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KR960001695B1 - 치환된 페닐 화합물 - Google Patents

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KR960001695B1
KR960001695B1 KR1019870006644A KR870006644A KR960001695B1 KR 960001695 B1 KR960001695 B1 KR 960001695B1 KR 1019870006644 A KR1019870006644 A KR 1019870006644A KR 870006644 A KR870006644 A KR 870006644A KR 960001695 B1 KR960001695 B1 KR 960001695B1
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스트리커 메테우스 랜댈
아더 밀러 요셉
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더 프록터 앤드 갬블 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 페닐 화합물
본 발명은 소염제, 진통제 및/또는 해열제로서 효과가 있는 신규한 특정하게 치환된 페닐 화합물, 특히 치환된 디-3급-부틸 페놀 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증, 통증, 및/또는 열을 포함하는 질환을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 최종적으로, 본 발명은 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
지난 10 내지 20년간 신규한 비스테로이드성 소염(non-steroidal anti-inflammatory; "NSAI") 약물을 찾기 위해 수많은 연구자들 및 기업들이 수천가지 화합물에 대해 소염제로서의 효력을 실험하여 왔다. 이러한 연구에 의해, 왜 그리고 어떻게 해서 몇몇 화합물들, 특히 치환된 디-3급-부틸 페놀 유도체는 효과가 있는데 다른 것은 효과가 없는지에 대해 많은 의문점들이 제기되어 왔으나 해답은 극히 적었다. 이러한 연구 및 이에 의해 나타난 결과 및 의문점들은 본원에서 인용되는 참고문헌에 보다 충분히 논의되어 있다[참조 :"Anti-inflammatory Activity of Anti-oxidants", by K. F. Swingle, et al., Chapter 4 of Anti-inflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. Ⅲ(K. D. Rainsford, Editor; CRC Press, Inc.; 1985), pages 105-126]
NSAI 약물을 찾아내기 위해 이미 많은 노력이 있어 왔으나 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증 및 염증성 질환 치료에 효과적인 신규한 화합물 및 조성물을 찾아내는 것이 계속적으로 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 소염제로서 효과적인 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 또한 본 발명의 또다른 목적은 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 목적은 소염제, 진통제, 해열제, 산화방지제, 항관절염제, 골조절제, 및/또는 면역조절제로 유용한 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 또한, 본 발명의 또다른 목적은 높은 효력, 낮은 독성(낮은 위장 자극성), 작용 기간의 장기화 및/또는 양호한 치료 지수를 가지는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
상기한 목적 및 기타의 목적은 하기의 상세한 설명으로부터 쉽게 명백해질 수 있을 것이다.
본 발명은 소염제, 진통제, 해열제, 산화방지제, 황관절염제, 면역조절제로서 및/또는 허혈-유도된 세포 손상을 역전시키는데에 유효한, 특정하게-치환된 페닐 화합물, 바람직하게는 치환된 2,6-디-3급-부틸페놀 화합물에 관한 것이다. 이들 페닐 화합물은 특정한 불포화 작용성 그룹으로 말단화된 저분자량 알킬쇄로 치환된다. 이들 불포화 작용기는 -C≡CH, C=CH2, C=C=CH2및 아세탈 형태의 알데하이드이다.
본 발명은 또한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
최종적으로, 본 발명은 또한 사람 또는 하등동물에 있어서 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람 또는 하등동물에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 안전하고 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
[소염제]
본 발명에서 유용한 화합물은 특정하게 치환된 페닐 화합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 2 또는 6 위치에서, 보다 바람직하게는 2 및 6 위치에서는 독립적으로 3급-부틸, 트리메틸실릴 또는 트리플루오로 메틸 그룹으로 치환되고; 4위치에서는 특정한 불포화 작용성 그룹으로 말단화된 특정한 저분자량 알킬쇄로 치환된 페놀 화합물이다. 말단 작용기 -C≡CH, C=CH2, C=C=CH2또는 아세탈 형태의 알데하이드 중에서 선택된다. -C≡CH 및 아세탈 말단 작용기가 바람직하다.
특히, 본 발명의 화합물은 다음의 일반식을 갖는다:
Figure kpo00001
상기식에서, A1은 -OH, -H 및 -O2CR 중에서 선택되며; 여기서, R은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹인데, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 바람직한 A1은 -OH 또는 -H이고, 가장 바람직한 A1은 OH이다. A2는 -Si(CH3)3및 탄소수 1 내지 약 6의 불포화되거나 포화되고, 비치환되거나 치환된, 직쇄 또는 측쇄 알킬중에서 선택된다. A2의 치환체는 할로, -OR3, -O2CR3, -CO2R3및 -C(O)R3(여기서, R3는 하기에서 정의한다)로 구성된 하나 이상의 그룹일 수 있다. 바람직한 A2의 치환체는 하이드록시 및 할로, 특히 플루오로이다. 보다 바람직하게는, A2는 비치환된다. 포화된 A2도 또한 바람직하다. A3는 -C(CH3)3, -Si(CH3)3및 -CF3중에서 선택된다. A1및 A3가 동일한 그룹인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, A2및 A3는 둘다 -C(CH3)3이다.
따라서, 본 발명의 일반적으로 가장 바람직한 화합물은 다음의 일반식을 갖는다:
Figure kpo00002
최종적으로, Y는 아래 그룹에서 선택된 말단 불포화 그룹이다:
1.
Figure kpo00003
(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다);
2.
Figure kpo00004
(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다);
3.
Figure kpo00005
(여기서, m은 1 내지 약 5의 정수이고, m+n은 1 내지 약 5의 정수이며; 바람직하게는 m은 2 이다);
4.
Figure kpo00006
(여기서, n은 0 또는 1이다);
5.
Figure kpo00007
(여기서, n은 약 2 내지 약 6의 정수이다);
6.
Figure kpo00008
(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다);
7.
Figure kpo00009
(여기서, m은 1 내지 약 3의 정수이고, m+n은 1 내지 약 3의 정수이며, 바람직하게는 m은 2이다);
8.
Figure kpo00010
(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다);
9.
Figure kpo00011
(여기서, n은 0 내지 약 6의 정수이다);
10.
Figure kpo00012
(여기서, m+n은 0 내지 약 5의 정수이고, 바람직하게는 m은 0 또는 2이다);
11.
Figure kpo00013
(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다);
12.
Figure kpo00014
(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다) 및
13.
Figure kpo00015
(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이고, m은 0 내지 약 4의 정수이며, m+n은 약 1 내지 약 5의 정수이고, 바람직하게는 m은 0 또는 2이다).
이들 치환된 Y 그룹에서, R1은 각각 독립적으로 -H, -OR3,
Figure kpo00016
,
Figure kpo00017
, -N(R3)C(O)R3, -O2CR3, -CO2R3,
Figure kpo00018
, 탄소수 1 내지 약 3의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 약 3의 직쇄 또는 측쇄 불포화 알킬 그룹중에서 선택되거나, 또는 동일한 탄소원자상의 2개의 R1은 =O이다. 바람직하게는, R1은 H, OH, =CH2, 메틸 또는 에틸이거나 동일한 탄소원자상의 2개의 R1은 =O이며, 더욱 바람직하게는 약 2개 이하의 R1그룹이 H가 아니다. 가장 바람직하게는, 모든 R1그룹은 H이다.
R2는 각각 독립적으로 H, -OR3,
Figure kpo00019
,
Figure kpo00020
, -N(R3)C(O)R3, -O2CR3, -CO2R3,
Figure kpo00021
, 탄소수 1 내지 약 3의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 약 2의 직쇄 또는 측쇄 불포화 알킬그룹중에서 선택되거나, 또는 동일한 탄소원자상의 2개의 R2은 =O이다. 바람직하게는, R2은 H, OH, =CH2, 메틸 또는 에틸이거나, 또는 동일한 탄소원자상의 2개의 R2는 =O이고, 더욱 바람직하게는 약 2개 이하의 R2그룹이 H가 아니다. 가장 바람직하게는, 모든 R2그룹은 H이다.
R3는 각각 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸중에서 선택된다. 바람직하게는, R3는 -H이다.
R4는 각각 독립적으로 -CH3및 -CH2CH3중에서 선택되거나, R4는 두개의 R4가 함께 결합하여 사이클릭 아세탈을 형성하는 -(CH2)2- 및 -(CH2)3-중에서 선택된 하나의 그룹일 수 있다. 바람직하게는, 2개의 R4그룹이 메틸이거나 두개의 R4그룹이 함께 -CH2CH2-이다. 가장 바람직하게는 두개의 R4그룹은 메틸이다.
Z는 각각 독립적으로 O, S, NH 및 NR4중에서 선택된다. 바람직하게는 Z는 O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 두개의 Z그룹이 O 또는 S 중에서 선택된 동일한 원자이다.
특히 바람직한 아세탈 그룹[즉, -CH(ZR4)2그룹]은
Figure kpo00022
가장 바람직한 특정한 아세탈은
Figure kpo00023
이고, 특히 -CH(OMe)2이다.
바람직한 Y 그룹은 말단 -C≡CH 또는 아세탈 작용기를 갖는 하기의 그룹이다:
1.
Figure kpo00024
(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다);
2.
Figure kpo00025
(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다);
3.
Figure kpo00026
(여기서, n은 1 내지 약 3의 정수이다);
4.
Figure kpo00027
(여기서, n은 0 또는 1이다);
5.
Figure kpo00028
(여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다);
6.
Figure kpo00029
(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다) 및
7.
Figure kpo00030
(여기서, n은 1 내지 약 3의 정수이다).
가장 바람직한 Y 그룹은 다음과 같다:
1.
Figure kpo00031
(여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다);
2.
Figure kpo00032
(여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다); 및, 특히
3.
Figure kpo00033
(여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다).
본 발명의 화합물은 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어, "약제학적으로 허용되는 염"은 이들이 유도된 양성자화된 형태와 동일한 일반적인 약리학적 특성을 가지며 독성학적 면에서도 허용될 수 있는 염 형태의 화합물을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예 : 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예 : 칼슘 및 마그네슘), 비독성 중금속(예 : 주석 및 인듐), 및 암모늄 및 저분자량의 치환된 암모늄(모노-, 디- 및 트리-메틸 또는 에틸 암모늄)염이다. 나트륨, 칼륨 및 암모늄염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 하기의 화합물을 포함한다:
1. 4-프로피노일-2,6-디-3급-부틸페놀;
2. 4-(1'-하이드록시-2'-프로피닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
3. 4-(3'-부틸노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
4. 4-부타디에노일-2,6-디-3급-부틸페놀;
5. 4-(4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
6. 4-(4'-펜테노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
7. 4-(2'-디메톡시메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
8. 4-(2',2'-디메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
9. 4-(3',3'-디메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
10. 4-(4'-펜틴-3'-온)2,6-디-3급-부틸페놀;
11. 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
12. 4-(5'-헥세노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
13. 4-(2'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
14. 4-(1'-하이드록시-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
15. 4-(5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
16. 4-(1'-메틸리덴-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
17. 4-((S)-(-)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
18. 4-((R)-(+)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
19. 1-(5'-헥시노일)-3,5-디-3급-부틸벤젠;
20. 1-(5'-헥시노일)-2,6-비스-트리메틸실릴페놀;
21. 1-(5'-헥시노일)-3,5-비스-트리메틸실릴벤젠;
22. 1-(5'-헥시노일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠;
23. 4-(6'-헵티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
24. 4-(6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
25. 4-(4'-(2"-프로피닐)-6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
26. 4-(7'-옥티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
27. 4-((E)-1'-펜텐-4'-인-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
28. 4-((E)-1',6'-헵타디엔-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
29. 4-(3',3'-디메톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
30. 4-(2'-(1",3"-디옥솔란)아세틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
31. 4-(3',3'-디에톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
32. 4-(2'-(1",3"-옥사티올란)아세틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
33. 4-(2'2'-디메톡시에틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
34. 4-(5',5'-디메톡시-3'-펜탄온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
35. 4-(3'-3'-디메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
36. 2-3급-부틸-4-(5-헥시노일)-6-메틸페놀 및
37. 2-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-(5-헥시노일)-6-3급-부틸페놀.
