KR930006202B1

KR930006202B1 - 프로스타글란딘 f류

Info

Publication number: KR930006202B1
Application number: KR1019880004998A
Authority: KR
Inventors: 류조 우에노; 류지 우에노; 도미오 오다
Original assignee: 가부시끼가이샤 우에노세이야꾸오오요겡꾸쇼; 류조 우에노
Priority date: 1987-04-30
Filing date: 1988-04-30
Publication date: 1993-07-08
Also published as: GR3003749T3; EP0289349B1; ES2032016T3; ZA886909B; DE10399038I2; CA1324129C; JPH0667900B2; ATE72235T1; EP0289349A1; KR880012540A; JPH01151552A; NL300135I2; DE10399038I1; US5106869A; NL300135I1; DE3868127D1

Abstract

내용 없음.

Description

프로스타글란딘 F류

제1도 내지 27도는 본 발명의 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글라딘 F류의 n.m.r 도표들이다.

본 발명은 신규한 프로스타글라딘 F류 및 이를 함유하는 혈관 중압제 관한 것이다.

구조식,

으로 나타내는 5-원 환으로서 부분 구조를 함유하는 프로스타 글란딘 F류(이하에서 PGF로 언급한다)는 대략 PGF₁α,

(식중 5-위치의 탄소원자(이하, C-5로 언급하며, 다른 탄소원자들에서도 이와같은 명명이 적용된다) 및 C-6은 단일 결합이다)PGF₂α

(식중 C-5 및 C-6은 이중 결합이다)

및 PGF₃α

(식중 C-5,C-6,C-17 및 C-18은 이중 결합이다)로 나뉘어 질 수 있다. 예를들면, 두드러진 분만 촉진 효과를 보이는 PGF₂α는 임상적으로 임신 말기에서 진통 유발 또는 진통촉진에 사용된다. 더우기, 혈관 증압 효과를 지닌 것으로 알려져 있지만, PGF₂α의 효과에 수반하여 일시적인 혈관이완이 진행된다. 또한, 기관 수축으로 인한 기도 저항의 증가 및 장관 수축으로 인한 복통과 같은 기관, 기관지 및 장관상의 전형적인 PG효과들을 동시적으로 수반하여 혈관 중압 효과가 나타나므로, 혈로관 중압제로서 PGF류를 사용하는데에 문제가 있다.

한편, C-13 및 C-14간의 결합이 포화되고 C-15가 카르보닐기인 프로스타글라딘 F류 대사산물들은 인간 및 동물의 대사산물중에 존재하는 것으로 알려져 있다. 이들 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글라딘 F류는 하기 구조식,

으로 나타내는데, 생체중의 상응하는 PGF₁α, PGF₂α 및 PGF₃α의 대사산물들로 알려져 있다. 이들 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 PGF류가 소유하는 종류의 생리학적 활성중 어떠한 것도 거의 나타내지 않는데, 이들은 생리학적으로-및 약리학적으로-불활성인 대사산물들로 보고되어 왔다(참조 ; Acta Physiologica Scandinabia, 66, P 506(1988)).

그러나, 상기 대사산물들의 유도체의 약리학적 활성을 평가하는 동안, 본 발명가는 상기 대사산물 자체의 카르복실산 에스테르 ; C-3, C-16, C-17, C-19 및/또는 C-20상에 치환체를 함유하는 카르복실산, 상응하는 염 및 상응하는 에스테르인 13,14-디히드로-15-케토-PGF 동족체 ; 및 C-9 또는 C-11상에 히드록실기 대신 메틸기 또는 히드록시메틸기를 함유하는 13,14-디히드로-15-케토-PGF 동족체들이 PGF류의 약제학적 활성중 하나인 혈관 증압 활성을 보임을 발견하였다. 이들 13,14-디히드로-15-케톤-PGF류의 혈관 증압 효과는 PGF류에 본래 속해 있는 일시의 혈관이완 작용 없이도 혈압을 상승시킬 수 있다. 또한, PGF들이 본래 소유하는 기관 및 장관 수축 효과를 전혀 보이지 않거나 매우 감축하여 보이는 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 기관, 기관지 및 장관상에 어떠한 통상의 PG효과들을 미치지 않는 것으로 알려져 있다.

본 발명은 하기 일반식으로 도시한 13,14-디히드로-15-케토-PGF류 및 상응하는 염과 이러한 화합물을 함유하는 혈관 중압제를 제공한다.

상기식에서, C-2,-3이중 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고 ; X는

이며, R₁은 수소원자, 알킬기, 페닐기, 벤조일기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 트리알킬실릴기 및 테트라피라닐기이고 ; R₂은 수소원자 또는 저급알킬기이며 ; R₃및 R₃′은 히드록시기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R₄및 R₅은 동일하거나 상이한데, 수소원자, 저급알킬기 또는 할로겐원자를 의미하며 ; R₆은 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며, 이중결합 또는 알콕시 차환체들을 함유할 수 있는 탄소수 4 내지 9의 알킬기 또는 하기 일반식으로 도시한 기이고 :

(상기식에서, Y는 C-16과의 단일 결합 또는 산소원자를 의미하고 ; R₇은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐화 알킬기를 의미한다) ; 단, R₁, R₂, R₄및 R₅이 동시에 수소원자이고, R₅이 n-부틸기이며, R₃및 R₃′이 모두 히드록실기이고, C-2 및 C-3가 단일 결합된 화합물을 제외한다.

상기 일반식에서 X는 상기 예시한 4가지 형태의 부분 구조를 나타낸다.

-(X)가

를 의미하는 화합물을 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁이고, -(X)-가

를 의미하는 화합물은 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂이다. 이에 따라서, -(X)-가

를 의미하는 화합물은 각기 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGF₁및 13,14-디히드로-15-케토-5,6-데히드로-PGF₂이다.

본 발명에서, R₁은 수소원자, 알킬기, 페닐기, 벤질기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 트리알킬실릴기 및 테트라히드로피라닐기를 의미한다. 본 발명에서 바람직한 R₁은 알킬기이고, 보다 바람직하게는 측쇄를 지니거나 지니지 않을 수 있는 포화 또는 불포화 알킬기이고, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 알킬기를 예를들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필가. n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기 등이다.

본 발명에서 13,14-디히드로-15-케토 PGF류는 염형태일 수 있다. 염은 생리학적으로 허용가능한 것 예를들어 나트륨, 칼륨과 같은 알칼리 금속과의 염 및 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리토금속과의 염이거나 생리학적으로 허용 가능한 암모늄염 예를들어 암모니아로 부터 유도된 암모늄염, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디엔탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트리메타민, 라이신 및 테트라알킬암모늄염 등이다.

R₂는 수소원자 또는 저급알킬기, 특히 메틸기이다.

R₃및 R₃′은 히드록실기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이다. 이들이 모두 히드록실기일때, 화합물은 일반적인 13,14-디히드로-15-케토-PGF류에 속한다. 본 발명에서는, R₃및/또는 R₃′이 메틸기 또는 히드록실메틸기인 화합물들도 PGF류로 간주한다.

각각 C-9 또는 C-11에 대하여 R3은 α-배향되거나 β-배향될 수 있고, R₃′은 α-배향되거나 β-배향될 수 있다.

R₄및/또는 R₅는 독립적으로 수소원자, 저급알킬기 또는 할로겐원자를 의미한다. 저급알킬기인 경우 메틸기가 특히 바람직하고, 할로겐인 경우 불소원자가 특히 바람직하다. R₄및 R₅중 적어도 하나가 메틸기 또는 불소원자인 화합물이 중요하다. R₄및 R₅는 둘다 같은 치환체를 의미할 수도 있다.

R₆은 탄소수 4 내지 9의 알킬기인데, 측쇄, 이중결합 또는 알콕시 치환체를 함유할 수 있다. 알콕시 치환체로는 메톡시, 에톡시 등을 예로들 수 있다. 특히, 탄소수 5내지 8의 n-알킬기가 바람직하고, 탄소수 6의 n-알킬기가 특히 바람직하다. 이와는 달리, R₆은 하기 일반식으로 도시한 기이다 :

상기식에서, Y는 C-16과의 결합 또는 산소원자를 의미하고, R₇은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐화알킬기이다. 바람직하게는 Y 및 R₇은 각기 산소원자 및 할로겐화 알킬기이다.

본 발명의 전형적은 화합물은 예를들어,

13,14-디히드로-15-케토-PFG의 카르복실산에스테르류 ;

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-9β-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-11β-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11R-히드록시-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-11-데히드록시-11R-메틸-PGF류 ;

13,14-디히드로-15-케토-20-데스부틸-16-트리플루오로-메틸-핀옥시-PGF류이다.

PGF류는 이하에서 명명한 바와 같이 통상 프로스타노산의 골격에 따라 명명하지만, 이들을 IWPAC 명명법을 근거로 하여 명명할 수도 있다. 예를들면, 이에 따라서 PGF₁α는 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{(E)-(3S)-3-히드록시-1-옥테일}-시클로펜틸]-헵티노산으로 명명하고 ; PGF₂α은 (Z)-7-(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{(E)-(3S)-3-히드록시-1-옥테닐}-시클로펜틸]-5-헵타노산이며 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필에스테르는 이소프로필(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{3-옥소-1-데실}시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이고 ; 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF₂α 메틸 에스테르는 메틸(Z)-7-{(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소-1-노닐)-시클로펜틸]-켑트-5-에노에이트이다.

