AT396870B - Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten - Google Patents

Description

AT 396 870 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer galenischen Form zur nasalen Verabreichung die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I)

A-B-C-D enthält, worin A eine Gruppe der Formel

(Π) bedeutet, worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann, Z für -CH2-, -NR3-, -0- oder -S-,

Rl undR2unabhängigvoneinanderfürWasserstoff,Halogen, (Ci-4)Alkyl, (Ci4)Alkoxy,Hydroxy,Amino, (Ci-4)Alkylamino, di(Ci_4)Alkylamino, Mercapto oder (Ci_4)Alkylthio und R3 für Wasserstoff oder (Ci.4)Alkyl stehen und B -CO-, C -NH-, oder -O- und D eine Gruppe der Formel

(VI) bedeuten worin n für 2,3 oder 4 steht und

Rg Wasserstoff oder (Ci_7)Alkyl bedeutet, in Form der freien Base odereines Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes derselben.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (I) bzw. deren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze mit pharmazeutisch annehmbaren zur Anwendung auf der Nasenschleimhaut geeigneten Verdünnungsmitteln und/oder anderen für solch eine Anwendung geeigneten Trägem vermischt und das so erhaltene Gemisch in eine galenische Form zur nasalen Verabreichung bringt.

Die Verbindungen der Formel I können sich in Form von Säureadditionssalzen oder deren quaternären Ammoniumsalzen befinden.

Die Verbindungen der Formel (I) sind bereits beispielsweise aus dem Belgischen Patent No. 897117 bekannt, das für diese Verbindungen einen 5HT3-Antagonismus beschreibt. Es ist angegeben, daß die Verbindungen eine starke Wirkung gegen Migräne und als Antiarrhythmika besitzen. In der EP-A 189 002 ist angegeben, daß die Verbindungen wirksam sind bei der Behebung von serotoninbedingten gastrointestinalen Störungen und bei der Beschleunigung der Magenentleerung.

Nunmehr wurde gefunden, daß bei nasaler Verabreichung die Verbindungen der Formel (I) eine günstige Wirkung gegen Rhinitis und Lungenembolie entfalten und überdies zur Verbesserung der nasalen Resorption und damit zur Verbesserung der Bioveifügbarkeit anderer Wirkstoffe z. B. von Peptiden beitragen.

Die bevorzugt eingesetzten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen:

Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo [3 2. l]-oct-3-yl-ester (nachfolgend Verbindung E)

Benzo[b]thiophen-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo-[3.3.1]non-yl-ester(nachfolgendVerbindung F) 5-Fhioro-l-methyl-indol-3-yl-carbonsäure-endo-9-methyl-9-aza-bicyclo[3.3.1]non-3-yl-ester(nachfolgendVer- -2-

AT 396 870 B bindung G)

Der nasale Weg d. i. über die Nasenschleimhaut ist eine einfache und rasch zum Ziel führende Verabreichungsmethode, welche leicht vom Patienten selber durchgeführt werden kann, z. B. durch Verabreichung 5 einer flüssigen nasalen Verabreichungsform, beispielsweise einer nasalen Spray- oder Tropflösung mit Hilfe eines Nasalapplikators, oder durch Einlegen eines mit dem Wirkstoff getränkten gelatineartigen Schwammes, sowie ferner Einblasen der galenischen Form als Pulver in die Nasenlöcher.

Bei der Herstellung einer flüssigen galenischen Formverbindung zur nasalen Verabreichung gemäß der Erfindungsollen dieVerbindungen der Fomnellbzw.ihreSäureadditionssalzeoderderen quaternären Ammoniumsalze 10 in einem Anteil von 1 bis 30 %, vorzugsweise von 5 bis 20 %, insbesondere von 10 bis 15 % (Gew./Volumen) anwesend sein.

