KR20210018199A - 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 - Google Patents
이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 본원에 기재된 바와 같이 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의한 이카로스 또는 아이올로스의 분해를 위한 세레블론 결합제를 치료 용도에서의 그의 사용과 함께 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/648,238의 이익을청구한다. 본 출원의 전문은 모든 목적을 위해 여기에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 치료 용도를 위한 유비퀴틴 프로테아솜 경로에 의한 이카로스 또는 아이올로스의 분해를 위한 세레블론 결합제를 제공한다.
단백질 분해는 세포 항상성을 유지하는 고도로 조절되고 필수적인 과정이다. 손상, 미스폴딩, 또는 과잉 단백질의 선택적 확인 및 제거는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)을 통해 달성된다. UPP는 항원 프로세싱, 아폽토시스, 소기관의 생물발생, 세포 주기, DNA 전사 및 복구, 분화 및 발생, 면역 반응 및 염증, 신경 및 근육 변성, 신경망의 형태발생, 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널 및 분비 경로, 스트레스 및 세포외 조정제에 대한 반응, 리보솜 생물발생 및 바이러스 감염을 비롯한 거의 모든 세포 과정의 조절에 중요하다.
E3 유비퀴틴 리가제에 의해 다수의 유비퀴틴 분자를 말단 리신 잔기에 공유 부착하는 것은 프로테아솜 분해를 위해 단백질에 표시를 하며, 여기서 단백질은 작은 펩티드, 그리고 결국 그의 구성성분 아미노산으로 소화되어 신규 단백질을 위한 빌딩 블록의 역할을 한다. 결함이 있는 프로테아솜 분해는 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근육 이영양증, 심혈관 질환 및 특히 암을 포함하여 다양한 임상적 장애에 연관되었다.
이카로스 패밀리는 특정 생리학적 과정, 특히 림프구 발생에 중요한 일련의 아연-핑거 단백질 전사 인자이다 (문헌 [Fan, Y. and Lu, D. "The Ikaros family of zinc-finger proteins" Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521] 참조). 이카로스는 1992년에 처음 발견되었고 (문헌 [Georgopoulos, K. et al. "Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment" Science, 1992, 258:802-812] 참조), 후속 20년에 걸쳐 4종의 추가의 상동체가 확인되었다: 헬리오스, 아이올로스, 이오스, 및 페가수스 (문헌 [John, L. B., and Ward, A.C. The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity" Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278] 참조). 각각의 상동체 유전자는 선택적 스플라이싱을 통해 여러 단백질 이소형을 생산하여 다양한 상동체의 상이한 조합을 통한 수많은 단백질 복합체의 생성을 이론적으로 허용할 수 있다. 이 패밀리의 구성원 중에 고도로 보존된 것은 C-말단에서의 2개의 Cys2His2 아연 핑거 모티프의 세트이고, 이는 단백질 패밀리의 다양한 구성원 간에 단백질 상호작용을 매개한다. N-말단에서의 최대 4개의 아연 핑거 모티프가 DNA 서열의 인식을 위해 존재하며; 이들 N-말단 아연 핑거의 개수는 선택적 스플라이싱으로 인해 달라진다. 이들 N-말단 아연 핑거가 없는 이소형은 전사 활성화에 대한 우성 음성 효과를 나타낸다 (문헌 [Winandy, S. et al. "A dominant mutation in the Ikaros gene leads to rapid development of leukemia and lymphoma" Cell, 1995, 83:289-299] 참조). 신체 내 이카로스 단백질 패밀리의 다양한 구성원들의 분포는 현저하게 상이하다. 이카로스, 헬리오스 및 아이올로스는 림프성 세포 및 그의 상응하는 전구세포에 주로 존재하고, 이카로스는 추가적으로 뇌에서 검출되고, 이카로스 및 헬리오스는 적혈구 세포에서 검출된다. 이오스 및 페가수스는 보다 넓게 퍼져있고, 골격근, 간, 뇌 및 심장에서 발견된다 (문헌 [Perdomo, J. et al. "Eos and Pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities: J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354; Schmitt, C. et al. "Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation" Apoptosis, 2002, 7:277-284; Yoshida, T. and Georgopoulos, K. "Ikaros fingers on lymphocyte differentiation" Int J Hematol, 2014, 100:220-229] 참조).
