JPS6039262B2

JPS6039262B2 - 第３級ブチルフェノ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6039262B2
Application number: JP5475877A
Authority: JP
Inventors: 嘉章津田; 征雄安部; 律好泉
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1977-05-11
Filing date: 1977-05-11
Publication date: 1985-09-05
Also published as: JPS53141234A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式で示される第３級ブチルフェノール誘導体およびその製
法に関する。

上言己式中、各記号の定義は次の通りである。

ｍは０または１を示し、Ｘは水素原子、低級アルキル（
メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルコ
キシ（メトキシ、ェトキシなど）ハロゲン（フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素）、ニトロまたはアミノを示し、Ｙは
−Ｓ一、一Ｓ○、一Ｓ０２−または一ＮＨ−を示し、Ｚ
はカルボキシル、ニトリル、低級アルコキシカルポニル
（メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、−
Ｃ０２（ＣＨ５）州ＨＣＯＲ１〔ＲＩは低級ァルキル（
メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を、ｎは２を
示す。〕、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｐＲ２（ｐは０または１
を示し、ｐが０のときＲ２は１ーベンジルピベリジン−
４ーイルを、ｐが１のときＲ２は３ーピリジルを示す。
）〕、一ＣＲ２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（Ｒ４）〔Ｒ３
，Ｒ４はそれぞれ低級アルキル（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチルなど）を、ｑは２を示す。〕、または一Ｃ
ＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）〔Ｒ８，Ｒ６はそれぞれ水素原子
、低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチルな
ど）、ピリジルメチルもしくはシクロヘキシルを示すか
、または互いに結合して隣接する窒素原子とともにモル
ホリノまたは４−（２ーヒドロキシヱチル）ピベラジン
−１ーィルを形成する基を示す。〕を示す。一般式（１
）の化合物は、たとえば以下に示す方法１〜６により製
造することができる。

方法１一般式で示される化合物と一般式で示される化合物とを反応させる。

上記式中、ｍ，ＸおよびＺは前記と同義であり、ｐおよ
びＱの一方は（塩素、臭素などのハロゲンまたはメチル
スルホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシなどの
スルホニルオキシを示し、他方は−ＹＭ（Ｙは前記と同
義であり、Ｍは水素原子またはナトＩＪウム、カリウム
などのアルカリ金属原子を示す。

）を示す。反応は通常、メタノール、エタノール、プロ
パノ−ル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、
ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶
媒中好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、
炭酸カリウム、ナトリウムメトキサィド、水酸化ナトリ
ウムまたはトリェチルアミンなどの塩基の存在下に０℃
から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜数十時間凝拝す
ることにより進行する。

方法２Ｚが低級アルコキシカルボニル、一Ｃ０２（ＣＨ２）州
ＨＣＯＲ１（ＲＩおよびｎは前記と同義である。

）、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｐＲ２（Ｒ２およびｐは前記と
同義である。）、一Ｃ０２（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ３）（Ｒ
４）（Ｒ３、Ｒ４およびｑは前記と同義である。）、ま
たは一ＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）（Ｒ５およびＲ６は前記
と同義である。）を示す一般式（１）の化合物の場合：
一般式（式中、ｍ，ＸおよびＹ（前記と同義である。

）で示される化合物またはそのカルボキシルにおける反
応性誘導体と、低級アルコール一般式ＲＩＣＯＮＨ（
ＣＨ２）ｎＯＨ（Ｗ）（式中ＲＩおよび
ｎは前記と同義である。

）で示される化合物、一般式Ｒ２（Ｃ広）ＰＯＨ
（Ｖ）（式中、Ｒ２およびｐは前記と同
義である。

）で示される化合物、一般式（Ｒ３）（Ｒ４）Ｎ（Ｃ仏
）ｑＯＨ（の）（式中、Ｒ３，Ｒ４およびｐは
前記と同義である。

）で示される化合物、一般式（Ｒ５）（Ｒ６）ＮＨ（血）（式中
、Ｒ５およびＲ６は前記と同義である。

）で示される化合物からなる群から選ばれた化合物また
はその反応性誘導体とを反応させる。反応は有利には、
トリェチルアミン、ジェチルアニリンまたはピリジンな
どの有機塩基の存在下にアリーニスルホニルクロライド
（ｐ−トルエンスルホニルクロライドベンゼンスルホニ
ルクロライドなど）またはアルカンスルホニルクロライ
ド（メタンスルホニルクロラィドなど）などの縮合剤と
ともに室温下または４０ｑ○〜８０００に加熱すること
により進行する。

