JPH0296528A - 眼圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２０位の炭素原子に炭化水素基が置換した１５
−ケト−プロスタグランジン類を含む眼圧降下剤および
緑内障治療薬に関する。

従来技術 プロスタグランジン類（以下、ＰＧ類と記す）はひとお
よび動物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す
一群の脂肪酸に与えられた名称である。ＰＧ類は下式で
示されるブロスタン酸を基本骨格とするが、合成品の中
には上記骨格に修飾を加えたものも含まれる。

ＰＧ類はその五員環構造により、 等に分類される。また、 結合であるＰＧ、類： ５−６位の炭素結合が単 Ｈ と５ ６位の炭素が二重結合であるＰＧ、類：蒲 さらに５−６位の炭素および１７−１８位の炭素が各々
二重結合であるＰＧ、類： 蒲 とに分類される。

ＰＧ類は種々の薬理学的、生理学的作用を有しており、
例えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収
縮作用、腸管収縮作用が挙げられるが、ＰＧ類は同時に
種々の作用を有するがゆえに医薬としての使用には問題
がある。即ち、１つつ作用を薬効としてＰＧ類を投与し
た場合、同時こ他の作用も合わせもつために、これら他
の作用が副作用的に発現することが多い。そこでこれま
でのＰＧ類の医薬としての検討は、いかに主薬効として
期待される作用の発現性を高めるかに主眼う（おかれて
きた。しかしながら、これらの検討は未だ充分ではない
。

また、ＰＧ類の中で例えばＰＧＡ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ
類、ＰＧＦ類などには、眼圧降下作用を有することが知
られている。例えば、特開昭５９−１４１８号公報には
ＰＧＦ２αが高い眼圧降下作用を有することおよび１５
−ケト−ＰＧＦ、αがつずかではあるが同じく眼圧降下
作用を有することが記載され、また、特開昭６３−６６
１２２号公報にはＰＧＡ、ＰＧＢおよびＰＧＣが緑内障
の治療に有効であることが述べられている。しかしなが
ら、これらのＰＧ類をうさぎ等に点眼した場合には、一
過性の眼圧上昇を伴い、まｔ；結膜、虹彩に強い充血が
認められ、さらに流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認め
られる。従って、ＰＧ類を緑内障治療剤あるいは眼圧降
下剤として使用することには問題がある。

発明が解決しようとする課題 本発明はＰＧ類を眼圧降下剤として用いたときに付帯す
る上述のごとき充血、閉眼等の好ましくない副作用を示
さないかあるいは著しく軽減された新規なＰＧ類系眼圧
降下剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段 本発明は１５位の炭素原子がカルボニル基を形成し、か
つ２０位の炭素原子が炭化水素基で延長されたＰＧ類が
優れた眼圧降下作用を示すと共に上述のごとき充血およ
び閉眼等の副作用が著しく軽減されると云う知見にもと
づく。

即ち、本発明は２０位の炭素原子が炭化水素基で置換さ
れた１５−ケト−プロスタグランジン類を有効成分とし
て含有する眼圧降下剤および緑内障治療剤を提供する。

本発明において１５−ケトーＰＧ類とは、１５位の炭素
がカルボニル基であるＰＧ類をいう。

本明細書において１５−ケトーＰＧ類は以下の命名の仕
方によって表記する。即ち、１５−ケトーＰＧ類は下記
基本骨格： に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。

即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボキシル炭
素を１とじ５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭
素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０まで
をω錆止に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場
合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合
２位の炭素にカルボキシル基（１位）に代わる置換基が
ついたものとして命名する。炭素数がω錆止で増加する
場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する
。

また、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり
、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。　
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ％ＰＧＦは、９位および／
または１１位の炭素に水酸基を有する化合物を言うが、
本明細書では９位および／または１１位の水酸基に代え
て他の基を有するものを包括してＰＧ類と称し、その場
合、９−デヒドロキシ−９−置換体あるいは１１−デヒ
ドロキシ−１１−置換体の形で命名する。

本発明において用いられる２０位の炭素原子が炭化水素
基で置換された１５−ケ１−−ＰＧ類（以下、１５−ケ
ト−２〇−置換＝ＰＧ類と云う）は、５−６位の炭素結
合が単結合である１５−ケト−２〇−置換−ＰＧ、類、
二重結合である１５−ケト−２〇−置換−ＰＧ、類、５
−６位の炭素結合および１７−１８位の炭素結合がいず
れも二重結合である１５−ケト−２０−置換−ＰＧ、類
のいずれであってもよい。

