[go: up one dir, main page]

LT3183B - Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process - Google Patents

Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process Download PDF

Info

Publication number
LT3183B
LT3183B LTIP297A LTIP297A LT3183B LT 3183 B LT3183 B LT 3183B LT IP297 A LTIP297 A LT IP297A LT IP297 A LTIP297 A LT IP297A LT 3183 B LT3183 B LT 3183B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
amino
imidazole
carboxamide
thiocarbamoyl
substituted
Prior art date
Application number
LTIP297A
Other languages
English (en)
Inventor
Boerge Ingvar Frisch Alhede
Finn Priess Clausen
Joergen Juhl-Christensen
Klaus K Mccluskey
Herbert Fritz Preikschat
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Publication of LTIP297A publication Critical patent/LTIP297A/xx
Publication of LT3183B publication Critical patent/LT3183B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Šis išradimas susijęs su 9-pakeistų guanino darinių, kurių pagrindinė formulė I,
H2N kurioje R yra C1-C4 alkilas su pasirinktinai pakeistomis viena ar daugiau hidroksilo grupėmis arba R yra
H3C ch3
CH2CH2-CH-CH2 benzilas, ribozilas, 2' - dezoksiribozilas arba (CH2)n OR1, kurioje n yra 1 arba 2, o R1 yra CH2CH2OH arba ^ch2oh
CH
arba jų druskų gavimo budu.
Šio tipo junginiai yra gydomuoju požiūriu aktyvūs junginiai, pasižymintys antivirusinėmis savybėmis arba yra naudojami kaip tarpinės medžiagos gauti junginius, svarbius genų technologijoje.
Žinoma (J. Org. Chem., 51, 1277-1282, (1986)), kad guanozinas gali būti gautas iš 4-karboksiamid-5-amino1-ribofuranozilo imidazolo per tris pakopas, kurios apima kondensaciją su karbadiimido dariniais, ciklinimą, dalyvaujant PdO ir apdorojimą su NH4OH. Šio būdo trūkumas yra tas, kad reikalinga panaudoti nuodingą junginį fosgeną karbadiimido junginių gavimui, be to, ciklinimas ir tolimesnis apdorojimas su NH4OH užtrunka labai ilgai.
Taip pat yra žinoma, kad junginiai, kurių formulė I, kurioje R yra H, gali būti gauti tokiu būdu: junginiai, kurių formulė II
II, pirmiausia yra metilinami, gaunant atitinkamą tiometilo junginį, kuris po to yra ciklinamas šarminėje terpėje (A. Yamazaki, Nucl. Acids. Res., 3, 1976, 251-259). Šis būdas turi tą trūkumą, kad nuodingas ir blogai brinkstantis metilmerkaptanas susidaro kaip šalutinis produktas, be to, gaunama maža išeiga. Tame straipsnyje yra pabrėžiama, kad junginio II ciklinimas, panaudojant sunkiojo metalo druską HgO, yra neįmanomas.
Mes atsitiktinai nustatėme, kad yra įmanoma vykdyti N4pakeistų darinių, kurių formulė II, ciklinimą be pirminio metilinimo ir panaudojimo sunkiojo metalo druskos vandeninėje šarmo terpėje arba peroksi junginių panaudojimo.
Siūlomam išradimui yra charakteringa tai, kad 1pakeistas 5-(triokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas, kurio bendra formulė III
III, kurioje R turi tą pačią reikšmę, kaip ir formulėje I, yra ciklinamas
a) apdorojant sunkiojo metalo druska iš Cu-, Ag-, Pbir Hg- druskų grupės vandeninėje šarmo terpėje, esant ne mažiau kaip keturiems ekvivalentams OH jonų esant temperatūrai nuo 0°C iki virimo temperatūros, arba
b) apdorojant su peroksi junginiais vandeninėje šarmo terpėje 0°-30°C temperatūroje, po to junginys I yra išskiriamas apdorojant rūgštimi ir, jeigu reikia, yra paverčiamas į druską.
Pradiniai junginiai, kurių formulė III
H^KOC
III,
H-5NCNH kurioje R yra Cx-C4 -alkilas, su pasirinktinai pakeistomis viena ar daugiau hidroksilo grupėmis arba R yra h3c ch3 \ / c / \ o o
CH2CH2-CH—ch2 benzilas, ribozilas, 2'-dezoksiribozilas arba (CH2)nOR1, kurioje n lygu 1 ar 2, ir R yra CH2CH2OH arba
CHoOH
CHoOH arba jų druskos, yra naujai gauti junginiai, ir šiame išradime toliau aprašomi tie junginiai kaip tarpiniai junginiai gauti 9-pakeistus guanino darinius, kurių formulė I.