이후, 상기한 본 발명의 화합물은 이름에 우선하여 숫자로 지칭될 수 있다(예를 들면, "화합물 11"은 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀을 지칭한다). 본 발명의 바람직한 화합물은 화합물 4, 5, 6, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 23, 27 및 29이다. 보다 바람직한 화합물은 화합물 10, 11, 17, 18 및 29이다. 가장 바람직한 화합물은 화합물 11이다.
본 발명의 화합물은 소염제, 진통제, 해열제, 산화방지제, 항관절염제, 항지혈증제, 면역조절제로서 및/또는 허혈-유도된 세포손상을 역전시키는 제제로 유용성을 갖는다. 더욱기, 본 발명의 페놀계 화합물은 여러 가지 비약제학적인 용도용 산화방지제로서 유용하다.
약리학적 활성을 측정 및 평가하기 위해, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 여러 가지 검정방법을 사용하여 동물에 대해 이들 화합물을 시험한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 소염 활성은 염증 반응을 특징으로 하는 국소부증을 길항하는 화합물의 능력을 시험하도록 고안된 검정방법을 사용하여 편리하게 설명할 수 있다. 이러한 공지된 시험의 예로는 카라게닌 랫트 부증 시험, 옥사졸론-유도된 염증이 발생된 마우스 귀 시험 및 아라키돈산-유도된 염증이 있는 마우스 귀 시험이 포함된다. 해열작용은 문헌에 공지된 랫트 모델을 사용하여 시험할 수 있으며 진통작용은 마우스에 대한 아세틸콜린 모델, 랫트에 대한 란달-셀리토 모델 및 마우스에 대한 열판 시험과 같은 문헌에 공지된 모델을 이용하여 시험할 수 있다. 문헌에 공지된 또다른 유용한 시험은 급성 보다는 만성 모델에 있어서의 소염 활성 및 항흡수활성을 평가하는데 유용한 모델인 애주번트성(adjuvent) 관절염 시험이다.
약리학적 활성에 대한 이들 및 다른 적절한 시험은 본원에서 참조용으로 인용되는 아래 참고문헌에 기술되어 있고/있거나 언급되어 있다[참조:1978년 12월 19일자로 무어(Moore)에게 허여된 미합중국 특허 제4,130,666호; 1984년 4월 3일자로 가츠미(Katsumi) 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,440,784호; 1985년 3월 28일자로 공고된 가츠미 등에 의한 일본국 특허원 제85/54315호; 1982년 9월 1일자로 공고된 야마노우치 파마슈티칼 캄파니, 리미티드에 의한 유럽 특허원 공보 제59,090호; "Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachidonic Acid", The Journal of Investigative Dermatology, 84, pp. 253-256(1985); 1984년 2월 14일자로 허여된 가츠미 등의 미합중국 특허 제4,431,656호; "Anti-inflammatory Activity of Antioxidants", by K. F. Swingle, et al., Chapter 4 of Antiinflammatory and Antirheumatic Drugs, Vol. Ⅲ(K. D. Rainsford, Editor; CRC Press, Inc., 1985); Adamkiewicz et al., Canad. J. Biochem. Physio,; 33; 332(1955); Selye, Brit. Med. J.; 2; 1129(1949); 및 Winter, Proc. Exper. Biol. Med.; 111; 554(1962)]. 약리학적 활성에 대한 이들 시험중 몇몇은 하기에 기술하는 실시예에 보다 자세히 기술된다.
본 발명의 화합물들은 상업적으로 구입할 수 있는 물질로부터 제조된다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성방법은 예를 들어, 미합중국 특허 제4,130,666호 및 제4,440,784호 및 일본국 특허원 제85/54315호 및 기타 특허문헌과 이후에 참조 문헌으로 인용되는 문헌에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 대표적인 방법은 이후 실시예에서 기술한다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물의 약 0.1 내지 약 99.9중량%, 바람직하게는 약 20 내지 약 80중량%, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 80중량%를 구성한다.
이후의 실시예에서 제시된 동물 시험 결과에 의해 증명되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유효한 소염제이다. 더욱이 놀랍게도 많은 화합물이 매우 낮은 용량 수준에서 소염 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 소염제로서 유효한 용량 수준을 훨씬 넘는 수준으로 투여했을때도 매우 낮은 위장 자극을 유발하는 등 놀랍게도 낮은 독성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 매우 양호한 치료 지수를 가진다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 긴 작용 지속기간을 갖는 것으로 나타난다. 이것은 대부분의 상업적으로 구입 가능한 소염제 약물의 경우 통상 4시간마다 투여하는 것에 비해 본 발명의 화합물의 경우 훨씬 낮은 빈도수로 투여할 수 있게 한다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화합물 11[즉, 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀]로서 이후 기술되는 실시예에서 기술하는 바와 같이 몇몇 염증의 동물 모델에서 매우 양호한 경구활성을 나타냈다.
이러한 화합물은 아라키돈산 대사에 있어서 사이클로옥시게나제("COX") 및 리폭시게나제("LOX") 효소에 대한 2중 억제제이므로, 오직 COX만 억제하는 전형적인 NASI 약물과는 다른 메카니즘을 가진다. 또한 화합물 11은 다음과 같은 유익한 특성들을 갖는다:산화방지 활성 및 자유 라디칼 포획 활성; 시험 동물에 있어서 치료용량보다 현저히 높은 수준으로 경구투여한 후에도 위장장해가 매우 낮거나 없으며; 시험동물에 있어서 매우 낮은 급성 경구 독성; 아스피린보다 우수한 경구 진통활성(아편제 무통각증과는 다른 "말초"타입); 랫트의 애주번트성 관절염 모델에 있어서 치료 용량을 투여했을때의 경구 항관절염 활성; 경구해열 활성; 1일 1회 또는 2회 투여를 허용할 수 있는 작용지속기간; 관절염을 앓는 동물 모델에서 골흡수를 감소시키는 능력; 병리학적 골모형(modeling) 및 재형(remodeling)을 변형시키는 잠재성; 관절염과 관련된 비정상적인 면역반응을 조절하는 잠재성; 효소 공격으로부터 초래된 관절염에 걸린 관절에서의 조직파괴를 감소시키는 잠재성 등이다.
[약제학적으로 허용되는 담체]
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 기술한 소염제외에 필수적으로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 사람 또는 하등 동물에 투여하기 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원 명세서에서 사용되는 용어 "상용성"은 통상적인 사용조건하에서 약제학적 조성물의 약제학적 효력을 실질적으로 감소시킬 수 있는 상호 작용이 없이 약제학적 조성물의 성분들이 소염제와 서로 혼합될 수 있음을 의미한다. 물론, 약제학적으로 허용되는 담체는 치료할 사람 또는 하등 동물에게 투여하기에 적합하게 하기에 충분한 높은 순도 및 낮은 독성을 지녀야 한다.
약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 몇몇 예로는 락토오즈, 글루코오즈 및 슈크로오즈와 같은 당류; 옥수수전분 및 감자전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트와 같은 셀룰로오즈 및 이의 유도체; 미분된 트리가칸트; 엿기름; 젤라틴; 탈크; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 스르비톨, 만니를 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 한천; 알긴산; 발열성 물질을 함유하지 않는 물; 등장성 식염수; 및 인산염 완충액 및 약제학적 제형에 사용되는 무독성이고 상용성인 임의의 물질들이 있다. 습윤제 및 윤활제, 예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트 및 착색제, 향료, 부형제, 제정제, 안정제, 산화방지제 및 보존제 등도 존재할 수 있다. 기타의 상용성 약제학적 첨가제 및 활성물질(예:다른 NSAI 약물, 동통억제제; 근육이완제)들은 본 발명의 약제학적 조성물에 사용하기 위한 약제학적으로 허용되는 담체에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물의 소염제와 함께 사용될 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 경로에 의해 결정된다. 화합물을 주사하고자 할 경우, 바람직한 약제학적으로 허용되는 담체는 혈액 상용성 현탁화제를 함유하며 pH가 약 7.4로 조절된 멸균 생리식염수이다. 국소 적용에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 크림제, 겔제, 접착제(테이프) 등에 사용하기 적합한 것들을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여경로는 경구이다. 따라서 바람직한 단위용량 형태는 본 발명의 소염 화합물을 안전하고 유효한 양, 즉, 바람직하게는 약 10 내지 약 3500mg, 보다 바람직하게는 약 25 내지 약 1000mg, 가장 바람직하게는 약 50 내지 약 600mg으로 함유하는 정제, 캡술제 등이다. 경구투여용 단위용량 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 의해 공지되어 있다. 이들의 선택은 맛, 비용, 저장 안정성 등과 같은 2차적 고려에 의해 결정되는데, 이것은 본 발명의 목적에 중요한 것은 아니며 당해 기술분야의 숙련가에 의해 어려움없이 선택될 수 있다.
본 발명의 소멸제와 함께 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용량 관계에 따른 실제적인 크기를 제공하기에 충분한 농도로 사용된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 본 발명의 약제학적 조성물의 총 약 0.1 내지 약 99.9중량%를 차지하며, 바람직하게는 약 20 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 40중량%이다.
[염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료방법]
본 발명의 또다른 측면은 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료방법이다. 이러한 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 사람 및 하등 동물에게 상기 기술된 소염제를 안전하고 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
바람직한 투여경로는 경구이지만, 기타의 공지된 투여방법, 예를 들어 피부 점막투여(예, 피부, 직장 등) 및 비경구 투여(예, 피하주사, 근육내주사, 관절내주사, 정맥내주사 등)도 고려될 수 있다. 눈에 대한 투여 및 흡입 역시 포함된다. 따라서, 특정 투여 경로는, 제한없이, 경구, 경피, 점막, 설하, 근육내, 정맥내, 복강내 및 피하투여는 물론 국소 적용도 포함한다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "염증에 의해 특징지워지는 질환"은 관절염(예 : 류마티스성 관절염; 골 관절염, 건선성 관절염; 유년성 관절염; 라이터 증후군; 감염성 관절염;강직성 척수염; 전신 홍반성 낭창; 및 통풍)과 같은 염증과 관련된 것으로 알려져 있는 질환, 및 확인될 수 있는 질환과 관련이 있거나 없는 염증의 존재를 의미한다. 또한, 염증에 의해 특징지워지는 질환에는 구강의 염증(예: 치육염 또는 치근막 질환과 관련있는 염증)을 포함하는 위장관 염증; 피부질환과 관련된 염증(예 : 건선); 및 기도와 관련된 염증(예 : 폐염)이 포함된다.
본원 명세서에서 사용된 용어 "안정하고 유효한 양"은 음의학적 판단의 범위내에서, 치료할 질환을 현저히 긍정적으로 개선시키기에 충분할 정도로 높은 반면 유익/위험 비율에서 심각한 부작용을 피하기에 충분할 정도로 낮은 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 소염제의 안전하고 유효한 양은 치료할 특정 질환, 치료받을 환자의 연령 및 육체적 상태, 질환의 심각도, 치료기간, 동시치료의 성격, 사용되는 특정 소염제, 사용되는 특정한 약제학적으로 허용되는 담체 및 담당의사의 지식 및 진단내에서의 유사한 요인에 따라 변한다. 그러나, 단일 용량은 약 10 내지 약 3000mg, 또는 약 0.2 내지 약 70mg/체중 kg의 범위일 수 있다. 바람직한 단일용량은 약 50 내지 약 600mg 또는 약 1 내지 약 12mg/체중 kg의 범위이다. 1일 약 6회이하의 단일용량까지 투여할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 범위내에서의 바람직한 양태를 추가로 기술 및 설명하는 것이다. 본 발명의 정신 및 범위로부터 이탈하지 않으면서 다양한 변형이 가능하기 때문에 하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 모든 온도는 ℃ 단위이다.
