[go: up one dir, main page]

SE460359B - 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE460359B
SE460359B SE8500368A SE8500368A SE460359B SE 460359 B SE460359 B SE 460359B SE 8500368 A SE8500368 A SE 8500368A SE 8500368 A SE8500368 A SE 8500368A SE 460359 B SE460359 B SE 460359B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
group
compound
alkyl group
formula
Prior art date
Application number
SE8500368A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8500368L (sv
SE8500368D0 (sv
Inventor
I H Coates
J A Bell
D C Humber
G B Ewan
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848401888A external-priority patent/GB8401888D0/en
Priority claimed from GB848425959A external-priority patent/GB8425959D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SE8500368D0 publication Critical patent/SE8500368D0/sv
Publication of SE8500368L publication Critical patent/SE8500368L/sv
Publication of SE460359B publication Critical patent/SE460359B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

460 559 2 är en kraftig och selektiv antagonist gentemot neuronala 5HT-recep- torer uppfyller detta ändamål.
'Man har nu funnit en grupp av 3-imidazolylmetyltetrahydro- karbazoloner, vilka är kraftiga och selektiva antagonister mot neuronala SHT-receptorer. lföreliggande uppfinning avser sålunda en tetrahydrokarbazo- lon med den allmänna formeln n R** R3 a la \ / I OOíl //\ /\/\L*I o o-o o N I ll l! I \// I I O I \\/\/\/ J.
(I) 2 W_-2 'JO-c där R1 betecknar en väteatom, en C1_1O-alkylgrupp, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en C3_6-alkenylgrupp, en fenylgrupp3eller in fenyl- C1_3-alkylgrupp, och där en av symbolerna R , R och R betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C3_7-cykloalkylgrupp, en C2_6-alkenylgrupp eller en fenyl-C1_3-alkylgrupp, under det att de andra två av symbolerna R , R och R , som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_6-alkylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat, t.ex. hydrat, därav.
När R1 betecknar en C3_6-alkenylgrupp, bör det inses att dubbelbindningen icke kan gränsa till kväveatomen.
Alkylgrupperna R1, R2, R3 och R4 i den allmänna formeln I kan vara rakkedjiga eller förgrenade alkylgrupper, t.ex. metyl, etyl, propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, 2-metylprop-2-yl, pentyl, pent-3-yl eller hexyl. 7 En alkenylgrupp kan t.ex. vara en propenylgrupp. _ En fenyl-C1_3~alkylgrupp kan t.ex. vara en bensylgrupp, en fenetylgrupp eller en 3-fenylpropylgrupp.
En cykloalkylgrupp kan t.ex. vara en cyklopentylgrupp, en cyklohexylgrupp eller en cykloheptylgrupp.
Det bör inses att kolatomen i 3-ställningen av tetrahydro- karbazolon-ringen är asymmetrisk och kan existera i R- eller S- konfiguration. Föreliggande uppfinning omfattar både de indivi- duella isomera formerna av föreningarna med formel I och alla blandningar därav, inklusive racemiska blandningar.
A Lämpliga fysiologiskt godtagbara salter av föreningarna med den allmänna formeln I innefattar syraadditionssalter bildade 'SJ »SI 3 460 359 med organiska eller oorganiska syror, t.ex. hydroklorider, hydro- bromider, sulfater, fosfater, citrater, fumarater och maleater.
Solvaterna kan t.ex. vara hydrater.
En föredragen klass av föreningar är de föreningar med for- mel I, där R1 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C3_6- cykloalkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp.
En annan föredragen klass av föreningar är de föreningar med formel I, där en av symbolerna R2, R3 och R4 betecknar en C1_3- alkylgrupp, en C3_6-cykloalkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp, och där var och en av de två andra symbolerna, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.
Ytterligare en föredragen klass av föreningar är de förening- ar med formel I, där R1 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C5_6-cykloalkylgrupp eller en C3_4-alkenylgrupp, och där anting- en R2 betecknar en väteatom och R3 och/eller R4 betecknar en C1_3-alkylgrupp, eller R2 betecknar en C1_3-alkylgrupp och både R3 och R4 betecknar väteatomer.
En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinning- en är föreningar med följande allmänna formel w r _//'\___/'\_/'\¿_¿ (I \ _| :z n | \// a' \\_/ \N/ \_/ fam a RIB där R1a betecknar en väteatom, en metylgrupp, en etylgrupp, en pro- pylgrupp, en prop-2-ylgrupp, en prop-2-enylgrupp eller en cyklo- pentylgrupp; där R3a betecknar en väteatom; och där antingen Rza betecknar en metylgrupp, en etylgrupp, en propylgrupp eller en prop-2-ylgrupp och R4a betecknar en väteatom, eller Rza betecknar en väteatom och R4a betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp, samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.
Nedan anges särskilt föredragna föreningar: 1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-9-(prop-2- enyl)-4H-karbazol-4-on; ' 9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol-1-yl)- metyl]-4H-karbazol-4-on; 1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-9-(prop- 2-yl)-4H-karbazol-4-on; smt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav. 460 559 4 En särskilt föredragen förening är 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl- il; 3-¿Y2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl/-4H-karbazol-4-on med formeln fl h' .f/ \.'_./ V Vi-Å (m Ä 'I Ü '. V/ \\ / \ / \ / l o f? o H8 Me samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) där- av. dihydrat.
Det bör inses att uppfinningen omfattar även andra fysiolo- Denna förening föreligger företrädesvis i form av hydroklorid- giskt godtagbara ekvivalenter av föreningarna enligt uppfinningen, dvs. fysiologiskt godtagbara föreningar som omvandlas in vivo till moderföreningen med formel I.
Föreningarna enligt uppfinningen är kraftiga och selektiva antagonister gentemot SHT-framkallade gensvar hos vagusnerv-prepa- rat isolerade från råtta, och föreningarna verkar sålunda såsom kraftiga och selektiva antagonister gentemot neuronala 5HT-recep- torer förekommande på primära afferenta nerver.
Föreningarna enligt uppfinningen är användbara såsom analge- tika, t.ex. för att lindra smärta förbunden med migrän, huvudvärk och många andra former av smärta, för vilka SHT är den endogena mediatorn.
Djurförsök har visat, att föreningarna enligt uppfinningen också är användbara vid behandling av schizofreni och andra psyko- tiska sjukdomar. Såsom ovan har angivits förekommer SHT allmänt i nervbanor i det centrala nervsystemet, och störning av dessa *banor innehållande 5HT är känd för att förändra många andra beteen- desyndrom, såsom humör, aptit och minne. Eftersom neuronala SHT- receptorer av samma typ som de som förekommer vid ändarna av pri- mära afferenta nerver också är närvarande i det centrala nervsys- temet, kan föreningarna enligt uppfinningen också vara användbara vid behandling av sådana sjukdomstillstånd som ångest, obesit och A mani. U Särskilt föreningarna med den ovan angivna formeln Ia har -lh visat sig ha en mycket selektiv och ytterst kraftig verkan. Dessa föreningar absorberas väl från mag-tarmkanalen, och de är därför 460 359 5 lämpliga att administrera oralt eller rektalt. Föreningarna med formel Ia förlänger icke sömntiden för möss bedövade med pentobar- biton, vilket visar att det icke föreligger någon oönskad inter- aktion med läkemedelsmetaboliserande enzymer. Föreningnmauppvisar i själva verket ingen inverkan på normalt beteende, och de är ogif- tiga och ger inga oönskade verkningar hos möss vid intravenösa doser av upp till 1 mg/kg.
Föreningen med formel Ib uppvisar samma fördelaktiga egenska- per som föreningarna med formel Ia, och när den administreras till människor ger den inga ogynnsamma verkningar.
Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda användas för be- handling av ett djur eller en människa lidande av en sjukdom föror- sakad av en störning av neuronal SHT-funktion. Föreningarna enligt uppfinningen kan t.ex. användas för behandling av en människa li- dande av migränsmärta eller en psykotisk sjukdom, såsom schizofreni.
Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition avsedd för användning inom humanmedicin eller veterinärmedicin, vilken innefattar minst ett 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazolon-derivat med den allmänna formeln I eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav. Dylika kompositioner kan bere- das på vanligt sätt med användning av en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel.
Föreningarna enligt uppfinningen kan sålunda beredas för oral, buckal, parenteral eller rektal administrering eller i en form lämpad för administrering genom inhalering eller inblåsning (antingen genom munnen eller genom näsan).
För oral administrering kan de farmaceutiska kompositionerna ha formen av t.ex. tabletter eller kapslar framställda på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara utdrygningsmedel, såsom bindemedel (t.ex. förgelatinerad majsstärkelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxipropylmetylcellulosa); fyllmedel (t.ex. laktos, mikro- kristallin cellulosa eller kalciumvätefosfat); smörjmedel (t.ex. magnesiumstearat, talk eller kiseldioxid); desintegreringsmedel (t.ex. potatisstärkelse eller natriumstärkelseglykolat); eller vätmedel (t.ex. natriumlaurylsulfat). Tabletterna kan beläggas enligt välkända metoder. Flytande preparat för oral administrering kan ha formen av exempelvis lösningar, siraper eller suspensioner, eller de kan framställas såsom en torr produkt avsedd att rekonsti- tueras med vatten eller annan lämplig bärare före användning. Dy- 1 ” F ÖJ9 6 lika flytande preparat kan framställas på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel, såsom suspenderingsmedel, W(t.ex. sorbitolsirap, cellulosaderivat eller hydrerade ätliga fet- ter); emulgeringsmedel (t.ex. lecitin eller akacia); icke-vatten- haltiga bärare (t.ex. mandelolja, oljiga estrar, etylalkohol eller fraktionerade vegetabiliska oljor); och konserveringsmedel (t.ex. metyl- eller propyl-p-hydroxibensoater eller sorbinsyra). De flytande preparaten kan också vid behov innehålla buffertsalter, 'smakämnen, färgämnen och sötningsmedel.
Preparat för oral administrering kan lämpligen beredas i en form som ger reglerat frigörande av den aktiva föreningen.
För buckal administrering kan-kompositionerna ha formen av tabletter eller små kakor framställda på vanligt sätt.
Föreningarna enligt uppfinningen kan beredas för parenteral administrering genom injektion. Kompositioner avsedda att inji- ceras kan ha formen av enhetsdoser i exempelvis ampuller, eller manakan använda flerdosbehâllare innehållande ett tillsatt konser- veringsmedel. Kompositionerna kan ha sådana former som suspensio- ner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vattenhaltiga bärare, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och/eller dispergeringsmedel. Alternativt kan den aktiva bestândsdelen föreligga i form av ett pulver, vilket före användning rekonstitueras med en lämplig bärare, t.ex. sterilt pyrogenfritt vatten.
* Föreningarna enligt uppfinningen kan också användas i rekta- la kompositioner, såsom suppositorier eller retentionslavemang, t.ex. innehållande vanliga suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller andra glycerider.
Förutom i form av de ovan beskrivna kompositionerna kan före- ningarna enligt uppfinningen även användas i form av depåpreparat.