また、一般式（ｌａ）の化合物をチオニルクロラィドな
どのハロゲン化剤で処理して対応する酸ハラィドとした
後、上記した有機塩基の存在下に反応を進行させること
も可能である。溶媒としてはクロロホルムまたはメチレ
ンクロライドなどが用いられる。方法３Ｚがカルボキシルを示す一般式（１）の化合物の場合：
一般式（式中、ｍ，×およびＹは前記と同義である。

）で示される化合物を加水分解反応に付す。

反応は好ましくはメタノール、エタノールまたはアセト
ンなどの溶媒中、無機酸（塩酸、硫酸など）またはアル
カリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用い
て室温から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜十時間縄
拝することにより進行する。

方法４Ｙが−ＳＯ−または−Ｓ０２−である一般式（１）の化
合物の場合：一般式（式中、ｍ，×およびＺは前記と同義である。

）で示される化合物を酸化反応に付す。

反応は好ましくは氷酢酸、メタノール、エタノール、ク
ロロホルムまたはメチレンクロライドなどの溶媒中、過
酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸などを用いて、通
常０℃から用いた溶媒の沸点までの温度で１〜数十時間
櫨拝することにより進行する。

方法５Ｘがアミ／である一般式（１）の化合物の場合：一般式（式中、ｍ、ＹおよびＺは前記と同義である。

）で示される化合物を還元反応に付す。

反応は好ましくは鉄と塩酸、スズと塩酸亜鉛と塩酸また
は鉄と酢酸などを用いて、通常室温から用いた溶媒の沸
点までの温度で１〜数十時間縄拝することにより進行す
る。

以上のようにして得られた一般式（１）の化合物で塩を
形成し得る塩基性基を有する場合には、常法により塩酸
、臭化水素酸、硫酸、マレィン酸またはフマール酸など
で処理することにより対応する酸付加塩とすることがで
きる。

