DK172383B1

DK172383B1 - Farmaceutisk præparat indeholdende piperidinoalkanolderivater

Info

Publication number: DK172383B1
Application number: DK559288A
Authority: DK
Inventors: Jack Domet; Dhiren N Shah
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1988-10-06
Publication date: 1998-05-11
Also published as: CA1316458C; FI884611L; CN1019544B; GR3005787T3; DE3873011D1; DK559288A; PT88681A; IE60323B1; EP0310999B1; AR240018A1; EP0310999A1; CN1032739A; DE3873011T2; AU615950B2; IL87921A; JP2722220B2; JPH01128924A; DK559288D0; IL87921A0; HU200924B

Description

% DK 172383 B1

Forskellige piperidinoalkanolderivater er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.878.217, 4.254.129 og 4.285.957 som forbindelser, der er anvendelige som antihistaminer, antiallergiske midler og bronchodilatorer. Omfattet inden 5 for disse generisk definerede piperidinoalkanolers ramme er a-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-l-piperidinbutanol, hvilken er kommerciel tilgængelig som et farmaceutisk præparat på en fast enhedsdoseringsform til behandling af patienter med symptomer på sæsonpræget aller-10 gisk rhinitis.

I almindelighed er disse piperidinoalkanolderivater kun minimalt opløselige i vand, og derfor er de terapeutisk inaktive komponenter i et farmaceutisk præparat, der indeholder en eller flere af disse forbindelser, meget vigtige 15 til tilvejebringelse af effektiv og øjeblikkelig absorption og biotilgængelighed heraf efter oral indgivelse.

Et hidtil ukendt farmaceutisk præparat er nu tilvejebragt, hvilket tillader effektiv og øjeblikkelig absorption og biotilgængelighed for disse forbindelser efter oral 20 indgivelse deraf.

Den foreliggende opfindelse angår et farmaceutisk præparat til oral indgivelse af forskellige piperidinoalkanolderivater, hvilke er beskrevet i US-patentskrifterne nr. 3.878.217, 4.254.129 og 4.285.957. Disse forbindelser er 25 anvendelige som antihistaminer, antiallergiske midler og bronchodilatorer og er beskrevet ved formlen (1)

QP

C-Ri

30 I

>kr-*2 (i)

OH

I i

35 (CH2) n-CH-Z

i hvilken % betyder hydrogen eller hydroxy; R2 betyder DK 172383 B1 2 hydrogen; eller Rx og R2 danner tilsammen en anden binding mellem de carbonatomer, der bærer og R2; n betyder et helt tal på fra 1 til 3; Z betyder thienyl, phenyl eller substitueret phenol, hvori substituenterne på den substitue-5 rede phenylgruppe kan være bundet i den substituerede phenyl-rings ortho-, meta- eller parastilling, og de er valgt blandt et halogenatom, en ligekædet eller forgrenet lavere alkylkæde med fra 1 til 4 C-atomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 til 4 C-atomer, en di (lavere) alkylaminogruppe eller en mættet 10 monocyclisk heterocyclisk ring, der er valgt blandt pyrroli-dino, piperidino, morpholino eller N-(lavere)alkylpiperizino, eller n er et helt tal fra 1 til 5, Z er CH3 15 _^_!_R3 A B CHj hvori R3 betyder -CH3, -CH2OH, COOH eller -COOalkyl, hvori alkyldelen har 1-6 carbonatomer og er ligekædet eller for-20 grenet; hver af A og B betyder hydrogen eller hydroxy; med det forbehold, at mindst én af A eller B betyder hydrogen og én af A eller B er forskellig fra hydrogen, når R3 betyder -CH3; og farmaceutisk acceptable salte og individuelle optiske isomere heraf.