이카로스는 적절한 림프구 발생에 중요하다. 처음 3개의 N-말단 아연 핑거를 코딩하는 엑손의 결실은 T-세포, B-세포, 자연 킬러 (NK) 세포 및 그의 전구세포가 결여된 마우스를 유도한다. 이카로스의 유전자 변경은 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료에서 불량한 결과와 상관관계가 있다. 이카로스 및 아이올로스는 다발성 골수종 세포의 증식에 수반되며, 이는 악성종양에서의 잠재적 역할을 시사한다.
약물 탈리도미드, 및 그의 유사체 레날리도미드 및 포말리도미드는 특히 다발성 골수종에서 면역조정제 및 항신생물제로서 관심을 얻었다 (문헌 [Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945; and Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531] 참조). 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드의 정확한 치료 작용 메카니즘이 알려지지는 않았지만, 화합물은 다발성 골수종을 비롯한 일부 암의 치료에 사용된다. 신세포 암종, 교모세포종, 전립선암, 흑색종, 결장직장암, 크론병, 류마티스 관절염, 베체트 증후군, 유방암, 두경부암, 난소암, 만성 심부전, 이식편-대-숙주 질환 및 결핵성 수막염의 치료 및 관련된 임상 및 전임상 연구가 존재한다.
탈리도미드 및 그의 유사체는 유비퀴틴 리가제 세레블론에 결합하여 그의 유비퀴틴화 활성을 재유도하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Ito, T. et al. "Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity" Science, 2010, 327:1345] 참조). 세레블론은 손상된 DNA 결합 단백질 1과 상호작용하는 E3 유비퀴틴 리가제 복합체의 일부를 형성하고, 이는 쿨린 4 및 E2-결합 단백질 ROC1 (RBX1로 공지됨)과의 E3 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성하며, 여기서 유비퀴틴화할 단백질을 선택하는 기질 수용체로서 기능한다. 세레블론에 대한 레날리도미드의 결합은 세레블론의 이카로스 및 아이올로스에 대한 후속 결합을 용이하게 하여, 그의 유비퀴틴화 및 프로테아솜에 의한 분해로 이어진다 (문헌 [Lu, G. et al. "The myeloma drug lenalidomide promotes the cereblon-dependent destruction of Ikaros proteins" Science, 2014, 343:305-309; Kroenke, J. et al. "Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells" Science, 2014, 343:301-305] 참조).
탈리도미드가 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제에 결합한다는 개시내용은 탈리도미드 및 특정 유도체를 단백질의 표적화된 파괴를 위해 화합물에 도입하는 것을 조사하기 위한 연구로 이어졌다. 셀진(Celgene)은 미국 특허 6,045,501; 6,315,720; 6,395,754; 6,561,976; 6,561,977; 6,755,784; 6,869,399; 6,908,432; 7,141,018; 7,230,012; 7,820,697; 7,874,984; 7,959,566; 8,204,763; 8,315,886; 8,589,188; 8,626,531; 8,673,939; 8,735,428; 8,741,929; 8,828,427; 9,056,120; 9,101,621; 및 9,101,622의 것을 포함하여 유사한 용도에 대한 imid를 개시하였다.
또한, 미시간 대학교 이사회(The Regents of the University of Michigan)는 질환의 치료를 위한 imid를 개시하는 특허 출원 예컨대 WO 2017/176958 발명의 명칭 "리간드-의존성 표적 단백질 분해를 위한 일관능성 중간체"를 출원한 바 있으며, 이는 단백질 분해를 위한 소분자 약물 접합체를 제조하는 일관능성 합성 중간체 또는 면역조정제로서 기능하는 화합물을 기재한다. 미시간 대학교 이사회에 또한 양도된 WO 2017/176957 및 WO 2017/180417은 특정한 소분자 단백질 분해제를 기재하고 있다.