Dylika kompositioner med lång verkningstid kan administreras genom implantering (t.ex. subkutant eller intramuskulärt) eller genom intramuskulär injektion.: Föreningarna enligt uppfinningen kan så- lunda användas i blandning med lämpliga polymera eller hydrofoba material (t.ex. såsom en emulsion i en godtagbar olja) eller jon- bytare, eller föreningarna kan användas i form av svårlösliga deri- vat, t.ex. ett svårlösligt salt. _ 1 För administrering genom inhalering användes föreningarna åenligt uppfinningen lämpligen i form av en aerosolkomposition i v' 460 559 7 en tryckbehållare eller finfördelningsapparat, varvid man använder ett lämpligt drivmedel, t.ex. diklordifluormetan, triklorfluorme- tan, diklortetrafluoretan, koldioxid eller någon annan lämplig gas. Vid användning av en aerosolbehållare under tryck kan en doseringsenhet administreras med hjälp av en ventil som ger en uppmätt mängd. Man kan även framställa kapslar och patroner av exempelvis gelatin avsedda att användas i en inhalator eller insuff- lator. Dessa kapslar och patroner kan innehålla en pulverblandning av en förening enligt uppfinningen och en lämplig pulverbas, såsom laktos eller stärkelse.
En föreslagen dos av föreningarna enligt uppfinningen för administrering till människor (med en kroppsvikt av ca 70 kg) är 0,05-20 mg, företrädesvis 0,1-10 mg, aktiv beståndsdel per enhets- dos, som kan administreras t.ex. 1-4 gånger per dygn. Dosen be- ror på administreringssättet och på patientens kroppsvikt. Det bör inses att det kan vara nödvändigt att på lämpligt sätt variera dosen beroende på patientens ålder och kroppsvikt och på allvarlig- heten av det tillstånd som behandlas. En enhetsdos för oral ad- ministrering innehåller företrädesvis QS-10 mg aktiv beståndsdel.
En enhetsdos för parenteral administrering innehåller företrädesvis 0,1-10 mg aktiv beståndsdel.
Aerosolkompositioner administreras företrädesvis på sådant sätt, att varje uppmätt dos eller "puff" från en aerosolbehållare under tryck innehåller 0,2-2 mg av en förening enligt uppfinningen, och varje dos som administreras via en kapsel eller patron i en insufflator eller inhalator innehåller företrädesvis 0,2-20 mg av en förening enligt uppfinningen. Den totala dygnsdosen vid inha- lering är från 0,4 till 80 mg. Administrering kan genomföras flera gånger per dygn, t.ex. 2-8 gånger, varvid man varje gång ger t.ex. 1, 2 eller 3 doser.
Om så önskas kan föreningarna enligt uppfinningen administre- ras i kombination med en eller flera andra terapeutiska medel, såsom anti-nauseanter.
Föreningarna med den allmänna formeln I samt fysiologiskt godtagbara salter eller solvat eller fysiologiskt godtagbara ekvi- valenter därav kan framställas enligt de nedan beskrivna metoderna.
(A) En förening med den allmänna formeln I eller ett fysio- logiskt godtagbara salt eller solvat eller en fysiologiskt godtag- bar ekvivalent därav kan framställas genom att en förening med den allmänna formeln éšéß 559 8 Û I _/\ /\/ 1 u"¶ ï un '\/\/\/ I RI Y (där R1 har den ovan angivna betydelsen och Y betecknar en reaktiv substituent), eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en imidazol med den allmänna formeln HN N (III) (där R2, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna) eller ett salt därav. K Säsom exempel på utgångsmaterialen med formel II kan man nämna de föreningar, där Y betecknar en alkenylgrupp =CH2 eller en grupp med formeln CHZZ, där Z betecknar en atom eller en grupp som är lätt att förtränga, såsom en halogenatom, t.ex. klor eller brom; en acyloxigrupp, t.ex. acetoxi, trifluormetansulfonyloxi, p-toluensulfonyloxi eller metansulfonyloxi; en grupp -§R5R6R7X_, där R5, R6 och R7, som kan vara lika eller olika, vardera beteck- nar lägalkyl, t.ex. metyl, aryl, t.ex. fenyl, eller aralkyl, t.ex. bensvl, eller där Rs och R tillsammans med den kväveatom till vilken de är bundna kan bilda en 5- eller 6-ledad ring, t.ex. en pyrrolidinring,_och X betecknar en anjon, såsom en halidjon, t.ex. klorid, bromid eller jodid; eller en grupp -NRSR6, där R5 och R6 har de ovan angivna betydelserna, t.ex. -N(CH3)2.
När Y betecknar gruppen =CH2, kan förfarandet lämpligen ge- nomföras i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vatten; en ester, t.ex. etylacetat; en keton, t.ex. aceton eller metylisobutylketon; en amid, t.ex. dimetylformamid; en alkohol, t.ex. etanol; eller en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran; eller i en blandning av dylika lösningsmedel. Förfarandet kan genomföras vid en tempe- ratur av till exempel 20-100°C_ När Y betecknar gru en CH Z, där Z är en halogenatom eller PP 2 7 en acyloxigrupp, kan förfarandet lämpligen genomföras i ett lämp- m' 9 460 359 ligt lösningsmedel, såsom en amid, t.ex. dimetylformamid; en alko- hol, t.ex. metanol eller industriell metylerad sprit; eller en haloalkan, t.ex. diklormetan, vid en temperatur från -10°C till +1so°c, t.ex. från +2o°c till +1oo°c.
När man använder en förening med formel II, där Y betecknar gruppen CHZZ, där Z är gruppen -NRsR6R7X_, kan reaktionen lämpli- gen genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, såsom vatten; en amid, t.ex. dimetylformamid; en keton, t.ex. aceton; eller en eter, t.ex. dioxan, och vid en temperatur från 20 till 150°C.
När man använder en förening med formel II, där Y betecknar gruppen -CHZZ, där Z är gruppen -NRSRS, kan reaktionen lämpligen genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, såsom vatten eller en alkohol, t.ex. metanol, eller någon blandning därav, och vid en temperatur från 20 till 150°C.
(B) En förening med formel I kan också framställas genom oxidation av en förening med formeln A n“ R3 _ I \ / f/ \ / \ / \|I__'|I x T g E T h\ An (I\. 'uf\/\/ . u . .fn (där A betecknar en väteatom eller en hydroxylgrupp, och där R1, R2, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna) eller ett salt eller ett skyddat derivat därav.
Oxidationsförfarandet kan genomföras med användning av kon- ventionella metoder, och reagensen och reaktionsbetingelserna bör väljas på sådant sätt att indolgruppen icke oxideras. Oxidations- förfarandet genomföras därför företrädesvis med hjälp av ett milt oxidationsmedel.
När man oxiderar en förening med formel IV, där A betecknar en väteatom, kan man såsom oxidationsmedel lämpligen använda kinoner i närvaro av vatten, t.ex. 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4- bensokinon eller 2,3,5,6-tetraklor-1,4-bensokinon; selendioxid; en oxiderande cerium(IV)förening, såsom cerium(IV)ammoniumnitrat eller en oxiderande krom(VI)förening, t.ex. en lösning av kromsyra i aceton (såsom Jones reagens) eller kromtrioxid i pyridin. 460 559 N När man oxiderar en förening med formel IV, där A betecknar en hydroxylgrupp, kan man såsom oxidationsmedel lämpligen använda kinoner i närvaro av vatten, t.ex. 2,3fdiklor-5,6-dicyano-1,4- bensokinon eller 2,3,5,6-tetraklor-1,4-bensokinon; ketoner, t.ex. aceton, metyletylketon eller cyklohexanon, i närvaro av en bas, t.ex. aluminium-t-butoxid; en oxiderande krom(VI)föreníng, t.ex. en lösning av kromsyra i aceton (såsom Jones reagens) eller krom- ltrioxid i pyridin; en N-halosuccinimid, t.ex. N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid; en dialkylsulfoxid, t.ex. dimetylsulfoxid, i närvaro av ett aktiveringsmedel, såsom N,N-dicyklohexylkarbodi- g imid eller en acylhalid, t.ex. oxalylklorid eller tosylklorid; pyridin-svaveltrioxid-komplex; eller en dehydreringskatalysator, såsom kopparkromit, zinkoxid, koppar eller silver.
Lämpliga lösningsmedel är ketoner, t.ex. aceton eller buta- non; etrar, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan; amider, t.ex. di- metylformamid; alkoholer, t.ex. metanol; kolväten, t.ex. bensen eller toluen; halogenerade kolväten, t.ex. diklormetan; och vatten, samt blandningar av dylika lösningsmedel.
Förfarandet genomföres lämpligen vid en temperatur från -70°C till +500C. Det bör inses att valet av oxidationsmedel påverkar den föredragna reaktionstemperaturen.
(C) En förening med formel I enligt uppfinningen eller ett salt eller skyddat derivat därav kan också omvandlas till en an- nan förening med formel I med användning av vanliga metoder. Dy- lika metoder innefattar alkylering, som kan genomföras i vilken som helst ställning av en förening med formel I, när en eller flera av symbolerna R1 och R2 betecknar en väteatom, samt hydre- ring som exempelvis kan användas för omvandling av en alkenylsub- stituent till en alkylsubstituent. Termen "alkylering" omfattar även införande av andra grupper, såsom cykloalkylgrupper eller alkenylgrupper. En förening med formel I, där R1 betecknar en väteatom, kan sålunda omvandlas till motsvarande förening, där R1 betecknar en C1_10-alkylgrupp, en C3_7-cykloalkylgruPP, en C3_6?alkenylgrupp eller en.fiawd-C1_3-alkylgrupp.
De ovan angivna alkyleringsreaktionerna kan genomföras med användning av lämpliga alkyleringsmedel med formeln Raxa, där Ra betecknar en C1_10-alkylgrupp, en C3_7-cykloalkylgrupp, en C3_6-alkenylgrupp eller en fenyl-C1_3-alkylgrupp, och Xa betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en halid eller en sådan acyloxigrupp 9/ 11 460 359 som ovan har angivits i samband med definitionen av symbolen Y.
Alkyleringsmedlet kan även utgöras av ett sulfat med formeln Alkyleringsreaktionen genomföres lämpligen i ett inert orga- niskt lösningsmedel, såsom en amid, t.ex. dimetylformamid; en eter, t.ex. tetrahydrofuran; eller ett aromatiskt kolväte, t.ex. toluen, företrädesvis i närvaro av en bas. Lämpliga baser är t.ex. alkali- metallhydrider, såsom natriumhydrid; alkalimetallamider, såsom natriumamid; alkalimetallkarbonater, såsom natriumkarbonat; och alkalimetallalkoxider, såsom natrium- eller kalium-metoxid, -et- oxid eller -t-butoxid. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid en temperatur från -20°C till +100°C, företrädesvis 0-50°C.
Hydrering enligt det allmänna förfarandet (C) kan genomföras med användning av konventionella metoder, t.ex. med användning av väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, t.ex. palladium, Raney-nickel, platina, platinaoxid eller rodium. Katalysatorn kan vara uppburen på exempelvis träkol, eller man kan använda en homo- gen katalysator, såsom tris(trifenylfosfin)rodiumklorid. Hydre- ringen genomföres vanligen i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol; en amid, t.ex. dimetylformamid, en eter, t.ex. di- oxan, eller en ester, t.ex. etylacetat, och vid en temperatur från ~2o°c till +1oo°c, företrädesvis o-so°c.
Vid några av de ovan angivna omvandlingarna kan det naturligt- vis vara nödvändigt eller önskvärt att skydda eventuella känsliga grupper i föreningen för undvikande av oönskade bireaktioner. De skyddsgrupper som användes vid framställning av föreningarna med formel I är lämpligen grupper som lätt kan avspjälkas i ett lämp- ligt skede av reaktionssekvensen, lämpligen i det sista steget.
Under någon av de ovan beskrivna reaktionerna kan det exempelvis vara nödvändigt att skydda ketogruppen, t.ex. såsom ketal eller tioketal.
(D) Föreningar med den allmänna formeln I kan sålunda fram- ställas genom avlägsnande av eventuella skyddsgrupper från en skyddad form av en förening med formel I. Avlägsnandet av skydds- grupper kan genomföras enligt konventionella metoder, såsom de metoder som beskrives i "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). En ketalgrupp, såsom en alkylenketalgrupp, kan sålunda avlägsnas genom behandling med en oorganisk syra, såsom saltsyra. En tioketalgrupp kan avspjälkas genom behandling med ett kvicksilver(II)salt, t.ex. kvicksilver(II)- 460 359 12 klorid, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom metanol.
Föreningarna med formel I kan omvandlas till fysiologiskt godtagbara salter därav enligt konventionella metoder. Den fria basen av en förening med formel I kan sålunda behandlas med en lämplig syra, företrädesvis med en ekvivalent mängd syra i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. vattenhaltig etanol.
Fysiologiskt godtagbara ekvivalenter av en förening med for- mel I kan framställas enligt vanliga metoder.