Insbesondere bei der Herstellung von flüssigen galenischen Formen zur nasalen Verabreichung ist die Gefahr einer Kontamination mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stets Beachtung zu schenken. Die Beschaffung eines geeigneten, völlig kompatiblen Konservierungsmittels zur Vermeidung einer Kontamination 15 z. B. mit pathogenen oder sonstigen unerwünschten Mikroorganismen stellt ein Problem bei der Herstellung von galenischen Formen zur nasalen Verabreichung dar. Sie ist besonders kritisch für solche galenische Formen, bei denen das Risiko einer Kontamination besonders hoch ist Das Konservierungsmittel soll nicht nur im Stande sein, die anfängliche Kontamination, z. B. während der Formulierung und des Füllens der Zusammensetzung in die Behälter, zu vermeiden, sondern darüberhinaus auch die weitere mögliche Kontamination während der Benutzung, 20 besonders wenn mehrfache Verabreichung mit einem einzigen Behälter/Applikator verlangt wird. Besonders entstehen dort Probleme, wo z. B. ein Nasalapplikator, was oft der Fall ist, nach Gebrauch während Monaten aufbewahrt wird, ehe er wieder benutzt wird. Während dieser Phase kann das ausgewählte Konservierungsmittel inaktiviert werden, z. B. durch Adsorption an die Innenwände des Applikators, durch Hitzeabbau, oder wenn das Konservierungsmittel einigermaßen flüchtig ist, durch Entweichen aus dem Applikator. Weiters besteht die Gefahr, 25 daß während der eigentlichen Verwendungsphase (bei mehrfacher Verabreichung mit einem einzigen Applikator kann sich diese Phase über mehrere Tage oder Wochen erstrecken), der Applikator leck wird oder auf andere Weise unerwünschte Mikroorganismen oder sonstige Keime aus der Atmosphäre oder aus den Nasenlöchern in den Applikator eindringen. Weiterhin kann die Zusammensetzung während kürzeren Perioden höheren Temperaturen, z. B. während Transport oder Lagerung, ausgesetzt sein. 30 Zusätzlich zu den oben erwähnten Schwierigkeiten stellt sich auch noch das Problem, daß eine flüssige nasale

Verabreichungsform auch noch gut verträglich sein soll, besonders an der direkten Anwendungsstelle.

Die flüssige nasale Verabreichungsform sollte z. B. weder die Nasenschleimhaut irritieren (z. B. keine bedeutende Reizunghervorrufen) noch eineerhebliche Verminderung der ziliaren Bewegungsfrequenz hervorrufen. Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß zur nasalen Verabreichung geeignete flüssige 35 Verabreichungsformen erhalten werden können die Verbindungen der Formel I bzw. Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze enthalten und den hohen Stabilitäts- und Verträglichkeitsnormen für eine nasale Verabreichung genügen und für eine Verwendung in nasalen Spray-Applikatoren geeignet sind, wobei die Verabreichung in mehreren Dosen (Stößen) erfolgen kann, d. h. in Applikatoren, welche imstande sind, eine Reihe Einzeldosen über z. B. eine Periode von mehreren Tagen oder Wochen abzugeben, falls Benzalkoniumchlorid als 40 Konservierungsmittel in den Trägerstoffen mitverwendet wird. Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die

Verwendung von Benzalkoniumchlorid, sogar bei den niedrigen für die Konservierung benötigten Konzentrationen, die nasale Resorption der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze oder ihrer quaternären Ammoniumsalze günstig beeinflussen und die initiale Bioverfügbarkeit dies» Verbindungen bei nasaler Verabreichung erhöhen kann. 45 Vorzugsweise beträgt der Anteil des Benzalkoniumchlorids in den erfindungsgemäß hergestellten Zusammen setzungen ca. 0,002 bis ca. 0,02, besonders ca. 0,01 % (Gewicht/Volumen) der gesamten Zusammensetzung.