본 발명의 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 PGF류에 속하는 증류인 일시적인 혈관이완작용 없이도 급속도로 커다란 혈관중압 작용을 나타낸다. 또한, 이들이 PG에 속하는 종류인 기관의 수축으로 인한 기도저항의 증가 및 장관 수축으로 인한 복통 또는 설사와 같은 기관, 기관지 및 장관상의 영향을 보이지 않고 저독성을 지녔음을 밝혀 내었다. 따라서, 이들은 혈관 증압제로 매우 유용하다. 그밖에 이러한 혈관 증압 작용에 따라서, 이들은 여러 질병 및 증세를 수반하는 기본적인 저혈압, 증후성 저혈압, 직립성 저혈압, 급성 저혈압의 치료약으로 사용될 수 있고, 충격등의 보조 치료약으로 사용될 수 있다.

본 발명의 13,14-디히드로-15-케토-PGF류를 제조하기 위하여 첨부한 합성 도식들에 도시한 바와 같이, 상품으로 구입한 (-)-Corey락톤(1)을 출발 물질로 사용하고 이를 콜린스 산화반응시켜 알데히드(2)를 수득한 다음, 이를 디메틸(2-옥소알킬)포스포네이트와 반응시켜 α,β-불포화케톤(3)을 수득한다. 환원시킨 후, 생성되는 포화 케톤(4)의 카르보닐기를 보호시킨다. 케톤(4)으로부터 p-페닐 조일기를 제거한후 수득한 알콜을 THP에 의해 재보호시키고, 락톤(7)을 락톨로 환원시킨 다음, α-쇄를 비리히 반응에 의하여 도입시킨다.

-(X)-가

인 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂는 락톤(7)을 락톨(8)로 환원시키고 이를(4-카르복시부틸)트리페닐포스포란관 반응시킨 후 수득할 수 있으며, -(X)-가

인 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁는 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂를 수소화 반응시킨 후 수득할수 있다.

-(X)-가

인 13,14-디히드로-6,15-디케토-PGF₁는,

의 C-5,-6-이중 결합과 C-9상의 히드록실기 사이에서 고리화시킨후 수득되는 브로모- 또는 요오드- 에테르를 N-브로모숙신이미드 또는 요오딘을 사용하여 처리함으로써, 즉, C-5상에 브롬원자 또는 요오드원자를 첨가하는 동시에 DBU를 사용하여 C-6와 C-9상의 히드록실기 사이에 고리화시키고 생성된 엔을 에테르를 산으로 가수 분해하여 6-케토기를 생성시킴으로써 수득할 수 있다.

-(X)-가

인 13,14-디히드로-15-케톨토-5,6-데히드로-PGF₂의 합성은 일반식,

의 모노알킬구리 착화합물 또는 디알킬구리 착화합물을 4R-t-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온에 1,4-부가시키고, 6-알콕시카르보닐-1-요오도-2-헥신 또는 이의 유도체를 사용하여 1,4-부가반응후에 생성된 구리 엔올레이트를 알킬화시키고, 생성된 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂형을 예를들어 수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 수행한다.

R₃이 메틸기인 13,14-디히드로-15-케토-PGF는 PGF형의 11-토실레이트 유도체의 히드록실기 또는 C-9의 존스 산화반응에 의하여 제조될 수 있는 PGA형을 디메틸구리 착화합물과 반응시킨후, 생성되는 11-α-메틸-PGF₂를 수소화 붕소 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있다.

이와는 달리, 불포화 케톤(3)의 환원후 제조된 포화 케톤(4)의 카르보닐기를 보호시키고, 포화 케톤(4)에서 p-페닐벤조일기를 제거한 후 수득된 알콜을 상응하는 토실레이트로 전환시키고, 이를 DBU를 사용하여 처리하고, 생성되는 불포화 락톤을 상응하는 락톨로 전환시키고, 비티히 반응에 의하여 α-쇄를 도입시키고, 생성되는 알콜(9-위치)을 상응하는 PGA로 산화시키고, 생성물(PGA)을 디메틸구리 착화합물과 반응시켜 11-위치에 메틸기를 도입시킨 다음, 생성되는 11-메틸 PGE를 예를들어 수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 R₃이 메틸기인 13,14-디히드로-15-케토-PGF를 수득할 수도 있다.

R₃′이 히드록시메틸기인 13,14-디히드로-15-케토-PGA류는 상기와 같이 수득한 상응 PGA형태의 화합물에 광감제로서 벤조페논을 사용하여 메탄올을 첨가시키고 생성되는 11-히드록시메틸 PGE형 화합물을 예를들어 수소화붕소 나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 합성할 수 있다.

R₄도는 R₅이 수소원자 이외의 것이고, R₆이 n-부틸기 이외의 것인 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 α,β-불포화케톤(3)을 수득하기 위한 상응 디메틸(2-옥소알킬) 포스포네이트를 사용함으로써 수득할 수 있다. 예를들면, R₄이 불소원자이고, R₆이 n-부틸이며, R₅이 수소원자인 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 디메틸(3-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트를 사용함으로서 수득할 수 있고, R₄및 R₅이 모두 수소원자이고, R₆이 헥실인 것은 디메틸(20)옥소노닐)포스포네이트를 사용함으로써 수득할 수 있다.

본 발명에서 화합물의 합성 방법은 상기 설명한 것들로 제한될 수 없으며, 각각의 작용기들의 보호, 산화, 환원등에 적합한 장치들이 임의로 이용될 수도 있다.

본 발명의 프로스타글란딘 F류는 동물 및 인간을 위한 약품으로 사용될 수 있는데, 일반적으로 경구 투여, 정맥내 주사, 피하주사 등에 의한 전신 또는 국소 투여에 사용될 수 있다. 투여량은 동물, 인간, 연령, 중량, 중상, 치료효과 투여경로, 치료시간 등에 따라 변화한다.

본 발명의 경구 투여용 고상 조성물은, 정제, 분말제, 과립제 등이다. 이러한 고상 조성물에서 하나 이상의 활성성분을 적어도 하나의 불활성 희석제 예를들어 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메티실리케이트등과 혼합할 수 있다. 통상의 방식에 따라, 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가제를 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 섬유상 칼슘 글루코네이트와 같은 붕해제 ; α-,β- 또는 γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 에트르화된 시클로덱스트린, 글루코실-말토실-시클로덱스트린과 같은 분지된 시클로덱스트린, 제형화된 시클로덱스트린, 설탕, 미토프로폴, 포스포리피드 등을 함유하는 시클로덱스트린과 같은 안정화제를 함유할 수도 있다. 상기의 시클로텍스트린들을 사용할때, 시클로덱스트린을 지닌 클리트레애트 화합물을 통상 생성시켜 안정도를 향상시킬 수 있다. 이와는 달리, 포스포리피드를 사용하여 통상 안정도가 향상된 리포솜을 생성시킬 수도 있다.

정제 또는 환제는 설탕, 겔라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 등과 같은 위 또는 장관내 용해되는 필름 또는 2개 이상의 층으로 피복될 수 있다. 또한, 이들은 겔라틴과 같은 피흡수성 물질을 지닌 캡슐제로 제형될 수도 있다.

경구 투여용 액상 조성물을 약제학적으로 허용 가능한 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 일반적으로 사용되는 불활성 희석제 예를들어 정수, 에탄올, 코코닛유와 같은 식물성유를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 팽윤제 및 현탄액가 같은 보조제, 가당제, 향미제, 방부제 및 기타 불활성 희석제 이외의 것을 함유할 수도 있다. 이러한 액상 조성물은 연질 캡슐중에 직접 봉입시켜 사용할 수도 있다.

하나 이상의 활성 성분을 함유 할 수 있는 기타 경구투여용 조성물은 공지의 방법에 의하여 제형된 스프레이도 포함된다.

본 발명에 따른 비경구 투여용 주사액에는 스테릴, 수용액, 비수용액, 현탁액, 유탁액 및 세정액이 포함된다.

이러한 수용액 및 현탁액에는 예를들어 주사 가능한 증류수, 생리학적 염수 및 링거액이 포함된다. 비수용액 및 현탁액에는 예를들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸글리콜, 올리브유와 같은 식물성유, 에탄올과 같은 알콜, 폴리소르베이트등이 포함된다. 이러한 조성물은 방부제, 팽윤제, 유화제, 분산제들과 같은 보조제를 함유할 수 있다. 이들은 예를들어 세균 여과기를 통해 여과시키거나, 게르미시드와 합성하거나 UV선의 조사에 의하여 무균처리한다. 이들은 무균성 고상 조성물을 제조하고 사용전 주사액용 무균성 물 또는 무균성 옹매중에 용매시켜 사용할 수도 있다.

본 발명을 히기 실시예에서 예시한다.