[실시예 1]
4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00034
RHF 25㎖ 중의 마그네슘 0.24g(10mmol), 2,6-디-3급-부틸-4-브로모-1-트리메틸실록시벤젠[이것은 디-3급-부틸페놀과 브롬(CH2Cl2, 0℃, 15분) 및 n-부틸리튬(THF, -78℃, 15분)/클로로 트리메틸실란(-78 내지 25℃, 18시간)과의 순차적 반응에 의해 제조된다] 2.14g(6.00mmol) 및 1,2-디브로모에탄 소적의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음, 0℃에서 THF 25㎖ 중의 염화아연 1.09g(8.00mmol)의 혼합물에 가한다. 생성된 슬러리를 실온에서 15분간 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.30(5mmol%) 및 5-헥시노일 클로라이드[이것은 에테르 중의 5-헥신산을 n-부틸리튬(5.0mmol, 0℃ 내지 실온) 및 옥살릴클로라이드(5.0mmol, 실온 내지 40℃)로 순차적으로 처리하여 제조되며, 생성된 산 클로라이드는 동일 반응게내에서 사용된다] 5.0mmol로 연속적으로 처리한다. 실온에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl에 부어 넣는다. 층을 분리하고 수성 부분을 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 이후에 조악한, 농축 케톤을 메탄올 및 THF 각 25㎖로 희석시킨후, 25℃에서 1N KOH 5㎖로 처리한다. 혼합물을 1시간 교반한 후, 1N HCl에 부어 넣는다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(실리카겔, 5% EtOAc/헥산, Rf=0.26)로 정제하여 표제화합물 0.78g(52%)을 수득한다 : 융점 62 내지 63℃.
IR(CCl4) 3640(s), 3320(m), 2960(s), 2120(w), 1675(s), 1320(m), 1160(m), 630(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.45(s, 18H), 1.8-2.4(m, 5H), 2.95(t, 2H), 5.60(s, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 17.98, 23.35. 30.15, 34.39, 36.47, 69.07, 83.90, 125.78, 128.81, 135.83, 158.41, 198.95ppm.
[실시예 2]
4-(5'-헥세노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 5-헥센산 0.88g(7.8mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 아릴아연 시약과 커플링시킨 후 탈실릴화시키고 크로마토그라피(5% EtOAc/헥산, Rf=0.21) 및 재결정화(헥산)시켜 표제화합물 0.52(22%)을 수득한다 : 융점 72 내지 73℃.
IR(CCl4) 3630(s), 2950(s), 1670(s), 1585(m), 910(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.40(s, 18H), 1.6-2.1(m, 4H), 2.80(t, 2H), 4.7-5.1(s, 2H), 5.3-6.1(m, 1H), 5.60(s, 1H), 7.75(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 23.85, 30.16, 33.33, 34.37, 37.18, 115.15, 125.78, 128.96, 135.79, 138.17, 158.32, 199.47ppm.
[실시예 3]
4-(4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 일반적인 방법에 따라 4-펜틴산 0.98(10.0mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 아릴아연 시약과 커플링시킨 후 탈실릴화시킨 다음, 크로마토그라피(8% EtOAc/헥산, Rf=0.17) 및 재결정화(헥산)시켜 표제화합물 0.64(22%)을 수득한다 : 융점 100 내지 101℃.
IR(CCl4) 3620(s), 3300(m), 2950(s), 2110(w), 1665(s), 1190(s)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.45(s, 18H), 1.90(t, 1H), 2.3-2.8(m, 2H), 2.9-3.3(m, 2H), 5.65(s, 1H), 7.75(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 13.44, 30.15, 34.38, 37.02, 68.60, 83.75, 125.78, 128.42, 135.87, 158.57, 196.84ppm.
[실시예 4]
4-(2'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 것과 유사한 방법으로 2-메틸-5-헥신산(이것은 5-헥신산을 다음과 같이 순차적으로 처리하여 제조한다:LDA/클로로트리메틸실란을 사용한 3중결합의 실릴화, LDA/메틸 요오다이드를 사용한 알킬화 및 DF·2H2O/DMF를 사용한 탈실릴화) 1.23g(9.75mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 아릴아연 시약과 커플링시킨 다음, 탈실릴화시키고 크로마토그라피((5% EtOAc/헥산, Rf=0.23)하여 표제화합물 0.76(28%)을 수득한다:
IR(CDCl3) 3620(s), 3300(m), 2960(s), 2110(w), 1660(s), 1580(m), 1210(s), 630(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.15(d, 3H), 1.40(s, 18H), 1.7-2.2(m, 4H), 3.4(m, 1H), 5.50(s, 1H), 7.65(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 16.39, 17.29, 30.19, 32.32, 34.44, 38.33, 69.00, 83.93, 126.23, 128.20, 135.87, 158.50, 203.25ppm.
[실시예 5]
4-(4'-펜테노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 전형적인 방법에 따라 4-펜텐산 1.00g(10.0mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 아릴아연 시약과 커플링 시킨 다음, 탈실릴화시키고 크로마토그라피(5% EtOAc/헥산, Rf=0.25)하여 표제화합물 1.51(52%)을 수득한다. 이를 헥산으로부터 재결정화하여 생성물 0.71g을 수득한다 : 융점 89 내지 90℃.
IR(CDCl3) 3630(s), 2960(s), 1665(s), 1585(m), 1160(s), 995(w), 915(s)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.40(s, 18H), 2.35(t, 2H), 2.7-3.0(m, 2H), 4.6-5.0(m, 2H), 5.3-5.9(m, 1H), 5.50(s, 1H), 7.60(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ(공명없는 다중선) 28.58(t), 30.16(q), 34.42(s), 37.37(t), 115.10(t), 126.75(d), 128.89(s), 135.85(s), 137.71(d), 158.34(s), 198.61(s)ppm.
[실시예 6]
4-[(S)-(-)-3'-메틸-5'-헥시노일]-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 일반적인 순서와 유사한 방법으로 S-(-)-3-메틸-5-헥신산[
Figure kpo00035
=-11.80。, 에테르; 이것은 R-(-)-메틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트로부터 다음과 같은 과정에 의해 제조한다: THF 에테르로서 보호하고, LiAlH4로 환원시키고, 알콜을 토실레이트로 전환시킨 다음 브로마이드로 전환시키고 DMSO 중의 리튬 아세틸리드-EDA로 처리하고, 아세틸렌을 실릴화하고, THP-보호된 알콜을 탈보호시키고, 알콜을 토실레이트로 전환시킨 후 니트릴로 전환시키고 KOH로 니트릴을 가수분해시킨다]1.03g(8.20mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고, 아릴아연 시약과 커플링시킨 다음 탈실릴화하고 크로마토그라피(5% EtOAc/헥산, Rf=0.20) 및 재결정화(헵탄)시켜 표제화합물 0.761(30%)을 수득한다 :
Figure kpo00036
=-11.7。; 융점 67 내지 68.5℃.
IR(CDCl3) 3630(s), 3310(s), 2950(s), 2110(w), 1660(s), 1590(s), 1425(s), 1310(s), 1245(s), 1210(s)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.0-1.2(m, 4H), 1.40(s, 18H), 1.90(t, 1H), 2.0-3.0(m, 4H), 5.65(s, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ(공명없는 다중선) 19.75(q), 25.61(t), 29.17(d), 30.15(q), 34.39(s), 43.63(t), 70.02(d), 82.56(s), 125.90(d), 129.03(s), 135.83(s), 158.44(s), 198.78(s)ppm.
[실시예 7]
4-[(R)-(+)-3'-메틸- 5'-헥시노일]-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 바와 같은 일반적인 방법에 따라 R-(+)-3-메틸-5-헥신산(
Figure kpo00037
= +11.90°, 에테르; 이것은 S-(+)-메틸-3-하이드톡시-2-메틸프로피오네이트로부터 실시예 6에서 입체이성체에 대해 기술한 것과 동일한 순서에 의해 제조된다) 1.03g(8.2mmol)을 상응하는 산 클로라이드로 전환시키고 아릴아연 시약과 커플링시킨 다음 탈실릴화시키고 크로마토그라피(5% EtOAc/헥산, Rf=0.20) 및 재결정화(헵탄)하여 표제화합물 0,752g(29%)을 수득한다 :
Figure kpo00038
=-12.2°; 융점 67 내지 68.5℃.
IR(CDCl3) 3630(s), 3310(m), 2950(s), 2110(w), 1660(s), 1590(s), 1425(s), 1310(s), 1245(s), 1210(s)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.0-1.2(m, 4H), 1.40(s, 18H), 1.90(t, 1H), 2.0-3.0(m, 4H), 5.65(s, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ(공명없는 다중선) 19.39(q), 25.61(t), 29.17(d), 30.15(q). 34.39(s), 43.63(t), 70.02(d), 82.56(s), 125.90(d), 129.03(s), 135.83(s), 158.44(s). 198.78(s)ppm.
[실시예 8]
1-(5'-헥시노일)-3.5-디-3급-부틸벤젠의 합성
THF 25㎖ 중의 마그네슘 0.73g(30mmol), 1-브로모-3,5-디-3급-부틸벤젠(이것은 1,3,5-트리-3급-부틸벤젠을 Br2/Fe로 브롬화시켜 제조한다) 4.04g(15.0mmol) 및 1,2-디브로모에탄 소적의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열시킨 후, 0℃에서 THF 40㎖ 중의 염화아연 2.73g(20.0mmol)의 혼합물에 가한다. 생성된 슬러리를 실온에서 15분간 교반한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 0.70(5mol%) 및 5-헥시노일 클로라이드 1.56(12.0mmol)으로 연속적으로 처리한다. 실온에서 2시간 교반한 후 혼합물을 포화 NH4Cl에 부어넣는다. 층을 분리하고 수성부분을 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 2% EtOAc/헥산, Rf=0.19)하여 표제화합물 2.58g(75%)을 수득한다 :
IR(니트) 3300(m), 2795(s), 2110(w), 1680(s), 1595(m), 1365(s), 1250(m), 1220(m), 705(s)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.25(s, 18H), 1.7-2.3(m, 5H), 2.90(t, 2H), 7.40(d, J=3Hz, 1H), 7.60(d, J=3Hz, 2H).
13C-NMR(CDCl3)(공명없는 다중선)δ17.88(t), 23.13(t), 31.37(q), 34.91(s), 36.93(t). 69.25(d), 83.69(s), 122.25(d), 127.06(d), 136.78(s), 151.06(s), 199.69(s)ppm.
[실시예 9]
4-(5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00039
아연 과립 4.0g(60mmol)을 상기 금속을 완전히 도포하기에 충분한 양의 5% 염화수은 용액으로 처리하여 아연 아말감을 제조한다. 1시간 동안 정치시킨 후 플라스크로부터 액체를 경사여과하고 반응혼합물에 에탄올 25㎖중의 4-(5'-헥시노일)-2,6- 디-3급-부틸페놀(실시예 1) 3.00g(10.0mmol)의 용액을 가한 다음, 진한 HCl 2㎖를 가한다. 혼합물을 2시간 환류시키고 추가의 진한 HCl 2㎖로 처리한다. 밤새 환류시킨 후 반응용액을 10% NaCl 50㎖에 부어넣고 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고 섬광 크로마토그라피(5% EtOAc/헥산, Rf=0.63)로 정제하고 쿠겔로르(Kugerlrohr)증류(오븐온도 130℃/0.04torr)하여 표제화합물 0.90g(32%)을 수득한다 :
IR(CDCl3) 3640(s), 3310(m), 2955(s), 2110(w), 1430(s), 1160(m). 630(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.35(s, 18H), 1.4-2.6(m, 8H), 1.80(t, 1H), 4.90(s, 1H), 6.80(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 18.28, 28.20, 30.35, 30.88, 34.20, 35.32, 68.21, 84.40, 124.68, 132.71, 135.58, 151.70ppm.
