CH664152A5 - Derives de tetrahydrocarbazolones. - Google Patents

Description

DESCRIPTION

La présente invention concerne des composés hétérocycliques dérivés de tétrahydrocarbazolones, des procédés pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. En particulier, l'invention concerne les composés qui agissent sur certains récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5HT).

La 5HT, qui se trouve de façon endogène en abondance dans les nerfs périphériques et dans les plaquettes sanguines, est connue pour provoquer de la douleur chez l'homme par une action spécifique sur les récepteurs 5HT situés sur les extrémités des nerfs afférents primaires. On a montré que les composés qui ont une action antagoniste des effets neuronaux de 5HT possèdent une activité analgésique, par exemple pour soulager la douleur de la migraine. La 5HT provoque également une dépolarisation de la préparation de nerf pneumogastrique isolé de rat par le même mécanisme de récepteur 5HT, et l'inhibition de cet effet est en corrélation avec un effet analgésique in vivo.

On trouve également beaucoup la 5HT dans les voies neuroniques du système nerveux central (SNC) et on sait qu'un trouble de ces voies 5HT altère les syndromes comportementaux, comme l'humeur, l'activité psychomotrice, l'appétit et la mémoire. Comme les récepteurs 5HT «neuronaux» du même type que ceux présents sur les extrémités afférentes primaires sont également présents dans le SNC, on pense que les composés qui sont antagonistes des effets neuronaux de 5HT seront utiles dans le traitement des états comme la schizophrénie, les délires chroniques et psychoses délirantes, l'anxiété, l'obésité et la manie.

Les traitements existant pour de tels états souffrent d'un certain nombre d'inconvénients. Ainsi, par exemple, les traitements connus pour la migraine comprennent l'administration d'un vasoconstric-teur comme l'ergotamine, qui est non sélectif et produit une vasoconstriction dans tout le coi^is. L'ergotamine possède donc des effets secondaires indésirables et potentiellement dangereux. On peut également traiter la migraine en administrant un analgésique comme l'aspirine ou le paracétamol, généralement en combinaison avec un antiémétique comme le métaclopramide, mais ces traitements sont seulement d'une valeur limitée. -

De même, les traitements existant pour les désordres psychotiques comme la schizophrénie et les délires chroniques et psychoses délirantes présentent un certain nombre d'effets secondaires graves comme des effets secondaires extra-pyramidaux.

On a donc besoin d'un médicament sûr et efficace pour le traitement des états faisant intervenir une atteinte des voies contenant de la 5HT, comme la migraine ou les désordres psychotiques tels que la schizophrénie, les délires chroniques et psychoses délirantes. On pense qu'un composé qui est un antagoniste puissant et sélectif aux récepteurs 5HT «neuronaux» remplira un tel rôle.

On a maintenant trouvé un groupe de 3-imidazolylméthyltétra-hydrocarbazolones qui sont des antagonistes puissants et sélectifs aux récepteurs 5HT «neuronaux».

L'invention fournit une tétrahydrocarbazolone de formule générale (I):

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\// l groupe alcoyle en Cl à C6, et ses sels et produits de solvatation, par exemple hydrates, physiologiquement acceptables.

On comprendra que lorsque R1 représente un groupe alcényle en C3 à C6, la double liaison peut ne pas être adjacente à l'atome d'azote. 5 Si l'on se réfère à la formule générale (I), les groupes alcoyle représentés par R1; R2, R3 et R4 peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yIe, butyle, but-2-yle, 2-méthylprop-2-yle, pentyle, pent-3-yle ouhexyle.

10 Un groupe alcényle peut être, par exemple, un groupe propényle. Un groupe phényl-alcoyle en Cl à C3 peut être par exemple un groupe benzyle, phénéthyle ou 3-phénylpropyle.

Un groupe cycloalcoyle peut être, par exemple, un groupe cyclò-pentylê, cyclohexyle ou cycloheptyle.

i y On appréciera que l'atome de carbone en position 3 du noyau tétrahydrocarbazolone est asymétrique et peut exister sous la configuration R ou S. L'invention comprend à la fois les formes isoméri-ques individuelles des composés de formule (I) et tous leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.

20 Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, fumarates et maléates. Les produits de solvatation peuvent être par exemple des 25 hydrates.

Une classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est celle où R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un alcényle en C3

à C6.

30 Une autre classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est celle où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 représente un groupe alcoyle en Cl ä C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux autres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène 35 ou un groupe alcoyle en Cl à C3.

Une autre classe préférée de composés représentés par la formule générale (I) est celle où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C6, cycloalcoyle en C5 à C6 ou alcényle en C3 ä C4et ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et/ou 40 R4 représentent un groupe alcoyle en Cl à C3, ou bien R2 représente un groupe alcoyle en Cl à C3 et R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

Une classe particulièrement préférée de composés selon l'invention est celle représentée par la formule (la) :

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où R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, Un phényle ou un phényl-alcoyle en Cl a C3, et où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C2 à C6 ou un phényl-alcoyle en Cl à C3 et chacun des deux autres groupés, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un où Rla représenté un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, prop-2-ényle ou cyclopentyle; R3a repré-55 sente un atome d'hydrogène et ou bien R2a représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou prop-2-yIe et R4a représente un atome d'hydrogène, ou bien R2a représente un atome d'hydrogène et R4a représente un groupe méthyle ou éthyle et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables, so Les composés préférés sont les suivants: l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-9-(prop-2-ényl)-4H-carbazol-4-one;9-cyclopentyl-l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, et 1,2,3,9-tétrahydro-3-[2-méthyl-lH-imidazol-1 -yl)méthyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one et leurs sels 65 et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

Un composé particulièrement préféré est la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la formule (Ib) :

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Me et ses sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables. Une forme préférée de ce composé est le chlorhydrate dihydraté.

Les composés de l'invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des réponses induites par la 5HT de la préparation de nerf pneumogastrique isolé de rat et agissent ainsi comme antagonistes puissants et sélectifs du type de récepteur 5HT «neuronal» situé sur les nerfs afférents primaires.

Les composés de l'invention sont utiles comme analgésiques, par exemple pour soulager la douleur associée à la migraine, aux maux de tête et de nombreuses autres formes de douleur pour lesquelles la 5HT est le médiateur endogène.

Des expériences chez l'animal ont montré que les composés de l'invention sont également utiles dans le traitement de la schizophrénie, des délires chroniques et psychoses délirantes et d'autres désordres psychotiques. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la 5HT est largement répandue dans les voies neuronales dans le SNC et on sait qu'une atteinte de ces voies contenant de la 5HT altère nombre d'autres syndromes de comportement, comme l'humeur, l'appétit et la mémoire. Comme les récepteurs 5HT «neuronaux» du même type que ceux présents sur les extrémités afférentes primaires sont également présents dans le SNC, les composés de l'invention peuvent également être utiles dans le traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la manie.

En particulier, on a trouvé que les composés de formule (la) tels que définis ci-dessus sont très sélectifs et extrêmement puissants dans leur action. Ils sont bien absorbés par l'appareil gastro-intestinal et conviennent pour l'administration orale ou rectale. Les composés de formule (la) ne prolongent pas la durée du sommeil chez les souris anesthésiées à la pentobarbitone, ce qui indique qu'il n'y a pas d'interaction indésirable avec les enzymes métabolisant le médicament. De fait, ils ne présentent pas d'effets sur le comportement normal, sont non toxiques et ne présentent pas d'effets indésirables sur les souris aux doses allant jusqu'à 1 mg/kg par voie intraveineuse.

Tout en présentant les excellentes propriétés des composés de formule (la), le composé de formule (Ib), lorsqu'on l'administre à des êtres humains, ne présente pas d'effets nocifs.

Les composés selon l'invention permettent le traitement d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un trouble de la fonction 5HT «neuronale», par exemple le traitement d'un sujet humain souffrant d'une douleur migraineuse ou d'un désordre psychotique comme la schizophrénie, les délires chroniques et psychoses délirantes.

L'invention fournit donc également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé choisi parmi les dérivés de 3-imidazolylméthyltétrahydrocarbazolone de formule générale (I), leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, par exemple les hydrates, adaptés pour application en médecine humaine ou vétérinaire, et formulés pour l'administration par n'importe quelle voie commode.

Ces compositions peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables.

Ainsi, les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation (par la bouche ou le nez).

Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme de comprimés ou de capsules préparés de façon classique avec des excipients pharmaceutiquement acceptables comme des agents liants (par exemple l'amidon de maïs prégélati-nisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylméthylcellulose); des agents de remplissage (par exemple le lactose, la cellulose micro-cristalline ou le phosphate acide de calcium) ; des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peuvent être revêtus par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent prendre la forme de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec aux fins de reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent être préparées par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les matières grasses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, les esters gras, l'alcool éthylique ou les huiles végétales fractionnées), et des agents de conservation (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents de sapidité, colorants et adoucissants selon les besoins.

Les préparations pour l'administration orale peuvent être commodément formulées pour donner une libération contrôlée du composé actif.

Pour l'administration buccale, les composés peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique.

Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire, par exemple dans des ampoules ou des récipients multidoses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, des agents de stabilisation et/ou des agents dispersants. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.

Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, par exemple, contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.

Outre les formulations décrites ci-dessus, les composés de l'invention peuvent également être formulés sous forme de préparation dépôt. Ces formulations à action de longue durée peuvent être administrées par implantation (par exemple par voie sous-cutanée ou intramusculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, les composés de l'invention peuvent être formulés avec des matières polymères ou hydrophobes appropriées (par exemple sous forme d'émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou sous forme de dérivés peu solubles, par exemple sous la forme d'un sel peu soluble.

Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont commodément délivrés sous une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol à partir de conditionnements sous pression ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un vecteur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafiuoroéthane, le dioxyde de carbone ou d'autres gaz appropriés. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité posologique peut être déterminée en fournissant une soupape pour délivrer une quantité mesurée. On peut formuler des capsules et cartouches, par exemple de gélatine, pour application dans un inhalateur ou insuffla-teur contenant un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et une base poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon.

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Une dose proposée des composés de l'invention pour l!adminis-tration chez l'homme d'environ 70 kg de poids corporel est de 0,05 à 20 mg, de préférence de 0,1 à 10 mg, de l'ingrédient actif par dose unitaire que l'on peut administrer, par exemple, 1 à 4 fois par jour, La dose dépend du mode d'administration et du poids corporel du malade. On appréciera qu'il peut être nécessaire de faire des variations posologiques de routine selon l'âge et le poids du malade, ainsi que selon la gravité de l'état à traiter.

Pour l'administration orale, une dose unitaire contient de préférence de 0,5 à 10 mg de l'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parentérale contient de préférence de 0,1 à 10 mg de l'ingrédient actif.

Les formulations d'aérosol sont de préférence disposées de manière que chaque dose mesurée ou «bouffée» délivrée à partir d'un aérosol sous pression contienne de 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention, et chaque dose administrée au moyen de capsules et de cartouches dans un insufflateur ou un inhalateur contient de 0,2 à 20 mg d'un composé de l'invention. La dose quotidienne globale par inhalation est dans l'intervalle allant de 0,4 à 80 mg. L'administration peut se faire en plusieurs fois par jour, par exemple de 2 à 8 fois, donnant par exemple 1, 2 ou 3 doses à chaque fois.

Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques, comme des agents antinauséeux.

Selon un autre aspect de l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) et leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables ou leurs équivalents physiologiquement acceptables par les procédés généraux présentés plus loin.

Selon un premier procédé général (A), on peut préparer un composé de formule générale (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables ou un de ses équivalents physiologiquement acceptables en faisant réagir un composé de formule générale (II)

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Rl où R1 est tel que défini ci-dessus et Y représente un substituant réactif, ou un de ses dérivés protégés avec un imidazole de formule générale (III)

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où R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels.

Les exemples de composés de formule (II) employés comme produits de départ dans le procédé (A) comprennent les composés où Y représente un groupe choisi entre un groupe alcényle = CH2 ou un groupe de formule CH2Z où Z représente un atome ou groupe facilement déplaçable comme un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, un groupe acyloxy Comme acétoxy, trifiuoromé-thanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy; un groupe —+NR5R<SR7X~, où R5, R® et R7, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un alcoyle inférieur, par exemple un méthyle, un aryle, par exemple un phényle ou un aral-coyle, par exemple le benzyle, ou R5 et R6 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés peuvent former un noyau à 5 ou 6 chaînons, par exemple un noyau Pyrrolidine^ et X représente un anion comme un ion halogénure, par exemple chlorure, bromure ou iodure; ou un groupe —NRSR6 où R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, par exemple—N(CH3)2.

Lorsque Y représente le groupe — CH2, on peut commodément conduire le procédé dans un solvant approprié, dont les exemples comprennent l'eau; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle, les cétones, par exemple l'acétone ou la méthylisobutylcétone; les amides, par exemple le diméthylformamide; les alcools, par exemple l'éthanol; et les éthers, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofu-ranne ou leurs mélanges. Le procédé peut être conduit à une température de, par exemple, 20 à 100° C.

Lorsque Y représente le groupe CH2Z, où Z est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy, le procédé peut être commodément conduit dans un solvant approprié comme un amide, par exemple le diméthylformamide; un alcool, par exemple le méthanol ou l'alcool dénaturé industriel ou un haloalcane, par exemple le dichloromé-thane, et à une température allant de —10 à 150° C, par exemple +20 à +100° C.

On peut commodément conduire la réaction d'un composé de formule (II) où Y représente le groupe CH2Z, où Z est le groupe — +NRSR6R7X~, dans un solvant approprié comme l'eau, un amide, par exemple le diméthylformamide; une cétone, par exemple l'acétone; ou un éther, par exemple le dioxanne, et à une température allant de 20 à 150° C.

On peut commodément conduire la réaction incluant un composé de formule (II) où Y représente le groupe — CH2Z, où Z est le groupe —NR5R6, dans un solvant approprié comme l'eau ou Un alcool, par exemple le méthanol, ou leurs mélanges, et à une température allant de 20 à 150° C.

Selon un autre procédé général (B), on peut préparer un composé de formule (I) en oxydant un composé de formule (IV)

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où A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus ou un de ses sels Ou dérivés protégés.

On peut conduire le procédé d'oxydation en utilisant des procédés classiques, et les réactifs et conditions réactionnelles doivent être choisis de manière telle qu'ils ne provoquent pas une oxydation du groupe indole. Ainsi, on conduit de préférence le procédé d'oxydation en utilisant un agent oxydant doux.

Lorsqu'on oxyde'un composé de formule (IV) où A représente un atome d'hydrogène, les agents oxydants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l,4-benzoqui-none; le dioxyde de sélénium; un réactif oxydant au cérium (IV) comme le nitrate d'ammonium cérique ou un agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'acide chromique dans l'acétone (par exemple le réactif de Jones) ou le trioxyde de chrome dans la Pyridine.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule (IV) où A représente un groupe hydroxyle, les agents oxydants appropriés comprennent les quinones en présence d'eau, par exemple la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l,4-benzoqui-none; les cétones, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la cyclohexanone, en présence d'une base, par exemple le t-butoxyde d'aluminium; un agent oxydant au chrome (VI), par exemple une solution d'acide chromique dans l'acétone (par exemple le réactif de Jones) ou le trioxyde de chrome dans la pyridine; un N-halosuccini-mide, par exemple N-chlorosuccinimide ou N-bromosuccinimide; un dialcoylsulfoxyde, par exemple diméthylsulfoxyde en présence d'un agent activant comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de tosyle; le complexe pyridine-trioxyde de soufre; ou un catalyseur

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de déshydrogénation comme le chromite de cuivre, l'oxyde de zinc, le cuivre ou l'argent.

Les solvants appropriés peuvent être choisis parmi les cétones, par exemple l'acétone ou la butanone; les éthers, par exemple le té-trahydrofuranne ou le dioxanne; les amides, par exemple le diméthylformamide; les alcools, par exemple le méthanol; les hydrocarbures, par exemple le benzène ou le toluène; les hydrocarbures halo-génés, par exemple le dichlorométhane, et l'eau ou leurs mélanges.

Le procédé est commodément conduit à une température allant de — 70 à + 50° C. On comprendra que le choix de l'agent oxydant a une influence sur la température réactionnelle préférée.

Selon un autre procédé général (C), on peut transformer un composé de formule (I) selon l'invention ou un de ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de formule (I) en utilisant des techniques classiques. Ces techniques classiques comprennent l'alcoylation, qui peut être conduite à n'importe quelle position dans un composé de formule (I) où un des radicaux R1 et R2, ou les deux, représente un atome d'hydrogène, et l'hydrogénation, qui peut, par exemple, être utilisée pour transformer un substituant alcényle en un substituant alcoyle. Le terme «alcoylation» comprend l'introduction d'autres groupes comme des groupes cycloalcoyle ou alcényle. Ainsi on peut transformer un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène en le composé correspondant où R1 représente un alcoyle en Cl à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6 ou un groupe phényl-alcoyle en Cl à C3.

