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JP2515341B2 - 新規な抗炎症剤 - Google Patents

新規な抗炎症剤

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JP2515341B2
JP2515341B2 JP62160807A JP16080787A JP2515341B2 JP 2515341 B2 JP2515341 B2 JP 2515341B2 JP 62160807 A JP62160807 A JP 62160807A JP 16080787 A JP16080787 A JP 16080787A JP 2515341 B2 JP2515341 B2 JP 2515341B2
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butylphenol
hexinoyl
methyl
inflammatory compound
group
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JP62160807A
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ランドール、ストライカー、マシューズ
ジョセフ、アーサー、ミラー
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Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、抗炎症、鎮痛及び／又は解熱剤として有効
な新規の特異的に置換されたフェニル化合物、特に置換
ジ−tert−ブチルフェノール誘導体に関する。
最近の10〜20年間における新規な非ステロイド系抗炎
症（“NSAI"）剤の研究では、抗炎症剤の効力に関して
数千の化合物が様々な研究者及び企業により試験されて
きた。研究においては、特に置換ジ−tert−ブチルフェ
ノール誘導体に関して、どうしてかつ何故ある種の化合
物に効力があり、他のものに効力がないのかということ
等の多くの問題点を提起したが、しかしわずかの答えし
か得られなかった。この研究、特にそれによる結論及び
問題点は、参考のため本明細書に組込まれるケー・エフ
・スイングルら、抗炎症及び抗リウマチ剤、第３巻、第
４巻（ケー・デー・レインスフォード編集;CRCプレス
社、1985年）、第105-126頁〔K.F.Swingle et al.,Chap
ter 4 of Antiinflammatory and Anti-rheumatic Drug
s,Vol.III（K.D.Rainsfold,Editor;CRC Press,Inc.;198
5）,pages105-126〕の“酸化防止剤の抗炎症活性”にお
いて更に十分に説明されている。
多大な努力が既にNSAI剤を確認するために払われてい
るにもかかわらず、関節リウマチ炎及び骨関節炎のよう
な炎症及び炎症性疾患を治療する上で有効な新規化合物
及び組成物を確認する必要性が継続している。したがっ
て、有効な抗炎症剤たる化合物及びこれら化合物を含有
する医薬組成物を提供することが、本発明の目的であ
る。炎症で特徴づけられる疾患の治療方法を提供するこ
とが、本発明のもう１つの目的である。
抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化防止剤、抗関節炎
剤、骨改善剤及び／又は免疫調節剤として使用される化
合物、並びにこれら化合物を含有する医薬組成物を提供
することが、本発明の他の目的である。本発明の更に他
の目的は、高い効力、低毒性（例えば低い胃腸刺激）、
持続的作用時間及び／又は優れた治療指数を有する化合
物及びこれら化合物を含有する組成物を提供することで
ある。
これらの及び他の目的は、下記の詳細な説明から容易
に明らかとなるであろう。
発明の要旨 本発明は、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化防止剤、
抗関節炎剤、免疫調節剤及び／又は可逆的虚血性細胞損
傷用薬剤として有効な特異的置換フェニル化合物、好ま
しくは置換2,6−ジ−tert−ブチルフェノール化合物に
関する。これらのフェニル化合物は、末端が特定の不飽
和官能基である低分子量アルキル鎖で置換されている。
これらの不飽和官能基は、−Ｃ≡CH、Ｃ＝CH2、Ｃ＝Ｃ
＝CH2及びアセタールの形態のアルデヒドである。
発明の具体的説明 抗炎症剤 本発明で使用される化合物は、特異的に置換されたフ
ェニル化合物である。好ましくは、本発明の化合物は、
２又は６位において、更に好ましくは２及び６位におい
てそれぞれ独立してｔ−ブチル、トリメチルシリル又は
トリフルオロメチル基で置換され；かつ４位において、
末端が特定の不飽和官能基で終る特定の低分子量アルキ
ル鎖で置換されたフェノール化合物である。末端官能基
は−Ｃ≡CH、Ｃ＝CH2、Ｃ＝Ｃ＝CH2又はアセタールの形
態のアルデヒドから選択される好ましくは、−Ｃ≡CH及
びアセタールの末端官能基である。
具体的には、本発明の化合物は下記一般式を有する： この構造において、A1は−OH、−Ｈ及び−O2CRからな
る群より選択されるが、ここでＲは１〜約10個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基、好ましくはメ
チル又はエチルである。好ましいA1は−OH又は−Ｈであ
り、最も好ましいA1はOHである。
A2は、Si（CH3）３、及び非置換もしくは置換で飽和
もしくは不飽和の１〜約６の炭素原子を有する直鎖もし
くは分岐鎖状アルキルからなる群より選択される。A2の
置換基は、ハロゲン、−OR3、−O2CR3、−CO2R3及び−
Ｃ（Ｏ）R3からなる群の１以上であるが、ここでR3は下
記と同義である。A2の好ましい置換基はヒドロキシ及び
ハロゲン、特にフッ素である。更に好ましくは、非置換
のA2である。飽和しているA2も好ましい。
A3は−Ｃ（CH3）３、−Si（CH3）３及び−CF3からな
る群より選択される。A2及びA3が同一基であることが好
ましい。最も好ましくは、A2及びA3がともに−Ｃ（C
H3）３であることである。
本発明の通常最も好ましい化合物は、下記一般的構造
を有する： 最後に、Ｙは下記からなる群より選択される末端不飽
和基である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； ８）−（CR1 2）ｎ−CR3＝Ｃ＝CH2 （ｎは０〜約６の整数である）； 11）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２ （ｎは１〜約６の整数である）； これらの置換Ｙ基において、各R1はそれぞれ独立して
−Ｈ、−OR3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）
R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、１〜約３個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル
基、及び１〜約３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
岐鎖状不飽和アルキル基からなる群より選択されるか、
又は同一炭素原子上の２個のR1は＝０である。好ましく
は、R1はＨ、OH、＝CH2、メチルもしくはエチルである
か、又は同一炭素原子上の２個のR1は＝０であるが、更
に好ましくは約２個以下のR1基がＨ以外であることであ
る。最も好ましくは、すべてのR1基がＨであることであ
る。
各R2はそれぞれ独立してＨ、−OR3、−NR3 2、−N
R3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2CR3、−CO2R3、−Ｃ
（Ｏ）NR3 2、１〜約３個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐鎖状飽和アルキル基、及び１〜約２個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和アルキル基からな
る群より選択されるか、又は同一炭素原子上の２個のR2
は＝０である。好ましくは、R2はＨ、OH、＝CH2、メチ
ルもしくはエチルであるか、又は同一炭素原子上の２個
のR2は＝０であるが、更に好ましくは約２個以下のR2基
がＨ以外であることである。最も好ましくはすべてのR2
基がＨであることである。
各R3はそれぞれ独立して−Ｈ、メチル及びエチルから
なる群より選択される。好ましくはR3は−Ｈである。
各R4はそれぞれ独立して−CH3及び−CH2CH3からなる
群より選択されるか、又はR4は双方のR4が共に−（C
H2）２−及び−（CH2）３−から選択される１つの基と
なるような環式アセタールを形成するように結合せしめ
られている。好ましくは、双方のR4基がメチルである
か、双方のR4基が一緒になった−CH2CH2−である。最も
好ましくは双方のR4基がメチルであることである。
各Ｚはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、NH及びNR4からなる
群より選択される。好ましくはＺは０又はＳであり、最
も好ましくは双方のＺ基がＯ又はＳから選択される同一
原子であることである。
特に好ましいアセタール基（即ち、−CH（ZR4）
２基）は、−CH（OMe）２、 である。最も好ましい具体的なアセタールは であり、得に−CH（OMe）２である。
好ましいＹ基は、末端−Ｃ≡CH又はアセタール官能基
を有する下記基である： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）： ５）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２ （ｎは約１〜約６の整数である）； 最も好ましいＹ基は下記基である： 本発明の化合物には、それらの薬学上許容される塩を
含む。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩”と
いう語は、それらが誘導されるプロトン化型と同様の一
般的薬理学的性質を有しかつ毒性面で許容される塩形態
の化合物を意味する。薬学上許容される塩としては、ア
ルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカ
リ土類金属（例えば、カルシウム及びマグネシウム）、
無毒性重金属（例えば、スズ及びインジウム）、アンモ
ニウム及び低分子量置換アンモニウム（モノ−、ジ−及
びトリ−メチル又はエチルアンモニウム）の塩がある。
好ましくは、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム塩
である。
本発明の化合物としては、例えば下記の化合物があ
る： 1.4−プロピノイル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 2.4−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピニル）−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール； 3.4−（３′−ブチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェ
ノール； 4.4−ブタジェノイル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル； 5.4−（４′−ペンチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノール； 6.4−（４′−ペンテノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノール； 7.4−（２′−ジメトキシメチル−４′−ペンチノイ
ル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 8.4−（２′,2′−ジメチル−４′−ペンチノイル）−
2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 9.4−（３′,3′−ジメチル−４′−ペンチノイル）−
2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 10.4−（４′−ペンチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノール； 11.4−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール； 12.4−（５′−ヘキセノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール； 13.4−（２′−メチル−５′−ヘキシノイル）−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール； 14.4−（１′−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）−2,6
−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 15.4−（５′−ヘキシニル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノール； 16.4−（１′−メチリデン−５′−ヘキシニル）−2,6
−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 17.4−（（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシ
ノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 18.4−（（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシ
ノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 19.1−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ジ−ｔ−ブチル
ベンゼン； 20.4−（５′−ヘキシノイル）2.6−ビス−トリメチル
シリルフェノール； 21.1−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ビス−トリメチ
ルシリルベンゼン； 22.1−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ビス（トリフル
オロメチル）ベンゼン； 23.4−（６′−ヘプチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール； 24.4−（６′−ヘプチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノール； 25.4−〔４′−（２″−プロピニル）−６′−ヘプチン
−３′−オン〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 26.4−（７′−オクチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチル
フェノール； 27.4−（（Ｅ）−１′−ペンテン−４′−イン−３′−
オン）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 28.4−（（Ｅ）−１′,6′−ヘプタジェン−３′−オ
ン）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 29.4−（３′,3′−ジメトキシプロピオニル）−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール； 30.4−〔２′−（１″,3″−ジオキソラン）アセチル〕
−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 31.4−（３′,3′−ジエトキシプロピオニル）−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール； 32.4−〔２′−（１″,3″−オキサチオラン）アセチ
ル〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 33.4−（２′,2′−ジメトキシエチル）−2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノール;34.4−（５′,5′−ジメトキシ−
３′−ペンタノン）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノー
ル； 35.4−（３′,3′−ジメチル−５′−ヘキシノイル）−
2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 36.2−ｔ−ブチル−４−（５−ヘキシノイル）−６−メ
チルフェノール； 37.2−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−４
−（５−ヘキシノイル）−６−ｔ−ブチルフェノール。
以下において、本発明の上記化合物は名称の前の数字
で示されることがある（即ち、“化合物11"は４−
（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールを表わす）。本発明の好ましい化合物は、化合物N
o.4、５、６、10、11、12、13、14、17、18、23、27及