ＰＧ類はＰＧＡ、、ＰＧＡ２、ＰＧＡ、、ＰＧＢ、、Ｐ
ＧＢ、、ＰＧＢ、、ＰＧＣ，、ＰＧＣ，、ＰＧＣ，、Ｐ
ＧＤ、、ＰＧＤ２、ＰＧＤ、、ＰＧＥ、、ＰＧＥ、、Ｐ
ＧＥ、、ＰＧＦ、、ＰＧＦ２、ＰＧＦ、、ＰＧＪ、、Ｐ
ＧＪ２、ＰＧＪ、等の基本化合物およびそれらの置換体
、エステル類、塩類等が含まれる。

本発明１５−ケト−２０−置換−ＰＧ類は、強い眼圧降
下作用を発現し、なおかつＰＧ類でみられる結膜や虹彩
に強い充血や閉眼、流涙などの副作用もまったく認めら
れないかあるいは著しく軽減されている。従ってこれら
１５−ケト−２０−置換−ＰＧ類は眼圧降下剤として極
めて有効である。またこの様な眼圧降下作用にもとづき
緑内障治療薬として用いることができる。

本発明において１５−ケト−２０−置換−ＰＧ類の眼圧
降下作用は、特に一般式： ［式中、Ａは または、 （ただし、Ｒは水酸基、ヒドロキシアルキル基またはア
ルギル基）を表わす； Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、原子または基によっ
て置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１−１０の飽和
または不飽和の側鎖を有することもある脂肪族炭化水素
基、脂環式基、脂肪香族基、芳香族基を構成する炭化水
素基（該炭化水素基は基または原子によって置換されて
いてもよい）；をそれぞれ表わす１で表わされるプロス
タグランジン類またはその生理学的に許容される塩、あ
るいはカルボキシル基がエステル化されたものにおいて
顕著である。

Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の直鎖炭化水素鎖が挙げられ、特に好ましくは炭素数６
の炭化水素鎖である。

Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は、例えば２−３位あるいは
５−６位の炭素結合が二重結合または三重結合であるＰ
Ｇ類が例示される。

Ｙで示される炭化水素鎖は構成する炭素の一部はカルボ
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は６位の
炭素がカルボニル基を形成する６−ケドーＰＧ、類であ
る。

Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基によって置換さ
れていてもよい。その様な原子または基の例はフッ素、
塩素などのハロゲン原子、メチル、エチルなどのアルキ
ル基、水酸基等であり、その典型的な例は３位の炭素に
アルキル基を有するＰＧ類である。

炭化水素基Ｚは炭素数１−１０の側鎖を有していてもよ
いアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４の側鎖を
有していてもよいアルキル基、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル
等が好ましく、特に直鎖のものが好ましい。

ω鎖は原子または基によって置換されていてもよい。こ
れらの原子または基はフッ素、塩素などのハロゲン原子
；メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニルなど
のアルキル基：メトキシ、エトキシなどのアルコキシ基
；水酸基；フェニル基；フェノキシ基等である。置換す
る原子または基の位置は限定的ではないがω鎖の炭素番
号で表わして１６位、１７位、１９位および／または２
０位が典型的である。特に１６位に１または２個の同一
または異なる原子、例えばフッ素などのハロゲン原子ま
たは置換基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基、
水酸基、置換基を有することもあるフェニル基、ベンジ
ル基、フェノキシ基あるいは、１６位の炭素を構成員子
とするシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロア
ルキル基；１７位または１９位にメチルなどのアルキル
基等を有する化合物が好ましい。

ＰＧ類にはＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦなど９位および／ま
たは１１位の炭素に水酸基を有する化合物を含むが、本
明細書では、９位および／または１１位の水酸基に代え
て、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基を有する化
合物もＰＧ類に包含されたものとして扱かう。従って本
発明の１５ケト−２０−置換−ＰＧ類には一般式［Ｉ］
のＲが水酸基、ヒドロキシアルキル基またはアルキル基
である化合物が含まれる。ヒドロキシアルキル基として
はヒドロキシメチル基、ｌ−ヒドロキシエチル基、２−
ヒドロキシエチル基、ｌ−メチル１−ヒドロキシエチル
基が好ましく、アルキル基としては低級アルキル基、特
にメチル基、エチル基等が好ましい。