On peut conduire les réactions d'alcoylation ci-dessus en utilisant l'agent alcoylant approprié choisi parmi les composés de formule RaXa où Ra représente un alcoyle en Cl à C10, un cycloalcoyle en C3 à Cl, un alcényle en C3 à C6 ou un groupe phényl-alcoyle en Cl à C3, et X" représente un groupe sortant comme un halogénure ou un groupe acyloxy tel que défini ci-dessus pour Y, ou un sulfate de formule (Ra)2S04.

La réaction d'alcoylation est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide, par exemple le diméthylformamide; un éther, par exemple le tétrahydrofuranne; ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent, par exemple, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les amides de métaux alcalins comme l'amide de sodium, les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou un alcoxyde de métal alcalin comme le méthoxyde, l'éthoxyde ou le t-butoxyde de sodium ou de potassium. On peut commodément conduire la réaction à une température dans un intervalle allant de —20 à + 100° C, de préférence de 0 à 50° C.

On peut conduire l'hydrogénation selon le procédé général (C) en utilisant des procédés classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal noble comme le palladium, le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine ou le rhodium. Le catalyseur peut être porté sur du charbon de bois par exemple, ou on peut utiliser un catalyseur homogène comme le chlorure de tris(triphênylphosphine)rhodium. L'hydrogénation est généralement conduite dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol; un amide, par exemple le diméthylformamide; un éther, par exemple le dioxanne; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température située dans un intervalle allant de —20 à 100° C, de préférence de 0 à 50° C.

Il faut apprécier que, dans certaines des transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles éventuellement présents dans le composé pour éviter les réactions secondaires indésirables. Il est souhaitable que les groupes protecteurs utilisés dans la préparation de composés de formule (I) soient des groupes que l'on puisse facilement séparer à une étape appropriée dans la séquence réactionnelle, commodément à la dernière étape. Ainsi, pendant l'une quelconque des séquences réactionnelles décrites ci-dessus, il peut être nécessaire de protéger le groupe cèto, par exemple sous forme de cétal ou de thiocétal.

On peut ainsi préparer les composés de formule générale (I) selon un autre procédé général (D), comprenant l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels d'une forme protégée d'un composé de formule (I). On peut conduire la déprotection en utilisant des techniques classiques comme celles décrites dans «Protective Groups in Organic Chemistry» dir. pubi. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 5 1973). Ainsi, on peut enlever un cétal comme un groupe alcoylènecé-tal par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhydri-que. On peut cliver le groupe thiocétal par traitement avec un sel mercurique, par exemple le chlorure mercurique, dans un solvant approprié, comme l'éthanol.

io On peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels physiologiquement acceptables selon des procédés classiques. Ainsi, par exemple, on peut traiter la base libre de formule générale (I)

avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux). 15 On peut préparer des équivalents physiologiquement acceptables d'un composé de formule (I) selon des procédés classiques.

On peut obtenir les énantiomères individuels des composés de l'invention par dédoublement d'un mélange d'énantiomères, par exemple d'un mélange racémique, en utilisant des moyens classiques, 20 comme un acide séparateur optiquement actif; cf. par exemple «Ste-rochemistry of Carbon Compounds» par E.L. Eliei (McGraw Hill 1962) et «Tables of Resolving Agents» par S.H. Wilen.

Les exemples d'acides séparateurs optiquement actifs que l'oè peut utiliser pour former des sels avec les composés racémiques com-25 prennent les formes (R) et (S) d'acides carboxyliques et sulfoniqùes organiques comme les acides tartrique, di-p-toluoyltartrique, cam-phosulfonique et lactique. On peut séparer les mélanges de sels iso-mériques obtenus, par exemple, par cristallisation fractionnée, pour donner les diastéréo-isomères et, si on le désire, on peut transformer 30 l'isomère optiquement actif requis en la base libre.

Les procédés indiqués ci-dessus pour préparer les composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernière étape principale dans la séquence de préparation. On peut utiliser les mêmes procédés généraux pour l'introduction des groupes désirés à une étape in-■35 termédiaire dans la formation par étapes du composé requis, et on appréciera que ces procédés généraux peuvent être combinés de différentes manières dans de tels procédés à plusieurs étapes. D faut naturellement choisir la séquence de réactions dans les procédés à plusieurs étapes, de manière que les conditions réactionnelles.utilisées 40 n'affectent pas les groupes dans la molécule qui sont souhaités dans le produit final.

On peut préparer les produits de départ de formule (II) où Y représente le groupe = CH2 à partir de composés de formule (II), où Y représente le groupe CH2+NR5R6R7X" par réaction avec une 45 base dans un solvant approprié. Les exemples de base comprennent les hydroxydes de métaux alcalins, par exemple l'hydroxyde de potassium ou les carbonates ou carbonates acides de métaux alcalins, par exemple le carbonate acide de sodium.

On peut former les sels quaternaires à partir de l'amine tertiaire 50 correspondante par réaction avec un agent alcoylant comme l'iodure de méthyle ou le diméthylsulfate, si on le préfère dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide (DMF). On peut préparer l'amine tertiaire par réaction d'une tétrahydrocarbazolone de formule générale (V)

ï

/A A (V)

e e . o e \ * /

I II II I

0000

vvv

Rl avec du formaldêhyde et l'amine secondaire correspondante, si on le désire dans un solvant approprié comme un alcool, par exemple 65 l'éthanol.

On peut préparer les composés de formule générale (V) par exemple par le procédé décrit par H. Iida et coll., in J. Org. Chem. (1980), vol. 45, N° 15, pages 2938-2942.

7

664152

On peut préparer les produits de départ de formule générale (II) où Y représente —CH2Z, où Z est un atome d'halogène ou un groupe acyloxy à partir du dérivé hydroxyméthyle correspondant de formule générale (VI)

I II II î (VI)

vw

El que l'on peut obtenir en faisant réagir la tétrahydrocarbazolone dé formule générale (V) avec du formaldéhyde, de préférence dans un solvant approprié comme un alcool, par exemple l'éthanol, et de préférence en présence d'une base.

Ainsi, on peut obtenir les composés où Z est un atome d'halo-gène en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un agent ha-logénant comme un trihalogénure de phosphore, par exemple le trichlorure de phosphore.

On peut préparer les composés où Z est un groupe acyloxy en faisant réagir un composé de formule (VI) avec un agent acylant ap--proprié comme un anhydride ou un halogénure de sulfonyle tel que le chlorure de sulfonyle.

On peut également préparer les composés de formule (II) où Y représente — CH2Z, où Z est un atome d'halogène en faisant réagir un composé de formule (II) où Y représente le groupe = CH2 avec l'acide halohydrique approprié, par exemple l'acide chlorhydrique; commodément dans un solvant approprié comme un éther, par exemple le diéthyléther.

On peut préparer les composés de formule générale (IV) en faisant réagir un composé de formule générale (VII)

• ♦ ■ ■■ - • • V

I II II I

• • •- a vw

Rl oùR1 et A sont tels que définis ci-dessus et Z1 estun atome ou groupe facilement déplaçable comme un atome d'halogène, un groupe acyloxy ou le groupe — H"NR5R6R7X tel que défini ci-dessus pour Z1, avec un imidàzole de formulé (UI) selon le mode opératoire du procédé (A) ici décrit.

On peut préparer les composés de formule (VII) en réduisant des composés de formule (II) en utilisant par exemple l'hydrure de lithium-aluminium ou le borohydrure de sodium.

On peut également préparer les composés de formule (VII) où A * représente un atome d'hydrogène en faisant réagir un composé de formule (VII) où A représente un groupe hydroxyle avec un halogénure de tosyle (par exemple le chlorure de tosyle), puis en réduisant le tosylate obtenu avec de l'hydrure de lithium-aluminium.

Les composés de formule (IV) sont des composés nouveaux, et en tant que tels fournissent un autre caractère de l'invention.

Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en ° C. Là où cela est indiqué, on sèche les solutions sur Na2S04 et on sèche les solides sous vide sûr P2Os à 50° C pendant la nuit. On conduit une Chromatographie en utilisant la technique décrite par W.C. Still et coll. (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925), sur kieselgel 9385.

Préparation 1

lodure de 2,3,4,9-têtrahydro-N,N,N-triméthyl-4-ùxo-lH-carbazoie-3-mèthanaminium

On chauffé au reflux pendant 5 h une solution de 3-[(diméthyl-amino)méthyl]-l,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazol-4-one (0,53 g) dans l'iodométhane (15 ml) et on fait évaporer jusqu'à siccité, ce qui donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,84 g), p.f. 202-205°.

