[go: up one dir, main page]

CN115504977B - 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 - Google Patents

更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115504977B
CN115504977B CN202211162515.2A CN202211162515A CN115504977B CN 115504977 B CN115504977 B CN 115504977B CN 202211162515 A CN202211162515 A CN 202211162515A CN 115504977 B CN115504977 B CN 115504977B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ganciclovir
preparation
injection
dissolution
crude product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211162515.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115504977A (zh
Inventor
王磊
潘淑华
王进宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical HAINAN JINRUI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202211162515.2A priority Critical patent/CN115504977B/zh
Publication of CN115504977A publication Critical patent/CN115504977A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115504977B publication Critical patent/CN115504977B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供一种更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法，属于药物制备技术领域，所述更昔洛韦是取68～70wt％的异丙醇水溶液加入氢氧化钠溶解，再加入更昔洛韦粗品，加热至50～55℃溶解，维持50～55℃脱色、滴加酸水溶液调节pH值，缓慢降温析晶制得；所述注射用更昔洛韦是氢氧化钠水溶液，加入所述更昔洛韦溶解，然后补水至全量，再经脱色、过滤、冻干制得。本发明利用更昔洛韦与9‑[(2,3‑二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤在特定溶剂体系中的溶解度之间的区别，通过选用特定的溶剂体系，并在特定条件下利用碱溶酸析的方式精制更昔洛韦粗品，能够有效去除更昔洛韦粗品中的杂质，提高更昔洛韦的纯度。