び29である。更に好ましい化合物は、化合物No.10、1
1、17、18及び29である。最も好ましくは、化合物No.11
である。
本発明の化合物は、抗炎症剤、鎮痛剤、解熱剤、酸化
防止剤、抗関接炎剤、抗脂血症剤、免疫調節剤及び／又
は可逆性虚血性細胞損傷用薬剤として使用される。しか
も、本発明のフェノール性化合物は様々な非薬学的用途
の酸化防止剤としても使用される。
薬理活性を調べかつ評価するために、動物におけるこ
れら化合物の試験は当業者に公知の各種検定法を用いて
実施される。化合物の抗炎症活性は、炎症応答を特徴と
する局所乳腫に拮抗するこれら化合物の効力を調べ得る
ように考えられた検定法を用いて都合よく証明すること
ができる。このような公知の試験法の例としては、カラ
ゲナンラット乳腫試験、オキサゾロン誘起炎症マウス耳
試験及びアラキドン酸誘起炎症マウス耳試験がある。解
熱活性は技術的に公知のラットモデル系を用いて試験す
ることができ、鎮痛活性はマウスのアセチルコリンモデ
ル、ラットのランドール−セリット−（Randall-Selitt
o）モデルのような技術的に公知のモデル系及びマウス
におけるホットプレート試験において試験することがで
きる。他の有用な技術的に公知の試験法としては、急性
ではなく慢性のモデルにおいて抗炎症活性及び抗再吸収
活性を評価するために用いられるモデルであるアジュバ
ント関節炎試験がある。
薬理活性に関するこれらの及び他の適当な試験法は、
ムーア（Moore）による1978年12月19日発行の米国特許
第4,130.666号明細書；カツミ（Katsumi）らによる1984
年４月３日発行の米国特許第4,440,784号明細書；カツ
ミらによる1985年３月28日発行の日本特許出願第85/543
15号明細書；山之内製薬による1982年９月１日公開の欧
州特許出願公開第59,090号明細書；“アラキドン酸によ
り炎症が起こされたマウス耳におけるプロスタグランジ
ン及びロイコトリエン合成”、ザ・ジャーナル・オブ・
インベスティゲーテイブ・ダーマトロジー、第84巻、第
253-256頁、1985年〔“Prostaglandin and Leukotriene
Synthesis in Mouse Ears inflamed by Arachidonic A
cid",The Journal of investigative Dermatology,84,p
p.253-256（1985）；カツミらによる1984年２月14日発
行の米国特許第4,431,656号明細書；ケー・エフ・スウ
ィングルら、“抗酸化剤の抗炎症活性”、“抗炎症及び
抗リウマチ剤”、第３巻、第４章（ケー・デー・レイン
スフォールド編集;CRCプレス社、1985年）〔“Anti-inf
lammatory Activity of Anti-oxidants",by K.F.Swingl
e,et al.,Chapter 4 of Anti-inflammatory and Antirh
eumatic Drugs,Vol.III（K,D,Rainsford,Editor;CRC Pr
ess,Inc.,1985）〕；アダムキーウィッツら、カナディ
アン・ジャーナル・バイオケミストリー・アンド・フィ
ジオロジー、第33巻、第332頁、1955年〔Adamkiewicz e
t al.,Canadian Journal of Biochemistry and Physiol
ogy,33,33２（1955）〕；セライ、ブリティッシュ・メ
ディカル・ジャーナル、第２巻、第1129頁、1949年〔Se
lye,British Medical Journal,2,1129（1949）〕；ウィ
ンター、プロシーティング・オブ・エクスペリメンタル
・バイオロジー・アンド・メディシン、第111巻、第554
頁、1962年〔Winter,Proceeding of Experimental Biol
ogy and Medicine,111,554（1962）〕で開示され及び／
又は参照されるが、これらすべての特許及び論文の開示
は参考のため本明細書に組込まれる。薬理活性に関する
これら試験法のうちあるものは、以後の例において更に
詳細に説明されている。
本発明の化合物は市販物質から製造される。本化合物
の製造のために適用される合成技術は、例えば米国特許
第4,130,666号及び第4,440,784号、日本特許出願第85/5
4315号明細書及び前記で参考のために組込まれた特許及
び論文のうちいくつかにおいて記載されている。本発明
の化合物を合成するための代表的方法は、以後の例にお
いて記載されている。
本発明の化合物は、典型的には、本発明の医薬組成物
中約0.1〜約99.9重量％、好ましくは約20〜約80重量
％、最も好ましくは約60〜約80重量％を占める。
下記例の動物試験結果から証明されるように、本発明
の化合物は有効な抗炎症剤である。化合物の多くは、更
に驚くべきことには、非常に低投与量で抗炎症活性を示
す。しかも、本発明の化合物は、抗炎症剤として有効な
投与レベルよりも十分高いレベルで投与された場合であ
っても、ほとんど胃腸刺激がない等の驚くべき低毒性を
示した。したがって、本発明の化合物は非常に優れた治
療指数を有することが証明された。更に、本発明の化合
物は持続的作用時間を有するようである。このことか
ら、最も商業的に利用されている抗炎症剤の場合には標
準的投与間隔が４時間であることと比較し、本発明の化
合物の場合にはより少ない投与回数で済む。
本発明の最も好ましい化合物である化合物11〔即ち、
４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノール〕は、下記例で記載されるようにいくつかの炎
症動物モデル系において非常に優れた経口活性を有する
ことが証明された。この化合物はアラキドン酸代謝に関
与するシクロオキシゲナーゼ（“COX"）及びリポキシゲ
ナーゼ（“LOX"）酵素の二重阻害剤であり、このためCO
Xのみを阻害する従来のNSAI剤とは異なる作用機序を有
する。しかも化合物11は下記の有益な性質を有してい
る：酸化防止及びラジカル除去活性；試験動物に治療用
量よりも著しく高いレベルで経口投与された後において
胃損傷が非常に低いか又は全くない；試験動物において
非常に低い急性経口毒性；アスピリンよりも優れた（ア
ヘン型鎮痛とは異なる“抹消”型）の経口鎮痛活性；治
療量が投与された場合のラットアジュバント関節炎モデ
ルにおける経口抗関節炎活性；経口解熱活性;1日に１又
は２回の投与で済む作用時間；関節炎動物モデル系にお
ける骨再吸収低下作用；病的骨形成及び再形成を変え得
る効力；関節炎症状に関連した異常免疫応答性を調節し
得る効力；酵素的攻撃に基因する間接結合部の組織破壊
を減少させ得る効力。
薬学上許容される担体 上記抗炎症剤の他に、本発明の医薬組成物は薬学上許
容される担体を必ず含有する。本明細書で用いられる
“薬学上許容される担体”という語は、ヒト又はより下
等の動物への投与に適した１種以上の両立性固定もしく
は液体充填希釈剤又は被包性質を意味する。ここで用い
られる“両立性”という語は、医薬組成物の成分が、通
常の使用状況下で医薬組成物の医薬的効力を実質上減少
させる相互反応を生じさせることなく、抗炎症剤と、及
び互いに混合され得ることを意味する。薬学上許容され
る担体は、当然のことながら、治療すべきヒト又はより
下等の動物への投与に適合するように十分に高純度でか
つ十分に低毒性でなければならない。
薬学上許容される担体として使用し得る物質のいくつ
かの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロー
スのような糖類；トウモロコシデンプン及びポテトデン
プンのようなデンプン類；カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのよう
なセルロース及びその誘導体；麦芽；ゼラチン；タル
ク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カ
ルシウム；ピーナツ油、綿実油，ゴマ油、オリーブ油、
コーン油及びカカオ脂のような植物油；プロピレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及び
ポリエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；
アルギン酸；無発熱性物質水；等張塩水；リン酸緩衝液
及び医薬処方剤に使用される他の無毒性相溶性物質があ
る。湿潤剤、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤、着色
剤、香味剤、賦形剤、結合剤、安定剤、酸化防止剤及び
保存剤も存在し得る。他の相溶性薬学的添加剤及び活性
剤（例えば、他のNSAI剤、鎮痛剤、筋弛緩剤）が本発明
の組成物に使用される薬学上許容される担体中に含有さ
れていてもよい。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体
の選択は、化合物の投与経路によって基本的には決定さ
れる。化合物が注射される場合には、好ましい薬学上許
容される担体は、血液相溶性懸濁剤を含有し、pHが約7.
4に調整された無菌生理食塩水である。局所適用に適し
た薬学上許容される担体は、クリーム、ゲル、テープそ
の他での使用に適した担体である。
本発明の化合物の好ましい投与形式は経口である。好
ましい単位投薬型は、したがって、好ましくは約10〜約
3500mg、更に好ましくは約25〜約1000mg、最も好ましく
は約50〜約600mgの本発明の抗炎症性化合物の安全有効
量を含有した錠剤、カプセルその他である。経口投与用
単位投薬型の製造に適した薬学上許容される担体は当該
技術分野で周知である。それらの選択は、本発明の目的
からは重要ではない味、コスト、貯蔵安定性のような二
次的配慮に依存しており、当業者にとって容易になし得
る。
本発明の抗炎症剤と併用される薬学上許容される担体
は、投与量の関係から実用的サイズとするのに十分な濃
度で使用される。薬学上許容される担体は、総量で、本
発明の医薬組成物中約0.1〜約99.9重量％、好ましくは
約20〜約80重量％、最も好ましくは約20〜約40重量％を
占める。
炎症で特徴づけられる疾患の治療方法 好ましい投与形式は経口であるが、他の公知の投与方
法、例えば経皮膚粘膜（例えば、経皮、経直腸その他）
及び非経口的（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関節内
注射、静脈注射その他）も考えられる。眼投与及び吸入
も含まれる。このように具体的投与形式としては、格別
限定されず、経口、経皮、経粘膜、舌下、筋肉内、静脈
内、腹腔内及び皮下投与、並びに局所適用がある。
本明細書で用いられる“炎症で特徴づけられる疾患”
という語は、関節炎（例えば、関節リウマチ炎；骨関節
炎；乾癬性関節炎；若年性関節炎；ライテル症候群；感
染性関節炎；強直性脊椎炎；全身的紅斑性狼瘡；及び痛
風）のような炎症を伴うことが知られた病気、及び確認
可能な疾患と関係があろうとなかろうといずれにしても
炎症が存在する病気を意味する。炎症で特徴づけられる
疾患としては更に、口腔（例えば、歯肉炎又は歯周疾患
と関連した炎症）及び腸（例えば、炎症性腸疾患と関連
した炎症）をはじめとする胃腸管の炎症；皮膚疾患と関
連した炎症（例えば、乾癬）；気管と関連した炎症（例
えば、肺炎症）がある。
本明細書で用いられる“安全有効量”という語は、正
常な医学的判断の範囲内において、治療すべき症状を有
意に改善するためには十分高く、一方（妥当な効果／危
険比で）重篤な副作用を避けるためには十分低い化合物
又は組成物の量を意味する。抗炎症剤の安全有効量は、
治療すべき具体的症状、治療すべき患者の年令及び身体
状態、症状の重篤度、治療期間、併用療法の種類、使用
される具体的抗炎症剤、使用される具体的薬学上許容れ
る担体、担当医の知識及び経験に属する他のファクター
に応じて変動する。しかしながら、１回の投与量は、約
10〜約3500mg、又は約0.2〜約70mg/kg体重の範囲であ
る。好ましい１回の投与量は、約50〜約600mg、又は約
１〜約12mg/kg体重である。１日につき単位用量で約６
回まで投与することができる。
下記例は、本発明の範囲内に属する好ましい態様を更
に説明しかつ証明するものである。下記例は説明の目的
のみで記載されているのであり、その多くの変形例が本
発明の精神及び範囲から逸脱することなく可能であるこ
とから、本発明を限定するものと解釈されるべきではな
い。すべての温度の読みは℃単位である。
例１ ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの合成 THF25ml中のマグネシウム0.24g（10mmol）、2,6−ジ
−ｔ−ブチル−４−ブロモ−１−トリメチルシロキシベ
ンゼン2.14g（6.00mmol）〔臭素（CH2Cl2、０°、15分
間）及びｎ−ブチルリチウム（THF、−78°、15分間）
／クロロトリメチルシラン（−78〜−25°、18時間）と
の連続反応によりジ−ｔ−ブチルフェノールから製造さ
れる〕及び数滴の1,2−ジブロモエタンの混合物を２時
間加熱還流し、次いでTHF25ml中塩化亜鉛1.09g（8.00mm
ol）の混合物に０°で加える。得られるスラリーを室温
で15分間撹拌し、次いでテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム0.30g（5mol％）及び５−ヘキシノ
イルクロリド5.0mmol〔エーテル中５−ヘキシン酸のｎ
−ブチルリチウム（5.0mmol、反応温度０°）及び塩化
オキサリル（5.0mmol、反応温度40°、得られる酸クロ
リドはそのまま使用される）による連続的処理によって
製造される〕で連続的に処理する。室温で１時間撹拌
後、混合物を飽和NH4Clに注ぐ。層を分離し、水性部分
をペンタンで抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗
浄し、乾燥する（MgSO4）。粗製濃ケトンを次いでメタ
ノール及びTHF各25mlで希釈し、次いで1N KOH5mlで25°
にて処理する。１時間撹拌後、混合物を1N HC1に注ぐ。
水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和Na
Clで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル、５％EtOAc/ヘキサ
ン、Rf＝0.26）により精製し、標題化合物0.78g（52
％）を得る。
mp62-63°;IR（CCl4）3640（ｓ）、3320（ｍ）、2960
（ｓ）、2120（ｗ）、1675（ｓ）、1320（ｍ）1160
（ｍ）、630（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.4
5（ｓ、18H）、1.8-2.4（ｍ、5H）、2.95（ｔ、2H）、
5.60（ｓ、1H）、7.70（ｓ、2H）;13C-NMR（CDCl3）δ1
7.98、23.35、30.15、34.39、36.47、69.07、83.90、12
5.78、128.81、135.83、158.41、198.95ppm。
例２ ４−（５′−ヘキセノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの合成 例１で前記されたものと同様の方法により、５−ヘキ
セン酸0.88g（7.8mmol）を対応酸クロリドに変換し、ア
リール亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、クロ
マトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.21）及び
再結晶（ヘキサン）の後に標題化合物0.52g（22％）を
得る。
mp72−73°;IR（CCl4）3630（ｓ）、2950（ｓ）、167
0（ｓ）、1585（ｍ）、910（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDC
l3）δ（ppm）1.40（ｓ、18H）、1.6-2.1（ｍ、4H）、
2.80（ｔ、2H）、4.7-5.1（ｍ、2H）、5.3-6.1（ｍ、1
H）、5.60（ｓ、1H）、7.75（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl
3）δ23.85、30.16、33.33、34.37、37.18、115.15、12
5.78、128.96、135.79、138.17、158.32、199.47ppm。
例３ ４−（４′−ペンチノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの合成 例１で前記された一般的方法に従い、４−ペンチン酸
0.98g（10.0mmol）を対応酸クロリドに変換し、アリー
ル亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、クロマト
グラフィー（５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.17）及び再結
晶（ヘキサン）の後に標題化合物0.64g（22％）を得
る。
mp100−101°;IR（CCl4）3620（ｓ）、3300（ｍ）、2
950（ｓ）2110（ｗ）、1665（ｓ）、1190（ｓ）cm-1;1H
−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.45（ｓ、18H）、1.90（ｔ、
1H）、2.3-2.8（ｍ、2H）、2.9-3.3（ｍ、2H）5.65
（ｓ、1H）、7.75（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ13.4
4、30.15、34.38、37.02、68.60、83.75、125.78、128.
