FI97387B - Menetelmä 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita menetelmässä käytettäväksi - Google Patents
Menetelmä 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita menetelmässä käytettäväksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI97387B FI97387B FI914418A FI914418A FI97387B FI 97387 B FI97387 B FI 97387B FI 914418 A FI914418 A FI 914418A FI 914418 A FI914418 A FI 914418A FI 97387 B FI97387 B FI 97387B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- imidazole
- carboxamide
- substituted
- thiocarbamoyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
97387
Menetelmä 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita menetelmässä käytettäväksi - Förfa-rande för framställning av 9-substituerade guaninderivat samt mellanprodukter för användning i förfarandet 5
Tekniikan alue Tämä keksintö koskee menetelmää yleisen kaavan I mukaisten 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi
O
II
| I
H2N n n
R
10 jossa R on C1-C4-alkyylif joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai usealla hydroksiryhmällä, tai R on
H3C^ /'CH3 O O
CH2CH2_CH - CH2 bentsyyli, ribosyyli, 2'-deoksiribosyyli tai (CHj^-OR1, jossa n on 1 tai 2, ja R1 on CH2CH2OH tai
CM 2 OM
CM
CM OM
tai näiden suolojen.
Tämän tyyppiset yhdisteet ovat terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä, joilla on antiviraalista aktiivisuutta, tai ne 15 2 97387 ovat välituotteita geeniteknologian kannalta kiinnostavien yhdisteiden valmistuksessa.
Tekniikan taso 5 Tiedetään (J. Org. Chem. 51 (1986) 1277-1282), että gua-nosiini voidaan valmistaa 4-karboksamidi-5-amino-l-ribofu-ranosyyli-imidatsolista 3-vaiheisella menetelmällä, johon liittyy kondensointi karbodi-imidijohdannaisten kanssa, syklisointi PdO:n läsnä ollessa ja käsittely NH4OH:lla. Tämä 10 menetelmä ei ole kiinnostava, koska se vaatiin toksisen fos-geeniyhdisteen käyttöä karbodi-imidijohdannaisten valmistamiseksi, ja johtuen syklisoinnista ja seuraavasta käsittelystä NH40H:lla, jotka vaativat hyvin pitkän ajan.
15 Tiedetään myös, että kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on H, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa kaavan II mukainen yhdiste h2n°C.
]-N
I I
H-NCNH N
11 I
5
H
metyloidaan ensin muodostamaan vastaavan tiometyyliyhdis-teen, joka sitten syklisoidaan alkalisessa väliaineessa (A.
20 Yamazaki, Nucl. Acids. Res., 1976, 251-259). Tällä menetelmällä on haittana, että sivutuotteena muodostuu toksista ja pahanhajuista metyylimerkaptaania, ja sitäpaitsi saanto on huono. Julkaisussa esitetään, ettei kaavan II mukaisen yhdisteen syklisointi ole mahdollista käyttämällä raskasmetal-25 lisuolaa HgO.
Keksinnön paljastus
Olemme kuitenkin hämmästyttävällä tavalla keksineet, että kaavan II mukaisten yhdisteiden N1-substituoitujen johdan-30 naisten syklisointi on mahdollista suorittaa metyloimatta ensin ja käyttämällä raskasmetallisuolaa alkalisessa vesivä-
II
3 97387 liaineessa tai käyttämällä peroksiyhdisteitä.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yleisen kaavan III mukainen 1-substituoitu 5-(tiokarbamoyy-5 li)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidi
H2NOC
1-N
I mi
H g NCNH
S I
R
jossa R:llä on sauna merkitys kuin kaavassa I, syklisoidaan a) käsittelemällä ryhmän Cu-, Ag-, Pb- ja Hg-suolat raskas-metallisuolalla alkalisessa vesiväliaineessa, joka sisältää 10 ainakin 4 ekvivalenttia OH"-ioneja lämpötilassa noin 0 °C -refluksointilämpötila, tai b) käsittelemällä peroksiyhdisteellä alkalisessa vesiväliaineessa lämpötilassa noin 0 - 30 °C volframaatti-ionien ol- 15 lessa läsnä katalysaattorina, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään käsittelemällä hapolla ja, haluttaessa, muutetaan suolaksi.
20 Kaavan III mukaiset lähtöaineyhdisteet h2noc·-.
i-N
I I I
H-NCNH N
N I
S '
R
jossa R on Cj-C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 1 tai usealla hydroksiryhmällä, tai R on 4 97387
MgC CM a ^ C ^ 0 o 1 I 9 CM 2 CM 2 _ CM - CM 2 5 bentsyyli, ribosyyli, 2'-deoksiribosyyli tai (CH2)„-OR1/ jossa n on 1 tai 2, ja R1 on CH2CH2 tai 10
CH
^ I
CH OH
tai näiden suolat ovat uusia yhdisteitä, ja siksi keksintö koskee edelleen näitä yhdisteitä välituotteina kaavan I 15 mukaisten 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistukseen.
Kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa kaavan IV mukaisista 1-substituoiduista 5-amino-lH-imidatsoli-4-kar-20 boksamideista H„NOC\ ? \
-N
I V
H2N N
R
jossa R:llä on sauna merkitys kuin kaavassa I ja jossa R:ssä mahdollisesti läsnä olevat hydroksyyliryhmät voivat olla asyloituja, reaktiolla asyyli-isotiosyanaatin kanssa ja seuraavalla hydrolyysillä N-asyyliryhmän ja kaikkien muiden : 25 asyyliryhmien poistamiseksi.
Kaavan IV mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alkyloimalla tunnettu yhdiste 5-amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidi tunnetulla tavalla.
il 30 5 97387
Paras tapa keksinnön suorittamiseksi
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan muunnelmassa a) edullisesti käyttämällä raskasmetallisuolana kuparisuolaa. Tällöin saadaan suuri saanto huokealla reagenssilla.
5
Lisäksi muunnelman a) menetelmä suoritetaan edullisesti sillä tavalla, että alkalisen vesiväliaine aikaansaadaan alkalimetallihydroksidilla, edullisesti natrium- tai kalium-hydroksidilla .
10
Keksinnön mukainen menetelmä muunnelmassa b) suoritetaan edullisesti käyttämällä peroksiyhdisteenä vetyperoksidia.
Lähtöaineiden valmistus 15 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli)amino-l-metyyli-lH-imidatso-li-4-karboksamidin valmistus 5-amino-l-metyyli-lH-imidatsoli-4-karboksamidia (6,5 g, 45 mM) ja bentsoyyli-isotiosyanaattia (7,7 g, 47 mM) refluksoi-tiin asetonissa (90 ml) 4 tunnin ajan N2:n alla. Jäähautees-20 sa jäähdyttämisen jälkeen muodostunut tuote suodatettiin pois, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Täten eristettiin 13,0 g (95 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 194 - 196 eC.
25 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli)amino-1-etyyli-lH-imidatsoli- , 4-karboksamidi valmistettiin saunalla tavalla 5-amino-l-etyyli-lH-imidatso-li-4-karboksamidista, sp. 178 - 180 °C.
30 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli)amino-1-(1-propyyli)-lH-imi- datsoli-4-karboksamidi valmistettiin samalla tavalla 5-amino-l-(1-propyyli)-1H-imidatsoli-4-karboksamidista, sp. 163 - 164 °C.
6 97387 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli)amino-l-bentsyyli-lH-imidat-soli-4-karboksamidi valmistettiin samalla tavalla 5-amino-l-bentsyyli-lH-imidat-soli-4-karboksamidista, sp. 181 - 182,5 °C.
5 1-[(2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyyli) amino-1H-imidatsoli-4-karboksamidi 5-amino-l-[ [ 2- (asetyylioksi) etoksi ]metyyli ]-lH-imidatsoli-4-karboksamidia (44,0 g, 182 mM) ja bentsoyyli-isotiosyanaat-10 tia (29,7 g, 182 mM) refluksoitiin asetonissa (430 ml) 1 tunnin ajan. Tulokseksi saatuun liuokseen lisättiin me-tanolia (430 ml) ja kaliumkarbonaattia (14,9 g, 108 mM) liuotettuna veteen (45 ml), minkä jälkeen seosta refluksoitiin 4 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jäl-15 keen lisättiin etikkahappoa pH-arvoon 8. Muodostunut tuote suodatettiin pois 0 °C:ssa, pestiin ja kuivattiin. Täten eristettiin 39,2 g (83 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 181 - 182 °C (hajoaa). Vedestä kiteytetyn näytteen sp. oli 182 - 183 °C (hajoaa) . 13C-NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 20 183,9; 163,7: 134,9; 129,3; 127,9; 74,0; 70,4; 59,7.
Alkuaineanalyysi CBH13N503S:lle:
Laskettu: C 37,06%, H 5,05%, N 27,01%, S 12,37%
Saatu: C 36,92%, H 5,07%, N 27,30%, S 12,28%.
25 1-[1,3-dihydroksi-(2-propyylioksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyy li ) amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidi valmistettiin samalla tavalla 5-amino-(1,3-dihydroksi-(2-propyylioksi)metyyli]-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp. 185 °C (hajoaa). 13C-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 183,8; 163,9; 134,8; 129,2; 127,9; 80,2; 30 73,5; 60,7.
Alkuaineanalyysi C,HlsNs04S:lle:
Laskettu: C 37,36%, H 5,23%, N 24,21%, S 11,08%
Saatu: C 37,34%, H 5,16%, N 23,81%, S 10,76%.
35 1-[2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyyli)amino-1H- imidatsoli-4-karboksamidi
Bentsoyylikloridia (5,9 g, 42 mM) lisättiin 25 °C:ssa 5 min
II
7 97387 aikana N2:n alla tipoittain liuokseen, jossa oli ammonium-tiosyanaattia (3,2 g, 42 mM) asetonissa (80 ml). Kun oli refluksoitu 15 min ajan, se jäähdytettiin 20 ®C:een, ja muodostunut ammoniumkloridi suodatettiin pois ja pestiin 5 asetonilla (20 ml).