Description

更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术，尤其涉及一种更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法。
背景技术
药物的杂质指的是存在于药物中无治疗作用或影响药物疗效、稳定性，甚至对人体健康有害的物质。在对药物进行研究、生产、储存以及临床应用等方面必须确保药物纯度，减少药物杂质，从而保证药物的疗效和安全性。药物的纯度通常综合药物的结构、理化常数、外观性状、含量测定和杂质检查等方面来评价。而其中影响药物纯度的主要因素就是药物中所含的杂质，如果药物中含有的杂质超过限量，就极有可能使理化常数发生变动，改变外观性状，并影响药物稳定性；杂质的增多也必然降低药物的含量或活性，同时显著增加毒副作用。
9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤(又名异更昔洛韦)作为抗病毒药物更昔洛韦中的一个有关物质，是在合成更昔洛韦的侧链原料中被逐步引入的，由于其结构与更昔洛韦较为相似，在实际的生产过程中很难被除去，需要采用柱层析的方式才能将其完全去除。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种更昔洛韦的制备方法，所述制备方法是取68～70wt％的异丙醇水溶液加入氢氧化钠溶解，再加入更昔洛韦粗品，加热至50～55℃溶解，维持50～55℃脱色、滴加酸水溶液调节pH值，缓慢降温析晶，所得晶体经干燥，得所述更昔洛韦。
进一步的，所述pH值调节至4.5～5.0。
进一步的，所述析晶的温度为10～12℃。
进一步的，所述缓慢降温所需时间为1.5～2h。
进一步的，所述氢氧化钠与更昔洛韦粗品的重量比为0.157～0.167：1。
进一步的，所述更昔洛韦粗品与异丙醇水溶液的重量体积比为1g：15～18mL。
进一步的，所述酸水溶液为盐酸。
进一步的，酸水溶液的浓度为15～20wt％。
一种注射用更昔洛韦的制备方法，所述注射用更昔洛韦的制备方法是取氢氧化钠水溶液，加入上述更昔洛韦溶解，然后补水至全量，再经脱色、过滤、冻干，即得所述注射用更昔洛韦。
本发明的更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法的有益效果为：
本发明利用更昔洛韦与9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤在特定溶剂体系中的溶解度之间的区别，通过选用特定的溶剂体系，并在特定条件下利用碱溶酸析的方式精制更昔洛韦粗品，能够有效去除更昔洛韦粗品中的杂质，尤其是9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤，提高更昔洛韦的纯度，无需使用柱层析；
由于更昔洛韦与9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤在不同pH值下溶解度也存在细微的差异，本发明在特定溶剂体系中维持高温条件下调节pH值，能够防止9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤在中性时析出，当调节至pH值偏酸性时，9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤相对于更昔洛韦析出更难从本发明的溶剂体系中析出，这时再控制合适的降温速率和析晶温度，就能够保证9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤在更昔洛韦析出过程中不被析出，同时也能够保证更昔洛韦完全析出。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
实施例1一种更昔洛韦的制备方法
本实施例为一种更昔洛韦的制备方法，包括以下具体步骤：
一、更昔洛韦粗品的制备
以1,3-二氯-2-丙醇为起始原料，经多聚甲醛反应后用乙酸酐处理，得1,3-二氯-2-乙酰氧甲氧基丙烷，再和N2,9-二乙酰基鸟嘌呤缩合，得到中间体2-烷酰基-2(1,3-二氯-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，此中间体和羧酸盐反应制得更昔洛韦衍生物，水解后，利用水重结晶，得更昔洛韦粗品，纯度95.67％，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤1.23％、鸟嘌呤2.74％，检测方法采用欧洲药典7.0(EP7.0)中更昔洛韦的检测方法进行高效液相色谱检测。
二、更昔洛韦的制备
取1.6L浓度为69wt％的异丙醇水溶液加入15.7g氢氧化钠搅拌溶解，再加入100g更昔洛韦粗品，边搅拌边加热至50℃，维持50℃搅拌至完全溶解，继续维持50℃加入2g活性炭搅拌脱色30min，趁热过滤，滤液继续维持50℃边搅拌边滴加浓度为16wt％的盐酸水溶液调节pH值至4.6，边搅拌边缓慢降温至10℃，从50℃降温至10℃所需时间为2h，维持10℃析晶5h，所得晶体经干燥，得94.32g更昔洛韦，标记为G1，纯度为99.60％，回收率为94.32％(实际回收率为98.19％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.13％、鸟嘌呤0.26％。
实际回收率＝更昔洛韦×更昔洛韦的纯度÷(更昔洛韦粗品×更昔洛韦粗品的纯度)×100％。
实施例2～5更昔洛韦的制备方法
实施例2～5分别为一种更昔洛韦的制备方法，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表1：
表1实施例2～5中各项工艺参数一览表
实施例2～5其它部分的工艺参数及步骤，与实施例1相同。
实施例6一种注射用更昔洛韦的制备方法
本实施例利用实施例1中制备的更昔洛韦G1制备一种注射用更昔洛韦，具体制备过程包括依次进行的以下步骤：
称取50g更昔洛韦G1和7.84g氢氧化钠备用；
先用200mL注射用水溶解7.84g氢氧化钠，得氢氧化钠水溶液，备用；
再用600mL注射用水加入上述全部氢氧化钠水溶液，边搅拌边加入50g更昔洛韦G1，继续搅拌使其完全溶解，测定溶解后药液的pH值在11.0～12.0范围内，本实施例中pH值为11.5(必要时用稀盐酸或氢氧化钠溶液调节)，然后补充注射用水至1000mL，再加入1g活性炭，室温下循环搅拌30分钟，经3μm钛滤棒循环脱炭过滤，测定中间体含量，检测合格后，再经0.22μm滤芯一次除菌过滤，所得粗滤药液移至灌装机百级层流罩下进行0.22μm滤芯二次终端除菌滤过至药液桶，得药液。
2)灌装
把药液灌装于注射剂瓶中，半压塞，每隔30min自检一次装量和半压塞质量情况，及时将装量调整，抽查的样品全部重新二次除菌过滤后使用；灌装时边灌边将灌装合格的灌装合格品放入冻干机箱内的搁板上。
3)冷冻干燥
将灌装合格品放入物料盘中及时放入冻干箱内的隔板上，进行冻干，具体冻干工艺为：
预冻：搁板降至-50℃以下，产品温度达共晶点后，再保持3～7h，本实施例保持6h；冷阱温度降至-50±5℃，抽真空至10±5Pa；
升华干燥(一次干燥)：搁板缓慢升温，使制品温度于产品共晶点以下(本实施例的温度为-30±1℃)进行低温升华至产品冰晶完全消失，再保持5～8小时，本实施例保持6h；
解析干燥(二次干燥)：搁板先升至40±5℃保温4～6h，本实施例保温5h，再降至30±5℃保温2～3h，本实施例保温2h，冻干结束，压全塞，出箱，即得注射用更昔洛韦(药品规格为0.05g)，标记为ZG1。
实施例7～10注射用更昔洛韦的制备方法
实施例7～10分别使用实施例2～5制备的更昔洛韦M2～M5制备注射用更昔洛韦，它们的步骤与实施例1基本相同，不同之处仅在于工艺参数的不同，具体详见表2：
表2实施例7～10中各项工艺参数一览表
实施例7～10其它部分的内容，与实施例6相同。
实验例1
对比例1～8为实施例1中制备更昔洛韦的对比试验，采用与实施例1为同一批的更昔洛韦粗品，区别仅在于：
对比例1中采用60wt％的异丙醇水溶液作为溶剂体系，得88.27g更昔洛韦，标记为DG1，纯度为99.11％，回收率为88.27％(实际回收率为91.44％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.59％、鸟嘌呤0.27％。
对比例2中采用75wt％的异丙醇水溶液作为溶剂体系，得94.74g更昔洛韦，标记为DG2，纯度为98.82％，回收率为94.74％(实际回收率为97.86％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.12％、鸟嘌呤1.04％。
对比例3中降至室温后再滴加盐酸水溶液调节pH值至4.6，得91.27g更昔洛韦，标记为DG3，纯度为98.58％，回收率为95.34％(实际回收率为98.24％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.93％、鸟嘌呤0.42％。
对比例4中盐酸水溶液调节pH值至7.0，得96.84g更昔洛韦，标记为DG4，纯度为97.01％，回收率为96.84％(实际回收率为98.42％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤1.17％、鸟嘌呤1.60％。
对比例5中盐酸水溶液调节pH值至3.0，得89.32g更昔洛韦，标记为DG5，纯度为99.59％，回收率为96.84％(实际回收率为92.98％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.13％、鸟嘌呤0.27％。
对比例6中析晶的温度为5℃，得95.42g更昔洛韦，标记为DG6，纯度为98.48％，回收率为95.42％(实际回收率为98.22％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.79％、鸟嘌呤0.66％。
对比例7中析晶的温度为20℃，得84.21g更昔洛韦，标记为DG7，纯度为99.62％，回收率为84.21％(实际回收率为87.69％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.12％、鸟嘌呤0.25％。
对比例8中从50℃降温至10℃仅用30min，得84.21g更昔洛韦，标记为DG8，纯度为99.21％，回收率为94.27％(实际回收率为97.76％)，其中含9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤0.52％、鸟嘌呤0.42％。
从对比例1～8可以看出，本发明的制备工艺更有助于提纯更昔洛韦。
实验例2稳定性检测
取实施例6～10中制得的注射用更昔洛韦ZG1～ZG5分别于40±2℃、RH75±5％的条件下放置5个月，期间于第1、2、3和6个月取样，按稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。
按照中国药典2020版中方法检测样品中更昔洛韦含量(这里的含量与前文含量不同，这里计算的是标示量)外观、澄清度与颜色等指标，并按照EP7.0中方法检测样品中9-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]鸟嘌呤含量和鸟嘌呤含量，对注射用更昔洛韦进行检测，具体检测结果见下表：
表3检测结果一览表
由表3可以看出，本发明实施例6～10制备的注射用更昔洛韦的稳定性良好。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (6)