Pradinės medžiagos, kurių formulė III, gali būti gaunamos reakcijoje 1-pakeistų 5-amino-lH-imidazol-4karboksamidų, kurių formulė IV
H2NOC h2n
R
IV, kurioje R turi tą pačią reikšmę kaip ir formulėje I ir kurioje hidroksilo grupės, jeigu reikia, R grupėje gali būti acilinamos su acilizotiocianatu, o po to hidrolizuojamos tam, kad pašalintų N-acilo grupę bei bet kokias kitas acilo grupes.
Junginiai, kurių formulė IV, gali būti gauti įprastu būdu šarminėje aplinkoje alkilinant 5-amino-lHimidazol-4-karboksamidą.
Siūlomas būdas geriausiai įgyvendinamas panaudojant vario druską kaip sunkiojo metalo druską, šiuo atveju yra gaunama gera išeiga, panaudojant pigų reagentą.
Kiti būdo realizavimo pavyzdžiai:
a) vandeninėje šarmo terpėje, panaudojant šarminio metalo hidroksidą, geriausiai natrio arba kalio hidroksidą;
b) panaudojant vandenilio peroksidą kaip peroksi junginį, dalyvaujant volframato jonams kaip katalizatoriui.
Pradinių medžiagų gavimas
5'- (N'-benzoiltiokarbamoil)amino-l-metil-lH-imidazol-4karboksamido gavimas.
5-amino-metil-lH-imidazol-4-karboksamidas (6,5 g, 45 mM) ir benzoilizotiocianatas (7,7 g, 47 mM) virinami su grįžtamuoju šaldytuvu acetone (90 ml) N2 aplinkoje 4 valandas. Po atšaldymo ledo vonioje, susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas acetonu ir išdžiovinamas. Tuo būdu buvo gaunama 13,0 g (95%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 194°-196°C.
5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-l-etil-lH-imidazol-4karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5-amino-l-etillH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 178°180°C.
5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1-(1-propil)-1Himidazol-4-karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5amino-1-(1-propil)-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 163°-167°C.
5-(Ν'-benzoiltiokarbamoil)amino-l-benzil-lH-imidazol-4karboksamidas gaunamas panašiu būdu iš 5-amino-lbenzil-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 181°-182,5°C.
1—[ (2-Hidroksi)metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol4-karboksamidas
5-Amino-2-[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4karboksamidas (44,0 g, 182 mM) ir benzoilizotiocianatas (29,7 g, 182 mM) virinami su grįžtamuoju šaldytuvu acetone (430 ml) vieną valandą. Į gautą tripalą pridedama metanolio (430 ml) ir kalio karbonato (14,9 g, 108 mM), ištirpinto vandenyje (45 ml) , po to mišinys vėl buvo virinamas 4 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama acto rūgšties
Susidaręs produktas nufiltruojamas praplaunamas ir išdžiovinamas. Tokiu išskiriama 39,2 g (83%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 181°-182°C (skilimas). Iškristalinto iš vandens pavyzdžio lydymosi temperatūra 182-183°C (skilimas).
iki pH prie .
0°C, budu buvo
C-BMR (DMSO-dg) δ m.d.:
183,9; 163,7; 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7.
C8H13N5O3S apskaičiuota, %:C 37,06, H 5,05, N 27,01, S 12,37.
Nustatyta, % o, ·
C 36, 92, H 5,07, N 27, 30, S 12,28.
l-[ 1,3-dihidroksi-(2-propiloksi)metil] -5-(tiokarbamoil)-amino-lH-imidazol-4-karboksamidas buvo gautas panašiu būdu iš 5-amino-[ 1, 3-dihidroksi-(2-propiloksi) metil] -lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 185°C (skilimas).
13C-BMR (DMSO-d6) δ m.d.:
183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9; 80,2; 73,5; 60,7.
CgH-LjNgCųS apskaičiuota, %: C 37,36, H 5,23, N 24,21, S 11,08.
Nustatyta, %: C 37,34, H 5,16, N 23,81, S
10,76.
1—[ (2-Hidroksietoksi) metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lHimidazol-4-karboksamidas
Į amonio tiocianato (3,2 g, 42 mM) tirpalą acetone (80 ml) 25°C temperatūroje, azoto aplinkoje per 5 minutes sulašinamas benzilchloridas (5,9 g, 42 mM). Po 15 minučių virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu mišinys atšaldomas iki 20°C temperatūros, ir susidaręs amonio chloridas nufiltruojamas ir praplaunamas acetonu (20 ml) .