本発明の化合物としては、たとえば以下のものがあげら
れる。

（１｝Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）フェニル酢酸融点１４４〜１４５０
○【２’Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シベンジルチオ）フヱニル酢酸融点１３６〜１３７０
○‘３｝Ｑ−（３．５ージ第３級プチル−４ーヒドロ
キシフエニルチオ）一ｐ−クロロフエニルアセトニトリ
ル融点９０〜９を○【４｝Ｑ−（３．５−ジ第３級
プチルー４−ヒドロキシフェニルチオ）一ｐ−クロロフ
ェニル酢酸融点１３６〜１３７００■ Ｑ−（３．５−
ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐー
クロロフェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルヱステ
ル・塩酸塩融転１７７〜１７８℃■ Ｎ−〔Ｑ−（３．
５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフエニルチオ）フ
エニルアセチル〕モルホリン融点１４５〜１４６００
‘７｝Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキ
シフェニルチオ）−ｐ−アミノフェニル酢酸・塩酸塩
融点２３０〜２３２ｏｏ｛８）Ｑ−（３．５−ジ第３
級ブチル−４ーヒドロキシフェニルチオ）−ｐ−フルオ
ロフェニル酢酸融点１２０〜１２〆○｛９）Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフヱニルチオ）
−ｐートリル酢酸融点１２８〜１３００○｛１０｝
Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐ−メトキシフェニル酢酸融点１４０〜１４
１℃（１１）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４ーヒド
ロキシフヱニルチオ）−ｐーニトロフェニル酢酸融点１
３７〜１３９℃（１２）Ｑ−（３．５ージ第３級プチル
ー４−ヒドロキシフェニルチオ）−○ークロロフヱニル
酢酸融点１２０〜１２１℃（１３）Ｑ−〔Ｎ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジル）アミノ〕
フェニル酢酸・融点１７３〜１７５ｑＣ（ＩＱＱ−（３
，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
フェニル酸・エチルェステルｎ客＝１．５５１０（１
５）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニルチオ）フェニル酢酸・３−ピリジルメチルェステ
ル融点８２〜８３００（１６）Ｑ−（３．５−ジ第３
級ブチル−４−ヒドロキシベンジルチオ）フェニル酢酸
・エチルェステル融点６８〜７０００（１７）Ｑ−（
３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニルチオ
）フェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェステル・
フマール酸塩融点１３４〜１３５ｑＯ（１８）Ｑ−（
３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ
）−ｐ−クロロフェニル酢酸・エチルェステル沸点１
８０〜１８５ｑ○／０．１ｍｍＨｇ（１９ＤＱ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
−Ｐ−クロロフェニル酢酸・３−ピリジルメチルェステ
ル・塩酸塩融点１８９〜１９００○（２０）Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）
−ｐ−ニトロフェニル酢酸・２ージメチルアミノェチル
ェステル・塩酸塩融点１８４〜１８５００（２１）Ｑ−
（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチ
オ）−ｐ−ニトロフェニル酢酸・２ーアセチルアミノヱ
チルヱステル融点１２１〜１２３ｑｏ（２２）１ーベ
ンジルー４一〔Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチル−４−ヒ
ドロキシフエニルチオ）フエニルアセチルオキシ〕ピベ
リジン融点９５〜９７０（２３）Ｑ−（３．５−ジ第
３級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐーメト
キシフェニル酢酸・２ージメチルアミノェチルェステル
・塩酸塩融点１伍〜１１７ｑ０（２４）Ｑ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシベンジルチオ）フェ
ニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェテル・フマール
酸塩融点１４７〜１４８０○（２５）Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチルー４ーヒドロキシ
フエニルチオ）フエニルアセトアミド融点１５６〜１
５８℃（２６）Ｎ−（３ーピリジルメチルーＱ一（３．
５ージ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニルチオ）フ
ェニルアセトアミド融点１０９〜１１０午○（２７）
１−〔Ｑ−（３．５ージ第３級ブチルー４−ヒドロキシ
フエニルチオ）フエニルアセチル〕一４−（２ーヒドロ
キシエチル）ピベラジン融点１４４〜１４６℃（２８
）Ｎ，ＮージェチルーＱ−（３．５−ジ第３級ブチルー
４−ヒドロキシフエニルチオ）フヱニルアセトアミド
融点１１５〜１１６℃（２９）Ｑ−（３．５ージ第３級
ブチル−４−ヒドロキシフエニルスルフイニル）−ｐー
メトキシフエニル酢酸融点１５７〜１５８ｏｏ（３０
）Ｑ−（３．５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフエ
ニルスルホニル）−ｐーフルオロフエニル酢酸融点１
９７〜１９８ＣＯ本発明の化合物は抗動脈硬化作用また
は抗脂血作用を有し、虚血’性循環器疾患および老人病
などの予防または治療剤として有用である。

以下に本発明の化合物の薬理作用を実験方法とともに示
す。

‘１｝実験的動脈硬化防止作用本実験はェクスベリメンタル、アテロスクリロウシス（
ＥｘｐｅｎｍｅｎｔａｌＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ）４９ページ（１９６３王、エルセビル・パブリツグ
・カンパニー発行）に記載のコンスタンチナィデスの方
法を改変して行った。

すなわち、雄性スプラーグ・ドーリー系ラツトヘビタミ
ンＤ２を１日４０方単位／ｋｇ連続５日間経口投与する
ことにより惹起された大動脈の硬化度を０〜４点に肉眼
的に判定し屠その平均値を求め試験化合物の改善率（％
）を求めた。試験化合物の投与量は５０雌／ｋ９である
。■ 抗脂血作用雄性ウィスターラットへ試験化合物を経口投与し、２加
持間後、さらに投与を行い、最終投与４時間後に屠殺し
採血してコレステロールとトリグリセライドをオートア
ナライザーを使用して測定した。

得られた結果は対照群と比較して、低下率（％）で示し
た。試験化合物の投与量は１００の９／ｋｇである。以
上の結果を第１表にまとめた。

第１表表中、試験化合物の番号は前述の例示化合物の番号に対
応する。

本発明の化合物を医薬として用いる場合、それ自体また
は適宜の薬理的に許容される結合剤、賦形剤、潤滑剤、
崩壊剤または湿潤剤と混合し、粉末、額粒、錠剤または
カプセル剤などの形態で経口的に投与されるのが好まし
い。