Individuella enantiomerer av föreningarna enligt uppfinning- en kan erhållas genom att en blandning av enantiomerer (t.ex. en racemisk blandning) uppdelas med hjälp av konventionella medel, såsom en optiskt aktiv uppdelande syra; se t.ex. "Stereochemistry of Carbon Compounds" av E.L. Eliel (McGraw Hill 1962) och "Tables of Resolving Agents" av S. H. Wilen.
Såsom exempel på optiskt aktiva uppdelande syror som kan användas för att bilda salter med de racemiska föreningarna kan man nämna (R)- och (S)-formerna av organiska karboxylsyror och sulfonsyror, såsom vinsyra, di-p-toluoylvinsyra, kamfersulfonsyra och mjölksyra. Den resulterande blandningen av isomera salter kan exempelvis genom fraktionerad kristallisation uppdelas i diastereo- isomererna, och eventuellt kan den önskade, optiskt aktiva isome- ren omvandlas till den fria basen.
De ovan beskrivna metoderna för framställning av föreningar- na enligt uppfinningen kan användas såsom sista huvudsteg vid framställningssekvensen. Samma metoder kan också användas för in- förande av önskade grupper i ett mellansteg av den stegvisa fram- ställningen av den önskade föreningen, och det bör inses att de beskrivna metoderna kan kombineras på olika sätt i dylika fler- stegsprocesser. Reaktionsföljden i flerstegsprocesser bör natur- ligtvis väljas på sådant sätt, att de använda reaktionsbetingelser- na icke påverkar sådana grupper i molekylen som önskas i slutpro- dukten.
De utgângsföreningar med formel II, där Y betecknar gruppen =CH2, kan framställas genom att föreningar med formel II, där Y betecknar gruppen CH2§R5R6R7X_, omsättes med en bas i ett lämpligt lösningsmedel. Såsom exempel på användbara baser kan man nämna alkalimetallhydroxider, t.ex. kaliumhydroxid, och alkalimetallkar- bonater eller -vätekarbonater, t.ex. natriumvätekarbonat. 13 460 359 De kvaternära salterna kan framställas genom att motsvarande tertiära amin omsättes med ett alkyleringsmedel, såsom metyljodid eller dimetylsulfat, eventuellt i ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dimetylformamid. Den tertiära aminen kan framställas genom att en tetrahydrokarbazolon med den allmänna formeln .//°\ .f \ i i' U l (V) \\/\ /\_/ 1 .Ü--¿ omsättes med formaldehyd och motsvarande sekundära amin, eventuellt i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol.
Föreningar med den allmänna formeln V kan t.ex. framställas enligt den metod som har beskrivits av H. Iida et al., i J. Org.
Chem. (1980) Vol 45, No. 15, p.2938-2942.
De utgångsföreningar med den allmänna formeln II, där Y be- tecknar -CHZZ, där Z är en halogenatom eller en acyloxigrupp, kan framställas utgående från motsvarande hydroximetylderivat med den allmänna formeln 'vil vilket kan erhållas genom att en tetrahydrokarbazolon med formel V omsättes med formaldehyd, företrädesvis i ett lämpligt lösnings- medel, sâsom en alkohol, t.ex. etanol, och företrädesvis i närvaro av en bas.
De föreningar där Z betecknar en halogenatom kan sålunda fram- ställas genom att en förening med formel VI omsättes med ett halo- generingsmedel, såsom en fosfortrihalid, t.ex. fosfortriklorid.
De föreningar där Z betecknar en alkoxigrupp kan framställas genom att en förening med formel VI omsättes med ett lämpligt acy- leringsmedel, såsom en anhydrid eller en sulfonylhalid, t.ex. sulfo- nylklorid. .60 (JJ E.
'J9 14 Föreningar med formel II, där Y betecknar -CH2Z, där Z är .o den halogenatom, kan också framställas genom att en förening med formel II, där Y betecknar gruppen =CH2, omsättes med en lämplig vätehalid, t.ex. väteklorid, företrädesvis i ett lämpligt lösnings- 2 medel, såsom en eter, t.ex. dietyleter.
Föreningar med den allmänna formeln IV kan framställas genom att en förening med formeln ? i cuzzl ' f\ /\/ (nn T f_?| 'i/\/\/ n ïi! o RI (där R1 och A har de ovan angivna betydelserna, och Z1 betecknar en atom eller grupp som är lätt att förtränga, såsom en halogen- atom, en acyloxigrupp eller den grupp -§R5R6R7X- som ovan har angivits i samband med definitionen av symbolen Z) omsättes med en imidazol med formel III enligt den ovan beskrivna metoden (A).
I Föreningar med formel VII kan framställas genom reduktion av föreningar med formel II, t.ex. med hjälp av litiumaluminium- hydrid eller natriumborhydrid. f Föreningar med formel VII, där A betecknar en väteatom, kan också framställas genom att en förening med formel VII, där A be- ; tecknar en hydroxylgrupp, omsättes med en tosylhalid (t.ex. tosyl- klorid), varefter det resulterande tosylatet reduceras med litium- aluminiumhydrid.
Föreningarna med formel IV är nya föreningar, vilka också omfattas av föreliggande uppfinning.
Uppfinningen illustreras genom följande exempel. I exemp- len har lösningar torkats över Na2SO4, och fasta ämnen har torkats i vakuum över PZOS vid 50°C över natten. Kromatografierna har genomförts pä silikagel 9385 enligt den metod som har beskrivits av W.C. Still et al. (J. Org. Chem., 1978, åå, 2923-2925).
Preparation 1. 2,3,4,9-tetrahydro-N,N,N-trimetyl-4-oxo-1H- karbazol-3-metanaminiumjodid. Én lösning av 0,53 g 3-¿Ydimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetra- hydro-4H-karbazol-4-on i 15 ml jodmetan kokades under återflöde . i 5 timmar och indunstades därefter till torrhet. Härvid erhölls 0,84 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 202-zo5°c. 460 559 15 Preparation 2. 2,3,4,9-tetrahydro-N,N,N,9-tetrametyl-4-oxo- 1H-karbazol-3-metanaminiumjodid.
En suspension av 3,80 g 3-[ïdimetylamino)metyl]-1,2,3,9- tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on i 100 ml jodmetan kokades under återflöde och under omrörning i 57 timmar. Den resulterande sus- pensionen koncentrerades i vakuum, varvid man erhöll 5,72 g titel- förening såsom ett fast ämne med en smältpunkt av 192-195°C.
Preparation 3. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-metylen-4H- karbazol-4-on.
En lösning av 5,0 g av den i preparation 2 framställda produk- ten i 20 ml vatten behandlades med 6,55 ml 2N natriumkarbonatlös- ning och värmdes vid 35°C under 45 minuter. Den resulterande upp- slamningen kyldes till OOC, och det fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten och torkades. Härvid erhölls 2,8 g titel- förening med en smältpunkt av 127-129oC.
Preparation 4. 2,3,4,9-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metyl-1H- imidazol-1-yl)metyl]-1H-karbazol-maleat. 90 mg natriumborhydrid sattes under kvävgas till en omrörd lösning av 500 mg av den i exempel 7 framställda produkten i en blandning av 3 ml metanol och 3 ml kloroform. Omrörningen fort- sattes under 48 timmar, varvid ytterligare 250 mg natriumborhydrid tillsattes efter 17,75 timmar respektive 42 timmar. Suspensionen fördelades sedan mellan 2N saltsyra (15 ml) och kloroform (3 x 10 ml). Vattenskiktet alkaliserades med fast natriumkarbonat och extraherades med kloroform (3 x 10 ml), och de förenade extrakten tvättades med vatten (2 x 10 ml) och med koksaltlösning (10 ml), torkades och koncentrerades i vakuum. Det kvarvarande skummet (557 mg) underkastades kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volym- förhâllandet 300:10:1. Härvid erhölls 200 mg av ett fast ämne.
Detta ämne löstes i 3 ml återflödeskokande absolut etanol, varefter en lösning av 80 mg maleinsyra i 1 ml återflödeskokande absolut etanol tillsattes. Den varma lösningen filtrerades, omrördes och utspäddes med 40 ml torr eter. Härvid erhölls 240 mg titelföre- ning med en smältpunkt av 138,5-140oC.
Preparatiqn 5¿ 2,3,4,s-tètrahyaro-9-mety1-3-[u-mety1-1H- imidazol-1-yl)metyl]-1H-karbazol-4-ol. 30,0 g av den i exempel 7 framställda produkten sattes under kvävgas till en omrörd suspension av 7,75 g litiumaluminiumhydrid 460 359 16 i 750 ml torr tetrahydrofuran. Reaktionsblandningen kokades under återflöde och under omrörning i 1 timme och kyldes därefter i is.
Suspensionen utspäddes försiktigt med 100 ml vattenhaltiga tetra- hydrofuran (15% H20) och med 100 ml vatten, varefter blandningen koncentrerades i vakuum. Det kvarvarande fasta ämnet extraherades med diklormetan (2 x 500 ml). De organiska extrakten koncentrera- des i vakuum, och det kvarvarande fasta ämnet (16,4 g) renades genom kortvägs-kolonnkromatografi på kiseldioxid (Kieselgel 60; Merck 7747; 500 g). Man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 150:10:1. Härvid erhölls 13,4 g titelförening såsom ett skum.
Produkten_gav Rf-värdena 0,34 och 0,36 (två par av diastereo- isomerer) vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volym- förhållandet 150:10:1 såsom elueringsmedel. För påvisandet använ- des ultraviolett ljus och jodoplatinasyra.
NMR: 5 ¿CDCl3 + CD3OD (1 dr0ppeL]: 1,6-2,3 och 2,6-3,0 (SH, m), 2,32 och 2,40 (3H, s+s, Me i tva olika isomerer), 3,32 (BH, S, NMG), 3,65-4,3 (2H, m, CHCHZN), 4,75-4,85 (1H, m, gg-OH), 6,8- '7,8 (CH, m, aromatisk).
Exempel 1a. 1,2,30 -tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metyl-1H- imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydroklorid.
En lösning av 2,0 g av den i preparation 2 framställda pro- dukten och 5,0 g 2-metylimidazol i 30 ml torr dimetylformamid om- rördes under kvävgas vid 95°C under 16,75 timmar och fick sedan svalna., Det utkristalliserade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med iskyld, torr dimetylformamid (3 x 2 ml) och med torr eter (2 x710 ml) och torkades därefter. Det resulterande fasta ämnet (0,6O g) suspenderades i en blandning av 30 ml absolut etanol och 1 ml etanolisk väteklorid. Suspensionen upphettades försiktigt till bildning av en lösning, vilken filtrerades i varmt tillstånd.
Filtratet utspäddes därefter med torr eter för utfällning av ett fast ämne (0,6 g), vilket omkristalliserades i absolut etanol.
Härvid erhölls 0,27 g titelförening med en smältpunkt av 186-187°C.
Analys för C18H19N3O.HCl.H2O Beräknat: C, 62,3; H, 6,1; N, 12,1% (funnet: c, 61,9,- H, 6,4; N, 11,82.
Exemgel 1b-1g. På samma sätt som ovan framställdes de i nedan- stående tabell I angivna föreningarna. l tabellen anges även fram- ställningsbetingelserna och de framställda föreningarnas egenskaper. 460 559 17 . . PHCF uCCfl QÜÛCÜ- ~wÅ~Lm~I~E>~CMJ m U._1_..CAVE_EÜ æfl.C ÃLÛ :vCw-uæß M_,:.MQÜELÉV_J:V >C CE .HCCCÜHÃ CU ÉÜE ÜÜCLC: FC C71: -v >LC> M A Pn-.Mw M ~ Næï~ M .EQÃU . ÜLC - T ~ LCÃÜLM -.._. » n: .g GL TSG GEÖHX lwnwmxruhnvx ÉÛCUÜ Wmvmufiwknvx-Glßmw ÉCLUkÜF-Cwww :UC M Xmwmu/.Lmwu CEECW _ WOT~ mfiwmF-wwåk .__. :LC fl. CCLCHVCWCULÛß .~c~uo_cEmS:mr«: E:nmm mUCcm>cm una~SmO40EE:fi:MEæcm#UE|mxfiONmQucx|:PlCXC|v|~>~oEmuQQMIZMZMZMo1CuC>:m»;øu|oMvMmMN « M M M cM=M;.._U: ., M.@.MmM.M.M.æw «.=_.Mm.M.M.æ@ uMnM-@fM M.= MQ: :M @._ =.M = = fig 2 U.
. .CmZßNZMNU O i M M M M cf_m.M M @.=_.w.w,M.MM m.=M. M.w.æ.MM M MM ,M p>M|=>_ M=.= 1 :M :Q = = Ü: MM .C 2 __ M M M M M., @.@ M M O =w;..MU= M M.@M.M.@.».M@ @.M M _.@M_.M@ M MM :M M~«M_-=MM MM.c MQ: = 2; :M = M; Q.
.C 2 ._ U M M M cM=m.=.MQ= u =M=. M MM._MM@.w m.mw ~.MM, ß.wM@.«@ M OM c.M Mu: GM @.M M.M = : Mm;M :U v.
.QMZM = Q |@>M ,.
M M M @M=M.@.,@,=,U U. MMM M M M w.@ .øMw.>.«w @.o. =.@Mw.«@ M .M MM cw.= Mm@MM= M @.G @.= .=L :Q I :U UM .Q 2 __ U IMMM M M M M =M=@.@.MQ= M5M.=cM _ . _ M M.MM.@.M.w.Mw >.MM.M.M.m@.M@ M MM MM @M.= MM: :M DM M om M = = : :M LM .L 2 = M -M.M@.
Amy 2 __ M 2 __ U wwww Mm. ßmww |||«|- M . , M: M: Mm _: umczmuwm @w===@ Mmapow .mew .mv |wm:M= MMMMMMEM um=m@ wa |M>xwMo: ømzme ~Mmw |mmM M. EMM IM: M MMV w>MM=< Iaxsßøup »~@MMm E>Mo> umcmz @@=mz M Mweuoh L=@l¿ B . wxflfiwnma 18 1H-NMR-data erhölls, där d betyder dubblett, 460 359 *De nedan angivna dd betyder dubblett av dubbletter och s betyder singlett.