Į filtratą sudedamas 5-amino-l-[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4-karboksamidas (9,7 g, 40 mM) . Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 aplinkoje 90 minučių. Po to į mišinį pridedama metanolio (80 ml) ir kalio karbonato (5,5 g, 42 mM), ištirpinto vandenyje (12 ml) , ir mišinys vėl virinamas 8 valandas N2 aplinkoje. Į hidrolizės mišinį įpilama vandens (70 ml), ir gautas mišinys toliau apdorojamas su aktyvuota anglimi 25°C temperatūroje. Po to tirpalas išgarinamas iki 70 ml tūrio, ir acto rūgštimi parūgštinamas iki pH 7,0. Atšaldžius iki 5°C, gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo išskiriama 8,0 g (77%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 178°-180°C (skilimas). Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas tokio junginio švarumas > 96%.
l-[ (2-Hidroksietoksi) metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lHimidazol-4-karboksamidas
Į amonio tiocianatą (1,6 g, 21 mM) acetone (30 ml) N2 aplinkoje, 25°C temperatūroje per 5 minutes sulašinamas acetilchloridas (1,6 g, 21 mM) . Po 15 minučių virinimo su grįžtamuoju šaldytuvu mišinys atšaldomas iki 20°C, ir susidaręs amonio chloridas nufiltruojamas ir praplaunamas acetonu (10 ml).
Į filtratą pridedama 5-amino-l[ [ 2-(acetiloksi) etoksi] metil] -lH-imidazol-4-karboksamido (4,8 g, 20 mM) . Mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 aplinkoje 20 valandų. Po to pridedama metanolio (40 ml) ir kalio karbonato (5,8 g, 42 mM), ištirpinto vandenyje (12 ml), ir toks mišinys vėl virinamas 7 valandas N2 aplinkoje. Į hidrolizės mišinį įpilama vandens (50 ml) , ir jis po to apdorojamas 25°C temperatūroje aktyvuota anglimi. Tada tirpalas išgarinamas iki 30 ml tūrio, ir parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 7,0. Atšaldžius iki 5°C temperatūros susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu išskiriama 3,2 g (62%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 175-177°C (skilimas). Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografų nustatytas gauto produkto švarumas > 94%.
l-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4karboksamidas
Į acetono ir metanolio mišinį (1:1, 200 ml) sudedamas 5-(Ν'-benzoiltiokarbamoil)amino-lH-metil-lH-imidazol-4karboksamidas (12,1 g, 40 mM) . Po to pridedama kalio karbonato (2,8 g, 20 mM), ištirpinto vandenyje (12 ml). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu N2 aplinkoje 6 valandas, po to pridedama acto rūgšties (2,9 g, 48 mM). Išmaišius ledo vonioje gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu išskiriama 7,7 g (96%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 270°C-274°C (skilimas) (konversija prasideda 220°C temperatūroje). Iškristalinto iš vandens pavyzdžio lydimosi temperatūra yra 280°-283°C (skilimas) (konversija prasideda 220°C temperatūroje).
13C-BMR(DMSO-dg)δ m.d.: 184,0; 163,9; 134,8; 130,2; 127,3; 30,9.
C6H9N5OS apskaičiuota, %: C 36,17, H 4,55, N 35,16.
Nustatyta, %: C 36, 06, H 4,53, N35,05 .
l-Etil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksami- das panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1etil-H-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 265-268°C (skilimas).
13C-BMR (DMSO-dg) δ m.d.: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2.
C7H11N5OS apskaičiuota: C 39,42, H 5,20, N 32,84.
Nustatyta, %: C 39,37, H 5,19, N 32,71.
1-(Propil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas gautas panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-1-(1-propil)lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra 195-198°C (skilimas).
13C-BMR (DMSO-d6) δ m.d. : 183,8; 163,9; 134,4; 129,2;
127,7; 45,7; 22,7; 10,8.
C9H13N5OS apskaičiuota, %:C 42,27, H 5,77, N 30,81.
Nustatyta
C 42,16; H 5,84, N 30,86.
10 l-Benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas gautas panašiu būdu iš 5-(N'-benzoiltiokarbamoil)amino-l-benzil-lH-imidaxol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra prasideda prie 205°C)
264°-266°C įskilimas) (konversija
C-BMR (DMSO-d6) δ m.d.