Préparation 2

lodure de 2,3,4,9-tétrahydro-N,N,N,9-tétraméthyl-4-oxo-lH-carbazo-le-3-mêthanaminium

On agite au reflux pendant 57 h une suspension de 3-[(diméthyl-amino)méthyl]-l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (3,80 g) dans l'iodométhane (100 ml). On concentre la solution obtenue sous vide pour donner l'iodure de méthanaminium du titre sous la forme d'un solide (5,72 g), p.f. 192-195°.

Préparation 3

l,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-méthylène-4H-carbazôl-4-one

On traite une solution du produit de la préparation 2 (5,0 g) dans l'eau (20 ml) avec du carbonate de sodium 2N (6,55 ml) et on chauffe à 35° pendant 45 min. On refroidit à 0° la bouillie obtenue et on sépare le solide par filtration, on le lave à l'eau et on sèche pour donner le composé du titre (2,8 g), p.f. 127-129°.

Préparation 4

2,3,4,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ ( 2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-IH-çarbazole maléate

On ajoute du borohydrure de sodium (90 mg) sous azote à une solution agitée du produit de l'exemple 7 (500 mg) dans un mélange de méthanol (3 ml) et de chloroforme (3 ml). On continue d'agiter pendant 48 h (on ajoute encore du borohydrure de sodium (250 mg) au bout de 17 h lA et de 42 h), puis on répartit la suspension entre de l'acide chlorhydrique 2N (15 ml) et du chloroforme (3 x 10 ml). On rend basique la couche aqueuse avec du carbonate de sodium solide, on extrait avec du chloroforme (3 x 10 ml), et on lave les extraits réunis avec de l'eau (2 x 10 ml) et de la saumure (10 ml), on sèche et on concentre sous vide. La Chromatographie sur colonne de la mousse résiduelle (557 mg) en éluant avec un mélange de dichlo-rométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (300:10:1) donne un solide (200 mg). On dissout cette matière dans l'éthanol absolu au reflux (3 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (80 mg) dans l'éthanol absolu au reflux (1 ml). On filtre la solution chaude, on agite, et on dilue avec de l'éther sec (40 ml) pour donner le composé du titre (240 mg), p.f. 138,5-140°.

Préparation5

2,3,4,9-Têtrahydro-9-mêthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l.-yl)méthyl]-lH-carbazol-4-ol

On ajoute le produit de l'exemple 7, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium-aluminium (7,75 g) dans le tétrahydrofu-ranne (THF) sec (750 ml). On agite le mélange au reflux pendant 1 h puis on le refroidit dans de la glace. On dilue avec précaution la suspension avec du THF aqueux (H20 15% ; 100 ml) et de l'eau (100 ml), on concentre sous vide et on extrait le solide résiduel avec du dichlorométhane (2 x 500 ml). On concentre les extraits organiques sous vide et on purifie le solide résiduel (16,4 g) par Chromatographie sur colonne à courte trajectoire sur silice (gel de silice 60; Merck 7747; 500 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une mousse (13,4 g). CCM silice, di-chlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (150:10:1), Rf 0,34 et 0,36 (deux paires de diastéréo-isomères), détection u,v. et acide iodo-platinique.

RMN 8 [CDC13 + CD3OD (1 goutte)] 1,6-2,3 et 2,6-3,0 (5H, m), 2,32 et 2,40 (3H, s+s, Me en 2 isomères différents), 3,32 (3H, s, NMe), 3,65-4,3 (2H, m, CHCH2N), 4,75-4,85 (1H, m, CH-OH), 6,8-7,8 (CH, m, aromatique).

5

10

15

20

25"

30

35

40

45

50

55

60

65

664 152

Exemple la

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tètrahydro-9-mèthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imida-zol-1 -yl)méthyl ]-4H-carbazol-4-one

On agite sous azote à 95° pendant 1 h 3A une solution du produit de la préparation 2 (2,0 g) et de 2-méthylimidazole (5,0 g) dans le diméthylformamide sec (30 ml), puis on laisse refroidir. On sépare par filtration le solide qui cristallise, on le lave avec du DMF sec glacé (3x2 ml) et de l'éther sec (2x10 ml) puis on sèche. On met en suspension le solide obtenu (0,60 g) dans un mélange d'éthanol absolu (30 ml) et d'acide chlorhydrique éthanolique (1 ml), et on chauffe doucement pour obtenir une solution qu'on filtre tandis qu'elle est chaude. On dilue alors le filtrat avec de l'éther sec pour déposer un solide (0,6 g) qu'on recristallise à partir de l'éthanol absolu pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide (0,27 g), p.f. 186-187°.

Analyse pour Cj 8H19N30 • HCl • H20:

Calculé: C 62,3 H 6,1 N12,l%

Trouvé: C 61,9 H 6,4 Nll,8%

On prépare les composés suivants par un procédé analogue à celui exposé en détail au tableau I : —»

Exemple 2

1,2,3,9-Tétrahydro-9-mêthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one malêate

On met en suspension de la l,2,3,9-têtrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthylimidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (300 mg) dans l'éthanol chaud (5 ml) et on traite avec de l'acide maléique (116 mg). On refroidit la solution et on sépare par filtration le solide cristallin blanc, et on sèche pour donner le composé du titre (300 mg), p.f. 132,3

Exemple 3a

1,2,3,9-Tétrahydro-3-( lH-imidazol-l-ylméthyl)-4H-carbazol-4-one

On chauffe à 105e pendant 6 h une solution du produit de la préparation 1 (0,84 g) et d'imidazole (0,90 g) dans le DMF (25 ml), on refroidit, on verse dans l'eau (200 ml) et on extrait 6 fois avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait réuni, on sèche et on fait évaporer pour donner un solide que l'on purifie sur une colonne de silice (Merck 7734) en éluant avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (4:1). En recristallisant 2 fois à partir de l'acétate d'éthyle/méthanol, on obtient le composé du titre (0,095 g) sous la forme d'un solide cristallin, p.f. 220-222°.

CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (100:8:1), Rf 0,33, détection u.v. et acide iodoplatinique.

On prépare les composés suivants par un procédé analogue tel que décrit en détail au tableau II. On conduit la salification comme il est dit dans l'exemple 2.

Exemple 4

l ,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ ( 2-méthyl-l H-imidazol-1 -yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

On verse goutte à goutte sous azote une solution de 1,2,3,9-tétra-hydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (1,0 g) dans le DMF sec (10 ml) dans une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80% dans l'huile; 0,11 g) dans le DMF sec (5 ml). Au bout de 'A h on ajoute du diméthylsulfate (0,34 ml), et on agite la solution à la température ambiante (TA) pendant 4 h. On sépare par filtration le solide obtenu, on le lave avec du DMF sec glacé (2x5 ml) et de l'éther sec (3x15 ml) et on sèche pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide (0,25 g), p.f. 223-224° (déc.).

CCM silice, chloroforme/méthanol (93/7), Rf 0,27, détection u.v. et acide iodoplatinique, identiques au produit de l'exemple la.

On prépare les composés suivants par un procédé analogue en utilisant l'agent alcoylant approprié comme il est dit en détail au tableau III.

9

664152

Tableau I (suite)

Note 1

On prépare les composés le et lf dans la même expérience et on sépare les isomères par Chromatographie à trajectoire courte (D.F. 5 Taber, J. Org. Chem., 1982,47,1351) en éluant avec du dichloromé-thane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (300:10:1). On obtient les données de RMN XH suivantes:

5 " 1 ?§

6/\ /V/\ )'{\ î il—il î 1 f' 7*W A A /'2

ï * 1

R3

d = doublet dd = doublet de doublets s = singlet

Solvant

SPECTRES 1H RMN (obtenus à 250 MHz)

Déplacements chimiques de protons choisis (5 ppm et multiplicités)

Protons de carbazolone

Protons d'imidazolyle méthylène

Protons d'imidazole

H-5,6,7,8 aromatique

. CH2-1 et CH2-2 H-3 aliphatique

H-2'

H-4' et/ou H-5'

le de-DMSO

7,2-8,05

2,91-3,25 1,75-2,3

4,47(dd) et 4,64(dd)

9,20s

. 7,55s lf

CDCI3+DMSÖ

7,15-8,05

2,6-3,05 1,75-2,1

4,02(dd) et 4,63(dd)

8,17s

6,93s

1g d6-DMSO

' 7,2-8,05

entre autres 2,9-3,3 1,6-2,2

4,42(dd) et 4,73(dd)

-

7,61d et 7,70d

Exemple 5

9-Cyclopentyl-l ,2,3,9-tétrahydro-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)mé-thyl]-4H-carbazol-4-onemalëate

On ajoute une solution de l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4-H-carbazol-4-one (1,20 g) dans le DMF sec (9 ml) à une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80% dans l'huile; 0,14 g) dans le DMF sec (2 ml) sous azote, et on continue d'agiter pendant Va h. On ajoute du bromocyclopentane (0,51 ml) et on chauffe la solution agitée à 100° pendant 18 h Vi. On laisse refroidir la solution puis on la répartit entre l'eau (100 ml) et l'acétate d'éthyle (3 x 70 ml). On lave les extraits organiques réunis avec du carbonate de sodium 2N (2 x 50 ml), de l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche, on fait évaporer jusqu'à siccité et on purifie par Chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol, d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) pour donner une huilé (0,27 g). On dissout cette huile dans l'éthanol absolu au reflux (7 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (0,10 g) dans l'éthanol absolu au reflux (0,5 ml). On filtre la solution chaude, on agite et on dilue avec de l'éther sec (20 ml). On lave la gomme jaune obtenue avec de l'éther sec (7 x 25 ml) et on laisse reposer les liqueurs-mères et les eaux de lavage réunies. On sépare par filtration le solide qui cristallise a partir de la solution, on lave avec de l'éther sec (3x5 ml) et on sèche pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (0,058 g), p.f. 104,5-106°.