Rz »r 1|E2| \\ Nl/ \\Nl3, '.ínu' m/'ZS/ \ n'° H3 ß 'ä 6 /'\3/'\ 1 - - k 250 MHz l Lösnmgsr H NMR spa tra ( ) šnedel Kemiska förskjutningar för protoner (6 ppm) och signaltyper ia farbazolon-çtotoner Imidazolyl- Imidazol-protoner É - 1 Líí-ï- metylen- ; ßromatiska Alifatiska protoner Q H-2' ; H-4' ochí ¿ i *H-5,6,7,8 CH -1och g ¿ eller H-D' å e * o GHz-z H-3 f ' u ! 2 - 1e 'aS-nmso š7,2-a,os ïz,91-3,_zs 4,47 (dä) ,9,20s ' 'IUSSS i - ; 5 1,75-2,3 och . = å É 4,64(dd) ' 1 f §cnc13 + é o * f :DMSO ¿7,15-8,05 ;2,6-3,05 4,02 (dd) 8,175 « 5,935 g : i1,7s-2,1 och - > i « 4,63 (aa) 1g :aö-nmso š7,2-s,os .bland annat 4,42 (ad) ' ' ; 7,61d ' É ;2,9-3;3 och 1 i Och f g í1,6-2,2 4,73 (ad) g ; 7,70 d E Exemwel 2. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[YZ-metyl-1H-imidazol-1-yl)- netvlf-4H-karbazol-4-on-maleat. 300 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metylimidazol-1-yl)- metyl]-4H-karbazol-4-on suspenderades i 5 ml varm etanol och behand- lades med 116 mg maleinsyra. Lösningen kyldes, och det vita kris- tallina fasta ämnet avfiltrerades och torkades. Härvid erhölls 300 mg titelförening med en smältpunkt av 132,3°C.
Exempel 3a. 1,2,3,9-tetrahvdro-3-(1H-imidazol-1-ylmetyl)-4H- karbazol-4-on.
En lösning av 0,84 a .a av den i preparation 1 framställda pro- dukten och 0,90 g imidazol i 25 ml dimetylformamid upphettades vid 105°C under 6 timmar, varpå den kyldes och sattes till 200 ml vat- De före- ten. Blandningen extraherades sex gånger med etylacetat. 4 6 0 3 5 9 19 nade extrakten tvättades, torkades och indunstades till ett fast ämne, vilket renades på en kolonn av kiseldioxid (Merck 7734), varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och metanol i volymförhâllandet 4:1. Produkten omkristalliserades två gånger i en blandning av etylacetat och metanol. Härvid erhölls 0,095 g titelförening såsom ett kristallint fast ämne med en smältpunkt av 22o-222°c.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,33 vid tunnskiktskromatogra- fi på kiseldioxid med användning av en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 100:8:1 såsom elue- ringsmedel. För påvisandet användes ultraviolett ljus och jodopla- tinasyra.
Exemgel 3b-33. De i nedanstående tabell II angivna förening- arna framställdes på liknande sätt. Saltbildningen genomfördes på det sätt som beskrives i exempel 2. 20 59 460 _ .ccucoïccpuocv ~_oncrå_.._w_...5w=_>_..c> __" «_«.Å_._Q_____m. mæd :oo Hocfo .ufiuumïflwo .cmxoz >æ vcwcøcmi. :U OzEÉEW flo_uu___macïo__.a Esmmw :m5 ÉPÉ> _ Éwnxmauou ma.
QÉ: >wumummc<ä_ Eocmv møcmuwummom mcšfaêcmfi :co Jämna.. .šämw __. movfimumšmuu um :m0 mm mcummcflconwm uêë 2.356 _ 0.2.: _ :om .| :oo 172.- WTÉN 047.... 2.: ...___ __.:\._~ =~ ._._ :___ __ ___ __ 3 ...mfiß ...Sfié |~í Ü. _ :Éíé 9:: _ . fe... ana... S00 cqwxcßÅ cwåncå wcÄTÉ... ac... ...ršcz _ .C _. : __ .R .___._e~..~ Ai nå... m ~.~ E.. :Éëé n WE: nä... 3%: :oo 2.72.. 2.7.... 2472... ._ E... _32: __ .,___,_ __ __ 3 ._._._____.._ 1:: _52.. 2.325 92: _ :oo | zoo É.~-__._ _.~|É.~ Éélflš 3.: _.:;..__ ...zëå Û ...än ___: __ __ ..._32 __ __» _._...; ._._.___~.._ -Éš _ :Sá _ .Esfié UQYL _ .S00 | _ ...OO NÄÅM... mwårcl» ...cénwfß me... 15.5. mmš: wß cwé.. cc.. ___ :n:u~:u __ om :Sš ._._._~».._ Ani.. uGé ._.u__\.._.._ 0.1.2 :oo 1 ...uo Néëà »Nëèä Ééåé ___._.= _.._,._=__ :Ešfiï m» 3.2 :fw __ __ J: __ _: :RH ._._._~.~.._ in.. .må »__ .då .mfiow .cmï Hwšño m ~1~___,_ :v07 ...Éwilz .E .U Év ...amg zm-ufišfi -wwmz .___ »__ ~__ __; Hmm 31: är: uæcøwou ._mv.m_._..mwfl9~ min. _.ë=..< ..__.,__w ...mama "ämm iëwmšvflu- nëzflqmflfimšmfinm acw.. Lä _ Lä. .få 1 __. _ Lä. Dä. b _ lä. àwvmmwnflvwfinn. _ >ÉÉ___..__ umcoßounTcofioumflnwz .Esncpmwmwvfiflm wmccfluxmmz ÉSO> .Ü ._ mmcmï .Ü .Qfioßf _ _ uëudnEw-.fiw :oo _ .Emm 2 .nwcouOum .Anu ummficuzfiflxmumw mxmflzüv. .omznww H å: omm u? @:__.__.=:_~@_ _w.fi_un_mlzzz|__.
H H Hawßm... 21 460 359 De i tabellen angivna positionerna av protonerna framgår av följande strukturformel: n R2 5 H 11121 6/7 \._«/ \f/ \ a/ X3' 1 u u 12 ,1__¿,, VN. /'\ /'\ / y "_ \ a N I R a lll 1 Symbolen d i tabell II betyder dubblett, dd betyder dubblett av dubbletter, och s betyder singlett.
Exempel 4. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-Zl1-metvl-1H-imid- azol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on.
RB En lösning av 1,0 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on i 10 ml torr dimetylformamid sattes droppvis under kvävgas till en omrörd, iskyld suspension av nat- riumhydrid (80% i olja; 0,11 g) i 5 ml torr dimetylformamid.
Efter 0,5 timmar tillsattes 0,34 ml dimetylsulfat, och den resu_- terande lösningen omrördes vid rumstemperatur under 4 timmar. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med iskall, torr dimetylformamid (2 x 5 ml) och med torr eter (3 x 15 ml) samt tcr- kades. Härvid erhölls 0,25 g titelförening såsom ett fast ämne, vilket smälte vid 223-224°C under sönderdelning.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,27 vid tunnskiktskromatogra- fi på kiseldioxid med användning av en blandning av kloroform och metanol i volymförhållandet 93:7 såsom elueringsmedel. För påvi- sandet användes ultraviolett ljus och jodoplatinasyra. Produkten var identisk med den i exempel 1a framställda produkten.
Exempel 4b-4i. De i nedanstående tabell III angivna före- ningarna framställdes enligt en liknande metod med användning av lämpliga alkyleringsmedel. _ _ :_54 vill ..___.:.§ ._ ...E :___ ._ .__.t_ 37:. ~_.__ :___ E .___ _23. \ / _ _ __ . .____.=~z:__2u __ ._.__ __ __ J: _51. 1~__.___:~G /K \\ ___ 050 __ l C :fi.C. . J cCfi mvflxá m n \ / N ß N m .___ J: .få __.~ _ _: 9.3 S1 ___. ___.__ __._:_..__ f . __ __ _: ___-. 1 å: _ __: ___ .___ ._c~__~u.c~zï___~u Q. ._ //f|.\\ _ __~__~.__...o.___.___ fiäñä _.__ S6 .ßaæ .___ .Qnfñßw .___z__~__...~Q -ä :___ ...EE 2A __ __ :___ _____~__.:._,_ ..._ u°S_ i 1: H __.__ .fw ._92 S. .ffiFswßw .___.___._u.___.___._~__2u __: E.. .___..__.___ 3.» __ __ :__ _ _..._~________.._ ___ 0.3.3.. __..2_.___¿ ._23 mm.____.._._..__¿._ .___.___.___.__.__2__..J -EL ____._ _._..._.___ mñm __ __ ___... .___~______._ 8 _ U=Cw~ __._t_..._._.._ê¿_ m__._..__:_.._ï._.._ .___..__.:_.__~___~__2.._ å: Sá _52: Û. __ __ :__ ..._22 .___ .___..__...,_ 93.: _ 5.: .Q..._ »___ ...__ ._ _....\.__._.~_._ .__~=2__..~_ -..__ Nä: _.=_____._ __ __ __ ..._32 _ .___....~____ ...__ ______..__._____ nå; ...__ .\w.._._~.._._ ___: :äw ._._...___ _ ____z_~___._.._ ir.. :__ _,,___ _..___ __ __ 2:3... .ëmmwz .___ __ __ .._ __ __ .,_ . fr. . 1.5..-. .!:-I-|.|%i! ! l .E .ämm .fiïmuâšu dm w umcxmuwm umccsf.. ïfißwlïwfiöw .mEw Uacä: .få 1315 ___... .___ ___ “__ fiwflficmmcfiuwfiæxfi< 1 vâ f 23 _..>_=:< Oz |+ë_wo.,:_ :Ém .fiwccwuzmflš Û /O _ wH_ __@nmm 23 46Û 559 Följande 1H-NMR-data erhölls, där d betyder dubblett, dd be- tyder dubblett av dubbletter och s betyder singlett. 0 R2 o E 12' sm ,f\3/\ /\\ o ø--o g N M3' l '.' '.' i -l 'n f\\/\/\/2 55-3 0 N o R s ål 1 R3 TH-Nfirspektra (250 Mz) lösnings- Tnedel ^ . _. _ . H _ .
- Kemiska forskjutningar for protoner (c pmm) och signaltyper ! , .
. ; Karbazolon~protoner Imidazolyl~ Imidazol-protoner I 1 metylen- ie:- I 'Aromatiska Alifatiska protoner H-2' H-4' och/eller A ln-5,6,7,s caz-1 och cnz-2 H-s' f * _ Ha I 4 g dö-DMSO ; 7,15-8,1 2,9-3,2 1,9-2,2 6-29 ("d) 7,55d i i och - och 2 6,68 (dd) ' = 7.65d 4 ht d6-DMSO ; 7,2-8,1 2,9-3,3 1,8-2,2 6,26 (dd) ' 7,42d i å 1 och ' - och I ; 1 6,65 (dd) Z 7,57d Exempel 5. 9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H- imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-maleat.
En lösning av 1,20 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidazol 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on i 9 ml torr dimetylformamid sattes till en omrörd, iskyld suspension av natriumhydrid (80% i olja; 0,14 g) i 2 ml torr dimetylformamid under kvävgas, varefter omrörningen fortsattes under 0,25 timmar. Därefter tillsattes 0,51 ml brcmcyk- lopentan, och den omrörda lösningen upphettades vid 10OOC under 18,5 timmar. Sedan lösningen fått svalna fördelades den mellan vatten (100 ml) och etylacetat (3 x TO ml). De förenade organiska extrakten tvättades med ZN natriumkarbonatlösning (2 x 50 ml), med vatten (2 x 50 ml) och med koksaltlösning (50 ml), torkades och indunstades till torrhet. Aterstoden renades genom kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 150:10:1. Härvid erhölls 0,27 g av en olja. Denna olja löstes i 7 ml âterflödeskokande absolut 460 359 24 etanol, och en lösning av 0,10 g maleinsyra i 0,5 ml återflödes- kokande absolut etanol tillsattes. Den varma lösningen filtrerades, omrördes och utspäddes med 20 ml torr eter. Det resulterande gula gummit tvättades med torr eter (7 x 25 ml), och blandningen av moderlut och tvättlösningar fick stå. Det härvid utkristalliserade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med torr eter (3 x 5 ml) och torkades. Härvid erhölls 0,058 g titelsalt såsom ett vitt kristal- lint fast ämne med en smältpunkt av 104,5-106°C.
Analys för C22H25N3O.C4H4O4.6H2O Beräknat: C, 65,8; H, 6,4; N, 8,9% Funnet: C, 65,95; H, 6,4; N, 8,6% Exempel 6. 1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol-1- yl)metyl]-9-(2-propenyl)-4H-karbazol-4-on-maleat.
En lösning av 1,0 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[Y2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on i 6 ml torr dimetylformamid sattes till en omrörd, iskyld suspension av natriumhydrid (80% i olja; 0,12 g) i 2 ml torr dimetylformamid. Efter 0,25 timmar tillsattes allylbromid, och den resulterande lösningen omrördes vid 0°C un- der 0,25 timmar och därefter vid rumstemperatur under 20 timmar.
Lösningen fördelades sedan mellan vatten (75 ml) och etylacetat (3 x 50 ml). De förenade organiska extrakten tvättades med vatten (2 x 50 ml) och med koksaltlösning (50 ml), torkades och koncentre- rades i vakuum. Återstoden renades genom kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhâllandet 200:10:1. Härvid erhölls 0,43 g av ett fast ämne, vilket löstes i 2 ml återflödeskokande absolut etanol. Till lösningen sattes en lösning av 0,18 g maleinsyra i 1 ml återflödes- kokande absolut etanol. Den varma lösningen filtrerades och ut- späddes med 4 ml torr eter. Det utkristalliserade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med torr eter (3 x 5 ml) och torkades.
Härvid erhölls 0,48 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 1so,5-151°c.
Analys för C20H21N30.C4H4O4: Beräknat: C, 66,2; H, 5,8; N, 9,65% Funnet: C, 66,3; H, 5,75; _N, 9,6% Exempel 7. 1,2,39-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metylf-4H-karbazol-4-on. 7 En lösning av 1,7 g 3-Åïdímetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahyd- ro-9-metyl-4H-karbazol-4-on-hydroklorid i 17 ml vatten behandlades :V 25 460 559 med 1,4 g 2-metylimidazol, varpå reaktionsblandningen kokades under återflöde i 20 timmar. Den kylda blandningen filtrerades, och åter- stoden tvättades med vatten (3 x 15 ml). Härvid erhölls 1,7 g av en oren produkt med en smältpunkt av 221-221,5°C. Detta material omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 1,4 g titelförening med en smältpunkt av 231-232°C. Med hjälp av tunnskiktskromatogra- fi visades produkten vara identisk med den i exempel 4 framställda produkten.
Exempel 8. 1,2,39-tetrahydro-9-metyl-3-[YZ-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]~4H-karbazol-4-on.
En suspension av 0,5 g av den i preparation 3 framställda produkten och 0,4 g 2-metylimidazol i 5 ml vatten kokades under återflöde i 20 timmar. Den kylda reaktionsblandningen filtrerades, och återstoden tvättades med vatten (3 x 10 ml), torkades och om- kristalliserades i 18 ml metanol. Härvid erhölls 0,3 g titelföre- ning, som smälte vid 232-234°C under sönderdelning. Med hjälp av tunnskiktskromatografi visades produkten vara identisk med den i exempel 4 framställda produkten.
Exempel 9. 1,2,3ß-tetrahydro-9-(1-metyletyl)-3-[(2-metyl- 1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydroklorid.
Natriumhydrid (80%-ig dispersion i olja; 0,208 g) sattes till en omrörd lösning av 1,93 g 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl- 1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on i 35 ml DMF vid 0°C, var- på den resulterande suspensionen omrördes vid OOC under 0,25 tim- mar. Därefter tillsattes 0,78 ml 2-brompropan, och omrörningen fortsattes vid rumstemperatur över natten och därefter vid 40°C under 4 timmar.
