CN102379846B - 以氢氟烷烃和聚乙二醇为辅料氟替卡松丙酸酯气雾剂制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种以氢氟烷烃为抛射剂、聚乙二醇为辅料的氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；不大于制剂的1.0％w/w的表面活性剂。本发明中药物颗粒由气流粉碎制备。本发明提供的气雾剂制剂是稳定性良好的医用气溶胶制剂，工艺过程可用一步或二步罐装法。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，更具体地说，一种以非氟利昂即氢氟烷烃为抛射剂、聚乙二醇为表面活性剂的氟替卡松丙酸酯气雾剂。
背景技术
气溶胶药物是一种通过呼吸道给药途径的制剂。
呼吸道给药技术的根本目的是使药物能渗透到肺部并沉积在外围区域，具有速效、靶点给药和避免胃肠道首过效应、副作用小、给药剂量小等优点，已得到国际公认。
呼吸道给药途径，对于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病，及那些需要全身性快速给药的疾病如囊性纤维变性等治疗而言，不但有着巨大优越性，而且是一种重要的治疗方式。但不同于一般药物制剂，肺部吸收的药物开发具有更大的技术挑战。比如，气溶胶药物颗粒的理性分布，药物颗粒与辅助剂和容器的相容性和稳定性的控制都有极高的技术难度。吸入微粒的大小是影响气溶胶制剂疗效的关键问题之一，大多数超过5微米的吸入颗粒将被滞留在口腔里或者卡在喷口上。因此，理想的吸入剂微粒大小平均应达到2-3微米，90％应小于5微米。然而，即使药物颗粒满足气溶胶制剂的粒径要求，依然存在因内聚力的作用吸入微粒趋向于结块，形成大的颗粒，和由于微粒中其他辅料的吸附力，微粒容易吸附在产品包装上等技术瓶颈。
因此，为克服上述难点，通常在气溶胶制剂中加入表面活性剂和共溶剂。表面活性剂可稳定气溶胶制剂中药物微粒或增容药物，也可以起到润滑气溶胶罐和阀门功能。共溶剂常用作分散溶剂，提高表面活性剂和抛射剂之间的溶解度。例如美国专利US5225183，US5439670，主要针对的是沙丁胺醇、倍氯米松和异丙托溴铵等药物分子。
总之，气溶胶制剂中所含的具体成分(包括药物、抛射剂、表面活性剂和共溶剂等)的适应性取决于整体制剂中该特定成分的具体选择及其彼此之间的适配性。
然而本领域的技术人员很难推测某种药物分子在不含或含有共溶剂和/或表面活性剂的情况下是否能形成稳定的气雾剂分子，很难轻易地通过药物分子的简单替换来获得符合临床质量标准的稳定性气雾剂制剂。
关于氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂公开的专利，例如R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075078中公开了一种不含表面活性剂的氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂，其中的活性成分——为微粉化的氟替卡松丙酸酯。
R·A·阿克赫斯特等在中国专利CN1075079中公开了一种不含表面活性剂和不超过抛射剂5％的极性共溶剂的氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂，其中的活性成分——为微粉化的氟替卡松丙酸酯。
Johnson A.Keith等在美国专利US5126123中公开了一种气溶胶制剂，其包括微粉化氟替卡松丙酸酯和可溶于1，1，1，2-四氟乙烷的表面活性剂等。
K·贝克斯特兰在中国专利CN1170356中公开了一种药用气溶胶制剂，其包含HFA推进剂、微粉化的活性成分，表面活性剂如C8-C16饱和脂肪酸或其盐等。
综上所述，现有技术公开的微粉化氟替卡松丙酸酯的气溶胶制剂实例多以不含表面活性剂，不含共溶剂为主。而以微粉化的氟替卡松丙酸酯，以聚乙二醇(PEG)等为表面活性剂和/或含有共溶剂的技术方案未有公布。
发明内容
本发明人经大量的实验令人惊奇地发明了一种稳定的氟替卡松丙酸酯的气雾剂制剂，成功地克服了现有技术中的一些不足。
本发明的目的是提供一种稳定的氟替卡松丙酸酯的气雾剂。
本发明的另一目的是提供上述稳定的气雾剂的制备方法。
具体地说，本发明提供一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；以及不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；以及极性高于抛射剂极性的共溶剂。优选地，所述共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w(优选地不大于抛射剂的2.5％w/w)。
在本发明的实施方案中，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到。
在本发明的实施方案中，本发明提供一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；以及不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；这里，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；以及极性高于抛射剂极性的共溶剂；这里，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到。优选地，所述共溶剂不大于抛射剂的5.0％w/w(优选地不大于抛射剂的2.5％w/w)。