Suodokseen lisättiin 5-amino-l-[[2-(asetyylioksi)etoksi]me-tyyli]-lH-imidatsoli-4-karboksamidia (9,7 g, 40 mM). Seosta refluksoitiin 90 min ajan N2:n alla. Sitten lisättiin meta-10 nolia (80 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,8 g, 42 mM) veteen (12 ml) liuotettuna, ja seosta refluksoitiin 8 tunnin ajan N2:n alla. Hydrolyysiseokseen lisättiin vettä (70 ml), ja seos käsiteltiin aktiivihiilellä 25 °C:ssa. Sitten liuos haihdutettiin noin 70 ml:ksi, ja pH säädettiin etikkahapolla 15 pH-arvoon 7,0. 5 °C:een jäähdyttämisen jälkeen tulokseksi saatu tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Täten eristettiin 8,0 g (77 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 178 - 180 eC (hajoaa). HPLC ilmaisi puhtauden >96 %.
20 1-[(2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyyli)amino-1H-imidatsoli-4-karboksamidi
Asetyyliakloridia (1,6 g, 21 mM) lisättiin 25 °C:ssa 5 min aikana N2:n tipoittain ammoniumtiosyanaatin (1,6 g, 21 mM) 25 liuokseen asetonissa (30 ml). Kun oli refluksoitu 15 min ajan, se jäähdytettiin 20 °C:een, ja muodostunut ammoniumkloridi suodatettiin pois ja pestiin asetonilla (10 ml).
Suodokseen lisättiin 5-amino-l-[[2-(asetyylioksi)etoksi]me-30 tyyli]-lH-imidatsoli-4-karboksamidia (4,8 g, 20 mM). Seosta refluksoitiin 20 tunnin ajan N2:n. Sitten lisättiin me-tanolia (40 ml) ja kaliumkarbonaattia (5,8 g, 42 mM) liuotettuna veteen (12 ml), ja seosta refluksoitiin 7 tunnin ajan N2:n alla. Hydrolyysiseokseen lisättiin vettä (50 ml), 35 ja se käsiteltiin aktiivihiilellä 25 eC:ssa. Sitten liuos haihdutettiin noin 30 ml:ksi, ja pH säädettiin etikkahapolla pH-arvoon 7,0. 5 ®C:een jäähdyttämisen jälkeen muodostunut 97387 8 tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Täten eristettiin 3,2 g (62 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 175 - 177 °C (hajoaa). HPLC ilmaisi puhtauden >94 %.
5 l-metyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksa-midi 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli)amino-1-metyyli-lH-imidatso-li-4-karboksamidia (12,1 g, 40 mM) lisättiin seokseen, jossa 10 oli asetonia ja metanolia (1:1) (200 ml). Lisättiin kalium-karbonaattia (2,8 g, 20 mM) liuotettuna veteen (12 ml). Reaktioseosta refluksoitiin 6 tunnin ajan N2:n alla, minkä jälkeen lisättiin etikkahappoa (2,9 g, 48 mM). Jäähauteessa sekoittamisen jälkeen tuote suodatettiin pois, pestiin ja 15 kuivattiin. Täten eristettiin 7,7 g (96 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 270 - 274 °C (hajoaa) (muutos alkaa noin 220 °C:ssa).
Vedestä kiteytetty näyte sulaa 280 - 283 °C:ssa (hajoaa) 20 (muutos alkaa noin 220 °C:ssa). 13C-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 184,0, 163,9; 134,8: 130,2; 127,3; 30,9.
Alkuaineanalyysi C6H9NsOS: lie:
Laskettu: C 36,17%, H 4,55%, N 35,16%
Saatu: C 36,06%, H 4,53%, N 35,05% 25 l-etyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksami-di valmistettiin samalla tavalla 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyyli )amino-l-etyyli-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp. 265 -30 268 eC (hajoaa) 13C-NMR (DMS0-d6) δ ppm: 183,8; 163,9; 133,8; 129,1; 127,8; 39,0; 15,2.
t
Alkuaineanalyysi C7H11N5OS:lle:
Laskettu: C 39,42%, H 5,20%, N 32,84%
Saatu: C 39,37%, H 5,19%, N 32,71% 1-(1-propyyli)-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-kar-boksamidi
II
35 9 97387 valmistettiin samalla tavalla (5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyy-li)amino-l-(1-propyyli)-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp. 197 - 198 eC (hajoaa). 13C-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 183,8; 163,9; 134,4; 129,2; 127,7; 45,7; 22,7; 10,8.
5 Alkuaineanalyysi C8H13N5OS:lle:
Laskettu: C 42,27%, H 5,77%, N 30,81%
Saatu: C 42,16%, H 5,84%, N 30,86% l-bentsyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karbok-10 samidi valmistettiin samalla tavalla 5-(N'-bentsoyylitiokarbamoyy-li)amino-l-bentsyyli-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp.
