KR960007753B1 - 피페리디노알칸올 유도체용 제약 조성물 - Google Patents
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미합중국 특허 제3,878,217호, 동 제4,254,129호 및 동 제4,285,957호에는 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지 확장제로서 유용한 화합물로서 여러 가지 피페리디노알칸올 유도체들이 공지되어 있다. 일반적으로 정의된 이 피페리노알칸올류의 범위내에 포함되는 것으로서는 고상 단위 투여 형태의 계절성 알레르기성 비염 증상이 있는 환자 치료용 제약 조성물로서 시판되고 있는 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐)-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리디노부탄올이 있다.
일반적으로, 이러한 피페리디노알칸올 유도체들은 물중에 극소량만이 용해되기 때문에, 이러한 화합물을 1종 이상 함유하는 제약 조성물중의 치료 불활성 성분들은 경구투여후 이들의 효율적이고, 직접적인 흡수 및 생체내 이용율을 제공하는데 매우 중요하다.
이제, 경구 투여후, 이 화합물들의 효율적이고 직접적인 흡수 및 생체내 이용율을 가능하게 하는 신규한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 미합중국 특허 제3,878,217호 동 제4,254,129호 및 동 제4,285,957호에 공지된 여러 가지 피페리디노알칸올 유도체의 경구 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 각 특허의 전체 기체 내용을 본 명세서에 참고로 기재한다. 이 화합물들은 항히스타민제, 항알레르기제 및 기관지확장제로서 유용하며, 하기 식 (1), (2) 및 (3)으로 표시된다.
식 (1)의 화합물들은 하기 식 (1)에 대응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산부가염이다.
식 중,
및
는
이 수소 또는 히드록시이고,
가 수소이거나, 또는
과
가 함께
및
가 결합하고 있는 탄소 원자들 사이에 2중 결합을 형성하며, n은 1 내지 3의 양의 정수이고, Z는 티에닐, 페닐 또는 치환 페닐(여기서, 치환제는 치환 페닐 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있으며, 할로겐 원자. 탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 지급 알킬, 탄소 원자수 1내지 4의 저급 알콕시기, 디(저급(알킬아미노기로 구성되는 군 중에서 선택됨), 또는 피롤리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 또는 N-(저급) 알킬피페리지노로 구성되는 군 중에서 선택된 포화 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이다.
식 (2)의 화합물은 하기 식 (2)에 대응하는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체이다.
식 중
및
는
이 수소 또는 히드록시이고,
가 수소를 나타내거나, 또는
과
가 함께
및
가 결합하고 있는 탄소 원자들 사잉에 이중 결합르 형성하며, m은 1내지 5의 정수이고,
은
또는
이며, A 및 B는 각각 수소 또는 히드록시이되, 각 A 또는 B중 적어도 하나는 수소이고,
이
인 경우 A 또는 B중 하나는 수소가 아니다.
식 (3)의 화합물은 하기 식 (3)에 대응하는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 각각의 광학 이성질체이다.
식 중,
및
는
이 수소 또는 히드록시를 나타내고,
가 수소를 나타내거나, 또는
과
가 함께
및
가 결합하고 있는 탄소 원자들 사이에 이중 결합을 형성하고, m은 1내지 5의 정수이며,
는 -COOH 또는 -COO알킬(여기서, 알킬 부분은 1내지 6의 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄임)이고, A 및 B는 각각 수소 또는 히드록시이되, 단 A 및 B중 적어도 하나는 수소이다.
본 발명에 의해 제공되는 경구 투여용 제약 조성물은 조성물의 약 2-50중량% 양의 탄산칼슘이 화합된 치료 유효량의 상기 식 (1), (2) 및 (3)의 화합물 적어도 1종 및 조성물의 약 0.1-6중량% 양의 비이온계 또는 양이온계 계면활성제로 된다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 임의로 제약 업계에 잘 알려져 있고, 인정되는 1종 이상의 치료 불활성 성분을 함유한다.