42、135.87、156.57、196.84ppm。
例４ ４−（２′−メチル−５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ
−tert−ブチルフェノールの合成 例１で前記されたものと同様の方法により、２−メチ
ル−５−ヘキシン酸1.23g（9.75mmol）〔LDA/クロロト
リメチルシランを用いる三重結合のシリル化、LDA/ヨウ
化メチルを用いるアルキル化及びKF・2H2O/DMFを用いる
脱シリル化からなる連続反応によって５−ヘキシン酸か
ら製造される〕を対応酸クロリドに変換し、アリール亜
鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、クロマトグラ
フィー（５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.23）後に標題化合
物0.76g（25％）を得る。
IR（CDCl3）3620（ｓ）、3300（ｍ）、2960（ｓ）、2
110（ｗ）、1660（ｓ）、1580（ｍ）、1210（ｓ）、630
（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.15（ｄ、3
H）、1.40（ｓ、18H）、1.7−2.2（ｍ、4H）、3.4
（ｍ、1H）、5.50（ｓ、1H）、7.65（ｓ、2H）;13C−NM
R（CDCl3）δ16.39、17.29、30.19、32.32、34.44、38.
33、69.00、83.93、126.23、128.20、135.87、158.50、
203.25ppm。
例５ ４−（４′−ペンテノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの合成 例１で前記された代表的方法に従い、４−ペンテン酸
1.00g（10.0mmol）を対応酸クロリドに変換し、アリー
ル亜鉛試薬と結合させ、次いで脱シリル化し、クロマト
グラフィー（５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.25）後に標題
化合物1.51g（52％）を得る。ヘキサンからの再結晶に
より生成物0.71gを得る。
mp89-90°;IR（CHCl3）3630（ｓ）、2960（ｓ）、166
5（ｓ）、1585（ｍ）、1160（ｓ）、995（ｗ）、915
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18
H）、2.35（ｔ、2H）、2.7-3.0（ｍ、2H）、4,6-5.0
（ｍ、2H）、5.3−5.9（ｍ、1H）5.50（ｓ、1H）、7.60
（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重性）28.5
8（ｔ）、30.16（ｑ）、34.42（ｓ）、37.37（ｔ）、11
5.10（ｔ）、125.75（ｄ）、128.89（ｓ）、135.85
（ｓ）、137.71（ｄ）、158.34（ｓ）、198.61（ｓ）pp
m。
例６ ４−〔（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
イル〕−2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの合成 例１で前記された一般的方法と同様の方法により、Ｓ
−（−）−３−メチル−５−ヘキシン酸1.03g（8.20mmo
l）〔▲〔α〕25 D▼＝−11.80°、エーテル;THPエーテ
ルとして保護、LiAlH4での還元、アルコールからトシレ
ート次いでブロミドへの変換、DMSO中リチウムアセチリ
ド−EDAでの処理、アセチレンのシリル化、THP保護アル
コールの脱保護、アルコールからトシレート次いでニト
リルへの変換及びKOHを用いたニトリルの加水分解から
なる連続反応によりＲ−（−）−３−ヒドロキシ−２−
メチルプロピオン酸メチルから製造される〕を対応酸ク
ロリドに変換し、アリール亜鉛試薬と結合させ、次いで
脱シリル化し、クロマトグラフィー（５％EtOAc/ヘキサ
ン、Rf＝0.20）及び再結晶（ヘプタン）の後に標題化合
物0.761g（30％）を得る。
▲〔α〕25 D▼＝−11.7°;mp67-68.5°;IR（CDCl3）363
0（ｓ）、3310（ｓ）、2950（ｓ）、2110（ｗ）、1660
（ｓ）、1590（ｓ）、1425（ｓ）、1310（ｓ）、1245
（ｓ）、1210（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.
0-1.2（ｍ、4H）、1.40（ｓ、18H）、1.90（ｔ、1H）、
2.0-3.0（ｍ、4H）、5.65（ｓ、1H）、7.70（ｓ、2H）;
13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重性）19.75（ｑ）、2
5.61（ｔ）、29.17（ｄ）、30.15（ｑ）、34.39
（ｓ）、43.63（ｔ）、70.02（ｄ）、82.55（ｓ）、12
5.90（ｄ）、129.03（ｓ）、135.82（ｓ）、158.44
（ｓ）、198.78（ｓ）ppm。
例７ ４−〔（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
イル〕−2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの合成 例１で前記した一般的方法に従い、Ｒ−（＋）−３−
メチル−５−ヘキシン酸1.03g（8.20mmol）〔▲〔α〕
26 D▼＝＋11.90°、エーテル：立体異性体に関する前記
例６と実質上同様の連続反応によりＳ−（＋）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルから製造され
る〕を対応酸クロリドに変換し、アリール亜鉛試薬と結
合させ、次いで脱シリル化し、クロマグラフィー（５％
EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.20）及び再結晶（ヘプタン）の
後に標題化合物0.752g（29％）を得る。
▲〔α〕26 D▼＝＋12.2°;mp67-68.5°;IR（CDCl3）363
0（ｓ）、3310（ｍ）、2950（ｓ）、2110（ｗ）、1660
（ｓ）、1590（ｓ）、1425（ｓ）、1310（ｓ）、1245
（ｓ）、1210（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.
0-1.2（ｍ、4H）、1.40（ｓ、18H）、1.90（ｔ、1H）、
2.0-3.0（ｍ、4H）、5.65（ｓ、1H）、7.70（ｓ、2H）;
13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重性）19.75（ｑ）、2
5.61（ｔ）、29.17（ｄ）、30.15（ｑ）、34.39
（ｓ）、43.63（ｔ）、70.02（ｄ）、82.56（ｓ）、12
5.90（ｄ）、129.03（ｓ）、135.83（ｓ）、158.44
（ｓ）、198.78（ｓ）ppm。
例８ １−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ジ−tert−ブチル
ベンゼンの合成 THF25ml中のマグネシウム0.73g（30mmol）、１−ブロ
モ−3,5−ジ−ｔ−ブチルベンゼン4.04g（15.0mmol）
（Br2/Feによる1,3,5−トリ−ｔ−ブチルベンゼンの臭
素化から製造される）及び数滴の1,2−ジブロモエタン
の混合物を２時間加熱還流し、次いでTHF40ml中塩化亜
鉛2.73g（20.0mmol）の混合物に０°で加える。得られ
るスラリーを室温で15分間撹拌し、次いでテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.70g（5mol
％）及び５−ヘキシノイルクロリド1.56g（12.0mmol）
で連続的に処理する。室温で２時間撹拌後、混合物を飽
和NH4Clに注ぐ。層を分離し、水性部分をペンタンで抽
出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥する
（MgSO4）。抽出物をフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル、２％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.19）で精製
し、標題化合物2.58g（75％）を得る。
IR（ニート）3300（ｍ）、2975（ｓ）、2110（ｗ）、
1680（ｓ）、1595（ｍ）、1365（ｓ）、1250（ｍ）、12
20（ｍ）、705（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）
1.25（ｓ、18H）、1.7-2.3（ｍ、5H）、2.90（ｔ、2
H）、7.40（ｄ、Ｊ＝3Hz;1H）、7.60（ｄ、Ｊ＝3Hz、2
H）;13C−NMR（CDCl3）（共鳴外多重性）δ17.88
（ｔ）、23.13（ｔ）、31.37（ｑ）、34.91（ｓ）、36.
93（ｔ）、69.25（ｄ）、83.69（ｓ）、122.25（ｄ）、
127.06（ｄ）、136.78（ｓ）、151.06（ｓ）、199.69
（ｓ）ppm。
例９ ４−（５′−ヘキシニル）−2,6−ジ−tert−ブチルフ
ェノールの合成 金属を完全に被覆するため粒状亜鉛4.0g（60mmol）を
十分量の５％塩化第二水銀液で処理することにより、亜
鉛アマルガムを製造する。１時間放置後、液体をフラス
コからデカントし、反応混合物にエタノール25ml中４−
（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ール3.00g（10.0mmol）（前記例１と同様）の溶液次い
で濃HC12mlを加える。混合物を２時間還流し、次いで更
に濃HC12mlで処理する。一夜還流後、反応溶液を10％Na
Cl50mlに注ぎ、エーテルで抽出する。合わせた有機相を
乾燥し（MgSO4）、フラッシュクロマトグラフィー（５
％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.63）及びクゲルロール（Kuge
lrohr）蒸留（オーブン温度130°/0.04torr）により精
製し、標題化合物0.90g（32％）を得る。
IR（CHCl3）3640（ｓ）、3310（ｍ）、2955（ｓ）、2
110（ｗ）、1430（ｓ）、1160（ｍ）、630（ｍ）、c
m-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.35（ｓ、18H）、1.4-
2.6（ｍ、8H）、1.80（ｔ、1H）、4.90（ｓ、1H）、6.8
0（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ18.28、28.20、30.3
5、30.88、34.20、35.32、68.21、84.40、124.68、132.