９位および／または１１位の炭素に関するＲの立体配置
はα、βまたはそれらの混合物であってもよい。

本発明ＰＧ類は、塩であってもあるいはカルボキシル基
がエステル化されていてもよい。塩としては生理学的に
許容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属の塩、カルシウム、マグネシウムのごときアルカ
リ土類金属の塩または生理学的に許容し得るアンモニウ
ム塩、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジ
ン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン、モノ
メチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、
テトラアルキルアンモニウム塩等であってよい。エステ
ルとしては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、
イソプロピル、ｔ−ブチル、２−エチル−ヘキシル、不
飽和結合を有していてもよい直鎖または側鎖を有するア
ルキルエステル等；例えばシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等の脂環式基を有するエステル；
例えば、ベンジル、フェニル等の芳香族基を有するエス
テル（芳香族基は置換基を有していてもよい）；例えば
、ヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロ
キシプロピル、ポリヒドロキシエチル、ポリヒドロキシ
イソプロピル、メトキシエチル、エトキシエチル、メト
キシイソプロピル等のヒドロキシアルキルまたはアルコ
キシアルキルエステル；トリメチルシリル、トリエチル
シリル等のアルキルシリルエステル；テトラヒドロピラ
ニルエステルが例示される。

好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖または側鎖
を有する低級アルキルエステル；ベンジルエステル；例
えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル等のヒ
ドロキシアルキルエステルである。

本発明における１５−ケト−２〇−置換−ＰＧ類のα鎖
末端のカルボキシル基は、上記のいずれであってもかま
わないが、眼圧降下作用の発現性などからみて、エステ
ル体、特に炭素数１〜４のアルキルエステル、就中、イ
ングロビルエステルが好ましい。

本発明１５−ケト−２０−置換−ＰＧ類は上記した化合
物の異性体を包含する。これらの異性体の例は、６位の
カルボニル基と９位の水酸基間、１１位の水酸基と１５
位のカルボニル基間のケトヘミアセタール互変異性体、
あるいは光学異性体、幾何異性体等が例示される。

１１位の水酸基と１５位のカルボニル基間の互変異性体
は、特に１５−ケト−２〇−置換−ＰＧＥ類において１
６位に電子吸引性基を、例えばフッ素原子を有する場合
に形成され易い。

異性体の混合物、例えばラセミ体、ケト−へミアセクー
ル互変異性体のヒドロキシ化合物とへミアセタールの平
衡混合物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。

本発明において特に好ましい１５−ケト−２０置換−Ｐ
Ｇ類は５−６位の炭素結合が単結合または２重結合であ
るものあるいは６位の炭素がカルボニル基を形成するも
のである。また別の好ましい一群は１６位にハロゲン原
子またはアルキル基が置換した１５−ケト−２０−置換
−ＰＧ類である。

本明細書ではＰＧ類の命名はブロスタン酸骨格に基づい
て行う。これをＩ　ＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えばＰＧＥ、は７−（（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒド
ロキシ−２［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−
オクテニル］−５−オキソ−シクロペンチル）−へブタ
ン酸；　ＰＧＥ、は（Ｚ）−７−（−（ＩＲ，２Ｒ，３
Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−
ヒドロキシ−１−オクテニル１−５−オキソ−シクロペ
ンチル］−ヘプトー５−クエン酸；従って１５−ケト−
２０−エチル−ＰＧＥ１は７−（（ｌＲ，２Ｒ，３Ｒ）
−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｓ）−３−オキ
ソ−１−デセニル］−５−オキソ−シクロペンチル）−
へブタン酸である。また、ＰＧＦ、αは？−［（ｌ　Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ。

５Ｒ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（（Ｅ）−（３５
）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル）−シクロペンチ
ル］−へブタン酸であり；ｐＧＦ２σは（２）−７−［
（Ｉ　Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ
−２−（（Ｅ）−（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１＝オク
テニル）−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸であり：
　１５−ケト−２０−エチル−Ｐ　Ｇ　Ｆ　＋ａは７−
［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５５）−３，５−ジヒドロキシ
−２−（（Ｅ）−（３Ｓ）−３−オキソ−１−デセニル
）−シクロペンチル］−へブタン酸である。また、他の
ＰＧ類に関しても同様に命名することができる。