Analyse pour C22H2SN30 ■ G4.H4.O4 • 0,6H20:

Calculé: C65,8 H 6,4 N8,9%

Trouvé: C 65,95 H 6,4 N8,6%

Exemple 6

1,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-mëthyl-lH-imidazol-l-yl)méthylJ-9-(2-propényl)-4H-carbazol-4-one maléate

On ajoute une solution de l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-One (1,0 g) dans le DMF sec (6 ml) à une suspension glacée et agitée d'hydrure de sodium (à 80% dans l'huile; 0,12 g) dans le DMF sec (2 ml). Au bout d'lA h on ajoute du bromure d'allyle, on agite la solution à 0° pendant Vi h et à la température ambiante pendant 20 h avant de répartir entre l'eau

30 (75 ml) et l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave les extraits organi-_ ques réunis avec de l'eau (2 x 50 ml), de la saumure (50 ml), on sèche, et on concentre sous vide et on purifie par Chromatographie en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (200:10:1) pour donner un solide (0,43 g). On 35 dissout ce solide dans l'éthanol absolu au reflux (2 ml) et on ajoute une solution d'acide maléique (0,18 g) dans l'éthanol absolu au reflux (1 ml). On filtre la solution chaude, on dilue avec de l'éther sec (4 ml) et on sépare par filtration le solide cristallisé, on lave avec de l'éther sec (3 x 5 ml) et on sèche pour donner le composé du titre 40 sous la forme d'un solide blanc (0,48 g), p.f. 150,5-151°.

Analyse pour C20H21N3O • C4H404:

Calculé: C66,2 H 5,8 N9,65 %

Trouvé: C66,3 H 5,75 N9,6%

Exemple 7

1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-mêthyl-I H-imidazûl-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

50 On traite une solution de chlorhydrate de 3-[(diméthylamino)mé-thyl]-l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans l'eau (17 ml) avec du 2-méthylimidazole (1,4 g) puis on chauffe au reflux pendant 20 h. On filtre le mélange refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3 x 15 ml) pour donner le produit brut (1,7 g), p.f. 55 221-221,5°. On recristallise cette matière à partir du méthanol pour donner le composé du titre (1,4 g). P.f. 231-232°, identique par CCM au produit de l'exemple 4.

Exemple 8

60

1,2,3,9-Tétrahydro-9-mëthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthylJ-4H-carbazol-4-one

On chauffe au reflux pendant 20 h une suspension du produit de la préparation 3 (0,5 g) et de 2-méthylimidazole (0,4 g) dans l'eau 65 (5 ml). On filtre le mélange réactionnel refroidi et on lave le résidu avec de l'eau (3 x 10 ml), on sèche et on recristallise à partir du méthanol (18 ml) pour donner le composé du titre (0,3 g), p.f. 232-234° (déc.), identique par CCM au produit de l'exemple 4.

Tableau II

Spectres 'H RMN (obtenus à 250 MHz dans d6DMSO)

Déchets chimiques de protons choisis (ppm) et multiplicités

Ex. N°

Formule (I)

Poids S.M. (g)

Poids de l'imidazole approprié

(a)

Vol. solvant (ml)

Durée de réaction/ temp. (h./°C)

Sel formé

Poids du produit (g)

P.f.

Protons de carbazolone

Protons d'imidazolyle méthylène

Protons d'imidazole

R1

R2

R3

R4

H-5,6,7,8 aromatique

CH2-1 et CH2-2 H-3 aliphatique

H-2'

H-4' et/ou H-5'

3b

H

ch3

H

H

6,60

17,00

75

17,25/100

Maléate

0,40

155-156°

7,1-8,05

3,0-3,25 1,9-2,2

4,29(dd) et 4,69(dd)

-

7,57d et 7,67d

3c h

ch2ch3

H

H

7,00

10,50

75

18/85

Maléate

0,48

154,5-156°

7,15-8,05

3,0-3,25 1,9-2,2

4,32(dd) et 4,72(dd)

-

7,61d et 7,69d

3d h

CH2Ph

H

H

3,00

3,10

25

24/100

Maléate

0,61

100,5-102°

7,15-8,05

2,85-3,1 1,8-2,05

4,28(dd) et 4,71(dd)

-

7,59d et 7,7 Id

3e

H

h ch3

H

1,00

2,2

5

18/95

Maléate

0,16

144-145,5°

7,15-8,05

3,0-3,20 1,75-2,25

4,48(dd) et 4,62(dd)

8,97s

7,46s

3f h

h h

ch3

Maléate

0,09

143-144°

7,15-8,05

3,0-3,20 1,90-2,20

4,29(dd) et 4,74(dd)

8,93s

7,41s

3g

H

y h

H

1,80

1,0

20

20/100

HCl

0,11

142-146°

7,1-8,0

2,9-3,2 1,75-2,1

6,32(dd) et 6,70(dd)

-

7,75d et 7,83d

ON

o\

•fe.

I—k Ul K>

NOTE 3

On prépare les composés 3e et 3f dans la même expérience et on sépare les isomères par CLHP préparative sur Zorbax-sil en éluant avec de l'acétate d'hexane/éthyle/éthanol/ammoniaque à 0,88 (400:100:100:0,6)

Dans le tableau, y représente: /—

CH3

Tableau III

d = doublet dd = doublets de doublet s = singulet

Ex. N°

Alcoylant

R2

R3

R4

Durée de réaction (à TA)

(h)

Sel formé

Poids du produit

P.f.

Formule moléculaire

Analyse (%)

Trouvé

Calculé

C H N

C H N

4b

Me2S04

CH2CH3

H

H

0,5

HCl

0,13

211-212°

C19H2IN30-HC10,5H20

64,7

6,5

11,8

64,7

6,6

11,9

4c

Me2S04

CH2Ph

H

H

4

Maléate

0,32

143-145°

c24h23n3o-c4h4o4

69,35

5,5

8,5

69,3

5,6

8,65

4d

Et2S04

ch3

H

H

6,5

Maléate

0,67

159-160°

c19h21n3oc4h4o4

65,15

6,1

9,85

65,25

5,95

9,9

4e

PhCH2Br ch3

H

H

5,75

Maléate

1,00

150-151,5°

C24H23N30 • C4H404

69,1

5,65

8,55

69,3

5,6

8,65

4f

CH3(CH2)5I

ch3

h

H

7,25

Maléate

1,16

118-119°

C23H29N30 • C4H404

67,4

6,9

8,7

67,6

6,9

8,8

4g

Ph(CH2)3Br ch3

H

H

5,75

Maléate

0,84

95-96,5°

c26h27n3o • c4h4o4 o,2H2o

69,5

5,9

8,0

69,7

6,1

8,1

4h ch3(ch2)9oso2 y>-cn3

ch3

h h

4

(à 50° C)

Oxalate

0,14

50-51°

C27H37N3O • C2H2O4 • 0,3H20

66,7

7,8

7,8

66,6

7,8

8,0

4i

Et2CH0S02-<^ ^>-CH3

ch3

H

h

14 (à 40° C)

HCl

0,12

131-133°

C22H27N30 • HCl ■ 1,1H20

65,8

7,9

10,3

65,4

7,5

10,4

11

664152

Note 1

On obtient les données RMN suivantes:

Tableau III (suite) 5

0

.11

h

• -, • 1 • 1 21

f W \ ..A

fY-s ï \r X,

7\ A A r v—*\

• N • R ^ R3 8 ^ - 1

d = doublet dd = doublet de doublets s = singlet

Solvant

SPECTRES *H RMN (obtenus à 250 MHz)

Déplacements chimiques de protons choisis (5 ppm) et multiplicités

Protons de carbäzolone

Protons d'imidazolyle méthylène

Protons d'imidazole

H-5,6,7,8 aromatique

CH2-1 etCH2-2 H-3 aliphatique

H-2'

H-4' et/ou H-5'

4g d6-DMSO

7,15-8,1

2,9-3,2 1,9-2,2

6,29'(dd) et 6,68 (dd)

—

7,55d et 7,65d

4h d6-DMSO

7,2-8,1

2,9-3,3 1,8-2,2

6,26 (dd) et 6,65 (dd)

—

7,42d et 7,57d

Exemple 9

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tètrahydro-9-(l-mèthylèthyl)-3-[(2-mèthyl-lH-imidazol-l-yl)mêthyl]-4H-carbazol-4-one

On ajoute de l'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile, 0,208 g) à une solution agitée de l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (1,93 g) à 0°C dans le DMF (35 ml) et on agite la suspension obtenue à 0° C pendant lA h. On ajoute alors du 2-bromopropane (0,78 ml) et on continue d'agiter à la température ambiante pendant la nuit, puis pendant 4 h à 40° C.

On répartit le mélange réactionnel entre le carbonate de sodium (2N; 200 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de-l'eau (3; x 75 ml), on sèche, et on fait évaporer sous vide et on purifie le produit par Chromatographie en éluant avec du dichlorométhane/éthanol/ammoniac(100:8:l)pour donner une huile. On dissout cette huile dans l'éthanol (3 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on dilue avec de l'éther sec pour déposer le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,13 g), p.f. 230-232°.

Analyse pour C20H23N3O- HCl • 0,5H20 :

Calculé: C 65,4 - H 6,9 N 11,45 %

Trouvé: C65,3 H 6,6 M 11,1%

Exemple 10

Chlorhydrate de l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mêthyl-lH-imid-azol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one dihydraté

On traite de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyÌ-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) avec de l'acide chlorhydrique concentré (6,25 ml). On filtre le mélange chaud et on dilue le filtrat avec de l'isopropanol (90 ml) et on agite à la température ambiante pendant 17 h, on refroidit à 2° et on sépare le solide par filtration (21,6 g). On recristallise à partir d'un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (6 g), p.f. 178,5-179,5°.

Analyse pour C12H.lgN3Ö-HCl-2H20:

Calculé: C 59,1 H 6,6 N 11,5%

Trouvé: C 59,45 H 6,45 N 11,5%

Analyse pour C18H19N30 ■ HG1 • 2H20 (dosage de l'eau) : Calculé: 9,85%

30 Trouvé: 10,23%

Exemple 11

1,2,3,9-Têtrahydro-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-9-phényl-4-H-carbazol-4-one maléate

35 i) Chlorhydrate de 3-[(diméthylaminojméthylj-l ,2,3,9-tétrahydro-9-phényl-4H-carbazol-4-one

On agite au reflux sous azote pendant 42 h une solution de l,2,3,9-tétrahydro-9-phényl-4H-carbazol-4-one (3,90 g), de chlorhydrate de diméthylamine (1,50 g) et de paraformaldéhyde (0,60 g) 40 dans l'acide acétique glacial, on laisse refroidir et on concentre sous vide. On agite la gomme brune résiduelle avec de l'eau (50 ml), de l'acétate d'éthyle (50 ml) et de la saumure (20 ml) pendant Va h, et on sépare par filtration le solide obtenu, on lave avec de l'éther sec (4 x 30 ml) et on sèche pour donner le composé du titre (4,2 g). On 45 recristallise deux fois une fraction de ce solide (1,0 g) à partir de l'éthanol absolu (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre fauve (0,39 g), p.f. 193-194° (déc.).

ii) 1,2,3,9-Tétrahydro-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)-méthyl]-9-50 phényl-4H-carbazol-4-one maléate

On ajoute du 2-méthyl-lH-imidazole (1,4 g), sous azote, à une suspension agitée de chlorohydrate de 3-[(diméthylaxnino)méthyl]-l,2,3,9-tétrahydro-9-phényl-4H-carbazol-4-one (2,0 g) dans l'eau (20 ml). On chauffe le mélange à 90° pendant 43 h et on séparé le 55 solvant par décantation du solide fauve. On ajoute du chloroforme au solide, on filtre la suspension à travers Hyflo, on sèche le filtrat et on concentre sous vide. La Chromatographie de la mousse fauve résiduelle (2,04 g) en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (200:10:1) donne une mousse 60 blanche (1,1 g). On traite une solution de cette mousse dans l'éthanol (3 ml) avec de l'acice maléique (0,4 g) dans l'éthanol (1 ml) puis avec de l'éther sec (40 ml) et on triture la gomme obtenue avec de l'éther sec (2 x 40 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (1,37 g), p.f. 165-166° (déc.).

65 Analyse pour C23H21N30 • C4H404 :

Calculé: C68,8 H 5,3 N8,9%

Trouvé: C 68,65 H 5,5 N 8,7%

664 152

12

Exemple 12

1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-I-yl)méthylJ-4H-carbazol-4-one phosphate (1:1)

On dissout de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (0,61 g) dans un mélange chaud d'acide phosphorique (à 90%, 0,13 ml) et d'eau (10 ml), on filtre à travers Hyflo et on laisse se cristalliser pour donner le composé du titre (0,5 g), p.f. 225°.

Analyse pour C18H19N30H3P04:

Calculé: C 55,2 H 5,7 N 10,7 %

Trouvé: C55.1 H 5,6 N 10,55%

Exemple 13

1,2,3,9-Tètrahydro-9-méthyl-3-[ ( 2-méthyl-l H-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one citrate (2:1)

On dissout de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (089 g) dans une solution chaude d'acide citrique (0,58 g) dans l'éthanol (20 ml) et on laisse se cristalliser. On recristallise le solide cristallin obtenu en le dissolvant dans l'acétone/eau (2:1,2 ml) et en diluant, avec de l'acétone (20 ml) pour donner le composé du titre (0,6 g), p.f. 162°.

Exemple 14

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-propyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

On ajoute de l'iodométhane (0,75 ml) à une solution agitée de 3-[diméthylamino)méthyl]-l,2,3,9-tétrahydro-4H-carbazol-4-one (2,9 g) dans le DMF sec (30 ml) et on agite la solution à la température ambiante pendant 30 min. On ajoute une solution de 2-propyl-' lH-imidazole (2 g) dans le DMF (5 ml), et on agite la solution à 100e C pendant 2 jours, on refroidit et on répartit entre le carbonate de sodium (2N. 150 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide. On purifie le résidu par Chromatographie sur colonne en éluant avec du dichlorométhane:éthanol:ammoniaque (400:30:3) pour donner la base libre sous la forme d'un solide (1,2 g). On dissout un échantillon (0,2 g) dans l'éthanol absolu (5 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on dilue avec de l'éther sec (environ 200 ml) pour donner une huile. Lorsqu'on gratte, l'huile cristallise pour donner un solide (0,15 g). On cristallise le sel à partir d'un mélange de méthanol et d'acétate d'isopropyle pour donner le composé du titre (0,08 g), p.f. 206-208°.

Analyse pour C19H2iN3OHC10,2H20:

Calculé: C 65,7 H 6,5 N12,l%

Trouvé: C 65,6 H 6,8 N 12,0%

RMN 5 (CD3S0CD3) 0,94 (3H, t, CH3), 1,77 (2H, sextet, CH2CH2CH3), 1,9-2,15 et 2,95-3,2 (7H, m), 4,32 et 4,71 (2H, ABX, CHCH2N), 7,1-8,0 (6H, aromatique).

Exemple 15

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-propyl-lH-imidazoI-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

On hydrogène à la pression et la température ambiantes une solution du produit de l'exemple 3 (0,03 g) dans le méthanol (15 ml) sur oxyde de palladium à 10% sur charbon de bois (pâte aqueuse à 50%, 0,03 g) pendant 4 h (absorption d'H2, 5 ml). On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile. La trituration avec de l'éther donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,03 g), p.f. 199-203°.

Cette matière est identique selon la CCM et la RMN au produit de l'exemple 14.