1.一种更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备方法是取68~70wt%的异丙醇水溶液加入氢氧化钠溶解，再加入更昔洛韦粗品，加热至50~55℃溶解，维持50~55℃脱色、滴加酸水溶液调节pH值至4.5~5.0，缓慢降温析晶，所得晶体经干燥，得所述更昔洛韦；
所述析晶的温度为10~12℃；
所述缓慢降温所需时间为1.5~2h。
2.根据权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述氢氧化钠与更昔洛韦粗品的重量比为0.157~0.167：1。
3.根据权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述更昔洛韦粗品与异丙醇水溶液的重量体积比为1g：15~18mL。
4.根据权利要求1所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述酸水溶液为盐酸。
5.根据权利要求4所述的更昔洛韦的制备方法，其特征在于，酸水溶液的浓度为15~20wt%。
6.一种注射用更昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述注射用更昔洛韦的制备方法是首先利用权利要求1-5中任一项所述的更昔洛韦的制备方法制备所述更昔洛韦，然后取氢氧化钠水溶液，加入所述更昔洛韦溶解，然后补水至全量，再经脱色、过滤、冻干，即得所述注射用更昔洛韦。
CN202211162515.2A 2022-09-23 2022-09-23 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法 Active CN115504977B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211162515.2A CN115504977B (zh) 2022-09-23 2022-09-23 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211162515.2A CN115504977B (zh) 2022-09-23 2022-09-23 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115504977A CN115504977A (zh) 2022-12-23
CN115504977B true CN115504977B (zh) 2024-02-09

Family

ID=84505323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211162515.2A Active CN115504977B (zh) 2022-09-23 2022-09-23 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115504977B (zh)