이 영역의 특허 출원은 표적화된 단백질에 대한 분해를 유도하는 세레블론의 능력을 세레블론 리간드 및 단백질 표적화 리간드를 공유 링커에 의해 부착함으로써 사용하는 것을 포함한다. WO 2016/105518 및 WO 2017/007612 발명의 명칭 "이관능성 분자를 통한 표적화된 단백질 분해를 유도하는 방법"은 다나-파버 암 연구소(Dana-Farber Cancer Institute)에 양도되고, E3 유비퀴틴 리가제 및 분해할 표적 단백질에 결합할 수 있는 화합물을 기재하고 있다.
E3 유비퀴틴 리가제 및 분해할 표적 단백질에 결합할 수 있는 화합물을 기재하는, 씨포 테라퓨틱스, 인크.(C4 Therapeutics, Inc.)에 의해 출원된 특허 출원은 WO 2017/197051 발명의 명칭 "표적 단백질 분해에 대한 아민-연결 C3-글루타르이미드 디그로니머(Degronimer)"; WO 2017/197055 발명의 명칭 "표적 단백질 분해에 대한 헤테로시클릭 디그로니머"; WO 2017/197036 발명의 명칭 "표적 단백질 분해에 대한 스피로시클릭 디그로니머"; WO 2017/197046 발명의 명칭 "표적 단백질 분해에 대한 C3-탄소 연결 글루타르이미드 디그로니머"; 및 WO 2017/197056 발명의 명칭 "표적 단백질 분해에 대한 디그로니머를 표적화하는 브로모도메인"을 포함한다.
아르비나스, 인크.(Arvinas, Inc.)는 링커 및 표적화 리간드에 공유 결합된 단백질 분해 잔기를 포함하는 일부 화합물을 기재하는 특허 출원을 출원한 바 있고, 이는 아르비나스, 인크.에 양도되고 발명의 명칭 "단백질분해의 이미드-기재 조정제 및 연관된 사용 방법"인 미국 특허 공개 번호 2015/0291562이다. 특히, 명세서는 E3 유비퀴틴 리가제에 결합할 수 있는 특정 소분자를 포함하는 단백질 분해 화합물을 개시한다. 단백질 분해 화합물을 기재하는 아르비나스, 인크.에 의해 출원된 다른 특허 출원은 WO 2015/160845; WO 2016/118666; WO 2016/149668; WO 2016/197032; WO 2016/197114; WO 2017/030814; 및 WO 2017/176708을 포함한다.
본 발명의 목적은 이카로스에 의해 매개된 의학적 장애의 치료에 유용한 신규 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
세레블론에 결합하는 신규 화합물이 그의 용도 및 제조와 함께 제공된다. 개시된 화합물의 세레블론에 대한 결합은 세레블론과 이카로스 또는 아이올로스의 증진된 상호작용을 유도하여, 그의 후속 유비퀴틴화 및 프로테아솜에서의 분해로 이어지는 것으로 여겨진다. 이카로스 또는 아이올로스의 감소된 수준은 그의 하류 단백질의 전사 조절의 변화로 이어진다. 선택된 화합물은 포말리도미드에 비해 세레블론의 강력한 결합제일 뿐만 아니라 다발성 골수종 세포 증식의 강력한 억제를 나타내는 것으로 확인된다.