在本发明的实施方案中，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物的气流微粉化可采用现有技术教导的方法，如《新编破碎粉磨与筛选机械选型设计实用全书》(北方工业出版社2006年6月出版)中的第十五篇就针对气流粉碎作了全面介绍。在本发明的实施方案中，本实验气流微粒制备过程：连接好高纯气体(如高纯氮气)，打开气流粉碎机，调节真空压力和环内压力，真空压力约为6-10bar，环内压力约为4-8bar，通气1-3分钟，保证整个管路密封，不漏气。将称取好的药物颗粒(如氟替卡松丙酸酯)以匀速从加料口加入。收集底部收集器内样品，得样品率根据物料性质不同，大约为30％-90％。
在本发明的实施方案中，其中所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物经表面改性，如气流粉碎，其颗粒大小50％小于3um，90％小于5um。在本发明的实施方案中，所述的氟替卡松丙酸酯及其或其药学上可接受的盐或者溶剂化物占制剂总量的0.01-5％w/w，优选地为0.01％-3％w/w，更优选地为0.01％-1％w/w。
在本发明的实施方案中，所述气雾剂所选用的抛射剂可以是氢氟烷烃或其混合物，它们应具有足够的蒸汽压以便作为有效的抛射剂，优选地，所述抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物所组成。抛射剂的含量为制剂的89％-99.9％w/w。
在本发明的实施方案中，所述的聚乙二醇(简写为PEG，以下同)为PEG200～1800，可以是PEG200、PEG300、PEG400、PEG1000；优选的为PEG1000。
在本发明的实施方案中，所述极性高于抛射剂极性的共溶剂，可选自丙二醇或乙醇，更优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物；氢氟烷烃抛射剂；不大于制剂1.0％w/w的表面活性剂聚乙二醇；以及不大于抛射剂的5.0％w/w极性高于抛射剂极性的共溶剂；这里，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到；
任选地，所述氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物经表面改性，如气流粉碎，其颗粒大小50％小于3um，90％小于5um；
任选地，所述的氟替卡松丙酸酯及其或其药学上可接受的盐或者溶剂化物占制剂总量的0.01-5％w/w，优选地为0.01％-3％w/w，更优选地为0.01％-1％w/w；
任选地，所述气雾剂所选用的抛射剂可以是氢氟烷烃或其混合物，它们应具有足够的蒸汽压以便作为有效的抛射剂，优选地，所述抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物所组成；抛射剂的含量为制剂的89％-99.9％w/w；
任选地，所述的聚乙二醇为PEG200～1800，可以是PEG200、PEG300、PEG400、PEG1000；优选的为PEG1000；
任选地，所述极性高于抛射剂极性的共溶剂，可选自丙二醇或乙醇，更优选地为乙醇。
在本发明的实施方案中，所述气雾剂还可含有沙美特罗或其生理上可接受的盐。
在本发明的实施方案中，“含有少量表面活性剂”是指制剂其表面活性剂聚乙二醇的含量不大于制剂的1.0％w/w。
在本发明的实施方案中，“含有少量共溶剂”是指制剂含有极性高于抛射剂极性的液体成分，例如乙醇，优选的不大于抛射剂的2.5％w/w。
在本发明的实施方案中，所述氟替卡松丙酸酯药物分子由气流粉碎制备。在服用该气溶胶制剂时，基本上要求所有药物应当吸入肺中，因此，以小于10微米为好，优选的为1-5微米。本发明的气溶胶制剂在具有少量共溶剂和表面活性剂的情况下，具有良好的稳定性和气溶胶制剂的粒径分布。工艺过程可用一步或二步罐装法。
用于气溶胶制剂的药物可以是用于治疗呼吸疾病(例如哮喘或慢性阻塞性肺病等)等，有短效β受体激动剂气管扩张剂，如沙丁胺醇、特布他林、异丙基肾上腺素等，也可以是长效β受体激动剂气管扩张剂，例如沙美特罗、福莫特罗，还有甾体激素如倍氯米松、氟替卡松和非甾体激素色甘酸等，同时还包括抗胆碱气管扩张剂异丙托溴铵等。
上述药物分子虽然均可用于治疗呼吸疾病，但是其无论从结构上，生理上可接受的盐或酸根或碱基上，还是在给药途径和药物制剂上都可以有多种变化。
在省略共溶剂和表面活性剂成分情况下，氟替卡松丙酸酯、沙美特罗可形成稳定的气溶胶制剂(CN1075078)，其工艺过程可用一步罐装法，工艺设备相对要求高。通过本专利的技术研究，在含有少量表面活性剂聚乙二醇和共溶剂的情况下，氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物的粒状药物可以形成同样稳定及优化的气溶胶制剂，其工艺过程可用二步罐装法，工艺设备相对简化。
根据气溶胶制剂自身的特点，吸入微粒的大小是影响气雾剂疗效的关键因素，它将直接影响气溶胶制剂药物在肺部的沉积量或可呼吸部分。气溶胶制剂可呼吸部分占药物总量的比例，通常指雾滴分布测试指标，即Fine Particle Fraction(FPF％)，一般要求在20-70％之间，理想的在30-60％之间，是考察气溶胶制剂的重要指标。而测定FPF％的技术手段可以是逐级碰撞(ACI)或双碰撞技术或下一代碰撞器(NGI)，结合HPLC分析方法。
本发明提供的气溶胶制剂，在经过逐级碰撞和HPLC测定后，其优化处方的FPF％值均在30％-40％以上，可以稳定重复。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明的技术方案。下列实施例中乙醇的重量百分为相对于抛射剂的百分比。