[실시예 10]
4-(1'-하이드록시-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00040
THF 350㎖ 중의 마그네슘 3.0g(120mmol), 2,6-디-3급-부틸-4-브로모-1-트리메틸실록시벤젠 25.7g(72.0mmol) 및 1,2-디브로모에탄 소적의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 다음, -78℃로 냉각시킨 후, 여기에 5-헥시날(이것은 5-헥신-1-올을 피리디늄 클로로크로메이트를 사용하여 산화시켜 제조한다) 5.78(60.0mmol)을 가한다. 반응혼합물을 -78℃에서 15분간 교반한 다음, 0℃로 가온하고 추가로 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 NHCl, 부어넣고 수성층을 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조악한 실릴화 중간체를 농축시키고, THF 300㎖에 용해시킨 후, 실온에서 테트라-n-부틸-암모늄 플루오라이드 삼수화물 28.5g(90.0mmol)로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반시킨 후 포화 NH4Cl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.16)하고 재결정화(헥산하여 표제화합물 5.38g(30%)을 수득한다 : 융점 70 내지 71℃.
IR(CCl4) 3620(s), 3310(m), 2960(s), 1430(s), 1160(s), 630(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.40(s, 18H), 1.5-2.3(m, 8H), 4.50(t, 1H), 5.15(s, 1H), 7.10(s, 2H).
13C-NMRδ 18.90, 24.48, 30.19, 34.22, 37.69, 68.51, 74.37, 84.25, 122.46, 135.16, 135.75, 153.04ppm.
[실시예 11]
4-(6'-헵티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00041
THF 75㎖중의 디이소프로필아민 2.24㎖(60.0mmol)의 용액을 -78℃에서 2.80M n-부틸리튬 5.36㎖(15.0mmol)로 처리한다. 용액을 0℃로 가온하고 추가로 15분간 교반한 다음, 다시 -78℃로 냉각시키고 여기에 1.80g(7.25mmol)의 4-아세틸-2,6-디-3급-부틸페놀(이것은 2,6-디-3급-부틸페놀을 아세틸 클로라이드 및 사염화티타늄을 사용하여 프라이델-크라프트(Friedel-Craft) 아실화시켜 제조된다)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분간 교반시킨다. 이후에, 점성의 백색 슬러리를 HMPA 5.0㎖ 및 5-클로로-1-펜틴 0.83(8.0mmol)으로 차례로 처리한 다음, 25℃로 가온하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 헥산으로 결정화하여 잔류 4-아세틸-2,6-디-3급-부틸페놀을 제거한 다음 농축물을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.33) 및 재결정화(헵탄)에 의해 정제하여 표제화합물 0.422g(19%)을 수득한다 : 융점 76 내지 78℃.
IR(CDl3) 3630(s), 3310(m), 2960(s), 2110(m), 1665(s), 1585(m), 1215(s), 630(m)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.40(s, 18H), 1.5-2.0(m, 5H), 2.20(t, 2H), 2.85(t, 2H), 5.60(s, 1H), 7.10(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 18.36, 23.79, 28.24, 30.19, 34.41, 37.50, 68.53, 84.21, 125.79, 128.89, 135.79, 153.34, 199.26ppm.
[실시예 12]
4-프로피노일-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00042
메틸렌 클로라이드 80㎖ 중의 비스(트리메틸실릴)아세틸렌 3.40(20.0mmol) 및 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤조일 클로라이드[이것은 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤조산을 옥살릴클로라이드로 처리(벤젠, 60℃, 2시간)하여 제조된다] 4.03g(15.0mmol)의 용액을 -78℃에서 사염화티타늄 1.78㎖(16.5mmol)로 처리한다. 생성된 짙은색의 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 0℃로 가온한 다음, 추가로 30분간 교반한다. 반응 용액을 3N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조악한 실릴아세틸렌 중간체를 농축시키고 메탄올 100㎖에 용해시킨 후 실온에서 0.01M 붕사 20㎖로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 밤새 교반한 후, 3N HCl에 부어넣고 수성층을 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 헥산으로부터 재결정화하여 표제화합물 2.40g(62%)을 수득한다 : 융점 100 내지 101℃.
IR(CCl4) 3420(s), 3300(m), 2950(s), 2090(m), 1640(s), 1580(s), 1290(s), 1215(vs)cm-1.
2H-NMR(CDCl3)δ(ppm) 1.45(s, 18H), 3.30(s, 1H), 5.80(s, 1H), 8.00(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3)δ 30.09, 34.41, 79.84, 80.80, 127.76, 128.51, 136.34, 160.02, 176.67ppm.
[실시예 13]
4-[(E)-1'-펜틴-4'-인-3'-온]-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
(E)-3-(3',5'-디-3급-부틸-4'-하이드록시페닐)프로페노일 클로라이드(이것은 다음과 같은 순서에 의해 제조된다 : 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤즈알데하이드와(카보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란과의 위티그(Wittig)반응, 에스테르 잔기의 가수분해 및 옥살릴클로라이드와의 반응)와 비스(트리메틸실릴)아세틸렌을 실시예 12에서 기술한 바와 유사한 방법으로 커플링시켜 상응하는 실리화된 알킨을 수득한 후, 말단 인온(ynone)을 유리시키기 위한 탈실릴화를 하기와 같이 수행한다. THF 20㎖ 및 메탄올 30㎖의 혼합물중의 4-[(E)-5'-트리메틸실릴-1'-펜텐-4'-인-3'-온]-2,6-디-3급-부틸페놀 1.25(3.5mmol)의 용액을 실온에서 0.01N 붕사 10㎖로 처리한 후, 4시간 동안 교반한다. 이후, 반응혼합물을 1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.20)로 정제시켜 표제화합물 0.80g(80%)을 수득한다 : 융점 101 내지 102℃.
IR(CHCl3)3620(s), 3300(m), 2950(s), 2090(m), 1615(s), 1580(s), 970(m)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 3.10(s, 1H), 5.45(s, 1H), 6.45(d, J=16Hz, 1H), 7.20(s, 2H), 7.60(d, J=16Hz, 1H).
13C-NMR(CDCl3)δ (공명없는 다중선) 29.96(q), 34.20(s), 78.70(d), 81.01(s), 125.11(2개의 탄소원자, d 및 s), 126.26(d), 136.64(s), 151.16(d), 157.25(s), 177.41(s) ppm.
[실시예 14]
4-(4'-펜틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 12에서 기술한 바와 유사한 방법으로 3-(3',5'-디-3급-부틸-4'-트리메틸실록시페닐)프로피오닐 클로라이드(이것은 다음과 같은 순서에 의해 제조된다 : 2,6-디-3급-부틸-4-브로모-1-트리메틸실록시실벤젠으로부터 유도된 그리나드 시약과 에틸렌 옥사이드와의 반응, 알콜 잔기의 토실레이트로의 전환 및 이후의 브로마이드로의 전환, 그리나드 제조에 이온 탄화 및 옥살릴 클로라이드와의 반응)을 비스(트리메틸실릴)아세틸렌과 커플링시켜 상응하는 실릴화된 알킨을 수득한 다음, 말단 인온을 유리시키기 위한 탈실릴화를 다음과 같이 수행한다. THF 200㎖ 및 메탄올 125㎖중의 4-(5'-트리메틸실릴-4'-펜틴-3-온)-2,6-디-3급-부틸-1-트리메틸실록시벤젠 27.1g(63.0mmol)의 용액을 실온에서 0.01M 붕사 370㎖로 처리한다. 25℃에서 90분간 교반한 후 반응혼합물을 1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성 부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광크로마토그라피(3% EtOAc/헥산, Rf=0.15)로 정제하여 표제화합물 14.5g(80%)을 수득하고 이것을 헥산으로 재결정화한다 : 융점 52 내지 53℃.
IR(CDCl2) 3640(s), 3300(m), 2960(s), 2090(s), 1675(s), 1435(s), 1100(m)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) 1.45(s, 18H), 2.90(s, 4H), 3.15(s, 1H), 5.05(s, 1H), 7.00(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ (공명없는 다중선) 29.65(t), 30.30(q), 34.29(s), 47.49(t), 78.64(d), 81.47(s), 124.79(d), 130.48(s), 136.03(s), 152.21(s), 186.51(s) ppm.
[실시예 15]
4-(5'-헥사노일)-2,6-비스-트리메틸실릴페놀의 합성
1-트리메틸실록시-2,4,6-트리스-트리메틸실릴벤젠(이것은 2,4,6-트리브로모페놀로부터 이미다졸/클로로트리메틸실란을 사용하여 실릴화하고 환류하는 THF중에서 Mg/클로로메틸실란과 반응시킴으로써 제조된다) 7.04g(18.4mmol)의 용액을 -78℃에서 5-헥시노일 클로라이드 2.65g(20.3mmol) 및 사염화티타늄 2.23㎖(20.7mmol)로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 1N HCl에 부어넣는다. 층을 분리하고 수성부분을 펜탄으로 추출한다. 이후에, 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조악한 농축된 실릴 에테르를 메탄올 100㎖ 및 THF 130㎖의 혼합물에 용해시키고 실온에서 0.01M붕사 100㎖로 처리한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고 반응혼합물을 1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합산 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 5% EtOAc/0.5% 트리에틸아민 함유 헥산, Rf=0.22)하여 표제화합물 1.28g(21%)을 수득한다.
IR(CDCl3) 3600(s), 3300(m), 2950(s), 2110(w), 1665(s), 1565(s), 1250(s), 840(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0.20(s, 18H), 1.6-2.1(m, 5H), 2.70(t, 2H), 5.30(s, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ -0.81, 17.80, 23.14, 36.36, 68.96, 83.66, 124.19, 129.50, 137.44, 159.05, 198.65ppm.
[실시예 16]
4-(3',3'-디메톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00043
THF 80㎖ 및 메탄올 200㎖중의 4-트리메틸실릴프로피노일-2,6-디-3급-부틸페놀 11.5g(35.0mmol)의 용액을 실온에서 1N KOH 200n㎖로 처리하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응물을 1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.15)로 정제하여 표제 화합물 10.1g(90%)을 수득한다.
IR(CDCl3) 3620(s), 2950(s), 1660(s), 1580(m), 1320(s), 1115(s), 1050(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 3.15(d, J=5Hz, 2H), 3.30(s, 6H), 4.85(t, J=5Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 7.75(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ (공명없는 다중선) 30.11(q), 34.39(s), 42.26(t), 54.10(q), 102.69(d), 126.07(d), 128.94(s), 135.94(s), 158.66(s), 195.94(s) ppm.
[실시예 17]
4-[2'-(1",3"-디옥슬란)아세틸]-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
THF 20㎖중의 4-트리메틸실릴프로피노일-2,6-디-3급-부틸페놀 0.99g(3.0mmol) 및 에틸렌 글리콜 20㎖(360mmol)의 혼합물을 실온에서 1N KOH 20㎖로 처리하고 24시간 동안 교반한다. 반응 용액을 0.5N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성 부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(15% EtOAc/헥산, Rf=0.31)로 정제하여 표제화합물 0.43g(45%)을 수득한다 : 융점 102 내지 103℃.
IR(CDCl3) 36030, 2960, 2890, 1665, 1585, 1415, 1360, 1220, 1125, 1030cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.33(s, 18H), 3.10(d, 2H), 3.75(m, 4H), 5.23(t, 1H), 5.57(s, 1H), 7.63(s, 2H).