264 - 266 °C (hajoaa) (muutos alkaa noin 205 eC:ssa). 13C-NMR (DMS0-d6) 6 ppm: 183,8; 163,9; 136,5; 134,5; 129,6: 15 128,6; 127,7; 127,4; 47,6.
Alkuaineanalyysi C12H13N5OS:lle:
Laskettu: C 52,34%, H 4,76%, N 25,44%
Saatu: C 52,31%, H 4,73%, N 25,52% 20 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Esimerkit 1-7 kuvaavat menetelmämuunnelmaa a), ja esimerkit 8-12 kuvaavat menetelmämuunnelmaa b).
Esimerkki 1 25 9-metyyliguaniini l-metyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksa-midia (3,98 g, 20 mM) liuotettiin 1 N natriumhydroksidiin (160 ml). Lisättiin kupariasetaatti-H20:ta (4,6 g, 23 mM), ja sitten reaktioseosta refluksoitiin 1 tunnin ajan. 50 30 °C:een jäähdyttämisen jälkeen muodostunut kuparisulfidi suodatettiin pois. Suodos säädettiin etikkahapolla happamaan PH -arvoon 5,0. Tulokseksi saatu tuote suodatettiin pois 25 °C:ssa, pestiin vedellä ja kuivattiin. Täten eristettiin 3,16 g (96 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp.
35 >300 °C. 13C-NMR (IN NaOD) δ ppm: 170,7; 163,6: 154,0, 141,4; 120,0; 32,2.
Alkuaineanalyysi C6H7N50:lle: 10 97387
Laskettu: C 43,63%, H 4,27%, N 42,41%
Saatu: C 43,05%, H 4,20%, N 41,95%
Esimerkki 2 5 9-etyyliguaniini 9-etyyliguaniini valmistettiin samalla tavalla l-etyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp.
>300 °C.
Alkuaineanalyysi C7H9N50- l/4H20:lle: 10 Laskettu: C 45,77%, H 5,21%, N 38,13%
Saatu: C 45,52%, H 5,00%, N 38,04%
Esimerkki 3 9-(1-propyyli)guaniini 15 9-(1-propyyli)guaniini valmistettiin samalla tavalla 1—(1— propyyli)-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksa-midista, sp. >300 eC. 13C-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 156,8; 153,3: 151,0; 137,4; 116,5; 44,2; 22,7; 10,8.
Alkuaineanalyysi C8HnN50:lle: 20 Laskettu: C 49,73%, H 5,74%, N 36,25%
Saatu: C 49,50%, H 5,76%, N 36,30%
Esimerkki 4 9-bentsyyliguaniini 25 9-bentsyyliguaniini valmistettiin samalla tavalla 1-bentsyy-li-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidista, sp. 305 - 308 eC. 13C-NMR (DMSO-de) δ ppm: 157,0; 153,8; 151,2; 137,6; 137,3; 128,7; 127,6; 127,2; 116,6; 45,9. Alkuaineanalyysi C12HnN50:lle: 30 Laskettu: C 59,74%, H 4,59%, N 29,03%
Saatu: C 59,50%, H 4,51%, N 28,91%
Esimerkki 5a 9-[(2-hydroksietoksi)metyyli]guaniini (asikloviiri) 35 1-[2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyyli)amino-1H-
imidatsoli-4-karboksamidia (10,0 g, 38,6 mM) lisättiin suspensioon, jossa oli kuparisulfaattia (7,0 g, 44 mM) 6 N
it 11 97387 natriumhydroksidissa (80 ml), ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. HPLC ilmaisi saannon 100 %. Suodatuksen jälkeen suodokseen lisättiin 50-% etikkahapon vesiliuosta (80 ml). Lyhyen refluksointijakson jälkeen jäähdytettiin 5 5 °C:een. Tuote suodatettiin pois ja kiteytettiin vedestä, suorittaen käsittelyn aktiivihiilellä. Täten eristettiin 7,8 g (85 %) 9-[(2-hydroksietoksi)metyyli]guaniini·3/4H20:ta (asikloviiri) valkoisena jauheena. HPLC ilmaisi puhtauden >99 %, sp. noin 250 eC (hajoaa). 13C-NMR (DMSO-dJ δ ppm: 10 156,8; 153,8; 151,4; 137,8; 116,5; 72,1; 70,4 ja 59,9.
Alkuaineanalyysi C8HnN503· 3/4 H20:lle:
Laskettu: C 40,25%, H 5,28%, N 29,34%
Saatu: C 40,39%, H 5,22%, N 29,37%.