본원에 개시된 선택된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애, 예를 들어, 조혈 악성종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군 또는 다른 표적 적응증을 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서 숙주에게 유효량의 개시된 화합물 또는 본원에 기재된 그의 제약상 허용되는 염을 임의로 제약상 허용되는 조성물로서 투여하는 것을 포함하는, 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애를 갖는 숙주 (전형적으로 인간)를 치료하는 방법이 제공된다. 또한, 화합물은 면역조정을 달성하거나 혈관신생을 감소시키는데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
R1은
a. 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬) 및 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬); 이들 각각은 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C1-C6시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로아릴, -SO2R5, -NR2-C(O)-R3, -C(O)OR4, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 할로알킬 또는 알킬 기가 2개 이상의 탄소를 갖는 경우, 이는 추가적으로 -OC(O)-R3, -NR4R4, 및 -OR4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 이들 추가의 치환기는 피라졸에 대한 알파 탄소 상에 존재하지 않음;
b. 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬) 및 아릴; 이들 각각은 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I), 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
c. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 여기서 헤테로아릴 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피라졸은 질소 원자 상에서 OR4로 치환될 수 없음;
d. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음;
e. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 (CR4R2)-(CR2R2)o-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음;
f. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된, 전형적으로 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16개의 탄소 원자 및 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 헤테로사이클 또는 멀티시클릭 헤테로사이클; 여기서 비시클릭 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음
으로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 아릴, 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 헤테로아릴, 및 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 아릴, 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 헤테로아릴, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우에 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬), 아릴, 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 헤테로아릴, 및 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐)로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 아릴, -O-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -O-알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), -NR2-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2-알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), -CH2-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 수소를 제외한 이들 각각은 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로알킬, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
m 및 o는 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1이 -알킬-OH (예를 들어 -(C1-C6알킬)-OH)이고, 여기서 OH는 말단 탄소 원자 상에 존재하지 않는다. 예를 들어, 이러한 실시양태에서, R1은 
일 수 있지만 
일 수 없다. 또 다른 실시양태에서, R1은 -알킬-OH (예를 들어 -(C1-C6알킬)-OH)이고, 여기서 알킬 기는 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -C2-C6할로알킬-OH이다.
또 다른 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I은
또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이어서 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기이다:
또 다른 측면에서, 화합물은 화학식 II 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
R11은
a. 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬) 및 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬); 이들 각각은 -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 할로알킬 또는 알킬 기가 2개 이상의 탄소를 갖는 경우, 이는 추가적으로 -OC(O)-R3, -NR4R4, 및 -OR4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 이들 추가의 치환기는 피라졸에 대한 알파 탄소 상에 존재하지 않음;
b. 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로아릴, 및 아릴; 이들 각각은 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br, 또는 I), 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
c. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 -(CR2R2)n-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR4로 치환될 수 없음;
d. 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로사이클; 여기서 비시클릭 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR4로 치환될 수 없음
으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
여기서 나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 II는
또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이어서 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다.
또 다른 측면에서, 화합물은 화학식 III 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R12는 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -C(O)-R3, -SO2R5, 및 -C(O)-R5로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택되고; 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소(들)와 함께, 스피로 또는 융합된, 헤테로사이클 또는 카르보사이클 고리로 대체되거나, 또는 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 아릴 고리로 대체될 수 있고;
여기서 나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, R12는 알킬, 알케닐, 할로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -C(O)-R3, 및 -SO2R5로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R13은 각각의 경우에서 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, 및 -SO2R5로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 III의 화합물의 비제한적 예는
를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다.
또 다른 측면에서, 화합물은 화학식 IV 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서 y는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
여기서 나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다.
한 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은
또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다.