[실시예 18]
4-(3'-부티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00044
벤젠 35㎖중의 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시-벤조일 클로라이드 3.76g(14.0mmol)의 용액을 0℃에서 일레닐 트리부틸주석(이것은 프로파르길 브로마이드로부터 유도된 그리나드시약과 트리-n-부틸주석 클로라이드와의 반응으로부터 제조된다) 3.68g(11.2mmol) 및 염화아연 0.05g(0.4mmol)으로 연속적으로 처리한다. 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반한다. 소량(1 내지 2㎖)의 포름산을 반응 혼합물에 가한 다음, 농축시킨다. 섬광 크로마토그라피(10% 에테르/0.5% 포름산 함유 석유 에테르, Rf=0.27) 및 재결정화(0.5% 포름산 함유 헥산)하여 표제화합물 0.572g(19%)을 수득하며, 이것은 약10%의 이성체성 4-부타디에노일-2,6-디-3급-부틸페놀을 함유한다 : 융점 94 내지 96℃ .
IR(CCl4) 3640(s), 3310(m), 2960(s), 2110(w), 1680(s), 1585(m), 1305(s), 1235(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 2.15(t, J=3Hz, 1H), 3.65(d, J=3Hz, 1H), 5.65(s, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR (CDCl3) δ 30.09, 34.35, 73.05, 78.41, 93.23, 126.55(2개의 탄소원자 ?), 135.88, 191.88ppm.
[실시예 19]
4-부타디에노일-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
각각 1㎖의 포화 NaHCO3및 THF중의 4-(3'-부티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀 0.20g(0.75mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물에 부어 넣는다. 층을 분리하고 수성부분을 펜탄으로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 재결정화(헥산)하여 표제화합물 0.147g(74%)을 수득한다 : 융점 100 내지 102℃.
IR(CCl4) 3640(s), 3510(m), 2960(s), 1965(m), 1935(m), 1645(s), 1585(m), 1305(s), 1235(s), 1205(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 5.10(m, 2H), 5.60(s, 1H), 6.25(t, 1H), 7.70(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ 30.12, 34.36, 78.41, 93.21, 126.64, 129.00, 135.60, 158.34, 190.05, 216.16ppm.
[실시예 20]
4-(1'-메틸리덴-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00045
벤젠 50㎖중의 (메틸)-트리페놀포스포늄 브로마이드 8.19g(23.0mmol)의 혼합물을 0℃에서 2.76M n-부틸리튬 6.67㎖(18.5mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 80℃에서 15분간 가열한 다음, 다시 실온으로 냉각시킨 후 여기에 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀 1.38g(4.6mmol)을 가한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 가열시킨 후 25℃로 냉각시키고 물과 펜탄의 혼합물에 부어넣는다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(실리카 겔, 5% EtOAc/헥산, Rf=0.53)로 정제하여 표제화합물 1.02g(74%)을 수득한다.
IR(CDCl3) 3640(s), 3310(m), 2960(s), 2110(w), 1620(w), 1435(s), 1245(s), 1155(s), 630(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.36(s, 18H), 1.3-2.6(m, 7H), 4.6-5.0(m, 3H), 7.0(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ (공명없는 다중선), 18.00(t), 27.24(t), 30.35(q), 34.37(2개의 탄소원자, s 및 t), 68.64(d), 84.29(s), 110.68(t), 122.70(d), 131.89(s), 135.46(s), 147.82(s), 145.41(s)ppm.
[실시예 21]
4-((E)=1',6'-헵타디엔-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
Figure kpo00046
THF 15㎖중의 염화아연 1.63(12.0mmol)의 혼합물을 0℃에서 0.70M 3-부텐-1-일 마그네슘 브로마이드 14.3㎖(10.0mmol)로 처리하고 실온에서 30분간 교반한다. 이렇게 얻어진 3-부텐-1-일 아연 클로라이드의 슬러리를 50°에서 THF 15㎖중의 (E)-3-(3',5'-디-3급-부틸-4'-하이드록시페닐) 프로페노일 클로라이드 1.18g(4.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.23g(5mol%)의 용액에 가한다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한 후, 포화 NH4Cl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 펜탄으로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.35) 및 재결정화(헵탄)에 의해 정제하여 표제화합물 0.829g(66%)을 수득한다 : 융점 119 내지 120℃.
IR(CCl4) 3640(s), 3080(w), 2965(s), 1665(m), 1595(s), 1425(s), 1155(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 2.2-2.8(m, 4H), 4.70-5.0(m, 2H), 5.45(s, 1H), 5.4-6.0(m, 1H), 6.45(d, J=16Hz, 1H), 7.25(s, 2H), 7.35(d, J=16Hz, 1H).
13C-NMR(CDCl3) δ 28.43, 30.15, 34.30, 39.40, 115.09, 123.51, 125.71(2개의 탄소원자), 136.58, 137.42, 144.03, 156.41, 199.57ppm.
[실시예 22]
4-(2'-2'-대메톡시에틸)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 16에서 기술한 바와 같이 유사한 방법으로, 2.96g(7.91mmol)의 4-트리메틸실릴에티닐-2,6-디-3급-부틸-1-트리메틸실록시벤젠(이것은 트리메틸실릴에티닐 아연 클로라이드와 2,6-디-3급-부틸-4-요오도-1-트리메틸실록시벤젠의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매되는 반응에 의해 제조된다)을 표제화합물로 전환시키고 섬광 크로마토그라피(실리카 겔 : 5% EtOAc/헥산, Rf=0.15)로 정제한다.
IR(CCl4) 3640(m), 2950(s), 1430(m), 1120(s), 1065(m), 1045(m) cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.40(s, 18H), 2.80(d, J=7Hz, 2H), 3.20(s, 6H), 4.40(t, J=7Hz, 1H), 4.95(s, 1H), 6.90(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ 30.36, 34.36, 39.38, 52.98, 105.54, 125.92, 127.64, 135.69, 152.35ppm.
[실시예 23]
4-(5',5'-디메톡시-3'-펜탄온)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 16에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 4-(5'-트리메틸실릴-4'-펜틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸-1-트리메톡실록시벤젠 1.03g(2.40mmol)을 0.195g(19%)의 표제화합물로 전환시키고, 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.18)로 정제한다 :
IR(CCl4) 3650(m), 2960(s), 1715(m), 1435(s), 1125(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.35(s, 18H), 2.6(m, 6H), 3.20(s, 6H), 4.65(t, J=7Hz, 1H), 4.90(s, 1H), 6.85(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ 29.50, 30.37, 34.37, 46.11, 46.72, 53.84, 101.73, 124.88, 131.55, 136.01, 152.14, 106.89ppm.
[실시예 24]
4-(2'-디메톡시메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 1에서 기술한 바와 유사한 방법으로, 2-디메톡시메톡-4-펜틴산(이것은 하기의 순서에 의해 제조된다 : 산성메탄올을 사용하여 4-펜틴산을 에스테르화시키고, 과량의 LDA/클로로트리메틸실란을 사용하여 디실릴화시키고, 트리메틸오르토프로메이트와 사염화티타늄 촉진된 반응을 시키고, 묽은 NaOH로 에스테르와 실릴아세틸렌 잔기를 가수분해시킴) 2.41g(14.0mmol)을 0.264g(5%)의 표제화합물로 전환시키고, 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산, Rf=0.17) 및 재결정화(헥산)로 정제한다 : 융점 113 내지 115℃.
IR(CDCl3) 3630(s), 3310(m), 2960(s), 1660(s), 1580(m), 1220(s), 1120(s), 1060(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.35(s, 18H), 1.75(t, J=2Hz, 1H), 2.45(m, 2H), 3.15(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.75(q, J=7Hz, 1H), 4.40(d, J=7Hz, 1H), 5.50(s, 1H), 7.65(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ (공명없는 다중선) 18.47(t), 30.16(q), 34.41(s), 47.95(d), 53.83(q), 56.13(q), 70.01(d), 81.56(s), 105.85(d), 126.60(d), 129.42(s), 135.59(s), 158.67(s), 198.70(s) ppm.
[실시예 25]
1-(5'-헥사노일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠의 합성
실시예 8에 기술한 바와 유사한 방법으로 1-브로모-3,5-비스(트리플루오로메틸)-벤젠 4.40g(15.0mmol)을 2.4g(65%)의 표제화합물로 전환시키고 섬광 크로마토그라피(3% EtOAc/헥산, Rf=0.24)로 정제한다.
IR(니트) 3320, 2950(w), 1690(s), 1615(m), 1380(s), 1180(vs), 1140(vs), 910(s), 700(s), 680(s)cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.5-2.2(m, 5H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 8.15(s, 2H).
[실시예 26]
4-(6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀 및 4-[4'-(2"-프로피닐)-6'-헵틴-3'-온]-2,6-디-3급-부틸페놀의 합성
실시예 11에서 기술한 바와 유사한 방법으로 4-(3'-부탄온)-2,6-디-3급-부틸페놀(이것은 LDA와 아세톤으로부터 유도된 에놀레이트를 4-브로모메틸-2,6-디-3급-부틸페놀로알킬화시켜 제조한다)을 LDA로 처리한 다음, 3-브로모-1-트리메틸실릴프로핀(이것은 3-하이드록시-1-트리메틸-실릴프로핀을 PBr3로 브롬화하여 제조한다)으로 처리하여 4-모노-및 4,4-디-프로파르길화된 케톤의 혼합물을 수득한다. 혼합물을 DMF중의 과량의 KF·2H2O를 사용하여 60℃에서 1시간 동안 탈실릴화시킨다. 섬광 크로마토그라피하여 순수한 이성체성 케톤을 수득한다.
4-(6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀 : Rf(5% EtOAc/헥산) 0.18.
IR(CCl4) 3640(s), 3320(s), 2970(s), 2970(s), 2120(w), 1710(s), 1435(s), 910(s), 635(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.35(s, 18H), 1.75(t, J=2Hz, 1H), 2.2-2.8(m, 8H), 4.90(s, 1H), 6.80(s, 1H).
13C-NMR(CDCl3) δ 12.92, 29.70, 30.29, 34.27, 41.45, 44.84, 68.74, 83.03, 124.68, 131.34, 135.91, 152.03, 207.71ppm.
4-[4'-(2"-프로피닐)-6'-헵틴-3'온]-2,6-디-3급-부틸페놀 : 융점 71 내지 72℃.
Rf(5% EtOAc/헥산) 0.23.
IR(CCl4) 3630(s), 3320(s), 2960(s), 2120(w), 1710(s), 1430(s), 635(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1.30(s, 18H), 1.80(t, J=2Hz, 2H), 2.2-2.8(m 11H), 4.75(s, 1H), 6.75(s, 2H).
13C-NMR(CDCl3) δ (공명없는 다중선) 19.61(t), 29.43(t), 30.26(q), 34.24(s), 44.72(t), 49.21(d), 70.60(d), 80.74(s), 124.76(d), 131.42(s), 135.91(s), 152.03(s), 209.33(s) ppm.
[실시예 27]
4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 또 다른 합성방법
Figure kpo00047
THF중 4-(1'-하이드록시-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀(실시예 10에서 기술한 바와 같이 제조한다)의 용액을 0℃에서 과량의 존스(Jones)시약으로 처리한 다음, 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NaCl에 부어넣고 펜탄으로 수성층을 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축물을 실시예 1에서 기술한 대로 정제하여 표제화합물을 수득한다.
[실시예 28]
4-(5'-헥사노일)-2,6-디-3급-부틸페놀의 또 다른 합성방법
Figure kpo00048
본 화합물의 대규모 제조는 하기에 기술하는 바와 같이 상기 기술된 반응도식을 사용하여 이루어질 수 있다.