本発明１５−ケト−２０−Ｒ換−ＰＧ類は、合成チャー
］・ｌおよび２に示すごとくして製造し得る。即ち市販
の（−）コーリーラクトンを出発原料とし、これをコリ
ンズ酸化してアルデヒドを得、これに例えばジメチル（
２−オキソアルキル）ホスホネートアニオンを反応させ
て、σ、β−不飽和ケトンを得、これを還元してケトン
を得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反応させて
ケタールとして保護し、次いで脱ｐ−フェニルベンゾイ
ル化によってアルコールを得、この新たに生じた水酸基
をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラニルエー
テルとする。これによって、ω鎖が導入されたＰＧ類の
前駆体を得る。ω鎖の導入に用いられるジメチル（２−
オキソアルキル）ホスホネートのアルキル基は所望のω
鎖に対応して選択すればよく、２０位の置換炭化水素基
がエチルの場合にはジメチル（２−オキソノニル）ホス
ホネートを用いればよい。

１１位の水酸基の代わりにメチル基を有するＰＧ類は、
１ｌ−１−シレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化
して得られるＰＧＡタイプに、ジメチル銅錯体を作用さ
せることにより、１１−デヒドロ−１１−メチル−ＰＧ
Ｅタイプが得られる。あるいは、前述のテトラヒドロピ
ラニルエーテル体のｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後
に得られるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ
処理して得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウ
ィティヒ反応を用いてσ−鎖を導入後、得られるアルコ
ール（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これヘジメ
チル銅錯体を作用させることによって１１−デヒドロキ
シ−１１−メチル−ＰＧＥタイグが合成できる。これを
例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元することによりｌ
ｌ−デヒドロキシ−１ｌ−メチル−ＰＧＦタイプを合成
しうる。

１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１ｌ−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。

１６−フルオロ−ＰＧ類は、α、β−不飽和ケトンを得
る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキル）
ホスホネートアニオンを用いればよく、Ｉ９−メチル−
ＰＧ類はジメチル（６−メチル−２−オキソアルキル）
ホスホネートアニオンを用いればよい。

本発明において合成法は、これに限定されるものではな
く、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用す
ればよい。

本発明１５−ケト−２〇−置換−ＰＧ類は動物およびヒ
ト用の薬剤として使用してもよく、通常、全身的あるい
は局所的に経口、静脈内注射、皮下注射、串刺、点眼剤
、眼軟膏などの方法で使用される。投与量は動物、ヒト
、年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等
により異なる。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、粉剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール
、ブドウ糖、ヒトミキシプロ、ビルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン
酸カルシウムのような崩壊剤、ａ、βまたはγ−シクロ
デキストリン、ジメチル−α−ジメチル−β−、トリメ
チル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン等のエーテル化シクロデキストリン、グルコシ
ル−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シクロ
デキストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含
有シクロデキストリン、ミソプロドール、リン脂質のよ
うな安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリ
ン類を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物
を形成して安定性が増大する場合がある。また、リン脂
質を用いたリポソーム化することにより安定性が増大す
る場合がある。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース７タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また２以上の層で被覆して
もよい。さらにゼラチンのような吸収され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリヤ・／ル剤等
を含んでよく、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例
えば精製水、エタノール等を含んでよい。この組成物は
不活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁化剤、のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していて
もよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等であって
もよい。

水性の溶液剤、懸濁剤用の希釈剤としては、例えば注射
用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液等がある。

非水性の溶液剤や懸濁剤用の希釈剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類
、ポリソルベート等がある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、
分散剤、安定剤のような補助剤が含んでいてもよい。こ
れらは例えばバクテリア保留フィルターを通ず濾過、殺
菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化
される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用
前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。

本発明による点眼剤としては、無菌の水性または非水性
の溶液剤、懸濁剤等であってよい。水性の溶液剤、懸濁
剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非
水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、食物油、流動
パラフィン、鉱物油、７０ピレングリコール、ｐ−オク
チルトテヵノール等がある。さらに涙液と等張にするこ
とを目的として塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム
、塩化フェトリン、塩化プロ力イン、クロラムフェニコ
ール、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、ｐＨを一定に
保持することを目的としてホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液
等の緩衝剤を用いることができる。