Erfindungsgemäß können die Verabreichungsformen z. B. als Tropfen oder als Spray zur Anwendung auf die Nasenschleimhaut hergestellt werden. Wie nachfolgend beschrieben, werden sie jedoch vorzugsweise als Spray, d. h. als fein verteilte Tröpfchen, formuliert. Eine weitere Möglichkeit die flüssige nasale Verabreichungsform in 50 Kontakt mit der Nasenschleimhaut zur bringen, besteht darin, daß man einen gelatineartigen Schwamm (z. B. SPONGOSTAN der Fa. Novo Industri A/S Bagsvaerd, Dänemark) damit tränkt und den Schwamm dann in die Nasenlöcher einfuhrt.

Als flüssige Verdünnungsmittel oder Träger verwendet man zweckmäßigerweise Wasser (pharmazeutischen Grades). Besonders bevorzugt ist eine wäßrige Salzlösung. Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen werden 55 »findungsgemäß so formuliert, daß sie eine Verabreichung über den nasalen Weg »lauben. Zu diesem Zweck können sie z. B. auch minimale Menge weiterer erwünschter Bestandteile od» Excipientien, z. B. zusätzliche Kons»vierungsmittel, od» z. B. ziliare Stimulantien wie Koffein, enthalten. -3-

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Die erfindungsgemäß hergestellten flüssigen nasalen Verabreichungsformen besitzen vorzugsweise einen pH-Wert von 5,5 bis 6.

Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen sollten auch eine geeignete Isotonizität und Viskosität besitzen. Vorzugsweise haben sie einen osmotischen Druck von ca. 260 bis ca. 380 mOsm/Liter. Die gewünschte Viskosität dar erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen hängt von der betreffenden Verabreichungsform ab, z. B. ob nasale Tropfen oder ein nasaler Spray verabreicht werden. Für nasale Tropfen ist eine Viskosität von ca. 2 bis ca. 40 x 10"3 Pa.S. geeignet. Für nasale Sprays ist eine Viskosität von weniger als 2 x 10*3 Pa.S. geeignet Die flüssigen nasalen Verabreichungsformen können selbstverständlich auch noch weitere Bestandteile, insbesondere übliche pharmazeutisch anwendbare oberflächenaktive Mittel enthalten. In diesem Zusammenhang und als weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß die Verwendung oberflächenaktiver Verbindungen bei der nasalen Verabreichung der Verbindungen deren Resorption über die Nasenschleimhaut erhöht und die initiale Bioverfügbarkeit verbessert In diesem Fall sind nicht-ionische oberflächenaktive Mittel, beispielsweise Polyoxyalkylenäther höherer Alkohole z. B. der allgemeinen Formel XXXVI,

(XXXVI) worin R0 den Rest eines höheren Alkohols, besonders eines höheren Alkanols wie z. B. Lauryl- oder Cetylalkdiol, oder eines Alkylphenols, oder eines Sterols, besonders Lanosterol, Dihydrocholesterol oder Cholesterol bedeutet sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther bevorzugt Bevorzugte Polyoxyalkylenäther, die für die vorliegende Erfindung verwendbar sind, sind Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenäther (d. h. worin n’ in der o. e. Formel 2 oder 3 ist), besonders Lauryl-, Cetyl- und Cholesterylpolyoxyäthylen- und -polyoxypropylenäther, sowie Mischungen von zwei oder mehreren solcher Äther.

Besonders geeignete Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind solche, worin der Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyalkylenteil (x in der obigen Formel) zwischen 4 und 75, besonders zwischen 8 und 30 und ganz besonders zwischen 16 und 26 Hegt Die Polyäther können gemäß bekannten Methoden erhalten werden eine große Auswahl solcher Produkte steht kommerziell zur Verfügung und wird z. B. von der Firma Amerchol unter dem Namen Solulan(R), von den Firmen KAO Soap unter dem Namen Emalex(R), ICI unter dem Namen BRU(R), Adas unter dem Namen Laureth(R) und Croda unter dem Namen Cetomacrogol(R) verkauft