불꽃 건조시킨 500㎖들이 플라스크에 아르곤 하에서 2,6-디-3급-부틸-4-브로모-1-트리메틸실록시벤젠(실시예 1에서 기술한 바와 같이하여 제조한다) 89.3g(0.25mmol), 마그네슘 금속 조작 12.0g(0.50mmol), 무수 THF 300㎖를 충전시킨다. 그리나드형성을 개시시키기 위해 60℃에서 디브로모 에탄소적을 가한후 반응물을 환류온도하에서 2시간 교반한다. NH4Cl용액으로 중화시킨 분획을 GLC하면 출발 브로마이드가 잔류하지 않는 것으로 나타난다. 가열을 중지하고 플라스크의 액체 내용물을 아르곤 압력 및 2중-팁(tip) 니들을 사용하여 고무 격막을 통해, 불꽃 건조시킨 1ℓ들이 1구 환저 플라스크로 이송시킨다. 추가의 150㎖의 무수 THF를 사용하여 마그네슘 조각을 세척하여 반응 플라스크로 완전히 이송시킨다. 용매를 로타바퍼(Rotavapor)상에서, 먼저 아스피레이터 진공(aspirator vacuum)을 사용하고 이후에 진공 펌프를 사용하여 20 내지 30분 동한 제거한다. 매시간마다 로타바퍼 장치내로 아르곤만을 다시 도입시켜 진공을 제거한다. 이후, 플라스크를 무수 Et2O 500㎖로 충전시키고, 0.5시간 동안 환류하에서 교반시켜 그리나드 시약을 용해 또는 현탁시킨다.
이후에, Et2O 30㎖중의 18.6g(0.20mol) 5-시아노-1-펜텐(Farchan Laboratories, Gainesville, Fla.) 용액을 부가깔대기를 사용하여 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 Et2O 150㎖와 함께 2시간 동안 교반하고 Et2O는 마지막 0.5시간 동안 증류 제거한다. 반응 혼합물을 빙욕내에서 냉각시키고 50% NH4Cl 용액 15㎖로 급냉시킨다. 10% HCl의 200㎖ 분취량을 반응혼합물에 주의깊게 가한 다음, 주위온도에서 밤새 교반한다. 이후 반응 혼합물을 10% NaCl 500㎖를 함유하는 분리 깔대기속으로 붓는다. 층을 분리하고 수성상을 Et2O 300㎖로 2회 추출한다. 합한 Et2O 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 증발시킨다. 잔사를 500㎖ MeOH/250㎖ THF에 용해시킨다. 1N KOH 50㎖ 분취량을 블라스크에 가하고 혼합물을 주위온도에서 2시간 교반한다. 이후, 반응 혼합물을 10% NH4Cl 700ml 및 1N HCl 75ml를 함유하는 2ℓ들이 분리 깔대기 속으로 붓고 Et2O로 2회 추출한다. Et2O 추출물을 10% NaCl 용액으로 1회 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜 73g의 조 생성물의 잔사를 수득한다.
이 실험 조작에 대한 정제된 상태의 수율을 측정하기 위해 조 생성물의 10g 분취량을 95헥산 : 5EtOAc을 사용하여 실리카 겔 60의 40mm×300mm 컬럼상에서 섬광 크로마토그라피하고 50ml 컷(cut)을 취한다. 99% 순도의 표제 화합물을 총 6.1g(73% 수율) 수득한다. 조 생성물인 잔사(63g)를 이소옥탄 240ml에 용해시키고 약간의 순수한 표제 화합물의 결정을 사용하여 씨딩(seeding)한다. 이후에, 생성물을 0℃에서 결정화하여 23g을 수득한다. 모액을 증발시키고 잔사를 95헥산 : 5EtOAc를 사용하여 실리카 겔 60(230 내지 400mesh)의 50mm×400mm 컬럼상에서 20g의 배치(batch) 2개로 섬광 크로마토그라피하고 175ml 컷을 취한다. 크로마토그라피로부터 수득한 생성물을 결정화로부터 수득한 물질(층 35g)과 합하여 EtOH/H2O(70 : 30v/v) 500ml로부터 최종적으로 재결정화한다. 재결정화 용액을 25℃에서 씨딩하여 냉장고속으로 밤새 0℃로 냉각시켰다가 여과하여 표제화합물 28.8g을 수득한다.
[실시예 29]
[카라게닌 랫트 발부종 시험]
수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(Charles River Lab.)의 체중을 재고 밤새 절식시킨다. 이후에, 동물을 체중(평균 약 145g)에 따라 6마리씩 4 내지 6그룹으로 나누어 각 그룹이 동일한 평균 체중(10g이내)을 갖도록 한다.
다음날 아침 동물들에게 시험 화합물을 투여한 다음, 각각의 우리에 넣는다. 경구투여를 위해 약물을 2% 트윈(Tween) 80을 함유하는 0.5% 메틸 셀룰로오즈에 현탁시키고 위관을 통해 5ml의 용적으로 투여한다.
변환기 및 계수기가 장치된 수은 치환장치를 이용하여 양쪽 뒷발에 대해 발의 부피를 잰다(0시간). 시험 화합물을 투여한지 1시간 후에 동물들을 플라스틱 우리에 가두고 0.9% 염수중의 1%(w/w) 카라게닌 용액 50㎕를 왼쪽 뒷발의 내면으로 주사한다. 카라게닌 주사 4시간 후에 다시 발의 부피를 잰다.
결과는 대조그룹과 비교한 시험 그룹의 평균 발 부피의 억제율(%)로 나타낸다. 통계적 차이는 편찰분석의 한 방법에 의해 결정한다. ID35값은 퇴행분석에 의해 결정된다.
[표 1]
[카라게닌 렛트 발 부종 시험 결과]
Figure kpo00049
Figure kpo00050
* 모든 값은 P0.05에서 대조그룹과 통계적으로 현저히 다르다.
[실시예 30]
옥사졸론-유도된 염증이 있는 마우스 귀 시험('Ox-IMET')
25 내지 35g의 성인 수컷 Cox ICR 마우스를 면봉을 사용하여 각 동물의 베어진 복부에 올리브유중의 3% 옥사졸론을 도포하여 감작시킨다. 1주후 마우스의 왼쪽 귀의 내부표면에 아세톤중의 3% 옥사졸론을 적용하여 공격한다. 동시에 시험화합물 25㎕(에탄올중 10%)를 같은 귀의 외부 표면에 적용한다. 공격한지 24시간 후에 동물들을 경부탈구시켜 의생시키고 양쪽 귀를 제거한다. 양쪽 귀로부터 5mm 펀치 생검물질을 제거하여 칸(Cahn) 전자계량기로 약 0.1mg 가까이 중량을 잰다. 각 그룹마다 10마리의 동물이 사용된다. 보통, 실험은 4 내지 65그룹으로 구성되는데 이중 하나는 왼쪽 귀에 공격받았으나 시험물질로 치료하지 않은 대조그룹이다. 결과는 대조그룹과 비교한 부종반응의 억제율(%)로 나타낸다. 그룹들 사이의 유의성에 대한 통계적 시험은 귀의 중량 차이의 편차분석의 한 방법을 사용하여 수행한다.
[표 2]
[Ox-IMET 시험 결과]
Figure kpo00051
Figure kpo00052
* 모든 값은 P 0.5에서 대조그룹과 통계적으로 현저히 다르다.
[실시예 31]
[아라키돈산-유도된 염증이 있는 마우스 귀 시험]
25 내지 35g의 성인 숫컷 Cox ICR 마우스의 왼쪽 귀안쪽을 (아세톤 : 피리딘:물(97 : 2:1,w/w/w)로 구성된 비히클중의 아라키돈산의 2.5% 용액(약물 함유 또는 비함유) 25㎕로 치료한다. 모든 약물을 비히클중의 아라키돈산으로 용해시킨다. 3시간이 다될 무렵에 동물을 경부 탈구시켜 희생시키고 양쪽 귀를 제거한다. 양쪽 귀로부터 5mm 펀치 생검물질을 제거하여 칸 전자 계량기로 약 0.1mg 가까이 중량을 잰다. 그룹당 10마리의 동물을 사용한다. 시험은 보통 4 내지 6그룹으로 구성되며, 이중 한 그룹은 왼쪽 귀를 비히클중의 아라키돈산만으로 치료한 대조군이다. 결과는 대조군과 비교한 부종반응의 억제율(%)로 나타낸다. 그룹들 사이의 유의성에 대한 통계적 시험은 귀 중량 차이의 편차분석의 한 방법은 사용하여 수행한다. ID50값은 퇴행 분석에 의해 결정된다.
[표 3]
[아라키돈산-유도된 염증이 있는 마우스 귀 시험 결과]
Figure kpo00053
* 모든 값은 P 0.05에서 대조그룹과 통계적으로 현저히 다르다.
[실시예 32]
[애주번트성 관절염 방법론]
a) 치료
체중이 167 내지 170g인 수컷 스프래그-돌리 랫트를 3일 이상동안 실험에 순응시킨다. 이후에, 10마리의 랫트를 건강한 대조그룹에 배치시키고 나머지 랫트를 관절염 그룹에 배치한다. 0일째에 관절염 그룹의 랫트에게 0.05ml/100g 체중 용량으로 변형된 프로인트 애주번트(modified Freund's adjuvant:MFA)를 꼬리 중간에 피하 주사한다. MFA는 마이코박테리움 부티리쿰(Mb)을 분쇄한 후 미네랄 오일과 100mg Mb/미네랄 오일 ml의 농도가 되도록 혼합한다. 이것을 옴니(Omni) 혼합기에서 45분간 혼합한다.
발의 부피와 체중은 1, 6, 13, 19, 26 및 29일째마다 잰다. 19일째에 관절염 그룹에 대해 1일째로부터의 발부피의 변화를 측정한다. 20일째에 2.50ml를 제외한 0.50ml의 발부피변화가 있는 랫트들을 발부피 변화에 의해 치료 그룹으로 무작위 추출한다. 20일에서 28일 사이에 랫트에게 1일 2회 경구투여한다(주물에는 1일 1회). 29일째에, 각 치료 그룹으로부터의 대표적인 2마리의 랫트를 사진 촬영하여 발부피가 체중을 측정한 다음 CO2로 랫트로 희생시키고 X-레이를 찍는다.
골흡수의 등급을 매기기 위해 방사선 촬영법이 이용된다. 골흡수 등급은 앞발 및 뒷발의 20군데에서 매긴다. 뒷발에서의 등급화 부위는 : 원심 대퇴골 말단, 근성경골 및 비골, 경골의 원심 말단 및 경골, 중골, 족근 및 중족골하의 작은 뼈등이다. 앞발에 있는 부위는 요골, 척골, 수근골 및 중수골 등이다. 각 부위에는 각 동물의 가능한 등급 20에도 불구하고 0(흡수 없음) 또는 1(흡수)의 등급이 주어진다.
[애주번트성 관절염 데이터-치료]
Figure kpo00054
b) 면역조절
랫트들을 2일째에 체중에 의해 건강한 대조그룹을 포함한 치료 그룹에 무작위 할당하는 것을 제외하고는 치료에 대한 것과 동일한 과정이다. 발부피와 체중을 1, 6, 13, 20 및 27일째에 측정한다. 랫트들을 1일째로부터 7일째에 걸쳐 치료한다. 28일째에 랫트를 희생시키고 X-레이를 찍는다. 방사선 촬영법으로 위와 같이 심각도를 0(비흡수) 내지 3(심각한 흡수)까지 등급화한다.
[애주번트성 관절염 데이터-면역조절]
Figure kpo00055
[실시예 33]
[정제형태의 약제학적 조성물]
정제는 혼합 및 직접 압축과 같은 통상적인 방법에 의해 제조되는데 다음과 같이 체형과 같이 체형화된다 :
Figure kpo00056
상기 조성물을 1일 2회 경구투여할 경우, 류마티스성 관절염으로 고생하는 환자에 있어서 염증이 현저히 감소된다. 또한 이러한 조성물을 골관절염으로 고생하는 환자에게 1일 2회 투여함으로써 현저한 개선효과를 얻는다.
