DE60019167T2

DE60019167T2 - Pharmazeutische aerosol formulierung enthaltend salmeterol und fluticason

Info

Publication number: DE60019167T2
Application number: DE60019167T
Authority: DE
Inventors: Alan Leslie Ware CRIPPS; Paul Ware JOHNSON
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 2000-12-21
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2020-12-22
Also published as: JP2003518484A; EP1248597A1; ATE291898T1; AU2206801A; EP1248597B1; WO2001047493A1; US20030032632A1; ES2238334T3; DE60019167D1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur Verwendung in der Verabreichung von Medikamenten durch Inhalation. Insbesondere betrifft diese Erfindung pharmazeutische Formulierungen von Fluticasonpropionat und Salmeterol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon (wie das Xinafoat) zur Verwendung in Druckdosierinhalatoren ("pressurised metered dose inhalers", MDIs). Die Erfindung betrifft ebenfalls Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie.
Beschreibung des Standes der Technik
Inhalatoren sind allgemein bekannte Vorrichtungen zur Verabreichung von pharmazeutisch aktiven Stoffen in die Atemwege durch Inhalation. Solche aktiven Stoffe, die üblicherweise durch Inhalation übertragen werden, schließen Bronchodilatatoren, wie β2-Agonisten und Anticholinergika, Kortikosteroide, Antiallergika und andere Stoffe ein, die effizient durch Inhalation verabreicht werden können, wodurch die therapeutische Breite vergrößert und Nebenwirkungen des aktiven Stoffes reduziert werden.
4-Hydroxy-α¹-[[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino]methyl]-1,3-benzoldimethanol wurde als einer einer weiten Reihe von Bronchodilatatoren in GB-A-2 140 800 beschrieben. Diese Verbindung ist ebenfalls unter dem generischen Namen Salmeterol bekannt, dessen Xinafoatsalz weithin als hochwirksame Behandlung von inflammatorischen Krankheiten, wie Asthma und chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD), bekannt geworden ist.
(6a,11b,16a,17a)-6,9-Difluor-11-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-(1-oxopropoxy)androsta-1,4-dien-l7-thiocarbonsäure-S-fluormethylester wurde als ein antiinflammatorisches Steroid in US-PS 4,335,121 beschrieben. Diese Verbindung ist ebenfalls unter dem generischen Namen Fluticasonpropionat bekannt und ist seitdem als ein hocheffektives Steroid in der Behandlung von inflammatorischen Krankheiten, wie Asthma und chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD), bekannt geworden.
Es wird angenommen, dass die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Fluticasonpropionat signifikante Vorteile in der Behandlung und Bekämpfung dieser inflammatorischen Krankheiten hat.
Dosierinhalatoren (MDIs) sind der häufigste Typ eines weiten Bereichs von Inhalatortypen und verwenden ein verflüssigtes Treibmittel, um Tröpfchen, die das pharmazeutische Produkt enthalten, in die Atemwege als Aerosol auszustoßen. MDI-Formulierungen werden allgemein als Lösungsformulierungen oder Suspensionsformulierungen charakterisiert.
Die am häufigsten verwendeten Aerosoltreibmittel für Medikamente waren Freon 11 (CCl₃F) im Gemisch mit Freon 12 (CCl₂F₂) und Freon 114 (CF₂Cl·CF₂Cl). Jedoch wird jetzt angenommen, dass diese Treibmittel den Abbau von Ozon in der Stratosphäre hervorrufen, und ihre Verwendung wird jetzt eingestellt, um die Verwendung aller CFK-haltigen Aerosoltreibmittel zu eliminieren. Es besteht deshalb ein Bedarf an der Bereitstellung einer Aerosolformulierung für Medikamente, die sogenannte "ozonfreundliche" Treibmittel einsetzen.
Hydrofluoralkane (HFAs); ebenfalls bekannt als Fluorkohlenwasserstoffe oder FKWs) enthalten kein Chlor und werden als weniger zerstörerisch gegenüber Ozon betrachtet, und diese sind vorgeschlagene Ersatzstoffe für CFKs. Insbesondere werden 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134a) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227) als die besten Kandidaten für Nicht-CFK-Treibmittel anerkannt.
Die Wirksamkeit einer Aerosolvorrichtung, wie eines MDI, ist eine Funktion der am geeigneten Ort in der Lunge abgeschiedenen Dosis. Die Abscheidung wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst, von denen der wichtigste die aerodynamische Partikelgröße ist. Feste Partikel und/oder Tröpfchen in einer Aerosolformulierung können durch ihren Massenmedianwert des aerodynamischen Durchmessers (MMAD, der Durchmesser, um den die aerodynamischen Massendurchmesser gleich verteilt sind) gekennzeichnet werden.
Die Partikelabscheidung in der Lunge hängt weitgehend von drei physikalischen Mechanismen ab:

1. Aufprall, eine Funktion der Partikelträgheit;
2. Sedimentation aufgrund von Schwerkraft; und
3. Diffusion, die aus der Brown'schen Bewegung von feinen Partikeln im Submikrometerbereich (<1 μm) resultiert.