183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6; 128,6; 127,4; 47,6.
C12H13N5OS apskaičiuota, %:C 52,34, H 4,76, N 25,44
Nustatyta, %:
C 52,31, H 4,73, N 25,52
Toliau tekste yra pateikiami pavyzdžiai, kurie iliustruoja šiame išradime aprašytą būdą: 1-7 pavyzdžiai - a) variantą, 8-12 pavyzdžiai - b) variantą.
pavyzdys
9-metilguaninas l-Metil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (3,98 g, 20 mM) ištirpinamas IN natrio hidrokside (160 ml). Po to pridedama vario acetato (4,6 g, 23 mM) ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Atšaldžius iki 50°C, susidaręs vario sulfidas nufiltruojamas. Filtratas parūgštinamas acto rūgštimi iki pH 5,0. Gautas produktas nufiltruojamas 25°C temperatūroje, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Tokiu būdu buvo išskiriama 3,16 g (96%) norimo junginio baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra >300°C.
C-BMR (N NaOD)6 m,d.:
C6H7N5O apskaičiuota,
170,7; 163,6; 154,0; 141,4; 120,0; 32,2.
C 43,63, H 4,27, N 42,41.
Nustatyta, %: C 43,05, H 4,20, N 41,95.
pavyzdys
9-Etilguaninas
9-Etilguaninas gautas panašiu būdu iš l-etil-5-(tiokarbamoil) amino-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra >300°C.
C7H9N50. 1/4 H2O apskaičiuota, %: C 45,77, H 5,21, N
38,13.
Nustatyta, %: C 45,52, H 5,00, N 38,04.
pavyzdys
9-(1-Propil)guaninas
9-(1-Propil)guaninas gautas panašiu būdu iš 1-(1propil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido, lydymosi temperatūra >300°C.
13C-BMR(DMSO-d6)5 m.d. : 156,8; 153,3; 151,0; 137,4;
116,5; 44,2; 22,7; 10,8.
C8HnN5O apskaičiuota, %: C 49, 73, H 5,74, N 36,25
Nustatyta, %: C 49, 50, H 5,76, N 36,30 pavyzdys
9-Benzilguaninas
9-Benzilguaninas gautas panašiu budu iš l-benzil-5(tiokarbamoil) amino-lH-imidazol-4-karboksainido, lydymosi temperatūra 305-308°C.
13C-BMR (DMSO-d6) δ m.d. : 157,0;
153,8; 151,2; 137,6; 128,7; 127,6; 127,2; 45, 9.
C12H11N5O apskaičiuota, %: C 59, 74, H 4,59, N 29,03
Nustatyta, %:
C 59,50, H 4,51, N 28,91
5a pavyzdys
9-[ (2-Hidroksietoksi)metil] guaninas (Acikloviras)
Į vario sulfato (7,0 g, 44 mM) suspensiją 6 N natrio hidrokside (80 ml) pridedama l-[ (2-hidroksietoksi) metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido (10,0 g, 38,6 mM) ir vykdoma reakcija maišant kambario temperatūroje 4 valandas. Skysčių chromatografu nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, i gautą filtratą pridedama 50%-nės acto rūgšties tirpalo (80 ml) vandenyje. Trumpai pamaišius, mišinys atšaldomas iki 5°C. Gautas produktas nufiltruojamas ir iškristalinamas iš vandens, apdorojant su aktyvuota anglimi. Šitokiu būdu išskiriama 7,8 g (85%) 9-[ (2-hidoksietoksi) metil] guanino, 3/4 H2O (Acikloviro) baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas junginio >99% švarumas, lydymosi temperatūra 250°C (skilimas).
13C-BMR(DMSO-d6)δ m.d. : 156,8; 153,8; 151,4; 137,8;
116,5; 72,1; 70,4 ir 59,9.
CgHuNsOg ’ 3/4 H2O apskaičiuota, %:
29, 34
C 40,39, H 5,28, N
Nustatyta, %: C 40,39, H 5,22, N 29,37
5b pavyzdys
9-[ (2-Hidroksietoksi)metil)guaninas (Acikloviras)
1—[ (2-Hidroksietoksi) metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lHimidazol-4-karboksamidas (1,30 g, 5,0 mM) sudedamas į vario acetato suspensiją. H2O (1,15 g, 5,75 mM) 1 N natrio hidrokside (60 ml) ir maišant vykdoma reakcija 30 minučių. Skysčių chromatografu nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, i gautą filtratą pridedama acto rūgšties (5 ml) ir po to, pridėjus aktyvuotos anglies, pašildoma. Anglis nufiltruojama, ir medžiaga atšaldoma iki 5°C. Susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo išskiriama 0,92 g (77%) 9-[ (2-hidroksietoksi) metil] guanino, 3/4 H2O baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu buvo nustatytas junginio švarumas >99%.