成人を治療する場合の１日の投与量は１００〜２０００
雌程度で、年令、体重、症状などにより投与量が増減さ
れることはいうまでもない。以下、実施例により本発明
をより具体的に説明する。

実施例１３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニルメル
カプタン２３．８夕をメタノール２００の上に溶解し、
氷冷燈梓下、反応器内に窒素ガスを導入しながら８．５
夕の水酸化ナトリウムを溶解した２０のとの水を滴下す
る。

滴下終了後、Ｑ−フロモフェニル酢酸２１．５夕を含む
メタノール溶液２００のとを滴下した後、４０〜５０ｏ
ｏで２時間濃梓する。その後、メタノールを減圧蟹去し
、残留物に水を加え、冷却下に希塩酸を加える。遊離し
た油状物質をベンゼンで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮し
て得られる固体をリグロィンから再結晶すると、融点１
４４〜１４５℃のＱ−（３．５−ジ第３級ブチル−４ー
ヒドロキシフェニルチオ）フェニル酢酸が得られる。実
施例２ァセトン３００の‘に炭酸ナトリウム１２夕、
Ｑ−メルカプトフェニル酢酸１７夕を加え燈拝しながら
３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシベンジルフロ
マィド３０夕を含むアセトン溶液２００の乙を滴下する
。

滴下終了後、２時間蝿梓還流する。その後、ァセトンを
減圧濃縮した残澄に希塩酸を加えて酸性とし、遊離して
くる油状物質を酢酸エチルで抽出し、この抽出液を水洗
乾燥後、濃縮する。得られる固体をリグロィンから２度
再結晶すると、融点１３６〜１３７０のＱ−（３．５−
ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシベンジルチオ）フェニ
ル酢酸が得られる実施例３３，５一第３級ーブチル−４ーヒドロキシフェニルメル
カプタン２４．０夕をベンゼン２００の‘に溶解し、氷
冷櫨梓下、窒素ガスで反応系内を置換しつつ、ナトリウ
ムメトキサイド５．５夕のメタノール溶液５０の‘を滴
下する。

次いでＱ−フロモ−ｐークロロフェニルアセトニトリル
２１．０夕を含むベンゼン溶液２００のとを滴下し、同
条件下に１０〜１８分間燭拝して、さらに室温ないし４
０ｑＣで３０分間燭拝したの、氷水中に注入し、希塩酸
でｐＨ６〜７にする。有機層を分取し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に濃縮乾固する
。残澄をへキサンークロロホルム混合溶媒を溶出液とし
て用いたシリカゲル力ラムクロマトグラフイに付し得ら
れた分画を濃縮すると結晶が分析する。この結晶をへキ
サンで再結晶すると、融点９０〜９ぞｏのＱ−（３．５
−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフエニルチオ）一ｐ
ークロロフエニルアセトニトリルが白色結晶として得ら
れる。実施例４Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフエニ
ルチオ）−ｐークロロフエニルアセトニトリル３９夕お
よび５０％水酸化カリウムーメタノール水溶液５００の
‘を１時間を１時間加熱鷹拝したのち、冷却する。

希塩酸でｐＨ３〜４にして、析出する結晶を炉取し、こ
の結晶をへキサンで再結晶すると、融点１３６〜１３７
０のＱ−（３，５ージ第３級ブチルー４ーヒドロキシフ
ヱニルチオ）−Ｐ−クロロフェニル酢酸が白色結晶とし
て得られる。実施例５Ｑ−（３，５ージ第３級ブチル
ー４ーヒドロキシフェニルチオ）−Ｐークロロフェニル
酢酸４１夕および、２ージメチルアミノェタノール９．
０夕をｐ−トルェンスルホニルクロライド５７夕を含む
ピリジン溶液２００の‘に加え、３０〜５０午０で１時
間加熱加熱鷹拝したのち、ピリジンを減圧下留去する。

残笹をアルカリで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機
層と水洗後、希塩酸で処理すると、結晶が析出する。こ
の結晶をメタノール酢酸エチル混合溶媒から再結晶する
と、融点１７７〜１７８ｑｏのＱ−（３，５−ジ第３級
ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−ｐ−クロロフ
ェニル酢酸・２−ジメチルアミノェチルェステル・塩酸
塩が白色結晶として得られる。実施例６乾燥クロロホルム１００瓜【にＱ一（３，５−ジ第３級
ブチルー４ーヒドロキシフェニルチオ）フヱニル酢酸１
０夕を溶解し濃梓しながらチオニルクロラィド２泌を滴
下する。