Reaktionsblandningen fördelades mellan 2N natriumkarbonat- lösning (200 ml) och etylacetat (2 x 150 ml). De förenade organis- ka extrakten tvättades med vatten (3 x 75 ml), torkades och induns- tades i vakuum. Den erhållna produkten renades genom kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och ammoniak i volymförhållandet 100:8:1. Härvid erhölls en olja, vilken löstes i 3 ml etanol. Lösningen surgjordes med en eterlös- ning av väteklorid och utspäddes med torr eter för utfällning av titelföreningen. Härvid erhölls 0,13 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smäifpunkt av 230-232°c.
Analys för C H N O.HCl.0,5H2O: 20 23 3 Beräknat: C, 65,4; H, 6,9; N, 11,45% Fu““et= C' 65,3; H, 6,6; N, 11,1% 460 359 za 1Exempel 10. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H- imiaazoi-1-y1)metyiíåèfiékafbazói-4-an-hyafakiarid-áihydrat. 18,3 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[T2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metylf-4H-karbazol-4-on i en varm blandning av 90 ml isopropa- nol och 18,3 ml vatten behandlades med_6,25 ml koncentrerad salt- syra. Den varma blandningen filtrerades, och filtratet utspäddes med 90 ml isopropanol. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under 17 timmar och kyldes därefter till 2°C. Man avfiltrerade 21,6 g av ett fast ämne. Ett prov därav (6 g) omkristalliserades i_en blandning av 6 ml vatten och 10 ml isopropanol. Härvid er- hölls 6 g titelförening såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 178,5-179,5°C.
Analys för c12H19N3o.Hc1.2H2o= Beräknat: C, 59,1; H, 6,6; N, 11,5% Funnet: C, 59,45; H, 6,45; N, 11,5% Vattenhalt:C H N3O.HCl.2H20: 12 19 6 Beräknat: _ 9,85% 1 Funnet: 10,23%.
Exempel 11, 1,2,3,9-tetrahydro-3-[YZ-metyl-1H-imidazol- 1+yl)metylf-9-fenyl-4H-karbazol~4-on-maleat. (i) 3-[(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H- karbazol-4-on-hydroklorid.
En lösning av 3,90 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-fenyl-4H-karbazol- 4-on, 1,50 g dimetylaminëhydroklorid och 0,60 g paraformaldehyd i isättika kokades under âterflöde och under omrörning i kvävgasat- mosfär under 42 timmar, varefter den fick svalna och koncentrerades i vakuum; Det kvarvarande bruna gummit omrördes med 50 ml vatten, 50 ml etylacetat och 20 ml koksaltlösning under 0,25 timmar. Det resulterande fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med torr eter (4 x 30 ml) och torkades. Härvid erhölls 4,2 g titelförening. En del därav (1,0 g) omkristalliserades två gånger i 10 ml absolut oetanol. Härvid erhölls 0,39 g titelförening såsom ett ljust gul- brunt pulver, som smälte vid 193-194°C under sönderdelning. (ii) 1,2,3,9-tetrahydro-3-I(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)-me- tyl]-9-fenyl-4H-karbazol-4-on-maleat. 1,4 g 2-metyl-1H-imidazol sattes under kvävgas till en omrörd suspension av 2,0 g 3-[(dimetylamino)metylz-1,2,3,4-tetrahydro- 9-fenyl-4H-karbazol-4-on-hydroklorid i 20 ml vatten. Blandningen 2, 460 559 unphettades vid 90°C under 43 timmar, varefter lösningsmedlet de- kanterades från det ljust gulbruna fasta ämnet. Kloroform sattes till det fasta ämnet, suspensionen filtrerades genom hyflo, filtratet torkades och koncentrerades i vakuum. Det kvarvarande ljust gulbruna skummet (2,04 g) underkastades kromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammo- niak i volymförhållandet 200:10:1. Härvid erhölls 1,1 g av ett vitt skum. En lösning av detta skum i 3 ml etanol behandlades med 0,4 g maleinsyra i 1 ml etanol och därefter med 40 ml torr eter.
Det resulterande gummit revs med torr eter (2 x 40 ml). Härvid erhölls 1,37 g titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne, vil- ket smälte vid 165-166°C under sönderdelning.
Analys för C23H21N3O.C4H4O4: Beräknat: C, 68,8; H, 5,3; N, 8,9% Funnet: C, 68,65; H, 5,5; N, 8,7% Exempel 12. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl3-Ål2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-fosfat (1:1). 0,61 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on löstes i en varm blandning av fosfor- syra (90%; 0,13 ml) och 10 ml vatten. Lösningen filtrerades ge- nom hyflo, varefter kristallisation fick äga rum. Härvid erhölls 0,5 g titelförening med en smältpunkt av 225°C.
Analys för C H N 0.H3PO4: 18 19 3 Beräknat: C, 55,2; H, 5,7; N, 10,7% Funnet: C, 55,1; H, 5,6; N, 10,55% Exempel 13. 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imid- azol-1-yl)metylf-4H-karbazol-4-on-citrat (2:1). 0,89 g 1,2,3,e-tetranyaro-e-metyl-s-flz-metyl-ux-imiaazoi- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on löstes i en varm lösning av 0,58 g citronsyra i 20 ml etanol, varefter kristallisation fick äga rum.
Det resulterande kristallina fasta ämnet omkristalliserades genom att det löstes i 2 ml av en blandning av aceton och vatten i volym- förhållandet 2:1, varpå lösningen utspäddes med 20 ml aceton. Här- vid erhölls 0,6 g titelförening med en smältpunkt av 162oC.
Exempel 14. 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-propyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hvdroklorid. 0,75 ml jodmetan sattes till en omrörd lösning av 2,9 g 3- [(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9-tetrahydro-4H-karbazol-4-on i 30 ml torr DMF, varefter den resulterande lösningen omrördes vid rumstem- 460 359 peratur under 30 minuter. 28 En lösning av 2 g 2-propyl-1H-imidazol i 5 ml DMF tillsattes, och den härvid erhållna lösningen omrördes vid 100°C under 2 dygn, varpå den kyldes och fördelades mellan 2Nnatriumkarbonatlösning (150 ml) och etylacetat (2 x 100 ml). L De förenade extrakten tvättades med 100 ml vatten, torkades och indunstades i vakuum. Återstoden renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och ammoniak i volymförhållandet 400:30:3. Härvid erhölls 1,2 g av den fria basen såsom ett fast ämne. Ett prov därav (0,2 g) löstes i 5 ml absolut etanol, varpå lösningen surgjordes med en eterlös- ning av väteklorid och utspäddes med ca 200 ml torr eter. Den 7 härvid bildade oljan kristalliserade vid skrapning, varvid 0,15 g Saltet omkristalliserades i en bland- Härvid erhölls 0,08 g titel- förening med en smältpunkt av 206-208°C. av ett fast ämne erhölls. ning av metanol och isopropylacetat.
Analys för C19H21N3O.HCl°0,2H2O: Beräknat: C, 65,7; H, 6,5; N, 12,1% Funnet: C, 65,6; H, 6,8; N, 12,0% NMR: 5 (CD3S0CD3): 0,94 (3H, t, CH3), 1,77 (2H, Sextett, CH2Q§2CH3), 1,9-2,15 och 2,95-3,2 (7H, m), 4,32 och 4,71 (ZH, §§X, CHQEZN), 7,1-8,0 (6H, aromatiska).
Exempel 15. 1,2,3,9-tetrahydro-3-[72-propyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydroklorid.
En lösning av 0,03 g av den i exempel 3g framställda produk- ten i 15 ml metanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärs- tryck över en katalysator bestående av 10% palladiumoxid på träkol (50%-ig vattenhaltig pasta; 0,03 g) under 4 timmar (vätgasupptag- ningen var 5 ml). Katalysatorn avfiltrerades, och filtratet in- dunstades i vakuum till en olja. När denna olja revs med eter, erhölls 0,03 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smält- punkt av 199-2o3°c.
Med hjälp av tunnskiktskromatografi och NMR-spektrum visades denna produkt vara identisk med den i exempel 14 framställda pro- dukten.
Exempel 16. 1,2,3,9-tetrahydro-9-propyl-3-[K2-propyl-1H-imid- azel-1fy1)metyi]-4H-kar5azo1-4-onfhyarakioria. f Natriumhydrid (80%-ig dispersion i olja) sattes under kväve- gas till en omrörd lösning av 1,0 g av den i exempel 14 framställda F _produkten i 20 ml torr dimetylformamid. Den resulterande suspen- 29 460 559 sionen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter. Därefter till- sattes 0,35 ml 1-brompropan, varpå reaktionsblandningen omrördes vid 40°C under 20 timmar. Den resulterande lösningen fördelades mellan 2N natriumkarbonatlösning (150 ml) och etylacetat (2 x 100 ml). De förenade extrakten tvättades med 100 ml vatten, tor- kades och indunstades i vakuum till en olja. Denna olja renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och ammoniak i volymförhâllandet 100:8:1.
Härvid erhölls ren fri bas såsom en olja. Denna olja löstes i 5 ml absolut etanol, varefter lösningen surgjordes med en eter- lösning av väteklorid och utspäddes med 200 ml torr eter. Etern avdekanterades från den resulterande oljan och ersattes med ytter- ligare 200 ml torr eter. När oljan fick stå vid OOC över natten kristalliserade den, och man erhöll 0,53 g titelförening med en smältpunkt av 144-147°C.
NMR: 6 (CD3SOCD3): 0,90 och 0,93 (6H, t + t, 2xMe), 1,65- 2,2 och 2,9-3,25 (10H, m), 4,19 (ZH, t. CH2g§2N), 4,32 och 4,71 (2H, ABX, CH2§§2N), 7,15-8,1 (6H, aromatiska).
Analys för C22H27N3O.HCl, 0,7H2O: Beräknat: C, 663,; H, 7,4; N, 10,5% Funnet: C, 66,6; H, 7,7; N, 10,0% gçmpel 17. 1,2,sßa-tetrahyaro-s-flz-metyi-na-imiaazol-1- yl)metyljï9-propyl-4H-karbazol-4-on-maleat.
En lösning av 0,86 g av den i exempel 6 framställda produk- ten i en blandning av 20 ml absolut etanol och 5 ml torr dimetyl- formamid hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över en katalysator bestående av 5% platina på kol (0,1 g; för-reduce- rad i 10 ml absolut etanol) under 1 timme (vätgasupptagningen var 70 ml). Katalysatorn avfiltrerades och tvättades med etanol, och filtratet koncentrerades i vakuum till en volym av ca 15 ml. Den kvarvarande lösningen omrördes och utspäddes med 50 ml vatten, och det utfällda fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med vatten (3 x 15 ml) och torkades, varvid man erhöll 0,73 av ett pulver.
Detta material löstes i 7 ml återflödeskokande etanol. Lös- ningen filtrerades, och en lösning av 0,25 g maleinsyra i 1 ml återflödeskokande absolut etanol tillsättes. Den omrörda lösning- en utspäddes med 50 ml torr eter. Härvid erhölls 0,84 g titel- förening med en smältpunkt av 150-151°C. 4 6 O ä 5 9 so Analys för C20H23N3O.C4H4O4: ' Beräknat: C, 65,9; H, 6,2; N, 9,6% Funnet: C, 65,8; H, 6,1; N, 9,3% Exempel 18. 1,å,3,9-tetrahydro-§-metyl-3-[Y2-metyl-1H-imidazol- 1-yl)metyl]-4H-karbarol-Å-on. ___(i) 3-(klormetyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol- É- 3,0 ml av en eterlösning av väteklorid sattes till en omrörd, iskyld lösning av 1,90 g av den i preparation 3 framställda pro- dukten iW15 ml kloroform, varpå den resulterande suspensionen om- rördes i ett tillslutet kärl vid rumstemperatur under 16,5 timmar.
Därefter koncentrerades suspensionen i vakuum, och det kvarvarande fasta ämnet (2,27 g) renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med kloroform. Härvid erhölls 1,75 g titelförening med en smältpunkt av 109-110,5°C. Ett försök att kristallisera en del av detta material i etylacetat resulterade i partiell sönderdelning. (ii) 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[T2-metyl-1H-imidazol- 1-y1) metyiï-Lznèkarbazol-fa-qn. _ En lösning av 0,50 g 3-(klormetyl)-1,2,3,9-tetrahydro-9- metyl-4H-karbazol-4-on (0,50 g) och 1,60 g 2-metyl-1H-imidazol i torr dimetylformamid omrördes under kvävgas vid 90°C under 3,75 timmar och hälldes sedan i 25 ml vatten. Den erhållna suspensionen omrördes under 1 timme, varpå det fasta ämnet avfiltrerades, tvät- tades med vatten (3 x 20 ml) och torkades i vakuum vid 5000. Det- ta fasta ämne (0,53 g) renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 150:10:1. Härvid erhölls 0,45 g titelförening med en smältpunkt av 228-229°C. Med hjälp av tunn- skiktskromatografi och NMR-spektrum visades denna produkt vara identisk med den i exempel 7 framställda produkten. _ Exempel 19. 1,2,3,9-tetrahydro-8-mäqd-3-[(2-metyl-1H-imidazol- 1-y1) metyU-4H-karbazo1-4-on .