15 Esimerkki 5b 9-[(2-hydroksietoksi)metyyli)guaniini (asikloviiri).
1-[(2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbomoyyli)amino-1H-imidatsoli-4-karboksamidia (1,30 g, 5,0 mM) lisättiin suspensioon, jossa oli kupariasetaatti·HjO:ta (1,15 g, 5,75 mM) 20 1 N natriumhydroksidissa (60 ml), ja refluksoitiin 30 min ajan. HPLC ilmaisi saannon 100 %. Suodatuksen jälkeen suodokseen lisättiin etikkahappoa (5 ml), ja suoritettiin sitten kuumentaminen aktiivihiilen kanssa. Hiili suodatettiin pois, minkä jälkeen materiaali jäähdytettiin 5 °C:een. Saos-25 tunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivat-. tiin. Täten eristettiin 0,92 g (77 %) 9-[(2-hydroksietok- si)metyyli]guaniini·3/4H20:ta valkoisena jauheena. HPLC ilmaisi puhtauden >99 %.
30 Seuraavalla taulukolla kuvataan muiden raskasmetallisuolojen ja natriumhydroksidin vaihtelevien määrien käyttöä esimerkin 5 menetelmässä.
12 97387
Asikloviirin valmistaminen 1— t(2-hydroksietoksi)metyyli]- Me+( + ) 5-(tiokarbamoyyli)amino-lH- - asikloviiri
imidatsoli-4-karboksamidi NaOH
metalli- NaOH- moolia reak- reak- saanto eris- ioneja kons. NaOH/ tio- tio- HPLC:n tetty moolia N moolia lämpö- aika mukaan saanto lähtö- tila tuntia % %
aineyhd. eC
Cu++(1,15) 0,1 4 100 2 42
Cu++(1,15) 0,1 12 100 1 88
Cu++(1,15) 1,0 6 25 45 94
Cu++(1,15) 1,0 6 100 1 97
Cu++(1,15) 1,0 12 100 0,5 100 77
Cu++(1,15) 3,0 12 0 45 95
Cu++(1,15) 6,0 12 25 4 100 85
Cu++(1,15) 6,0 12 25 2 100 84
Hg++(1,15) 3,0 12 100 0,5 87
Ag+ (2,30) 3,0 12 100 2 100
Pb++(1,15) 3,0 12 100 2 26 li 13 97387
Esimerkki 6 9-[1,3-dihydroksi-(2-propyylioksi)metyyli]guaniini 1-[1,3-dihydroksi-(2-propyylioksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyy- li)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidia (0,58 g, 2,0 mM) 5 lisättiin suspensioon, jossa oli kuparisulfaattia (0,32 g, 2,3 mM) 3 N natriumhydroksidissa (8 ml), ja refluksoitiin 1 tunti. HPLC ilmaisi 100 % saannon. Suodattamisen jälkeen suodokseen lisättiin 33-% etikkahapon vesiliuosta (6 ml), ja sitä refluksoitiin jälleen aktiivihiilellä käsitellen. Hiili 10 suodatettiin pois, ja liuos jäähdytettiin 5 °C:een. Suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin tulokseksi 0,33 g (61 %) 9-[1,3-dihydroksi-(2-propyylioksi)metyyli] guaniini· 3 /4H20: ta valkoisena jauheena, sp. noin 245 °C (hajoaa). nC-NMR (DMS0-de) 6 ppm: 157,0; 153,9; 151,3; 15 137,6; 116,3; 79,9; 71,4; 60,8.
Alkuaineanalyysi C,H13H504· 3/4H20:lle:
Laskettu: C 40,22%, H 5,43%, N 26,06%
Saatu: C 40,25%, H 5,31%, N 25,58% 20 Esimerkki 7 9-B-D-ribofuranosyyliguaniini (guanosiini) 5-amino-l-(β-D-ribofuranosyyli)-lH-imidatsoli-4-karboksami-dia (5,0 g, 19,4 mM) ja bentsoyyli-isotiosyanaattia (3,3 g, 20 mM) sekoitettiin 1 tunti huoneenlämpötilassa DMF:ssä (40 25 ml). Liuotin stripattiin pois vesisuihkupumpun tyhjössä.
Jäännös liuotettiin metanoliin (160 ml), ja lisättiin kaliumkarbonaattia (1,6 g, 11,6 mM) vedessä (8 ml), minkä jälkeen seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen sädettiin etikkahapolla pH-ar-30 voon 6. Reaktioseos haihdutettiin vesisuihkupumpun tyhjössä, ja jäännös kiteytettiin etanolista. Täten eristettiin 5,0 g raakaa 1-(β-D-ribofuranosyyli)-5-(tiokarbamoyyli)amino-1H-imidatsoli-4-karboksamidia. HPLC ilmaisi puhtauden noin 65 % (loppuosa 35 % oli olennaisesti kaliumasetaattia).
1-(β-D-ribofuranosyyli)-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatso-li-4-karboksamidiraakatuote (5,0 g) lisättiin suspensioon, 35 14 97387 jossa oli kuparisulfaattia (2,9 g, 18 mM) 3 N natriumhydrok-sidissa (60 ml), ja refluksoitiin 1 tunti. Suodattamisen jälkeen suodokseen lisättiin 33-% etikkahapon vesiliuosta (30 ml), ja sitä refluksoitiin jälleen aktiivihiilellä käsi-5 telien. Hiili suodatettiin pois, ja liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan yön yli. Suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g (65 %) 9-fi-D-ribofurano-syyliguaniini·H20:ta (guanosiini·H20) valkoisena jauheena, sp. 250 °C (hajoaa). Tuotteella oli samat fysikaaliset tie-10 dot kuin autenttisella guanosiini· H20-näytteellä.