Beispiele von Polyoxyalkylenäther, die zur Verwendung gemäß der Erfindung geeignet sind, z. B. (POE = Polyoxyälhylenäther, POP =Polyoxypropyläther, x=Mittelwert der sich wiederholenden Einheiten im POE/POP-Teil) sind nachfolgend aufgeführt: 1. Cholestervläthen 1.1 Solulan(R) C-24 - POE, x = 24 2. Äther yon Lanolinalkoholen: 2.1 Solulan(R) 16 - POE, x = 16 22 Solulan(R) 25 - POE, x = 25 2.3 Solulan(R) 75 - POE, x = 75 2.4 Solulan(R) PB-10 - PPE, x = 10 2.5 SoIulan(R) 98 - POE, x = 10 - teilweise acetyliert 2.6 Solulan(R) 97 - POE, x = 9 - vollständig acetyliert 3. Laurvläthen 3.1 Emalex(R) 709 / Laureth(R) 9 - POE, x = 9 32 Laureth(R) 4 / Brij(R) 30 - POE, x = 4 3.3 Laureth(R) 23 / Brij(R) 35 - POE, x = 23 4. 4.1 Cetomacrogol(R) - POE, x = 20 bis 24

Lanolinalkohole sind auch bekannt als Wollfettalkohole und sind ein Gemisch von Cholesterol, Dihydrocholesterol und Lanosterol.

Bevorzugte Polyäther zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Cholesterylpolyoxyäthylenäther, d. h. -4-

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Polyäther der Formel XXXVI, worin n' = 2 und R0 ein Cholesterylrest ist, besonders solche Polyäther, worin die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten im Polyoxyäthylenteil 16 bis 26, insbesondere ungefähr 24, beträgt.

Vorzugsweise sindsolchePolyätherfrei von Verunreinigungen,insbesondere von anderenPolyoxyalkylenäthem. Bevorzugt enthalten sie mindestens 75 %, besonders bevorzugt mindestens 85 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 90 % (Gewicht) des reinen Cholesterylpolyoxyäthyläthers.

Falls ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein Polyoxyalkylenäther, benützt wird, wird die in den erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen vorhandene Menge von dem speziell verwendeten oberflächenaktiven Mittel, von der Verabreichungsform (z. B. Tropfen oder Spray), sowie von der gewünschten Wirkung abhängig sein.

Im allgemeinen wird die verwendete Menge des oberflächenaktiven Mittels zwischen ca. 2,0 und ca. 200 (vorzugsweise bis ca. 100, speziell bis ca. 20), besonders zwischen ca. 5 und ca. 30 (vorzugsweise bis ca. 15) und ganz besonders ca. 10 mg/ml betragen. Für die nasale Verabreichung werden die flüssigen nasalen Verabreichungsformen vorzugsweise in einen Applikator, der mit einer Vorrichtung versehen ist, die das Aufträgen (kr Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, z. B. in einen Nasalspray-Applikator, gebracht

Derartige Applikatoren sind an sich bekannt und umfassen solche, die für die Verabreichung flüssiger Präparate als Tropfen oder Spray auf die Nasenschleimhaut geeignet sind. Da die Dosierung der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen der Formel <J) bzw. ihrer Säureadditionssalze oder ihren quaternären Ammoniumsalze so genau wie möglich erfolgen soll, ist die Verwendung von Spray-Applikatoren, bei welchen eine genaue Regelung der verabreichten Menge möglich ist, im allgemeinen bevorzugt. Geeignete Verabreichungsgeräte sind z. B. Zerstäubungsapparate wie Pumpenzerstäuber oder Sprühdosen. Im letzten Fall wird der Applikator eine erfindungs-gemäßhergestellteZusammensetzungsowieeinTreibmittel,das für die Verwendungin einemNasalspray-Applikator geeipet ist, «ithalten. Der Zerstäubungsapparat wird mit einer geeigneten Sprühvorrichtung, welche das Aufträgen der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut ermöglicht, versehen. Solche Vorrichtungen sind im allgemeinen bekannt

Der Behälter, z. B. ein Nasalspray-Applikator, kann eine Menge der Zusammensetzung, die für eine einzelne nasale Dosierung oder für die Verabreichung mehrerer Dosierungen z. B. über einePeriode von mehreren Tagen oder Wochen ausreicht enthalten. Die Menge der Einzeldosen wird vorzugsweise den oben erwähnten Dosen entsprechen.