滴下終了後、４０〜５０ｑｏで１時間欄梓後、減圧濃縮
すると、油状のＱ−（３，５−ジ第３級ブチルー４ーヒ
ドロキシフェニルチオ）フヱニルアセトクロラィドが得
られる。モルホリン２．５夕を含むベンゼン溶液５０の
【中に水酸化ナトリウム３夕を含む水５０の‘を加える
。

この反応混合物中に氷冷渡洋下にＱ−（３，５−ジ第３
級ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）フェニルアセ
チルクロラィドのベンゼン溶液５０地を滴下する。滴下
終了後、１時間５０〜６０ｑｏで燈拝する。その後、有
機層を分取し水洗乾燥後濃縮して得られる結晶をベンゼ
ン−へキサン混合溶媒から再結晶すると、融点１４５〜
１４がｏのＮ−〔Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチルー４−
ヒドロキシフェニルチオ）フェニルアセチル〕モルホリ
ンが得られる。実施例７Ｑ−（３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐーニトロフェニル酢酸８．５夕を、活性化
鉄１４夕のメタノール懸濁液に加え、これを１時間加熱
処理したのち、反応液を炉遇し、その炉液を冷却すると
結晶が析出する。

この結晶をメタノールから再結晶すると、融点２３０〜
２３か０のＱ−（３，５ージ第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニルチオ）−ｐーアミノフェニル酢酸・塩酸塩
が淡黄色結晶として得られる。実施例８Ｑ一（３，５ージ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニ
ルチオ）一ｐーメトキシフェニル酢酸４．０夕をクロロ
ホルム３０私に溶解して、氷冷下縄拝しながら３０％過
酸化水素水２．０の‘を加え、同温にて３時間反応させ
たのち、有機層を分取水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、炉過する。

この炉液を減圧下に濃縮すると、結晶が得られ、この結
晶を酢酸エチル一ィソプロピルェーテル（１：１）混合
溶媒から再結晶すると、融点１５７〜１５８℃Ｑ−（３
．５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフエニルスルフ
イニル）一ｐーメトキシフエニル酢酸が白色結晶として
得られる。実施例９Ｑ一（３，５−ジ第３級ブチル−４ーヒドロキシフェニ
ルチオ）−ｐーフルオロフェニル酢酸３．９夕を氷酢酸
５０の‘に溶解し、氷冷下損拝しながら、過酸化水素水
５．０叫を滴下する。

反応混合物を２時間室温で櫨拝したのち、減圧下に氷酢
酸を留去し、残澄を酢酸エチルで抽出水洗を行ったのち
、硫酸マグネシウムで乾燥し、炉過する。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される第３級ブチルフエノール誘導体。〔上記式中、各記号の定義は次の通りである。ｍは０ま
たは１を示し、ｘは水酸原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、ニトロ又はアミノを示す、Ｙは−Ｓ
−、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−または−ＮＨ−を示す、Ｚ
はカルボキシル、ニトリル、低級アルコキシカルボニル
、−ＣＯ＿２（ＣＨ＿２）ｎ−ＮＨＣＯＲ＾１（Ｒ＾１
は低級アルキルを、ｎは２を示す。）、−ＣＯ＿２（Ｃ
Ｈ＿２）ｐＲ＾２（ｐは０または１を示し、ｐが０のと
きＲ＾２は１−ベンジルピペリジン−４−イルを、ｐが
１のときＲ＾２は３−ピリジルを示す。）、−ＣＯ＿２
（ＣＨ＿２）ｑＮ（Ｒ＾３）（Ｒ＾４）（Ｒ＾３，Ｒ＾
４はそれぞれ低級アルキルを、ｑは２を示す。）、また
は−ＣＯＮ（Ｒ＾５）（Ｒ＾６）（Ｒ＾５，Ｒ＾６はそ
れぞれ水素原子、低級アルキル、ピリジルメチルもしく
はシクロヘキシルを示すか、または互いに結合して隣接
する窒素原子とともにモルホリノまたは４−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン−１−イルを形成する基を示
す。）を示す。〕