71、135.58、151.70ppm。
例10 ４−（１′−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）−2,6−
ジ−tert−ブチルフェノールの合成 THF350ml中のマグネシウム3.0g（120mmol）、2,6−ジ
−ｔ−ブチル−４−ブロモ−１−トリメチルシロキシベ
ンゼン25.7g（72.0mmol）及び数滴の1,2−ジブロモエタ
ンの混合物を２時間加熱還流し、次いで−78°に冷却
し、それに５−ヘキシナール5.78g（60.0mmol）（クロ
ロクロム酸ピリジニウムを用いた５−ヘキシン−１−オ
ールの酸化から製造される）を加える。反応混合物を−
78°で15分間撹拌し、次いで０°に加温し、更に30分間
撹拌する。混合物を飽和NH4Clに注ぎ、水層をペンタン
で抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。粗製シリル化中間体を濃縮し、THF300m
lに溶解し、室温にてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオリド三水和物28.5g（90.0mmol）で処理する。混
合物を25°で１時間撹拌後、飽和NH4Clに注ぎ、層を分
離する。水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相
を飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する（MgSO4）。濃縮
物をフラッシュクロマグラフィー（10％EtOAc/ヘキサ
ン、Rf＝0.16）及び再結晶（ヘキサン）により精製し、
標題化合物5.38g（30％）を得る。
mp70−71°;IR（CDCl4）3620（ｓ）、3310（ｍ）、29
60（ｓ）、1430（ｓ）、1160（ｓ）、630（ｍ）cm-1;1H
−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18H）、1.5-2.3
（ｍ、8H）、4.50（ｔ、1H）、5.15（ｓ、1H）、7.10
（ｓ、2H）:13C−NMRδ18.09、24.88、30.19、34.22、3
7.69、68.51、74.37、84.25、122.46、135.16、135.7
5、153.04ppm。
例11 ４−（６′−ヘプチノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの合成 THF75ml中ジイソプロピルアミン2.24ml（16.0mmol）
の溶液を−78°にて2.80M n−ブチルリチウム5.36ml（1
5.01mmol）で処理する。溶液を０°に加温し、更に15分
間撹拌し、次いで−78°に再度冷却し、それに４−アセ
チル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール1.80g（7.25mmo
l）（塩化アセチル及び四塩化チタンを用いて2,6−ジ−
ｔ−ブチルフェノールのフリーデル・クラフツアシル化
反応から製造される）を加える。反応混合物を０°に加
温し、30分間撹拌する。粘稠白色スラリーを次いでHMPA
5.0ml及び５−クロロ−１−ペンチン0.83g（8.0mmol）
で連続的に処理し、しかる後25°に加温し、１時間撹拌
する。反応混合物を1N HClに注ぎ、層を分離する。水性
部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を1N HCl、飽
和NaHCO3、飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する（MgS
O4）。ヘキサンから結晶化させて残留４−アセチル−2,
6−ジ−ｔ−ブチルフェノールを除去した後、濃縮物を
フラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、
Rf＝0.33）及び再結晶（ヘプタン）により精製し、標題
化合物0.422g（19％）を得る。
mp76-78°;IR（CDCl3）3630（ｓ）、3310（ｍ）、296
0（ｓ）、2110（ｗ）、1665（ｓ）、1585（ｍ）、1215
（ｓ）、630（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.4
0（ｓ、18H）、1.5-2.0（ｍ、5H）、2.20（ｔ、2H）、
2.85（ｔ、2H）、5.60（ｓ、1H）、7.70（ｓ、2H）;13C
−NMR（CDCl3）δ18.36、23.79、28.24、30.19、34.4
1、37.50、68.53、84.21、125.79、128.89、135.79、15
8,34、199,26ppm。
例12 ４−プロピノイル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール
の合成 塩化メチレン80ml中のビス（トリメチルシリル）アセ
チレン3.40g（20.0mmol）及び3,5−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシベンゾイルクロリド4.03g（15.0mmol）
〔塩化オキサリルでの処理（ベンゼン、60°、２時間）
により3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
から製造される〕の溶液を−78°にて四塩化チタニウム
1.78ml（16.5mmol）で処理する。得られる暗色混合物を
−78°で30分間撹拌し、次いで０°に加温し、更に30分
間撹拌する。反応溶液を3N HClに注ぎ、層を分離する。
水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和Na
Clで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。粗製シリルアセチレ
ン中間体を濃縮し、メタノール100mlに溶解し、次いで
室温にて0.01Mホウ砂20mlで処理する。混合物を25°で
一夜撹拌した後、3N HClに注ぎ、水層をペンタンで抽出
する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥する
（MgSO4）ヘキサンから再結晶し、標題化合物2.40g（62
％）を得る。
mp100-101°;IR（CCl4）3620（ｓ）、3300（ｍ）、29
50（ｓ）2090（ｍ）、1640（ｓ）、1580（ｓ）1290
（ｓ）、1215（vs）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.
45（ｓ、18H）、3.30（ｓ、1H）、5.80（ｓ、1H）、8.0
0（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ30.09、34.41、79.8
4、80.80、127.76、128.51、136.34、160.02、176.67pp
m。
例13 ４−〔（Ｅ）−１′−ペンテン−４′−イン−３′−オ
ン〕−2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの合成 例12で前記されたものと類似した方法により対応シリ
ル化アルキンを得るため、（Ｅ）−３−（３′,5′−ジ
−ｔ−ブチル−４′−ヒドロキシフェニル）プロペノイ
ルクロリド〔3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベ
ンズアルデヒドと（カルボエトキシメチレン）トリフェ
ニルホスホランとのウィティッヒ反応、エステル部分の
加水分解および塩化オキサリルとの反応からなる連続反
応より製造される〕をビス（トリメチルシリル）アセチ
レンと結合された後、末端イオン（ynone）部分を遊離
させる脱シリル化を下記のように実施する。THL20ml及
びメタノール30mlの混合物中４−〔（Ｅ）−５′−トリ
メチルシリル−１′−ペンテン−４′−イン−３′−オ
ン〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール1.25g（3.5mmo
l）の溶液を室温にて0.01Nホウ砂10mlで処理し、４時間
撹拌する。反応混合物を次いで1N HClに注ぎ、層を分離
する。水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を
飽和NaClで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、Rf＝
0.20〕により精製し、標題化合物0.80g（80％）を得
る。
mp101-102°;IR（CDCl3）3620（ｓ）、3300（ｍ）、2
950（ｓ）、2090（ｍ）、1615（ｓ）、1580（ｓ）、970
（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18
H）、3.10（ｓ、1H）、5.45（ｓ、1H）、6.45（ｄ、Ｊ
＝16Hz、1H）、7.20（ｓ、2H）、7.60（ｄ、Ｊ＝16Hz、
1H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重性）29.96
（ｑ）、34.20（ｓ）、78.70（ｄ）、80.01（ｓ）、12
5.11（２個の炭素原子、ｄ及びｓ）、126.26（ｄ）、13
6.64（ｓ）、151.16（ｄ）、157.25（ｓ）、177.41
（ｓ）ppm。
例14 ４−（４′−ペンチン−３′−オン）−2,6−ジ−tert
−ブチルフェノールの合成 例12で前記されたものと同様の方法により対応シリル
化アルキンを得るため、３−（３′,5′−ジ−ｔ−ブチ
ル−４′−トリメチルシロキシフェニル）プロピオニル
クロリド〔2,6−ジ−ｔ−ブチル−４−ブロモ−１−ト
リメチルシロキシベンゼンから誘導されるグリニャール
試薬とエチレンオキシドとの反応、アルコール部分から
トシレート次いでブロミドへの変換、炭酸飽和によるグ
リニャール反応及び塩化オキサリルとの反応からなる連
続反応から製造される〕をビス（トリメチルシリル）ア
セチレンと結合させた後、末端インオン部を遊離させる
脱シリル化を下記のように実施する。THF200ml及びメタ
ノール125ml中４−（５′−トリメチルシリル−４′−
ペンチン−３−オン）−2,6−ジ−ｔ−ブチル−１−ト
リメチルシロキシベンゼン27.1g（63.0mmol）の溶液を
室温にて0.01Mホウ砂370mlで処理する。25°で90分間撹
拌した後、反応混合物を1N HClに注ぎ、層を分離する。
水性部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和Na
HCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する（MgS
O4）。濃縮物をフラッシュクロマトグラフィー（３％Et
OAc/ヘキサン、Rf＝0.15）により精製して、標題化合物
14.5g（80％）を得、更にヘキサンから再結晶する。
mp52-53°;IR（CDCl3）3640（ｓ）、3300（ｍ）、296
0（ｓ）、2090（ｓ）、1675（ｓ）、1435（ｓ）、1100
（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.45（ｓ、18
H）、2.90（ｓ、4H）、3.15（ｓ、1H）、5.05（ｓ、1
H）、7.00（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多
重性）29.65（ｔ）、30.30（ｑ）、34.29（ｓ）、47.49
（ｔ）、78.64（ｄ）、81.47（ｓ）、124.79（ｄ）、13
0.48（ｓ）、136.03（ｓ）、152.21（ｓ）、186.51
（ｓ）ppm。
例15 ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ビス−トリメチル
シリルフェノールの合成 １−トリメチルシロキシ−2,4,6−トリス−トリメチ
ルシリルベンゼン7.04g（18.4mmol）〔イミダゾール／
クロロトリメチルシランを用いたシリル化、次いでMg/
クロロトリメチルシラン含有THFを還流する反応によ
り、2,4,6−トリブロモフェノールから製造される〕の
溶液を−78°で５−ヘキシノイルクロリド2.65g（20.3m
mol）及び四塩化チタニウム2.23ml（20.7mmol）により
連続的に処理する。混合物を−78°で３時間撹拌し、次
いで1N HClに注ぐ。層を分離し、水性部分をペンタンで
抽出する。合わせた有機相を次いで飽和NaClで洗浄し、
乾燥する（MgSO4）。粗製濃シリルエーテルをメタノー
ル100ml及びTHF130mlの混合物に溶解し、室温にて0.01M
ホウ砂100mlで処理する。混合物を25°で１時間撹拌し
た後、反応混合物を1N HClに注ぎ、層を分離する。水性
部分をペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで
洗浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮物をフラッシュクロ
マグラフィー（シリカゲル、0.5％トリエチルアミン含
有５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.22）により精製し、標題
化合物1.28g（21％）を得る。
IR（CDCl3）3600（ｓ）、3300（ｍ）、2950（ｓ）、2
110（ｗ）、1665（ｓ）、1565（ｓ）、1250（ｓ）840
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）0.20（ｓ、18
H）、1.6-2.1（ｍ、5H）、2.70（ｔ、2H）、5.30（ｓ、
1H）、7.70（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ‐0.81、1
7.80、23.14、36.36、68.96、83.66、124.19、129.50、
137.44、169.05、198.65ppm。
例16 ４−（３′,3′−ジメトキシプロピオニル）−2,6−ジ
−tert−ブチルフェノールの合成 THF80ml及びメタノール200ml中４−トリメチルシリル
プロピノイル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール11.5g
（35.0mmol）の溶液を室温にて1N KOH200mlで処理し、
混合物を一夜撹拌する。反応液を1N HClに注ぎ、層を分
離する。水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機相
を乾燥する（MgSO4）。濃縮物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.15）により精製
し、標題化合物10.1g（90％）を得る。
IR（CDCl3）3620（ｓ）、2950（ｓ）、1660（ｓ）、1
580（ｍ）、1320（ｓ）、1115（ｓ）、1050（ｓ）cm-1;
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18H）、3.15
（ｄ、Ｊ＝5Hz、2H）、3.30（ｓ、6H）、4.85（ｔ、Ｊ
＝5Hz、1H）、5.75（ｓ、1H）7.75（ｓ、2H）;13C−NMR
（CDCl3）δ（共鳴外多重性）30.11（ｑ）、34.39
（ｓ）、42.26（ｔ）、54.10（ｑ）、102.69（ｄ）、12
6.07（ｄ）、128.94（ｓ）、135.94（ｓ）、158.66
（ｓ）、195.94（ｓ）ppm。
例17 ４−〔２′−（１″,3″−ジオキソラン）アセチル〕−
2,6−ジ−tert−ブチルフェノールの合成 THF20ml中４−トリメチルシリルプロピノイル−2,6−
ジ−ｔ−ブチルフェノール0.09g（3.0mmol）及びエチレ
ングリコール20ml（360mmol）の混合物を室温にて1N KO
H20mlで処理し、24時間撹拌する。反応溶液を0.5N HCl
に注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテルで抽出し、
合わせた有機相を乾燥する（MgSO4）。濃縮物のフラッ
シュクロマトグラフィー（15％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.