[실시예 1]

(1) 디메틸(7-메톡시-2-옥소헵틸)-포스포네이트의 합성 :

(1-1) 메틸 6-메톡시-카프로에이트 :

테트라히드로푸란(THF) (60㎖)중에 현탁한 수소화나트륨(NaH)(50%, 6.12g)을 THF(200㎖)중의 1,6-헥신디올(15.0g)용액에 가하고, 기체 발생이 멈출때까지 60℃에서 방치하였다. 냉각후, THF(35㎖)중의 메틸 요오다이드(12㎖)용액을 가하고 실온에서 밤새도록 방치하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 6-메톡시-1-헥산올을 수득하였다. 수율 : 8.16g

6-메톡시-헥산올(8.16g)을 아세톤(100㎖)중, -10℃에서 존스 시약(2.67M,53㎖)으로 산화시켜 6.17g의 6-메톡시-카프로산을 수득하였다.

6-메톡시-카프로산(6.17g)을 염산(촉매량)을 함유하는 건조 메탄올(900㎖)중에 용해시키고 실온에서 밤새도록 방치하였다. 용매를 반응용액으로부터 감압하에 증류 제거하여 메틸 6-메톡시-카르로에이트를 수득하였다. 수율 : 5.68g

(1-2) 디메틸(7-메톡시-2-옥소헵틸)포스포네이트 :

THF(60㎖)중의 디메틸 메틸포스포네이트(8.88g) 용액을 -60℃로 냉각시키고, 이에 n-부틸리튬(1.55M,46.2㎖)을 적가하였다. 적가후, 용액을 -60℃에서 30분동안 교반하였다. THF(50㎖)중의 메틸 6-메톡시-카프로에이트(5.65g) 용액을 생성 용액에 적가하고 -60℃에서 밤새도록 방치한 다음, 실온에서 2시간동안 빙치하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 아세트산(4㎖)의 첨가에 의하여 반응물을 중화시켰다. 통상의 조작 후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올(5%))하였다.

(2) 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트의 합성 :

THF(500㎖)중의 디메틸 메틸포스포네이트(24.3㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이에 n-부틸리튬(1.6M,136㎖)을 적가하였다. 적가후, 용액을 1시간동안 교반하고, 에틸 옥타노에이트(28.5㎖)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10시간동안 교반하였다. 아세트산(12.5㎖)을 0℃에서 냉각시킨 반응물에 가하고, 용액을 실온에서 방치하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 염수로 세척하고 건조시켰다. 감압하의 농축후의 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1)하여 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트를 수득하였다. 수율 : 30.2g(83%).

(3) 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트의 합성 :

(3-1) 에틸 2,2-디메틸-카프로에이트 :

THF중의 이소부티르산(45g) 용액을 통상의 방식에 따라 -78℃에서 제조된 LDA에 가하고 1시간동안 교반하였다. 건조 HMPA중의 부틸 요오딘(107g)용액을 가하고, -78℃에서 1시간동안 교반하고, 실온에서 추가로 1시간동안 교반하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 증류시켰다.

수율 : 50g(75%), 비점 : 68˚/25㎜Hg

(3-2) 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트 :

THF(300㎖)중의 디메틸 메틸포스포네이트(35.0㎖) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이에 n-부틸리튬(1.6M,196㎖)을 적가하였다. -78℃에서 1시간동안 교반한후, 건조 THF중의 에틸 2,2-디메틸카프로에이트(27g) 용액을 가하였다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 반응 요액을 0℃로 냉각시키고 아세트산(18㎖)을 이에 가하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 감암하에 증류시키고 생성분획(＞130℃)을 크로마토그래피하여 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트를 수득하였다. 수율 : 9.72g(26%).

(4) 디메틸(3-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트의 합성 :

(4-1) 메틸 2-플루오로카프로레이스 :

메틸 2-브로모카프로에이트(40g)을 105℃로 유지시킨 아세트아미드(23g)중의 무수 불화 칼륨(23g)에 가하였다. 혼합물을 105℃에서 6시간동안 격반하였다. 통상의 조작후 수득한 조생성물을 증류시켰다. 수율 : 20g(71%), 비점 : 66℃/20㎜Hg

(4-2) 디메틸(3-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트 :

디메틸 메틸포스포네이트(8.38g)를 건조 THF(250㎖)중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(1.6M,42㎖)을 적가한 다음, 반응물을 10분동안 교반하였다. THF(10㎖)중의 상기 메틸 플루오로카프로에이트(200g)를 적가하였다. 적가후, 혼합물을 -78℃에서 45분동안 교반하고, 실온에서 추가로 45분동안 교반하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=1/1)하였다. 수율 : 5.04g(62%)

(5) 디메틸(4S)-메틸-2-옥소헵틸-포스포네이트의 합성 :

(5-1) 에틸 3S-메틸-카프로에이트 :

나트륨 에톡시드를 무수 메탄올(200㎖)중의 나트륨 금속(7.61g)으로 부터 제조하였다. 디에틸 말로네이트(50.3㎖)를 적가하고, 용액을 80℃로 가열하였다. 2-브로모펜탄(50g)을 가하고, 생성물을 24시간동안 환류시켰다. 통상의 조작에 따라서, 디에틸(2-펜틸)-말로네이트(62.7g)를 수득하였다. 디에틸(2-펜틸) 말로네이트를 50% 수산화칼륨 수용액에 가하고, 물/에탄올을 증류 제거하면서 3시간동안 가열하였다. 냉각후, 생성물을 진한 염산으로 산성화시키고 이어서 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 감압농축후 수득된 생성물을 기체 발생이 멈출때까지 180℃에서 가열하였다. 증류수, 무색의 3R,S-메틸-카프로산을 수득하였다. 수율 : 27.7g(35%), 비점 ＞200℃/760㎜Hg

3R,S-메틸-카프로산(27.7g)을 에탄올(160㎖)에 용해시키고, 신코니딘(64g)을 가열하면서 이에 가하여 용해시켰다. 감압 농축후 수득된 염을 60% 메탄올으로 6회 재결정화시켜 무색의 침상결정을 수득하였다. 수율 : 14.4g, [α]_D ^31˚=3.3˚(c=13.6(벤젠), lit. -3.1˚).

상기의 3S-메틸-카프로산(3.94g)을 에탄올 및 촉매량의 황산을 사용하여 메틸 에스테르로 전화시켰다. 수율 : 4.04g(84%).

(5-2) 디메틸(4S-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트 :

표제화합물을 에틸 3S-메틸-카프로에이트 및 디메틸 메틸포스포네이트를 사용하면서 통상의 방법에 따라서 합성하였다.

[실시예 2]

[합성 도식 Ⅰ참조]

13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 에틸 에스테르(11) ; R=Et의 합성 :

(2-1) 1S-2-옥산-3-옥소-6R-(3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0)-옥탄(3)의 합성 :

디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트(8.9㎖)를 THF(200㎖)중의 NaH(60%,1.7g)현탁액에 적가하고 30분동안 교반하였다. 발생한 포스포네이트 아니온에 (-)-Corey 락톤(1)(15g)의 콜린스 산화에 의하여 수득한 THF(400㎖)중의 알데히드(2)를 가하였다. 반응용액을 실온에서 밤새도록 방치하고 아세트산을 이에 가하였다. 통상의 조작후, α,β-불포화 케톤(3)을 수득하였다. 수율 : 11.8g(62%)

(2-2)1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(5)의 합성 :

불포화 케톤(3)(11.8g)을 에틸 아세테이트(100㎖)중의 5% 필라듐/탄소(0.300g)을 사용하면서 수소화시켜 케톤(4)을 수득하였다. 케톤(4)(11.8g)을 톨루엔(200㎖)중에 용해시키고, 이에 에틸렌 글리콜 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)을 가하였다. 생성된 물을 공비 증류제거하면서 용액을 밤새도록 환류시켰다. 통상의 조작후, 케탈(5)을 수득하였다. 수율 : 11.8g(91%)

(2-3) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(6)의 합성 :

화합물(5)(11.8g)을 메탄올(100㎖) 및 THF(20㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.32g)을 이에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3~1/1)하여 알콜(6)을 수득하였다. 수율 : 6.78g(90%)

(2-4) 테트라히드로피라닐 에테르(7)의 합성 :

화합물(6) (6.78g)의 디클로로메탄 용액(100㎖)에 디히드로피란(4㎖) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)을 가하였다. 반응물을 20분동안 교반하였다. 통상의 조작후, 생성되는 조 생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/1)하여 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 수득하였다. 수율 : 8.60g(100%)

상기 반응을 반복하여 총 14.67g의 생성물을 수득하엿다.

(2-5) 락톨(8)의 합성 :

디이소부틸알루미튬 히드리드(DIBAL-H)(1.5M,50㎖)를 건조 톨루엔(100㎖)중의 테트라히드로피라닐 에테르(7)(14.67g)에 -78℃에서 적가하고 60분동안 교반하였다. 통상의 조작후, 락톨(8)을 수득하였다.