Toliau lentelėje yra parodyta įvairios sunkiųjų metalų druskos ir įvairūs natrio hidroksido kiekiai, kuriuos galima panaudoti šiame būde pagal 5 pavyzdi.
Acikloviro gavimas
l-[ (2-Hidroksietoksi)metil] 5- (tiokarbamoil) amino-lH-imidazol- 4-karboksamidas Me+(+) Acikloviras
NaOH
Metalo jonai, mol ΝξΟΗ koncentracija, N NsOH kiekis, mol/ pradinių junginių kiekis, mol Reakcijos tsrpera- tūra, °C Reakcijos trukmė, vai. Išeiga pagal chranato- grafą, % Išskirtų junginių išeiga, %
Cu++(1,15) 0,1 4 100 2 42 -
Cu^(l,15) 0,1 12 100 1 88 -
Cu++(1,15) 1,0 6 25 45 94 -
Cu++(1,15) 1,0 6 100 1 97 -
Cu++(1,15) 1,0 12 100 0,5 100 77
Cu++(1,15) 3,0 12 0 45 95 -
Cu++(1,15) 6,0 12 25 4 100 85
Cu+(1,15) 6,0 12 25 2 100 84
Hg++(1,15) 3,0 12 100 0,5 87 -
Ag+(2,30) 3,0 12 100 2 100 -
Pb++(1,15) 3,0 12 100 2 26 -
6 pavyzdys
9-[ 1,3-Hidroksi-(2-propiloksi)metil] guaninas
Į vario sulfato (0,32 g, 2,3 mM) suspensiją 3 N vario hidrokside (8 ml) buvo pridedama l-[1,3-dihidroksi-(2propiloksi)metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4karboksamido (0,58 g, 2,0 mM) ir virinama su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Skysčių chromatografu buvo nustatyta 100% išeiga. Nufiltravus, į filtratą pridedama 33% vandeninio acto rūgšties tirpalo (6 ml) ir vėl virinama ir tuo pačiu metu apdorojama su aktyvuota anglimi. Aktyvuota anglis nufiltruojama, ir gautas tirpalas atšaldomas iki 5°C. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, gaunama 0,33 g (61%)
9-[ 1, 3-dihidroksi-(2-propiloksi) metil] guanino · 3/4 H2O, baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 245°C (skilimas).
13C-BMR (DMSO-d6) δ m.d. : 157,0; 153,9; 151,3; 137,6;
116,3; 79,9; 71,4; 60,8.
C9H13N5O4 · 3/4 H2O apskaičiuota, %: C 40,22, H 5,43, N 26,06
Nustatyta, %: C 40,25, H 5,31, N 25,58.
pavyzdys
9-3-D-ribofuranozil guaninas (guanozinas) ml) ir tirpalo
5-Amino-l-(β-D-ribofuranozil)-lH-imidazol-4-karboksamidas (5,0 g, 19,4 mM) ir benzoilizotiocianatas (3,3 g, 20 mM) kambario temperatūroje maišomi (40 ml) 1 valandų DMF tirpale. Tirpiklis pašalinamas vakuume. Gauta liekana ištirpinama metanolyje (160 pridedama kalio karbonato (1,6 g, 11,6 mM) vandenyje (8 ml), po to gautas mišinys virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 2 valandas. Atšaldžius iki kambario temperatūros, pridedama acto rūgšties iki pH 6,0. Reakcijos mišinys išgarinamas vakuume, o liekana perkristalinama iš etanolio. Šitokiu būdu buvo išgaunama 5,0 g gryno 1-(β-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazolo-4-karboksamido. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu nustatytas junginio švarumas 65% (likusią 35% dalį sudarė kalio acetatas).
