JPH0739344B2

JPH0739344B2 - 眼圧降下剤

Info

Publication number: JPH0739344B2
Application number: JP24872188A
Authority: JP
Inventors: 隆三上野; 隆司上野; 冨雄小田
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1988-10-01
Filing date: 1988-10-01
Publication date: 1995-05-01
Anticipated expiration: 2010-05-01
Also published as: JPH0296529A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は20位の炭素原子に炭化水素基で置換されている
プロスタグランジン類を含む眼圧降下剤および緑内障治
療薬に関する。

従来技術および課題プロスタグランジン類（以下、PG類と記す）はひとおよ
び動物の組織や臓器に含まれる多様な生理作用を示す一
群の脂肪酸に与えられた名称である。PG類は下式で示さ
れるプロスタン酸を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。

PG類はその五員環構造により、等に分類される。また、５−６位の炭素結合が単結合で
あるPG₁類：と５−６位の炭素が二重結合であるPG₂類：さらに５−６位の炭素および17−18位の炭素が各々二重
結合であるPG₃類：とに分類される。

PG類は種々の薬理学的、生理学的作用を有しており、例
えば血管拡張、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮
作用、腸管収縮作用が挙げられるが、PG類は同時に種々
の作用を有するがゆえに医薬としての使用には問題があ
る。即ち、１つの作用を薬効としてPG類を投与した場
合、同時に他の作用も合わせもつために、これら他の作
用が副作用的に発現することが多い。そこでこれまでの
PG類の医薬としての検討は、いかに主薬効として期待さ
れる作用の発現性を高めるかに主眼がおかれてきた。し
かしながら、これらの検討は未だ充分ではない。

また、PG類の中で例えばPGA類、PGD類、PGE類、PGF類な
どには、眼圧降下作用を有することが知られている。例
えば、特開昭59−1418号公報にはPGF₂αが高い眼圧降下
作用を有することおよび15−ケト−PGF₂αがわずかでは
あるが同じく眼圧降下作用を有することが記載され、ま
た、特開昭63−66122号公報にはPGA、PGBおよびPGCが緑
内症の治療に有効であることが述べられている。しかし
ながら、これらのPG類のうさぎ等に点眼した場合には、
一過性の眼圧上昇を伴い、また結膜、紅彩に強い充血が
認められ、さらに流涙、眼脂、閉眼などの副作用が認め
られる。従って、PG類を緑内障治療剤あるいは眼圧降下
剤として使用することには問題がある。

本発明は従来のPG類にみられる充血、閉眼などを伴なわ
ない眼圧降下剤を得ることを目的とする。

課題が解決するための手段本発明はPG類のω鎖の炭素数を増加させることにより、
従来のPG類にみられる充血や閉眼などの副作用が消失す
るか著しく軽減すると云う知見にもとづく。

即ち、本発明は20位の炭素原子が炭化水素基を有する15
−ヒドロキシPG類を有効成分として含有する眼圧降下剤
および緑内症治療薬を提供する。

本発明において20位の炭素原子に炭化水素基を有するPG
類は以下の命名の仕方によって表記する。即ち、−PG類
の基本骨格：に基づき、この基本骨格のα鎖、ω鎖および５員環を構
成する炭素の番号はこれをそのまま用いる。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボキシル炭素を１とし
５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜
12までを５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位の炭素にカル
ボキシル基（１位）に代わる置換基がついたものとして
命名する。炭素数がω鎖上で増加する場合、21番目以後
の炭素原子は20位の炭化水素置換基として命名する。ま
た、立体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、
上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする。

また、例えばPGD、PGE、PGFは、９位および／または11
位の炭素に水酸基を有する化合物を言うが、本明細書で
は９位および／または11位の水酸基に代えて他の基を有
するものを包括してPG類と称し、その場合、９−デヒド
ロキシ−９−置換体あるいは11−デヒドロキシ−11−置
換体の形で命名する。

生体内に存在するPG類は一般に15位にOH結合した15−ヒ
ドロキシ体であるが本明細書では特願昭63−248720号に
記載の15−ケト体と区別するため15−ヒドロキシプロス
グランジンと称する。従って、本発明において用いられ
る20位の炭素原子が炭化水素基で置換されたPG類は以
下、20−置換−15−ヒドロキシPG類と言い、５−６位の
炭素結合が単結合である20−置換−15ヒドロキシPG
₁類、二重結合である20−15−ヒドロキシPG₂類、５−６
位の炭素結合および17−18位の炭素結合がいずれも二重
結合である20−置換−15−ヒドロキシPG₃類のいずれで
あってもよい。

PG類としては、PGA₁類、PGA₂類、PGA₃類、PGB₁類、PGB₂
類、PGB₃類、PGC₁類、PGC₂類、PGC₃類、PGD₁類、PGD
₂類、PGD₃類、PGE₁類、PGE₂類、PGE₃類、PGF₁類、PGF₂
類、PGF₃類、PGJ₁類、PGJ₂類あるいは、PGJ₃類などがあ
げられる。

これら20−置換−15−ヒドロキシPG類は、20位が置換さ
れていないPG類で見られる結膜、紅彩に強い充血や閉
眼、流涙などの副作用も全く認められないかあるいは著
しく軽減されているので、これら20−置換−15−ヒドロ
キシPG類は眼圧降下剤として極めて有効である。またこ
の様な眼圧降下作用にもとづき緑内障治療薬として用い
ることができる。

本発明において20−置換−PG類の眼圧降下作用は、特に
一般式：［式中、Ａはまたは、（ただし、Ｒは水酸基、またはヒドロキシアルキル基）
を表わす；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、ハロゲン原子または
アルキル基によって置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の側鎖を有することもある飽和または
飽和の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂芳香族
炭化水素基、芳香族炭化水素基を構成する炭化水素基
（該炭化水素基は基または原子によって置換されていて
もよい）；をそれぞれ表わす］で表わされるPG類または
その生理学的に許容される塩、あるいはカルボキシル基
がエステル化されたものにおいて顕著である。

Ｙが飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
としては、アルキル鎖、アルケニル鎖、アルキニル鎖等
の直鎖炭化水素鎖が挙げられ、特に好ましくは炭素数６
の飽和または不飽和の炭化水素鎖である。

Ｙが不飽和炭化水素鎖の例は、例えば２−３位あるいは
５−６位の炭素結合が二重結合または三重結合であるPG
類が例示される。

Ｙで示される炭化水素鎖は構成する炭素の一部はカルボ
ニル基を形成していてもよく、その典型的な例は６位の
炭素がカルボニル基を形成する６−ケト−PG₁類であ
る。

Ｙで示される炭化水素鎖は原子または基によって置換さ
れていてもよい。その様な原子または基の例はフッ素、
塩素などのハロゲン原子、メチル、エチルなどのアルキ
ル基、であり、その典型的な例は３位の炭素にアルキル
基を有するPG類である。

炭化水素基Ｚは炭素数１〜10の側鎖を有していてもよい
アルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４の側鎖を有
していてもよいアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等
が好ましく、特に直鎖のものが好ましい。

ω鎖は原子または基によって置換されていてもよい。こ
れらの原子または基はフッ素、塩素などのハロゲン原
子；メチル、エチル、イソプロピル、イソプロペニルな
どのアルキル基；メトキシ、エトキシなどのアルコキシ
基；水酸基；フェニル基；フェノキシ基等である。置換
する原子または基の位置は限定的ではないがω鎖の炭素
番号で表わして16位、17位、19位および／または20位が
典型的である。特に16位に１または２個の同一または異
なる原子、例えばフッ素などのハロゲン原子または置換
基、例えばメチル、エチルなどのアルキル基、水酸基、
置換基を有することもあるフェニル基、ベンジル基、フ
ェノキシ基あるいは、16位の炭素を構成員子とするシク
ロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基;1
7位または19位にメチルなどのアルキル基等を有する化
合物が好ましい。

PG類にはPGD、PGE、PGFなど９位および／または11位の
炭素に水酸基を有する化合物を含むが、本明細書では、
９位および／または11位の水酸基に代えて、ヒドロキシ
アルキル基またはアルキル基を有する化合物もPG類に包
含されたものとして扱かう。従って本発明の−20−置換
−15−ヒドロキシPG類には一般式［Ｉ］のＲが水酸基、
ヒドロキシアルキル基またはアルキル基である化合物が
含まれる。ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメ
チル基、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル
基、１−メチル−１−ヒドロキシエチル基が好ましく、
アルキル基としては低級アルキル基、特にメチル基、エ
チル基等が好ましい。

９位および／または11位の炭素に関するＲの立体配置は
α，βまたはそれらの混合物であってもよい。

本発明PG類は、塩であってもあるいはカルボキシル基が
エステル化されていてもよい。塩としては生理学的に許
容し得る塩、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウムのごときアルカリ土類
金属の塩または生理学的に許容し得るアンモニウム塩、
例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シ
クロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モ
ノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチル
モノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラ
アルキルアンモニウム塩等であってよい。エステルとし
ては例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプ
ロピル、ｔ−ブチル、２−エチル−ヘキシル、不飽和結
合を有していてもよい直鎖または側鎖を有するアルキル
エステル等；例えばシクロプロピル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等の脂環式基を有するエステル；例え
ば、ベンジル、フェニル等の芳香族基を有するエステル
（芳香族基は置換基を有していてもよい）；例えば、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシ
プロピル、ポリヒドロキシエチル、ポリヒドロキシイソ
プロピル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシ
イソプロピル等のヒドロキシアルキルまたはアルコキシ
アルキルエステル；トリメチルシリル、トリエチルシリ
ル等のアルキルシリルエステル；テトラヒドロピラニル
エステルが例示される。

好ましいエステルは例えばメチル、エチル、プロピル、
ブチル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の直鎖または側鎖
を有する低級アルキルエステル；ベンジルエステル；例
えばヒドロキシエチル、ヒドロキシイソプロピル等のヒ
ドロキシアルキルエステルである。

本発明における20−置換−15−ヒドロキシPG類のα鎖末
端のカルボキシル基は、上記のいずれであってもかまわ
ないが、眼圧降下作用の発現性などからみて、エステル
体、特に炭素数１〜４のアルキルエステル、就中、イソ
プロピルエステルが好ましい。

本発明20−置換−15−ヒドロキシPG類は上記した化合物
の異性体を包含する。これらの異性体の例は、６位のカ
ルボニル基と９位の水酸基間のケト−ヘミアセタール互
変異性体、あるいは光学異性体、幾何異性体等が例示さ
れる。

異性体の混合物、例えばラセミ体、ケト−ヘミアセター
ル互変異性体のヒドロキシ化合物とヘミアセタールの平
衡混合物もそれぞれ単独の場合と同様の効果を示す。本
発明において特に好ましい20−置換−15−ヒドロキシPG
類は５−６位の炭素結合が単結合または２重結合である
ものあるいは６位の炭素がカルボニル基を形成するもの
である。また別の好ましい一群は16位にハロゲン原子ま
たはアルキル基が置換した20−置換−15−ヒドロキシPG
類である。

本明細書ではPG類の命名はプロスタン酸骨格に基づいて
行う。これをIUPACに基づいて命名すると、例えばPGE₁
は７−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２［（Ｅ）−
（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル｝−ヘプタン酸;PGE₂は（Ｚ）−７
−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−
（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニル］−５−オキ
ソ−シクロペンチル］−ヘプト−５−エン酸;20−エチ
ル−PGE₁は７−｛（1R,2R,3R）−３−ヒドロキシ−２−
［（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−デセニル］−
５−オキソ−シクロペンチル｝−ヘプタン酸である。PG
F₁αは７−［（1R,2R,3R,5R）−3,5−ジヒドロキシ−２
−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテニ
ル｝−シクロペンチル］−ヘプタン酸であり、;PGF₂α
は（Ｚ）−７−［（1R,2R,3R,5S）−3,5−ジヒドロキシ
−２−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒドロキシ−１−オクテ
ニル｝−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸である。

従って20−エチル−PGF₁αは７−［（1R,2R,3R,5S）−
3,5−ジヒドロキシ−２−｛（Ｅ）−（3S）−３−ヒド
ロキシ−１−デセニル｝−シクロペンチル］−ヘプタン
酸である。また、他のPG類に関しても同様に命名するこ
とができる。

20−置換−15−ヒドロキシPG類の製造法としては、PG類
の一般的な製法において出発原料となる市販の（−）コ
ーリーラクトンをコリンズ酸化してアルデヒドを得、こ
れにジメチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートアニ
オンを反応させて、α，β−不飽和ケトンを得る際、ジ
メチル（２−オキソヘプチル）ホスホネートアニオンに
代えて所望のω鎖を形成するホスホネートアニオン、例
えば20−メチル−15−ヒドロキシPG類の場合はジメチル
（２−オキソオクチル）ホスホネートアニオンを用いれ
ばよい。生成するα，β−不飽和ケトンを水素化ホウ素
ナトリウム等を用いて還元し、α，β−不飽和ヒドロキ
シル体を得、この水酸基をテトラヒドピラン（THP）で
保護する。この様にして得られるω鎖が導入されたPG類
の前駆体を原料とし、PG類の一般的製法に準じて20−置
換−15−ヒドロキシPG類を得ることができる 11位の水酸基の代わりにメチル基を有するPG類は、11−
トシレート体の９位の水酸基をジョーンズ酸化して得ら
れるPGAタイプに、ジメチル銅錯体を作用させることに
より11−デヒドロ−11−メチル−PGEタイプが得られ
る。あるいは、先で得られるPG類の前駆体のｐ−フェニ
ルベンゾイル基を脱離後に得られるアルコールをトシレ
ートとし、これをDBU処理して得られる不飽和ラクトン
をラクトーとし、ウィティヒ反応を用いてα−鎖を導入
後、得られるアルコール（９−位）を酸化してPGAタイ
プとし、これへジメチル銅錯体を作用させることによっ
て11−デヒドロキシ−11−メチル−PGEタイプが合成で
きる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元する
ことにより11−デヒドロキシ−11−メチル−PGFタイプ
を合成しうる。

11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有するPG
類は、上記で得られたPGAタイプに対してベンゾフェノ
ンを増感剤として用い、メタノールを光付加することに
より11−デヒドロキシ−11−ヒドロキシメチル−PGEタ
イプが合成できる。これを例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元することにより11−デヒドロキシ−11−ヒドロ
キシメチル−PGEタイプを合成しうる。

16−フルオロ−PG類は、前述したα，β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよく、19−メチル
−PG類はジメチル（６−メチル−２−オキソアルキル）
ホスホネートアニオンを用いればよい。

本発明において合成法は、これに限定されるものではな
く、保護方法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用す
ればよい。

本発明20−置換−15−ヒドロキシPG類は動物およびヒト
用の薬剤として使用してもよく、通常、全身的あるいは
局所的に経口、静脈内注射、皮下注射、坐剤、点眼剤、
眼軟膏などの方法で使用される。投与量は動物、ヒト、
年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より異なる。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、粉剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと
も１つ不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に
従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリ
ン酸マグネシウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カ
ルシウムのような崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキ
ストリン、ジメチル−α−、ジメチル−β−、トリメチ
ル−β−またはヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン等のエーテル化シクロデキストリン、グルコシル
−、マルトシル−シクロデキストリン等の分枝シクロデ
キストリン、ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有
シクロデキスリン、ミソプロトール、リン脂質のような
安定剤を含んでいてもよい。上記シクロデキストリン類
を用いた場合はシクロデキストリン類と包接化合物を形
成して安定性が増大する場合がある。また、リン脂質を
用いたリポソーム化することにより安定性が増大する場
合がある。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また２以上の層で被覆して
もよい。さらにゼラチンのような吸収され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含んでよく、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例え
ば精製水、エタノール等を含んでよい。この組成物は不
活性な希釈剤以外に潤滑剤、懸濁化剤、のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含有していて
もよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の
水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤等であって
もよい。

水性の溶液剤、懸濁剤用の希釈剤としては、例えば注射
用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液等がある。

非水性の溶液剤や懸濁剤用の希釈剤としては、例えばプ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー
ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール
類、ポリソルベート等がある。このような組成物は、さ
らに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤のような
補助剤が含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア
保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌ま
たは放射線滅菌によって無菌化される。これらはまた無
菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の
注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

本発明による点眼剤としては、無菌の水性または非水性
の溶液剤、懸濁剤等であってよい。水性の溶液剤、懸濁
剤溶希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含まれる。非
水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、食物油、流動
パラフィン、鉱物油、プロピレングリコール、ｐ−オク
チルドデカノール等がある。さらに涙液と等張にするこ
とを目的として塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化フェドリン、塩化プロカイン、クロラムフェニ
コール、クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pHを一定に
保持することを目的としてホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液
等の緩衝剤を用いることができる。また、亜硫酸ナトリ
ウム、炭酸ナトリウム、EDTA、プロピレングリコール等
の安定剤、グリセリン、カルボキシメチルセルローズ、
カルボキシビニルポリマー等の粘稠剤、ポリソルベー
ト、マクロゴール、モノステアリン酸アルミニウム等の
希釈剤、パラベン、ベンジルアルコール、ソルビン酸等
の保存剤あるいはさらに溶解補助剤、賦形剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、加熱滅菌によって無菌化される。点眼剤の調
整において特に重要な点は点眼剤のpHとイオン強度であ
り、用いる活性物質あるいは他の添加剤の種類と量によ
って最適値に適宜、調整すればよい。

本発明による眼軟膏としては、ワセリン、ゼレン50、プ
ラスチベース、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高
めることを目的としてポリソルベート、精製ラノリンな
どの界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゼリー剤
等を含んでいてもよい。

本発明の眼圧降下剤はこの眼圧降下作用を利用して緑内
障治療薬として利用し得る。緑内障治療薬として用いる
ときは従来のコリン系眼圧降下剤（例えばピロカルピ
ン、縮瞳効果に優れたカルバコール等）、抗コリンエス
テラーゼ（例えばデメカリウム、D.F.P.、エコチオフェ
ート等）、縮瞳剤としてサリチル酸フイゾスチグミン、
塩酸ピロカルピン等、静注用高浸透圧剤として、マンニ
トール、グリセリン、イソソルバイド等、点眼剤用防腐
剤としてクロロブタノール、ベンズアルコニウムクロリ
ド、プロピルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベ
ン、ブチルパラベン等、他の炎症疾患予防および治療
に、ペニシリン、サルファ剤、クロラムフェニコール、
コルチネゾン、クロルフェニラミン等を配合してもよ
い。以下実施例をあげて本発明を説明する。

実施例（ｉ）20−置換−15−ヒドロキシPG類の合成（合成チャ
ート参照）１−１）（1S,5R,6R,7R）−６−［３−オキソ−（Ｅ）
−１−デセニル］−７−（４−フェニルベンゾイルオキ
シ）−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オ
ン（３）の合成：市販の（−）−コーリーラクトン（１）（7.0g）をジク
ロルメタン中、コリンズ酸化し、アルデヒド体（２）を
得た。これをジメチル（２−オキソニル）ホスホネート
（4.97g）から調製したアニオンと反応させ、（1S,5R,6
R,7R）−６−［３−オキソ−（Ｅ）−１−デセニル］−
７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビ
シクロ［3.3.0］オクタン−３−オン（３）を得た。

収量:5.71g １−２）（1S,5R,6R,7R）−６−［３（Ｓ）−ヒドロキ
シ（Ｅ）−１−デセニル］−７−（４−フェニルベンゾ
イルオキシ）−２−オキサビシクロ［3.3.0］オクタン
−３−オン（4a）の合成：不飽和ケトン（３）（3.03g）をメタノール（60ml）とT
HF（7ml）の混合溶媒に溶解し、塩化セリウム（III）・
7H₂O（2.38g）を加えて−20℃で10分間攪拌し、水素化
ホウ素ナトリウム（0.25g）を加えさらに５分間攪拌し
た。常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、（1S,5R,6R,7R）−６−［３
（Ｓ）−ヒドロキシ（Ｅ）−１−デセニル］−７−（４
−フェニルベンゾイルオキシ）−２−オキサビシクロ
［3.3.0］オクタン−３−オン（4a,低極性化合物）およ
びその3R−ヒドロキシ体（4b,高極性化合物）を得た。

収量:1.18g（4a,3S−ヒドロキシ体）１−３）（1S,5R,6R,7R）−７−（４−フェニルベンゾ
イルオキシ）−６−［３（Ｓ）−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−（Ｅ）−１−デセニル］−２−オキサ
ビシクロ［3.3.0］オクタン−３−オン（５）の合成： 3S−ヒドロキシ体（4a）（4.58g）を塩化メチレン（100
ml）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸）・1H
₂O存在下に、ジヒドロピランと反応させた。常法の処理
の後、カラムクロマトグラフィーを行ない、（1S,5R,6
R,7R）−７−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−６−
［３（Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−
（Ｅ）−１−デセニル］−２−オキサビシクロ［3.3.
0］オクタン−３−オン（５）を得た。

収量:5.03g １−４）（1S,5R,6R,7R）−７−ヒドロキシ−６−［３
（Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−（Ｅ）
−１−デセニル］−２−オキサビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オン（６）の合成：テトラヒドロピラニルエーテル体（５）（5.03g）を無
水メターノール（300ml）に溶解し、炭酸カリウム（1.4
9g）を加え、室温で６時間攪拌した。常法の処理により
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーし精製
し、（1S,5R,6R,7R）−７−ヒドロキシ−６−［３
（Ｓ）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−（Ｅ）
−１−デセニル］−２−オキサビシクロ［3.3.0］オク
タン−３−オン（６）を得た。

収量:3.25g １−５）ラクトールの合成（７）：アルコール体（６）（2.00g）をトルエン（40ml）中、D
IBAL−Ｈで還元した。常法の処理後、ラクトール体
（７）を得た。

１−６）20−エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−PGF₂α（８）の合成：ラクトール体（７）をDMSO中、（４−カルボキシブチ
ル）トリフェニルホスホニウムブロミド（8.33g）から
調製したイリドと反応させた。常法の処理により20−エ
チル−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−PGF
₂α（８）を得た。

１−７）20−エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）−PGF₂αイソプロピルエステル（９）の合
成：カルボン酸（８）をアセトニトリル（50ml）に溶解し、
ヨウ化イソプロピル（2.5g）およびDBU（1.1g）を加え4
5℃で５時間攪拌した。常法の処理により得られた粗生
成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、20−エチル
−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−PGF₂α
イソプロピルエステル（９）を得た。

収量:1.00g １−８）11R−（ｔ−ブチルジメチルシクロキシ）−20
−エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
−PGF₂αイソプロピルエステル（10）の合成：イソプロピルエステル体（９）（0.37g）を無水DMF（3m
l）に溶解し、イミダゾール（0.059g）および塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル（0.132g）と反応させた。常法の
処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、11R−（ｔ−ブチルジメチルシクロキシ）
−20−エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−PGF₂αイソプロピルエステル（10）を得た。

収量:0.26g １−９）11R−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−20−
エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−P
GE₂αイソプロピルエステル（11）の合成： 11−シリルエーテル体（10）（0.303g）をアセトン（20
ml）中、−40℃でジョーンズ酸化し、11R−（ｔ−ブチ
ルジメチルシクロキシ）−20−エチル−15S−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−PGE₂イソプロピルエステ
ル（11）を得た。

収量:0.27g １−10）20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル（12）
および20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル（13）の
合成： 11R−（ｔ−ブチルジメチルシクロキシ）−20−エチル
−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−PGE₂イ
ソプロピルエステル（11）（0.27g）を酢酸／水（7/1）
混合溶媒（20ml）中、65℃で15時間攪拌した。減圧濃縮
して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精
製し、無色油状物の20−エチル−PGE₂イソプロピルエス
テル（12）および無色油状物の20−エチル−PGA₂イソプ
ロピルエステル（13）を得た。

収量:20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル（12）:0.
040g 20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル（13）:0.080g １−11）20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステル（1
4）の合成： 20−エチル−15S−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−PGF₂αイソプロピルエステル（９）（0.60g）を
酢酸／水/THF（3/11）の混合溶媒（20ml）中、40〜45℃
に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、無色固形物の20−エチ
ル−PGF₂αイソプロピルエステル（14）を得た。

収量:0.023g 20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステルのNMRおよびM
assを以下に示す。

δ:0.86（3H,t,J＝6Hz）,1.18（6H,d,J＝7Hz）,1.10〜
2.60（26H,m）,3.17（1H,m）,3.70〜4.23（3H,m）,4.96
（1H,hept,J＝7Hz）、5.20〜5.60（4H,m） Mass（EI） m/z 424（M⁺）,406（M⁺−H₂O）,388（M⁺−2
H₂O）,370（M⁺−3H₂O） 20−エチル−PGE₂イソプロピルエステルのNMRおよびMas
sを以下に示す。

δ:0.88（3H,t,J＝5Hz）,1.23（6H,d,J＝7Hz）,1.04〜
2.90（25H,m）,3.11（1H,m）,3.85〜4.23（2H,m）,4.96
（1H,hept,J＝7Hz）,5.33（2H,m）,5.58（2H,m） Mass（EI） m/z 422（M⁺）,404（M⁺−H₂O）,386（M⁺−2
H₂O）,345（M⁺−2H₂O−iC₃H₇O） 20−エチル−PGA₂イソプロピルエステルのNMRおよびMas
sを以下に示す。

δ:0.73〜1.05（3H,m）,1.21（6H,d,J＝6Hz）,1.03〜2.
70（22H,m）,3.19（1H,m）,4.05（1H,m）,4.96（1H,hep
t,J＝6Hz）,5.36（2H,m）,5.56（2H,m）,6.14（1H,d,J
＝6Hz）,7.46（1H,dd,J＝6Hz,J＝2.5Hz） Mass（EI） m/z 404（M⁺）,386（M⁺−H₂O）,345（M⁺i−
C₃2H₂）,327（M⁺−2H₂O−iC₃H₇O）¹ H NMRは日立製作所製NMRスペクトロメーターＲ−90H
（溶媒：重クロロホルム）を用いて測定した。

Massは日立製作所MassスペクトロメーターＭ−80B（EI
法、イオン化電圧70eV）を用いて測定した。

試験例眼圧測定のため、日本白色種雄性ウサギ（体重2.5〜3.0
kg）を固定器に固定し、0.4％塩酸オキシブプロカイン
で点眼麻酔をしたのち、日本アルコン社製空圧圧平式電
子眼圧計を用いて、眼圧を測定した。片眼に生理食塩水
に被験薬を懸濁した液を50μ点眼し、眼圧を測定し、
各々の被験薬の眼圧降下度（％）を求めた。同時に目の
充血度合を観察した。結果を表−１に示す。

※充血度合 −：ほとんどなし ±：ごく弱い充血＋：弱い充血＋＋：はっきりとした充血＋＋＋：ひどい充血被験薬（１）20−エチル−PGF₂αイソプロピルエステル（２）PGF₂αイソプロピルエステル（３）PGF₂α （４）20−エチル−PGE₂イソプロピルエステル（５）PGE₂ （６）20−エチル−PGA₂イソプロピルエステル発明の効果本発明20−置換−PG類は優れた眼圧降下作用を有すると
共に、PG類一般にみられる充血、閉眼等の副作用は極め
てよく低減するため、眼圧降下剤や緑内症治療薬として
の有用性が期待される。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】20位の炭素原子に炭化水素基が置換した15
−ヒドロキシプロスタグランジン類（但し、６−ヒドロ
キシ化合物を除く）を有効成分とする眼圧降下剤。
【請求項２】15−ヒドロキシプロスタグランジン類が一
般式：［式中、Ａは（ただし、Ｒは水酸基またはヒドロキシアルキル基）を
表わす；Ｙは飽和または不飽和の、炭素数が２〜６の炭化水素鎖
（該炭化水素鎖を構成する炭素の一部はカルボニル基を
形成してよく、また炭化水素鎖は、ハロゲン原子または
アルキル基によって置換されていてもよい）；Ｚは炭素数１〜10の側鎖を有することもある飽和または
不飽和の脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂芳香
族炭化水素基、芳香族炭化水素基を構成する炭化水素基
（該炭化水素基は基または原子によって置換されていて
もよい）；をそれぞれ表わす］で表わされるPG類または
その生理学的に許容される塩、あるいはカルボキシル基
がエステル化されたものを表わす第１項記載の眼圧降下
剤。
【請求項３】式［Ｉ］のＡが［式中、Ｒは前記と同意義］であり、Ｙがで表わされる炭素数６の脂肪族炭化水素基または、６−
ケト脂肪族炭化水素基である請求項２記載の眼圧降下
剤。
【請求項４】20位の炭素原子に炭化水素基が結合したプ
ロスタグランジン類がα鎖末端のカルボキシル基におい
てアルキルエステル化されている第１項〜第３項記載の
眼圧降下剤。
【請求項５】20位の炭素原子に置換した炭化水素基が炭
酸数１〜４の側鎖を有することもあるアルキル基である
第１項〜第４項記載の眼圧降下剤。
【請求項６】アルキルエステルがイソプロピルエステル
である第４項記載の眼圧降下剤。
【請求項７】20位の炭原子が炭化水素基で置換されてい
る15−ヒドロキシプロスタグランジン類（但し６−ヒド
ロキシ化合物を除く）を含有する緑内障治療薬。