Die Masse der Partikel bestimmt, welcher der drei Hauptmechanismen vorherrscht.
Der effektive aerodynamische Durchmesser ist eine Funktion der Größe, Form und Dichte der Partikel und wird die Größe der auf sie wirkenden Kräfte beeinflussen. Obwohl Trägheits- und Schwerkrafteffekte mit zunehmender Partikelgröße und Partikeldichte zunehmen, nehmen z.B. die durch Diffusion erzeugten Verschiebungen ab. In der Praxis spielt Diffusion eine geringe Rolle in der Abscheidung aus pharmazeutischen Aerosolen. Aufprall und Sedimentation können aus einer Messung des MMAD bewertet werden, der die Verschiebung über Stromlinien unter dem Einfluss von Trägheit bzw. Schwerkraft bestimmt.
Aerosolpartikel mit äquivalentem MMAD und GSD (geometrische Standardabweichung) weisen eine ähnliche Abscheidung in der Lunge auf, unabhängig von ihrer Zusammensetzung. Die GSD ist ein Maß für die Variabilität der aerodynamischen Partikeldurchmesser.
Zur Inhalationstherapie gibt es einen Vorzug für Aerosole, in denen die Partikel zur Inhalation einen Durchmesser von ca. 0,5 bis 5 μm haben. Partikel, die größer als 5 μm im Durchmesser sind, werden primär durch Trägheitsaufprall in der Mundrachenhöhe abgeschieden, Partikel mit 0,5 bis 5 μm Durchmesser, die hauptsächlich durch die Schwerkraft beeinflusst werden, sind ideal zur Abscheidung in den leitenden Atemwegen, und Partikel mit 0,5 bis 3 μm Durchmesser sind wünschenswert zur Aerosolübertragung in die Lungenperipherie. Partikel von weniger als 0,5 μm können ausgeatmet werden.
Atembare Partikel werden allgemein als diejenigen mit aerodynamischen Durchmessern von weniger als 5 μm betrachtet. Diese Partikel, insbesondere diejenigen mit einem Durchmesser von ca. 3 μm, werden effizient in den unteren Atemwegen durch Sedimentation abgeschieden.
Es wurde kürzlich bei Patienten mit milder und schwerer Atemwegsobstruktion gezeigt, dass die Partikelgröße der Wahl für ein β2-Agonist- oder anticholinerges Aerosol ca. 3 μm sein sollte (P. Zaanen et al., Int. J. Pharm. 107, 211–217 (1994), Int. J. Pharm. 114, 111–115 (1995), Thorax, 51, 977–980 (1996).
Viele der für den MMAD von Partikeln relevanten Faktoren sind relevant für Tröpfchen, und die zusätzlichen Faktoren der Geschwindigkeit der Lösungsmittelverdampfung und der Oberflächenspannung sind ebenfalls wichtig.
In Suspensionsformulierungen wird die Partikelgröße im Prinzip während der Herstellung durch die Größe gesteuert, auf die das feste Medikament reduziert wird, gewöhnlich durch Mikronisierung. Falls jedoch der suspendierte Wirkstoff die geringste Löslichkeit im Treibmittel hat, kann ein als Ostwald-Reifung bekannter Prozess zu Partikelgrößenwachstum führen. Ebenfalls können Partikel eine Tendenz zu Aggregation aufweisen oder an Teilen des MDI anhaften, z.B. an der Dose oder am Ventil. Die Wirkung der Ostwald-Reifung und insbesondere der Wirkstoffabscheidung kann besonders schwerwiegend für hochwirksame Wirkstoffe (einschließlich Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat) sein, die in geringen Dosen formuliert werden müssen. Lösungsformulierungen leiden nicht an diesen Nachteilen, aber leiden an anderen, indem die Partikel- oder Tröpfchengröße eine Funktion sowohl der Geschwindigkeit der Verdampfung des Treibmittels aus der Formulierung als auch der Zeit zwischen der Freisetzung der Formulierung aus der Dose und dem Moment der Inhalation ist. Daher kann sie einer beträchtlichen Variabilität unterliegen und ist allgemein schwierig zu steuern.
Neben ihrem Einfluss auf das therapeutische Profil eines Wirkstoffs hat die Größe von Aerosolpartikeln einen wichtigen Einfluss auf das Nebenwirkungsprofils eines Wirkstoffs. Zum Beispiel ist es allgemein bekannt, dass die Mundrachenhöhlenabscheidung von Aerosolformulierungen von Steroiden zu Nebenwirkungen führen kann, wie Candidiasis von Mund und Rachen. Außerdem kann ein höherer systemischer Kontakt mit den Aerosolpartikeln aufgrund einer tiefen Lungenpenetration die ungewünschten systemischen Wirkungen bestimmter Wirkstoffe steigern. Zum Beispiel kann der systemische Kontakt mit bestimmten Steroiden Nebenwirkungen auf den Knochenmetabolismus und das Knochenwachstum erzeugen.
Suspensionsaerosolformulierungen, die Salmeterol und Fluticasonpropionat enthalten, werden in EP-A-0 416 951 und US-PS 5 653 962 beschrieben.
Formulierungen von R-Salmeterol werden in US-PS 5 919 827 offenbart.
Lösungsformulierungen von Medikamenten werden in WO 98/56349, WO 94/13262, WO 98/24420 und WO 00/30607 offenbart.
Wir haben jetzt eine Formulierung von Salmeterol oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon und Fluticasonpropionat erfunden, die einige oder alle der oben genannten Nachteile eliminiert oder substantiell abmildert.
Zusammenfassung der Erfindung
So stellen wir erfindungsgemäß eine pharmazeutische Aerosolformulierung bereit, die (i) Salmeterol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (ii) Fluticasonpropionat, (iii) ein Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel, (iv) eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol, um den Massenmedianwert des aerodynamischen Durchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Auslösung des Inhalators zu erhöhen; und (v) Ethanol als Solubilisierungsmittel in ausreichender Menge umfasst, um das Salmeterol oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon und Fluticasonpropionat in der Formulierung zu solubilisieren; und dadurch gekennzeichnet, dass das Salmeterol oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon und das Fluticasonpropionat vollständig in der Formulierung gelöst sind.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die Gegenwart der Komponente mit geringer Flüchtigkeit in der Lösungsformulierung erhöht die feine Partikelmasse (FPM), wie sie durch den Inhalt der Stufen 3–5 eines Andersen Cascade Impactor bei Auslösung der Formulierung definiert wird, relativ zu Lösungsformulierungen, die diese Komponente auslassen. Lösungsformulierungen, die die Komponente mit geringer Flüchtigkeit auslassen, führen allgemein zu einer Partikelgrößenverteilung, die einen höheren Gehalt feiner Partikel aufweist; solche Verteilungen stimmen allgemein nicht mit der Verteilung von Suspensionsformulierungen überein und mögen deshalb nicht bioäquivalent sein.