31）での精製により標題化合物0.43g（45％）を得る。
mp102−103°:IR（CDCl3）3630、2960、2890、1665、
1585、1415、1360、1325、1220、1125、1030cm-1;1H−N
MR（CDCl3）δ（ppm）1.33（ｓ、18H）、3.10（ｄ、2
H）、3.75（ｍ、4H）、5.23（ｔ、1H）、5.57（ｓ、1
H）、7.63（ｓ、2H）。
例18 ４−（３′−ブチノイル）−2,6−ジ−tert−ブチルフ
ェノールの合成 ベンゼン35ml中3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シベンゾイルクロリド3.76g（14.0mmol）の溶液を０°
においてアレニルトリブチルスズ3.68g（11.2mmol）
〔プロパルギルブロミドとトリ−ｎ−ブチルスズクロリ
ドから得られるグリニャール試薬の反応により製造され
る〕及び塩化亜鉛0.05g（0.4mmol）で連続的に処理す
る。混合物を０°で20分間次いで室温で30分間撹拌す
る。少量（１〜2ml）のギ酸を反応混合物に加え、次い
で濃縮する。フラッシュクロマグラフィー（0.5％ギ酸
含有10％エーテル／石油エーテル、Rf＝0.27）及び再結
晶（0.5％ギ酸含有ヘキサン）により精製し、標題化合
物0.572g（19％）を得るが、これは４−ブタジエノイル
−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール異性体約10％を含有
する。
mp94-96°;IR（CCl4）3640（ｓ）、3310（ｍ）、2960
（ｓ）、2110（ｗ）、1680（ｓ）、1585（ｍ）1305
（ｓ）、1235（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.
40（ｓ、18H）、2.15（ｔ、Ｊ＝3Hz、1H）、3.65（ｄ、
Ｊ＝3Hz、1H）、5.65（ｓ、1H）、7.70（ｓ、2H）;13C
−NMR（CDCl3）δ30.09、34.35、73.05、78.41、93.2
3、126.55（２個の炭素？）、135.88、158.89、191.88p
pm。
例19 ４−ブタジエノイル−2,6−ジ−tert−ブチルフェノー
ルの合成 飽和NaHCO3及びTHF各1ml中４−（３′−ブチノイル）
−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール0.20g（0.75mmol）の
混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水に注ぐ。層を分離
し、水性部分をペンタンで抽出する。合わせた有機相を
飽和NaClで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。再結晶（ヘキ
サン）により標題化合物0.147g（74％）を得る。
mp100-102°;IR（CCl4）364（ｓ）、3510（ｍ）、296
0（ｓ）、1965（ｍ）、1935（ｍ）、1645（ｓ）、1585
（ｍ）、1305（ｓ）、1235（ｓ）、1205（ｓ）cm-1;1H
−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18H）、5.10（ｍ、
2H）、5.60（ｓ、1H）、6.25（ｔ、1H）、7.70（ｓ、2
H）;13C−NMR（CDCl3）δ30.12、34.36、78.41、93.2
1、126.64、129.00、135.60、158.34、190.05、216.16p
pm。
例20 ４−（１′−メチリデン−５′−ヘキシニル）−2,6−
ジ−tert−ブチルフェノールの合成 ベンゼン50ml中メチル−トリフェニルホスホニウムブ
ロミド8.19g（23.0mmol）の混合物を０°において2.76M
n−ブチルリチウム6.67ml（18.5mmol）で処理する。反
応混合物を80°で15分間加熱し、次いで室温まで再度冷
却し、４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブ
チルフェノール1.38g（4.6mmol）を加える。混合物を80
°で２時間加熱した後、25°まで冷却し、水及びペンタ
ンの混合物に注ぐ。水性部分をペンタンで抽出し、合わ
せた有機相を飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する（MgSO
4）。濃縮物をフラッシュクロマグラフィー（シリカゲ
ル、５％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.53）により精製し、標
題化合物1.02g（74％）を得る。
IR（CDCl3）3640（ｓ）、3310（ｓ）、2960（ｓ）、2
110（ｗ）、1620（ｗ）、1435（ｓ）、1245（ｓ）、115
5（ｓ）、630（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.
35（ｓ、18H）、1.3-2.6（ｍ、7H）、4.6-5.0（ｍ、3
H）、7.0（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重
性）18.00（ｔ）、27.24（ｔ）、30.35（ｑ）、34.37
（２個の炭素、ｓ及びｔ）、68.64（ｄ）、84.29
（ｓ）、110.68（ｔ）、122.70（ｄ）、131.89（ｓ）、
135.46（ｓ）、147.82（ｓ）、153.41（ｓ）ppm。
例21 ４−（（Ｅ）−１′,6′−ヘプタジエン−３′−オン）
−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールの合成 THF15ml中塩化亜鉛1.63g（12.0mmol）の混合物を０°
において0.70M3−ブテン−１−イルマグネシウムブロミ
ド14.3ml（10.0mmol）で処理し、室温で30分間撹拌す
る。かくして得られる３−ブテン−１−イル亜鉛クロリ
ドのスラリーを次いで50°においてTHF15ml中（Ｅ）−
３−（３′,5′−ジ−ｔ−ブチル−４′−ヒドロキシフ
ェニル）プロペノイルクロリド1.18g（4.0mmol）及びテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム0.23g
（5mol％）の溶液に加える。混合物を50°で30分間撹拌
した後、飽和NH4Clに注ぎ、層を分離する。水性部分を
ペンタンで抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄
し、次いで乾燥する（MgSO4）。濃縮物をフラッシュク
ロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.35）及
び再結晶（ヘプタン）により精製し、標題化合物0.829g
（66％）を得る。
mp119−120°;IR（CCl4）3640（ｓ）、3080（ｗ）、2
965（ｓ）、1655（ｍ）、1595（ｓ）、1425（ｓ）、115
5（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.40（ｓ、18
H）、2.2-2.8（ｍ、4H）、4.7-5.0（ｍ、2H）5.45
（ｓ、1H）、5.4-6.0（ｍ、1H）、6.45（ｄ、Ｊ＝16H
z、1H）、7.25（ｓ、2H）、7.35（ｄ、Ｊ＝16Hz、1H）;
13C−NMR（CDCl3）δ28.43、30.15、34.30、39.40、11
5.09、123.51、125.71（２個の炭素？）、136.58、137.
42、144.03、156.41、199.57ppm。
例22 ４−（２′,2′−ジメトキシエチル）−2,6−ジ−ｔ−
ブチルフェノールの合成 例16で前記されたものと同様の方法により、４−トリ
メチルシリルエチニル−2,6−ジ−ｔ−ブチル−１−ト
リメチルシロキシベンゼン2.96g（7.91mmol）〔トリメ
チルシリルエチニル亜鉛クロリドと2,6−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−ヨード−１−トリメチルシロキシベンゼンとの
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒
反応から製造される〕を標題化合物に変換し、フラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル;5％EtOAc/ヘキサ
ン、Rf＝0.15）により精製する。
IR（CCl4）3640（ｍ）、2950（ｓ）、1430（ｍ）、11
20（ｓ）、1065（ｍ）、1045（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl
3）δ（ppm）1.40（ｓ、18H）、2.80（ｄ、Ｊ＝7Hz、2
H）、3.20（ｓ、6H）、4.40（ｔ、Ｊ＝7Hz、1H）、4.95
（ｓ、1H）、6.90（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ30.3
6、34.26、39.38、52.98、105.54、125.92、127.64、13
5.69、152.35ppm。
例23 ４−（５′,5′−ジメトキシ−３′−ペンタノン）−2,
6−ジ−ｔ−ブチルフェノールの合成 例16で前記されたものと同様の方法により、４−
（５′−トリメチルシリル−４′−ペンチン−３′−オ
ン）−2,6−ジ−ｔ−ブチル−１−トリメチルシロキシ
ベンゼン1.03g（2.40mmol）を標題化合物0.195g（19
％）に変換する。精製方法としてフラッシュクロマトグ
ラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.18）を用いる。
IR（CCl4）3650（ｍ）、2960（ｓ）、1715（ｍ）、14
35（ｓ）、1125（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）
1.35（ｓ、18H）、2.6（ｍ、6H）、3.20（ｓ、6H）、4.
65（ｔ、Ｊ＝7Hz、1H）、4.90（ｓ、1H）、6.85（ｓ、2
H）;13C−NMR（CDCl3）δ29.50、30.37、34.37、46.1
1、46.72、53.84、101.73、124.88、131.55、136.01、1
52.14、206.89ppm。
例24 ４−（２′−ジメトキシメチル−４′−ペンチノイル）
−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールの合成 例１で前記されたものと同様の方法により、２−ジメ
トキシメチル−４−ペンチン酸2.41g（14.0mmol）〔酸
性メタノールを用いる４−ペンチン酸のエステル化、過
剰LDA/クロロトリメチルシランを用いるジシリル化、オ
ルトギ酸トリメチル、並びにエステル及びシリルアセチ
レン部分の希NaOHでの加水分解からなる連続反応から製
造される〕を標題化合物0.264g（５％）に変換し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサン、Rf＝
0.17）及び再結晶（ヘプタン）により精製する。
mp113-115°;IR（CDCl3）3630（ｓ）、3310（ｍ）、2
960（ｓ）、1660（ｓ）、1580（ｍ）、1220（ｓ）、112
0（ｓ）、1060（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）
1.35（ｓ、18H）、1.75（ｔ、Ｊ＝2Hz、1H）、2.45
（ｍ、2H）、3.15（ｓ、3H）、3.25（ｓ、3H）、3.75
（ｑ、Ｊ＝7Hz、1H）、4.40（ｄ、Ｊ＝7Hz、1H）5.50
（ｓ、1H）、7.65（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共
鳴外多重性）、18.47（ｔ）、30.16（ｑ）、34.41
（ｓ）、47.95（ｄ）、53.83（ｑ）、56.13（ｑ）、70.