daugiausia
Nevalytas 1-(β-D-ribofuranozil)-5-(tiokarbamoil)aminolH-imidazolo-4-karboksamidas (5,0 g) pridedamas i vario sulfato (2,9 g, 18 mM) suspensiją 3 N natrio hidrokside (60 ml) ir virinamas su grįžtamuoju šaldytuvu 1 valandą. Nufiltravus, į filtratą pridedama 33% vandeninio acto rūgšties tirpalo (30 ml) ir jis vėl virinamas kartu su pridėta aktyvuota anglimi. Anglis nufiltruojama, ir gautas tirpalas atšaldomas iki kambario temperatūros, paliekant jį per naktį. Nufiltravus, praplovus vandeniu ir išdžiovinus, buvo gaunama 2,0 g (65%) 9-3-D-ribofuranozilguanino. H2O (guanozinas .H2O) baltų miltelių pavidalu, lydymosi temperatūra 250°C (skilimas). Gautas produktas turėjo tokias pat fizikines savybes kaip ir autentiškasis guanozino, H2O pavyzdys.
pavyzdys
9-(1-propil)guaninas
1-(1-Propil)-5-tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4karboksamidas (1,14 g, 5,5 mM) ir natrio volframatas ištirpinami 1 N natrio hidrokside (50 ml) 0°C temperatūroje. Po to per 30 minučių laikotarpį 0-10°C temperatūroje sulašinama 35% vandenilio peroksido (1,8 ml, 20mM) , praskiesto vandeniu (5 ml) . Po maišymo ledo vonioje 1 valandą, pridedama acto rūgšties iki pH 5,0. Susidaręs produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 0,41 g (42%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografu buvo nustatytas tokio junginio švarumas >98%. Gauto produkto fizikinės savybės buvo tokios pat kaip ir produkto, aprašyto 3 pavyzdyje.
pavyzdys
9-Benzilguaninas l-Benzil-5-(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidas (2,75 g, 10,0 ml) ir natrio volframatas (0,1 g) suspenduojami 6 N natrio hidrokside (20 ml) 5°C temperatūroje. Po to 5°C temperatūroje per 30 minučių lašais pridedama 35% vandenilio peroksido (4,0 ml, 44 mM). Į gautą reakcijos mišinį pridedama vandens (60 ml). Po maišymo 1 valandą ledo vonioje, parūgštinama druskos rūgštimi iki pH 5,0. Susidaręs produktas nufiltruojamas, perplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 1,30 g (54%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Tokio junginio švarumas pagal analizes skysčių chromatografu, buvo 98%. Gauto produkto fizikinės sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 4 pavyzdį.
pavyzdys
9-Metilguaninas
9-Metilguaninas gaunamas panašiu būdu iš l-metil-5(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamido.
Gauto produkto sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 1 pavyzdį.
pavyzdys
9-Etilguaninas
9-Etilguaninas gaunamas panašiu būdu iš l-etil-5(tiokarbamoil)amino-l-imidazol-4-karboksamido. Gauto produkto savybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 2 pavyzdį.
pavyzdys
9-[ (2-Hidroksietoksi)metil] guaninas (Acikloviras) 18
1—[ (2-Hidroksietoksi) metil] -5-(tiokarbamoil)amino-lHimidazol-4-karboksamidas (2,59 g, 10,0 mM) ir natrio volframatas (0,05 g) ištirpinami 6 N natrio hidrokside (20 ml) 5°C temperatūroje. Po to per 15 minučių 50-15°C temperatūroje sulašinama 35% vandenilio peroksido (4,0 ml, 44 mM) . Po 15 minučių maišymo skysčių chromatografu nustatyta pagrindinio junginio išeiga 59%. Reakcijos mišinys parūgštinamas 25% acto rūgšties tirpalu vandenyje iki pH 5,5. Gautas produktas nufiltruojamas, praplaunamas vandeniu ir išdžiovinamas. Šitokiu būdu buvo gaunama 1,13 g (50%) pagrindinio junginio baltų miltelių pavidalu. Tokio junginio švarumas pagal aukštos skiriamosios gebos skysčių chromatografo parodymus buvo nustatytas 97%. Produkto fizikinės sąvybės buvo tokios pat kaip ir produkto pagal 5 pavyzdį.

Claims (1)

1. 9-Pakeistų guanino darinių, bendros formulės
R kurioje R yra (/-(/ - alkilas, pasirinktinai pakeistas viena ar daugiau hidroksilo grupių, arba R yra H3C
CH.
Z\
O O
CH2CH2 — CH — CH2 benzilas, ribozilas, 2 ’ -dezoksiribozilas arba (CH2)n OR1 kurioje n yra 1 arba 2, ir R1 yra CH2CH2OH arba ch2oh ch2oh ark jų druskų gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad 1-pakeistą 5(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidą formulės III kurioje R turi tas pačias reikšmes kaip ir junginyje formulės I, ciklina
a) veikiant su sunkiųjų metalų grupės Cu-, Ag-, Pb- ir Hg- druskomis vandeninėje šarmo terpėje, turinčioje ne mažiau kaip keturis ekvivalentus OH’ jonų, temperatūros ribose nuo 0°C iki virimo temperatūros, arba
b) veikiant su peroksido junginiais vandeninėje šarmo terpėje 0°-30°C temperatūroje, o po to junginį I išskiria apdorojant rūgštimi, ir, jeigu reikia, paverčia į druską.
