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JP2511587B2 - 眼科用医薬組成物 - Google Patents

眼科用医薬組成物

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JP2511587B2
JP2511587B2 JP3147795A JP14779591A JP2511587B2 JP 2511587 B2 JP2511587 B2 JP 2511587B2 JP 3147795 A JP3147795 A JP 3147795A JP 14779591 A JP14779591 A JP 14779591A JP 2511587 B2 JP2511587 B2 JP 2511587B2
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keto
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隆司 上野
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Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Original Assignee
Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
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Application filed by Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK filed Critical Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための点
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この発明で成分(イ)として用いる化合物
である、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタ
グランジンＦ類は、合成によって得られるプロスタグラ
ンジン類似体である。プロスタグランジン類(以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。
【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。ピロカルピン
については、従来、ＰＧＦ2αの眼圧降下作用を阻害す
ることが知られている(眼科ＭＯＯＫ４０号２２７頁の
図１０)。一方、上記成分(イ)の化合物が眼圧降下作用
を有することは、特開平２−１０８号公報により公知で
ある。同公報９頁左下欄下から第３−２行には、上記成
分を含む１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類を、
この発明の成分(ロ)であるピロカルピンまたはカルバコ
ール(これらは緑内障治療薬として知られている)と併用
し得ることが記載されている。しかし、上記記載は、漠
然と１３,１４−ジヒドロ−１５−ケトＰＧ類とピロカ
ルピンまたはカルバコールを併用し得ることを述べてい
るだけであり、従来の技術を考慮した場合、この発明の
成分(イ)とピロカルピンのようなコリン作動薬を併用し
た場合、この発明の成分(イ)の有する眼圧降下作用をも
阻害することが予想された。
【０００４】
【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分(イ)と
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、ピロカルピンの
ようなコリン作動薬によって、成分(イ)の効果が向上し
副作用が低下することを見出し、この発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ類、ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および (ロ)ピロカルピンまたはその塩を含有してなる、眼科用
医薬組成物を提供するものである。この発明の成分(イ)
において、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ
類(以下、この発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のＰ
ＧＦ類において、１３−１４位の２重結合の代りに単結
合を有し、１５位のヒドロキシ基の代りにケト基が結合
した化合物および誘導体である。この発明の成分(イ)の
酸の命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番号
を用いる。
【０００５】前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のもので
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素
の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以
後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置
に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格
の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１
０個の炭素原子を有する１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧ化合物を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。
【０００６】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、Ｐ
ＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位
および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、
この発明の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロス
タグランジン化合物は９位および／または１１位に他の
基を有する化合物類まで拡張して包含する。上記化合物
類は９−デヒドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒド
ロキシ−１１−置換化合物類と称する。前述のように、
この明細書では、この発明の成分(イ)の酸の命名はプロ
スタン酸骨格に基づいて行う。これをＩＵＰＡＣに基づ
いて命名すると、例えば１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチルＰＧＥ2は(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,
３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシ
ル)−５−オキソ−シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン
酸である。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルは(Ｚ)−７−
[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−
(３−オキソ−１−デシル)シクロペンチル]−ヘプタ−
５−エン酸であり、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチルエステルは(Ｚ)−７
−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２
−(３−オキソ−１−ノニル)−シクロペンチル]−ヘプ
タ−５−エン酸である。この発明の成分(イ)の酸は１３
−１４位が飽和し、１５位に水酸基の代わりにオキソ基
を有する限り、あらゆるＰＧＦ類の誘導体であり得、こ
れらは２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたないか、
５位と６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２化合
物)、または５位と６位および１７位と１８位の間に２
つの２重結合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。
【０００７】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ1、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ3等およびそれらの置
換体または誘導体である。
【０００８】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、１１位のヒドロキ
シ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ(低級)ア
ルキル基を有する化合物等である。この発明において３
位、１７位および／または１９位の炭素原子に結合し得
る置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が
あげられ、特にメチル基、エチル基があげられる。１６
位の炭素原子に結合し得る置換基としては、例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基、ヒドロキシ基、
塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリフルオロメチル
フェノキシ等のアリールオキシ基があげられる。１７位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素等のハロゲ
ンが挙げられる。２０位の炭素原子に結合し得る置換基
としては、Ｃ1-6の低級アルキル基、Ｃ1-4アルコキシの
ような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコキシ−Ｃ1-4アル
キルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭
素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲン
を含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル
基を形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒド
ロキシ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキ
ル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,β
またはそれらの混合物であってもかまわない。特に好ま
しい化合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する
化合物であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４
のものが好ましく、エチルが最も好ましい。
【０００９】好ましいこの発明の成分(イ)は式(Ｉ)
【化２】 [式中、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエステル、Ｒ1は
非置換またはハロ、オキソまたはアリールで置換され
た、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素
残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロキシ、ハロ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低
級)アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換さ
れた、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素原子数が５以
上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。上式中、Ｒ1お
よびＲ2における「不飽和]の語は、主鎖または側鎖の炭
素原子間の結合として、少なくとも１つまたはそれ以上
の２重結合および／または３重結合を孤立、分離または
連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、
連続する２つの位置間の不飽和は若い方の位置番号を表
示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽
和は両方の位置番号を表示して示す。好ましい不飽和
は、２位の２重結合および５位の２重結合または３重結
合である。
【００１０】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級脂
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
【００１１】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
【００１２】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
【００１３】この発明の典型的な化合物類の例は、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル
ＰＧＦ類および△2−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、
６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジ
フルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６
−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,
１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７
Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導
体、および１９−メチル誘導体である。この発明の成分
(イ)の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦにお
いて、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセ
タール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる
場合がある。このような互変異性体が存在する場合、両
異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類
により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に
存在することもあるが、この発明においてはこれら両者
を含むものとし、このような異性体の存在の有無にかか
わりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を
表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミ
アセタール型の化合物を排除しようとするものではな
い。この発明においては、個々の互変異性体、その混合
物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の
立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可
能である。この発明の成分(イ)のあるものは、特開平２
−１０８号に記載の方法によって製造し得る。また一般
に、これらの化合物は、上記と同様の方法または環部分
に関する既知合成法を加味した方法によって製造し得
る。
【００１４】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
【化３】 である６−ケト−ＰＧ1類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
【００１５】さらに、
【化４】 であるＰＧ2類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
【化５】 であるＰＧ1類を得るには、
【化６】 であるＰＧ2類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】 である５,６−デヒドロ−ＰＧ2類の合成は、下に示すよ
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化８】 を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
【００１６】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１７】この発明で成分(ロ)として用いるピロカル
ピンまたはその塩は、副交感神経節後線維の支配を受け
ている自律神経効果細胞の興奮または抑制を起すコリン
作動性薬剤の１種であり、副交感神経模倣薬とも呼ばれ
る。コリン作動薬としては、アセチルコリン、コリン作
動性アルカロイドおよびそれらの類似体がある。ピロカ
ルピンまたはその塩は、緑内障治療薬、高眼圧症治療
薬、診断用縮瞳薬、または内斜視治療薬として市販され
ているものである。このような薬剤として他には、例え
ばアセチルコリン、メタコリンおよびカルバコールが知
られている。この発明の成分(イ)は、眼圧低下作用を有
し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧上昇作用を示さ
ないので、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれる
種々の疾患および症状、例えば緑内障、高眼圧症および
その他の眼圧上昇による疾患の処置に使用される。ここ
にいう処置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪化
防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、この
発明の組成物は、成分(ロ)を含むことにより相乗作用が
現われ、成分(イ)の目的とする効果が向上し、したがっ
て用量を減少させることができ、または副作用が低下す
るという利点を有する。
【００１８】この発明における成分(イ)と(ロ)の配合割
合は、特に限定されないが、通常１:１０〜１:２０００
の範囲内にあり、１:５０〜１:１０００が好ましく、
１:１００〜１:５００が特に好ましい。この発明の組成
物中の成分(イ)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、
治療目的、医師の判断および組成物の投与総量により異
なるが、通常０．００５〜２重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１重量％が好ましい。この発明の組成物中の
成分(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度により異な
るが、通常０．００５〜２０重量％の範囲内にあり、
０．０１〜１０重量％が好ましい。この発明の組成物
は、成分(イ)および(ロ)以外に、点眼剤に慣用される種
々の成分、例えば担体および補助剤を含むことができ
る。この発明の組成物は、溶液、乳液または懸濁液のよ
うな液体、またはゲル、眼軟膏のような半固体の形をと
ることができる。水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤として
は蒸留水、生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸
濁剤用希釈剤としては、植物油、流動パラフィン、鉱物
油、プロピレングリコール、p−オクチルドデカノール
等がある。また涙液と等張にすることを目的として塩化
ナトリウム、ほう酸、クエン酸ナトリウム等の等張化
剤、pＨを例えば５．０〜８．０程度に一定に保持する
ことを目的としてほう酸緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝
剤を加えることができる。さらに、亜硫酸ナトリウム、
プロピレングリコール等の安定剤、エデト酸ナトリウム
等のキレート剤、グリセリン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシビニルポリマー等の増粘剤、メチルパ
ラベン、プロピルパラベン等の防腐剤を含んでいてもよ
い。これらは例えば細菌保留フィルターを通す濾過、加
熱滅菌等によって無菌化される。眼軟膏は、ワセリン、
ゼレン５０、プラスチベース、マクロゴール等を基剤と
し、親水性を高めることを目的として界面活性剤を加え
ることができる。また、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼ
リー剤等を含んでいてもよい。さらに、この発明の組成
物は、細菌感染の防止または治療のために、クロラムフ
ェニコール、ペニシリン等の抗生物質を含むことができ
る。
【００１９】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
【００２０】製造例 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成:市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７