화합물 11 200mg을 하기 화합물로 대체하여 상기한 바와 같이 제형화한 정제에 대해서도 유사한 결과가 성취된다 : 화합물 10 300mg; 화합물 17 400mg; 화합물 18 350mg; 화합물 29 100mg.
[실시예 34]
[캡슐제 형태의 약제학적 조성물]
캡술제는 하기 성분을 포함하며 통상적인 방법에 따라 제조한다 :
Figure kpo00057
상기 캡슐제를 1일 1회 투여할 경우 류마티스성 관절염이나 굴관절염을 앓는 환자들에 있어서 증상이 현저히 개선된다. 화합물 11을 화합물 10, 17, 18 또는 29로 대체하여 상기한 바와 같이 제형화한 캡슐제에 대하여도 유사한 결과가 성취된다.
[실시예 35]
2-3급-부틸-4-(5-헥시노일)-6-메틸페놀의 합성
Figure kpo00058
0℃에서 교반시킨, 메틸렌 클로라이드 117ml중의 2-3급-부틸-페놀(18ml, 117mmol)의 용액에 브롬(2.1당량, 39g)을 가한다. 반응물을 실온으로 가온하고 15분 이상 교반한다. 이후에, 3개의 100ml 분취량의 에테르를 사용하여 물로부터 생성물을 추출한다. 에테르층을 합하고 중탄산나트륨 및 물로 순차적으로 세척한다. 생성물 유기층을 MgSO4로 건조시키고 여과한 후, 진공에서 농축시켜 조악한 디브로마이드(2,5-디브로모-6-3급-부틸-페놀)을 수득하며, 이것을 추가의 정제없이 다음 방법에서 사용한다.
기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 플라스크에 10% NaOH(117ml)와 아연(60g)의 혼합물을 충전시킨다. 상기의 조악한 디브로마이드를 고체로서 소량씩 가한다. 혼합물을 30분간 100℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨후 반응물질을 여과하고 6N NCl을 사용하여 빙욕내에서 산성화한다. 생성물을 3개의 100ml 분취량의 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물(2×300ml)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시킨다. 조 생성물을 헥산 100ml에 용해시키고 실리카 겔 50g으로 슬러리화한다. 헥산을 여과제거하고 실리카 겔을 100ml 이상의 헥산으로 세척한다. 이후 실리카 겔 처리를 반복한다. 합한 헥산 부분을 진공에서 농축시켜 모노브로마이드를 수득하며, 이것을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
아르곤하에서 -78℃로 냉각된 100ml의 테트라하이드로푸란(THF)에 3급-부틸리튬(1.8M 용액 35.4ml)을 교반하면서 가한다. THF 5ml에 용해된 상기의 모노 브로마이드 샘플(4.56g, 20mmol)을 교반하에 적가한다. -78℃에서 30분간 교반한 후 반응물을 0℃로 가온하고 30분간 교반한다. -78℃로 재냉각시킨 후 요오도메탄(2.96ml, 48mmol)을 교반하에 적가한다. 반응물을 0℃로 가온하고 30분간 계속 교반한다. 반응물을 1N HCl(약 100ml)에 가하고 3개의 100ml 분취량의 에테르로 추출한다. 에테르 부분을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 크로마토그라피(헥산중의 2% EtOAc)하여 1.04g의 순수한 2-3급-부틸-6-메틸페놀을 수득한다.
-78℃에서 아르곤하에 교반된, 메틸렌 클로라이드(28ml,1.1당량)중의 2-3급-부틸-6-메틸페놀(1.2g, 7.3mmol)의 용액에 5-헥시노일 클로라이드(1.0g)를 가한 후, 사염화주석(0.93ml,1.1당량)을 가한다. -78℃에서 30분간 교반한 후, 반응물을 -50℃로 가온하고 5분 이상 교반한다. 다음에, 혼합물을 1N HCl/에테르로 급냉시킨다. 생성물을 1N HCl로부터 3개의 분취량의 에테르를 추출하고 에테르층을 합하고 물로 세척한다. 생성된 에테르층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조 생성물 2.14g을 수득한다. 생성물을 헥산중 10% EtOAc를 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그라피하여 2-3급-부틸-4-(5-헥시노일)-6-메틸페놀 0.97g을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 융점이 63 내지 64℃인 결정을 수득한다.
IR(CCl4) 3610(s), 3430(m), 3320(s), 2960(s), 2120(w), 1675(s), 1580(s), 1340(m), 1180(s), 630(m), cm-1.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1.45(s, 94), 1.98(q, 4H), 2.35(s, 3H), 3.10(t, 2H), 5.60(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.80(s, 1H).
13C-NMR(CDCl3) δ 16.24, 18.00, 23.39, 29.58, 34.73, 36.65, 69.15, 83.86, 123.53, 125.91, 128.80, 129.51, 136.09, 158.04, 199.26ppm.
[실시예 36]
2-(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)-4-(5-헥시노일)-6-3급-부틸 페놀의 합성
Figure kpo00059
Figure kpo00060
0-3급-부틸페놀 47.5g(316mmol), 40% KOH 91ml 및 40% 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드 13ml의 혼합물에 0℃에서 CH2Cl2250ml중의 1,1-디클로로-2,2-디플루오로에틸렌 약 100ml의 용액을 가한다. 플라스크를 0℃에서 정치시키고 혼합물을 실온으로 가온하고 48시간 동안 격렬히 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 석유 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축 및 단로 증류시켜 화합물(2) 83.4g을 수득한다 : 비점 : 95℃/1torr.
IR(필름) 2970(m), 1445(m), 1310(s), 1265(s), 1235(s), 1175(s), 1165(s), 835(s), 755(s) cm-1.
1H-NMR (CDCl3, TMS) δ 1.40(s, 9H), 5.95(t, J=7Hz, 1H), 7.0-7.5(m, 4H).
테트라하이드로푸란(THF) 875ml중의 화합물(2) 82.2g(291mmol)의 용액을 -78℃에서 2.74M n-BuLi 640ml(1.75mol)로 처리하고 온도를 -60℃ 미만으로 유지시킨다. 혼합물을 -78℃에서 6시간 교반하고 매우 서서히 실온으로 가온하고 밤새 교반한다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고 여기에 메틸 디설파이드 41.1g(436mmol)을 가한다. 용액을 25℃로 가온하고 2시간 교반한 후, 0.1N HCl에 부어넣는다. 수성 부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 반응 혼합물을 GC검사하면 화합물(3) 이외의 다른 물질이 거의 없는 매우 깨끗한 반응물로 나타난다. 휘발성 용매를 증발에 의해 포트의 온도를 약 110℃로 도달시키면서, 후드를 통해 제거한다. 이때 GC분석을 하면 화합물(3)과 삼중 결합의 수화로부터 유도된 상응하는 티오에스테르의 약 3 : 1 혼합물이 나타난다. 쿠겔로르 증류(오븐온도=110 내지 140℃, 0.5torr)시켜 화합물(3)과 각 티오에스테르의 약 3 : 1 혼합물 43.5g을 수득한다.
[순수한 화합물(3)의 스펙트럼] IR(니트) 3480(m), 2960(m), 1430(s), 1225(m), 745(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 1.45(s, 9H), 2.50(s, 3H), 6.25(s, 1H), 6.80(m, 1H), 7.25(m, 2H).
화합물(3)(약 25% 티오에스테르 함유) 43.5g(약 193mmol) 및 각 600ml의 메탄올 및 3N H2SO4의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 휘발물질을 증류제거하여 반응용액이 약 반이되도록 농축시킨 다음, 25℃로 냉각시킨후 후드안에서 물 아스피레이터를 사용하여 농축시킨다(이 과정은 모두 휘발성 황함유 부산물을 제거시킨다). 농축된 반응물을 물에 부어넣고 에테르로 추출한다. 합한 유기물을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고 조악한 락톤을 헥산으로부터 재결정하여 순수한 화합물(4) 23.2g을 수득한다. 모액을 섬광 크로마토그라피(10% EtOAc/헥산)하여 추가의 화합물(4) 2.01g을 수득한다. 화합물(4)의 총 수득량은 25.2g이다 : 융점 : 99.5 내지 100℃.
IR(CDCl3) 2965(s), 1795(vs), 1430(s), 1085(s), 1070(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 1.40(s, 9H), 3.65(s, 2H), 7.15(m, 3H).
13C-NMR(CDCl TMS) δ 29.50, 32.56, 34.19, 122.15, 123.54, 123.90, 125.81, 134.16, 152.65, 174.03.
THF 100ml중의 화합물(4) 3.80g(20.0mmol) 및 메틸 요오다이드 5.0ml(80mmol)의 용액에 0℃에서 칼륨 3급-부톡사이드 5.6g(50mmol)을 조금씩 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 25℃로 가온하고 추가로 2시간 동안 교반한다. 반응물을 0.1N NCl에 부어넣고 수성층을 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조악한 농축 반응 혼합물을 헥산으로부터 재결정화하여 순수한 화합물(5) 2.21g을 수득한다. 모액을 쿠겔로르 증류(오븐온도=160℃, 0.5torr)시켜 화합물(5)1.19g을 추가로 수득한다. 화합물(5)의 총 수득량은 3.40g이다 : 융점 : 84 내지 85℃.
IR(CDCl3) 2970(s), 1795(vs), 1430(s), 1280(s), 1055(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 1.40(s, 9H), 1.50(s, 6H), 7.15(m, 3H).
13C-NMR(CDCl3TMS) δ (공명없는 다중선) 25.38(q), 34.21(s), 42.09(s), 120.32(d), 124.14(d), 125.50(d), 134.13(s, 2개의 탄소원자), 150.11(s), 180.82(s).
에테르 58ml중의 수소화알루미늄리튬 1.14g(30.0mmol)의 용액을 0℃에서 화합물(5) 5.45g(25.0mmol)로 처리한다. 반응혼합물을 25℃로 가온하고 1시간 교반한다. 과량의 수소화물을 0℃에서 에틸 아세테이트 25ml 및 이후 포화 NH4Cl과 물의 1 : 1 혼합물을 100ml로 분해시킨다. 반응물을 짧은 셀라이트패드를 통해 여과하고 에테르로 잘 세척한다. 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 농축시켜 거의 순수한 화합물(6)을 수득한다 : 융점 : 67 내지 68℃.
IR(CCl4) 3640(m), 3290(s, br), 1425(m), 1385(m), 1245(m), 1030(m) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) 1.40(s, 15H), 1.85(br s, 알콜성 OH, 1H), 3.65(br, s, 2H), 6.6-7.3(m, 3H), 9.05(s, 페놀성 OH,1H).
13C-NMR(CDCl3, TMS) δ (공명없는 다중선) 22.45(q), 29.99(q), 34.97(s), 39.75(s), 74.13(t), 118.96(d), 125.25(d), 125.58(d), 133.33(s), 138.25(s), 155.28(s).
메틸렌 클로라이드 60ml중의 화합물(6) 2.81g(12.7mmol), 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 2.37g(15.8mmol) 및 4-디메틸 아미노 피리딘 0.38g(3.2mmol)의 혼합물에 실온에서 트리에틸아민 5.23ml(38.0mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하고 물에 부어넣는다. 수성층을 에테르로 추출하고 합한 유기층을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. 조악한 농축 반응용액을 2% EtOAc/헥산을 사용하여 용출하면서 짧은 실리카 겔 칼럼을 통해 환전 플라스크내로 직접 플러싱한다(화합물(9)의 Rf=0.72). 농축시켜 화합물(9) 4.06g을 수득한다.
IR(필름) 3225(s, br), 2950(s), 2930(s), 1385(s), 1250(s), 1050(s), 835(s), 780(s) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 0.15(s, 6H), 0.95(s, 9H), 1.45(s, 15H), 3.70(s, 2H), 6.6-7.3(m, 3H), 9.50(s, 1H).