(2-6)13.14-디히드로-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-15,15-에틸렌디옥시-PGF₂α(9)의 합성 :

펜탄으로 세척한 수소화 나트륨(60%,11.1g)을 DMSO(150㎖)중에 현탁시키고 60℃70~에서 3시간동안 교반하였다. 발생한 나트륨 메틸술피닐 카르보아니온을 냉각시키고, DMSO중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(65.6g)을 카르보아니온 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 30동안 교반하였다. DMSO(80㎖)중의 락톨(8)을 가하여 일리드를 생성시켰다. 밤새도록 교반한후, 반응 용액을 빙수에 붓고 5% 수산화나트륨 용액으로 pH를 12로 조정하고 에테르로 추출하였다. 수성층의 pH를 4N 염산을 사용하여 4~5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 에틸 아세테이트 추출물로 부터 용매를 감압 증류 제거하여 조생성물만 남겼다. 조생성물을 에테르중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 분리시키고, 여액을 감압 농축시켜 화합물(9)을 수득하였다. 수율 : 15.17g(85%)

(2-7) 13,14-디히드로-11(2-테트라히드로피라닐)옥시-15,15-에틸렌디옥시-PGF₂α에틸 에스테르(10)의 합성 :

카르복실산(9)(12.1g)을 무수 아세토니트릴(100㎖)에 용해시키고 DBU(4.9㎖)와 에틸 요오다이드(2.4㎖)로 처리하고 60℃에서 2시간동안 방치하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3)하여 에틸 에스테르(10)를 수득하였다. 수율 : 8.52g(63%)

(2-8) 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α에틸 에스테르(11)의 합성 :

혼합 용매(아세트산/THF/물=3/1/1)(58㎖)중의 화합물(10)(0.200g)을 50℃에서 4시간동안 방치하였다. 용매를 감압하 증류제거하고 생성되는 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/1)하여 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α에틸 에스테르(11)를 수득하였다. 수율 : 0.054g(41%)

제1도에 13.14-디히드로-15-케토-PGF₂α 에틸 에스테르(11)의 NMR 스펙트럼을 도시한다. 질량(SIMS) m/z/ 383(M+1), 365(M+1-18)

[실시예 3]

[합성 도식 Ⅰ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 메틸 에스테르(11) ; R=Me의 합성 :

카르복실산(9)을 디아조메탄을 사용하여 상응하는 메틸 에스테르(10)로 전환시킨 것 외에는, 실시예 2와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 메틸 에스테르(11)를 합성하였다.

제2도에서 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 메틸 에스테르(11)의 NMR 스펙트럼을 도시한다. 질량(SIMS)NaCl 첨가, m/z 391(M⁺+Na), 351(M+1-18).

[실시예 4]

[합성 도식 Ⅰ참조]

13,14-디히드로-15-케토-PGF₁α 에틸 에스테르(13) ; R=Et의 합성 :

(4-1) 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF₁α 에틸 에스테르(12)의 합성 :

13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF₂α 에틸 에스테르(10)(3.50g)을 에탄올(150㎖)중의 산화 백금 및 수소를 사용하면서 수소화시켰다. 통상의 조작후, 13,14-디히드로-15,15-에틸렌디옥시-11-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF₁α 에틸 에스테르(12)(3.50g)를 수득하였다.

(4-2) 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁α 에틸 에스테르(13)의 합성 :

디히드로-PGF₁α 유도체(12)(0.10g)를 혼합용매(아세트산/물/THF/=3/1/1)(10㎖)에 용해시키고 50℃에서 6시간동안 방치하였다. 용매를 감압하 증류제거하고 생성된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/1)하여 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁α 에틸 에스테르(13)를 수득하였다. 수율 0.0455g(61%)

제3도에 13,14-디히드로-15-케토-PGF_1α에틸 에스테르(13)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

[실시예 5]

[합성도식 Ⅱ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α 메틸 에스테르(26)의 합성 :

(5-1) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(14)의 합성 :

THF중의 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트(10.23g)를 THF중의 수소화나트륨 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에(-)-Corey 락톤 (1)(15.00g)의 콜린스 산화반응후 수득된 알데히드(2)의 THF 용액을 가하였다. 실온에서 2시간동안 교반후, 반응 용액을 아세트산(15㎖)으로써 중화시켰다. 이어서, 통상의 조작후 수득된 잔사를 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/2)하여 에논(14)을 수득하였다. 수율 : 10.45g(53%)

(5-2) 1S-2-옥사-3-옥소-6R(4R,S-플루오로-3R,S-히드록시-1-옥틸)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(16)의 합성 :

에논 (14)(10.45g)을 에틸 아세테이트(50㎖)중에서 5% 팔라듐/탄소(1.0g) 및 수소를 사용하여 수소화시켜 케톤(15)을 수득하였다. 수율 : 9.35g(89%)

케톤 (15)(9.35g)을 무수 메탄올(200㎖)중에서 수소화 붕소나트륨(1.15g)으로 환원시켜 무색의 유상물(16)을 수득하였다. 수율 : 6.50g(69%)

(5-3) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4R,S-플루오로-3R,S-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄 (18) :

알콜 (16)(6.50g)을 무수 DMF(30㎖)중에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드(6.27g) 및 이미다졸(5.67g)을 사용하면서 상응하는 t-부틸디메실릴에테르(17)로 전환시켰다. 수율 : 8.80g(100%)

t-부틸디메틸실릴 에테르(17)(8.80g)을 메틴올중에 용해시켰다. 무수 탄산칼륨(2.09g)을 용액에 가하였다. 반응 용액을 4시간동안 실온에서 교반한후, 통상의 처리를 거쳐 무색유상의 알콜(18)을 수득하였다. 수율 : 4.11g(67%)

(5-4) 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF₂α 메틸 에스테르(22)의 합성 :

알콜 (18)(4.11g)을 디클로로메탄(50㎖)중, 실온에서 10분동안 디히드로피란(4.10㎖) 및 p-톨루엔술폰산(촉매량)으로 처리하였다. 통상의 조작후 수득된 잔사를 크로마토그래피(에틸 아세테이트/핵산=1/4~1/3)하여 무색 유상의 테트라히드로피라닐 에테르(19)를 수득하였다. 수율 : 5.08g(100%)

테트라히드로피라닐 에테르(19)(5.08g)를 무수 톨루엔(60㎖)중 -78℃에서 DIBAL-H(1.5M,20㎖)로 환원시켜 무색 유상의 락톨(20)을 수득하였다.

통상의 방법에 따라서(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(18.51g)로부터 일리드를 제조하고, 이에 DMSO중의 상기 제조한 락톨(20)을 가하였다. 생성물을 실온에서 2.5시간동안 교반하였다. 통상의 조작후, 수득된 조생성물을 에테르중에 용해시키고, 불용물을 여과 제거하고 여액을 감압 농축시켜 조카르복실산(21)을 수득하였다. 수율 : 8.0g

조카르복실산(21)(2.00g)을 에테르중에서 디아조 메탄을 사용하여 상응하는 메틸 에스테르(22)로 전환시켰다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/4~1/3)하여 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-11R-(2-테트라히드로피라닐)옥시-PGF₂α 메틸 에스테르(22) (0.550g)를 수득하였다.

(5-5) 화합물(22)의 테트라히드로피라닐 에테르화 :

비스-테트라히드로피라닐 에테르(23)의 합성 :

알콜(22)(0.550g)을 무수 디클로로메탄(30㎖)중에서 디히드로피란(0.5㎖) 및 p-톨루엔술폰산 수편을 사용하여 실온에서 30분동안 처리하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/6~1/3)하여 무색유상의 비스-테트라히드로피라닐 에테르(23)를 수득하였다. 수율 : 0.580g(92%)

(5-6) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α 메틸 에스테르 (26)의 합성 :

비스-테트라히드로피라닐 에테르(23)(0.580g)를 무수 THF(20㎖)중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.0M,10㎖)를 사용하여 실온에서 밤새도록 처리하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3~1/2)하여 무색유상의 알콜(24)을 수득하였다. 수율 : 0.300g(62%)

알콜 (24)(0.300g)을 아세톤(200㎖)중, -10℃에서 존스시약(2.67M,1.04㎖)으로 산화시켰다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/7)하여 무색 유상의 케톤(25)을 수득하였다. 수율 : 0.280g(94%)

혼합 용매(아세트산/물/THF=10/3.3/1)(25㎖)중의 케톤(25)(0.280g)을 55℃에서 2시간동안 방치하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/3~1/1)하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α 메틸 에스테르(26)를 수득하였다. 수율 : 0.123g(63%)

제4도에서 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α 메틸 에스테르(26)의 NMR 스펙트럼을 도시한다. 질량(SIMS) m/z 387(M⁺+1-18), 349(M⁺+1-18)

[실시예 6]

[합성도식 Ⅲ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(37)의 합성 :

(6-1) 15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S-플루오로_{PGF2α 메틸에스테르(29) :}

실시예 5에 따라 수득한 락톤(18)(2.313g)을 톨루엔(25㎖)중, -78℃에서 DIBAL-H(1.5M,15㎖)를 사용하여 환원시켜 무색유상의 락톨(27)을 수득하였다.