U I En lösning av 170 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon i 1,5_ml torr tetrahydrofuran sattes droppvis under kvävgas till en omrörd, iskyld suspension av 100 mg av den i preparation 4 fram- ställda produkten i en blandning av 3,5 ml tetrahydrofuran och 0,4 ml vatten. Den resulterande blåa lösningen omrördes under 1,5 timmar och koncentrerades sedan i vakuum. Det kvarvarande fasta ämnet renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med 'h 31 460 359 en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymför- hållandet 150:10:1. Härvid erhölls 45 mg titelförening med en smältpunkt av 227-228,5°C, Med hjälp av tunnskiktskromatografi och NMR-spektrum visades denna produkt vara identisk med den i exempel 7 framställda produkten. _' p Exempel 20. 71,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[72-metyl-1H- imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on.
En lösning av 80 mg 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-bensokinon i 1,5 ml torr tetrahydrofuran sattes droppvis under kvävgas till en omrörd, iskyld suspension av 100 mg av den i preparation 5 framställda produkten i en blandning av 3,5 ml tetrahydrofuran och 0,4 ml vatten. Den resulterande blåa lösningen omrördes under 1,5 timmar, varefter den röda suspensionen koncentrerades i vakuum.
Det kvarvarande fasta ämnet renades genom kolonnkromatografi, var- vid man eluerade med en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 150:10:1. Härvid erhölls 0,47 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 227,5- 229oC. Med hjälp av tunnskiktskromatografi och NMR-spektrum visa- des denna produkt vara identisk med den i exempel 7 framställda produkten.
Exempel 21. 3S-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metylimidazol-1- yl)metyl]-9-metyl-4H-karbazol-4-on-maleat.
En lösning av 0,5 g av den i exempel 7 framställda produkten i 30 ml varm metanol behandlades med en varm lösning av 0,7 g (+)-di-p-toluoyl-D-vinsyra-monohydrat i 10 ml metanol. Den resul- terande lösningen fick kristallisera över natten, varvid man er- höll 0,68 g av det önskade saltet. Detta salt löstes i 20 ml varm dimetylformamid. Lösningen utspäddes med 10 ml varmt vatten och fick kristallisera över natten. Produkten avfiltrerades och torkades i vakuum. Härvid erhölls 0,23 g (+)-di-p-toluoyl-D-vin- syrasalt med en smältpunkt av 231-233°C. Med hjälp av NMR-spekt- rum visades, att produktens enantiomer-renhet var ca 90%. Ett prov av detta salt (0,15 g) fördelades mellan 8%-ig natriumbikar- bonatlösning (25 ml) och kloroform (2 x 25 ml). De förenade extrakten torkades och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 0,07 g ren fri bas. Basen löstes i 5 ml metanol, lösningen sur- gjordes med 0,03 g maleinsyra, och saltet utfälldes genom tillsätt- ning av ett överskott av torr eter (80 ml). Härvid erhölls 0,062 g titelförening med en smältpunkt av 142-145°C. 460 559 2 32 Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatogra- fi på kiseldioxid med användning av en blandning av diklormetan, etanol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 100:8:1 såsom elue- ringsmedel. För pâvisandet användes ultraviolett ljus och jodo- platinasyra. Produkten var identisk med den i exempel 7 framställ- da produkten. Enantiomerförhållandet S:R, bestämt genom 'H-NMR, var 93:7. Ett prov av maleatsaltet uppvisade ingen signifikant optisk vridning i metanol. Den fria basen regenererad från maleat- saltet uppvisade följande optiska vtidaiag= fdjšs. =-14° (e 0,19, MeOH).
Exempel 22. 3R-1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2-metyl-1H- imidaàol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-maleat.
I En lösning av 0,5 g av den i exempel 7 framställda produkten i 30 ml varm metanol behandlades med en varm lösning av 0,7 g (-)-di-p-toluoyl-L-vinsyra-monOhydrat i 10 ml metanol. Den resul- terande lösningen fick kristallisera över natten, varvid man erhöll 0,8 g av det önskade saltet. Detta salt löstes i 20 ml varm di- metylformamid. Lösningen utspäddes med 10 ml varmt vatten och fick kristallisera under 3 dygn. Produkten avfiltrerades och tor- kades i vakuum. Härvid erhölls 0,26 g (-)-di-p-toluoyl-L-vinsyra- salt med en smältpunkt av 17o-172°c. med hjälp av Niin-spektrum visades_produktens enantiomer-renhet vara ca 95%. Ett prov av detta salt (0,2 g) fördelades mellan 8%-ig natriumbikarbonatlösning (25 ml) och kloroform (2 x 25 ml). De förenade extrakten torka- des och indunstades i vakuum, varvid man erhöll 0,12 g ren fri bas.
Basen löstes i 5 ml metanol, lösningen surgjordes med 0,045 g maleinsyra, och saltet utfälldes genom tillsättning av ett över- skott av torr eter (80 ml). Härvid erhölls 0,08 g titelförening med en smältpunkt av 142-145°C.
Produkten gav ett Rf-värde av 0,3 vid tunnskiktskromatografi på kiseldioxid med användning av en blandning av diklormetan, eta- nol och 0,88 ammoniak i volymförhållandet 100:8:1 såsom eluerings- medel. För påvisandet användes ultraviolett ljus och jodoplatina- syra. Produkten var identisk med den i exempel 7 framställda pro- dukten. Enantiomer-förhållandet, bestämt genom 'H-NMR, var 95:5.
Ett prov av maleatsaltet uppvisade ingen signifikant optisk vrid- ning i metanol. Den fria basen regenererad från maleatsaltet upp- visade följande optiska vridning: [à 1234 = + 16° (e 0,34, meon). rf, 33 460 359 De följande exemplen illustrerar farmaceutiska kompositioner enligt uppfinningen innehållande 1,2,$9-tetrahydro-9-metyl-3-[Y2- metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on-hydroklorid-dihydrat såsom aktiv beståndsdel (1,25 g hydroklorid-dihydrat innehåller 1,00 g fri bas). Andra föreningar enligt uppfinningen kan använ- das för framställning av kompositioner på liknande sätt.
Tabletter för oral administrering Tabletter kan framställas enligt vanliga metoder, såsom direkt sammanpressning eller våtgranulering. Tabletterna kan film- beläggas med lämpliga filmbildande material, såsom hydroxipropyl- metylcellulosa, varvid standardmetoder användes. Alternativt kan tabletterna sockerbeläggas.
Direkt sammanpressning Tablett mg/tablett aktiv beståndsdel 4,688 28,125 kalciumvätefosfat BP (kvalitet lämpad för direkt sammanpressning) 83,06 87,75 kroskarmellos~natrium NF 1,8 1,8 magnesiumstearat BP 0,45 0,45 total vikt 90,0 118,0 Den aktiva beståndsdelen siktades genom en sikt med öppning- en 0,25 mm och blandades därefter med kalciumvätefosfat, kroskarmel- los-natrium och magnesiumstearat. Den resulterande blandningen pressades till tabletter med användning av en tablettmaskin Manesty F3 försedd med 5,5 mm plana tablettstansar med avfasade kanter.
Sublingual tablett mg/tablett aktiv beståndsdel 2,5 komprimerbart socker NH 62,5 magnesiumstearat BP 0,5 total vikt 65,0 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med utdrygningsmedlen. Den resulterande blandningen pres- sas till tabletter med användning av lämpliga stansar. Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och utdrygningsmedel eller förändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar. 460 359 34 Våtgranulering vanlig tablett mg/tablett aktiv beståndsdel 2,5 laktos BP 151,5 stärkelse BP 30,0 förgenatinerad majsstärkdlse BP 15,0 magnesiumstearat BP 1,5 tøtai vikt 2oo,o Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med laktos, stärkelse och förgelatinerad majsstärkelse.
Lämpliga volymer renat vatten tillsättes, och den resulterande blandningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av en tablettstans med diametern 7 mm.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och laktos eller föränd- ring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
Sublingual tablett mg/tablett aktiv beståndsdel 2,5 mannitol BP 56,5 hydroxipropylmetylcellulosa 5,0 magnesiumstearat BP 1,5 total vikt 65,5 Den aktiva beståndsdelen siktas genom en lämplig sikt och blandas med mannitolen och hydroxipropylmetylcellulosan. Lämpli- ga volymer renat vatten tillsättes, och den resulterande bland- ningen granuleras. Efter torkning siktas granulerna och blandas med magnesiumstearatet. Granulerna pressas sedan till tabletter med användning av lämpliga tablettstansar.
Tabletter med annan styrka kan framställas genom förändring av förhållandet mellan aktiv beståndsdel och mannitol eller för- ändring av den totala vikten samt användning av lämpliga stansar.
Kapslar mg/kapsel aktiv beståndsdel 2,5 ïstäreklse 1500 (en form av direkt komprimerbar stärkelse) 7 97,0 magnesiumstearat BP >'1,0 total vikt 100,0 35 460 359 Den aktiva beståndsdelen siktas och blandas med utdrygnings- medlen. Blandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 2 med an- vändning av en lämplig maskin. Andra doser kan framställas genom förändring av den totala vikten och eventuell förändring av kapsel- storleken.
E22 Sirapen kan vara antingen sackaros-haltig eller sackaros- fri.
(A) Sackaroshaltig sirap mg/5 ml dos aktiv beståndsdel 2,5 sackaros BP 2750,D glycerol BP 500,0 buffert, smakämne, färgämne och konserveringsmedel efter behov renat vatten BP till 5,0 ml Den aktiva beståndsdelen, bufferten, smakämnet, färgämnet och konserveringsmedlet löses i en del av vattnet, varefter glyce- rolen tillsättes. Resten av vattnet upphettas för upplösning av sackarosen och kyles därefter. De två lösningarna förenas, och blandningens volym inställes på önskat värde. Sirapen klaras genom filtrering.
(B) Sackaros-fri sirap mg/5 ml dos aktiv beståndsdel 2,5 hydroxipropoylmetylcellulosa USP (viskositetstyp 4000) 22,5 buffert, smakämne, färgämne, konserveringsmedel och sötningsmedel efter behov * renat vatten BP till 5,0 ml Hydroxipropylmetylcellulosan dispergeras i varmt vatten, varefter dispersionen kyles och blandas med en vattenlösning inne- hållande den aktiva beståndsdelen och de andra komponenterna i kompositionen. Den resulterande lösningens volym inställes där- efter på önskat värde. Sirapen klaras genom filtrering.
Injektionspreparat Injektionspreparatet kan administreras intravenöst eller sub- kutant. Ä _ _ leo 509 36 2219; aktiv beståndsdel 50 800 utspädd saltsyra BP till pH 3,5 till pH 3,5 natriumkloridlösning för injektionsändamål BP till 1 ml till 1 ml Den aktiva beståndsdelen löses i en lämplig volym natrium- kloridlösning för injektionsändamål, varefter den resulterande lösningens pH-värde inställes på 3,5 med utspädd saltsyra. Lös- ningens volym inställes därefter på önskat värde med natriumklorid- lösning för injektionsändamâl, och lösningen blandas grundligt.
Lösningen hälles i 5 ml klara glasampuller av typ 1, vilka för- seglas under luft genom sammansmältning av glaset. Ampullerna steriliseras därefter genom autoklavbehandling vid 120°C under minst 15 minuter.
Aerosol i tgyckbehållare för avgivande av uppmätt dos Suspensionsaerosol mg/uppmätt dos finfördelad aktiv beståndsdel 0,250 66 mg oljesyra BP » 0,020 5,28 mg triklorfluormetan BP 23,64 5,67 g diklordifluormetan BP 61,25 14,70 g Den aktiva beståndsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till en fin partikelstorlek. Oljesyran blandas med triklorfluor- metanen vid en temperatur av 10-15°C, och den finfördelade aktiva beståndsdelen inblandas i lösningen medelst en blandare med hög skjuvpâkänning. Suspensionen uppmättes i aerosolbehållare av aluminium. Lämpliga mätventiler, vilka ger 85 mg suspension, krym- pes på behållarna. Diklordifluormetanen tryckfylles därefter på behållarna genom ventilerna.
Lösningsaerosol 7 mg/uppmätt dos aktiv beståndsdel 0,25 _ 30,0 mg etanol BP i 7,500 1,80 g triklorfluormetan BP _ 18,875 4,35 g diklordifluormetan BB 48,525 11,65 g Kompositionen kan också innehålla oljesyra BP eller ett lämp- ligt ytaktivt ämne, t.ex. Span 85 (sorbitantrioleat).
Den aktiva beståndsdelen löses i etanolen tillsammans med eventuellt använd oljesyra eller ytaktivt ämne. Alkohollösningen uppmätes i lämpliga aerosolbehållare, varefter triklorfluormetanen Per behållare Per behållare .fl