메틸렌 클로라이드 70ml중의 화합물(9) 4.38g(13.0mmol)의 용액을 -78℃에서 5-헥시노일 클로라이드 1.86g(14.3mmol) 및 염화제 2주석 1.68ml(14.3mmol)로 순차적으로 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 약 -50℃로 가온하고 5분간 교반한다. 반응물을 0.1N HCl에 부어넣고 층을 분리한다. 수성부분을 에테르로 추출하고 합한 유기상을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl로 세척한 다음 MgSO4로 건조시킨다. TLC(10% EtOAc/헥산)에 의하면 거의 순수한 화합물(10, Rf=0.38)과 함께 단지 소량의 화합물(9, Rf=0.70)가 나타난다. 조악한 농축된 화합물(10)을 THF 75ml로 희석시키고 여기에 25℃에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 8.19g(26.0mmol)을 가한다. 혼합물을 25℃에서 1시간 교반시킨후 물에 부어넣고 수성층을 에테르로 추출한다. 합한 유기상을 포화 NaCl로 세척하고 MgSO4로 건조시킨다. TLC(20% EtOAc/헥산)에 의하면 화합물(11, Rf=0.22)이 현저하게 나타나고 잔류하는 화합물(10, Rf=0.60)은 나타나지 않는다. 섬광 크로마토그라피에 의해 화합물(11) 3.21g을 수득한다 : 융점 91 내지 93℃.
IR(CHCl3) 3620(m), 3310(s), 3200(m, br), 2970(s), 2110(w), 1655(s), 1585(s), 1270(s), 635(m) cm-1.
1H-NMR(CDCl3, TMS) δ 1.40(s, 15H), 1.7-2.3(m, 5H), 3.05(t, 2H), 3.80(d, 2H), 5.40(t, 1H), (알콜성 OH), 7.80(s, 2H), 10.95(s, 1H, 페놀성 OH).
13C-NMR(CDCl3, TMS) δ (공명없는 다중선) 18.03(t), 23.71(t), 25.38(q), 29.68(q), 35.25(s), 36.58(t), 40.06(s), 69.22(d), 73.55(t), 83.73(s), 126.40(d), 126.69(d), 127.06(s), 133.92(s), 138.34(s), 161.54(s), 200.91(s).
MBG/jmc(AP : 3551R)

Claims (28)

  1. 다음 일반식의 소염 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00061
    상기식에서,
    (a) A1은 -OH, -H 및 -O2CR중에서 선택되며; 여기서, R은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며;
    (b) A2및 A3는 독립적으로 -C(CH3)3, -Si(CH3)3및 -CF3중에서 선택되며;
    (c) Y는 다음(1) 내지 (12)중에서 선택된다:
    (1)
    Figure kpo00062
    (여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다),
    (2)
    Figure kpo00063
    (여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다),
    (3)
    Figure kpo00064
    (여기서, m은 1 내지 약 5의 정수이고, m+n은 1 내지 약 5의 정수이다),
    (4)
    Figure kpo00065
    (여기서, n은 0 또는 1이다),
    (5)
    Figure kpo00066
    (여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다),
    (6)
    Figure kpo00067
    (여기서, m은 1 내지 약 3의 정수이고, m+n은 1 내지 약 3의 정수이다),
    (7)
    Figure kpo00068
    (여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다),
    (8)
    Figure kpo00069
    (여기서, n은 0 내지 약 6의 정수이다),
    (9)
    Figure kpo00070
    (여기서, m+n은 0 내지 약 5의 정수이다),
    (10)
    Figure kpo00071
    (여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다),
    (11)
    Figure kpo00072
    (여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다),
    (12)
    Figure kpo00073
    (여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이고, m은 0 내지 약 4의 정수이고, m+n은 약 1 내지 약 5의 정수이고; 여기서, R1은 각각 독립적으로 -H, -OR3,
    Figure kpo00074
    ,
    Figure kpo00075
    , -N(R3)C(O)R3, -O2CR3,-CO2R3, -CO2R3,
    Figure kpo00076
    , 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 및 2 내지 약 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 불포화 알킬 그룹중에서 선택되거나, 같은 탄소원자상의 두개의 R1은 =O 또는
    Figure kpo00077
    이며; R2는 각각 독립적으로 -H, -OR3,
    Figure kpo00078
    ,
    Figure kpo00079
    , -N(R3)C(O)R3, -O2CR3,
    Figure kpo00080
    , 탄소수 1 내지 약 3의 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 및 탄소수 약 2의 직쇄 또는 측쇄 불포화 알킬 그룹중에서 선택되거나, 같은 탄소원자상의 두개의 -R2는 =O 또는
    Figure kpo00081
    이고; R3는 각각 독립적으로 -H, -CH3및 -CH2CH3중에서 선택되고; R4는 각각 독립적으로 -CH3및 -CH2CH3중에서 선택되거나, R4는 두개의 R4가 함께 결합하여 사이클릭아세탈을 형성하는 -(CH2)2- 및 -(CH2)3중에서 선택되는 하나의 그룹일 수 있으며; Z는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -NH- 및 -NR4-중에서 선택된다).
  2. 제1항에 있어서, A1이 OH 또는 H이고, A2및 A3가 모두 -C(CH3)3, -Si(CH3)3및 -CF3중에서 선택된 같은 그룹인 소염 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 다음 일반식의 소염 화합물.
    Figure kpo00082
    상기 식에서, Y는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서, (a) R1및 R2가 각각 독립적으로 -H, -OH, =CH2, 메틸 및 에틸중에서 선택되고, 약 두개 이하의 R1또는 R2그룹이 -H가 아닌 그룹이고; (b) R3가 각각 -H이며;(c) R4가 각각 메틸이거나, 두개의 R4그룹이 함께 사이클릭 아세탈을 형성하는 -(CH2)2-그룹이고; (d) Z가 각각 독립적으로 O 및 S중에서 선택되는 소염 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y그룹이 다음(1) 내지 (7)중에서 선택되는 소염 화합물.
    (1)
    Figure kpo00083
    (여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다),
    (2)
    Figure kpo00084
    (여기서, n은 0 내지 약 5의 정수이다),
    (3)
    Figure kpo00085
    (여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다),
    (4)
    Figure kpo00086
    (여기서, n은 0 또는 1이다),
    (5)
    Figure kpo00087
    (여기서, n은 1 내지 약 6의 정수이다),
    (6)
    Figure kpo00088
    (여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다), 및
    (7)
    Figure kpo00089
    (여기서, n은 1 내지 약 3의 정수이다).
  6. 제5항에 있어서, Y그룹이 다음(1) 내지 (3) 중에서 선택되는 소염 화합물
    (1)
    Figure kpo00090
    (여기서, n은 0 내지 약 3의 정수이다),
    (2)
    Figure kpo00091
    (여기서, n은 1 내지 약 5의 정수이다), 및
    (3)
    Figure kpo00092
    (여기서, n은 0 내지 약 5의정수이다).
  7. 제3항에 있어서, 하기 일반식의 소염 화합물.
    Figure kpo00093
    상기 식에서, n은 0 내지 약 5의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서, R2가 각각 독립적으로 -H, -OH, =CH2, 메틸 및 에틸중에서 선택되며; 약 두개 이하의 R2그룹이 -H가 아닌 그룹인 소염 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R2가 수소인 소염 화합물.
  10. 하기 화합물중에서 선택되는 소염 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    4-프로피노일-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(1'-하이드록시-2'-프로피닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(3'-부티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-부타디에노일-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2'-디메톡시메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2',2'-디메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(3',3'-디메틸-4'-펜티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(4'-펜틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(5'-헥세노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(1'-하이드록시-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(5'-헥시닐)-2,6-3급-부틸페놀;
    4-(1'-메틸리덴-5'-헥시닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((S)-(-)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((R)-(+)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    1-(5'-헥시노일)-3,5-디-3급-부틸벤젠;
    4-(5'-헥시노일)-2,6-비스-트리메틸실릴페놀;
    1-(5'-헥시노일)-3,5-비스-트리메틸실릴벤젠;
    1-(5'-헥시노일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠;
    4-(6'-헵티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(4'-(2"-프로피닐)-6'-헵틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(7'-옥티노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((E)-1'-펜텐-4'-인-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((E)-1',6'-헵타디엔-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(3',3'-디메톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2'-(1",3"-디옥솔란)아세틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(3',3'-디에톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2'-(1",3"-옥시티올란)아세틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(2',2'-디메톡시에틸)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(5',5'-디메톡시-3'-펜탄온)-2,6-디-3급-부틸페놀; 및
    4-(3',3'-디메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀.
  11. 제10항에 있어서, 화기 화합물중에서 선택되는 소염 화합물.
    4-(4'-펜틴-3'-온)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((S)-(-)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀;
    4-((R)-(+)-3'-메틸-5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀; 및
    4-(3',3'-디메톡시프로피오닐)-2,6-디-3급-부틸페놀.
  12. 소염 화합물 4-(5'-헥시노일)-2,6-디-3급-부틸페놀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 안전하고 유효한 양의 제1항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 안전하고 유효한 양의 제4항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 안전하고 유효한 양의 제7항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 안전하고 유효한 양의 제8항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 안전하고 유효한 양의 제10항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 안전하고 유효한 양의 제12항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 안전하고 유효한 양의 제13항의 소염 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양을, 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 투여함을 포함하여 염증에 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  21. 제7항의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양을, 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  22. 제9항의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양을, 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  23. 제11항의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양을, 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  24. 제12항의 소염 화합물의 안전하고 유효한 양을, 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  25. (A) 안전하고 유효한 양의 다음 일반식의 소염 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 (B) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00094
    상기식에서, (a) A1은 -OH, -H 및 -O2CR중에서 선택되며, 여기서, R은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며; (b) A2는 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 치환되거나 비치환되고, 포화되거나 불포화된, 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 알킬중에서 선택되며; 단, C4-10직쇄 포화 알킬 및 3급-부틸은 제외되고; -A2의 치환체는 할로, -OR3, -O2CR3, -CO2R3및 -C(O)R3중 1개 이상일 수 있고; (c) A3는 -C(CH3)3, -Si(CH3)3및 -CF3중에서 선택되며; (d) Y는
    Figure kpo00095
    (여기서, n은 약 2 내지 약 6의 정수이고; R1은 각각 독립적으로 -H, -OR3,
    Figure kpo00096
    ,
    Figure kpo00097
    , -N(R3)C(O)R3, -O2CR3, -CO2R3,
    Figure kpo00098
    , 1 내지 약 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 알킬 그룹, 및 2 내지 약 3개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 불포화 알킬 그룹중에서 선택되거나, 동일한 탄소원자상의 2개의 R1은 =O 또는
    Figure kpo00099
    이고; R3는 각각 독립적으로 -H, 메틸 및 에틸중에서 선택된다.
  26. 제25항에 있어서, 소염 화합물이 하기 일반식을 갖는 약제학적 조성물.
    Figure kpo00100
    상기식에서, A2는 비치환된 C1-3포화 직쇄 알킬, 비치환된 C2-6불포화 직쇄 알킬, 및 비치환된 C3-6포화 또는 불포화 측쇄 알킬중에서 선택되고; Y는 제25항에서 정의한 바와 같고; 여기서, R1은 각각 독립적으로 -H, -OH, 메틸 및 에틸중에서 선택되거나, 동일한 탄소원자상의 두 개의 R1은 =O 또는 =CH2이고; 약 두개 이하의 R1그룹은 -H가 아닌 그룹이고; R3는 각각 -H이다.
  27. 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 제25항의 조성물을 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
  28. 염증에 의해 특징지워지는 질환의 치료를 필요로 하는 하등 동물에게 제26항의 조성물을 투여함을 포함하여 염증에 의해 특징지워지는 질환을 치료하는 방법.
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