Exemple 16

Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-propyl-3-[ (2-propyl-lH-imid-azol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one

On ajoute, sous azote, de l'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans l'huile), à une solution agitée du produit de l'exemple 14 (1,0 g) dans le DMF sec (20 ml) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 min. On ajoute du 1-bromopropane (0,35 ml), et on agite la solution à 40° C pendant 20 h. On répartit la solution entre le carbonate de sodium (2N, 150 ml) et l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur colonne en éluant avec du dichlorométhane :éthanol:ammoniaque (100:8:1) pour donner la base libre pure sous la forme d'une huile. On dissout l'huile dans l'éthanol absolu (5 ml), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthéré, et on dilue avec de l'éther sec (200 ml). On enlève l'éther par décantation de l'huile résiduelle et on le remplace par une plus grande quantité d'éther sec (200 ml). Lorsqu'on la conserve à 0° C pendant la nuit, l'huile cristallise pour donner le composé du titre (0,53 g), p.f. 144-147°.

RMN 5 (CD3SOCD3) 0,90 et 0,93 (6H, t + t, 2xMe), 1,65-2,2 et 2,9-3,25 (10H, m), 4,19 (2H, t, CH2CH2N), 4,32 et 4,71 82H, ABX, CH2CH2N), 7,15-8,1 (6H, m, aromatique).

Analyse pour C22H27N30 ■ HCl -0,7H20:

Calculé: C 66,3 H 7,4 N 10,5%

Trouvé: C 66,6 H 7,7 N 10,0%

Exemple 17

1,2,3,9-Tétrahydro-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-9-propyl-4H-carbazol-4-one maléate

On hydrogène à pression et température ambiantes une solution du produit de l'exemple 6 (0,86 g) dans un mélange d'éthanol absolu (20 ml) et de diméthylformamide sec (5 ml) sur platine à 5% sur charbon [(0,1 g), préréduit dans l'éthanol absolu (10 ml)] pendant 1 h. (Absorption d'H2 : 70 ml.) On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec de l'éthanol, et on concentre le filtrat sous vide à environ 15 ml. On agite la solution résiduelle, on dilue avec de l'eau (50 ml) et on sépare par filtration le solide précipité, on lave à l'eau (3 x 15 ml) et on sèche pour donner une poudre (0,73 g).

On dissout cette matière en faisant refluer de l'éthanol absolu (7 ml), on filtre, et on ajoute une solution d'acide maléique (0,25 g) en faisant refluer de l'éthanol absolu (1 ml). On dilue la solution agitée avec de l'éther sec (50 ml) pour donner le composé du titre (0,84 g), p.f. 150-151°.

Analyse pour C20H23N3O • C4H404:

Calculé: C 65,9 H 6,2 N9,6%

Trouvé: C 65,8 H 6,1 N9,3%

Exemple 18

l,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one i) 3-(Chlorométhyl)-l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one

On ajoute de l'acide chlorhydrique éthéré (3,0 ml) à une solution agitée et glacée du produit de la préparation 3 (1,90 g) dans le chloroforme (15 ml), et on agite la suspension obtenue dans un récipient fermé à la température ambiante pendant 16 h 'A, on concentre sous vide et on purifie le solide résiduel (2,27 g) par Chromatographie sur colonne en éluant avec du chloroforme pour donner le composé du titre (1,75 g), p.f. 109-110,5°. Un essai pour cristalliser une fraction de cette matière à partir de l'acétate d'éthyle aboutit à une décomposition partielle.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

664152

ii) 1,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)mé-

thyl]-4H-carbazol-4-one

On agite sous azote à 90° pendant 3 h 3A une solution de 3-(chlo-rométhyl)-l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-4H-carbazol-4-one (0,50 g) et de 2-méthyl-lH-imidazole (1,60 g) dans le DMF sec, puis on verse dans l'eau (25 ml). On agite la suspension pendant 1 h, et on sépare le solide par filtration, on lave à l'eau (3 x 20 ml) et on sèche sous vide à 50°. La Chromatographie sur colonne de ce solide (0,53 g) en éluant avec un mélange de dichlorométliane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le composé du titre (0,45 g), p.f. 228-229°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCM et RMN.

Exemple 19

1,2,3,9-Tétrahydro-9-mêthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)-méthyl]-4H-carbazol-4-one

On ajoute goutte à goutte sous'azote une solution de 2,3-dichlo-ro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (170 mg) dans le THF sec (1,5 ml) à une suspension agitée et glacée du produit de la préparation 4 (100 mg) dans un mélange de THF (3,5 ml) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant 1 h 'A, puis on concentre sous vide. La Chromatographie sur colonne du solide résiduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le composé du titre (45 mg), p.f. 227-228,5°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCM et RMN.

Exemple 20

l,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthylJ-4H-carbazol-4-one

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,3-dichloro-5,6-dicya-no-l,4-benzoquinone (80 mg) dans le THF sec (1,5 ml) sous azote à une suspension agitée et glacée du produit de la préparation 5 (100 mg) dans un mélange de THF (3,5 ml) et d'eau (0,4 ml). On agite la solution bleue obtenue pendant 1 h XA, puis on concentre sous vide la suspension rouge.

La Chromatographie sur colonne du solide résiduel en éluant avec un mélange de dichlorométhane, d'éthanol et d'ammoniaque à 0,88 (150:10:1) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,47 g), p.f. 227,5-229°. Cette matière est identique au produit de l'exemple 7 par CCM et RMN.

Exemple 21

3S-1,2,3,9-Tétrahydro-3-[ (2-méthylimidazol-l-yl)méthyl]-9-méthyl-4H-carbazol-4-one, maléate

On dissout une solution du produit de l'exemple 7 (0,5 g) dans 30 ml de méthanol chaud et on traite avec une solution chaude d'acide (-t-)-di-p-toluoyl-D-tartrique monohydraté (0,7 g) dans le méthanol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cristalliser pendant la nuit pour donner le sel désiré (0,68 g). On dissout ce sel dans le DMF chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on laisse se cristalliser pendant la nuit. On sépare le produit par filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel de l'acide (-t-)-di-p-toluoyl-D-tartrique énantiomériquement pur à environ 90%

(comme on le voit par RMN) (0,23 g), p.f. 231-233°. On répartit un échantillon du sel (0,15 g) entre le bicarbonate de sodium à 8% (25 ml) et le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base libre pure (0,07 g). On dissout la base dans le méthanol (5 ml) acidifié avec de l'acide maléique (0,03 g) et on précipite le sel en ajoutant un excès d'éther (80 ml) pour donner le composé du titre (0,062 g), p.f. 142-145°.

CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide iodoplatinique, identiques au produit de l'exemple 7. Le rapport énantiomérique, déterminé par *H RMN est de 93:7 (S:R). Un échantillon du sel de maléate ne montre pas de rotation optique significative dans le méthanol. La base libre, régénérée à partir du sel de maléate, donna [a]" —14° (c 0,19; MeOH). r

Exemple 22

3R-l,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)mé-thyl]-4H-carbazol-4-one maléate

On dissout une solution du produit de l'exemple 7 (0,5 g) dans le méthanol chaud (30 ml) et on traite avec une solution chaude d'acide (—)-di-p-toluoyl-L-tartrique monohydraté (0,7 g) dans le méthanol (10 ml) et on laisse la solution obtenue se cristalliser pendant la nuit pour donner le sel désiré (0,8 g). On dissout ce sel dans le DMF chaud (20 ml), on dilue avec de l'eau chaude (10 ml) et on laisse se cristalliser pendant 3 jours. On sépare le produit par filtration, et on sèche sous vide pour donner le sel de l'acide (—)-di-p-toluoyl-L-tartrique (0,26 g), p.f. 170-172°. On répartit un échantillon du sel (0,2 g) entre le bicarbonate de sodium à 8% (25 ml) et le chloroforme (2 x 25 ml). On sèche les extraits réunis et on fait évaporer sous vide pour donner la base libre pure (0,12 g). On dissout la base dans le méthanol (5 ml) acidifié avec de l'acide maléique (0,045 g) et on précipite le sel en ajoutant un excès d'éther sec (80 ml) pour donner le composé du titre (0,08 g), p.f. 142-145°.

CCM silice, dichlorométhane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (100:8:1), Rf 0,3, détection u.v. et acide iodoplatinique, identiques au produit de l'exemple 7, Le rapport énantiomérique, déterminé par XH RMN, est supérieur à 95:5. Un échantillon du sel de maléate ne présente pas de rotation optique significative dans le méthanol. La base libre, régénérée à partir du sel de maléate, donne [a]o + 16° (c 0,34; MeOH).

Les exemples suivants précisent des formulations pharmaceutiques selon l'invention, contenant du chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahy-dro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one comme ingrédient actif (1,25 g du chlorhydrate dihydraté contient 1,00 g de la base libre). D'autres composés de l'invention peuvent être formulés de manière analogue.

Comprimés pour l'administration orale

On peut préparer des comprimés par les procédés normaux comme la compression directe ou la granulation humide.

On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropyl-méthyleellu-lose, en utilisant des techniques standard. On peut également revêtir les comprimés de sucre.

Compression directe

Comprimé mgj comprimé

Ingrédient actif 4,688 28,125

Phosphate acide de calcium BP* 83,06 87,75

Croscärmellöse sodique NF 1,8 1,8

Stéarate de magnésium BP 0,45 0,45

Poids comprimé 90,0 118,0

* De qualité appropriée à la compression directe.

On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille, on mélange avec le phosphate acide de calcium, la croscarmellose sodique et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange obtenu en comprimés en utilisant une machine à comprimer Manestry F3 équipée de poinçons de 5,5 mm à bout plat biseauté.

Comprimé sublingual mgj comprimé

Ingrédient actif 2,5

Sucre compressible NF • 62,5

Stéarate de magnésium BP 0,5

Poids comprimé • 65,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations

5-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

664152

14

en modifiant soit le rapport de l'ingrédient actif aux excipients, soit le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

Granulation humide

Comprimé classique

Ingrédient actif Lactose BP Amidon BP

Amidon de maïs prégélatinisé BP Stéarate de magnésium BP Poids comprimé

mgjcomprimé

2,5 151,5 30,0 15,0

L5

200,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

Comprimé sublingual

Ingrégient actif Mannitol BP

Hydroxypropylméthylcellulose Stéarate de magnésium BP Poids comprimé

mg comprime

2,5 56,5 5,0

U5

65,5

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le mannitol et l'hydroxypropylméthylcellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange pour donner des comprimés en utilisant des poinçons appropriés.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au mannitol ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

Capsules mg/capsule

Ingrédient actif 2,5

* Amidon 1500 97,0 Stéarate de magnésium BP 1,0

Poids au remplissage 100,0

* Forme d'amidon directement compressible.

On tamise l'ingrédient actif et on mélange avec les excipients. On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille N° 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage et si nécessaire en modifiant la taille de la capsule de façon appropriée.

Sirop

Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose. A. Sirop au saccharose mg/5 ml de dose

Ingrédient actif 2,5

2750,0

Saccharose BP Glycérine BP Tampon

Agent de sapidité Colorant

Agent de conservation Eau purifiée BP q.s.p.

On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de préservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.

mg/5 ml de dose 2,5

22,5

q.s.

B. Sans saccharose

Ingrédient actif Hydroxypropylméthylcellulose USP (viscosité type 4000)

5 Tampon Agent de sapidité I Colorant f

Agent de conservation J Adoucissant

10 Eau purifiée BP q.s.p. 5,0 ml

On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.

Injection

L'injection peut être administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

20

Injection ßgjml

Ingrédient actif 50 800

Acide chlorhydrique dilué BP à pH 3,5 à pH 3,5

Injection de chlorure de sodium BP à 1 ml à 1 ml

25

On dissout l'ingrédient actif dans un volume approprié d'injection de chlorure de sodium BP, on ajuste le pH de la solution obtenue à 3,5 avec de l'acide chlorhydrique BP, puis on complète la solution au volume avec une injection de chlorure de sodium BP et on 30 mélange à fond. On verse la solution dans des ampoules de 5 ml en verre clair de type 1 que l'on scelle sous une pointe d'air par fusion du verre puis qu'on stérilise en passant à l'autoclave à 120° pendant au moins 15 min.

Aérosol sous pression à dose mesurée

Aérosol en suspension mg/dose par récipient

mesurée

Ingrédient actif micronisé

0,250

66 mg

Acide oléique BP

0,020

5,28 mg

Trichlorofluorométhane BP

23,64

5,67 g

Dichlorodifluorométhane BP

61,25

14,70 g

On micronise l'ingrédient actif dans un microniseur en phase liquide à un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide 45 oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15° C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à fort cisaillement. On verse en mesurant la suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium et on fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de 50 suspension, puis on verse sous pression le dichlorodifluorométhane dans les récipients à travers les soupapes.

500,0

q.s.

5,0 ml

Aérosol en solution

55 Ingrédient actif Ethanol BP

Trichlorofluorométhane BP Dichlorodifluorométhane BP

mgjdose mesurée

0,25 7,500 14,875 48,525

par réservoir

30,0 mg 1,80 g 4,35 g 11,65 g

60 [On peut également inclure de l'acide oléique BP sur un agent tensio-actif approprié, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbi-tan).]

On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On verse en mesurant la solu-65 tion alcoolique dans des récipients pour aérosol appropriés, puis on y met le trichlorofluorométhane. On fixe par gaufrage des soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on y met sous pression le dichlorodifluorométhane à travers la soupape.

15

664 152

Cartouches d'inhalation mg/cartouche

Ingrédient actif (micronisé) 0,5 ,

Lactose BP q.s.p. 25,00

On micronisé l'ingrédient actif dans un micronisëur en phase liquide à un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour comprimé dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange de poudre dans des capsules de gélatine dure N° 3 dans une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre.

Claims (3)

1. 664 152

   REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I)

   (I)

   (la)

   où Rla représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, prop-2-ényle ou cyclopentyle; R3a représente un atome d'hydrogène et ou bien R2a représente un groupe méthyle, éthyle, propyle ou prop-2-yle et R4a représente un atome d'hydrogène, ou bien R2a représente un atome d'hydrogène et R4a représente un groupe méthyle ou éthyle et ses sels et produits de sol-vatation physiologiquement acceptables.

   6. l,2,3,9-Tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one selon la revendication 1 et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

   7. Sel selon la revendication 6, consistant en le chlorhydrate.

   8. Sel selon la revendication 6, consistant en le dihydrate du chlorhydrate.

   9. l,2,3,9-Tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-9-(prop-2-ényl)-4H-carbazol-4-one, 9-cyclopentyl-l,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthyl-lH-imidaol-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one, 1,2,3,9-té-trahydro-3-[(2-méthyl-1 H-imidazol-1 -yl)méthyl]-9-(prop-2-yl)-4H-carbazol-4-one, selon la revendication 1, et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

   10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule générale (II)

   (II)

   où R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C10, un cycloalcoyle en C3 à C7, un alcényle en C3 à C6, un phényle ou un phényl-alcoyle en Cl à C3, et où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cycloalcoyle en C3 à Cl, un alcényle en C2 à C6 ou un phényl-alcoyle en Cl à C3 et chacun des deux autres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C6 et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
2. 2. Composé selon la revendication 1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un alcoyle en Cl à C6, un cycloalcoyle en C3 à C6 ou un alcényle en C3 à C6.

   3. Composé selon les revendications 1 et 2 où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 représente un groupe alcoyle en Cl à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux autres groupes, qui peut être semblable ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C3.

   4. Composé selon la revendication 1 où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cl à C6, cycloalcoyle en C5 à C6 ou alcényle en C3 à C4 et ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et R3 et/ou R4 représentent un groupe alcoyle en Cl à C3, ou bien R2 représente un groupe alcoyle en Cl à C3 et R3 et R4 représentent tous deux des atomes d'hydrogène.

   5. Composé de formule générale (la) selon la revendication 1

   où R1 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un substituant réactif ou un de ses dérivés protégés, auquel cas on élimine le groupe protecteur après réaction, avec un imidazole de formule générale (III)

   HN

   fiali)

   où R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 ou un de ses sels, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel acceptable.

   11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que Y représente un groupe alcényle = CH2 ou un groupe de formule CH2Z où Z représente un atome ou groupe facilement déplaçable.

   12. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule (IV)

   (IV)

   où A représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle et R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 ou un 40 de ses sels ou dérivés protégés, auquel cas on élimine le groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel acceptable.

   13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de sol-

   45 vatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule (I) ou un de ses dérivés protégés, auquel cas on élimine le groupe protecteur après réaction, en un autre composé de formule (I) par alcoylation, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique, ou 50 transformé en un autre sel acceptable.

   14. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on transforme un composé de formule (I) ou un de ses dérivés protégés,

   55 auquel cas on élimine le groupe protecteur après réaction, en un autre composé de formule (I) par hydrogénation, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel acceptable.

   15. Procédé de préparation selon la revendication 10,12,13 ou 60 14, caractérisé en ce qu'on dédouble le mélange racémique pour obtenir l'énantiomère désiré, le composé étant, si désiré, isolé comme sel acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel acceptable.

   16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un

   65 composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables avec au moins un support ou excipient physiologiquement acceptable.
3. 3

   664152