Applikatoren wie oben definiert, sind vorzugsweise Sprüh-Applikatoren für nasalen Gebrauch. Vorzugsweise ermöglichen sie die Verabreichung der enthaltenen Zusammensetzung in einzelnen Dosen von ca. 0,05 bis ca. 0,15 ml, z. B. ca 0,1 ml.

Die Stabilität der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung kann auf übliche Weise bestimmt worden.

Erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzungen, die Benzalkoniumchlorid enthalten, sind stabil gegen Kontamination durch Keime, z. B. gemäß Standardtests, wie beschrieben von S. Urban etal. in Zbl. Bakt Hyg. I Abt Orig. B. 1972,478-484 (1981) und S. Urban, Acta Pharm. Technol. 22,247-253 (1976). Beispielsweise wird die Zellzahl der Standardbakterien, nämlich E. coli ATCC 8739, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept. pyogenes ATCC 8668 und Standardfungi Cand. abicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergillus niger ATCC 16404 und Pen. steckii ATCC 10499, nach Impfung der Zusammensetzung innerhalb 24 Stunden auf 0,1 % oder weniger herabgesetzt, wie aus Standardtests hervorgeht.

In einem Stabilitätstest wurden die nasale Spray-Zusammensetzung des nachfolgenden Beispiels 1 während 3 Monaten bei 30 °C unter Stickstoffatmosphäre in einem Glasbehälter aufbewahrt. Pseud. aeruginosa ATCC 9027, Staph. aureus ATCC 6538, Strept pyogenes ATCC 8668 und die Fungi Cand. Albicans ATCC 10231, Sacch. cerevisae ATCC 9763, Aspergilles niger ATCC 16404 und Pen. stechii ATCC 10499 wurden zugegeben bis zu ein« Zellzahl von ca. 2 x 10^ Organismen in der geimpftenFlüssigkeit Innerhalb 2 Stunden hatte die Keimzahlbis weniger als 0,1 % abgenommen. Innerhalb 4 Wochen konnten keine Keime mehr nachgewiesen werden.

Außerdem werden die Zusammensetzungen gut vertragen, wie aus Standardtests hervorgeht, z. B. wird weniger als 50 % Hemmung der ziliaren Bewegungsfrequenz 20 Minuten nach Verabreichung beobachtet, gemäß der Mikrophoto-oscillographischen Methode von L. Chevance et al., Acta Otolaiyng. 7Q, 26-28 (1970).

Die flüssige nasale Verabreichungsform - gemäß der Erfindung bevorzugt hergestellt - besitzt vorteilhafte Eigenschaften, insbesondere ermöglicht sie nach Verabreichung eine rasche Aufnahme des Wirkstoffes im Körper. So können bereits nach ca. 5 bis 10 Minuten nach nasaler Verabreichung 200 ng der Verbindung Indol-3-yl- caibonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl-ester(VerbindungE) in lmlPlasmanachgewiesen werden.

Bei oral« Verabreichung wird diese Wirkstoff-Konzentration im Plasma erst nach ca. 30 bis 40 Minuten erreicht. DiegenerelleBioverfügbarkeit derVerbindungen der Formell bzw. ihrer Säureadditionssalze oder ihrer quaternären Ammoniumsalze über einen Zeitraum von 6 Stunden ist nach nasal« Verabreichung in derselben Größenordnung wie nach oral« Verabreichung.

Diegleichen günstigenResultateerhältman, falls man unter der Formel (0 zusammengefaßte Verbindungen bzw. ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze in einer galenischen Form verabreicht, die sich in Form -5-

AT 396 870 B eines Pulvers befindet und durch Einblasen in die Nasenlöcher eingeführt wird.

