JPS60109594A - ３−デアザグアノシンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な３−デアザグアノシンの製造法に関す
るものである。− ３−デアザグアノシンは１９７５年にＰ、　Ｄ、クノク
ラニヨッテ合成され（ＪＡｍ、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃ、
、　ＶＯＩ９７．２９１６　（’１９７５））、ＤＮＡ
ウィルスおよびＲＮ　Ａウィルスのいずれに対しても増
Ｍｌ’ｉ　１ｉ１１止活性を示すことから注目を浴びて
いる化合物−（ある。３−デアザグアノシンは、保護し
たりホスと５　（４１−シアノメチルイミダゾール−４
１５１−カルボン酸メチルエステルを縮合して５−／ア
ノメチルー　１−β−Ｄ−リボフラノノルイミダゾール
−４−カルボン酸メチルエステル体を得、これを■液体
ア・・−アて１００’Ｃ，３’時間加熱処理して４−カ
ルボキサミド′体に導びき、次いてエタノール中で５％
炭酸ナトリウム水溶液と３０分加熱還流する方法、■液
体アンモニアで１１０’Ｃ。

２２時間処理する方法により合成されていた（ｊ憩即簀
α正、Ｖｏｌ、９８．１４９２　（１９７６））。これ
らの方法にはいずれも１位置換イミダジス ールの４位エステル基は核試薬の一リｉ７に対して抵抗
するために閉環反応の前段階として４位をアミド基に変
換する際に過酷な加熱条件を必要としｌこ。

本発明者らは、かかる閉環反応に際し、５−ジアノメチ
ル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カ
ルボン酸アルキルエステルのニトリル基を活性化し、そ
の分子内求核置換反応を利用することにより、より緩和
な条件で目的を達成できることを知見し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、一般式（１） ） 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は水素または保護基を示す。〕で表わされるイミダゾー
ルヌクレオシドをアルコール溶媒中で金属アルコラード
と反応させ、次いてアンモニアで処理して一般式（Ｉｌ
ｌ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義。〕で表
わされる３−デアザグアノシンを製造する方ｎ、である
。

本発明方法における原料化合物である一般式〔１〕化合
物の調製法には特に限定されない。従来公知の縮合法に
より調製することもてきるし、本発明者らか開発したウ
リジンから出発して得られる４−アルコキンカルボニル
−２−オキソイミダゾ−／Ｌ／　（＋：ｈｅｍ、　ｐｈ
ａｒｍ、　１３ｕ１１．、Ｖｏｌ、２６　、　３３２２
　（１９７８））を経て調製する方法によることもてき
る（後記参考側参照）。一般式〔１〕において、Ｒ１の
低級アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチルなどが挙げられる。Ｒ２、Ｒ３およびＲ
４の保護基は、ヌクレオシド化学において使用される伝
意のものを選択すればよく、そのような保護基の具体例
としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾ
イル、Ｉ・ルオイルなどのアシル基、インプロピリデン
、エチリデンなどのアルキリデン基、メトキンメチレン
、エトキンメチレン、エトキシエチレンなどのアルコキ
シアルキリデン基、ｐ−メチルベンジル、トリチルなど
のアルアルキル基、メトキシメチル、トリメトキシメチ
ル、エトキシエチルなとのアルフキ／アルキル基なとか
挙げられる。

第一工程の金属アルコラードとの反応はアルコール溶媒
中で行われる。アルコールとしてはメタノール、エタノ
ール、プロパツールなとか適月ヒＣきる。金属アルコラ
ードとしてはすトリウ１、メトキシド、カリウムメトキ
ッド、ナトリウムエト、１−ンド、カリウムエトキシド
、ナトリウムプロ小−１−シトなどを用いることができ
る。反応は’４Ｅ　ｌ：＋＋ｊて進行する。未反応によ
って原料化合物の５位のＪ−トリル基かイミノエーテル
体に活性化される。

第二工程のアンモニア処理は同しくアルコ　ル溶媒中て
室温て行うことかてきる。

生成物の脱保護を必要とする場合には、常法によればよ
く、たとえばトリフルオロ酢酸、過塩素酸、６硫酸、希
塩酸などによる酸処理を適用することができる。アシル
保護基は前記アルカリ↑１１反応中に脱離しうる。