01（ｄ）、81.56（ｓ）、105.85（ｄ）、126.60
（ｄ）、129.42（ｓ）、135.59（ｓ）、158.67（ｓ）、
198.70（ｓ）ppm。
例25 例８で前記されたものと同様の方法により、１−ブロ
モ−3,5−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン4.40g
（15.0mmol）を標題化合物2.40g（65％）に変換し、フ
ラッシュクロマトグラフィー（３％EtOAc/ヘキサン、Rf
＝0.24）により精製する。
IR（ニート）3320、2950（ｗ）、1690（ｓ）、1615
（ｍ）、1380（ｓ）1180（vs）、1140（vs）、910
（ｓ）、700（ｓ）、680（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）1.5-2.2（ｍ、5H）、2.90（ｔ、Ｊ＝7Hz、2
H）、7.80（ｓ、1H）、8.15（ｓ、2H）。
例26 ４−（６′−ヘプチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ−
ブチルフェノール及び４−〔４′−（２″−プロピニ
ル）−６′−ヘプチン−３′−オン〕−2,6−ジ−ｔ−
ブチルフェノールの合成 例11で前記されたものと同様の方法により、４−
（３′−ブタノン）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール
〔LDA及びアセトンから得られるエノラートの４−ブロ
モメチル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノールによるアル
キル化で製造される〕をLDA次いで３−ブロモ−１−ト
リメチルシリルプロピン〔３−ヒドロキシ−１−トリメ
チルシリルプロピンのPBr3による臭素化で製造される〕
で処理し、４−モノ−及び4,4−ジ−プロパルギル化ケ
トン類の混合物を得る。混合物をDMF中過剰のKF・2H2O
を用い60°で１時間かけて脱シリル化する。次いでフラ
ッシュクロマトグラフィーにより純粋なケトン異性体を
得る。
４−（６′−ヘプチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ
−ブチルフェノール:Rf（５％EtOAc/ヘキサン）0.18:IR
（CCl4）3640（ｓ）、3320（ｓ）、2970（ｓ）、2120
（ｗ）、1710（ｓ）、1435（ｓ）、910（ｓ）、635
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）1.35（ｓ、18
H）、1.75（ｔ、Ｊ＝2Hz、1H）、2.2-2.8（ｍ、8H）、
4.90（ｓ、1H）、6.80（ｓ、1H）;13C−NMR（CDCl3）δ
12.92、29.70、30.29、34.27、41.45、44.84、68.74、8
3.03、124.68、131.34、135.91、152.03、207.71ppm。
４−〔４′−（２″−プロピニル）−６′−ヘプチン
−３′−オン〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール:mp71
−72°;Rf（５％EtOAc/ヘキサン）0.23;IR（CCl4）3630
（ｓ）、3320（ｓ）、2960（ｓ）、2120（ｗ）、1710
（Ｓ）、1430（ｓ）、635（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3）
δ（ppm）1.30（ｓ、18H）、1.80（ｔ、Ｊ＝2Hz、2
H）、2.2-2.8（ｍ、11H）、4.75（ｓ、1H）、6.75
（ｓ、2H）;13C−NMR（CDCl3）δ（共鳴外多重性）19.6
1（ｔ）、29.43（ｔ）、30.26（ｑ）、34.24（ｓ）、4
4.72（ｔ）、49.21（ｄ）、70.60（ｄ）、80.74
（ｓ）、124.75（ｄ）、131.42（ｓ）、135.91（ｓ）、
152.03（ｓ）、209.33（ｓ）ppm。
例27 ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−tert−ブチル
フェノールの別の合成 THF中４−（１′−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）
−2,6−ジ−tert−ブチルフェノール（前記例10と同様
に製造される）の溶液を０°において過剰のジョーンズ
試薬で処理し、次いで室温で８時間撹拌する。反応混合
物を飽和NaClに注ぎ、水層をペンタンで抽出する。合わ
せた有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥する（MgSO4）。
濃縮物を例１で前記した如く精製し、標題化合物を得
る。
例28 ４−（５′ヘキシノイル）−2,6−ジ−tert−ブチルフ
ェノールの合成 本化合物の大規模製造は、上記反応経路に従い下記の
ようにして行なうことができる。
フレーム乾燥した500ml反応フラスコに、アルゴンガ
ス下で2,6−ジ−tert−ブチル−４−ブロモ−１−トリ
メチルシロキシベンゼン89.3g（0.25mol）（例１で前記
したように製造される）、マグネシウム金属屑12.0g
（0.50mol）及び乾燥THF300mlを入れる。グリニャール
試薬形成を開始させたるために60°で数滴のジブロモエ
タンを加えた後、反応液を還流温度で２時間撹拌する。
NH4Clで中和された一部のGLCでは、出発ブロミド体が残
留していないことを示す。熱源を反応液から取除き、フ
ラスコの液体内容物を、ゴム栓を介してアルゴン圧及び
二重チップ針によりフレーム乾燥１一口丸底フラスコ
に移す。更に乾燥THF150mlを用いて、完全な移動を確保
するためマグネシウム屑及び反応フラスコを洗浄した。
溶媒をまず吸引減圧次いで減圧ポンプを用いて20〜30分
間ロータベーパー（Rotavapor）にて除去する。各々の
場合において減圧はアルゴンガスのみをロータベーパー
装置中に導入することにより常圧に戻す。フラスコに次
いで乾燥Et2O500mlを加え、0.5時間還流温度で撹拌し
て、グリニャール試薬を溶解又は懸濁させる。Et2O30ml
中５−シアノ−１−ペンタン18.6g（0.20mol）〔ファー
チャン・ラボラトリーズ（Farchan Laboratories）、ゲ
インズビル、フロリダ州〕の溶液を次いで漏斗により加
える。反応混合物を２時間還流温度で撹拌し、Et2O150m
lを最後の0.5時間で留去する。反応混合物を氷浴で冷却
し、15％NH4Cl液50mlで反応停止させる。10％HC1200ml
を慎重に反応混合物に加え、次いで環境温度で一夜撹拌
する。反応混合物を次いで10％NaCl500ml含有分液漏斗
に注ぐ。層を分離し、水相を次いでEt2O300mlで抽出す
る。合わせたEt2O溶液をMgSO4で乾燥し、過し、蒸発
させる。残渣をMeOH500ml/THF250mlに溶解する。1N KOH
50mlをフラスコに加え、混合物を環境温度で２時間撹拌
する。反応混合物を次いで10％NH4Cl700ml及び1N HC175
ml含有の2l分液漏斗に注ぎ、Et2Oで２回抽出する。Et2O
抽出液を10％NaCl液で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、
過し、蒸発させて、粗生成物73gの残渣を得る。
このパイロット操作の精製収率を調べるために、粗生
成物の一部10gをシリカゲル60の40mm×300mmカラムフラ
ッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン95:EtOAc5
で溶出させ、50mlずつ採取する。純度99％以上の標題化
合物が全量で6.1g回収される（収率73％）。粗生成物の
残部（63g）をイソオクタン240mlに溶解し、純粋な標題
化合物のいくつかの結晶を播種する。生成物を次いで０
°で結晶化させ、収量23gを得る。母液を蒸発させ、残
渣を20gずつ２回に分け、シリカゲル60（230〜400メッ
シュ）の50mm×400mmカラムフラッシュクロマトグラフ
ィーに供し、ヘキサン95:EtOAc5で溶出させ、175mlずつ
採取する。このクロマトグラフィーによる生成物を結晶
化により得られた物質と混合し（全量35g）、EtOH/H2O
（70:30v/v）500mlから最終的に再結晶化させる。再結
晶溶液に25°で種晶を加え、冷蔵庫内で一夜０°に冷却
し、過して標題化合物28.8gを得る。
例29 カラギーナンラット足部浮腫試験 雄性スプラグー・ドーリー（Sprague-Dawley）系ラッ
ト〔チャールズ・リバー・ラボラトリーズ（Charles Ri
ver Laboratories）〕の体重を測定し、一夜絶食させ
る。動物は、各群がほぼ同様の平均体重（10g差以内）
を有するように、体重に応じて（平均約145g）６匹の動
物毎に４〜６群に分ける。
翌朝、動物に試験化合物を投与し、次いで別々のケー
ジに入れる。経口投与の場合、薬物は２％ツイーン80
（Tween80）とともに0.5％メチルセルロースに懸濁し、
容量5mlの胃チューブを介して投与する。
足部容量（時間０）を変換器及びデジタル表示器装備
の水銀置換装置により両後足部で測定する。試験化合物
投与の１時間後に、動物をプラスチック製拘束具に固定
し、0.9％塩水中１％（w/w）カラギーナン溶液50μ１を
左後足部の腹側表面に注射する。カラゲナン注射４時間
後、足部容量を再度測定する。
結果は、コントロール群と比較した試験群の平均足部
容量の抑制率％として表示されている。統計誤差は一元
的分散分析により調べる。ID35値は回帰分析により調べ
られる。
例30 オキサゾロン誘起炎症マウス耳試験（“Ox-IMET"） 25〜35gの成体雄性コックスICR（Cox ICR）系マウス
を、綿棒を用いて各動物の剃毛腹部にオリーブ油中３％
オキサゾロンを塗布することにより感作させる。１週間
後、マウスをアセトン中３％オキサゾロンにより左耳の
内側表面で刺激する。同時に試験化合物25μｌ（エタノ
ール中10％）を同じ耳の外側表面に塗布する。刺激24時
間後、動物を頸部脱臼により殺し、両耳を切除する。5m
mパンチ生検試料を両耳から採取するが、これはカーン
（Cahn）電気秤量計によると約0.1mgである。10匹の動
物を１群として用いる。試験では通常４〜６群からな
り、その中で１群はコントロール群であって、その群は
左耳に刺激をうけるが、試験化合物では処理されない。
結果はコントロール群と比較した浮腫応答抑制率％とし
て表示される。各群間の有意差に関する統計学的試験
は、耳重量差の一元的分散分析を用いて行なわれる。
表２ Ox-IMET試験結果 化合物No. 抑制率％ * 2 27.3 5 25.3 6 46.0 7 40.9 8 38.3 9 23.2 11 34.1 12 29.7 15 39.6 16 30.3 17 59.5 18 54.5 24 38.2 25 40.4 28 37.4 30 33.4 32 44.5 33 54.1* すべての値はコントロール群と比較し統計学的有意差
（Ｐ＝0.05）がある。
例31 アラキドン酸誘起炎症マウス耳試験 25〜35gの成体雄性コックスICR系マウスを左耳の内側
においアセトン：ピリジン：水（97:2:1、w/w/w）から
なるビヒクル中アラキドン酸2.5％溶液25μｌ（薬物含
有及び非含有）で処理する。すべての薬物をビヒクル中
でアラキドン酸と一緒に溶解させる。３時間目に、動物
を頸部脱臼により殺し、両耳を切除する。5mmパンチ生
検試料を両耳から採取するが、これはカーン電気秤量計
によると約0.1mgである。10匹の動物を１群として用い
る。試験では通常４〜６群からなり、その中で１群はコ
ントロール群であって、左耳においてビヒクル中のアラ
キドン酸のみで処理される。結果はコントロール群と比
較した浮腫応答抑制率％として表示される。各群間の有
意差に関する統計学的試験は、耳重量差の一元的分散分
析を用いて行なわれる。ID50値は回帰分析により調べら
れる。