Beispiele für HFA-Treibmittel schließen 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134) und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227) und Mischungen daraus ein. Das bevorzugte Treibmittel ist 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a). Ein alternatives bevorzugtes Treibmittel ist 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227).
Die Komponente mit geringer Flüchtigkeit ist Glycerin oder Polyethylenglykol (z.B. PEG200 oder PEG400). Bevorzugt ist die Komponente mit geringer Flüchtigkeit in einer Menge von 0,5 bis 3 % (G/G) vorhanden.
Das bevorzugte Solubilisierungsmittel ist Ethanol.
In einer ersten Ausführungsform der Erfindung bevorzugten wir, dass Salmeterol in Form des Xinafoatsalzes verwendet wird. Salmeterolxinafoat kann in zwei als Form I und Form II bekannten polymorphen Formen hergestellt werden. Form I, die eine Schmelzendotherme bei 140°C aufweist, kann durch Ausfällung aus einer heißen methanolischen Lösung von Salmeterolxinafoat bei Zugabe zu kaltem Isopropanol hergestellt werden, wie in WO 93/16031 beschrieben. Form II, die eine Schmelzendotherme bei 125°C hat, kann durch Umkristallisation aus überkritischer Flüssigkeit hergestellt werden, wie in WO 95/01324 beschrieben. Bevorzugt wird Salmeterolxinafoat als Form II-Polymorph eingesetzt, da von dieser Form vorhergesagt wird, dass sie eine höhere Löslichkeit hat. Alternativ kann Salmeterolxinafoat als Form I-Polymorph eingesetzt werden.
Insbesondere bevorzugen wir, Salmeterolxinafoat in Form des gereinigten Enantiomers R-Salmeterolxinafoat zu verwenden. Überraschend haben wir festgestellt, dass R-Salmeterolxinafoat in einer polymorphen Form, die durch Kristallisation aus Ether erhältlich ist, signifikant löslicher in Mischungen aus Ethanol/HFA134a und Ethanol/HFA227 als racemisches Salmeterolxinafoat ist. Ohne durch die Theorie gebunden zu sein, kann diese höhere Löslichkeit der geringen Kristallgitterenergie zugeschrieben werden, wie sie durch eine Schmelzendotherme bei 95°C gezeigt wird (die beträchtlich niedriger als diejenige der oben genannten zwei Formen von Salmeterolxinafoat ist).
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung bevorzugen wir, Salmeterol als freie Base zu verwenden.
Überrascht haben wir festgestellt, dass Salmeterolbase substantiell löslicher in Mischungen aus Ethanol/HFA134a und Ethanol/HFA227 als racemisches Salmeterolxinafoat oder sogar R-Salmeterolxinafoat ist. Es ist ebenfalls von Interesse, Salmeterolbase als R-Salmeterolbase zu verwenden.
Die Verwendung von R-Salmeterolxinafoat oder -base hat den weiteren Vorteil, dass sie den Vorteil der höheren Wirksamkeit von R-Salmeterol relativ zu racemischem Salmeterol mit dem Ergebnis nutzt, dass eine geringere Konzentration des Wirkstoffs in Lösung erforderlich ist.
In einer dritten, weniger bevorzugten Ausführungsform wird Salmeterol als Sulfatsalz verwendet. Das bevorzugte Solubilisierungsmittel für Salmeterolsulfat ist Propylenglykol.
Wie aus den Beispielen ersichtlich ist, zeigen Formulierungen aus Salmeterolbase und Fluticasonpropionat in Ethanol und HFA134a oder HFA227, insbesondere zusammen mit der Komponente geringer Flüchtigkeit, wie Glycerin oder Polyethylenglykol, besonders ausgezeichnete Übertragungseigenschaften.
Im Vorhergehenden, außer wenn anders angegeben, werden Wirkstoffmengen von Salmeterol als geeignet für Salmeterolbase angegeben, aber es versteht sich, dass für Salmeterolxinafoat oder ein anderes pharmazeutisch akzeptables Salz davon eine geeignete Umwandlung vorgenommen werden kann, um eine geeignete Masse von Wirkstoff in der übertragenen Dosis zu ergeben. Zum Beispiel entspricht eine Dosis von 25 μg Salmeterol einer Dosis von 36,3 μg Salmeterolxinafoat. Es versteht sich ebenfalls, dass Salmeterol als Racemat (wie es bevorzugt ist) oder in Form eines enantiomerangereicherten (oder gereinigten) einzelnen R- oder S-Enantiomers verwendet werden kann. Im Vorhergehenden werden Wirkstoffmengen als angemessen für den racemischen Wirkstoff angegeben, aber es versteht sich, dass die Einstellung der Dosierungsmasse angemessen sein kann, wenn ein unterschiedliches Verhältnis von Enantiomeren eingesetzt wird. Zum Beispiel kann R-Salmeterol wünschenswert mit der Hälfte der normalen Dosis von racemischem Salmeterol eingesetzt werden.
Wir bevorzugen, dass die Formulierung geeignet zur Übertragung einer therapeutischen Menge von Salmeterol und Fluticasonpropionat in einer oder zwei Auslösungen ist. Bevorzugt wird die Formulierung geeignet zur Übertragung von 25–50 μg Salmeterol pro Auslösung sein, speziell von 25 μg pro Auslösung von Salmeterol (z.B. als Xinafoat). Bevorzugt wird die Formulierung geeignet zur Übertragung von 25–250 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung sein, insbesondere 25 μg, 50 μg, 125 μg oder 250 μg, speziell 25 μg oder 50 μg pro Auslösung von Fluticasonpropionat.
Die erfindungsgemäße Formulierung wird in Verbindung mit einem geeigneten Dosierventil verwendet werden. Wir bevorzugen, dass die Formulierung durch ein Dosierventil ausgelöst wird, das ein Volumen von 50 bis 100 μl übertragen kann, z.B. 50 oder 63 μl oder besonders bevorzugt 100 μl.
Wenn ein 25 μl-Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von Salmeterol, das pro Auslösung übertragen wird, für eine 25 μg-Dosis 0,05 % (G/V) oder 0,042 % (G/G). Wenn ein 63 μl-Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von Salmeterol, das pro Auslösung übertragen wird, 0,04 % (G/V) oder 0,033 % (G/G). Falls ein 100 μl-Dosierventil verwendet würde, wäre die Endkonzentration von Salmeterol, das pro Auslösung übertragen wird, 0,025 % (G/V) oder 0,021 % (G/G) für eine 25 μg-Dosis.