Claims (16)

Lu \J 460 359 tillsättes. Lämpliga mätventiler krympes på behållarna, varefter diklordifluormetanen tryckfylles på behâllarna genom ventilerna. Inhalationsgatroner må/Eatron finfördelad aktiv beståndsdel 0,5 laktos BP till 25,00 Den aktiva bestândsdelen finfördelas i en fluidumenergikvarn till en fin partikelstorlek, varefter den blandas med laktos av vanlig tablettkvalitet i en högenergiblandare. Pulverblandningen fylles på hårda gelatinkapslar nr 3 med hjälp av en lämplig maskin. Innehållet i patronerna administreras med användning av en pulver- inhalator. P a t e n t k r a v
1. Förening med den allmänna formeln O nl' 3,3 \\ï¿ø/ R2 'f RT där R1 betecknar en väteatom, en C1_10-alkylgrupp, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en C3_6-alkenylgrupp, en fenylgšuppseller en fenyl- C1_3-alkylgrupp, och där en av symbolerna R , R och R betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C3_7-cykloalkylgrupp, en C2_6- alkenylgrupp eller en fenyl-C1_3-alkylgrupp, och var och en av de andra tvâ symbolerna, som kan vara lika eller olika, betecknar en väteatom eller en C1_6-alkylgrupn; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav. _
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C3_6-cykloalkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp.
3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att en av s mbolerna R2, R3 och R4 betecknar en C -alkylgrupp, Y 1-3 1 en C3_6-cykloalkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp, Och var och en av de andra två symbolerna, som kan vara lika eller olika, betecknar I' "f eoü v59 en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.
4. lFörening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R1 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C5_6-cykloalkylgrupp eller en C 4-alkenylgrupp, och att antingen R2 betecknar en väte- ' . 2 atom och R och/eller R4 betecknar en C1_3-alkylgrupp, eller R betecknar en C1_3-alkylgrupp och både R3 och R4 betecknar väteato- mer.
5. ”F Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln o R“a n3a i I N .N (IB) Y N å1a RÉE där R1a betecknar en väteatom, en metylgrupp, en etylgrupp, en pro- pylgruppf en prop-2-ylgrupp, en prop-2-enylgrupp eller en cyklo- pentylgrupp, där R3a betecknar en väteatom, och där antingen Rza betecknar en metylgrupp, en etylgrupp, en propylgrupp eller en prop-2-ylgrupp och R4a betecknar en väteatom, eller R a betecknar en väteatom och R4a betecknar en metylgrupp eller en etylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat därav.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den är 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-ímidazol-1-yl)metyl]- -4H-karbazol-4-on eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav.
7. _ Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a V att den är 1,2,3,9,-tetrahydro-9~metyl-3-[(2-metyl-IH-imidazol-1-yl)me- tyl]-4H-karbazol-4-on i form av ett hydrokloridsalt.
8.. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-IH-imidazol-1-yl)me- tyl]-4H-karbazol-4-on-hydrokloríd-dihydrat.
9. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-9- -(prop-2-enyl)-4H-karbazol-4-on; 9-cyklopentyl-1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-1H-ímidazol-1-yl)me- tyl]-4H-karbazol-4-on; 1,2,3,9-tetrahydro-3-[(2-metyl-TH-imidazol-1-yl)metyl]-9-(prop-2- -yl)-4H-karbazol-4-on; (dk 39 460 359 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat av någon av dessa föreningar.
10. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I enligt krav 1 eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t av att (A) en förening med den allmänna formeln O (II) N l H1 (där R1 har den i krav 1 angivna betydelsen, och Y betecknar en reaktiv substituent), eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en imidazol med den allmänna formeln RL' H3 \ I (III) HN\T7N H2 (där R2, R3 och R4 har de i krav 1 angivna betydelserna) eller ett salt därav; eller (B) man oxiderar en förening med formeln 3
11. A RA R (IV) MW” N | 2 R1 R (där A betecknar en väteatom eller en hydroxylgrupp, och R1, R2, R3 och R4 har de i krav 1 angivna betydelserna) eller ett salt eller ett skyddat derivat därav; eller (C) en förening med formel I, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, omvandlas till en annan förening med formel I; eller (D) en eller flera skyddsgrupper avlägsnas från en skyddad form av en förening med formel I; 460 559 40 f., varvid, när en förening med formel I erhålles såsom en blandning av enantiomerer, denna blandning eventuellt uppdelas till bildning av den önskade enantiomeren; I och/eller varvid, om föreningen med formel I föreligger i form av en fri bas, denna fria bas eventuellt omvandlas till ett salt. 1L n a t av att Y betecknar en alkenylgrupp =CH2 eller en grupp med Förfarande enligt krav10, alternativ (A), k ä n n e t e c k- formeln CHZZ, där Z betecknar en atom eller grupp som är lätt att förtränga.
12. n a t av att en förening med formel I, eller ett salt eller ett Förfarande enligt krav10, alternativ (C), k ä n n e t e c k- skyddat derivat därav, omvandlas till en annan förening med formel 'I genom alkylering eller hydrering.
13. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar minst en förening med den allmänna formeln o n” 53 N N // Y R (I) 'fi R där R1 betecknar en väteatom, en C1_10-alkylgrupp, en C3_7-cyklo- alkylgrupp, en C3_6-alkenylgrupp, en fenylgšupp eller in fenyl- C1_3-alkylgrupp, och där en av symbolerna R , R och R betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp, en C3_7-cykloalkylgrupp, en C2_6- alkenylgrupp eller en'fenyl-C1_3-alkylgrupp, och var och en av de andra två symbolerna, som kan vara lika eller olika, betecknar en vätgatom eller en C1_6-alkylgrupbg eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, tillsammans med minst en fysiologiskt god- tagbar bärare eller minst ett fysiologískt godtagbart utdrygnings- medel.
14. att den innefattar 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imida- komposition enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d a v zol-T-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on eller ett fysiologiskt godtagbart , salt eller solvat därav.
15. * att den innefattar 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imida- Komposítion enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d a v 4* 460 359 zol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on i form av ett hydrokloridsalt.
16. Komposition enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-IH-imida~ zol-1-yl)metyl1-4H-karbazol-4-on-hydroklorid-dihydrat.
SE8500368A 1984-01-25 1985-01-25 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE460359B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848401888A GB8401888D0 (en) 1984-01-25 1984-01-25 Heterocyclic compounds
GB848425959A GB8425959D0 (en) 1984-10-15 1984-10-15 Heterocyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8500368D0 SE8500368D0 (sv) 1985-01-25
SE8500368L SE8500368L (sv) 1985-07-26
SE460359B true SE460359B (sv) 1989-10-02