본 발명의 제약 조성물은 정제, 피복 정제, 산제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 액체, 에멀젼제 또는 현탁액에 형태로 경구 투여된다. 단위 투여량은 개별적으로 투여되는 제약 조성물의 양을 의미한다.
상기 식 (1), (2) 및 (3)의 화합물의 치료 유효량은 단일 또는 다중 투여 양생법에 따라 경구 투여했을 때 바람직한 치료학적 응답(예를 들면, 항히스타민 효과, 항알레르기 효과 또는 기관이 확장 효과)을 나타내는 양이다. 유효량은 투여량 당 약 0.01-20mg/kg(체중)의 넓은 범위내에서 변화될 수 있다. 단위 투여량 당 약 10-150mg을 제공하는 제약 조성물이 특히 바람직하다. 화합물 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이 바람직한 치료 활성 성분이다.
본 발명에 있어서, 비이온계 계면 활성제는 제약 업계에 공지된 제약상 허용되는 비이온계 계면 활성제를 의미하며, 비교적 친수성이 부분과 비교적 소수성인 부분을 함유하는 여러 가지 비이온성 화합물을 포함한다. 이러한 계면 활성제중 대표적인 것은 소수성 아민, 산 또는 알코올의 알콕실레이트들이다. 예를 들면, 제약상 허용되는 비이온계 계면 활성제는 범위내에 하기 약품, 즉 Polysobate 80(또는, Tween 80으로도 알려짐)과 같은 여러 가지 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 장쇄형 지방산 에스테르, 여러 가지 폴록사머(poloxamer) 또는 Pluronic-F68과 같은 플루로닉(pluronic), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트)와 같은 여러 가지 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 유도체, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에서 바람직한 비이온계 계면 활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 약 4000-9000)이다. Polysorbate 80 및 폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 약 8000)이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 양이온계 계면 활성제는 비교적 소수성인 부분을 함유하며, 양으로 하전된 이온종을 갖는 여러 가지 이온성 화합물을 의미 및 포함한다. 이러한 계면 활성제중 대표적인 것은, 예를 들면 세틸피리듐 클로라이드, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4급 암모늄염이다. 본 발명의 목적상 바람직한 양이온계 계면 활성제는 세틸피리듐 클로라이드이다.
본 발명의 제약 조성물중 비이온계 또는 양이온계 계면 활성제의 양은 약 0.1-6중량% 범위내에서 변화될 수 있다. 바람지한 양은 약 0.5-4중량%이고, 가장 바람직하기로는 약 1-3중량%이다.
본 발명의 제약 조성물중에 존재하는 탄산칼슘의 양은 약2-50중량% 범위내에서 변화될 수 있다. 탄산칼슘의 바람직한 양은 약 2-25중량%, 가장 바람직하기로는 약 12-15중량%이다. 당 업계의 숙련자들은, 탄산칼슘은 다른 제약상 허용되는 탄산염 또는 중탄산염(예, 중탄산나트륨)에 의해 모두 또는 부분적으로 치환될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다. 탄산칼슘이 그의 유리한 취급 특성(예를 들면, 고습도에 대해 보다 작은 민감성) 때문에 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 임의로 당업계에서 공지되고 인정되는 1종 이상의 다른 치료 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이와 같은 치료 불활성 성분으로서는 예비겔화(pregelatinized)전분, 포비돈(povidone), 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오즈 유도체 등의 결합제, 락토오스, 옥수수 전분, 미소결정성 셀룰로오스 등의 통상의 담체 및 충전제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산, 활석, 할로겐화 식물유 등의 윤활제, 이산화규소 등의 활주제, 옥수수 전분 유도체(예, 스타치 글리콜레이트 소금)등의 붕해제, 감미제, 착색제, 풍미체, 산화방지제 등을 들수 있다. 