Esimerkki 8 9-(1-propyyli)guaniini 1-(1-propyyli)-5-tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-kar-15 boksamidia (1,14 g, 5,0 mM) ja natriumvolframaattia (0,2 g) liuotettiin 1 N natriumhydroksidiin (50 ml) 0 °C:ssa. Lisättiin tipoittain 35-% vetyperoksidia (1,8 ml, 20 mM) vedessä (5 ml) 0-10 eC:ssa 30 min aikana. Jäähauteessa 1 tunnin ajan sekoittamisen jälkeen pH säädettiin etikkahapolla pH-20 arvoon 5. Muodostunut tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin. Täten eristettiin 0,41 g (42 %) otsik-koyhdistettä valkoisena jauheena. HPLC ilmaisi puhtauden >98 %. Tuotteella oli samat fysikaaliset arvot kuin esimerkin 3 tuotteella.
25
Esimerkki 9 9-bentsyyliguaniini l-bentsyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karbok-samidia (2,75 g, 10,0 mM) ja natriumvolframaattia (0,1 g) 30 suspendoitiin 6 N natriumhydroksidiin (20 ml) 5 °C:ssa.
Lisättiin tipoittain 35-% vetyperoksidia (4,0 ml, 44 mM) 5 -15 °C:ssa 30 min aikana. Tulokseksi saatuun reaktioseokseen lisättiin vettä (60 ml). 1 tunnin jäähauteessa sekoittamisen jälkeen pH säädettiin suolahapolla pH-arvoon 5. Muodostunut 35 tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin.
Täten eristettiin 1,30 g (54 %) otsikkoyhdistettä valkoisena 15 97387 jauheena. HPLC ilmaisi puhtauden noin 98 %. Tuotteella oli samat fysikaaliset arvot kuin esimerkin 4 tuotteella.
Esimerkki 10 5 9-metyyliguaniini 9-metyyliguaniini valmistettiin samalla tavalla l-metyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamidista. Tuotteella oli samat fysikaaliset arvot kuin esimerkin 1 tuotteella.
10
Esimerkki 11 9-etyyliguaniini 9-etyyliguaniini valmistettiin samalla tavalla l-etyyli-5-(tiokarbamoyyli)amino-1-imidatsoli-4-karboksamidista. Tuot-15 teella oli samat fysikaaliset arvot kuin esimerkin 2 tuotteella.
Esimerkki 12 l-[(2-hydroksietoksi)metyyliJguaniini (asikloviiri) 20 1—[(2-hydroksietoksi)metyyli]-5-(tiokarbamoyyli)amino-1H- imidatsoli-4-karboksamidia (2,59 g, 10,0 mM) ja natriumvol-framaattia (0,05 g) liuotettiin 6 N natriumhydroksidiin (20 ml) 5 °C:ssa. Lisättiin tipoittain 35-% vetyperoksidia (4,0 ml, 44 mM) 5-15 °C:ssa 15 min kuluessa. Kun oli sekoitettu 25 15 min ajan 0-5 °Cissa, HPLC ilmaisi otsikkoyhdisteen saannon 59 %. Reaktioseoksen pH säädettiin 25-% etikkahapon vesiliuoksella pH-arvoon 5,5. Tulokseksi saatu tuote suodatettiin pois, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,13 g (50 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena. HPLC 30 ilmaisi puhtauden noin 97 %. Tuotteella oli saunat fysikaaliset arvot kuin esimerkin 5 tuotteella.
Claims (8)
16 97387
1. Menetelmä yleisen kaavan I mukaisten 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi 0 1 i HN S- N H,jN N N D jossa R on C1-C4-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 5 1 tai usealla hydroksiryhmällä, tai R on /"CM3 ^ c \ O O | | t CH2CHa-CH - CH2 10 bentsyyli, ribosyyli, 2'-deoksiribosyyli tai (CHj^-OR1, jossa n on 1 tai 2, ja R1 on CHjCHjOH tai ___^ CM 2 OM is c.r CM OM ja näiden suolojen, tunnettu siitä, että yleisen kaavan III mukainen 1-substituoitu 5-(tiokarbamoyyli)amino-20 lH-imidatsoli-4-karboksamidi H NOC \ f-N 111 H2NCNH N ^
11 I s · R jossa R:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, syklisoidaan a) käsittelemällä ryhmän Cu-, Ag-, Pb- ja Hg-suolojen ras-kasmetallisuolaa alkalisessa vesiliuoksessa, joka sisältää II 17 97387 ainakin 4 ekvivalenttia OH-ioneja lämpötilassa noin 0 °C -refluksointilämpötila, tai b) käsittelemällä peroksiyhdisteellä alkalisessa vesiväliai-5 neessa lämpötilassa noin 0 - 30 eC volframaatti-ionien ollessa läsnä katalysaattorina, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste eristetään käsittelemällä hapolla ja, haluttaessa, muutetaan suolaksi. 10
2. Patenttivaatimuksen 1 a) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että raskasmetallisuola on kuparisuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 b) mukainen menetelmä, t u n -15 n e t t u siitä, että peroksiyhdiste on vetyperoksidi, ja reaktio suoritetaan edullisesti volframaatti-ionien läsnä ollessa katalysaattorina.