건조 에테르로 세척한 수소화나트륨(60%,1.84g)을 무수 DMSO(20㎖)중에 현탁시키고 70℃에서 1시간동안 방치하여 나트륨 메틸술피닐 카르보아니온을 생성시켰다. DMSO(30㎖)중의 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(10.19g) 용액을 실온에서 냉각시킨 생성 카르보아니온에 가하고 실온에서 10분동안 교반하여 일리드를 수득하였다. 일리드에 DMSO(50㎖)중의 상기 락톨(27)을 가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 디아조메탄을 사용하여 상응하는 메틸 에스테르로 전화시킨 다음, 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=2/3~3/2)하여 무색유상의 에스테르(29)를 수득하였다.

수율 ; 1.00g(34%)

(6-2) 15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S-풀루오로-11R-p-톨루엔슬포닐옥시-PGF_2α메틸에스테르(30)의 합성 :

15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S-풀루오로-PGF_2α에틸 에스테르(29)(0.430g)를 무수 피리딘(20㎖)중, 실온에서 2.5시간 동안 p-톨루엔술포닐클로라이드(3.01g)로 처리하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3)하여 무색 유상의 토실레이트(30)를 수득하였다.

수율 ; 0.417g(74%)

(6-3) 15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S-플루오로-PGA 메틸 에스테르(31) :

토실레이트(30) (0.417g)를 아세톤(25㎖)중, -20℃에서 존스시약(2.67M,0.9㎖)으로 산화시켰다. 통상의 조작 후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/5)하여 무색 유상의 PGA 유도체(31)를 수득하였다.

수율 ; 0.234g(75%)

(6-4) 15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S,-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE₂메틸 에스테르(32)의 합성 :

요오드화 제1구리(0.233g)를 무스 에테르(30㎖) 중에 현탁시키고, 이에 메틸리튬(1.5M,1.56㎖)을 -10℃에서 적가하였다. 무수 에테르(20㎖)중의 에논(31)(0.281g) 용액을 상기 혼합물에 가하였다. -10℃에서 40분 동안 교반한후, 아세트산((0.6㎖)을 가하여 반응을 중지시켰다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/7)하여 무색 유상의 11R-에틸 화합물(32)을 수득하였다.

수율 ; 0.192g(66%)

(6-5) 15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-13,14-디히드로-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(33)의 합성 :

11R-메틸-PGE₂유도체(32)(0.234g)를 건조 메탄올(15㎖)중, 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.178g)을 사용하면서 환원시켰다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/4)하여 무색 유상의 9α-히드록시 유도체(33)를 수득하였다.

수율 : 0.133g(57%)

(6-6) 13,14-디히드로-16R,S-플루오로-15-케토-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(37) :

9α-히드록시 유도체(33)(0.302g)를 통상 방식에 따라서 상응하는 테트라히드로피라닐 에테르(34)로 전환시켰다.

수율 : 0.352g(100%)

11R-메틸-PGF_2α유도체(34)(0.353g)를 무수 THF(15㎖) 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M,4㎖)를 사용하여 알콜(35)로 전환시켰다.

수율 : 0.261g(92%)

알콜(35)(0.261g)을 아세톤(15㎖)중, -15℃에서 존스시약(2.67M,0.5㎖)으로 산화시켰다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/7)하여 케톤(36)을 수득하였다.

수율 : 0.262g(87%)

혼합용매(아세트산/물/THF=10/3.3/1)(20㎖)중의 케톤(36)(0.226g)을 45~50℃에서 3시간 동안 방치하였다. 용매를 감압 농축시키고 조생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산=1/3) 하여 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF₂메틸 에스테르(37)를 수득하였다.

수율 : 0.171g(92%)

제5도에서 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(37)의 NMR스펙트럼을 도시한다.

질량(SIMS) m/z : 385(M⁺+1), 367(M⁺+1-18)

[실시예 7]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α메틸 에스테르(45) ; R=Me의 합성 :

(7-1) 1S-2-옥시-3-옥소-6R-(3-옥소-1-트랜스-데세닐)-7R-(4-페닐벤조일옥시)-시스-비스클로(3,3,0)옥탄(38) :

건조 THF(50㎖)중의 디메틸(2-옥소노닐) 포스포네이트(3.50g) 용액을 THF(100㎖)중의 NaH(60%,0.570g)에 적가하고 반응 혼합물을 40분 동안 교반하였다. (-)-Corey락톤 (1)으로부터 수득한 알데히드(2)의 THF 용액(60㎖)을 THF중의 포스포네이트 아니온에 적가하였다. 밤새도록 교반한후, 아세트산(5㎖)을 빙냉하에 가하고 통상의 방식에 따라 화합물(38)을 수득하였다.

(7-2) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3-옥소-1-데실)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(39)의 합성 :

불포화 케톤(38)을 에틸 아세테이트(150㎖)중에서 5%팔라듐/탄소(0.120g)를 사용하여 수소화시켜 화합물(39)를 수득하였다.

(7-3) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-7R-(4-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(40)의 합성 :

포화 케톤(39), 에틸렌 글리콜(10㎖) 및 P-톨루엔술폰산(촉매량)을 벤젠(200㎖)중에 용해시키고 용액을 딘-스타크트랩을 이용하여 24시간 동안 가열 환류하였다. 통상의 조작후, 화합물(40)을 수득하였다.

수율 : 3.90g(화합(1)을 기준으로 하여 53%)

(7-4) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-7R-히드록시-시스-비시클로-(3,3,0) 옥탄(41)의 합성 :

케탈(40)(3.90g)을 건조 메탄올(150㎖)에 용해시키고 탄산칼률(1.30g)을 가하면서 6시간 동안 교반하였다. 빙냉하면서 아세트산(0.9g)을 가하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피하여 화합물(41)을 수득하였다.

수율 : 2.18g(85%)

(7-5) 20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-13,14-디히드로 PGF_2α에틸 에스테르(44)의 합성 :

락톤(41)(1.22g)을 건조 톨루엔(30㎖)중, -78℃에서 DIBAL-H(7.6㎖)를 사용하면서 환원시켰다. 45분간 교반후, 메탄올(10㎖)을 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반 하였다. 반응용액을 에테르로 희석시키고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 락톨(42)을 수득하였다.

건조 에테트로 세척한 수소화나트륨(60%,1.15g)을 DMSO(30㎖)에 현탁시키고 65~70℃에서 1시간 동안 방치하여 메틸술피닐 카르보아니온을 생성시켰다. DMSO중의(4-카르복시부틸) 트리페닐포스포늄 브로마이드(6.4g) 용액을 실온에서 카르보아니온에 가하여 일리드를 생성시키고 용액을 40분 동안 교반하였다. DMSO중의 락톨(42)을 적가하고 생성물을 밤새도록 교반하였다. 용액을 빙수에 붓고 pH를 탄산칼륨 수용액으로써 12로 조정하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 빙냉하면서 수성층을 묽은 염산으로써 pH4로 조정하고 추출하였다. 합한 에테르층을 건조시키고 감압 농축시켜 화합물(43)을 수득하였다. 조생성물(43)을 디아조메탄으로써 상응하는 메틸 에스테르(44)로 전환시키고, 크로마토그래피하였다.

수율 ; 1.29g(82%)

(7-6) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂메틸 에스테르(45)의 합성 :

케탈(44)(1.06g)을 혼합용매(아세트산/물/THF=3/1/1)(18㎖)에 용해시키고 50℃에서 3시간 동안 방치하였다. 용매를 증류 제거하고 조생성물을 크로마토그래피하여 20-에틸-13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂메틸 에스테르(45)를 수득하였다.

수율 ; 0.868g(74%)

제6도에서 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α메틸 에스테르(45)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

[실시예 8]

13,14-디히드로-16,16-디메틸-15-케토-PGF₂에틸 에스테르(46)의 합성 :

(-)-Corey 락톤(1) 및 디메틸(3,3-디메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용하면서 실시예 1 내지 7에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-16,16-PGF_2α에틸 에스테르(46)를 수득하였다.

제7도에서 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGF_2α에틸 에스테르(46)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 410, 392(M⁺-18), 374

[실시예 9]

13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGF_2α메틸 에스테르(47)의 합성 :

(-)-Corey 락톤(1) 및 디메틸(7-메톡시-3-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용하면서, 실시예 1 내지 8에서 설면한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-메톡시-PGF_2α메틸 에스테르(47)를 제조하였다.

제8도에서 13,14-디히드로-케토-20-메톡시-PGF_2α메틸 에스테르(47)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

[실시예 10]

13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGF_2α에틸 에스테르(101)의 합성 :

(-)-Coery 락톤(1) 및 디메틸(4S-메틸-2-옥소헵틸) 포스포네이트를 사용하면서 실시예 1 내지 9에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGF_2α에틸 에스테르(101)를 제조하였다.

제9도에서 13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGF_2α에틸 에스테르(101)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 396(M⁺-18), 360

[실시예 11]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α에틸 에스테르(45) ; R=Et의 합성 :

카르복실산(43)을 아세토니트릴중 50℃에서 에틸 요오다이드 및 DBU를 사용하면서 상응하는 에틸 에스테르(44)로 전환시킨 것 이외는 실시예 7에서 설명한 공정을 반복하여 20-에틸-13,14-디히드로-15-케토-PGF_2α에틸 에스테르(45)를 제조하였다.