在下列实施例中，气流微粉化的制备过程：连接好高纯气体(如高纯氮气)，打开气流粉碎机，调节真空压力和环内压力，真空压力约为6-10bar，环内压力约为4-8bar，通气1-3分钟，保证整个管路密封，不漏气。将称取好的药物颗粒(如氟替卡松丙酸酯)以匀速从加料口加入。收集底部收集器内样品。
此外，在下列的实施例中，如无特别规定，组份中所表示的“％”为重量比的“％”。
实施例1仅抛射剂+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为20-40％左右。
实施例2 0.15％聚乙二醇1000+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，0.15％w/w PEG1000。每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为40-50％之间。
实施例3 0.1％聚乙二醇1000+2.5％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，0.1％w/w PEG1000，2.5％w/w乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为40％左右。
实施例4 0.1％w/w聚乙二醇300+2.0％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG300和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，0.1％PEG300，2.0％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为40％左右。
实施例5 0.1％聚乙二醇400+2.0％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG400和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯和0.038％w/w昔奈酸沙美特罗，0.1％PEG400，2.0％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯和～25ug昔奈酸沙美特罗。该气溶胶制剂的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗，其FPF％均为45％左右。
实施例6 0.1％聚乙二醇1000+2.5％乙醇+氟替卡松丙酸酯+沙美特罗
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯和0.04％w/w沙美特罗，0.1％PEG1000，2.5％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯和～25ug沙美特罗。该气溶胶制剂氟替卡松丙酸酯和沙美特罗的FPF％均为40％左右。
实施例7 2.5％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，2.5％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为30％左右。
实施例2-7与实施例1相比，气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在含有表面活性剂聚乙二醇包括PEG1000，PEG300，PEG400或/和含有不超过2.5％共溶剂如乙醇时，其气溶胶制剂FPF％值等同或优于只含有抛射剂的气溶胶制剂。含有聚乙二醇的气溶胶制剂FPF％重复性好，聚乙二醇起到提高和稳定FPF％的作用。
实施例8 0.1％聚乙二醇1000+5.0％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，0.1％PEG1000，5.0％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为33％左右。
实施例8证实，气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在含有不超过甚至5.0％w/w共溶剂如乙醇和含有表面活性剂聚乙二醇包括PEG1000，PEG300，PEG400时，其气溶胶制剂FPF％值依旧近似不含有乙醇的气溶胶制剂。
实施例9 0.1％油酸+2.5％乙醇+氟替卡松丙酸酯
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂油酸和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯，0.1％油酸和2.5％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯。该气溶胶制剂的FPF％为20-30％之间。
实施例10 0.1％油酸+2.5％乙醇+氟替卡松丙酸酯+沙美特罗
将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂油酸和共溶剂乙醇，用计量阀迅速密封瓶子，通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷。然后将填充好的气雾罐超声30秒。
所得气溶胶含0.19％w/w的氟替卡松丙酸酯和0.04％w/w沙美特罗，0.1％油酸，2.5％乙醇，每次开启提供～125ug氟替卡松丙酸酯和～25ug沙美特罗。该气溶胶制剂的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗其FPF％均为25％左右。