例32 アジュバント関節炎法 ａ）治療： 167〜170gの雄性スプラグー・ドーリー系ラットを少
なくとも３日間かけて実験室に順応させる。10匹のラッ
トを次いで健常コントロール群に割り当て、残りのラッ
トを関節炎群に割り当てる。０日目、関節炎群のラット
に、それらの尾部中央部において、改良フロイントアジ
ュバント（MFA）により0.05ml/100g体重の用量で皮下注
射する。MFAは、ミコバクテリウム・ブチリクム（Mycob
acterium butyricum,Mb）を破壊し、次いで鉱油と10mgM
b/ml鉱油の濃度で混合することにより製造される。これ
をオムニ（0mni）ミキサーで45分間混合する。
足部容量及び体重を−１、６、13、19、26及び29日目
に測定する。19日目に、−１日目と比較した足部容量の
変化が関節炎群において測定される。足部容量の変化が
0.50〜2.50mlであるラットを20日目に足部容量の変化に
応じて各治療群にランダムに分ける。20〜28日目、ラッ
トに１日２回（週末は１日１回）経口投与する。29日
目、各治療群から２匹の代表的ラットについて写真撮影
し、足部容量及び体重を測定し、次いでラットをCO2で
殺し、Ｘ線写真を撮影する。
骨再吸収度を等級分けするために、放射線写真を利用
する。骨再吸収度は前部及び後部の足部において20箇所
で等級分けする。後足部において等級分けされる箇所
は、遠位大腿骨末端、近位脛骨及び肺骨、脛骨及び脛骨
下小骨の遠位末端、踵骨、足根骨、並びに中足骨であ
る。前足部における箇所は、とう骨、尺骨、手根骨及び
中手骨である。各動物の20箇所における可能な等級分け
のために、各箇所を等級０（再吸収なし）又は１（再吸
収あり）と等級づける。
ｂ）免疫調節： 治療に関しては同一方法であるが、但しラットを−２
日目に体重により健常なコントロール群を含めて治療群
にランダムに割り当てる。足部容量及び体重を−１、
６、13、20及び27日目に測定する。ラットを−１〜７日
目に治療する。ラットを28日目に殺し、Ｘ線撮影する。
放射線撮影により、０（再吸収し）〜３（重度の再吸収
あり）の重篤性尺度に上記の如く等級分けする。
例33 錠剤型医薬組成物 錠剤を常法、例えば混合及び直接圧縮により、下記の
ように処方して製造する： 成 分 mg／錠剤 化合物11 200 微結晶セルロース 100 グリコール酸ナトリウムデンプン 30 ステアリン酸マグネシウム ３ １日２回経口投与した場合、上記組成物は関節リウマ
チ炎の患者において炎症を有意に緩和する。有意の結果
は、骨関節炎の患者にこの組成物を１日２回投与するこ
とによっても得られる。
同様の結果は、200mgの化合物11を300mgの化合物10;4
00mgの化合物17;350mgの化合物18;又は100mgの化合物29
で代用すること以外は上記と同様に処方された錠剤にお
いても得られる。
例34 カプセル型医薬組成物 カプセルを常法により下記組成で製造する： 成分 mg／カプセル 化合物11 200 ラクトース カプセル容量に達するまで 上記カプセルは、１日１回経口投与された場合、関節
リウマチ炎又は骨関節炎の患者において症状を実質的に
緩和する。同様の結果は、化合物11を化合物10、17、18
又は29で代用すること以外は上記と同様に処方されたカ
プセルにおいても得られる。
例35 ２−tert−ブチル−４−（５−ヘキシノイル）６−メチ
ルフェノールの合成 ０°で撹拌された塩化メチレン117ml中２−tert−ブ
チルフェノール（18ml、117mmol）の溶液に臭素（2.1当
量、39g）を加える。反応液を室温に戻し、更に15分間
撹拌する。生成物を次いでエーテル100mlずつで３回水
から抽出する。エーテル層を合わせ、重炭酸ナトリウム
及び水で連続的に洗浄する。得られる有機層を乾燥し
（MgSO4）、過し、減圧濃縮して粗製ジブロミド体
（2,4−ジブロモ−６−tert−ブチルフェノール）を
得、これを更に精製することなく次の反応に用いる。
機械的に撹拌されかつ還流冷却器を備えたフラスコに
10％NaOH（117ml）及び亜鉛（60g）の混合物を入れる。
上記の粗製ブロミド体を固体物と少しずつ加える。混合
物を100°で30分間加熱する。室温に冷却後、反応物質
を過し、氷浴中6N HClを用いて酸性化する。生成物を
エーテル100mlずつで３回抽出する。エーテル抽出液を
水（２×300ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、過し、
減圧濃縮する。粗生成物をヘキサン（100ml）に溶解
し、シリカゲル50gでスラリー化する。ヘキサンを去
し、シリカゲルを更に100mlのヘキサンで洗浄する。シ
リカゲル処理を次いで繰返す。合わせたヘキサン部分を
減圧濃縮してモノブロミド体を得、これを更に精製する
ことなく次の工程で用いる。
アルゴンガス下−78°に冷却されたテトラヒドロフラ
ン（THF）100mlに撹拌しながらtert−ブチルリチウム
（1.8M溶液35.4ml）を加える。THF5mlに溶解された上記
モノブロミド体の試料（4.56g、20mmol）を撹拌しなが
ら滴下する。−78°で30分間撹拌した後、反応液を０°
に加温し、30分間撹拌する。−78°に再冷却後、ヨード
メタン（2.96ml、48mmol）を撹拌しながら滴下する。反
応液を０°に加温し、撹拌を30分間続ける。反応液を1N
HCl（約100ml）に加え、エーテル100mlずつで３回抽出
する。エーテル部分を合わせ、乾燥し（MgSO4）、過
し、クロマトグラフィーに供し（ヘキサン中２％EtOA
c）、純粋な２−tert−ブチル−６−メチルフェノール
1.04gを得る。
アルゴンガス下−78°で撹拌されている塩化メチレン
（28ml、1.1当量）中２−tert−ブチル−６−メチルフ
ェノール（1.2g、7.3mmol）の溶液に５−ヘキシノイル
クロリド（1.0g）次いで四塩化スズ（0.93ml、1.1当
量）を加える。−78°で30分間撹拌した後、反応液を−
50°に加温し、更に５分間撹拌する。混合液を次いで1N
HCl/エーテルにより反応停止させる。生成物をエーテ
ルで３回1N HClから抽出し、エーテル層を合わせ、水洗
する。得られるエーテル層を乾燥し（MgSO4）、過
し、減圧濃縮し、粗生成物2.14gを得る。生成物をシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーに供し、ヘキサン
中10％EtOAcで溶出させ、２−ｔ−ブチル−４−（５−
ヘキシノイル）−６−メチルフェノール0.97gを得る。
ヘキサンからの結晶化により結晶を得る。mp63-64°;IR
（CCl4）3610（ｓ）、3430（ｍ）、3320（ｓ）、2960
（ｓ）、2120（ｗ）、1675（ｓ）、1580（ｓ）、1340
（ｍ）、1180（ｓ）、630（ｍ）、cm-1;1H−NMR（CDC
l3）δ（ppm）1.45（ｓ、94）、1.98（ｑ、4H）、2.35
（ｓ、3H）、3.10（ｔ、2H）、5.60（ｓ、1H）、7.70
（ｓ、1H）、7.80（ｓ、1H）;13C−NMR（CDCl3）δ16.2
4、18.00、23.39、29.58、34.73、36.65、69.15、83.8
6、123.53、125.91、128.80、129.51、136.09、158.0
4、199.26ppm。
例36 ２−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル）−４−
（５−ヘキシノイル）−６−ｔ−ブチルフェノールの合
成 ０−ｔ−ブチルフェノール47.5g（316mmol）、40％KO
H91ml及び40％水酸化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム1
3mlの混合物に０°においてCH2Cl2250ml中1,1−ジクロ
ロ−2,2−ジフルオロエチレン約100mlの溶液を加える。
フラスコに０°において栓をし、混合物を室温に加温
し、48時間激しく撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、石
油エーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗
浄し、乾燥する（MgSO4）。濃縮及び短絡蒸留により28
3.4gを得る。bp95°/1torr; IR（フィルム）2970（ｍ）、1445（ｍ）、1310
（ｓ）、1265（ｓ）、1235（ｓ）、1175（ｓ）、1165
（ｓ）、835（ｓ）、755（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3、T
MS）δ1.40（ｓ、9H）、5.95（ｔ、Ｊ＝7Hz、1H）、7.0
-7.5（ｍ、4H）。
テトラヒドロフラン（THF）875ml中282.2g（291mmo
l）の溶液を−78°において2.74M n-BuLi640ml（1.75mo
l）で処理し、−60°以下の温度に維持する。混合物を
−78°で６時間撹拌し、次いで非常にゆっくりと室温ま
で加温すると同時に一夜撹拌する。反応液を−78°に再
び冷却し、メチルジスルフィド41.1g（436mmol）を加え
る。溶液を25°に加温し、２時間撹拌し、次いで0.1N H
Clに注ぐ。水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機
相を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する
（MgSo4）。反応混合物のGC検出によれば、非常にきれ
いな反応であって、3以外にはほとんど存在していない
ことを示している。揮発性溶媒を約100°の容器温度で
フード中で留去する。この時点でのGC分析では、3及び
三重結合体の水和により得られる対応チオエステルの約
3:1混合物であること示す。クゲルロール蒸留（オーブ
ン温度＝110〜140°、0.5torr）により、3及びチオエス
テルの約3:1混合物43.5gを得る：（純粋な3のスペクト
ル） IR（neat）3480（ｍ）、2960（ｍ）、1430（ｓ）、12
25（ｍ）、745（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3、TMS）δ1.4
5（ｓ、9H）、2.50（ｓ、3H）、6.25（ｓ、1H）、6.80
（ｍ、1H）、7.25（ｍ、2H）。
3（チオエステル25％含有）43.5g（約193mmol）並び
にメタノール及び3N H2SO4の各600mlの混合物を一夜還
流する。反応溶液をその揮発成分の留去により原容量の
約半分まで濃縮し、25°に冷却し、フード付き水アスピ
レーターにより濃縮する（この操作は、すべての揮発性
イオウ含有副生成物を留去する）。濃縮反応液を水に注
ぎ、エーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3
及び飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥する（MgSO4）揮発
成分を減圧除去し、粗ラクトンをヘキサンから再結晶化
し、純粋な4 23.2gを得る。母液をフラッシュクロマト
グラフィー（10％EtOAc/ヘキサン）に供し、更に42.01g
を得る。4の総収量25.2g:mp99.5-100°;IR（CDCl3）296
5（ｓ）、1795（vs）、1430（ｓ）、1085（ｓ）、1070
（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3、TMS）δ1.40（ｓ、9H）、
3.65（ｓ、2H）、7.15（ｍ、3H）;13C−NMR（CDCl3、TM
S）δ29.50、32.56、34.19、122.15、123.54、123.90、
125.81、134.16、152.65、174.03。
THF100ml中の43.80g（20.0mmol）及びヨウ化メチル5.
0ml（80mmol）の溶液に０°においてカリウムｔ−ブト
キシド5.6gを滴下する。混合物を０°で30分間撹拌し、
次いで25°に加温し、更に２時間撹拌する。反応液を0.