이러한 부가 성분들은 최대로 조성물 중량의 약 95중량%까지 존재할 수 있다. 사용되는 특정 성분(들)의 선택 및 그 양은 선택된 특정 투여 형태에 관한 표준 방법 및 관례를 참조하여 당 업계의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 고상 단위 투여 형태를 위한 부가 성분의 바람직한 혼합물은 예비겔화 옥수수 전분, 미소결정성 셀룰로우스, 스타치 글리콜레이트 소듐 및 스테아르산마그네슘은 , 바람직하기로는 각각 약 25-45%, 20-40%, 1-10% 및 0.1-1.0%의 양으로, 가장 바람직하기로는 각각 약 30%, 35%, 5% 및 0.55%의 양으로 포함한다. 고상단위 투여 형태를 위한 부가 성분들의 또 다른 바람직한 혼합물은 미소 결정성 셀룰로우스, 약 28-30%의 메톡실함량 및 약 7-12%의 히드록시프로폭실 함량 및 약 5cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 무정형 이산화규소를, 바람직하기로는 각각 약 50-70%, 1-5%, 0.5-2% 및 0.1-1%의 양으로, 더욱 바람직하기로는 각각 약 59%, 3%, 1% 및 0.3%의 양으로 포함한다. 상기 양은 조성물의 중량%를 나타낸다.
본 발명에 의한 제약 조성물의 성분들은 함께 제약 업계에 공지된 표준 실시 방법에 따라 통상적인 제형 기술 및 조제 기술을 사용하여 경구 투여용 투여 형태로 된다.
본 발명의 바람직한 실시예에 있어서, 고상 투여 단위들은 하기방법을 사용하여 정제 형태로 제형 및 조제된다.
비이온계 또는 양이온계 계면 활성제 및 다른 수용성 성분(예, HMPC)의 수용액을 활성 성분(예, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올), 미소결정성 셀룰로우스, 탄산칼슘(전체량 또는 일부) 및 예비겔화 옥수수 전분(필요에 따라서)의 혼합물과 혼합한다. 이와 같이 하여 형성된 과립을 건조시켜 균일한 크기로 분쇄하고, 이어서 나머지 성분들, 예를 들면 탄산칼슘의 나머지 부분, 무정형 이산화규소, 예비겔화 옥수수 전분, 스타치 글리콜레이트 소듐 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 이어서, 완전한 혼합물을 통상의 조건하에서 통상의 타정기로 타정한다.
물론, 본 발명에 의해 제조된 정제는 제약 업계에서 통상적으로 사용되고 공지된 표준 성분 및 방법을 사용하여 피막 또는 당 피복시킬수 있다. 이와 같이 피복된 정제도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 허용되는 시험관내 용해 특성을 나타내며, 이것은 조성물이 즉시 방출 방식으로 치료 활성 성분의 효율적인 생체내 이용율을 제공함을 나타낸다. 본 발명에 있어서, 즉시 방출(immediate release)은 지연된 방출 특성이 없음을 나타내는 생약학적 개념으로 이해되어야 한다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예1
경규 투여용 60mg 정제
α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올 360g, 미소 결정성 셀룰로오스 1150g, 탄산칼슘(중질) 495g 및 에비 겔화 옥수수 전분 743g을 믹서로 10분동안 혼합하였다. 이 혼합물에 정제수 1.9리터 중의 99g의 Polysorbate 80 용액을 첨가하고, 양호한 과립이 형성될 때까지 계속해서 혼합하였다. 과립을 10메쉬 체를 통해 통과시키고, 오하우스 수분 측정기(O'Haus moisture meter)로 40볼트, 20분간의 측정 조건하에서 측정했을때의 수분함량이 약 2.0-2.5%가 되도록 약 48.9℃(120°F)에서 약 2분 동안 혼합하였다.
13/32인치 둥근 평면 사연(斜緣) 툴링(tooling)을 사용하여 550mg의 중량 및 약 9-10킬로파운드(kp)의 경도로 정제 압착기를 사용하여 정제를 압착하였다.