25 De farmaceutiske præparater til oral indgivelse, der er tilvejebragt ved den foreliggende opfindelse, indeholder en terapeutisk effektiv mængde af mindst én forbindelse med formlen (1) sammen med calciumcarbonat i en mængde på fra / 2 vægtprocent til 50 vægtprocent af præparatets vægt og et 30 ikke-ionisk eller et kationisk overfladeaktivt middel i en mængde på fra 0,1 vægtprocent til 6 vægtprocent af præparatets vægt. Desuden kan de farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse eventuelt indeholde en eller flere andre terapeutisk indifferente komponenter, der er 35 kendte og påskønnede inden for det farmaceutiske fagområde.

Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende DK 172383 B1 3 opfindelse indgives oralt i form af tabletter, overtrukne tabletter, pulvere, dragéer, kapsler med hård eller blød gelatine. De foretrukne farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse er de på en fast enhedsdoseringsform, 5 såsom tabletter, overtrukne tabletter og kapsler. En enhedsdosis er den mængde af det farmaceutiske materiale, der indgives individuelt.

Et terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med formlen (1) er den mængde, der tilvejebringer den ønskede 10 terapeutiske reaktion (dvs. antihistaminsk, antiallergisk eller bronchodilatorisk virkning) efter oral indgivelse i overensstemmelse med enkelt behandling eller en multidose-ringsbehandling. En effektiv mængde kan variere inden for et stort område på fra 0,01 til 20 mg pr. kg kropsvægt pr.

15 dosis. Foretrukket er et farmaceutisk præparat, der tilvej ebringer fra 10 mg til 150 mg pr. enhedsdosis. Særlig foretrukne er farmaceutiske præparater, der tilvejebringer fra 40 mg til 70 mg pr. enhedsdosis, og de, der tilvejebringer fra 110 mg til 130 mg. Forbindelsen a-[4-(l,l-dimethyl-20 ethyl) pheny 1 ]-4-(hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinbutanol er den foretrukne terapeutisk aktive komponent.

Ifølge den foreliggende opfindelse betyder og omfatter betegnelsen "ikke-ionisk overfladeaktivt middel" farmaceutisk acceptable ikke-ioniske overfladeaktive midler, der er kendte 25 inden for det farmaceutiske fag, herunder forskellige ikke-ioniske forbindelser, der indeholder relativt hydrofile og relativt hydrofobe regioner. Typisk er disse overfladeaktive midler alkoxylater af hydrofobe aroiner, syrer eller alkoho- / ler. F.eks. er de følgende midler omfattet inden for rammen 30 af betegnelsen "farmaceutisk acceptable ikke-ioniske overfladeaktive midler": forskellige langkædede fedtsyreestere af polyoxyethylensorbitan, såsom Polysorbat 80 (også kendt som "Tween 80"); forskellige poloxamere eller Pluronics, såsom Pluronic-F68, polyethylenglycoler med forskellige 35 middelmolekylvægte og derivater deraf, såsom polyoxyethylen-fedtsyreestere (f.eks. polyethylenglycolmonostearat); eller DK 172383 B1 4 blandinger deraf. De foretrukne ikke-ioniske overfladeaktive midler i det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse er polyoxyethylensorbitan-fedtsyreestere og poly-ethylenglycol (gennemsnitlig molvægt på 4000 til 9000).

5 Især foretrukne er Polysorbat 80 og polyethylenglycol (gennemsnitlig molekylvægt på 8000).

Ifølge den foreliggende opfindelse betyder og omfatter betegnelsen "kationisk overfladeaktivt middel" forskellige ioniske forbindelser med en positiv ladet iontype indehol-10 dende relativt hydrofobe regioner. Typisk er disse overfladeaktive midler kvaternære ammoniumsalte, såsom cetyl-pyridiniumchlorid, cetyltrimethylammoniumbromid og benzalko-niumchlorid. Det foretrukne kationiske overfladeaktive middel er med hensyn til den foreliggende opfindelse cetylpyridi-15 niumchlorid.

Mængden af ikke-ionisk og kationisk overfladeaktivt middel i det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan variere fra 0,1 vægtprocent til 6 vægtprocent.