Bei Verabreichung auf nasalem Weg wird eine günstige Wirkung eifindungsgemäß eingesetzter Wirkstoffe gegen Rhinitis erzielt Dies äußert sich in einer Verminderung der nasalen Flüssigkeitssekietion. Dabei ist es von Vorteil, daß durch die Applikation der Substanzen die Ziliarbewegung der Nasenschleimhaut nicht beeinträchtigt wird.

Notwendige Dosen: 0,01 mg bis 1 mg/Stoß ein· bis mehrmals täglich angewandt

Die Bestimmung der Wirkung der Verbindung E auf die Lungenembolie kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:

Reflexuntersuchungen werden bei spontan atmenden Kaninchen durchgefuhrt, die mit einer kontinuierlichen Infusion von Natriumpentobarbital anästhesiert wurden. Beide Vagi bleiben intakt, der systemische arterielle Blutdruck, der Herzschlag, das Atemluftvolumen, die Atmungsgeschwindigkeit und die Plättchenzählung werden aufgezeichnet

Kontrolle des Emholiereflexes

Durch Injektion von 1 mg Sephadex G 25 (Pharmacia AB, Uppsala) Kügelchen suspendiert in 0,2 ml Dextran (6 %)in 1 Minutenintervallen in 6Kontrollkaninchen werdenEmboliereflexehervorgerufen. Diebei Vorbehandlung mit der Verbindung E erzielte Verbesserung der a) Mortalität und b) der Caidiovasculären und Atmungsreflex-Reaktionen auf die miliare Lungenembolie werden analysiert. Aus den Resultaten ergibt sich eine eindeutige präventive Wirkung der Verbindung E auf Lungenembolie.

Die Verbindungen der Formel I erhöhen überraschenderweise dieResorption von anderen Wirkstoffen insbesondere von peptidischer Struktur, z. B. Salmcalcitonin, falls diese zusammen nasal verabreicht werden.

Beispielsweise steigt bei kombinierter Verwendung der Verbindung E (15 mg) und des Salmcalcitonins (100 IE), von denen jeweils die Hälfte in jedes Nasenloch eingeführt wird, die Bioverfügbarkeit von Salmcalcitonin (AUC bis zu 2 Stunden) beim Rhesusaffen von 0,08 IE/ml/h im Plasma auf 1,632 IE/ml/h.

Bei der nasalen Verabreichung soll die Dosis der Verbindungen der Formel I von 0,13 bis 0,4 mg pro kg Körpermasse d. i. ca. 100 mg bis 300 mg oder 10 bis 30 Stöße des Nasalsprays pro Patient betragen.

Bei gemeinsamer Verabreichung mit einem anderen Wirkstoff hängt die verabreichte Menge einer eingesetzten Verbindung gemäß der Erfindung vom anderen Wirkstoff und der Art der Behandlung ab. Üblicherweise verwendet man die halbe bis 1/10 der Dosis des anderen Wirkstoffes.

Die nachfolgend»! Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1:

Herstellung einer nasalen Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe

Bestandteile Menge der

Bestandteile

Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8- aza-bicyclo[3,2,l]oct-3-yl-ester.HCl 100 g Benzalkoniumchlorid 0,1mg NaCl (0,9 % wäßr. Lösung) 0,6 mg Destilliertes Wasser 0,4 ml

Die erhaltene Lösung wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 pm Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN der Firma Novo Industri a/s Bagsvaerd, Dänemark) damit getränkt

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Beispiel 2:

Herstellung einer nasalen Komposition zur Behandlung der Rhinitis, der Lungenembolie oder zur Verbesserung der nasalen Resorption anderer Wirkstoffe

Bestandteile Menge der

Bestandteile l-Methyl-N-endo-9-methyl-9-azabicyclo- [33>l]indol-3-yl-carhonsäureamid 50 mg Benzalkoniumchlorid 0,1mg NaCl (0,9 % wäßr. Lösung) 0,83 mg Destilliertes Wasser 0,17 ml