また、亜硫酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、
プロピレングリフール等の安定剤、グリセリン、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー等の
粘稠剤、ポリソルベート、マクロゴール、モノステアリ
ン酸アルミニウム等の希釈剤、パラベン、ベンジルアル
コール、ソルビン酸等の保存剤あるいはさらに溶解補助
剤、賦形剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテ
リア保留フィルターを通す濾過、加熱滅菌によって無菌
化される。点眼剤の調整において特に重要な点は点眼剤
のｐ）（とイオン強度であり、用いる活性物質あるいは
他の添加剤の種類と量によって最適値に適宜、調整すれ
ばよい。

本発明による眼軟膏としては、ワセリン、ゼレン５０、
プラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水性を
高めることを目的としてポリソルベート、精製ラノリン
などの界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー
剤等を含んでいてもよい。

本発明の眼圧降下剤はこの眼圧降下作用を利用して緑内
障治療薬として利用し得る。緑内障治療薬として用いる
ときは従来のコリン系眼圧降下剤（例えばピロカルピン
、縮瞳効果に優れたカルバコール等）、抗コリンエステ
ラーゼ（例えばデメカリウム、Ｄ、Ｆ、Ｐ、、エコチオ
７エート等）、縮瞳剤としてサリチル酸プイゾスチグミ
ン、塩酸ビロカルピン等、静注用高浸透圧剤として、マ
ンニトール、グリセリン、イソソルバイト等、点眼側用
防腐剤としてクロロブタノール、ベンズアルコニウムク
ロリド、プロピルパラベン、メチルパラベン、エチルパ
ラベン、ブチルパラベン等、他の炎症疾患予防および治
療に、ペニシリン、サルファ剤、クロラムフェニコール
、コルチ不ゾン、クロルフェニラミン等を配合してもよ
い。　以下、実施例をあげて本発明を説明する。

衷真μ トＩ参照）： １−１）Ｉｓ−２−オキサ−３−才キソー６Ｒ−（３−
オキソ−ｔ−トランス−デセニル）−７Ｒ−（４−フェ
ニルベンゾイルオキシ ロ［３．３．０］オクタン（３）の合成：市販の（−）
−コーリーラクトン（１）（７ｇ）をジクロルメタン中
コリンズ酸化１１アルデヒド（２）を得た。これをジメ
チル（２−オキソニル）ホスホネート（４．９７ｇ）ア
ニオンと反応させ、Ｉｓ−２−オキサ−３−オキンー６
Ｒ−（３．３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセ
ニル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シ
ス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（３）を得た。

１−２）ｉｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３．
３−エチレンジオキシ−１１−ランス−デセニル）−　
７　Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビ
シクロ［３．３．０１オクタン（４）の合成：不飽和ケ
トン（３Ｘ２．０９）をベンゼン（１００ｍＱ）中、エ
チレングリコール（１２ｇ）、ｐ−トルエンスルホン＃
（触媒量）を用い、生じる水を留去しつつ、終夜、還流
した。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２
／ｌ−１／１）Ｌ、ケタール（４）を得た。

収量：　　１．９８ｇ １−３）Ｉｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３．
３−エチレンジオキシ−１−）ランス−デセニル）−７
Ｒ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［３。

３、０１オクタン（５）の合成： ケタール（２２Ｘ１．９８１？）をメタノール（５　０
ｍａ）中、炭酸カリウム（０．８ｇ）を用い、アルコー
ル（５）を得た。

収量：１．１２９ １−４）１５−２−−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
．３−エチレンジオキシ−１−１−ランス−デセニル）
−７Ｒ−（テトラピラニルオキシ）−シス−ビシクロ［
３．３．Ｏ］オクタン（６）の合成：アルコール（５）
（０．８８ｇ）を塩化メチレン（５０ｕＱ）中、ジヒド
ロビラン及びピリジウム−ｐ−トルエンスルホン酸（触
媒量）を用いて、テトラピラニルエーテル（６）を得た
。

収量：１．０７９ １−５）ラクトール（７）の合成： テトラピラニルエーテル（６Ｘ１．０７ｇ）をトルエフ
（２０ｕＱ）中、Ｄ　Ｉ　ＢＡＬ−Ｈで還元した。常法
の処理後、ラクトール（７）を得た。

１−６）１５．１５−エチレンジオキシ−２０−エチル
−１１Ｒ−テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ。