2. Būdas pagal la) punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad sunkiojo metalo druska yra vario druska. 3. Būdas pagal lb) punktą, b e s i s k i r i a n t i s
tuo, kad peroksido junginys yra vandenilio peroksidas, ir reakcija geriausiai vyksta naudojant volframato jonus kaip katalizatorių.
4. Tarpiniai junginiai, naudojami guanino junginių bendros formulės I gavimui pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie yra 1-pakeisti 5(tiokarbamoil)amino-lH-imidazol-4-karboksamidai formulės III
h2noc -N ll h2nch?t k z N III, I s 1 R
kurioje R yra Cx-C4 -alkilas, pasirinktinai pakeistas viena arba daugiau hidroksilo grupių, arba R yra H3C\ X CH3 /C\
O O
CH2CH2— CH — CH2 benzilas, ribozilas, 2’-dezoksiribozilas arba (CH2)n OR1, kurioje n yra 1 ar 2 ir R1 yra CH2CH2OH arba
CH2OH
CH t
CH2OH arba jų druskos.
LTIP297A 1989-03-20 1993-01-27 Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process LT3183B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK135489A DK135489D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP297A LTIP297A (en) 1994-08-25
LT3183B true LT3183B (en) 1995-03-27

Family

ID=8103930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP297A LT3183B (en) 1989-03-20 1993-01-27 Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5223619A (lt)
EP (1) EP0464112B1 (lt)
KR (1) KR0142098B1 (lt)
AR (1) AR245719A1 (lt)
AT (1) ATE112568T1 (lt)
BG (1) BG60590B1 (lt)
BR (1) BR9007230A (lt)
CA (1) CA2047217A1 (lt)
CS (1) CS275359B2 (lt)
DD (1) DD293116A5 (lt)
DE (1) DE69013146T2 (lt)
DK (2) DK135489D0 (lt)
ES (1) ES2061023T3 (lt)
FI (1) FI97387C (lt)
GE (1) GEP19971014B (lt)
GR (1) GR1001096B (lt)
HR (1) HRP920907B1 (lt)
HU (1) HU206715B (lt)
IE (1) IE62042B1 (lt)
LT (1) LT3183B (lt)
LV (1) LV10455B (lt)
NO (1) NO178497C (lt)
PL (1) PL163313B1 (lt)
RO (1) RO109737B1 (lt)
RU (2) RU2090566C1 (lt)
SI (1) SI9010545A (lt)
WO (1) WO1990011283A1 (lt)
YU (1) YU47343B (lt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264599B1 (it) * 1993-06-14 1996-10-04 Solar Chem Sa Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina
GB9520364D0 (en) * 1995-10-05 1995-12-06 Chiroscience Ltd Compouundds
US6860928B2 (en) 2002-09-04 2005-03-01 Xerox Corporation Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same
US6811595B2 (en) 2002-09-04 2004-11-02 Xerox Corporation Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same
US6872243B2 (en) 2002-09-04 2005-03-29 Xerox Corporation Phase change inks containing gelator additives
US6761758B2 (en) 2002-09-04 2004-07-13 Xerox Corporation Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same
US7144450B2 (en) 2004-12-04 2006-12-05 Xerox Corporation Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7560587B2 (en) 2004-12-04 2009-07-14 Xerox Corporation Bis[urea-urethane] compounds
US7314949B2 (en) 2004-12-04 2008-01-01 Xerox Corporation Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7317122B2 (en) 2004-12-04 2008-01-08 Xerox Corporation Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7153349B2 (en) 2004-12-04 2006-12-26 Xerox Corporation Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds
US7220300B2 (en) 2004-12-04 2007-05-22 Xerox Corporation Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds
CN105705284B (zh) 2013-10-29 2019-05-31 舒瑞普国际股份公司 使用丝网印刷钎焊材料钎焊板式换热器的方法；利用该方法制造的板式换热器
CN115504977B (zh) * 2022-09-23 2024-02-09 海南锦瑞制药有限公司 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56152437U (lt) * 1980-04-14 1981-11-14
US4451478A (en) * 1982-03-12 1984-05-29 Newport Pharmaceuticals International, Inc. Imidazole compounds