Wenn ein 50 μl-Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von Fluticasonpropionat, die pro Auslösung übertragen wird, 0,1 % G/V (was 0,1 g Fluticasonpropionat auf 100 ml Formulierung entspricht) oder ca. 0,083 % G/G (was 0,083 g Fluticasonpropionat auf 100 g Formulierung entspricht) für eine 50 μg-Dosis, 0,25 % (G/V) oder ca. 0,21 % (G/G) für eine 125 μg-Dosis, 0,5 % (G/V) oder ca. 0,42 % (G/G) für eine 250 μg-Dosis und 0,05 % (G/V) oder ca. 0,042 % (G/G) für eine 25 μg-Dosis. Wenn ein 63 μl-Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von Fluticasonpropionat, das pro Auslösung übertragen wird, 0,079 % (G/V) oder ca. 0,067 % (G/G) für eine 50 μg-Dosis, 0,198 % (G/V) oder ca. 0,167 % (G/G) für eine 125 μg-Dosis, 0,397 % (G/V) oder ca. 0,333 % (G/G) für eine 250 μg-Dosis und 0,04 % (G/V) oder ca. 0,033 % (G/G) für eine 25 μg-Dosis. Wenn ein 100 μl-Dosiervolumen verwendet wird, wäre die Endkonzentration von Fluticasonpropionat, das pro Auslösung übertragen wird, 0,05 % G/V oder ca. 0,042 % G/G für eine 50 μg-Dosis, 0,13 % (G/V) oder ca. 0,10 % (G/G) für eine 125 μg-Dosis, 0,25 % (G/V) oder ca. 0,21 % (G/G) für eine 250 μg-Dosis und 0,025 % (G/V) oder ca. 0,021 % (G/G) für eine 25 μg-Dosis.
Die zuvor bezeichneten Zahlen in G/G sind insoweit ungefähr, als dass sie nicht den Dichteunterschied zwischen HF134a und Ethanol berücksichtigen, jedoch können die genauen Zahlen leicht bestimmt werden.
Die Verwendung eines größeren Dosierkammervolumens, z.B. 100 μl, ist allgemein bevorzugt.
Wir bevorzugen, dass die Formulierung zwischen 0,5 und 2 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält, besonders bevorzugt zwischen 0,8 und 1,6 % (G/G), insbesondere zwischen 1,0 und 1,6 % (G/G). Wir bevorzugen speziell, 1,3 % (G/G) zu verwenden. Wir bevorzugen ebenfalls speziell, 1,0 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit zu verwenden. Jedoch ist der am meisten bevorzugte Bereich 0,5–1 % (G/G), z.B. 0,5 %, 0,75 % oder 1 % (G/G).
Es ist notwendig, die Komponente mit geringer Flüchtigkeit, das Solubilisierungsmittel und das Treibmittel in relativen Anteilen einzusetzen, so dass die Komponenten frei mischbar sind.
Abhängig von der Endkonzentration von Salmeterol oder pharmazeutisch akzeptablem Salz davon und Fluticasonpropionat in der Formulierung werden das Treibmittel und die genaue Menge von Komponente mit geringer Flüchtigkeit und die erforderliche Konzentration von Solubilisierungsmittel (z.B. Ethanol) variieren. Um nicht den Dampfdruck des Treibmittels auf ein nicht wünschenswertes Ausmaß abzusenken, sollte die Ethanolmenge bevorzugt etwa 35 % nicht übersteigen. Die Ethanolmenge wird besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 30 %, insbesondere 5–15 %, speziell 6–12 %, z.B. 7–10 % G/G, sein.
Wenn die Konzentration von Salmeterolxinafoat ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,05 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 21–24 % G/V, speziell ca. 22 % G/G besonders geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterolxinafoat ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,025 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 17–20 % G/G, speziell ca. 18 % G/G, besonders geeignet.
Wenn die Konzentration von Salmeterol (als Xinafoat) ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,025 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 23–26 % G/G, speziell ca. 25 % G/G, besonders geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (als Xinafoat) ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,05 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 21–24 % G/G, speziell ca. 23 % G/G, besonders geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (als Xinafoat) ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,13 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 20–23 % G/G, speziell ca. 21 % G/G besonders geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (als Xinafoat) ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,25 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 39–42 % G/G, speziell ca. 41 % G/G, besonders geeignet.
Die Konzentration von Salmeterol, ausgedrückt aus Gewicht von Xinafoat, wird bevorzugt im Bereich von 0,02–0,05 % G/V sein, speziell 0,02–0,03 % G/V, z.B. ca. 0,025 % G/V (entsprechend 0,014 %–0,035 % G/V, speziell 0,014 %–0,021 % G/V, z.B. ca. 0,017 % G/V, ausgedrückt als Gewicht von Base). Ein anderer Bereich von Interesse ist 0,017–0,028 % G/V, z.B. ca. 0,025 % G/V, ausgedrückt als Gewicht von Base. Die Konzentration von Fluticasonpropionat wird bevorzugt im Bereich von 0,02–0,2 % G/V sein, speziell 0,02–0,15 % G/V, z.B. 0,025–0,13 % G/V, speziell 0,025–0,05 % G/V.
Für eine Salmeterolkonzentration von 0,025 % G/V (als Xinafoat) haben wir überraschend festgestellt, dass die erforderliche Ethanolmenge zur Solubilisierung von Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat in einer Formulierung in HFA134a abnimmt, wenn die Fluticasonpropionatkonzentration von 0,025 % G/V auf 0,13 % G/V zunimmt. Dies impliziert, dass es eine gewisse Wechselwirkung zwischen Salmeterol (als Xinafoat) und Fluticasonpropionat in der Formulierung geben kann. Angesichts dieser Beobachtung haben wir eingesehen, dass die Formulierungen, die eine höhere Konzentration von Fluticasonpropionat einsetzen, mit einer geringeren Ethanolmenge formuliert werden können, als man ansonsten erwarten könnte. Dies führt zu einer Anzahl von Vorteilen, z.B. dass solche Formulierungen eine feine Partikelmasse (FPM) haben, die höher als angenommen ist.
So bevorzugen wir, dass das Verhältnis der Konzentration von Salmeterol (insbesondere als Xinafoat) zu Fluticasonpropionat, ausgedrückt als G/V, wobei das Gewicht von Salmeterol als Gewicht der freien Base ausgedrückt ist, im Bereich von 1:1 bis 1:6 ist, insbesondere 1:2 bis 1:6, z.B. ca. 1:5. In Konzentrationswerten werden diese Verhältnisse bevorzugt eingesetzt, wenn die Zahl "1" einer Konzentration von ca. 0,025 % G/V entspricht.
Die obigen Ethanolkonzentrationen sind angemessen für Salmeterolxinafoat in Form des Form I-Polymorphs. Eine etwas geringere Konzentration würde als notwendig für den Form II-Polymorph erwartet werden.
Wenn die Konzentration von R-Salmeterol (vorhanden als Xinafoat) 0,04 % G/V ist (bezogen auf das Gewicht von R-Salmeterolbase), die Konzentration von Fluticasonpropionat weniger als ca. 0,05 % G/V ist (z.B. 0,025 %, 0,04 % oder 0,05 % G/V) und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 12–19 % G/G, z.B. 13 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von R-Salmeterol (vorhanden als Xinafoat) 0,025 % G/V ist (bezogen auf das Gewicht von R-Salmeterolbase), die Konzentration von Fluticasonpropionat weniger als ca. 0,05 % G/V ist (z.B. 0,025 %, 0,04 % oder 0,05 % G/V) und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von 9–11 % G/G, z.B. 10 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von R-Salmeterol (vorhanden als Xinafoat) 0,025 % G/V ist (bezogen auf das Gewicht von R-Salmeterolbase), die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,025 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, ist eine Ethanolmenge von 13–15 % G/G, z.B. 14 % G/G, geeignet.
Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,05 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,05 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von ca. 9–11 % G/G, z.B. 10 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,04 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,04 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von ca. 8–10 % G/G, z.B. 9 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,05 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von ca. 9–11 % G/G, z.B. 10 % G/G, geeignet. Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,025 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist, ist eine Ethanolmenge von ca. 6–10 %, bevorzugt 6–8 % G/G, z.B. 7 % G/G, geeignet.
Wenn die Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) ca. 0,025 % G/V ist, die Konzentration von Fluticasonpropionat ca. 0,025 % G/V ist und das Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan ist, ist eine Ethanolmenge von 13–15 %, bevorzugt ca. 14 % G/G, geeignet.
Die bevorzugte Konzentration von Salmeterol (vorhanden als freie Base) in der Formulierung ist 0,025–0,05 % G/V. Die bevorzugte Konzentration von Fluticasonpropionat in der Formulierung ist 0,025–0,13 % G/V, besonders bevorzugt 0,025–0,05 % G/V, insbesondere ca. 0,025 % G/V. Wenn 1,1,1,2-Tetrafluorethan das Treibmittel ist, ist die bevorzugte Konzentration von Ethanol als Solubilisierungsmittel in der Formulierung ca. 6–12 %, z.B. 7–10 % G/G. Wenn 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan das Treibmittel ist, ist die bevorzugte Konzentration von Ethanol als Solubilisierungsmittel in der Formulierung 13–15 %, z.B. ca. 14 % G/G.
Erfindungsgemäße Formulierungen, die frei von Tensid sind, sind bevorzugt. Erfindungsgemäße Formulierungen, die frei von allen Exzipienten neben dem Solubilisierungsmittel (Ethanol), der Komponente mit geringer Flüchtigkeit (Glycerin oder Polyethylenglykol) und dem Treibmittel sind, sind besonders bevorzugt.
Wir haben ebenfalls überraschend festgestellt, dass, obwohl Fluticasonpropionat stabil gegen chemischen Abbau bei Lagerung in einer Ethanol/HFA134a-Lösung zu sein scheint, Salmeterol (z.B. als freie Base oder Xinafoat) eine Tendenz zu chemischem Abbau zeigt. Ohne durch die Theorie beschränkt zu sein, nehmen wir an, dass dieser chemische Abbau auf einer säurekatalysierten Dimerisierung des Salmeterols beruhen kann. Es kann deshalb bevorzugt sein, ein Mittel in einer Menge, die den chemischen Abbau von Salmeterol unterdrücken kann, in die Formulierung einzuführen. Zum Beispiel schließen Mittel, die die säurekatalysierte Dimerisierung verhindern können, Basen ein, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat oder ein organisches Amin. Es kann notwendig sein, ebenfalls eine geringe Menge Wasser in die Formulierung einzuführen, z.B. 0,05–2 % G/G Wasser oder besonders bevorzugt 0,1–1 % G/G Wasser. Der chemische Abbau kann ebenfalls durch Oxidation gefördert werden, die z.B. aus Spuren von Peroxid herrührt, das in Ventilkomponenten (wie Peroxidvulkanisierte Kautschuke) oder Exzipienten vorhanden ist. Bevorzugt wird eine Peroxidkontamination z.B. durch Verwendung geeignet gereinigter Ventilkomponenten und dergl. vermieden. Alternativ kann ein Antioxidationsmittel eingesetzt werden (bevorzugt eines, das keine Säure ist). Erfindungsgemäße Formulierungen, die frei von allen Exzipienten neben dem Solubilisierungsmittel (Ethanol), der Komponente mit geringer Flüchtigkeit (Glycerin oder Polyethylenglykol), dem Mittel, das den chemischen Abbau von Salmeterol unterdrücken kann, und etwaigem Wasser in der Formulierung und dem Treibmittel sind, sind ebenfalls bevorzugt.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann in Dosen ("Kanister") gefüllt werden, die zur Übertragung pharmazeutischer Aerosolformulierungen geeignet sind. Dosen umfassen allgemein einen Behälter, der dem Dampfdruck des HFA-Treibmittels widerstehen kann, wie eine Kunststoff- oder kunststoffbeschichtete Glasflasche oder bevorzugt eine Metalldose, z.B. eine Aluminiumdose, die gegebenenfalls eloxiert, lackbeschichtet und/oder kunststoffbeschichtet sein kann, wobei der Behälter mit einem Dosierventil verschlossen ist. Dosen können mit einem Polymer beschichtet sein, wie in WO 96/32151 beschrieben, z.B. mit einem Copolymer aus Polyethersulfon (PES) und Polytetrafluorethylen (PTFE). Ein anderes Polymer zur Beschichtung, das erwogen werden kann, ist FEP (fluoriertes Ethylenpropylen). Die Dosierventile werden konstruiert, um eine abgemessene Menge der Formulierung pro Auslösung abzugeben, und beinhalten eine Dichtung, um Leckage von Treibmittel durch das Ventil zu verhindern. Die Dichtung kann jedes geeignete elastomere Material umfassen, wie z.B. niederdichtes Polyethylen, Chlorbutyl, schwarze und weiße Butadien-Acrylnitril-Kautschuke, Butylkautschuk, Neopren, EPDM (z.B. wie in WO 95/02651 beschrieben) und TPE (thermoplastisches Elastomer, z.B. wie in WO 92/11190 beschrieben). EPDM- und TPE-Kautschuke sind bevorzugt. Geeignete Ventile sind gewerblich erhältlich von allgemein in der Aerosolindustrie bekannten Herstellern, z.B. von Valois, Frankreich (z.B. DF10, DF30, DF60), Bespak plc, GB (z.B. BK300, BK356, BK357) und 3M-Neotechnic Ltd., GB (z.B. Spraymiser^TM). Das DF31-Ventil von Valois, Frankreich, ist ebenfalls geeignet.
Ventildichtungen, speziell die Gehäusedichtung, und ebenfalls die Abdichtungen um die Dosierkammer, werden bevorzugt aus einem Material hergestellt, das inert und resistent gegenüber Extraktion in den Inhalten der Formulierung ist, speziell wenn der Inhalt Ethanol einschließt.