제10도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α에틸 에스테르(45)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 41(M⁺), 392(M⁺-18), 374

[실시예 12]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르(45) ; R=ido-Pro의 합성 :

카르복실산(43)을 아세토니트릴중 50℃에서 이소프로필 요오다이드 및 DBU를 사용하면서 상응하는 이소프로필 에스테르(44)로 전환시킨 것 외에는 실시예 7에서 설명한 공정을 반복하여 20-에틸-13,14-디히드로-15-케토-PGF_2α이소프로필 에스테르(45)를 수득하였다.

제11도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르(45)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 424(M⁺), 406(M⁺-18), 388,347

[실시예 13]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2αn-부틸 에스테르(45) ; R=n-Bu의 합성 :

카르복실산(43)을 아세토니트릴중 50℃에서 n-부틸 요오다이드 및 DBU를 사용하면서 상응하는 n-부틸에스테르(44)로 전환시킨 것 외에는 실시예 7에서 설명한 공정을 반복하여 20-에틸-13,14-디히드로-15-케토-PGF_2αn-부틸 에스테르(45)를 제조하였다.

제12도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2αn-부틸 에스테르(45)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI) : 420(M⁺), 402(M⁺-18), 376, 347

[실시예 14]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_1α메틸 에스테르(48)의 합성 :

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α메틸 에스테르(45) ; R=Me, (0.0505g)를 에탄올 중에서 Pto₂를 사용하면서 수소화시켜 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_1α메틸 에스테르(48)(0.0166g)를 수득하였다.

제13도에 20-에틸-13,14-디히드로-15-케토-PGF_1α메틸 에스테르(48)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI) : 398(M⁺), 380(M⁺-18), 362, 349

[실시예 15]

[합성도식 Ⅴ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(57)의 합성 :

(15-1) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0) 옥탄(41)의 도실화 ; 토실레이트(49)의 합성 :

알콜(41)(1.723g)을 피리딘(5㎖)중, 0℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드(2.893g)로 처리하여 토실레이트(49)를 수득하였다.

수율 ; 1.812g(74%)

(15-2)1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-시스-비시클로(3,3,0)-7-옥텐(50)의 합성 :

토실레이트(49)(1.812g)를 톨루엔(1.9㎖) 및 DBU(5.6㎖)중에 용해시키고, 용액을 60℃에서 7시간 동안 방치하였다. 통상의 조작후 수득된 조생성물을 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)하여 올레핀(50)을 수득하였다.

수율 ; 0.7594g(63%)

(15-3)1S-2-옥사-3-옥소-6R-(3,3-에틸렌디옥시-1-데실)-시스-비시클로(3,3,0)-7-옥텐(50)의 DIBAL-H환원 ; 락톨(51)의 합성 :

올레핀(50)(0.7594g)을 DIBAL-H(1.5M,6.2㎖)로써 환원시켜 락톨(51)을 수득하였다.

(15-4) 메틸 20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-9S-히드록시-시스 Δ⁵-Δ¹⁰-프로스타노에이트(53)의 합성 :

락톨(51)을 DMSO중의 (4-카르복시부틸 ; 트리페닐포스포늄 브로마이드 및 나트륨 메틸술피닐 카르보아니온으로 부터 수득한 일리드와 반응시켜 프로스타노산(52)을 수득하였다. 생성물을 디아조메탄으로 에스테르화시켜 상응하는 메틸 프로스타노에이트(53)를 수득하였다.

수율 ; 0.6600g(67%)

(15-5) 13,14-디히드로-20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-PGA₂메틸 에스테르(54)의 합성 :

메틸 프로스타노에이트(53)(0.6600g)을 아세톤(40㎖)중 -20℃에서 존스시약으로 산화시켰다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=3/1)후, 13,14-디히드로-20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-PGA₂메틸 에스테르(54)를 수득하였다.

수율 ; 0.6182g(99%)

(15-6) 13,14-디히드로-20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-11R-데히드록시-11R-메틸-PGA₂메틸 에스테르(54)의 합성 :

에논(54)(0.6100g)을 에테르(15㎖)중의 요오드화 구리(0.8380g) 및 메틸리튬(1.5M,5.8㎖)으로 부터 수득한 디메틸구리 착화합물과 반응시켜 13,14-디히드로-20-에틸-15,15-에틸렌디옥시-11R-데히드록시-11R-메틸-PGE₂메틸 에스테르(55)를 수득하였다.

수율 ; 0.5720g(94%)

(15-7) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(57)의 합성 :

케톤(55)(0.4023)을 톨루엔중의 디이소부틸알루미늄(2,6-디-3급-부틸-4-메틸) 페녹시드로 환원시켜 알콜(56)을 수득하였다. 알콜(56)(0.2016g)을 혼합 용매(아세트산/물/THF=3/1/1)(20㎖)중 50℃에서 1시간 동안 방치하였다. 통상의 공정후, 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸 -11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(57)를 수득하였다.

수율 ; 0.0960g

제14도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11R-데히드록시-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(57)의 NMR 트텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 394(M⁺), 375(M⁺-18), 358, 344

[실시예 16]

13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF_2α메틸 에스테르(58)의 합성 :

실시예 1중의 디메틸(2-옥소노닐) 포스포네이트의 제조와 동일한 방식으로 제조한 디메틸(2-옥소운데실) 포스포네이트 및 (-)-Corey 락톤을 사용하면서 실시예 7 내지 14에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF_2α메틸 에스테르(58)를 수득하였다.

제15도에 13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF_2α메틸 에스테르(58)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 424(M⁺), 406(M⁺-18), 388, 375

[실시예 17]

13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(59)의 합성 :

실시예 1중의 디메틸(2-옥소노닐) 포스포네이트의 제조와 동일한 방식으로 제조한 디메틸(2-옥소옥틸) 포스포네이트 및 (-)-Corey 락톤(1)을 사용하면서 실시예 7 내지 14 및 16에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(59)를 수득하였다.

제16도에서 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(59)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(SIMS)m/z : 383(M⁺+1,), 365(M⁺-18), 347

[실시예 18]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-11R-데히드로-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(60)의 합성 :

실시예 1중의 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소헵틸) 포스포네이트의 합성과 동일한 방식으로 제조한 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소노닐) 포스포네이트 및 (-)-Corey 락톤을 사용하면서, 실시예 6에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-11R-데히드로-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(60)를 수득하였다.

제17에서 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-11R-데히드로-11R-메틸-PGF_2α메틸 에스테르(60)의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 412(M⁺), 394(M⁺-18).

[실시예 19]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α메틸에스테르(61)의 합성 :

디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소노닐)포스토네이트 및 (-)-Corey락톤을 사용하면서, 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α메틸에스테르(61)를 수득하였다.

제18도에서 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α메틸에스테르의 NMR 스텍트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 414(M⁺), 396(M⁺-18) 378, 358.

[실시예 20]

[합성도식 Ⅵ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-9β,11α-PGF_2α메틸에스테르(64) ; R=CH₃의 합성 :

알콜(10)(0.2423g)을 디클로로메탄(20㎖) 중에서 디에틸 아조디카르복실레이트(0.1026g), 벤조산(0.0720g) 및 트리페닐포스핀(0.1545g)을 사용하면서 상응하는 벤조에이트(62)로 전환시켰다.

수율 : 0.1223g

상기 벤조에이트(62)를 메탄올중의 탄산 칼륨으로 처리하여 9β,11α-PGF 유도체(63)를 수득하였다. 수득한 9β,11α-히드록시-PGF 유도체를 탈케탈화시켜 13,14-디히드로-15-케토-9β,11α-PGF₂메틸에스테르(64)를 수득하였다.

수율 : 0.0236g.

제19도에서 13,14-디히드로-15-케토-9β,11α-히드록시-DGF₂메틸에스테르(64) : R=CH₃의 NMR 스팩트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 368(M⁺), 350(M⁺-18) 332, 319, 301.

[실시예 21]

13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF_2α메틸에스테르(65)의 합성 :

실시예 1중의 디메틸(2-옥소노닐)포스포네이트의 합성과 동일하게 수득한 디메틸(20-옥소데실)포스포네이트 및 (-)-Corey락톤(1)을 사용하면서, 실시예 7 내지 14,16 및 17에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF_2α메틸에스테르(65)를 제조하였다.

제20에서 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF_2α메틸에스테르(65)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

[실시예 22]

[합성도식 Ⅱ 및 Ⅶ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF_2α(68)의 합성 :

(22-1) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-9,11-비스(2-테트라피라닐옥시)-PGF_2α(67)의 합성 :

에스테르(24)(0.796g)를 THF(50㎖)중, 실온에서 수산화 리튬(0.5몰/100㎖)을 가하면서 밤새도록 교반하였다. 빙욕중에서 염산으로 산성화시킨후, 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 감압 농축후 수득한 조생성물(66)을 아세톤중 -15℃에서 존스시약으로 산화시켜 케톤(67)을 수득하였다.

수율 ; 0.330g

(22-2) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF_2α(68)의 합성 :

케톤(67)(0.330g)을 혼합용매(아세트산/물/THF=4/2/1)(25㎖)중 45℃에서 3시간 동안 방치하였다. 통상의 조작후, 생성물을 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산=1/3~2/3)하여 담황색 유상의 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF_2α(68)를 수득하였다.