Family

ID=26287221

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8500368A SE460359B (sv) 1984-01-25 1985-01-25 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (29)

Country Link
KR (1) KR920003064B1 (sv)
AT (1) AT392276B (sv)
AU (1) AU579132B2 (sv)
BE (1) BE901576A (sv)
CA (1) CA1252793A (sv)
CH (1) CH664152A5 (sv)
CY (1) CY1479A (sv)
CZ (1) CZ404391A3 (sv)
DE (2) DE3502508A1 (sv)
DK (1) DK169521B1 (sv)
ES (3) ES8609309A1 (sv)
FI (1) FI84349C (sv)
FR (1) FR2561244B1 (sv)
GB (1) GB2153821B (sv)
GR (1) GR850219B (sv)
HK (1) HK33189A (sv)
HU (1) HU193592B (sv)
IE (1) IE57809B1 (sv)
IL (1) IL74165A (sv)
IT (1) IT1182150B (sv)
LU (2) LU88268I2 (sv)
NL (2) NL190373C (sv)
NO (2) NO164025C (sv)
NZ (1) NZ210940A (sv)
PH (1) PH22672A (sv)
PT (1) PT79890B (sv)
SE (1) SE460359B (sv)
SG (1) SG7089G (sv)
SK (1) SK277923B6 (sv)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695578A (en) * 1984-01-25 1987-09-22 Glaxo Group Limited 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.
DE3689974T2 (de) * 1985-03-14 1994-11-03 Beecham Group Plc Arzneimittel zur Behandlung von Emesis.
GB8516083D0 (en) * 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US5578628A (en) * 1985-06-25 1996-11-26 Glaxo Group Limited Medicaments for the treatment of nausea and vomiting
GB8518742D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
US5204356A (en) * 1985-07-24 1993-04-20 Glaxo Group Limited Treatment of anxiety
GB8518658D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8518741D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Process
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518745D0 (en) 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8617994D0 (en) * 1986-07-23 1986-08-28 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
NL8701682A (nl) * 1986-07-30 1988-02-16 Sandoz Ag Werkwijze voor het therapeutisch toepassen van serotonine antagonisten, aktieve verbindingen en farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
AT396870B (de) * 1986-08-07 1993-12-27 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer galenischen formulierung zur nasalen verabreichung von serotoninantagonisten
GB8623819D0 (en) * 1986-10-03 1986-11-05 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
DE3777805D1 (de) * 1986-11-21 1992-04-30 Glaxo Group Ltd Arzneimittel zur behandlung oder vorbeugung des entzugssyndromes.
GB8627909D0 (en) * 1986-11-21 1986-12-31 Glaxo Group Ltd Medicaments
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones
GB8812002D0 (en) * 1988-05-20 1988-06-22 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5202343A (en) * 1986-11-28 1993-04-13 Glaxo Group Limited Tricyclic ketones useful as HT3 -receptor antagonists
GB8628475D0 (en) * 1986-11-28 1987-01-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US4973594A (en) * 1986-12-17 1990-11-27 Glaxo Group Limited Medicaments
US5200414A (en) * 1986-12-17 1993-04-06 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
ES2052585T3 (es) * 1986-12-17 1994-07-16 Glaxo Group Ltd Uso de derivados cetonicos en el tratamiento de desordenes cognitivos.
US5190954A (en) * 1986-12-17 1993-03-02 Glaxo Group Limited Methods for the treatment of cognitive disorders
GB8630071D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB8630079D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0291172B1 (en) * 1987-04-14 1992-11-19 Glaxo Group Limited Ketone derivatives
DE3874229T2 (de) * 1987-06-16 1993-03-25 British Tech Group Verwendung von dioxopiperidin-derivaten zur herstellung eines topischen praeparates als analgetika.
DE3822792C2 (de) * 1987-07-11 1997-11-27 Sandoz Ag Neue Verwendung von 5HT¶3¶-Antagonisten
GB8723157D0 (en) * 1987-10-02 1987-11-04 Beecham Group Plc Compounds
JPH01258673A (ja) * 1987-10-22 1989-10-16 Glaxo Group Ltd ケトン誘導体
CA1304082C (en) * 1987-10-22 1992-06-23 Tetsuya Tahara Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
US5225431A (en) * 1987-10-23 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof
GB8805269D0 (en) * 1988-03-04 1988-04-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
JPH0249772A (ja) * 1988-04-07 1990-02-20 Glaxo Group Ltd イミダゾール誘導体
DK185489A (da) * 1988-04-22 1989-10-23 Duphar Int Res Imidazolylmethyl-cycloalkanoebaaindoloner, deres fremstilling og anvendelse
EP0339959A3 (en) * 1988-04-27 1991-03-20 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
GB8812636D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5290785A (en) * 1988-09-27 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ischemic diseases
US5173493A (en) * 1988-09-27 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
AU627221B2 (en) * 1988-09-27 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
FR2639944B1 (fr) * 1988-12-06 1991-01-18 Adir Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
EP0377238A1 (en) * 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
US5223625A (en) * 1988-12-22 1993-06-29 Duphar International Research B.V. Annelated indolo [3,2,-C]lactams
KR900013959A (ko) * 1989-03-13 1990-10-22 원본미기재 γ-카르블린 또는 그들의 제약학적으로 허용 가능한 산부가염 및/또는 수화물, 및 그들로 구성되는 제약학적 조성물
JPH0669963B2 (ja) * 1989-04-21 1994-09-07 サンド・アクチエンゲゼルシャフト ５ｈｔ▲下３▼受容体拮抗薬の治療的用途
GB8914804D0 (en) * 1989-06-28 1989-08-16 Glaxo Group Ltd Process
GB8917557D0 (en) * 1989-08-01 1989-09-13 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5276050A (en) * 1989-08-01 1994-01-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5126343A (en) * 1989-09-11 1992-06-30 G. D. Searle & Co. N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GB8928837D0 (en) * 1989-12-21 1990-02-28 Beecham Group Plc Pharmaceuticals
US5187166A (en) * 1990-07-31 1993-02-16 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics
EP1022025A3 (en) * 1991-06-26 2002-06-05 Sepracor, Inc. Method and compositions for treating emesis nausea and other disorders using optically pure R(+) ondansetron
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
ES2043535B1 (es) * 1992-03-13 1994-08-01 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de la 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-(2-metil-1h-imidazol-1-il)metil*-4h-carbazol-4-ona.
HU212934B (en) 1992-10-14 1996-12-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel alkoxalylated carbazolone derivatives
CA2106642C (en) * 1992-10-14 2005-08-16 Peter Bod Carbazolone derivatives and process for preparing the same
HUT68293A (en) * 1993-03-08 1995-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 5-ht antagonists as acting agent against cerebrovascular deseases
GB9310756D0 (en) * 1993-05-25 1993-07-14 Glaxo Lab Sa Compositions
GB2327348A (en) * 1994-06-28 1999-01-27 Kenneth Francis Prendergast Pharmaceutical use of ondansetron
GB9423588D0 (en) * 1994-11-22 1995-01-11 Glaxo Wellcome Inc Compositions
US6365743B1 (en) 1995-10-13 2002-04-02 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
AU702594B2 (en) * 1995-10-13 1999-02-25 Duphar International Research B.V. Process for the preparation of enantiomerically pure imidazolyl compounds
US5969137A (en) * 1996-09-19 1999-10-19 Virginia Commonwealth University Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity
EP1181015A2 (en) 1999-03-01 2002-02-27 Sepracor Inc. Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure r(+)ondansetron
EP1207160A1 (en) * 2000-11-20 2002-05-22 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Process for the preparation of 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl)-4H-carbazol-4-one
ATE364611T1 (de) 2002-04-29 2007-07-15 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Verfahren zur herstellung von 1,2,3,9-tetrahydro- 9-methyl-3- (2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methylö- h-carbazol-4-on
FI6164U1 (sv) * 2003-01-09 2004-03-15 Synthon Bv Ondansetronformer
GB2398071B (en) * 2003-01-24 2006-06-07 Synthon Bv Process for making ondansetron and intermediate thereof
ES2238001B1 (es) * 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
CA2565854A1 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Taro Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size
US20090170872A1 (en) * 2005-07-05 2009-07-02 Orchid Research Laboratories Limited Compounds and Their Pharmaceutical Use
SI2432467T1 (en) 2009-05-20 2018-06-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) ANTAGONIST RECEPTOR SEROTONINA 5-HT3 FOR THE USE IN THE TREATMENT OF LEASE VESTIBULAR DISEASES
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
CN115611864A (zh) * 2022-11-01 2023-01-17 常州兰陵制药有限公司 一种昂丹司琼类化合物及其制备方法与应用
GB202301322D0 (en) 2023-01-30 2023-03-15 Therakind Ltd Antiemetic pharmaceutical compositions for nasal delivery

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634420A (en) * 1969-05-09 1972-01-11 American Cyanamid Co 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones
US3740404A (en) * 1969-05-09 1973-06-19 American Cyanamid Co Piperidinomethylenedihydrocarbazolones
DE3680123D1 (en) * 1985-01-23 1991-08-14 Glaxo Group Ltd Tetrahydrocarbazolonderivate.

Also Published As

Publication number Publication date
AU3809785A (en) 1985-08-01
CH664152A5 (fr) 1988-02-15
HUT37784A (en) 1986-02-28
IT1182150B (it) 1987-09-30
LU85743A1 (fr) 1986-08-04
PH22672A (en) 1988-11-14
NZ210940A (en) 1989-08-29
ES8801247A1 (es) 1987-12-16
AU579132B2 (en) 1988-11-17
BE901576A (fr) 1985-07-25
FI84349C (sv) 1991-11-25
NL8500202A (nl) 1985-08-16
ES8708224A1 (es) 1987-10-01
GB8501889D0 (en) 1985-02-27
FR2561244B1 (fr) 1988-03-04
NL940009I2 (nl) 1999-05-03
NL940009I1 (nl) 1994-07-18
SE8500368L (sv) 1985-07-26
KR920003064B1 (ko) 1992-04-13
DE19375046I2 (de) 2002-10-10
SG7089G (en) 1989-06-09
SE8500368D0 (sv) 1985-01-25
ES539852A0 (es) 1986-07-16
GR850219B (sv) 1985-05-23
ES8609309A1 (es) 1986-07-16
FI850323L (fi) 1985-07-26
ATA20485A (de) 1990-08-15
NL190373B (nl) 1993-09-01
HK33189A (en) 1989-04-28
NO164025C (no) 1990-08-22
AT392276B (de) 1991-02-25
SK404391A3 (en) 1995-08-09
PT79890B (en) 1987-02-03
CY1479A (en) 1989-07-21
NO164025B (no) 1990-05-14
ES556101A0 (es) 1987-12-16
DE3502508A1 (de) 1985-08-14
CZ404391A3 (en) 1993-04-14
SK277923B6 (en) 1995-08-09
DK169521B1 (da) 1994-11-21
IL74165A (en) 1988-11-15
DK35785A (da) 1985-07-26
ES548430A0 (es) 1987-10-01
DK35785D0 (da) 1985-01-25
FI850323A0 (fi) 1985-01-25
GB2153821A (en) 1985-08-29
NO850300L (no) 1985-07-26
FR2561244A1 (fr) 1985-09-20
CA1252793A (en) 1989-04-18
GB2153821B (en) 1988-01-20
FI84349B (fi) 1991-08-15
PT79890A (en) 1985-02-01
NL190373C (nl) 1994-02-01
DE3502508C2 (sv) 1990-05-03
IE850187L (en) 1985-07-25
HU193592B (en) 1987-11-30
KR850005439A (ko) 1985-08-26
LU88268I2 (sv) 1994-02-03
IT8547600A0 (it) 1985-01-25
IE57809B1 (en) 1993-04-21
NO1994022I1 (no) 1994-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE460359B (sv) 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
EP0219193B1 (en) Tetrahydrocarbazolone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0191562B1 (en) Tetrahydrocarbazolone derivatives
EP0210840B1 (en) Substituted imidazolylmethyltetrahydro-carbazolones
US4695578A (en) 1,2,3,9-tetrahydro-3-imidazol-1-ylmethyl-4H-carbazol-4-ones, composition containing them, and method of using them to treat neuronal 5HT function disturbances
DK169675B1 (da) 4-Imidazolylmethyltetrahydrocarbazoloner, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
US6025374A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists
EP0266899A2 (en) Indole derivatives
PT94070A (pt) Processo para a preparacao de derivados de piperazina
US5849746A (en) Substituted 1,4-piperazine-heteroaryl derivatives as 5-HT1D receptor agonists
US6211219B1 (en) Aminocyclohexane derivatives as 5-HT receptor agonists
US5981529A (en) Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-HT1D α agonists
US5998440A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
JP2001522845A (ja) １個の窒素原子を含有する５、６、または７員複素環式環で置換されたイミダゾイルアルキル
US5919783A (en) Indoline and azaindoline derivatives as 5-HT1D alpha receptor agonists
US6127388A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT1D receptor agonists
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
US5925638A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzylpiperazine derivatives
US5994374A (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-benzyl-tetrahydropyridine derivatives
US6054469A (en) Substituted tetrahydropyridine derivatives acting on 5-HT receptors
US5837715A (en) 3-fluoro-4-aminopiperidine derivatives as 5-HT receptor agonists
US6051572A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5998416A (en) Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives as 5-HT receptor agonists
US6054456A (en) Substituted piperazine derivatives
US6150391A (en) Diazabicyclo-octane derivatives as 5-HT receptor ligands

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Application for supplementary protection certificate filed

Free format text: 8500368

NAL Patent in force

Ref document number: 8500368-9

Format of ref document f/p: F

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490025, 901207, EXPIRES: 20050222

SPCG Supplementary protection certificate granted

Free format text: 9490025, 901207, EXPIRES: 20051206

NUG Patent has lapsed