Ventilmaterialien, speziell das Herstellungsmaterial der Dosierkammer, werden bevorzugt aus einem Material hergestellt, das inert und resistent gegenüber Verformung durch den Inhalt der Formulierung ist, speziell wenn der Inhalt Ethanol einschließt. Besonders geeignete Materialien zur Verwendung in der Herstellung der Dosierkammer schließen Polyester, z.B. Polybutylenterephthalat (PBT), und Acetale, speziell PBT, ein.
Herstellungsmaterialien für die Dosierkammer und/oder den Ventilschaft können wünschenswert fluoriert, teilweise fluoriert oder mit fluorhaltigen Stoffen imprägniert sein, um der Wirkstoffabscheidung zu widerstehen.
Ventile, die vollständig oder im wesentlichen aus Metallkomponenten zusammengesetzt sind (z.B. Spraymiser, 3M-Neotechnic), sind speziell zur erfindungsgemäßen Verwendung bevorzugt.
Herkömmliche Masseherstellungsverfahren und Ausrüstung, die den Fachleuten auf dem Gebiet der pharmazeutischen Aerosolherstellung allgemein bekannt sind, können zur Herstellung von Chargen im großen Maßstab für die gewerbliche Herstellung gefüllter Dosen eingesetzt werden. So wird z.B. in einem Masseherstellungsverfahren ein Dosierventil auf eine Aluminiumdose aufgequetscht, um eine leere Dose zu bilden. Das Medikament wird in ein Füllgefäß gegeben, und eine Mischung aus Ethanol, Komponente mit geringer Flüchtigkeit und verflüssigtem Treibmittel wird unter Druck durch das Füllgefäß in ein Herstellungsgefäß gefüllt. Eine Teilmenge der Formulierung wird dann durch das Dosierventil in die Dose gefüllt.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge der verflüssigten Formulierung in eine offene Dose unter Bedingungen gegeben, die ausreichend kalt sind, so dass die Formulierung nicht verdampft, und dann wird ein Dosierventil auf die Dose aufgequetscht.
In einem alternativen Verfahren wird eine Teilmenge des Medikaments, das im Solubilisierungsmittel und etwaiger Komponente mit geringer Flüchtigkeit gelöst ist, in eine leere Dose abgegeben, ein Dosierventil wird aufgequetscht, und dann wird das Treibmittel in die Dose durch das Ventil gefüllt.
Typischerweise wird in Chargen, die zur pharmazeutischen Verwendung hergestellt werden, jede gefüllte Dose auf Gewicht überprüft, mit einer Chargennummer codiert und in einem Gestell zur Lagerung vor der Freisetzungsuntersuchung verpackt.
Jede gefüllte Dose wird zweckmäßig in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung vor der Verwendung eingepasst, um einen Dosierinhalator zur Verabreichung des Medikaments in die Lungen oder Nasenhöhle eines Patienten zu bilden. Geeignete Kanalisierungsvorrichtungen umfassen z.B. einen Ventilauslöser und einen zylindrischen oder konusartigen Durchtritt, durch den Medikament aus der gefüllten Dose über das Dosierventil in die Nase oder den Mund eines Patienten übertragen werden kann, z.B. einen Mundstückauslöser.
In einer typischen Anordnung sitzt der Ventilschaft in einem Düsenblock, der eine in eine Expansionskammer führende Öffnung aufweist. Die Expansionskammer hat eine Ausgangsöffnung, die sich in das Mundstück erstreckt. Durchmesser der Auslöser-(Ausgangs-)Öffnung im Bereich von 0,15–0,45 mm, insbesondere 0,2–0,45 mm, sind allgemein geeignet, z.B. 0,25, 0,30, 0,33 oder 0,42 mm. Wir haben festgestellt, dass es vorteilhaft ist, einen kleinen Durchmesser zu verwenden, z.B. 0,25 mm oder weniger, insbesondere 0,22 mm, da dies zu einem höheren FPM und einer geringeren Rachenabscheidung zu führen neigt. 0,15 mm ist ebenfalls besonders geeignet. Die Abmessungen der Öffnung sollten nicht so klein sein, dass eine Blockade des Strahls auftritt.
Auslöserstrahllängen sind typischerweise im Bereich von 0,30–1,7 mm, z.B. 0,30, 0,65 oder 1,50 mm. Kleinere Abmessungen sind bevorzugt, z.B. 0,65 mm oder 0,30 mm.
Zur Vermeidung von Wassereintritt in die Formulierung kann es wünschenswert sein, das MDI-Erzeugnis in einer flexiblen Packung zu umhüllen, die dem Wassereintritt widerstehen und die Absorption oder Freisetzung von etwaigem Treibmittel, das aus der Dose austreten kann, erlauben kann. Es kann ebenfalls wünschenswert sein, ein Trockenmittel in die Verpackung aufzunehmen. Exemplarische Umhüllungen werden in US-PS 6 119 853 beschrieben.
Dosierinhalatoren werden konstruiert, um eine feste Einheitsdosierung von Medikament pro Auslösung oder "Sprühstoß" zu übertragen, z.B. im Bereich von 10 bis 5000 μg Medikament pro Sprühstoß.
Die Verabreichung von Medikament kann zur Behandlung von milden, moderaten oder schweren, akuten oder chronischen Symptomen oder zur prophylaktischen Behandlung indiziert sein. Die Behandlung kann von Asthma, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) oder einer anderen respiratorischen Störung sein. Man wird einsehen, dass die präzise Verabreichungsdosis vom Alter und Zustand des Patienten abhängen wird, und die Menge und Häufigkeit der Verabreichung wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen. Typischerweise kann eine Verabreichung ein- oder mehrmals erfolgen, z.B. 1- bis 8-mal pro Tag, was z.B. 1, 2, 3 oder 4 Sprühstöße jedes Mal ergibt.
Das bevorzugte Behandlungsschema beträgt 2 Sprühstöße von 25 μg/Sprühstoß Salmeterol (z.B. als Xinafoat) und 25, 50, 125 oder 250 μg/Sprühstoß (insbesondere 25 oder 50 μg/Sprühstoß) Fluticasonpropionat, zweimal pro Tag.
Die hier beschriebenen gefüllten Dosen und Dosierinhalatoren umfassen weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung einer hier zuvor beschriebenen Formulierung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegsstörungen, z.B. Asthma oder chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD).
Wie oben erwähnt wurde, schließen die Vorteile der Erfindung in einigen oder allen ihrer Ausführungsformen die Tatsache ein, dass erfindungsgemäße Formulierungen umweltfreundlicher, stabiler, weniger anfällig für Ostwald-Reifung oder Wirkstoffabscheidung auf den Innenoberflächen eines Dosierinhalators sein können, eine bessere Dosierungseinheitlichkeit aufweisen können, ein höheres FPM übertragen können, eine niedrigere Rachenabscheidung ergeben können, leichter oder wirtschaftlicher hergestellt werden können oder in anderer Weise vorteilhaft gegenüber bekannten Formulierungen sein können.
Die Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele 1 und 2
Formulierungen können mit einer Zusammensetzung wie folgt hergestellt werden:

Salmeterolxinafoat: 0,025 % G/V

Fluticasonpropionat: 0,05 % G/V

Ethanol: 22 % G/G

Glycerin: 1,3 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung kann in eine Aluminiumdose unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil mit einer 100 μl-Dosierkammer versehen werden.

Salmeterolxinafoat: 0,025 % G/V

Fluticasonpropionat: 0,025 % G/V

Ethanol: 18 % G/G

Glycerin: 1,3 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung kann in eine Aluminiumdose unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil mit einer 100 μl-Dosierkammer versehen werden.
Beispiel 3
Eine Formulierung wurde mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,025 % G/V (bezogen auf Gewicht von Salmeterolbase)

Fluticasonpropionat: 0,025 % G/V

Ethanol: 25 % G/G

Glycerin: 1,0 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol und 25 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung.
Beispiel 4
Eine Formulierung wurde mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,025 % G/V (bezogen auf Gewicht von Salmeterolbase)

Fluticasonpropionat: 0,05 % G/V

Ethanol: 23 % G/G

Glycerin: 1,0 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierung ist geeignet zur Abgabe von 25 μg Salmeterol und 50 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung.
Beispiel 5
Eine Formulierung wurde mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als Xinafoat): 0,025 % G/V (bezogen auf Gewicht von Salmeterolbase)

Fluticasonpropionat: 0,13 % G/V

Ethanol: 21 % G/G

Glycerin: 1,0 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierung wurde in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierung ist zur Abgabe von 25 μg Salmeterol und 125 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung geeignet.
Beispiele 6–8
Formulierungen wurden mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als freie Base): 0,025 % G/V

Fluticasonpropionat: 0,025 % G/V

Ethanol: 7 % G/G

Glycerin oder PEG200 oder PEG400: 0,5 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierungen wurden in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierungen sind zur Abgabe von 25 μg Salmeterol und 25 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung geeignet.
Beispiele 9–11
Formulierungen wurden mit Zusammensetzungen wie folgt hergestellt:

Salmeterol (als freie Base): 0,025 % G/V

Fluticasonpropionat: 0,05 % G/V

Ethanol: 10 % G/G

Glycerin oder PEG200 oder PEG400: 0,5 % G/G

1,1,1,2-Tetrafluorethan: auf 100 %
Diese Lösungsformulierungen wurden in eine Aluminiumdose (120 Auslösungen/Dose; Durchschnitt von 40 Auslösungen) unter Druck gefüllt und mit einem Dosierventil (Valois DF60) mit einer Dosierkammer mit einem Volumen von 100 μl versehen. Diese Formulierungen sind zur Abgabe von 25 μg Salmeterol und 50 μg Fluticasonpropionat pro Auslösung geeignet.
Daten der "Andersen Cascade Impaction"
Formulierungen wie in den Beispielen 6 bis 11 beschrieben wurden unter Verwendung eines Andersen Cascade Impactor untersucht, wobei ein Auslöser von Bespak (Variante BK621) mit 0,22 mm (Öffnung) × 0,65 mm (Strahllänge) verwendet wurde. Die Untersuchung wurde an Dosen zu "Beginn der Verwendung" ("beginning of use", BoU) durchgeführt, und abgegebener Wirkstoff aus 10 Auslösungen wurde im Instrument aufgefangen, nachdem 4 Vorbereitungsauslösungen zum Verwerfen abgefeuert waren. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 4 und 1 und 2 gezeigt. Produkt in den individuellen Stufen des Cascade Impactor wurde in wässrigem Methanol gelöst und durch eine HPLC-Säule (stationäre Phase: 20 cm C18 reverse Phase (Hypersil); mobile Phase: Methanol/MeCN, gepuffert mit Ammoniumacetat) eluiert, um die Bestimmung der jeweiligen Mengen von Salmeterol und Fluticasonpropionat zu erlauben (diese Mengen sind separat in den nachfolgenden Tabellen und Figuren gezeigt).
Kurze Beschreibung der Tabellen:
Tabelle 1: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134a, die 7 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten geringer Flüchtigkeit enthalten (gemäß Beispielen 6–8) (Mikrogramm-Daten)
Tabelle 2: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134a, die 7 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten geringer Flüchtigkeit enthalten (gemäß Beispielen 6–8) (Prozent-Daten)
Tabelle 3: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134a, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten geringer Flüchtigkeit enthalten (gemäß Beispielen 9–11) (Mikrogramm-Daten)
Tabelle 4: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134a, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten geringer Flüchtigkeit enthalten (gemäß Beispielen 9–11) (Prozent-Daten)
Kurze Beschreibung der Figuren:
1: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134, die 7 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten (Mikrogramm-Daten) (Daten gemäß Tabelle 1)
2: Cascade Impaction-Analyse von Lösungsaerosolen von Salmeterol und Fluticasonpropionat/HFA134, die 10 % Ethanol mit 0,5 % von verschiedenen Komponenten mit geringer Flüchtigkeit enthalten (Mikrogramm-Daten) (Daten gemäß Tabelle 3)
Aus den Tabellen und Figuren kann abgeleitet werden, dass außergewöhnlich gute Daten in Bezug auf die feine Partikelmasse aus der Verwendung von Salmeterolbase und Fluticasonpropionat unter Verwendung von Ethanol als Solubilisierungsmittel und HFA134a als Treibmittel mit Glycerin oder Polyethylenglykol (PEG200, PEG400) als Komponente mit geringer Flüchtigkeit erhalten werden. Außerdem sind diese Daten zu Salmeterol und Fluticasonpropionat in einer Lösungsformulierung zusammen sehr ähnlich den Daten zu Salmeterol und Fluticasonpropionat in einer Lösungsformulierung individuell. Sie sind ebenfalls ähnlich entsprechenden Daten zur derzeit vermarkteten exzipientenfreien Suspensionsformulierung von Salmeterolxinafoat und Fluticasonpropionat in HFA134a ("Seretide Evohaler") ähnlich.
Durchgehend in der Beschreibung und in den nachfolgenden Ansprüchen, wenn der Zusammenhang nichts anderes erfordert, verstehen sich das Wort "umfassen" und Variationen wie "umfasst" und "umfassend" als Implizieren des Einschlusses einer angegebenen Zahl oder eines angegebenen Schrittes oder einer angegebenen Gruppe von Zahlen, aber nicht als Ausschluss jeder anderen Zahl oder jedes anderen Schrittes oder jeder anderen Gruppe von Zahlen oder Schritten.
Tabelle 1 Ergebnisse der Cascade Impaction mit Salmeterolbase (μg)
Ergebnisse der Cascade Impaction mit Fluticasonpropionat (μg)
Tabelle 2 Ergebnisse der Cascade Impaction mit Salmeterolbase (μg)
Ergebnisse der Cascade Impaction mit Fluticasonpropionat (μg)
Tabelle 3 Ergebnisse der Cascade Impaction mit Salmeterolbase (μg)
Ergebnisse der Cascade Impaction mit Fluticasonpropionat (μg)
Tabelle 4 Ergebnisse der Cascade Impaction mit Salmeterolbase (%)
Ergebnisse der Cascade Impaction mit Fluticasonpropionat (%)