수율 : 0.112g

제21도에 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF_2α(68)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 372(M⁺), 354(M⁺-18) 336, 284, 256.

[실시예 23]

[합성도식 Ⅶ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α(69)의 합성 :

(-)-Corey락톤 및 통상 방법에 따라 수득한 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소노닐)포스포네이트를 사용하면서 실시예 22에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α(69)를 제조하였다.

제22도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-16R,S-플루오로-PGF_2α(69)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 400(M⁺), 382(M⁺-18) 362, 344.

[실시예 24]

[합성도식 Ⅳ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α(70)의 합성

13,14-디히드로-20-에틸-15,15-에틸렌디옥시 PGF_2α(43)(0.518g)를 혼합용매(아세트산/THF/물=3/1/1)(10㎖)중에 용해시키고 60℃에서 2시간 동안 방치하였다. 통상의 조작후, 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α(70)를 수득하였다.

수율 : 0.202g

제23도에 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α(70)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 364(M⁺-18) 346.

[실시예 25]

[합성도식 Ⅷ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(82)의 합성:

(25-1) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4-m-트리플루오로메틸펜옥시-3-t-부틸디메틸실릴옥시-1-부틸)-7R-히드록시-시스-비시클로(3,3,0)옥탄(75)의 합성 :

(-)-Corey락톤(1) 및 통상방법에 따라 수득한 디메틸(3-m-트리플루오로메틸펜옥시-2-옥소프로필)-포스포네이트를 사용하면서 제조한 불포화 케톤(71)를 사용하여 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 방식으로 알콜(75)을 수득하였다.

(25-2) 13,14-디히드로-15R,S-t-부틸-디메틸실릴옥시-9,11-비스-(2-테트라피라닐)옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(79)의 합성 :

통상 방법에 따라 알콜(75)로 부터 수득한 13,14-디히드로-15R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(78)(0.050g)를 디클로로메탄(50㎖) 중에서 디히드로피란(1.5㎖) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 사용하여 화합물(79)로 전환시켰다.

(25-3) 13,14-디히드로-15R,S-히드록시-9,11-비스-(2-테트라피라닐)옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(80)의 합성 :

상기 화합물(79)을 THF(10㎖)중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 화합물(80)로 전환시켰다.

수율 : 0.42g(77%)

(25-4)13,14-디히드로-15-케토-9,11-비스(2-테트라피라닐)옥시-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(81)의 합성 :

화합물(80)(0.42g)을 아세톤(15㎖)중 -35℃에서 존스시약으로 산화시켜 케톤(81)을 수득하였다.

수율 : 0.18g(43%)

(25-5) 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(82)의 합성 :

화합물(81)(0.18g)을 혼합용매(아세트산/THF/물=3/1/1)(15㎖)중에 용해시키고 50℃에서 2시간 동안 방치하였다. 통상의 조작후 수득한 조생성물을 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르(82)를 수득하였다.

수율 : 0.123g(93%)

제24도에13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α메틸에스테르 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 472, 454, 436, 423.

[실시예 26]

13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF_2α메틸에스테르(83)의 합성 :

(-)-Corey락톤(1) 및 디메틸(3R,S-플루오로-2-옥소오틸)-포스포네이트를 사용하면서 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF_2α메틸에스테르(83)를 수득하였다.

제25도에 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF_2α메틸에스테르(83)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 400, 382, 364, 362.

[실시예 27]

[합성도식 Ⅸ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_2α메틸에스테르(96)의 합성 :

(27-1) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-3-옥소-1-트랜스-옥테닐)-7R-(p-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(84)의 합성 :

(-)-Corey락톤(1)(6.33g)을 콜린스시약으로 산화시켜 알데히드(2)를 수득하였다.

따로 탈륨 에톡시드(4.26g)를 벤젠중에 용해시키고, 이에 벤젠중의 디메틸(3,3-디플루오로-2-옥소헵틸)포스포네이트(4.64g) 용액을 가하고 30분 동안 교반하였다. 통상의 조작후 수득한 조생성물을 크로마토그래피(에틸아세티이트/헥산=1/2)하여 화합물(84)을 수득하였다.

수율 : 3.88g(45%)

(27-2) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-3R,S-히드록시-1-옥틸)-7R-(p-페닐벤조일)옥시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(86)의 합성 :

에논(84)(3.88g)을 에틸아세테이트(40㎖) 중에서 5% 팔라듐/탄소(0.39g)를 사용하면서 수소화시켜 화합물(85)을 수득하였다.

상기 화합물을 혼합용매(THF : 메탄올=30/70㎖) 중에서 NaBH₄를 사용하면서 환원시켜 알콜(86)을 수득하였다.

수율 : 4.02g

(27-3) 1S-2-옥사-3-옥소-6R-(4,4-디플루오로-3R,S-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥틸)-7R-히드록시-시스-비시클로-(3,3,0)옥탄(88)의 합성 :

알콜(86)(4.02g)을 DMF 중에서 t-부틸디메틸실릴클로라이드 및 이미다졸을 사용하면서 상응하는 실릴에테르(87)로 전환시켰다. 생성물을 메탄올(80㎖) 중의 탄산칼륨(1.14g)으로써 화합물(88)로 전환시켰다.

수율 : 2.89g(83%)

(27-4) 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_2α메틸에스테르(96)의 합성 :

화합물(88)(2.89g)을 사용하면서, 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 방식으로 합성중간체(92)를 수득하였다.

수율 : 3.02g

화합물(92)(0.44g)을 사용하면서, 실시예 5에서 설명한 바와 동일한 방식으로 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_2α메틸에스테르(96)를 수득하였다.

수율 : 0.168g.

제26도에서 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF_2α메틸에스테르(96)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(D/I)m/z : 404, 386, 368, 355.

[실시예 28]

[합성도식 Ⅹ 참조]

13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α(100)의 합성 :

(28-1) 테트라피라닐 에테르(97)의 합성 :

조카르복실산(77)을 디클로로메틴중에서 과량의 디히드로피란 및 촉매로서 p-톨루엔술폰산을 사용하면서 상응하는 테트라피라닐 에테르(97)로 전환시켰다.

수율 : 0.63g

(28-2) 알콜(98)의 합성 :

상기 테트라피라닐 에테르(97)(0.63g)를 THF 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하면서 상응하는 알콜(98)로 전환시켰다.

수율 : 0.38g

(28-3) 케톤(99)의 합성 :

상기 알콜(98)(0.38)을 콜린스 시약으로 산화시켜 케톤(99)을 수득하였다.

수율 ; 0.34g.

(28-4) 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α(100)의 합성 :

상기 케톤(99)(0.34g)을 혼합용매(아세트산/THF/물=3/1/1)중, 40~50℃에서 4.5시간 방치하였다. 반응의 완결 후, 반응용액을 농축시켰다. 생성 잔사를 크로마토그래피하여 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α(100)를 수득하였다.

수율 : 0.1g

제27도에서 13,14-디히드로-15-케토-16-데스부틸-16-m-트리플루오로메틸펜옥시-PGF_2α(100)의 NMR 스펙트럼을 도시한다.

질량(DI)m/z : 458, 441, 423.

이하에서 상기 실시예 6~27에서 수득한 중간체들의 NMR 데이타를 도시한다 :

[시험예 1]

수컷 위스터 래트(생후 8주)를 우레탄(1.25g/㎏)을 복강내 투여함으로써 마취시켰다. 폴리에틸렌튜브를 대퇴동맥중에 삽입시키고 혈압 측정을 위한 압력 변환기에 연결하였다.

시험 약물들을 에탄올에 용해시키고 사용전 링거액으로 희석시켜서, 1㎎/㎏의 투여량을 꼬리정맥중에 투여하였다. 에탄올의 최대농도는 2% 이었다. 참고용으로 시험 약물들을 함유하지 않은 에탄올-링거액을 사용하고 효과를 매시험마다 실패하지 않고 점검하였다. 혈압상의 변화율(%)을 군당 5개의 데이타의 평균값으로 결정하였다.

그 결과를 표 1에 도시한다.

[표 1]

[시험약물]

(1) 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 메틸에스테르

(2) 13,14-디히드로-15-케토-PGF₂α 에틸에스테르

(3) 13,14-디히드로-15-케토-9β-PGF₂α 메틸에스테르

(4) 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디메틸-PGF₂α 메틸에스테르

(5) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α

(6) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-PGF₂α 메틸에스테르

(7) 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGF₂α 메틸에스테르

(8) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-11R-메틸-PGF₂α 메틸에스테르

(9) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-메틸-PGF₂α 메틸에스테르

(10) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-에틸-PGF₂α

(11) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-에틸-PGF₂α 메틸에스테르

(12) 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플루오로-20-에틸-11R-메틸-PGF₂α 메틸에스테르

(13) 13,14-디히드로-15-케토-17S-메틸-PGF₂α 에틸에스테르

(14) 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF₂α 메틸에스테르

(15) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α

(16) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 메틸에스테르

(17) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 에틸에스테르

(18) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 이소프로필 에스테르

(19) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α n-부틸 에스테르

(20) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₂α 메틸에스테르

(21) 13,14-디히드로-15-케토-20-n-프로필-PGF₂α 메틸에스테르

(22) 13,14-디히드로-15-케토-20-n-부틸-PGF₂α 메틸에스테르

(23) 13,14-디히드로-15-케토-16-(m-트리플루오로메틸펜옥시)-PGF₂α 메틸에스테르

(24) 13,14-디히드로-15-케토-PGF₁α 에틸에스테르

(25) 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF₁α 메틸에스테르

(26) 링거액

상기 결과로 명백하듯이, 본 발명의 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글린 F류는 혈관 증압 효과를 뚜렷하게 나타낸다. 또한, 불소와 같은 할로겐, 메틸과 같은 저급 알킬기 또는 펜옥시기를 함유하는 본 발명의 화합물들이 특히 놀라웁게 큰 혈관 증압 효과를 보임을 밝혀내었다.