ａ（８）の合成： （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムプ
ロミド（４．５９）をナトリウムメチルスルフィニルカ
ルバニオンに加えイリドを得た。これに、ラクトール（
７）のＤＭＳＯ溶液を加え、室温放置した。常法の処理
により、カルボン酸（８）を得た。

１−７）１５．１５−エチレンジオキシ−２０−エチル
−１１Ｒ−テトラピラニルオキシ−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル（９）の合成：カルボン酸（８）をアセト
ニトリル（２Ｍ）中、ヨウ化イングロビル及びＤＢＵを
用いてイソプロピルエステル（９）とした。

収量：１．０９ １−８）１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ，αイソプ
ロピルエステル（１０）の合成：１　５、１　５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−ｌ　ＩＲ−テトラピラニ
ルオキシ−ＰＧＦｔαイソグロビルエステル（９Ｘ０．
１　９５ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水（３／ｌ／ｌ）混合溶
媒（１５＋＋ｏ２）中、４０〜５０℃に３時間保った。

減圧濃縮して得た粗生成約をクロマトグラフィ−１１無
色油状物の１５ケト−２０−エチル−ＰＧＦ、σイソプ
ロピルエステル（１０）を得た。

収量：０．１４２ｇ 得られた１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプ
ロピルエステルのＮＭＲとＭａｓｓは以下の通りであっ
た。

δ：　０．８７（３８，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１０（
６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）、　　１．０５−２．
６５（２６Ｈ，ｍ）。

４．０５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１９（ＩＨ，ｍ）、４．
９６（ＩＨ，ｈｅｐｔ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、　　５
．３４（２Ｈ，ｍ）、　６．１２（ｌ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝
　１６Ｈｚ）、　６．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　１６
Ｈｚ、Ｊ−９Ｈｚ） Ｍａｓｓ（Ｅ　Ｉ）　　ｍ／ｚ　４２２（Ｍつ、４０４
（Ｍ＋Ｈ２０）、３８６（Ｍ”−２Ｈ２０）、３６０．
３４２−１）１５．１５−エチレンジオキシ−２０エチ
ル−＋　１Ｒ−（２−テトラピラニルオキシ）ＰＧＥ２
イソプロピルエステル（１１）の合成＝１５．１５−エ
チレンジオキシ−２０−エチル−ＩＩＲ−（２−テトラ
ピラニルオキシ）−ＰＧＦ２σ１ソブロピルエステル（
９Ｘ０．３１１９）をアセト７（１５ｍ（２）中、−４
０°Ｃでジョーンズ酸化し、１５．１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１Ｒ−（２−テトラピラニルオ
キシ）−ＰＧＥ２イソプロピルエステル（ｌ　ｌ）を得
た。

収量：０．２４５ｇ ２−２）＋５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ、インプロ
ピルエステル（１２）の合成： 化合物（ｌ　ｌＸ０．２４０ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水（
３／１／ｌ）混合溶媒（１５ｍｆｆ）中、３５−４５°
Ｃに２時間保った。減圧濃縮して得た粗生成物をクロマ
トグラフィ−１１無色油状物の１５−ケト２０−エチル
−ＰＧＥ２イソプロピルエステル（１２）を得た。

収ｆｋ：Ｏ，１４８ｇ 得られた１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ。

イソプロピルエステルのＮＭＲおよびＭａｓｓを以下に
示す。

８：　０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝−６Ｈｚ）、１．２０
（６Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　６　Ｈｚ）、　　Ｉ　、０３〜
２．９５（２５Ｈ，ｍ）。

４．０１−４．３８（Ｌ　Ｈ，ｍ）、　４．９４（Ｉ　
Ｈ，ｈｅｐｔ。

Ｊ　＝６Ｈｚ）、５．３２（２Ｈ，ｍ）、６．２１（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ　　＝　　１　６Ｈｚ）、　　６．７　１（ｌ　　Ｈ
，ｄｄ、Ｊ　　＝　　１　６Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ） Ｍａｓｓ（Ｅ　Ｉ）　　ｍ／ｚ　４２０（Ｍつ、４０２
（Ｍ”Ｈ２Ｏ）、３４３（Ｍ”　　Ｈ２Ｏ１Ｃ３Ｈ７）
■参照）： ３−１）Ｉｓ−２−オキソ−６Ｒ−（３Ｓ−ヒドロキン
−１−１−ランス−デセニル）−７Ｒ−（４フェニルベ
ンゾイルオキ ３、０１オクタン（１３）の合成： σ，βー不飽和ケトン（３Ｘ３．０３ｇ）を乾燥ＴＨＦ
（７ｍ１２）、乾燥メタノール（６０ｍ＋２）混合溶媒
に溶解し、塩化セリウム（２．３８ｇ）を加え、−２０
°Ｃで１０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（０、
２４９ｇ）を加え、５分間撹拌した。常法処理後に得ら
れた粗生成物をクロマトグラフィーした。