Claims

Pharmazeutische Aerosolformulierung, die folgendes umfasst: (i) Salmeterol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, (ii) Fluticasonpropionat, (iii) ein Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel, (iv) eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol, um den Massenmedianwert des aerodynamischen Durchmessers (MMAD) der Aerosolpartikel bei Auslösung des Inhalators zu erhöhen, und (v) Ethanol als Solubilisierungsmittel in ausreichender Menge, um das Salmeterol oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon und das Fluticasonpropionat in der Formulierung zu solubilisieren, dadurch gekennzeichnet, dass das Salmeterol oder pharmazeutisch akzeptable Salz davon und das Fluticasonpropionat vollständig in der Formulierung gelöst sind.
Formulierung gemäss Anspruch 1, worin das Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA134a) ist.
Formulierung gemäss Anspruch 1, worin das Hydrofluoralkan-(HFA)-Treibmittel 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan (HFA227) ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Glycerin ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Polyethylenglykol ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit PEG200 oder PEG400 ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Ethanolkonzentration 5 bis 30 % G/G ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Ethanolkonzentration 6 bis 12 % G/G ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Salmeterol als Salmeterolbase vorhanden ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Salmeterol als Xinafoatsalz vorhanden ist.
Formulierung gemäss Anspruch 10, worin Salmeterolxinafoat in Form seines Polymorphs der Form II vorhanden ist.
Formulierung gemäss Ansprüchen 1 bis 11, worin die Salmeterolkonzentration, ausgedrückt als Masse von Xinafoat, 0,02 bis 0,03 % G/V ist.
Formulierung gemäss Ansprüchen 1 bis 12, worin die Salmeterolkonzentration, ausgedrückt als Masse der Base, 0,014 bis 0,021 % G/V ist.
Formulierung gemäss Ansprüchen 1 bis 11, worin die Salmeterolkonzentration, ausgedrückt als Masse der Base, 0,017 bis 0,028 % G/V ist.
Formulierung gemäss Anspruch 14, worin die Salmeterolkonzentration, ausgedrückt als Masse der Base, ca. 0,025 % G/V ist.
Formulierung gemäss Anspruch 9, worin die Konzentration an Salmeterolbase 0,025 bis 0,05 % G/V ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16, worin das Salmeterol als R-Salmeterol vorhanden ist.
Formulierung gemäss Ansprüchen 1 bis 17, worin die Konzentration an Fluticasonpropionat im Bereich von 0,02 bis 0,2 % G/V ist.
Formulierung gemäss Anspruch 18, worin die Konzentration an Fluticasonpropionat im Bereich von 0,02 bis 0,15 % G/V ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 19, worin das Konzentrationsverhältnis von Salmeterol zu Fluticasonpropionat, ausgedrückt als G/V, wobei die Masse von Salmeterol als Masse der freien Base ausgedrückt wird, im Bereich von 1:1 bis 1:6 ist.
Formulierung gemäss Anspruch 20, worin das Verhältnis in bezug auf die Konzentration mit der Zahl "1" eingesetzt wird, die einer Konzentration von ca. 0,025 G/V entspricht.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 21, die eine Komponente mit geringer Flüchtigkeit mit zwischen 0,5 und 3 % (G/G) enthält.
Formulierung gemäss Anspruch 22, die zwischen 1,0 und 1,6 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält.
Formulierung gemäss Anspruch 22, die 1,0 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält.
Formulierung gemäss Anspruch 22, die zwischen 0,5 und 1,0 % (G/G) der Komponente mit geringer Flüchtigkeit enthält.
Formulierung gemäss Anspruch 1, die folgendes umfasst: (i) 0,025 bis 0,05 % G/V Salmeterolbase; (ii) 0,025 bis 0,05 % G/V Fluticasonpropionat; (iii) 1,1,1,2-Tetrafluorethan als Treibmittel; (iv) 0,5 bis 1 % G/G einer Komponente mit geringer Flüchtigkeit, ausgewählt aus Glycerin und Polyethylenglykol; und (v) 6 bis 12 % G/G Ethanol als Solubilisierungsmittel.
Formulierung gemäss Anspruch 26, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit PEG200 oder PEG400 ist.
Formulierung gemäss Anspruch 26, worin die Komponente mit geringer Flüchtigkeit Glycerin ist.
Formulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 28, die ferner eine Verbindung umfasst, die den chemischen Abbau von Salmeterol in der Formulierung verhindern kann.
Dose, die ein Dosierventil umfasst und eine pharmazeutische Aerosolformulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 29 enthält.
Dosierinhalator, der eine Dose gemäss Anspruch 30 umfasst, eingepasst in eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung.
Verwendung einer pharmazeutischen Aerosolformulierung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 29 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegsstörungen.
Verwendung gemäss Anspruch 32, worin die Atemwegsstörung Asthma oder chronisch-obstruktive Lungenkrankheit (COPD) ist.