이 방법에 의해 하기 조성을 갖는 약 6000개의 정제가 얻어졌다.
*α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올
U.S.P. 패들(paddle) 법을 사용하여 상기 방법에 의해 제조된 정제의 용해 특성을 측정하였다. 정제를 37±5℃로 유지시킨 탈기된 0.1N 염산 900ml중에서 50rpm으로 설정한 U.S.P. 회전 패들 장치(Rotating Paddle Apparatus)에 넣었다. 60분 후, 용해 매질의 부분 표본을 회수하여 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)로 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올을 분석하였다.
6개의 정제에 대해 평균한 용해 결과는 60분후, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올의 87.8%(범위 86.1% 내지 89.2%)가 용해 매질중에 방출된 것으로 나타났다.
상기와 동일한 조성을 갖되, 단 Polysorbate 80 대신 세틸피리듐 클로라이드를 사용한 정제를 상기 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 정제 3개에 대해 평균한 용해 결과는 60분후, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올이 103%(범위 102%내지 105%)가 용해 매질중에 방출된 것으로 드러났다.
실시예 2
경구 투여용 120mg 정제
α-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐)]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올 4.32kg, 미소결정성 셀룰로오스 10.57kg 및 탄산칼슘(중질) 1.44kg을 믹서에서 초퍼(chopper)를 사용하여 약 7분 동안 혼합하였다. 이 혼합물에 계속해서 혼합하면서 정제수 7.9리터 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오스(2910; 5cps) 0.54kg 및 폴리에틸렌 글리콜(8000; 분말) 0.18kg의 용액을 서서히 첨가하였다. 약 2분 동안 계속해서 혼합하고, 충분량(배취 18kg당 약 0.5리터)의 정제수를 서서히 첨가하여 양호한 과립을 얻었다. 추가로 3분 동안 더 혼합하였다.
115℃에서 컴퓨터 수분 분석기로 측정했을 때 의 수분함량이 약 1.0-2.0%가 되도록 70℃의 유동층 건조기에서 과립을 건조시켰다. 건조된 과립을 2A.125체를 통해 통과시켰다. 건조된 과립을
0.72kg 및 20메쉬체를 통해 통과시킨 무정형 이산화규소 0.054kg의 혼합물과 약 5분 동안 혼합하였다. 40메쉬 체를 통해 통과시킨 스테아르산마그네슘 0.18kg을 상기 혼합물에 첨가하고 약 5분 동안 혼합하였다.
적당한 정제 압착기를 사용하여 500mg의 중량 및 약 12-15kp의 경도로 정제를 압착하였다.
이 방법에 의해 하기 조성을 갖는 약 1000개의 정제를 얻었다.
주:a.α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올
b. 약 8000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜
c. 약 28-30%의 메톡실 함량 및 약 7-12%의 히드록시프로폭실함량 및 약 5pcs의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스.
U.S.P. 패들(paddle)법을 사용하여 상기 방법에 의해 제조된 정제의 용해 특성을 측정하였다. 정제를 37±5℃로 유지시킨 탈기된 0.1N염산 900ml 중에서 50rpm으로 설정한 U.S.P. 회전 패들 장치에 넣었다. 45분 후, 용해 매질의 부분 표본을 회수하여 HPLC로 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올을 분석하였다.
6개의 정제에 대해 평균한 용해 결과는 45분후, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올의 80.0%(범위 78.1% 내지 85.9%)가 용해 매질중에 방출된 것으로 나타났다.
상기와 동일한 조성을 갖되, 단 HPMC(2910, 5pcs)가 1.6중량%이고, 미소결정성 셀룰로오스가 60.1중량%인 정제를 상기방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 이 정제 3개에 대해 평균한 용해 결과는 45분후, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올의 81.7%(범위 78.5% 내지 85.5%)가 매질중에 방출된 것으로 나타났다.