収量：１．１８ｇ ３Ｓ−ヒドロキシ体及び３Ｒ−ヒドロキシ体混合物１．
３９ｇをジョーンズ酸化して、σ，βー不飽和ケトン（
３）を回収し、再び還元した。この反応を繰り返し、３
Ｓ−ヒドロキシ体（１３）を合計４、５８　ｇ得ｌこ。

３−２）テトラピラニルエーテル（１４）の合成：アル
コール（１　３Ｘ４．５　８ｇ）を乾燥ジクロルメタン
（１００＋＋＋１２）中、ジヒドロビラン及びＩ）−ト
ルエンスルホン酸（触媒量）を用い、テトラピラニルエ
ーテル（１４）を得た。

収１に：　５．０３９ ３−３）ｉｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−［３　
Ｓ−（２−テトラピラニルオキシ）−　１−ｈランス−
デセニル］−　７　Ｒ−ヒドロキシ−シス−ビシクロ［
３．３．０］オクタン（１５）の合成：テトラピラニル
エーテル（１　４Ｘ５．０　３ｇ）を乾燥メタノール（
３００＋ｎＱ）中、炭酸カリウム（１．４９ｇ）を加え
、室温で６時間撹拌し、常法処理してアルコール体（１
５）を得た。

収量：　３．２５９ ３−４）ラクトール（１６）の合成： アルコール（１５）をトルエン（６０ｍＱ）中、−７８
℃でＤＩ　ＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール（１６）を
得た。

３−５）＋５α−（２−テトラピラニルオキシ）−２０
−エチル−ＰＧＦ２α（１７）の合成：（４−カルボキ
シブチル）トリフェニルホスホニウムプロミド（１３，
５９）のＤＭＳＯ溶液をメチルスルフィニルカルバニオ
ンに加え、イリドを調整した。これにラクトール（１６
）のＤＭＳＯ溶液を加え、室温に終夜放置した。常法処
理により、１５　ａ−（２−テトラピラニルオキシ）−
２０−エチル−ＰＧＦｚａ（１７）を得た。

収量：　４．５３ｇ ３−６）１５５−（２−テトラピラニルオキシ）２０−
エチル−ＰＧＦ、αイソプロピルエステル（１８）の合
成： カルポン酸（１７Ｘ２．８ｇ）をアセトニトリル（５０
ｍＱ）中、ヨウ化イソプロピル（２，５ｇ）及びＤＢＵ
（１，１ｇ）を用い、４５°Ｃに５時間保ち、イソプロ
ピルエステル（１８）とした。

収量：１．０９ ３−７）１５ｓ−（２−テトラピラニルオキシ）−２０
−エチル−１１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１９）の合成ニ ジオール（１８Ｘ０．３７ｇ）をＤＭＦ（３ｍ（１）中
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０，１３２９）
及びイミダゾール（０，０５９４ｇ）を用いてシリルエ
ーテル（１９）とした。

収量：　０．２６ｇ ３−８）ｌ　５Ｓ−（２−テトラピラニルオキシ）−１
１Ｒ−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ＰＧＥ、
αイソプロピルエステル（２０）の合成：シリルエーテ
ル（１９Ｘ０．３０２ｇ）をアセトン（２０ｍ＜１）中
、−４０−−３５°Ｃでジョーンズ酸化しｔこ。

収量：０．２７９ ３−９）２０−エチル−ＰＧＡ２イソプロピルエステル
（２２）及び２０−エチル−ＰＧＥ２イソグロビルエス
テル（２１）の合成： １５５−（２−テトラピラニルオキシ）−１１Ｒ−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル（２０Ｘ０．２７ｇ）を７０％酢酸Ｃ２３
ｍＱ）に溶解し、６５℃に１５時間保った。