实施例9-10与实施例1相比，气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在含有2.5％w/w乙醇，油酸为表面活性剂的气溶胶制剂，其FPF％值没有因为油酸有所提高。
由上可知，本发明提供的气溶胶，其药物颗粒由气流粉碎制备，在含有聚乙二醇和/或少量共溶剂的情况下，优于含有共溶剂和油酸的制剂，制剂工艺可用一步或二步罐装法。
以上所述的是根据本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的技术内容为本领域技术人员的公知常识。
Claims (15)
1.一种氢氟烷烃氟替卡松丙酸酯气雾剂，包括：
氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐的粒状药物；
氢氟烷烃抛射剂；
和不大于制剂的1.0%w/w的聚乙二醇为表面活性剂；
任选地，还包含极性高于抛射剂的共溶剂，其中，所述共溶剂不大于抛射剂的2.5%w/w；这里，所述极性高于抛射剂极性的共溶剂为乙醇；
这里，所述的氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐的粒状药物是微粉化的，由气流粉碎制备而得到；其颗粒大小50%小于3um，90%小于5um；所述的氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的盐占制剂重量的0.01-1%w/w；
所述抛射剂为1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷或其混合物所组成。
2.如权利要求1所述的气雾剂制剂，其中聚乙二醇为PEG200～1800。
3.如权利要求2所述的气雾剂，其中聚乙二醇是PEG200、PEG300、PEG400、或PEG1000。
4.如权利要求3所述的气雾剂，其中聚乙二醇是PEG1000。
5.如权利要求1所述的气雾剂，它进一步地包含沙美特罗或其生理上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的气雾剂，所述气雾剂是由氟替卡松丙酸酯,PEG1000，和1，1，1，2-四氟乙烷制备而成，所得气雾剂含0.19%w/w的氟替卡松丙酸酯,0.15%w/w PEG1000。
7.如权利要求1所述的气雾剂，所述气雾剂是由氟替卡松丙酸酯,PEG1000，乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷制备而成，所得气雾剂含0.19%w/w的氟替卡松丙酸酯,0.1%w/w PEG1000,2.5%w/w乙醇。
8.如权利要求1所述的气雾剂，所述气雾剂是由氟替卡松丙酸酯,PEG300，乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷制备而成，所得气雾剂含0.19%w/w的氟替卡松丙酸酯,0.1%PEG300,2.0%乙醇。
9.如权利要求5所述的气雾剂，所述气雾剂是由氟替卡松丙酸酯，昔奈酸沙美特罗,PEG400，乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷制备而成，所得气雾剂含0.19%w/w的氟替卡松丙酸酯和0.038%w/w昔奈酸沙美特罗,0.1%PEG400,2.0%w/w乙醇。
10.如权利要求5所述的气雾剂，所述气雾剂是由氟替卡松丙酸酯，沙美特罗,PEG1000，乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷制备而成，所得气雾剂含0.19%w/w的氟替卡松丙酸酯和0.04%w/w沙美特罗,0.1%PEG1000,2.5%w/w乙醇。
11.如权利要求6所述气雾剂的制备方法，其包括：将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000,用计量阀迅速密封瓶子,通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷；然后将填充好的气雾罐超声30秒。
12.如权利要求7所述气雾剂的制备方法，其包括：将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇,用计量阀迅速密封瓶子,通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷；然后将填充好的气雾罐超声30秒。
13.权利要求8所述气雾剂的制备方法，其包括：将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG300和共溶剂乙醇,用计量阀迅速密封瓶子,通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷；然后将填充好的气雾罐超声30秒。
14.权利要求9所述气雾剂的制备方法，其包括：将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG400和共溶剂乙醇,用计量阀迅速密封瓶子,通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷；然后将填充好的气雾罐超声30秒。
15.权利要求10所述气雾剂的制备方法，其包括：将气流微粉化的氟替卡松丙酸酯和沙美特罗在洁净干燥的铝罐中直接称重，然后加入表面活性剂PEG1000和共溶剂乙醇,用计量阀迅速密封瓶子,通过计量阀加入1，1，1，2-四氟乙烷；然后将填充好的气雾罐超声30秒。
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