4. Välituotteet käytettäväksi patenttivaatimuksen 1 kaavan 20 (I) mukaisten guaniiniyhdisteiden valmistamiseksi, tun netut siitä, että ne ovat yleisen kaavan III mukaisia 1-substituoituja 5-(tiokarbamoyyli)amino-lH-imidatsoli-4-karboksamideja h2NQC I-N I 1 1 1 H„NCNH N N I s ' R jossa R on Cj-C^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 25 1 tai usealla hydroksiryhmällä, tai R on M3C-^ ^CM3 ^ c ^ o o | | 9 CM 2 CH 2 — CM - CM 2 30 97? 8 7 18 bentsyyli, ribosyyli, 2'-deoksiribosyyli tai (CH2)n-OR‘, jossa n on 1 tai 2, ja R1 on CH2CH2OH tai CH 2 OH C CH
3 V / ^ CH OH tai näiden suolat.
10 Patentkrav
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK135489A DK135489D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 9-substituerede guaninderivater og mellemprodukter til brug ved fremgangsmaaden |
| DK135489 | 1989-03-20 | ||
| DK9000077 | 1990-03-19 | ||
| PCT/DK1990/000077 WO1990011283A1 (en) | 1989-03-20 | 1990-03-19 | A process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives and intermediates for use in the process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914418A0 FI914418A0 (fi) | 1991-09-19 |
| FI97387B true FI97387B (fi) | 1996-08-30 |
| FI97387C FI97387C (fi) | 1996-12-10 |
Family
ID=8103930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914418A FI97387C (fi) | 1989-03-20 | 1991-09-19 | Menetelmä 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita menetelmässä käytettäväksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223619A (fi) |
| EP (1) | EP0464112B1 (fi) |
| KR (1) | KR0142098B1 (fi) |
| AR (1) | AR245719A1 (fi) |
| AT (1) | ATE112568T1 (fi) |
| BG (1) | BG60590B1 (fi) |
| BR (1) | BR9007230A (fi) |
| CA (1) | CA2047217A1 (fi) |
| CS (1) | CS275359B2 (fi) |
| DD (1) | DD293116A5 (fi) |
| DE (1) | DE69013146T2 (fi) |
| DK (2) | DK135489D0 (fi) |
| ES (1) | ES2061023T3 (fi) |
| FI (1) | FI97387C (fi) |
| GE (1) | GEP19971014B (fi) |
| GR (1) | GR1001096B (fi) |
| HR (1) | HRP920907B1 (fi) |
| HU (1) | HU206715B (fi) |
| IE (1) | IE62042B1 (fi) |
| LT (1) | LT3183B (fi) |
| LV (1) | LV10455B (fi) |
| NO (1) | NO178497C (fi) |
| PL (1) | PL163313B1 (fi) |
| RO (1) | RO109737B1 (fi) |
| RU (2) | RU2090566C1 (fi) |
| SI (1) | SI9010545A (fi) |
| WO (1) | WO1990011283A1 (fi) |
| YU (1) | YU47343B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1264599B1 (it) * | 1993-06-14 | 1996-10-04 | Solar Chem Sa | Processo per la sintesi della 9-(2-idrossietossimetil)- guanina |
| GB9520364D0 (en) * | 1995-10-05 | 1995-12-06 | Chiroscience Ltd | Compouundds |
| US6860928B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-01 | Xerox Corporation | Alkylated urea and triaminotriazine compounds and phase change inks containing same |
| US6811595B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-11-02 | Xerox Corporation | Guanidinopyrimidinone compounds and phase change inks containing same |
| US6872243B2 (en) | 2002-09-04 | 2005-03-29 | Xerox Corporation | Phase change inks containing gelator additives |
| US6761758B2 (en) | 2002-09-04 | 2004-07-13 | Xerox Corporation | Alkylated tetrakis(triaminotriazine) compounds and phase change inks containing same |
| US7144450B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-05 | Xerox Corporation | Phase change inks containing trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7560587B2 (en) | 2004-12-04 | 2009-07-14 | Xerox Corporation | Bis[urea-urethane] compounds |
| US7314949B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-01 | Xerox Corporation | Trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7317122B2 (en) | 2004-12-04 | 2008-01-08 | Xerox Corporation | Curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7153349B2 (en) | 2004-12-04 | 2006-12-26 | Xerox Corporation | Phase change inks containing curable trans-1,2-cyclohexane bis(urea-urethane) compounds |
| US7220300B2 (en) | 2004-12-04 | 2007-05-22 | Xerox Corporation | Phase change inks containing bis(urea-urethane) compounds |
| CN105705284B (zh) | 2013-10-29 | 2019-05-31 | 舒瑞普国际股份公司 | 使用丝网印刷钎焊材料钎焊板式换热器的方法；利用该方法制造的板式换热器 |
| CN115504977B (zh) * | 2022-09-23 | 2024-02-09 | 海南锦瑞制药有限公司 | 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152437U (fi) * | 1980-04-14 | 1981-11-14 | ||
| US4451478A (en) * | 1982-03-12 | 1984-05-29 | Newport Pharmaceuticals International, Inc. | Imidazole compounds |