目的生成物の単離精製も常法によればよく、たとえば吸
着カラムクロマトグラフィー、山結晶なとの精製手段を
適用すればよい。

以下、本発明方法の一丈施態様を実施例として示す。ま
た、原料化合物の調製例を参考例として記述する。

参考例 １−　（２，３，５−トリーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リ
ボフラノシル）−２−オキソ−４−メトキシカルボニル
イミダゾール１５ｇのオキソ塩化リン（１１８ｍ１）、
　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（１１，８ｍ／’）懸濁液
をアルゴン気流下、８時間加熱還流反応させた後、反応
液を減圧濃縮し、濃縮液を氷水中に徐々に加え、クロロ
ホルム（２００ｍｌ×８）で抽出した。クロロポルム層
を分取し　溶媒を留去してｈＩＪ状物を得、これをメタ
ノールに溶解し、ナトリウムメトキシド４２ｇを加え、
室温下２時間撹拌反応させた後、アンバーライト１２０
て中和濾過し、濾液を濃縮して１−（β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−２−クロロ−４−メトキシカルボニルイミダ
ゾール（化合物Ａ）の白色結晶６．８９を得た（収率６
１．１％）。

化合物Ａ４．７ＬＪのアセトン（訟濁液５００　ｍｌに
過塩素酸２．０　ｍｌを加え、室温下３時間撹１′１′
反応さし」た後、炭酸カリウムで中和、濾過後、濾液を
）Ｊツム分離（シリカゲル６０！７．１％メタノール　
クロロホルム→２％メタノールクロロホルム）シて１−
（２，３−０−イソプロピリデン−７ｔ　−１）−リボ
フラノシル）−２−クロロ−４−メトキノカルボニルイ
ミダゾール（化合物Ｂ）の白色結晶５．０ｇを得た（収
率９４．０％）。

化合物Ｂａ、　ａ　ｙにアセトン５０ｍ１、ンメトキノ
メタン１００　ｍｌ、メタンスルホン酸１．５コを加え
、室温下−夜撹拌反応させた。反応液に飽和炭酸水素す
トリウムを加えて中和した後、クロロｉｊ゛ルト（５０
πｔｘ　ａ）で抽出し、クロロホルム層を分取し、溶媒
を留去して淡黄色油状物を得た。こ、１１４力ラム分離
（シリカゲル４００ｇ、ヘンゼンー酌酸エチル（４：１
））して１−（２，８−０イソプロピリデン−５−０−
メトキンメチル−βＤ−リボフラノシル）−２−クロロ
−４−メトキノカルボニルイミダゾール（化合物Ｃ’）
ｓ、ｏｙを得た（収率７９２％）。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２．　ＤＭＳＯ−ｄ５
）７．９５　（ｓ、　ＩＨ，Ｃ３−Ｈ）、５．９８　（
ｄ、　Ｌ　Ｈ，Ｈ−１’）４．９４〜４．７４　（ｍ、
　Ｈ−２’およびＨ−３’）４．６８　（Ｓ、２Ｈ，メ
トキシメチレン−ＣＨ２）４．５８〜４．４８　（ｍ、
１１−Ｉ、ｌ−１−４’）３、８８　（Ｓ　、８　Ｈ，
−ＣＯ２ＣＩ−１３）８．８５−８．７６　（ｍ、２Ｈ
，Ｈ−５’）８．８７　（Ｓ、３Ｈ，メトキシメチレン
−ＣＩ（３）１．６２　（Ｓ、３Ｈ，インプロピリデン
）１．８８　（Ｓ、８Ｈ，インプロピリデン）ｎ−ブチ
ルリチウム３．８１　ｍｌおよびジ−イソプロピルアミ
ン０．６６　ｍｌから−７５〜−７０°Ｃでリチウムジ
イソプロピルアミドを調製し、これを化合物Ｃ１，２９
のテトラヒドロフラン１５ｍ／溶液に一７５°Ｃて滴下
し、２０分撹拌後、乾燥させたギ酸エチル０．８８　ｐ
ｕｔを滴下し、４０分間撹拌反応させた。反応液に酢酸
０．３　ｍｌを加えて反応を停止させ、室温に戻した後
、メタノールで倍に希釈し、水素化ホウ素ナトリウム１
０１　ｍＥｌて還元処理した。

反応液を減圧濃縮し、残渣をカラム分ＦｉＩ　（／１）
　ツノゲル５０ｇ、クロロホルム）処理１こ付して１−
　（２，３−０−インプロピリデン−５−０−メト−１
ジメチル−β−Ｄ−リボフラノツル）−２−り１ノロ−
５−ヒドロキシメチル−４−メトキンブＪル＋ｌｒニル
イミダゾール（化合物Ｄ）１．０４ｇをＨＨ７ノこ（収
率８１．３％）。