Die erhaltene Lösung wird filtriert (z. B. durch ein 0,2 pm Filter) und in eine nasale Spraydose eingefüllt oder ein gelatineartiger Schwamm (SPONGOSTAN der Firma Novo Industri a/s Bagsvaerd, Dänemark) damit getränkt

Zur Herstellung von Zusammensetzungen analog den Beispielen 1 und 2 können alle nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe I verwendet werden. (Es folgen Qnertabellen) -7-

AT 396 870 B 00 PH t*· S te^ffiBKtqÄasaKKaBKBBBBtriaÄBffiSÄV ÜKÜÜÜÜÜÜÜÜÜÜUUUÜUUÜÜÜUUÜÜUeBB t-4 > II Ω c (nmNNNMWNNNNNNNNNNNtomtOWWt^WClNW Konf. oooooooooooÄooo^oooooooÄÄoooo ΌΌΌΌΌ’Ο'ΟΌΌΌ'Ο Ο *α *o Ό 0,α'α*σ*βΌ’αρΟ Ο © Ό T3 Ό Ό eecceeeeeeexecexeeceecsexxceecs 4>©Q)©©4>©<Ü©©04)06}©©©4>©©4>4)©©4>©©00 ü S txJKKKW ffiffiffiK zooooooooooozzzzzxozzozzooooo Carboxylgruppe in Stellung N m tn co « 5 S K » S ffi K B SB 5 Ä B S ® W « B KKKWas« ZZZZZZZZZZZZZZZZZZmOOuZZZZZZ I 5 II M « Pt m 8 cn ΰΒ„ S BBiNcsmBKBBBÄKKBoiBBBBKBBBKBffiBBB 1—1 κ-t ii _ < & CO CO Ä w a u 8 8 a u [x, S^KWWKW'n4>0KW^WSWWv!iWWWWKWSWWKin Verbindung No.

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AT 396 870 B

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ü o V—/ o< e V3 243-244 (Hydrochlorid) 290 (Zers.) (Hydrochlorid) 284-286 (Zers.) (Hydrochlorid) CO CO CO 00 SB« Pi u u u NN > II Μ M IN o c o o o CO CO CO o WWW w S 2 2 U ooo o o. o. s >% 3 X S CO CO CO Π NJ Έ C/3 ci - ü .s US ÖS ÖS NI zzz 6 U 1 W ffi w II OJ PQ PS CO NN ffi eo NN UKW ^ i-N OOü < PS VÖ νό >A ö z 00 G 3 T3 e Tf >o VÖ 3· ^ ^ u > in CM o CO

Claims (2)

1. AT 396 870 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer - vorzugsweise flüssigen - galenischen Formulierung zur nasalen Verabreichung von Serotoninantagonisten unterZusatz von hierfür üblichen Trägerstoffen sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serotoninantagonisten Carbonsäure-Ester bzw. -Amide der Formel A-B-C-D (I) einsetzt, worin A eine Gruppe der Formel

   bedeutet, worin sich die freie Bindung an jedem der miteinander verbundenen Ringe befinden kann, Z für -CH2-, -NR3, -O- oder -S-; Rl und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C14)Alkyl, (Ci-4)Alkoxy, Hydroxy, Amino, (Ci-4)Alkylamino, di(C 14) Alky lam ino, Mercapto oder (Ci4)Alkylthio und R3 für Wasserstoff oder (C i4)Alkyl stehen; B -CO-; C -NH- oder -O- und D eine Gruppe der Formel A N-Rc (VI) bedeuten, worin n für 2,3, oder 4 steht und Rg Wasserstoff oder (Ci-7)Alkyl bedeutet, in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes oder eines quaternären Ammoniumsalzes derselben.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Serotoninantagonisten den Indol-3-yl-carbonsäure-endo-8-methyl-8-aza-bicyclo[3,2,ljoctyl-ester einsetzt. -10-