| US4602089A (en) * | 1982-03-12 | 1986-07-22 | Newport Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing purine compounds |
| JPS6055071B2 (ja) * | 1982-04-16 | 1985-12-03 | 四国化成工業株式会社 | イミダゾリル琥珀酸化合物および該化合物を用いるエポキシ樹脂硬化方法 |
| HUT36464A (en) * | 1983-05-24 | 1985-09-30 | Newport Pharmaceuticals | Process for producing erythro-4-amino-3-/2-hydroxy-3-alkyl/-imidazol-5-carboxamide |
| EP0219838A3 (en) * | 1985-10-22 | 1988-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Carbocyclic purine nucleosides, their production and use |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1989
- 1989-03-20 DK DK135489A patent/DK135489D0/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-16 IE IE99490A patent/IE62042B1/en unknown
- 1990-03-19 CA CA002047217A patent/CA2047217A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-19 KR KR1019910701187A patent/KR0142098B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 BR BR909007230A patent/BR9007230A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-19 RO RO148411A patent/RO109737B1/ro unknown
- 1990-03-19 WO PCT/DK1990/000077 patent/WO1990011283A1/en active IP Right Grant
- 1990-03-19 EP EP90905442A patent/EP0464112B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 AT AT90905442T patent/ATE112568T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 ES ES90905442T patent/ES2061023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-19 HU HU902874A patent/HU206715B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 US US07/761,890 patent/US5223619A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 DE DE69013146T patent/DE69013146T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-19 DK DK90905442.1T patent/DK0464112T3/da active
- 1990-03-19 RU RU9093004872A patent/RU2090566C1/ru active
- 1990-03-20 CS CS901365A patent/CS275359B2/cs unknown
- 1990-03-20 GR GR900100212A patent/GR1001096B/el unknown
- 1990-03-20 SI SI9010545A patent/SI9010545A/sl unknown
- 1990-03-20 YU YU54590A patent/YU47343B/sh unknown
- 1990-03-20 PL PL90284379A patent/PL163313B1/pl unknown
- 1990-03-20 AR AR90316421A patent/AR245719A1/es active
- 1990-03-20 DD DD90338906A patent/DD293116A5/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-09-19 NO NO913686A patent/NO178497C/no unknown
- 1991-09-19 RU SU915001705A patent/RU2042668C1/ru active
- 1991-09-19 FI FI914418A patent/FI97387C/fi active
- 1991-09-20 BG BG95145A patent/BG60590B1/bg unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP-545/90A patent/HRP920907B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-02 LV LVP-92-250A patent/LV10455B/en unknown
-
1993
- 1993-01-27 LT LTIP297A patent/LT3183B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-08-25 GE GEAP19931494A patent/GEP19971014B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97387B (fi) | Menetelmä 9-substituoitujen guaniinijohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteita menetelmässä käytettäväksi | |
| KR100343481B1 (ko) | N4-아실-5'-데옥시-5-플루오로시티딘유도체의제조방법 | |
| US5110926A (en) | Process for the preparation of a carbocyclic nucleoside analogue | |
| JP5685526B2 (ja) | ヌクレオシドの製造方法 | |
| US4851519A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| YAMAZAKI et al. | Synthesis of thio-AICA, 6-thioxanthine, isoguanine analogs, and their ribosides | |
| IE60470B1 (en) | Pyrimidine derivatives, a process for their manufacture and medicaments containing said derivatives | |
| JPH075626B2 (ja) | ０▲上２▼，２′‐アンヒドロ‐１‐（β‐Ｄ‐アラビノフラノシル）チミンの製造方法 | |
| IE910908A1 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and¹their use as antiviral agents | |
| FI90552B (fi) | Menetelmä nukleosidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5145840A (en) | Treatment of idiopathic thrombocytopaenic purpura | |
| HU192795B (en) | Process for the elimination of 1-sulphonyl group of substituted benzimidazoles | |
| EP1654270B1 (en) | Process for preparing 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'-dideoxynucleosides | |
| HU203553B (en) | New process for producing oxetanocin g | |
| EP1483279A1 (en) | Processes for the synthesis of 5'-deoxy-5'-chloroadenosine and 5'-deoxy-5'-methylthioadenosine | |
| SE436423B (sv) | Forfarande for framstellning av 9-cyklohexyl-2-alkoxi-9h-adeninderivat | |
| CS221103B1 (cs) | Způsob přípravy 5-azacytosinových nukleosidů | |
| DK143855B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af isocoformycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application |