ｇ)をジクロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド
(２)を得た。これをジメチル(２−オキソノニル)ホスホ
ネート(４.９７ｇ)アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オ
キサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−
１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾ
イルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)
を得た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成:不
飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍｌ)
中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常法
処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
【００２１】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成:飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン
(１５０ｍｌ)中、エチレングリコールおよびp−トルエ
ンスルホン酸(触媒量)を用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を
加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。 (５) ラクトール(７)の合成:アルコール(６)(０.８０
ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ
−Ｈで還元し、ラクトール(７)を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成:(４−カル
ボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロミド（３.
６５ｇ）から調整したイリドにラクトール(７)のＤＭＳ
Ｏ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成:カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢ
Ｕおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０−エチル
−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)を得た。収量:
０.７１ｇ。
【００２２】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(９)(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)
に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエス
テル(１０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2
αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)および塩
化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン溶液
(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりトシレ
ート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン(８ｍ
ｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理後に
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2 イソ
プロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成:１
３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)(３.
０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)に
溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８ｇ)、
イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマト
グラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)を
得た。収量: ２.６４１ｇ。
【００２３】(11) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成:１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７
１ｇ)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(２０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、
得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢
酸エチル１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル
(１４)が得られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成:１３,
１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−２０
−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ
2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をアセト
ニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水溶液
(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を常法
に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラフィ
ーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量: ０.
０６３ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,Ｊ＝
５Ｈz)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５〜２.
９６(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,hept,
Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ): m／z
４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３４５(Ｍ+−Ｈ2Ｏ
−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２４】試験例１ 日本白色種雄性うさぎ(体重２．５−３．５ｋｇ、１群
６匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方例
における５時間後の眼圧下降値(平均)を以下に示す。
【００２５】 処方例１ 塩酸ピロカルピン ２．０ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例２ (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデ シル}シクロペンチル]−ヘプト−５−エン酸イソプロピル(１３,１４−ジヒドロ −１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ2αイソプロピルエステル、以下、化合物Ａ と略記） ０．０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例３ 塩酸ピロカルピン ２．０ｇ 化合物Ａ ０．０１ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００２６】 上記の結果から、この発明の成分(イ)と(ロ)の併用に
より相乗作用が得られることがわかった。

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
    −プロスタグランジンＦ類、またはそれらの塩類、また
    はそれらのエステル、および (ロ)ピロカルピンまたはその塩を含有してなる、眼科用
    医薬組成物。
  2. 【請求項２】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
    ５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ
    類、またはそれらの塩類、またはそれらの低級アルキル
    エステルである、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
    ５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ類、また
    はその塩類、またはその低級アルキルエステルである、
    請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
    ５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ2
    α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステ
    ルである、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
    ５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α類、
    またはその塩類、またはその低級アルキルエステルであ
    る、請求項１記載の組成物。
  6. 【請求項６】 成分(ロ)が、塩酸ピロカルピンである、
    請求項１記載の組成物。
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