[시험예 2]

맥박의 측정 :

수컷 위스터 래트(생후 5주)를 우레탄(1.25g/㎏)를 복강내 투여함으로써 마취시켰다. 혈류 속도계를 외부 심장 흡인 작용의 심전도 R파에 의하여 작동시켰다. 시험 15-케토-PGE류의 맥박상 효과는 하기 식으로 계산된 값으로 평가한다 :

그 결과를 표 2에 도시한다.

[시험예 3]

기관수축 :

기관을 Std : Hartley 기니아 피그로부터 적출하여, 기관 무선조 근육에 대해 맞은편 쪽을 종적으로 절개한 다음, 횡적으로 절단하였다. 수득한 환-형 기관조직(7조각)을 끝으로 쇄모양으로 묶어 효소를 함유하는 크레브스 완충제를 충전시킨 마그누수 튜브증에 현탁시켰다. 각 시험 약물을 에탄올중에 용해시키고 증류수로 희석하여, 이를 마그누스 튜브중의 크래브스 완충제에 적용하였다. 에탄올의 농도는 0.2% 미만으로 조절하였다. 시험 약물에 의한 수축을 30mM KCL에 의한 수축을 100%로 가정했을때 50%의 수축을 보이는 약물의 농도인 EC₅₀으로 표시하였다.

그 결과를 표 2에 도시한다.

[시험예 4]

기로저항 :

수컷 Std : Hartley 기니아 피그를 우레탄(1.5g/㎏)을 복강내 투여함으로써 마취시켰다. 기관내 삽관후, 0.3㎎/㎏의 파라크로늄을 정맥내 투여하여 고정시키고 호흡 기계를 사용하여 인공 호흡을 실시하였다. 기로의 내부 압력상 변화를 기관지 경련 변환계를 사용하여 기록하였다. 시험 약물을 외부 결정맥중에 삽입된 폴리에틸렌 튜브를 통하여 정맥내 투여하였다. 1㎎/㎏의 투여량으로 투여시 기로의 내부 저항을 증가시키는 약물을 기로 저항 증가 활성에 대하여 양성적으로 평가하였다.

그 결과를 표 2에 도시한다.

[시험예 5]

장관수축 :

회장을 수컷 위스터 래트로부터 분리시켜 마그누스 튜브중에 현탁시켰다. 수축을 1×10^-6g/㎖의 농도에서 아세틸콜린으로 수회 일으켰다. 동일 강도를 지닌 2회 이상의 수축 후, 시험 약물을 시험예 3에서와 동일한 방식으로 투여하였다. 시험 약물에 의한 수축을 1×10^-6g/㎖의 아세틸콜린으로 인한 수축을 100%로 가정할때, 50% 수축을 보이는 시험 약물의 농도인 EC₅₀으로 표시한다.

그 결과를 표 2에 도시한다.

[시험예 6]

급성독성 :

수컷 Slc-ddyo 생쥐(생후 5주)를 사용하여 경구 투여(LD₅₀)시의 급성 독성을 조사하였다. 그 결과를 표 2에 도시한다.

[표 2]

LD₅₀(경구)＞2000㎎/㎏＞2000㎎/㎏

*↑ : 10%이상 상승

↓ : 10%이상 하락

→ : 무변화

**++ : EC₅₀＜10^-7

+ :10^-7≤EC₅₀≤10^-6

+ : 10^-6≤EC₅₀

***- : 효과없음

+ : 기로 저항 증가

상기 결과들로 명백하듯이, 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 PGF₂α가 통상적으로 보이는 혈압 및 맥박상의 일시적 감소를 보이지 않았다. 또한, 13,14-디히드로-15-케토-20-알킬 PGF류는 맥박상에 아무런 효과를 보이지 않음이 밝혀진다. 13,14-디히드로-15-케토-PGF류는 기로 저항상의 증가와 같은 부작용을 보이지 않으면서 기관 또는 장관 수축상에 효과를 전혀 보이지 않거나 매우 감소된 효과만을 보였다. 따라서, 3,14-디히드로-15-케토-PGF류는 부작용을 전혀 또는 거의 지니지 않은 혈관 중압체로 유용하다. 특히, 13,14-디히드로-15-케토-20-알킬 PGF류는 부작용이 없으며, 즉 맥박상 약간의 증가만을 보이며, 특히 혈관 증압 활성을 보인다. 게다가, 이의 독서은 매우 약하다. 즉, 2000㎎/㎏의 화합물을 경구 투여하여도 사망이 일어나지 않는다.

[합성도식 Ⅰ]

[합성도식 Ⅱ]

[합성도식 Ⅲ]

[합성도식 Ⅳ]

[합성도식 Ⅴ]

[합성도식 Ⅵ]

[합성도식 Ⅶ]

[합성도식 Ⅷ]

[합성도식 Ⅸ]

[합성도식 Ⅹ]

Claims

하기 일반식으로 나타내는 13,14-디히드로-15-케토-프로스타클란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.

상기식에서, C-2 및 C-3간의 결합은 단일 또는 이중 결합이고 ; X는
중에서 선택된 기를 나타내며 ; R₁은 수소원자, C₁~C₄알킬기, 페닐기, 벤조일기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 트리알킬실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이고 ; R₂은 수소원자 또는 저급알킬기이며 ; R₃및 R_3′은 동일하거나 상이하게 히드록실기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 ; R₄및 R₅은 동일하거나 상이하게 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 의미하여 ; R₆은 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며 이중결합 또는 알콕시기를 함유할 수 있는 C_4~9알킬기 또는 일반식,

(식중, Y는 결합 또는 산소원자를 의미하고 ; R₇은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐화 알킬기를 의미한다)의 기이지만 ; R₁,R₂,R₄및 R₅이 동시에 수소원자이고, R₆이 n-부틸기이며, R₃및 R_3′이 모두 α-위치의 히드록실기이고, C-2 및 C-3가 단일 결합된 화합물은 제외한다.
제1항에 있어서, R¹이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, R₃및/또는 R_3′이 메틸기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₄및 R₅중 적어도 어느 하나가 할로겐원자인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₄및 R₅중 적어도 어느 하나가 저급 알킬기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₆이 탄소수 1 내지 6의 측쇄를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 알킬기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₆이 탄소수 6의 직쇄 알킬기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, R₆이 하기 일반식의 기인 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 F류 및 이의 생리학적으로 허용 가능한 염.

(상기식에서, Y는 결합 또는 산소원자를 의미하고 ; R7은 수소원자 할로겐원자 또는 할로겐화 알킬기를 의미한다)
하기 일반식의 13,14-디히드로-15-케토-PGF류 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 함유함을 특징으로 하는 혈관 증압제.

상기에서, C-2 및 C-3간의 결합은 단일 또는 이중 결합이고; X는

중에서 선택된 기를 나타내며 ; R₁은 수소원자, C_1~4알킬기, 페닐기, 베조일기, 히드록시알킬기, 알콕시알킬기, 트리알킬실릴기 또는 테트라히드로피라닐기이고 ; R₂은 수소원자 또는 저급알킬기이며 ; R₃및 R_3′은 동일하거나 상이하게 히드록실기, 메틸기 또는 히드록시메틸기이고 R₄및 R₆은 동일하거나 상이하게 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 의미하며 ; R₆은 측쇄 또는 비측쇄일 수 있으며 이중결합 또는 알콕시기를 함유할 시 있는 C_4~9알킬기 또는 일반식,

(식중, Y는 결합 또는 산소원자를 의미하고 ; R₇은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐화 알킬기를 의미한다)의 기이지만 ; R₁,R₂,R₄및 R₅이 동시에 수소원자이고, R₆이 n-부틸기이며, R₃및 R_3′이 모두 α-위치의 히드록실기이고, C-2 및 C-3가 단일 결합된 화합물을 제외한다.
제9항에 있어서, R₁이 탄소수 1 내지 4의 알킬기인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₃및/또는 R_3′이 메틸기인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₄및 R₅중 적어도 어느 하나가 할로겐원자인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₄및 R₅중 적어도 어느 하나가 저급알킬기인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₆이 탄소수 1 내지 6의 측쇄를 함유할 수도 있는 알킬기인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₆이 탄소수 6의 직쇄 알킬기인 혈관 증압제.
제9항에 있어서, R₆이 하기 일반식의 기인 혈관 증압제.

(상기식에서, Y는 결합 또는 산소원자를 의미하고 ; R7은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐화 알킬기를 의미한다)