Den foretrukne mængde er fra 0,5 vægtprocent til 4 vægtpro-20 cent, hvor fra 1 vægtprocent til 3 vægtprocent især foretrækkes .

Den mængde af calciumcarbonat, der er til stede i det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse, kan variere fra 2 vægtprocent til 50 vægtprocent.

25 Den foretrukne mængde calciumcarbonat er fra 2 vægtprocent til 25 vægtprocent, hvorfra 12 vægtprocent til 15 vægtprocent især foretrækkes. Det fremgår allerede tydeligt for fagfolk, at calciumcarbonatet kan erstattes helt eller delvis af / andre farmaceutisk acceptable carbonat- eller bicarbonat-30 salte, såsom natriumbicarbonat. Calciumcarbonat foretrækkes på grund af dets fordelagtige brugskarakteristika (dvs. mindre følsom mod høj fugtighed) .

Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse kan eventuelt indeholde en eller flere andre 35 terapeutisk indifferente komponenter, der er velkendte og påskønnede inden for faget. Sådanne terapeutisk indifferente DK 172383 B1 5 komponenter omfatter: bindemidler, såsom prægelatineret stivelse, povidon, cellulosederivater, herunder methylcel-lulose, hydroxypropylmethylcellulose og lignende; konventionelle bærestoffer og fyldstoffer, såsom lactose, majssti-5 velse, mikrokrystallinsk cellulose og lignende; smøremidler, såsom magnesiumstearat, calciumstearat, zinkstearat, stearinsyre, talkum, hydrogeneret vegetabilsk olie og lignende; glidemidler, såsom siliciumdioxid og lignende; disintegreringsmidler, såsom majsstivelse-derivater (f.eks. stivelse-10 glycolatnatrium) og lignende; sødemidler; farvestoffer; aromastoffer; antioxidanter og lignende. Disse yderligere komponenter kan være til stede i mængder på op til ca. 95 vægtprocent af præparatets samlede vægt. Udvælgelse af den særlige komponent eller de særlige komponenter og de anvendte 15 mængder kan let bestemmes af fagfolk med henvisning til standardfremgangsmåder og praksis med hensyn til den valgte særlige doseringsform. En foretrukket kombination af yderligere komponenter til en fast enhedsdoseringsform omfatter prægelatineret majsstivelse, mikrokrystallinsk cellulose, 20 stivelse-glycolatnatrium og magnesiumstearat i foretrukne mængder på ca. henholdsvis 25 til 45%, 20 til 40%, 1 til 10% og 0,1 til 1,0%, hvor henholdsvis ca. 30%, 35%, 5% og 0,55% af hver især foretrækkes. En anden foretrukket kombination af yderligere komponenter til en enhedsdoseringsform 25 på fast form omfatter mikrokrystallinsk cellulose, hydroxypropylmethylcellulose med et methoxylindhold på fra ca. 28 til ca. 30% og et hydroxypropoxylindhold på fra ca. 7% til ca. 12% og en viskositet på ca. 5 cps, magnesiumstearat og amorf siliciumdioxid i foretrukne mængder på henholdsvis 30 ca. 50 til 70%, 1% til 5%, 0,5 til 2% og 0,1 til 1%, hvor henholdsvis ca. 59%, 3%, 1% og 0,3% især foretrækkes. Mængderne er anført i vægtprocent af præparatet.

Komponenterne i det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse bringes sammen i en enhedsdose-35 ringsform til oral indgivelse i overensstemmelse med standardpraksis og fremgangsmåder, hvilke er kendte af fagfolk, DK 172383 B1 6 under anvendelse af konventionelle formulerings- og fremstillingsteknikker .

I en foretrukket udførelsesform af den foreliggende opfindelse formuleres og fremstilles doseringsenheder på 5 fast form i tabletform under anvendelse af den følgende fremgangsmåde:

En vandig opløsning af et ikke-ionisk eller kationisk overfladeaktivt middel og andre vandopløselige komponenter (såsom HPMC) sammenblandes med en blanding af aktiv komponent 10 (såsom a-[ 4-(1,1-dimethy lethyl) phenyl]-4-(hydroxydiphenyl-methyl)-1-piperidinbutanol, mikrokrystallinsk cellulose, calciumcarbonat (den samlede mængde eller en portion) og prægelatineret majsstivelse (hvis det forekommer). De således dannede granula tørres og formales til en ensartet størrelse, 15 hvorefter de sammenblandes med de tilbageværende komponenter, såsom en hvilken som helst tilbageværende portion calciumcarbonat, amorf siliciumdioxid, prægelatineret majsstivelse, stivelse-glycolatnatrium og magnesiumstearat. Den fuldstændige blanding underkastes herefter tablettering i kon-20 ventionelle tabletteringsmaskiner under konventionelle betingelser.

Det skal imidlertid forstås, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede tabletter kan overtrækkes med film eller sukker under anvendelse af standardkomponenter 25 og de fremgangsmåder, der sædvanligvis anvendes og som er kendte af fagfolk. Således overtrukne tabletter er inden for den foreliggende opfindelses ramme.

Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende ' opfindelse udviser acceptable in vitro-opløsningskarakteris-30 tika, hvilket viser, at præparatet tilvejebringer tilstrækkelig biotilgængelighed for den terapeutisk aktive komponent på en måde med øjeblikkelig frigivelse. Ifølge den foreliggende opfindelse skal det forstås, at betegnelsen "øjeblikkelig frigivelse" omfatter et biofarmaceutisk begreb, der 35 antyder fravær af karakteristika for forhalet frigivelse.

De følgende eksempler illustrerer foretrukne udførel- DK 172383 B1 7 sesformer af den foreliggende opfindelse.

Eksempel 1 60 mg tabletter til oral indgivelse 5 Bring 360 g a-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hy- droxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol, 1150 g mikrokry-stallinsk cellulose, 495 g calciumcarbonat (tung) og 743 g prægelatineret majsstivelse sammen og bland i et blandingsorgan i 10 minutter. Til denne blanding sættes en opløsning 10 af 99 g Polysorbat 80 i 1,9 liter oprenset vand, og blandingen fortsættes indtil der er tilvejebragt en god granulering.

Granuleringen sendes gennem en 2,00 mm sigte, og der tørres ved 49°C i ca. 17 timer til et fugtindhold på ca.

15 2,0% til ca. 2,5% som målt ved hjælp af en O'Haus-fugtigheds- måler under målingsbetingelser på 40 volt og 20 minutter.

Den tørrede granulering sendes gennem en 1,41 mm-sigte.

Til granuleringen sættes 264 g prægelatineret majsstivelse, 165 g stivelse-glycolatnatrium og 18,15 g mag-20 nesiumstearat og der sammenblandes i ca. 2 minutter.

Under anvendelse af en tabletpresse sammenpresses tabletter med en vægt på 550 mg og med en hårdhed på ca. 9 til 10 kp under anvendelse af en 33,0/81,3 cm rund med flad overflade skråkantet anordning.

25 Denne fremgangsmåde resulterer i ca. 6000 tabletter med den følgende sammensætning: / DK 172383 B1 8 Mængde Sammensætning

Komponent mg/tablet vægt-% 5 Terapeutisk aktiv 60,0 10,9 komponent*

Polysorbat 80 16,5 3,0 10 Calciumcarbonat 82,5 15,0

Mikrokrystallinsk 192,5 35,0 cellulose 15 Prægelatineret 167,8 30,5 majsstivelse

Stivelse-glycolat- 27,5 5,0 natrium 20

Magnesiumstearat 3,025 0,55 *a-[4-(l,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol 25

Opløsningskarakteristika for de tabletter, der er fremstillet efter den ovenfor anførte metode, bestemmes efter U.S.P.-omrøringsmetoden. En tablet anbringes i et U.S.P.-roterende rørepin-apparat, der er indstillet på 50 30 omdrejninger pr. minut (rpm) , i 900 ml 0,1 N saltsyre, hvorfra luft er fjernet, hvilken holdes ved 37±5°C. Efter 60 minutter udtages en alikvot af opløsningsmediet, og der analyseres for a-[4-(l,l-dimethylethyl) phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol ved hjælp af væskechro-35 matografi med høj ydeevne (HPLC).

Resultataterne for opløsningen som gennemsnit for 6 tabletter viser, at efter 60 minutter er 87,8% af a-[4-(l,l-dimethylethyl) phenyl] -4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidin-butanol frigivet til opløsningsmediet (fra 86,1% til 89,2%).

40 Tabletter med den samme sammensætning som ovenfor, bortset fra at der er anvendt cetylpyridiniumchlorid i stedet for Polysorbat 80 fremstilles på en måde, der er analog med den ovenfor beskrevne. Resultaterne for opløsningen som gennemsnit for tre sådanne tabletter viser, at efter 60 DK 172383 B1 9 minutter er 103% af a-[4-(l,l-dimethylethyl)phenyl]-4-(hy-droxydiphenylmethyl)-l-piperidinbutanol frigivet til opløsningsmediet (fra 102% til 105%).

5 Eksempel 2 120 ma-tabletter til oral indgivelse 4,32 kg a-[4-(l,l-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxy-diphenylmethyl)-l-piperidinbutanol, 10,57 kg mikrokrystallinsk cellulose og 1,44 kg calciumcarbonat (tung) bringes 10 sammen og blandes i en blandingsanordning i ca. 7 minutter under anvendelse af en hakkeanordning. Til denne blanding sættes langsomt en opløsning af 0,54 kg hydroxypropylmethyl-cellulose (2910; 5 cps) og 0,18 kg polyethylenglycol (8000, pulver) i 7,9 liter oprenset vand, medens der fortsat sam-15 menblandes. Sammenblandingen fortsættes i ca. 2 minutter, hvorefter der langsomt tilsættes nok oprenset vand til at give en god granulering (ca. 0,5 liter til en portion på 18 kg). Blandingen fortsættes i yderligere 3 minutter.

Granuleringen tørres i en fluid bed-tørreanordning 20 ved 70°C til et fugtindhold på ca. 1,0 vægtprocent til ca.

2,0 vægtprocent som målt ved hjælp af en computrac-fugtig-hedsanalyseanordning ved 115°C. Den tørrede granulering sendes gennem en 2A.125-sigte. Den tørrede granulering sammenblandes herefter i ca. 5 minutter med en blanding af 25 0,72 kg CaC03 og 0,054 kg amorf siliciumdioxid, hvilken blanding er sendt gennem en 0,84 mm-sigte. Til den ovenfor anførte blanding sættes 0,18 kg magnesiumstearat, der er sendt gennem en 0,42 mm-sigte, og der blandes i ca. 5 minutter .

30 Tabletter med en vægt på 500 mg og en hårdhed på ca.

12 til 15 kp sammenpresses under anvendelse af en egnet tabletpresse.

Denne fremgangsmåde resulterer i ca. 1000 tabletter med den følgende sammensætning: DK 172383 B1 10 Mængde Sammensætning

Komponent mg/tablet vægt-% 5 Terapeutisk aktiv 120 24,0 komponent3

Polyethylen- 5 1,0 glycol (8000)^ 10

Calciumcarbonat 60 12,0

Mikrokrystallinsk 293,5 58,7 cellulose 15 HPMC (2910, 5 cps)c 15 3,0

Magnesiumstearat 5 1,0 20 Siliciumdioxid, 1,5 0,3 amorf aa-[4-(1,l-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol kpolyethylenglycol med en gennemsnitlig molekylvægt på ca.

25 8000 cHydroxypropylmethylcellulose med et methoxylindhold på ca.

28% til ca. 30% og et hydroxypropoxylindhold på fra ca. 7% til ca. 12% og en viskositet på ca. 5 cps.

30 Til bestemmelse af opløsningskarakteristika for de tabletter, der er fremstillet ved hjælp af den ovenfor anførte metode, anvendes U.S.P.-omrøringsmetoden. En tablet anbringes i et U.S.P.-roterende skovl-apparat (Rotating Paddle Apparatus), der er indstillet på 50 omdrejninger pr.

35 minut (rpm) i 900 ml 0,1 N saltsyre, hvorfra luft er fjernet, , hvilken holdes ved 37±5°C. Efter 45 minutter udtages en alikvot af opløsningsmediet, og der analyseres for a-[4-(1, l-dimethy lethyl) phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinbutanol ved hjælp af HPLC.

40 Resultaterne for opløsningen, der er et gennemsnit for 6 tabletter, viser, at efter 45 minutter er 80,0% a-[4-(1,1-dimethylethyl) phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinbutanol frigivet til opløsningsmediet (fra 78,3% til 85,9%).

DK 172383 B1 11

Tabletter med den samme sammensætning som ovenfor, bortset fra HPMC (2910, 5 cps) udgør 1,6 vægtprocent og mikrokrystallinsk cellulose udgør 60,1 vægtprocent, fremstilles på en måde, der er analog med den, der er beskrevet 5 ovenfor. Resultaterne for opløsningen som et gennemsnit for 6 sådanne tabletter viser, at efter 45 minutter er 81,7% af ex-[ 4- (1,1-dimethylethyl) phenyl]-4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidinbutanol frigivet til opløsningsmediet (fra 78,5% til 85,5%).

/

Claims

1 I (CH2) n-øg-Z 15 i hvilken betyder hydrogen eller hydroxy; R2 betyder hydrogen; eller Rj^ og R2 danner tilsammen en anden binding mellem de carbonatomer, der bærer R-l og R2; n betyder et helt tal på fra 1 til 3; Z betyder thienyl, phenyl eller 20 substitueret phenyl, hvori substituenterne på den substituerede phenylgruppe kan være bundet i den substituerede phenyl-rings ortho-, meta- eller parastilling, og de er valgt blandt et halogenatom, en ligekædet eller forgrenet lavere alkylkæde med fra 1 til 4 C-atomer, en lavere alkoxygruppe med fra 1 25 til 4 C-atomer, en di (lavere) alkylaminogruppe eller en mættet monocyclisk heterocyclisk ring, der er valgt blandt pyrroli-dino, piperidino, morpholino eller N-(lavere)-alkylpiperi-zino, eller n er et helt tal fra 1 til 5, og Z er 3. ch3 A B CH3 35 hvori R3 betyder -CH3, -CH20H, -C00H eller -COOalkyl, hvor alkyldelen indeholder 1-6 carbonatomer og er ligekædet eller DK 172383 B1 forgrenet; hver af A og B betyder hydrogen eller hydroxy; med det forbehold, at mindst én af A eller B betyder hydrogen og én af A eller B er forskellig fra hydrogen, når R3 betyder -CH3; og farmaceutisk acceptable salte og individuelle op-5 tiske isomere heraf, b) et eller flere ikke-ioniske overfladeaktive midler i en mængde på fra 0,1 vægtprocent til 6 vægtprocent af præparatets vægt og c) calciumcarbonat i en mængde på fra 2 vægtprocent til 50 vægtprocent af præparatets vægt.

2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, kende tegnet ved, at piperidinoalkanolen er a-[4-(l,1-dime-thylethyl) phenyl] -4- (hydroxydiphenylmethyl) -1-piperidin-butanol.

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet 15 ved, at a-[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol er til stede i en mængde på ca. 60 mg.

4. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at a-[4-(1,l-dimethylethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenyl- 20 methyl)-1-piperidinbutanol er til stede i en mængde på ca. 120 mg.

5. Præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske overfladeaktive middel er til stede i en mængde på fra 0,5 vægtprocent til 4 vægt- 25 procent af præparatets vægt.

6. Præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske overfladeaktive middel er til stede i en mængde på fra l vægtprocent til 3 vægtprocent af præparatets vægt.

7. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske overfladeaktive middel er Polysor-bat 80.

8. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det ikke-ioniske overfladeaktive middel er polyethy- 35 lenglycol.

9. Præparat ifølge krav 3 eller 4, kendete g- DK 172383 B1 net ved, at calciumcarbonat er til stede i en mængde på fra 2 vægtprocent til 25 vægtprocent.

10. Præparat ifølge krav 3 eller 4, kendetegnet ved, at calciumcarbonat er til stede i en mængde på 5 fra 12 vægtprocent til 15 vægtprocent af præparatets vægt.

11. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det indeholder Polysorbat 80 og calciumcarbonat i mængder på henholdsvis ca. 3 vægtprocent og 15 vægtprocent af præparatets vægt og som yderligere indeholder mikrokry- 10 stallinsk cellulose, prægelatineret majsstivelse, natrium-stivelseglycolat og magnesiumstearat i mængder på henholdsvis ca. 35%, 30,5%, 5% og 0,55% baseret på præparatets vægt.

12. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det indeholder polyethylenglycol og calciumcarbonat 15. mængder på henholdsvis ca. 1 vægtprocent og 12 vægtprocent af præparatets vægt, og yderligere indeholder mikrokrystal-linsk cellulose, HPMC, magnesiumstearat og siliciumdioxid i mængder på henholdsvis ca. 60,4%, 1,6%, 1% og 0,3% baseret på præparatets vægt.

13. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det indeholder polyethylenglycol og calciumcarbonat i mængder på henholdsvis ca. 1 vægtprocent og 12 vægtprocent af præparatets vægt, og yderligere indeholder mikrokrystal-linsk cellulose, HPMC, magnesiumstearat og siliciumdioxid i 25 mængder på henholdsvis ca. 59 vægtprocent, 3 vægtprocent, 1 vægtprocent og 0,3 vægtprocent af præparatets vægt.

14. Farmaceutisk præparat på en fast enhedsdoseringsform, kendetegnet ved, at det indeholder a) terapeutisk effektive mængder af mindst en piperidinoalkanolfor- 30 bindelse som vist i krav 1, b) calciumcarbonat i en mængde på fra 2 vægtprocent til 50 vægtprocent af præparatets vægt og c) et eller flere kationiske overfladeaktive midler, i en mængde på fra 0,1 vægtprocent til 6 vægtprocent af præparatets vægt.

15. Præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at piperidinoalkoholforbindelsen er a-[4-(l,l-dimethyl- DK 172383 B1 ethyl)phenyl]-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol.

16. Præparat ifølge krav 14 eller 15, kendetegnet ved, at det kationiske overfladeaktive middel er cetylpyridinonchlorid.

17. Præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det kationiske overfladeaktive middel udgør ca. 3 vægtprocent af præparatet.

18. Præparat ifølge krav 16, kendetegnet ved, at det indeholder cetylpyridinonchlorid og calciumcar- 10 bonat i mængder på henholdsvis ca. 3% og 15% baseret på præparatets vægt og yderligere indeholder mikrokrystallinsk cellulose, prægelatineret majsstivelse, natriumstivelsegly-colat og magnesiumstearat i mængder på henholdsvis ca. 35 vægtprocent, 30,5 vægtprocent, 5 vægtprocent og 0,55 vægt- 15 procent af præparatets vægt.

19. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at man kombinerer a) en terapeutisk effektiv mængde af mindst en piperidinoalka-nolforbindelse som vist i krav 1, b) et eller flere ikke- 20 ioniske overfladeaktive midler i en mængde på fra 0,1% til 6 vægtprocent af præparatets vægt, c) calciumcarbonat i en mængde på fra 2 vægtprocent til 50 vægtprocent af præparatets vægt.

20. Fremgangsmåde ifølge krav 19, kendete g- 25 net ved, at man yderligere komprimerer det farmaceutiske præparat til en fast enhedsdosisform. /