US4602089A (en) * 1982-03-12 1986-07-22 Newport Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing purine compounds
JPS6055071B2 (ja) * 1982-04-16 1985-12-03 四国化成工業株式会社 イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法
HUT36464A (en) * 1983-05-24 1985-09-30 Newport Pharmaceuticals Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide
EP0219838A3 (en) * 1985-10-22 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbocyclic purine nucleosides, their production and use
MY101126A (en) * 1985-12-13 1991-07-31 Beecham Group Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69013146D1 (de) 1994-11-10
NO913686L (no) 1991-09-19
HU902874D0 (en) 1991-12-30
IE900994L (en) 1990-09-20
ATE112568T1 (de) 1994-10-15
SI9010545A (en) 1997-08-31
HUT59141A (en) 1992-04-28
US5223619A (en) 1993-06-29
RU2042668C1 (ru) 1995-08-27
NO178497B (no) 1996-01-02
ES2061023T3 (es) 1994-12-01
GEP19971014B (en) 1997-04-18
DD293116A5 (de) 1991-08-22
CS9001365A3 (en) 1992-02-19
PL163313B1 (pl) 1994-03-31
DK135489D0 (da) 1989-03-20
YU47343B (sh) 1995-01-31
DK0464112T3 (da) 1995-03-13
AR245719A1 (es) 1994-02-28
FI97387B (fi) 1996-08-30
FI914418A0 (fi) 1991-09-19
WO1990011283A1 (en) 1990-10-04
NO913686D0 (no) 1991-09-19
BG60590B1 (en) 1995-09-29
KR0142098B1 (ko) 1998-06-01
CA2047217A1 (en) 1990-09-21
GR1001096B (el) 1993-04-28
GR900100212A (en) 1990-07-31
LV10455B (en) 1995-08-20
EP0464112A1 (en) 1992-01-08
HU206715B (en) 1992-12-28
KR920701208A (ko) 1992-08-11
LTIP297A (en) 1994-08-25
RO109737B1 (ro) 1995-05-30
EP0464112B1 (en) 1994-10-05
HRP920907B1 (en) 1998-06-30
IE62042B1 (en) 1994-12-14
YU54590A (sh) 1992-12-21
DE69013146T2 (de) 1995-02-16
FI97387C (fi) 1996-12-10
RU2090566C1 (ru) 1997-09-20
BR9007230A (pt) 1992-02-25
CS275359B2 (en) 1992-02-19
BG95145A (bg) 1993-12-24
NO178497C (no) 1996-04-10
HRP920907A2 (hr) 1994-04-30
LV10455A (lv) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3183B (en) Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process
JPS59108781A (ja) イミダゾリルアルキルチエニル−テトラヒドロピリダジン類およびその製法
JP2753659B2 (ja) ピラゾール誘導体
HU205339B (en) Process for producing intermediates of substituted indolinone derivatives
CA2140146C (en) Process for preparing indole derivatives containing a 1,2,4-triazol-1-yl substituent
US4824949A (en) Process for the preparation of pyrimidines
EP0595111B2 (en) Carbazolone derivatives and process for preparing the same
WO2008034644A2 (en) Process for making anastrozole
JPH0314566A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
SK283380B6 (sk) Spôsob prípravy morfolínových derivátov a ich medziproduktov
EP0041359B1 (en) Process for the preparation of heterocyclylalkyl guanidines; intermediates and their preparation
HU196207B (en) Process for preparing 9-/2-hydroxy-ethoxy/-methyl-guanine
GB2452049A (en) Process for the preparation of voriconazole
EP3541798A1 (en) 4-((6-(2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-2-hydroxy-3-(5-mercapto-1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl)pyridin-3-yl)oxy)benzonitrile and processes of preparation
US7223871B2 (en) Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process
EP0033214A2 (en) Process for preparing therapeutically active triazoles
US6184382B1 (en) Process for preparing N6-substituted adenosine derivatives
JPS5982366A (ja) ケト中間体ならびにその用法および製造方法
EP0066440A1 (en) Chemical process
HU198949B (en) Process for producing 5-substituted-3'azido-2',3'-dideoxyribonucleosides
JPS60109594A (ja) ３−デアザグアノシンの製造法
PL80539B1 (en) New heterocyclic compounds[za6905832b]
CS257175B1 (cs) Způsob přípravy 9-(2-acetoxyethoxymethyl)-W2-acetylguaninu
SE436423B (sv) Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990127