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US5223619A (en) * 1989-03-20 1993-06-29 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives
CN101851240A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的精制工艺
CN102627643A (zh) * 2012-04-10 2012-08-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
CN102643277A (zh) * 2012-04-10 2012-08-22 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
CN103044426A (zh) * 2012-12-27 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种更昔洛韦晶体化合物及其全新组合物与制备方法
CN103524505A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 湖北华世通潜龙药业有限公司 一种结晶型更昔洛韦钠水合物及其制备方法
CN107141291A (zh) * 2017-07-10 2017-09-08 湖北天义药业有限公司 一种更昔洛韦的制备方法
CN108467396A (zh) * 2018-04-25 2018-08-31 安徽海康药业有限责任公司 一种更昔洛韦的制备方法
CN108912122A (zh) * 2018-08-31 2018-11-30 信阳师范学院 一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法
CN112661757A (zh) * 2020-12-23 2021-04-16 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法
CN113149988A (zh) * 2021-04-23 2021-07-23 海南锦瑞制药有限公司 更昔洛韦的制备方法及应用
CN113149987A (zh) * 2021-04-22 2021-07-23 南京杏药原医药科技开发有限公司 一种注射级更昔洛韦的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0405798B8 (pt) * 2003-11-28 2021-05-25 Halex Istar Ind Farmaceutica L processo de eliminação de resíduos alcalinos presentes no 9-((1,3-dihidroxipropan-2-iloxi)metil)-2-amino-1h-purin-6(9h)-ona e apresentação farmacêutica

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642346A (en) * 1985-06-24 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Anhydrous crystalline 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine
US5223619A (en) * 1989-03-20 1993-06-29 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 9-substituted guanine derivatives
CN101851240A (zh) * 2009-04-03 2010-10-06 上海益威实业有限公司 一种更昔洛韦的精制工艺
CN102627643A (zh) * 2012-04-10 2012-08-08 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
CN102643277A (zh) * 2012-04-10 2012-08-22 常州康丽制药有限公司 更昔洛韦的精制方法
CN103044426A (zh) * 2012-12-27 2013-04-17 海南锦瑞制药股份有限公司 一种更昔洛韦晶体化合物及其全新组合物与制备方法
CN103524505A (zh) * 2013-10-30 2014-01-22 湖北华世通潜龙药业有限公司 一种结晶型更昔洛韦钠水合物及其制备方法
CN107141291A (zh) * 2017-07-10 2017-09-08 湖北天义药业有限公司 一种更昔洛韦的制备方法
CN108467396A (zh) * 2018-04-25 2018-08-31 安徽海康药业有限责任公司 一种更昔洛韦的制备方法
CN108912122A (zh) * 2018-08-31 2018-11-30 信阳师范学院 一种利用碳氢键活化合成阿昔洛韦和更昔洛韦的方法
CN112661757A (zh) * 2020-12-23 2021-04-16 河北合佳医药科技集团股份有限公司 一种盐酸缬更昔洛韦的合成方法
CN113149987A (zh) * 2021-04-22 2021-07-23 南京杏药原医药科技开发有限公司 一种注射级更昔洛韦的制备方法
CN113149988A (zh) * 2021-04-23 2021-07-23 海南锦瑞制药有限公司 更昔洛韦的制备方法及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
盐酸缬更昔洛韦的合成;赵士魁，等;中国医药工业杂志;第46卷(第02期);第120-122页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115504977A (zh) 2022-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013386219B2 (en) Beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid purification method
US20010047089A1 (en) Preparation method of azithromycin dihydrate
CN113214259B (zh) 己酮可可碱的合成方法
US20150038740A1 (en) Alanyl glutamine compound and preparation method thereof
CN113350276A (zh) 一种醋酸奥曲肽注射液的制备方法及其封装方法
CN115504977B (zh) 更昔洛韦的制备方法及注射用更昔洛韦的制备方法
CN110627792A (zh) 一种己酮可可碱化合物
CN114874237B (zh) 一种头孢噻肟钠的精制方法
CN111548310A (zh) 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
HRP20020231A2 (en) ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A
EP2658840B1 (en) Process for making fingolimod hydrochloride crystals
CN112028862A (zh) 一种低ndma含量盐酸雷尼替丁的制备方法
CN111718299A (zh) 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
CN1328281C (zh) 头孢他啶的纯化方法
CN113171347B (zh) 注射用单磷酸阿糖腺苷冻干粉针剂的制备方法
CN113577033B (zh) 一种注射用阿奇霉素的制备工艺
KR20200039750A (ko) 약학적 조성물의 제조 방법
CN115448966B (zh) 磷酸氟达拉滨的制备方法及注射用磷酸氟达拉滨的制备方法
CN113143855A (zh) 一种盐酸溴己新口服液及其制备方法
CN111961066B (zh) 一种抗菌药物的制备方法
CN111253456B (zh) 一种地纽福索钠的制备方法
CN115073368B (zh) 一种米力农-5-磺基水杨酸晶型
EP3992173B1 (en) Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof
CN114685581B (zh) 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺
CN116687848A (zh) 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant