JPS5877810A - ポリグリセロ−ル不飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 和脂肪酸エステルを含む経口業剤組成物に関する。ただ
し、上記の難浴性薬剤とは水に＠浴の薬剤を意味し、以
下の記載においても同様である。又、上記のポリグリセ
ロール不飽オロ脂肪酸エステルとは、オレイン酸、リノ
ール酸又はリルン酸のポリグリセロ，−ルエステルを意
味し、以下記載の便宜上略称する場合、Ｐ　Ｇ　Ｕ　Ｆ
Ａ　エステル又は単にＰＧＵＰ’ＡＥとｄし載すイ。

本発明の目的は吸収の良好な、バイオアベイラビリティ
の高い且服用容易な倉規の経口薬剤組成物を提供するに
める０ 本発明の難溶性薬剤とは、前自じの通り水に難溶の薬剤
を意味し、多数の薬剤かこれに嬌し、例示すれはアジマ
リン、イブプロフェノ、エリスロマイシン、エリスロマ
イ７ノステアレート、リ エチスロマイシンエチルサクン不−ト、キメサマイシン
、クロラムフェニコールパルミｆ−）、エルゴカルシフ
ェロール（ｖ、Ｄ２）、コレカル／フェロール（Ｖ、Ｄ
ｓ　）　、７”ロゲステロ−７、エナノ中ト酸テストス
テロン、プロピオン酸テストステロン、メチルテストス
テロン、エチルエストソジオール、ｄ−力ンフル（ｄｔ
−ｈンフル）、トコフェロール、ノーロタン、フィトナ
ジオン（Ｖ　、ＫＩ）、リボフラビン酪酸エステル、酢
酸トコフェロール、酢酸メトロキシプロゲステロン、グ
ロ力ゾン、ニフェジピン、インドメタシン、ジピリダモ
ール、ｄ−リモネン（Ｌｉｑ、）、トリカフリリノ（Ｌ
ｉｑ、）、ニコチン歌トコフェロール、オキ／フエンプ
タソ／、フルツェナ／ツェナ／テート、アミノ安息香酸
エチル、リドカイ７、ニセリトロール、ニトログリセリ
ン、クロフィブレート（Ｌｉｑ、）、フェニルプロパツ
ール、リノール酸（Ｖ、Ｆ）ペンシナテート、クレオソ
−）　（Ｌｉｑ、）、クアヤコール（ｌｉｑ、）、ビタ
ミンＡ、ンクロクマロール、メナテトレノン（Ｖ、Ｋｚ
　）＞リボフラヒ゛ンテトラニコチネート（Ｖ、Ｂｌ　
）、ＣＯＱ７　、ＣＯＱ９　、ＣＯＱ＋ｏ　（ユビデカ
レノン）等の水に浴解し雌い薬物である。

勿論、上記の例示薬剤に限５ｉ８れるものではない０ 本発明のＰＧＵＦＡＥとはグリセリンの爪台したポリグ
リセロール１分子に対してオレイン酸、リノール酸又は
リルン酸か１分ト又は２分子以上エステル結合し、且ダ
リセリノ由米の水鍍基を１個以上残している化合物であ
る０このＰ　Ｇ　Ｕ　Ｆ　Ａ、エステルを例／トすると
、ジグリセロールモ／オレエート（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏ
ｌ　ｍｏｎｏｏ、１ｅａｔｅ）、ジクリセロールモノリ
ル−ト（ｄｉｇｌｙｃｅｒｏｌｍｏｎｏｌ　１ｎｏｌｅ
ｎａｔｅ）、トリグリセロールモ／オレｘ　−ト（ｔｒ
ｉｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）、オクタ
グリセロールジオレエート（ｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ
　ｄｉｏ−１ｅａｔｅ）、テカグリセロールデカオレエ
ート（ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔ
ｅ　）ペンタグリセロールモノリンＶ　−）　（、ｐｅ
ｎｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ
）等である。

本特許請求の範囲第２項其の他に記載の易すンパ吸収性
脂浴性薬剤とは、リン、Ｓ盲に吸収され易い脂浴性の水
に離溶の薬剤であって、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ
１　ビタミンＥ及びビタミンＫ並びにＣ０Ｑ７（ユビキ
ノン−７）、ＣｏＱｓ（ユビキノン−９）、Ｃｏ　Ｑ＋
ｏ（ユビデカレ７））等のユビキノン類等を意味する０ 本特許請求の範囲第５項其の池にａｅ載されている油類
とは油脂、脂質（リポイド）、精油及びこれらの→合物
を意味する。具体的にはコ゛マ油、菜種油、大豆油等の
植物油、ラー　ド、ヘット、スクアラン、スクアレン等
の！ｌｌ２Ｊ′＋７１Ｊ油キャラウニを山、ケイ皮油、
ンノナ七ノ、出、スペアミント油、を−カルボ７寺の精
油りン脂買、砧脂實等の脂質である。なお、を−カルボ
ッはスペアミント油等の中に存在する沸点２３０℃の淡
黄色又は無色の油である。

又本願特許請求の範囲第６項其の他にｇピ載の粉末とは
、例えば粉末乳糖、β−サイクロデキストリン、微結晶
セルロース（旭化成社アビセル等）、澱粉、小麦粉、デ
キストリン、セルロース末、二酸化珪素末等の無毒の粉
末である。

本特許請求の範囲第８項等に記載されている水浴性高分
子物質を例示すれはα化澱粉、カルボキシメチルスター
チ、ブルラノ、ゼラチン、アラヒアコム、カルボキンメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ゛
トロキシプロピルメチルセルロース、ホリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドν等である０ 本発明者等は水に難溶の薬剤のバイオアベイラビリティ
を高める方法に関連した研究を続けた結果、多数の発明
をなしとげて米たりこれらの発明は特願昭５４−４４２
６１（アルカリ及酸に溶解する薬剤の活性化法）、特願
昭５４−７５７７４（活性化薬剤の＃法）、特願昭５４
−７６２０３（粉体薬剤のコーチノブ法シ、特願昭５５
−７０１０４（薬剤の活ｆ＋化法）、特願昭５５−１１
８１３５（吸収改善ユビキノン製剤）、特願昭５５−１
４６３６２（吸収改善製剤）、特願昭５６−２７６６３
（吸収改善製剤）及び特願昭５６−１０９７７７（ポリ
ノリセロール脂肪酸エステルを含む薬剤）として特許出
願されている。

本発明者等は水に難溶の薬剤のバイオアベイラビリティ
を向上する１段として界面活性剤を使用する方法につい
ても種々検討を重ねて米た。

界面活性剤には高級脂肪酸ア・ルカリ塩（石鹸）、アル
キルスルフォンば塩等の陰イオン活性剤と逆性石鹸、高
級アミンハロゲン酸塩、第４アンモニウム塩等の陽イオ
ン活性剤及びポリエチレンクリコールアルキルエーテル グリコール脂，肪酸エステル及びソ１ビタノ脂肪酸エス
テル等の非イオノ活性剤等がある。この中陰イオン活性
剤及び陽イオン活性剤は毒作用が強い為又は毒作用は弱
くても乳化力が弱い等の為食品用とし゛ては勿論一般医
薬用として使用出来ない。ポリオキンエチレン糸の非イ
オン活性剤は食品用としては′従来より全面的に使用が
禁止されているが、医薬用としては、非イオン／ 活性剤中ホリオキンエチレン硬化ヒマン油及ヒポリオキ
シエチレンソルビタンモ７才しエート等の使用が認めら
れている。

然しｆｘから医薬用と使用されているこれ等の非イオン
活性剤は、賂血性、粘膜刺激、粘膜欠損等の問題を有１
〜でいる為、実際上は医薬としての使用が躊躇される場
合が多く、この様な副作用のない無害な医薬用界面活性
剤の開発が要望されている。

本発明者等は５市販され１いる数６棟の，界面活性剤か
ら毒作用の無いが面活性剤を鋭慧探索Ｌ７ていたが、比
較的最近米国のＦＤＡで賞品用として使用の認められた
ポリグリセロール脂肪Ｒエステル（ＰＧＦＡＥ）が賞品
用としても毒性が無い為に認可されたことに注目し、医
薬としての評１曲を行った。−ＰＧＦＡＥはグリセリン
の重合度及び脂肪酸の４里類並びにそのエステル化度に
より親水性、親油性のバランスであるＨＬＢの高いもの
から低いものまで作ることが出来、後に具体的に述べ不
通り、水に離俗の＃ｈ列を乳化又は０Ｔ沼化する力や溶
解力が強く、従って水に難溶の薬剤の吸収を促進する性
實を有【７、又毒性がないので医薬用として画期的二を
界面，？占性剤であることを見出１７前記の％願昭５６
ー１０９７７７（ＰＧＦＡＥ＋を含む薬剤）の発明に到
達した。

なお、ＰＧＦＡＥに毒性のないことは、その構成成分で
あるポリグリセロールが天然ＩＪＫ　５＋であるグリセ
リンの重合体であって、従来医薬用の界面活性剤セして
使用されたポリオキンエチレンと異る点からも十分納得
出来る０ 本・発明は前記の特願昭５６−１０９７７７（ＰＧＦＡ
ｋを含む薬剤）の発明を史に発展したもので、難溶性ｉ
剤とＰ　Ｇ　Ｕ　？”　Ａ　Ｅを含む経口薬剤組成物で
ある。即ち、不発明は先細の発明（　ＰＧＦＡＥを含む
薬剤）に於−てＰＧＦＡＥとしてオレイン酸、リノール
酸又はリルン酸のポリグリセロールエステルを使用した
場合、後述の実施例及び比較例から明らかな通り、経口
薬剤組成物としてパイオアベイラビリテイカ特に著しい
ことを見出し、不発明に到達ｊ−た。

本発明の組成物は、その中に含まれるＰＧＵＦＡＥの界
面活性力により、水に難溶性薬剤の吸収を良好にして、
バイオアベイラビリティを著しく高める効果を発揮する
。

本発明組成物は、難溶性薬剤をＰＧＵＦＡＥ中に分散し
た態様の場合、難溶性薬剤がＰＧＵなお、ＰＧＵＦＡＥ
中における難溶性薬剤の分散の程度は両者の親和性の程
度、攪拌の強さ等により支配されるが、こまかく分散す
るのが好ましくいわゆる俗解状態すなわち分子分散のも
のが吸収性、製剤的安定性からも自利である、）難溶性
薬剤に対するＰＧ’ＵＦＡＥの割付は、難溶性薬剤の分
散性をみなから決定するか、通常重量基準で難溶性薬剤
１部に対し０．０５部乃至３０部位までのＰ　Ｇ　Ｕ　
Ｐ、　Ａ　Ｅを１史用する〕本発明の態様として液体の
油類中６でｍｒａ注楽剤とＰＧＵＦＡＥを分散したもの
も彎浴ｉ−１：桑削の吸収を促進しバ４オアベイラビリ
テイヲ高めるに一層効果がある。

この態様のものを調製するには液体のｒｔｏ脂甲に難溶
性薬剤とＰＧＵＦＡＥをその唸＼又はこれを微細化して
加えて攪拌することにより目的を達することが出来る。

難溶性薬剤に対する成体の油脂の量は使用する難溶１生
薬剤の油脂に対する分散性によってケースバイケースに
決定する。通常重量基準で難溶性薬削ｌｖＣ灯［２油脂
をＯ９５〜ｌＯ使用する０又難浴性楽削に対するＰＧＵ
Ｐ’ＡＥの量は前者の・分散性をみながら決定する。数
百種の難溶性薬剤につき試験を試みた結果通常重量基準
で＠溶性薬剤１部に対しＰＧＵＦ’ＡＥＯ，１〜５部で
−での目的が達伊られることとが多い。

難溶性薬剤を液状のＰ　Ｇ　Ｕ　ト’　Ａ　Ｅ　ｆｆこ
分￥ｉ１．た態様及び液状の油類中に難溶性薬剤とＰＧ
ＵＦ”ＡＥを分散した態様の場合本出願人がＬえＣ′こ
出１顧した特願昭５５−１１８１３５号及び特願昭５５
−１４６３６２号に開示されている悸に当該組成物を粒
径３　ｍｍ以Ｆ６でカプセル化又は７１クロカプセル化
すると、従来の通常の相カプセルに充填したものと比較
し、吸収がより促進され難溶性薬剤のパイオアペイラビ
リデイγ一層高めることが出来るりその理由は次の４Ｍ
ｌ／こ推定される。

一般に油類は表向張力が大でこれを消化・静内において
乳化する為には、予め憬械的に細分化することが必要で
ある。経口投与された油は胃及び腸にお（八て、ｊＣれ
らによるＩＩＬ拌作用を受けて細分化される。然しなか
ら、この攪拌作用は機械による攪拌に比して弱い。その
姑朱、食用の油でもこれをやや多量にそのｉｌ＋ｄ口投
与すると、殆んど消化されずに銚ｖＣ耕泄き７Ｌること
がしばしばある。従って、水に離俗の固形架剤を分散し
た油類又はＰＧＵＰ’ＡＥを微少カプセルにルに充填し
た製剤を経口投与すれば、予備的に油類を細分化したこ
ととなり、病人又は老人の様に胆汁やリパーゼの分泌が
少〈且陶及び腸の攪拌機能が弱くても油類又はＰＧ［Ｊ
Ｆ’Ａｌｌ；の乳化が順調に行われ、それに伴りて該薬
剤が消化管から血中及び乙又はＩＪ　ンパ青に艮〈：吸
収されると考えられる。なお、同−敗の油について、そ
の粒子の径を小さくすることにより、その表面種が加速
度的に増加し、消化され易くなることからも上記の推論
が容易に理゛鱗されるっ又粒径３ｍ以下に特に限定され
ているのは、前述した如く表面種の増加による吸収速度
、吸収率の点と投与上の都合のよい剤型という点からも
有利である。例えば粒径３　ｕ＋ｍのｈプセルはピルと
して、その数を調節する事で、大人、小供、疾病の重症
、軽症で投与量が調部出来りし、粒径０．１　＝　ｌ　
ｍでは顆粒剤として、゛又１＋ｍｍ以丁の場合は鞘カプ
セルに充填するか、細粒剤や収剤として投与出来る。

籾、粒径３閣以下にカプセル１ヒするＶＣは通常の鞘カ
プセルやソフトカプセルでＨａすることは試作上は別と
して実際上生産１１や皮族削と内容薬剤との比率等の点
で実′に的には困難である。

そこで所謂シームレスミニカプセルを使用するのが実際
的である。

シームレスミニカプセルに光コーするにはｆａｔば第１
図に示すオラノダ製のグローペックス・マーク■カプセ
ル被情イ隊（大阪市大淀区天神橋７−１−１ｏ天六阪急
ビル株式会社ミニチュアトレイディング扱ＧＬＯＢＥＸ
　ＩＮＴｈｌ（ＮＡＴＩＯＮＡＬＬＩＭＩＴＥＤ製）に
かけ被覆液としてゼラチン水浴ｄｆｆｉ　ヲ使用する。

このンームレスミニカプセル充填の操作を第１図によっ
て説明すると、先っ上記のグローペックスカプセル破へ
地に液状の油類又は液状のＰＧＵＦ’ＡＥを分敢媒とす
る難溶性薬剤等の分散した系並びに加熱したセラチノの
水浴液を仕込み、脈動ホップＩＪｉと〆切弁（６）をン
ンクロナイズ（５ｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅ）ｌ、て、分ｈ
ａを内包した球状ゼラチノカプセルを冷却油（５）中に
々Ｌ 落ｆ　、ｔｌ　カフセルの−を構成するゼラチンｋｉ冷
却して固化する。カプセルは循環する油と共に篩（８）
の上に運搬されこの篩で油が分離された後カプセル受器
（９）に集る。

このシームレスカプセルの生ｉ＋　ｆｌ　ｆ　１２舎し
た発明もあり例えば特公昭５３−１０６７として開示さ
れている。

本発明の難溶性薬剤が易すッパ吸収性脂浴憔薬剤である
場合は小腸においてスイ牧や胆汁等で乳化された状態で
直接りンパ菅に良く吸収される。直接リンパ中に吸収さ
れると血液中に吸収された場合の様に、門脈から肝臓に
運ばれて代謝を受けることがないので、非常に有利であ
る。勿論易ＩＪ　ンパ吸収性脂浴性薬剤の場合血中にも
吸収されリンパ吸収と相まってバイオアベイ之ビリティ
を高める。易リッパ吸収１王脂爵性薬剤にはビタミンＡ
　％四Ｄ１同Ｅ、１川に及びＣ０Ｑ７　、Ｃ０Ｑ９　＋
　ＣＯＱ＋ｏ等が含まれることは前述の通りである。

次に、難溶性薬剤がＰ　Ｇ　Ｕ　Ｐ”　Ａ　Ｉ−；に分
散した糸を粉末に吸着した本発明の寒峰も、該分散系が
粉末上に微細に分散しているへＧこ、柱口投与してから
該分散系か容易に乳化［７易い。従って難溶法薬剤の吸
収が特に促進されるので有ヰ１」である。この態様の礪
合碓浴惺栗Ｍｌｌか易すッパ吸収性脂浴性楽削であれば
、リンパ吸収力・一段と促進されることは勿論である。

難溶性薬剤がＰ　Ｇ　Ｌｌ　）ｉ”　ｐ、　Ｅに分散し
た系を粉末に吸着さぜるには該分散系は成仏であること
が必要となる。吸着させる為ｒＣは特に手段を選ぶこと
はないが該分散系を噴霧して粉末に吸着させるのが好ま
しいう製品（・ま粉末状に什ヒることか好ましいので一
般に型破基準で粉末ｌに対し−ｉ１［［剤）ｐ　Ｇ　Ｔ
Ｊ　Ｆ　Ａ　Ｅ　Ｋ：分ｉ＆　Ｌｉ糸を１．０以下とす
ると良い結果が得られる。

なお、特許請求の範囲の実施態様には挙げてないが、液
体の油脂中に難溶憔楽イ１ｊとＰＧＵＦＡＥが分散した
系を粉末に吸腐した態体も上記の態様とほぼ同じ理由で
難溶性薬剤の吸収を促進しそのバイオアベイラビリティ
−を尚めるに効果がある。この態様の場合も前記の方法
に準じた方法で調製することが出来る。

本発明の態様として前記の特許請求の範囲第８項に挙げ
た態様υ１ノち難溶注薬ｉ１１をｌ’ＧＵＦＡＥ中に分
散した系を水浴性尚分子？！ｌ買の存在下で水に乳化せ
しめ該乳化液の水を蒸発除去したものがある。この態様
も特に効果の篩い組成物である。この態様の組成物を調
製するには難溶性薬剤をそのま＼又は微粉砕してＰＧＵ
ＦＡＥ中に加えて攪拌して分散した系を水浴性高分子物
質の水浴液中又は水浴性＾分子物賞と共に水中で乳化し
てから、乳化液の水分を蒸発せしめる。水分を蒸発させ
るには噴精して何うのが好ましい。

水に難溶性の薬剤の吸収を良くする為には消化管中にお
いて例らかの形でこれを慮粒状とすることが必要である
０易リンパ吸収ｔ＋脂浴江薬剤の場合は胆汁やリパーゼ
などで倣ｉ＋−こ乳化されミセル化されリンパ看に吸収
されることが知られている・ｉｎ　ｖｉｖｏでは楽削を
投与１．た場合のリンパ管からの吸収率は８０１１ｍａ
ｎのｈ式ＶＣより動物の胸青りンパ宙にカニユーレを施
こし、リンパ液を採取測定されるつじかしこｒＬを簡単
ＫｉｎｖＨｒｏで予測するＫｉｄ楽ＡＵ　、’Ｋ　ｌｄ
これを言む製剤の胆汁酸塩溶液中でのミセル彰成１止倉
倣細なフィルターＪ良過率でみることが出来る。すなわ
ち、易リッパ吸収法１百浴性粂剤にに・ｊするＰＧＵＦ
’ＡＥの乳化力をイノヒドロで乳化液の粒子のサイズを
ミリホアフィルター等の倣細なフィルターを用いてその
通過率を測定してＰＧＵＦＡＥの該薬剤のバイオアベイ
ラビリティを向上する効力を推定することが出来る。

以下本発明の実施例並びにその効果の試験を述べ本発明
を更に具体的に説明する。）実施例１ ｄｔ−α−トコ７エロールアセテート２０２をｄｅｃａ
ｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（１４７品
名５ａｎｔｏｎｅ　（ｇ）１０−１０−０　　米Ｌｍ　
Ｄｕｒｋｅｅ社製）８０ｒｌ／［７１０え加温俗解した
。得られた液を第１１Ａに小すグローペックス・マーク
■カプセルｍ　＆　ｍ　ニ仕込み、同機によって粒径１
ＩＩＩＩ１１の球状シームレスミニカプセルを得た。こ
の実施例のカプセルＡｌｌ中のトコフェロールの含量は
１５重量％であった。

なお、５ａｎｔｏｎｅは上記の通り米国Ｄｕｒｋｅｅ社
製であるので以下単に商品名のみを記載し会社名は省略
する。

実施例２ エリスロマイシンステアレート８０　ｔ　ｋ、精製を一
カルボン１２０１に加温（約５０℃）溶解した０この溶
液にｐｅｎｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔ
ｅ（商品名ＳＹ−グリスターＭＯ−５００板本薬品工業
社製）５０１を加え、液状組成物を得た。

別に、ゼラチン４５部、グリセリン５部、精製水５０部
を加温［７ながら溶解した（処方ｔ）。

更にメチルアクリレート・メタアクリル酸共重合体ＣＭ
ＰＭ−０５）８部パを３車破優炭酸ナトリウム水浴液９
２部に溶解させたものを調製した（処方２）０上記処方
ｌと処方２の液分９５対５の割（容積比）で混合したも
のをカプセル用基材として平板法に従って約０．６咽の
ゼラチンシートを製造した。このシートの凹みの中に先
に調製したエリスロマイシンステアレートの浴液２５０
〜を注ぎ入れ、この上に別のセラチンシートをのせわく
をかけ、圧搾機にかけて径約８　ｖａｎ　ノ軟カプセル
を製造した。このｌ−カプセル中ＫＩｄエリスロマイシ
ンステアレートカ約８０■含捷れていｆＨ。

実施例３ 実施例２で調製したエリスロマイシンステアレートの浴
衣をｇ１図に示すグローペックス・マークロカプセル被
覆機に仕込み、同機によって、粒径２．８咽の球状ミニ
カプセルを得た。このカプセル中のエリスロマイシンス
テアレートの含量は２５重量パーセントであった。

実施例４ フィトナジオン（Ｖ、に＋）”１５０　ｆをｏｃｔａｇ
ｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ　（ｐ、５品名
５ａｎｔｏｎｅ　８−１−０　）　５０　ｆ　、　　ｔ
ｒｉｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｔｒｉｏｌｅａｔｅ（商品名Ｓ
Ｙ−グリスターＴＯ−３１０板本薬品工業社製）５０ｔ
に浴解し液状組成物を得た。この実施例の溶液は軟カプ
セル剤、液剤に応用することが出来る。

実施例５ 実施例４で得られた液状組成物２５０２を加温し、アド
ソリダー１０１（フロイント産業株式会社製）７５０ｆ
に吸着させて得た１５％フィトナジオン散剤。

実施例６ ＣｏＱ＋ｏ（ユビデカレノン）粉末２０ｆｔｌｆｌＨ１
−カルボｙ　５０’ｔ　、　　ｏｃｔａｇｌｙＣｅｒｏ
ｌ　ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（商品名５ａｎｔｏｎｅ　８
−１−０　）　５０　ｆとｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ　
ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏｎｅ１０−
１０−０）２０ｆの混合液に加え、加温俗解して液状組
成物を得た。

実施例７ 実施例６で得た液状組成物と別にゼラチン１００　ｆ、
アラビアゴム末３５ｆを精製水に加温しながら徐々に浴
解し、ゼラチン浴衣を調製した。以上２種類の欣を第１
図に示すグローペックス・マーク■カプセル破復戟に仕
込み、同機によって粒径１＋ｍｎのシームレスミニカプ
セルを得た。このカプセル中のＣ８Ｑ＋ｏの含量は５屯
叶チであった。

実施例８− ＣｏＱ＋ｏ粉末１０２をｔｒｉｇｌｙｃｅｒｏｌ　ｍｏ
ｎｏｏｌｅａｔｅ（商品名ＳＹ−ブリスターＭＯ−５０
０坂本桑品工業社製）４〆２に加え、加温し溶解さぜ液
状組成物を得た０ 実施例９ 実施例８で得られた液状組成物５０２を５０℃に加温し
、液状とした後、５０℃に加温した微結晶セルロース（
旭化成社製アビセル）１５０９に加え、攪拌して分散さ
せ吸着させＣｏＱ＋ｏ”５％散剤を得た。

実施例１Ｏし ＣｏＱ＋ｏ粉末ｉｏｒを、ｏｃｔａｇｌｙｃｅｒｏｌ　
ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ（商品名！９ａｎｔｏｎｅ　８−
１−０　）　１０　ｆ−とｄｅｃａ−ｇｌｙｃｅｒｏｌ
　ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏｎｅ　ｌ
　Ｏ−１Ｏ−０）２Ｏｒの混合液に加え、加温して溶解
させ液状組成物を得た。

実ｔＪ＠例１１ 実施例１Ｏで得られた液状組成物４０りに水５ｏｏｔ、
乳；１１Ｍ３０　を及０’ｆ＃　ｘ　ト’）　７３０９
加え、スイス製ポリトロン乳化＆（ＰＯＬ、ＹＴＲＯＮ
■Ｔｙｂｅ　Ｐ　Ｔ　４５　／　５０　ＫＩＮＥＭＡＴ
ＩＣＡＧｍｂＨ）を用い５分間１２，０００　ｒｐｍ　
Ｋ　テ’Ａ化１．ｆｔ。

この乳化液を噴霧してその水分を蒸発させ粉末を得た。

実施例１２ グリセオフルビン５０２と、ポ１ノエチレングリコール
４００（ＰＥＧ−４００）１５Ｆ７Ｉ。

ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｑｌ　ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（
商品名５ａｎｔｏｎｅ１０−１０−０　）　２０　ｆ　
Ｘｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ′ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ　
（商品名５ａｎｔｏｎｅ　１０−１−　脅）３０２をエ
タノール・クロロホルム（容積比１　：　１）混合液に
溶解した。この浴液に乳糖２０２と軽質無水珪酸１０２
を分散した精製水２００９を加え、前記のスイス製ボＩ
Ｊ　’）ロンを用い５分間１２．００ＯｒｐｍＫて乳化
した。この乳化液を噴霧して、その水分を除去し、粉末
を得た。

実厳例１３ キタサマイシ：、１５０ｔをｐｅｎｔａｇｌｙｃｅｒｏ
ｌｍｏｎｏｏ、１ｅａｔｅ　（商品名ｓｙ−グリスター
ＭＯ−５００板本薬品工業社製）３０ｔに０口え、加温
分散させ斥０この分散系をヒドロキシプロピルセルロー
ス（日本曹達裂Ｔｙｐｅ　Ｌ）　ｓ　ｔを油解したエタ
ノール２００グに７１０え溶解した°０この浴液を噴霧
し、エタノールを蒸発して、粉末組成物を得た。

実施例１４ ツェナセチン８０　ｔ　、　ｄｅｃａｇｌｙｃｅｒｏｌ
ｄｅｃａｏｌｅａｔｅ　（商品名５ａｎｔｏｎｅ　ｌ　
Ｏ−１０−０）２０２をクロロホルム５００ｒＶＣ溶解
した。この浴液に別に鯉製した５チヒドロキシグロピル
セルロース（１湊曹達製ＴｙｐｅＬ）水浴液１００ｔを
加え、ウルトラソニックホモジナイザー（米国ウルトラ
ソニック社製）で、１５分間乳化した０この乳化液を噴
霧し、水分及びクロロホルムを除去し、粉末を得た。

次に実施例の各薬剤組成物の試験とその結果を述べ本発
明の効果を具体的に示す。

（１）実施例１の薬剤の試験 この薬剤ケラットに投与した場合の、リンパ管からの吸
収率を、Ｂｏ　ｌ　１ｍａｎの方式により求めた。試料
はｄｔ−α−トコフェロールアセテートとして、５■を
ラット５匹（平均体重３００ｔ）に経口投与し、投与故
２４時間にわたって胸管リンパ管に施こしたカニユーレ
より流出したリンパ液を採取し、リンパ液中に移行した
トコフェロールを定量した。対照としてｄｔ−α−トコ
７エロールアセテートを水に強制攪拌し懸濁した液をカ
プセル化せずそのまま経口投与した。結果は第２図に示
す通りである０ （２）実施例５，８．９の薬剤の試験 これらの薬剤組成物につき、水中（Ａ群）及び混合胆汁
酸溶液中（Ｂ群）における分散透過率及びミセル形成能
を測定した０上記の混合胆汁酸浴液とは、タウロコール
酸ナトリウム及びタウロチオキシコール酸ナトリウムモ
ル比ｌ：ｌの混合胆汁酸浴液であって、その濃度は混合
液として１５ミリモル濃度で）る０ 分散透過率及びミセル形成能の測定は、上記の各薬剤組
成物をそれぞれｌｔ、水３〇−又は上記の胆汁酸浴液３
０蛇に加え、３７℃で振盪したｆ＆、５ｐのミリポアフ
ィルタ−で濾過し、そのあと更に０．４５μのミリポア
フィルタ−で濾過する。０．４５μフイルターを通過し
た薬物を定量し、分散透過率及びミセル形成率を求めた
。対照としては、実施例の薬剤組成物の代りに、各原薬
物即ち、フィトナジオン及びＣ８Ｑ＋ｏ自身の各ｌｔを
同様に処理して、分散透過率及びミセル形成率を求めた
。結果は第１表に示す。

なお第１表中Ａ群の欄に分散透過率が、Ｂ群の欄にミセ
ル形成率が示されている。又第１表の最上段の数値は上
記の試蟻における振盪の時間を分（ＭＩＮ）で示したも
のである。

第　　１　　表 分散透過率及びミセル形成率 注：この表の数値は百分率 （３）実施例２及び実施例３の薬剤の試験エリスロマイ
シンステアレートとして５００■ずつ経口投与し、投与
後１２時曲の時の血清中のエリスロマイシンの＃度を測
定した。対照としては市販のエリスロマイ／ンステアレ
ート２５０■の錠を２錠投与した０結果を第３図に示す
。

（４）実ＩＭ例９の薬剤の試験 この実施例９の散剤につきユビデカレノンの水中への微
粒子分散性を上記の方法で測定した。

先づ浴出試験器（富山産業製パドル法用）に水９００ｆ
ｆ１７！を入れ、パドル回転数１０１００ｒｐ浴出時間
１５分とし、試料にはユビデカレノンとして５００ＷＭ
ｉを含む上記粉末を秤取して溶出を行った。次に得られ
た溶出液につき、ミリポアフィルタ−（Ｈ本ミリポア社
製）のポアサイズｌＯｐ、、３μ、０．４５μのものを
用い濾過し、ｐ液中のユビデカレノンを定量分析し、Ｐ
Ｍへの移行率を測定した。対照として次のものを使用し
た。特開昭５２−１３６９１１の実施例５に記載された
方法に従い、ユビデカレノン３Ｆとヒドロキシプロピル
セルローズ（ＨＰＣ）をエタノール３０−に浴解し、こ
れを乳糖９５２に吸着させた。次いで２０メツシユのス
クリーンで造粒し、５０℃で３時間乾燥した。ＲＰＣの
添加量は、顆粒中のＲＰＣの含有量が３％、７％となる
ように調整した。結果を第２表に示す。ＲＰＣ含量３％
のものを対照ｌとし、ＨＰＣ含量７％のものを対照２と
して示したＯ 第　　２　　表 註：移行率で微粒子分散性を示す （５）実施例１１の薬剤の試験 １００■／〜／日で１日１回５日間連続経口投与後２時
間後の血清中のユビデカレノン濃度を測定した０その結
果は第３表の通りである。対照としては前記（４）の実
施例９の薬剤に関する試験に使用した対照ｌと対照２の
顆粒をそれぞれ対照ｌ及び対照２ととして用いた。その
結果は第３表の通りである。

第　　３　　表 １１）さらに実施例１１の薬剤は、易ＩＪ　ンパ吸収性
薬剤であり、その活性化の程度を知る目的でリンパ移行
率を求めた。

吸収実験の方法は、胸管りンパ菅にカニュレーションを
施したウィスター系雄性ラット５匹（体重２５０〜３０
０１を２４時間生理食塩水のみを与えた後、Ｃ□Ｑ＋ｏ
としてｌｑ相当を含む試料を直接粉末投与し、投与後２
４時間にわたって流出するりツバ液を採取した。リンパ
液中に移行したＣｏＱ＋。

は、高速液体クロマトグラフィーによって定量した。

なお、対照ｌには実施例９の薬剤に関する試験に使用し
た対照ｌを用い、対照２には、特開昭５６−１８９１４
の実施例１に６己載された方法に従い、ユビデカレノン
４１およびモノオレイン２８１を乳鉢に入れ、約６０℃
の湯浴上で浴融して混合する０これに結晶セルロース６
８ｆを加え、餌料して、ユビデカレノンの吸涜末とする
。この結果は第４表の通りである。

第　　４　　表 （６）実施例１２の楽剤の試験 実施例１２のグリセオフルビン粉末剤とその対照として
グリセオフルビン結晶末を成人男子３人にグリセオフル
ビンとして２５０〜を１日４回経０投与して、グリセオ
フルビンの血中濃度を経日的に測定したＯその結果を第
４図に示す。

（７）実施例１３の粉末剤の試験 実施例１３の粉末剤とその対照としたキタサマイシンの
結晶末を成人男子６人にキタサマイシンとして６００■
経ロ投与後の血中濃度の経時変化を測定した。その結果
を第５図に示す。

（８）実施例１４の粉末剤の試験 実施例１４の粉末剤とその対照として使用した市販のツ
ェナセチン結晶末を成人男子６人にツェナセチンとして
１．５ｇ経口投与し、其の後の血中濃度を経時的に測定
した。その結果を第６図に示す０

【図面の簡単な説明】

第１図はグローペックス・マーク１カプセル被覆機を使
用しシームレスミニカプセルを製造する説明図である。 １・・・充填物（液体）、２・ゼラチン浴液。 ２′・・・自動調節弁、３・・・ゼラチン浴液、４・・
・脈動ポンプ、５・冷却油、６・〆切升、７・・冷却装
置、濾過器及びポンプ、８・面、９・・カブ七ル受器 第２図は本発明の楽剤である実＝怖Ｉ’ｌｌｌのｄｔ−
α−トコフェロールアセテートシームレスミニカプセル
とその対照をラットＩ／（経口投与後のリンパ吸収を経
時的に示した凶である。 第３図は実施例２と実施例３のエリスロマイシンステア
レート液剤をそれぞれ径約８咽の軟カプセル（実施例２
）又は粒径２８論のシームレスミニカプセル（実施例３
）に充填したカプセル剤を成人男子に経口投与した場合
の血中濃度の経時的測定結果を示した図である。 第４図は実施例１２の薬剤の試験結果を示す図である。 第５図及び第６図はそれぞれ実施例１３と実施例１４の
粉末剤の試験結果を示す図である。 代理人　弁理士　　堀　　　正　雄 第１図 潰９−曇〈（幀） １−１４−←突（峡） 手続補正書（自発） 昭和タ乙年／／月ｌダ日 特許庁長官殿 昭和よ６年ｌ／月１日提出の特許順・ Ｊ　発明の名称 ポリグリセロ−゛ル不飽オロ崩肋酸エステルを含む経口
薬剤組成物 仏式、埋入　〒１６１１ 電　話　０３−３１ｉ−ｏ≠り６ よ　補正の対象　　１明細書 ６　補正の内容 明細書第≠貞の７２〜７３行目の１・　に限定されるも
のではない。」に続けて次の文言を加入する。［又、本
発明の経口薬剤組成物には、天然のα−トコフェロール
、カロチン及びビタミンＡ等医薬として活性を有する物
質を有し、健康食品として販光される薬剤を含む。」以
Ｉ上 第１頁の続き ０発　明　者　須藤恵美子 東京都新宿区高田馬場２−１４− ′　２フロイント産業株式会社内 ０発　明　者　辻野拓−− 東京都新宿区高田馬場２−１４− ２フロイント産業株式会社内 ０出　願　人　フロイント産業株式会社東京都新宿区高
田馬場２−１４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　難溶性薬剤とポリグリセロール不蛸和脂肪酸ニス、
   チルを含む経口薬剤組成物。 ２　＠溶性薬剤が易すッパ吸収性脂浴性桑剤である特許
   請求の範囲第１項記載の経口薬剤組成物。 ３　易すンパ吸収性脂浴性薬剤がユビキノ、ン類である
   特許請求の範囲第２項記載の経口薬剤組成物０ ４＃Ｉ浴性薬剤がポリグリセロール不飽和脂肪酸エステ
   ル中に分散してなる特許請求の範囲第１項、同第２項又
   は同第３項記載の経口薬剤組成物０ ５　液体の油類中に＠溶性薬剤とポリグリセロール不飽
   和脂肪酸エステルが分散してなる特許請求の範囲第１項
   、同第２項又は同第３項記載の経口薬剤組成物。 ６　粒径３叫以下のカプセルに充填してなる特許請求の
   範囲第４項又は同第５Ｊ角ルｇ載の経口薬剤組成物。 ７難浴性薬削をポリグリセロール不飽和脂肪酸エステル
   中に分散した糸を粉末に吸血してなる特許請求の範囲第
   １項、同第２項又は同第３項記載の経口薬剤組成物。 ８難浴性薬剤をポリグリセロール不飽和脂肪酸エステル
   中に分散した系を必要に応じ水浴性高分子物質の存在下
   で水に乳化せしめ該乳化液の水を蒸発除去してなる特許
   請求の範囲第１項１、−」第２項又は同第３頃記械−の
   経口薬剤組成物０