1N HClに注ぎ、水相をエーテルで抽出する。合わせた有
機相を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄し、次いで乾燥す
る（MgSO4）。粗製濃縮反応混合物をヘキサンから再結
晶化し、純粋な52.21gを得る。母液をクゲルロール蒸留
（オーブン温度＝160°、0.5torr）、更に51.19gを得
る。5の総収量3.40g: mp84-85°;IR（CDCl3）2970（ｓ）、1795（vs）、143
0（ｓ）、1280（ｓ）、1055（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDC
l3、TMS）δ1.40（ｓ、9H）、1.50（ｓ、6H）、7.15
（ｍ、3H）;13C−NMR（CDCl3、TMS）δ（共鳴外多重
性）25.38（ｑ）、29.58（ｑ）、34.21（ｓ）、42.09
（ｓ）、120.32（ｄ）、124.14（ｄ）、125.50（ｄ）、
134.13（ｓ、２個の炭素）、150.11（ｓ）、180.82
（ｓ）。
エーテル50ml中水素化アルミニウムリチウム1.14g（3
0.0mmol）の溶液を０°において55.45g（25.0mmol）で
処理する。反応混合物を25°に加温し、１時間撹拌す
る。過剰の水素化物を０°において酢酸エチル25ml次い
で飽和NH4Cl及び水の1:1混合物100mlで分解する。反応
液をセライト短パッドで過し、それを十分にエーテル
で洗浄する。合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。濃縮により実質的に純粋な6を得る。
mp67−68°;IR（CCl4）3640（ｍ）、3290（ｓ、b
r）、2960（ｓ）、1425（ｍ）、1385（ｍ）、1245
（ｍ）、1030（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDCl3、TMS）1.40
（ｓ、15H）、1.85（br、ｓ、アルコール性ＯH、1H）、
3.65（br、ｓ、2H）、6.6−7.3（ｍ、3H）、9.05（s.フ
ェール性、ＯH、1H）;13C−NMR（CDCl3、TMS）δ（共鳴
外多重性）25.45（ｑ）、29.99（ｑ）、34.97（ｓ）、3
9.75（ｓ）、74.13（ｔ）、118.96（ｄ）、125.25
（ｄ）、125.58（ｄ）、133.33（ｓ）、138.25（ｓ）、
155.28（ｓ）。
塩化メチレン60ml中62.81g（12.7mmol）、ｔ−ブチル
ジメチルシリルクロリド2.37g（15.8mmol）及び４−ジ
メチルアミノピリジン0.38g（3.2mmol）の混合物に室温
でトリエチルアミン5.23ml（38.0mmol）の加える。反応
混合物を25°で一夜撹拌し、次いで水に注ぐ。水層をエ
ーテルで抽出し、合わせた有機層を飽和NaClで洗浄し、
乾燥する（MgSO4）。粗製濃縮反応溶液をシリカゲル短
カラムを介して２％EtOAc/ヘキサン（9のRf＝0.72）で
直接丸底フラスコ中に溶出させる。濃縮により94.06gを
得る。
IR（フィルム）3225（ｓ、br）、2950（ｓ）、2930
（ｓ）、1385（Ｓ）、1250（ｓ）、1050（ｓ）、835
（ｓ）、780（ｓ）cm-1;1H−NMR（CDCl3、TMS）δ0.15
（ｓ、6H）、0.95（ｓ、9H）、1.45（ｓ、15H）、3.70
（ｓ、2H）、6.6-7.3（ｍ、3H）、9.50（ｓ、1H）。
塩化メチレン70ml中94.38g（13.0mmol）の溶液を−78
°において５−ヘキシノイルクロリド1.85g（14.3mmo
l）及び塩化第二スズ1.68ml（14.3mmol）で連続的に処
理する。混合物を−78°で１時間撹拌し、次いで約−50
°に加温し、そのまま５分間撹拌する。反応液を0.1N H
Clに注ぎ、層を分離する。水性部分をエーテルで抽出
し、合わせた有機相を飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄
し、次いで乾燥する。（MgSO4）。TLC（10％EtOAc/ヘキ
サン）では、ほぼ純粋な10（Rf＝0.38）とともに微量の
9（Rf＝0.70）を示した。粗製濃縮物10をTHF75mlで希釈
し、これに25°においてテトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリド三水和物8.19g（26.0mmol）を加える。混
合物を25°で１時間撹拌した後、水に注ぎ、水層をエー
テルで抽出する。合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、
乾燥する。（MgSO4）。
TLC（20％EtOAc/ヘキサン）では主に11（Rf＝0.22）
を示し、10（Rf＝0.60）は残留していない。フラッシュ
クロマグラフィーにより113.21gを得る。
mp91-93°;IR（CHCl3）3620（ｍ）、3310（ｓ）、320
0（ｍ、br）、2970（ｓ）、2110（ｗ）、1655（ｓ）、1
585（ｓ）、1270（ｓ）635（ｍ）cm-1;1H−NMR（CDC
l3、TMS）δ1.40（ｓ、15H）、1.7-2.3（ｍ、5H）、3.0
5（ｔ、2H）、3.80（ｄ、2H）、5.40（ｔ、1H、アルコ
ール性ＯH）、7.80（ｓ、2H）、10.95（ｓ、1H、フェノ
ール性ＯH）;13C−NMR（CDCl3、TMS）δ（共鳴外多重
性）18.03（ｔ）、23.71（ｔ）、25.38（ｑ）、29.68
（ｑ）、35.25（ｓ）、36.58（ｔ）、40.06（ｓ）、69.
22（ｄ）、73.55（ｔ）、83.73（ｓ）、126.40（ｄ）、
126.69（ｄ）、127.06（ｓ）、133.92（ｓ）、138.34
（ｓ）、161.54（ｓ）、200.91（ｓ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＤＮ 31/19 ＡＢＢ 31/19 ＡＢＢ 31/22 ＡＢＮ 31/22 ＡＢＮ 31/335 31/335 31/385 31/385 31/695 31/695 Ｃ０７Ｃ 22/08 9546−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 22/08 33/18 9155−4Ｈ 33/18 39/18 9155−4Ｈ 39/18 43/166 7419−4Ｈ 43/166 47/52 9049−4Ｈ 47/52 49/76 9049−4Ｈ 49/76 69/533 9546−4Ｈ 69/533 211/27 8517−4Ｈ 211/27 211/29 8517−4Ｈ 211/29 229/34 9450−4Ｈ 229/34 381/12 7106−4Ｈ 381/12 Ｃ０７Ｄ 317/18 Ｃ０７Ｄ 317/18 317/26 317/26 319/06 319/06 339/00 339/00 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 (72)発明者 ジョセフ、アーサー、ミラー アメリカ合衆国オハイオ州、フェアフィ ールド、ファイアーストーン、コート、 ３

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記構造を有する抗炎症性化合物 〔上記式中、 （ａ）A1は−OH、−Ｈ及び−O2CR（Ｒは１〜約10個の炭
    素原子を有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基である）か
    らなる群から選択される。 （ｂ）A2はSi（CH3）３及び非置換もしくは置換で飽和
    もしくは不飽和の１〜約６個の炭素原子を有する直鎖も
    しくは分岐鎖状アルキル基（A2の置換基は１個以上のハ
    ロゲン、−OR3、−O2CR3、−CO2R3及び−Ｃ（Ｏ）R3で
    ある）から選択される。 （ｃ）A3は−Ｃ（CH3）３、 −Si（CH3）３及び−CF3から選択される。 （ｄ）Ｙは： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； ８）−（CR1 2）ｎ−CR3＝Ｃ＝CH2 （ｎは０〜約６の整数である）； 11）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２ （ｎは１〜約６の整数である）； から選択される。 上記式中、各R1はそれぞれ独立して−Ｈ、 −OR3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2
    CR3、 −CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、１〜約３個の炭素原子を有
    する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル基及び１〜約３
    個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和アル
    キル基から選択されるか、又は同一炭素原子上の２個の
    R1は＝Ｏである。各R2はそれぞれ独立して−Ｈ、−O
    R3、−NR3 2、−NR3+ 3、−Ｎ（R3）Ｃ（Ｏ）R3、−O2C
    R3、−CO2R3、−Ｃ（Ｏ）NR3 2、１〜約３個の炭素原子
    を有する直鎖もしくは分岐鎖状飽和アルキル基及び１〜
    約２個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状不飽和
    アルキル基から選択されるか、又は同一炭素原子上の２
    個のR2は＝Ｏである。各R3はそれぞれ独立して−Ｈ、メ
    チル及びエチルから選択される。各R4はそれぞれ独立し
    て−CH3及び−CH2CH3から選択されるか、又は双方のR4
    が共に−（CH2）２及び−（CH2）３−から選択される１
    つの基となるような環式アセタールを形成するように結
    合せしめられている。各Ｚはそれぞれ独立してＯ、Ｓ、
    NH及びNR4から選択される〕又はその薬学上許容される
    塩。
  2. 【請求項２】A2及びA3がそれぞれ独立して−Ｃ（CH3）
    ３、−Si（CH3）及び−CF3から選択される、特許請求の
    範囲第１項記載の抗炎症性化合物。
  3. 【請求項３】A1がOH又はＨである;A2及びA3の双方が−
    Ｃ（CH3）３、−Si（CH3）３及び−CF3から選択される
    同一の基である、特許請求の範囲第２項記載の抗炎症性
    化合物。
  4. 【請求項４】下記構造： を有する、特許請求の範囲第３項記載の抗炎症性化合
    物。
  5. 【請求項５】（ａ）各R1及びR2がそれぞれ独立して−
    Ｈ、−OH、＝CH2、メチルもしくはエチルから選択され
    るか、又は同一炭素原子上の２個のR1もしくはR2が＝Ｏ
    であるが、但しかかる場合において約２個以下のR1もし
    くはR2基は−Ｈ以外の基である； （ｂ）各R3が−Ｈである； （ｃ）各R4がメチルであるか、又は双方のR4基が一緒に
    なって環式アセタールを形成する基−（CH2）２−であ
    る； （ｄ）各Ｚがそれぞれ独立してＯ又はＳから選択され
    る； 特許請求の範囲第４項記載の抗炎症性化合物。
  6. 【請求項６】Ｙ基が： １）−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは１〜約６の整数である）； ４）−CR1＝CR1−Ｃ−（CR1 2）ｎ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ｎは０又は１である）； ５）−（CR1 2）ｎ−CH（ZR4）２ （ｎは約１〜約６の整数である）； から選択される、特許請求の範囲第５項記載の抗炎症性
    化合物。
  7. 【請求項７】Ｙ基が、 から選択される、特許請求の範囲第６項記載の抗炎症性
    化合物。
  8. 【請求項８】一般式 （上記式中、ｎは０〜約５の整数である） を有する、特許請求の範囲第４項記載の抗炎症性化合
    物。
  9. 【請求項９】各R2がそれぞれ独立して−Ｈ、−OH、＝CH
    2、メチル又はエチルから選択されるが、この場合にお
    いて約２個以下のR2基が−Ｈ以外の基である、特許請求
    の範囲第８項記載の抗炎症性化合物。
  10. 【請求項１０】R2が水素である、特許請求の範囲第８項
    記載の抗炎症性化合物。
  11. 【請求項１１】４−プロピノイル−2,6−ジ−ｔ−ブチ
    ルフェノール； ４−（１′−ヒドロキシ−２′−プロピニル）−2,6−
    ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′−ブチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェ
    ノール； ４−ブタジエノイル−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノー
    ル； ４−（４′−ペンチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（４′−ペンテノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（２′−ジメトキシメチル−４′−ペンチノイル）
    −2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（２′,2′−ジメチル−４′−ペンチノイル）−2,
    6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′,3′−ジメチル−４′−ペンチノイル）−2,
    6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（４′−ペンチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ−
    ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（５′−ヘキセノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（２′−メチル−５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ
    −ｔ−ブチルフェノール； ４−（１′−ヒドロキシ−５′−ヘキシニル）−2,6−
    ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシニル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェ
    ノール； ４−（１′−メチリデン−５′−ヘキシニル）−2,6−
    ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； １−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ジ−ｔ−ブチルベ
    ンゼン； ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ビス−トリメチル
    シリルフェノール； １−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ビス−トリメチル
    シリルベンゼン； １−（５′−ヘキシノイル）−3,5−ビス（トリフルオ
    ロメチル）ベンゼン； ４−（６′−ヘプチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（６′−ヘプチン−３′−オン）−2,6−ジ−ｔ−
    ブチルフェノール； ４−〔４′−（２″−プロピニル）−６′−ヘプチン−
    ３′−オン〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（７′−オクチノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（（Ｅ）−１′−ペンテン−４′−イン−３′−オ
    ン）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｅ）−１′,6′−ヘプタジエン−３′−オン）
    −2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′,3′−ジメトキシプロピオニル）−2,6−ジ
    −ｔ−ブチルフェノール;4−〔２′−（１″,3″−ジオ
    キソラン）アセチル〕−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノー
    ル； ４−（３′,3′−ジエトキシプロピオニル）−2,6−ジ
    −ｔ−ブチルフェノール； ４−〔２′−（１″,3″−オキサチオラン）アセチル〕
    −2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（２′,2′−ジメトキシエチル）−2,6−ジ−ｔ−
    ブチルフェノール； ４−（５′,5′−ジメトキシ−３′−ペンタノン）−2,
    6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′,3′−ジメチル−５′−ヘキシノイル）−2,
    6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； 又はそれらの薬学上許容される塩 から選択される特許請求の範囲第１項記載の抗炎症性化
    合物。
  12. 【請求項１２】４−（４′−ペンチン−３′−オン）−
    2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（５′−ヘキシノイル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフ
    ェノール； ４−（（Ｓ）−（−）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（（Ｒ）−（＋）−３′−メチル−５′−ヘキシノ
    イル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール； ４−（３′,3′−ジメトキシプロピオニル）−2,6−ジ
    −ｔ−ブチルフェノール； から選択される、特許請求の範囲第11項記載の抗炎症性
    化合物。
  13. 【請求項１３】抗炎症性化合物４−（５′−ヘキシノイ
    ル）−2,6−ジ−ｔ−ブチルフェノール又はその薬学上
    許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の抗炎症
    性化合物。
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