減圧濃縮して得た粗生成物をクロマトグラフィーしＩこ
。

収量：　（２２）０．０８０９．　（２１）０．０４０
ｙ３−１ｏ）１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ２イソ
プロピルエステル（２３）の合成：２０−エチル−ＰＧ
Ａ２イソプロピルエステル（２２Ｘ０．０２５９）をア
セトン（５ｍＱ）中、−４０〜−３５℃でジョーンズ酸
化し無色油状物の１５ケト−２０−エチル−ｐＧＡｔイ
ソプロピルエステルを得た。

収量：０．０２３ｇ 得られた１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ２イソプロ
ピルエステルのＮＭＲを以下に示す。

δ：　０．８７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、ｌ−２
２（６Ｈ，ｄ、Ｊ　−７Ｈｚ）、　　１．０３〜２．７
５（２１Ｈ，ｍ）。

３．３５（Ｉ　Ｈ，ｍ）、　４．９６（ｌ　Ｈ，ｈｅｐ
ｔ、Ｊ　＝７　Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ，ｍ）、６．１
２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．２３（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、６．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　１６Ｈ
ｚ、Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、　７．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）上記試験において’ＨＮＭ
Ｒは日立製作所族ＮＭＲスペクトロメーター（Ｒ−９０
Ｈ，溶媒：重クロロホルム）を用いて測定した。Ｍａｓ
ｓは日立製作所Ｍａｓｓスペクトロメーター（Ｍ−８０
Ｂ％ＥＩ法：イオン化電圧、７０ｅＶ）を用いて測定し
た。

試験例 眼圧測定のため、日本内色種雄性ウサギ（体重２．５〜
３　、０　ｋｇ）を固定器に固定し、０．４％塩塩酸オ
キシルブロイイン点眼麻酔をしたのち、日本アルコン社
製空圧圧平式電子眼圧計を用いて、眼圧を測定した。片
方の目に生理食塩水に被験薬を懸濁しｔ；液を５０μＱ
点眼し、眼圧を測定し、各々の被験薬の眼圧降下度（％
）を求めた。同時に目の充血度合を観察した。結果を表
−１に示す。

※充血度合 はとんどなし ±：ごく弱い充血 ＋：弱い充血 ＋」−二はっきりとした充血 十＋＋：ひどい充血 １．１５−ケト−２０ ２，１５−ケト−２０ プロピルエステル ３．１５−ケト−２０ ロピルエステル ４．１５−ケト−２０ ロピルエステル １５−ケト−ＰＧＦ２σ １５−ケト−ＰＧＥ２ ＰＧＦ２α ＰＧＦ、αイソグロビルエステル ＰＧＥ２ エチル−ＰＧＦ、α エチル−ＰＧＦ２αイソ エチル−ＰＧＥ２イソプ エチルーＰＧＡ２インプ 菟牲鷹 発明の効果 本発明１５−ケト−２〇−置換−ＰＧ類は、優れた眼圧
降下作用を有すると共に従来のＰＧ類にみられる充血、
閉眼、涙眼等の好ましくない副作用がないかあるいは著
しく軽減されている。従って、眼圧降下剤や線内症治療
薬として有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、２０位の炭素原子に炭化水素基が置換した１５−ケ
   ト−プロスタグランジン類を有効成分として含有するこ
   とを特徴とする眼圧降下剤。 ２、１５−ケト−プロスタグランジン類のうちα鎖末端
   のカルボキシル基がアルキルエステル化されている第１
   項記載の眼圧降下剤。 ３、アルキルエステルがイソプロピルエステルである第
   ２項記載の眼圧降下剤。 ４、炭化水素基が炭素数１〜４の側鎖を有することもあ
   る飽和または不飽和のアルキル基である第１項記載の眼
   圧降下剤。 ５、１５−ケト−プロスタグランジン類が１５−ケト−
   プロスタグランジンＡ類である第１項記載の眼圧降下剤
   。 ６、１５−ケト−プロスタグランジン類が１５−ケト−
   プロスタグランジンＥ類である第１項記載の眼圧降下剤
   。 ７、１５−ケト−プロスタグランジン類が１５−ケト−
   プロスタグランジンＦ類である第１項記載の眼圧降下剤
   。 ８、２０位の炭素原子に炭化水素基が置換した１５−ケ
   ト−プロスタグランジン類を含有する緑内障治療薬。