５．９０　（ｄ、　ＩＨ，ｌ−ｌ−１’）４゜９５　（
Ｓ、　２Ｈ，５−ＣＨ２０Ｈ）４．８８　（ｍ、　ＩＨ
，Ｈ−２’） ４．８５　（ｍ、　ＩＨ，Ｈ−８’） ４．６１　（ｓ、２Ｈ，メトキシメチレン−Ｃｉ−Ｉ２
）４．４Ｂ　（ｍ、　１’Ｈ，Ｈ−４’）３、９３　（
Ｓ　、　８　Ｈ，−ＣＯ２ＣＨ３）３．７７〜３．７８
　（ｍ、　Ｉ　Ｉ−Ｌ　Ｈ−５’）３．３４（３，８１
〜■、メトキシメチレン−ＣＩ（３）ｔ６１．（ｓ、３
Ｈ，インプロピリデン）１．３８　（Ｓ、８Ｈ，インプ
ロピリデン）化合物Ｄ　０．９９９のメタノール６０　
ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素２１７　ｍｒｔとト
リエチルアミン２．５　ｍを加え、２．５気圧で２０時
時間光し、パラジウム−炭素を濾去後、カラム分離（シ
リカゲル５０９−０．５％メタノール−クロロホルム）
して１−（２，８−０−インプロピリデン−５−〇−メ
トキシメチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−５−ヒドロ
キシメチル−４−メトキシカルボニルイミダゾール（化
合物Ｅ）を９７．３％の収率て得た。

化合物Ｅ　Ｏ，４６ｆ７のジメチルホルムアミド１　ｍ
ｌ溶液にメシルクロライド０．２　ｗｔと２，６−ルチ
ジン０．８　ｍｌを加え、室温下２時間撹拌した後、飽
和炭酸水素ナトリウムを加えて反応を停止させ、酢酸エ
チル（８０ｇｔＸ２）で抽出した。４３機層をカラム分
離（シリカゲル２０す、０．５％メタノール−クロロホ
ルム）して１−（２，８−０−インプロピリデン−５−
〇−メトキシメチルーβ−Ｄ−リボ′フラノシル）−５
−クロロメチル−４−メトキシカルボニルイミダゾール
（化合物Ｆ　）　０．４８７り　（収率９００％）を１
１また。

臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム７、８７　！／とシ
アン化ナトリウム１．２０Ｑを水２０ｍ１に溶解させ、
クロロホルム（１０ｍｅ　Ｘ　３　）で抽出し、ｒＪ圏
層を分取し、そのうち１０ｍ１を化合物Ｆ３１８ｍ！／
のクロロホルム２　ｍｌ溶液に加え、室温下４時間１ｉ
２拌反応させた後、ノＪラム濾過（ソリカゲル２０ｑ−
クロロホルム）で大部分のンアン化テトラ１１ブチルア
ンモニウムを除去し、次５１てカラム分Ｆｉｌ！（シリ
カゲル７０ｇ、０．５９６メタノール−り（Ｊ　ＬＪホ
ルム）して１−（２，３−０−イソプロピリデン−５−
０−メトキシメチル−β−Ｄ−リボフラノツル）−５−
シアノメチル−４−メｉ・キノノア　／ｌ／ボニルイミ
ダゾール（化合物Ｇ）２６７ｍｇを得た（収率８２．９
％）。

′ｔ′党（２１）化合。。４ｓｏｍｇｏ’ｖ）ッ、〜７
．６よ、。、、９゜、−トリウムメトキシド 拌反応させ、反応液をカラム分離（シリカゲル５ｏ　ｔ
）　、４　９６メタノールークロロホルム）Ｌ−ＣＩ−
　（２．３−０−インプロピリデン−５−０−メトキン
メチルーβ−Ｄ−リボフラノシル）　−５　−７トキソ
イミノエチルー４−メトキシカルボニルイミダゾール（
化合物Ｈ）を得た。

化合物Ｈをアンモニア−メタノール中で３　Ｉｆ　間装
置してｇ−（２，ａ−ｏ−インプロピリデン−５−０−
メトキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−３−デア
ザグアニンを６１．５％の収率で得た。

融点　２６７〜２６９°Ｃ 紫外部吸収 λ　２　７　６　ｎｍ　８　０　２　ｎｍａｘ λ　２　ｉ３　５　ｎｍ　２　９　５　ｎｍｌｎ 化合物■を５０％トリフルオロ酢酸水溶液で室温下１２
時間処理して３−デアザグアノシンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
   は水素または保護基を示す。〕で表わされるイミダゾー
   ルヌクレオシドをアルコール溶媒中で金属アルコラード
   と反応させ、次いでアンモニアで処理して一般式（ＩＩ
   ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同意義〕で表わ
   古 される３−デアザグアノシンを１成することを１１徴と
   する３−デアザグアノシンの製造法。