Claims (20)
- a) 적어도 1종의 피페리디노알칸올 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 치료 유효량, b)조성물의 약 0.1-6중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 비이온계 계면 활성제 및 c) 조성물의 약 2-50중량%의 양으로 존재하는 탄산칼슘으로 되는 고상 단위 투여 형태의 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 피페리노알칸올이 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올인 제약 조성물
- 제2항에 있어서, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올 용이 약 60mg의 양으로 존재하는 조성물.
- 제2항에 있어서, α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올용이 약 120mg의 양으로 존재하는 조성물.
- 제2항 또는 제4항에 있어서, 비이온계 계면 활성제가 조성물의 약 0.5-4중량%의 양으로 존재하는 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 비이온계 계면 활성제가 조성물의 약 1-3중량%의 양으로 존재하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 비이온계 계면 활성제가 Polysorbate 80인 조성물.
- 제4항에 있어서, 비이온계 계면 활성제가 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 탄산칼슘이 조성물이 약 2-25중량%의 양으로 존재하는 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 탄산칼슘이 조성물의 약 12-15중량%의 양으로 존재하는 조성물.
- 제3항에 있어서, 추가로 Polysorbate 80 및 탄산칼슘을 각각 조성물의 약 3중량% 및 15중량%의양으로 함유하고, 또한 미소 결정성 셀룰로오스, 예비 겔화 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 밍 스테아르산마그네슘을 각각 조성물의 약 35중량%, 30,5중량%, 5중량% 및 0.55중량%의 양으로 함유하는 조성물
- 제4항에 있어서, 추가로 폴리에틸렌글리콜 및 탄산칼슘을 각각 조성물의 약 1중량% 및 12중량의 양으로 함유하고, 또한 미소 결정성 셀룰로오스, HPMC. 스테아르산 마그네슘 및 이산화규소를 각각 조성물의 약 60.4중량%, 1.6중량%, 1중량% 및 0.3중량%의 양으로 함유하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 추가로 폴리에틸렌글리콜, 탄산칼슘, 미소결정성 셀룰로오스, HPMC, 스테아르산 마그네슘 및 이산화규소를 각각 조성물의 약 1중량%, 12중량%, 59중량%, 3중량%, 1중량% 및 0.3중량%의 양으로 함유하는 조성물.
- a) 적어도 1종의 피페리디노알칸올 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 치료 유효량, b) 조성물의 약 2-50중량%의 양으로 존재하는 탄산칼슘 및 c) 조성물의 약 0.1-6중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 양이온계 계면 활성제로 되는 고상 단위 투여 형태의 제약 조성물.
- 제14항에 있어서, 피페리디노알칸올 화합물이 α-[4-(1.1-디메틸에틸)페닐]-4-(히드록시디페닐메틸)-1-피페리딘부탄올인 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 양이온계 계면 활성제가 세틸피리듐 클로라이드인 조성물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 양이온계 계면 활성제가 조성물의 약 3중량%의 양으로 존재하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 추가로 Polysorbate 80 및 탄산칼슘을 각각 조성물의 약 3중량% 및 15중량%의 양으로 함유하고, 또한 미소 결정성 셀룰로오스, 예비 겔화 옥수수 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 스테아르산마그네슘을 각각 조성물의 약 35중량%, 30.5중량%, 5중량% 및 0.55중량%의 양으로 함유하는 조성물.
- a)적어도 1종의 피페리디노알칸올 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 치료 유효량, b) 조성물의 약 0.1-6중량%의 양으로 존재하는 1종 이상의 비이온계 계면 활성제 및 c)조성물의 약 2-50중량%의 양으로 존재하는 탄산칼슘을 혼합하는 것으로 되는 제약 조성물의 제조방법.
- 제19항에 있어서, 추가로 제약 조성물을 고상 단위 투여 형태로 압착하는 것을 포함하는 방법.
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