대안적 측면에서, 화합물은 화학식 V 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
R20은 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R24, -O-C(O)-R24, -C(O)-R24, -SO2R24, 및 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클)이고; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없고;
R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), -(C2-C6알케닐렌)-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -(C2-C6알키닐렌)-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 할로겐, 및 시아노로부터 선택되고;
R23a 및 R23b는 독립적으로 수소, 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 및 -(C1-C6알킬렌)-NR2R2로부터 선택되거나;
또는 R21 및 R23a는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
또는 R22 및 R23a는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R24는 각 경우에 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐), 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐), 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬), 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), 아릴, -O-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -O-알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), -NR2-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -NR2-알킬 (전형적으로 C1-C6알킬), -CH2-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬), -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클), -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 여기서 각각의 R24는 R25로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R25는 각 경우에 알킬 (전형적으로 C1-C6알킬); 알케닐 (전형적으로 C2-C6알케닐); 알키닐 (전형적으로 C2-C6알키닐); 할로알킬 (전형적으로 C1-C6할로알킬); 시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬); 헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐; -CH2-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으롭루터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH2-아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH2-헤테로아릴; -CH2-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); -CH2-NH-C(O)CH3; -C(O)-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬); 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -C(O)-아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -C(O)-헤테로아릴; -C(O)-헤테로사이클 (전형적으로 N, O, 또는 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C3-C7 모노시클릭 헤테로사이클 또는 C7-C11 멀티시클릭 헤테로사이클); -C(O)-알킬 (전형적으로 C1-C6알킬); -(C2-C6알케닐렌)-아릴; -(C2-C6알키닐렌)-아릴; -(C2-C6알케닐렌)-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬); -(C2-C6알키닐렌)-시클로알킬 (전형적으로 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬 또는 C5-C9 멀티시클릭 융합된, 가교된, 또는 스피로 시클로알킬); -C(O)-(C1-C6알킬렌)-O-알킬; -C(O)-(C1-C6알킬렌)-아릴; 시아노; 할로겐; -OR2; 및 -NR2R2로부터 선택되거나; 또는
2개의 R25 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 연결되어 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
다른 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
대안적 측면에서, 화합물은 화학식 VI 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물이 제공되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서 모든 가변기는 본원에 정의된다.
한 실시양태에서 본원에 기재된 화합물은 세레블론에 결합하여 세레블론과 이카로스 또는 아이올로스 간의 상호작용을 증가시키고, 단백질의 후속 유비퀴틴화 및 프로테아솜에서의 분해로 이어진다.
한 실시양태에서, 따라서, 이러한 발견을 기초로, 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제시된다. 선택적 분해를 위해 이카로스 또는 아이올로스가 표적화되며, 이는 선택적 분해를 필요로 하는 환자 (전형적으로 인간)에게 유효량의 본원에 기재된 선택된 화합물을 단독으로 또는 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성하도록 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 장애는 림프성 장애이다. 한 실시양태에서, 장애는 백혈병이다. 한 실시양태에서, 장애는 림프성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 장애는 림프모구성 백혈병이다. 한 실시양태에서, 장애는 혈액 악성종양, 예를 들어 다발성 골수종, 골수이형성 증후군 예컨대 5q- 증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 선택된 본 발명의 화합물은 투여되어 면역조정을 달성하고 혈관신생을 감소시킨다.
다른 실시양태에서, 탈리도미드, 포말리도미드 또는 레날리도미드에 의해 치료될 수 있는 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제시된다. 탈리도미드, 포말리도미드 또는 레날리도미드에 의해 치료될 수 있는 장애의 비제한적 예는 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 다른 장애는 하기에 기재되고, 이는 유효량의 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있다.
특정 실시양태에서 임의의 본원에 기재된 화합물은 동위원소의 천연 존재비를 초과하는, 즉 풍부한 양의 적어도 1개의 원자의 목적하는 동위원소 치환을 갖는다. 한 실시양태에서, 화합물은 중수소 또는 다중 중수소 원자를 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 특색을 적어도 포함한다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(b) 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 장애의 치료를 위한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(c) 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 것을 포함한 본원에 기재된 임의의 장애를 갖는 환자, 전형적으로 인간의 치료에서의 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 용도;
(d) 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 화합물에 선택적인 의학적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함)의 용도;
(e) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 숙주에서의 장애의 치료를 위한 의약을 제조하는 방법;
(f) 숙주에서 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(g) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물의 용도;
(h) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암을 치료하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(i) 숙주에서 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(j) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물의 용도;
(k) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양을 치료하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(l) 숙주에서 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(m) 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(n) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 면역, 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(o) 혈액 악성종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(p) 혈액 악성종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(q) 본원에 기재된 바와 같은 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 혈액 악성종양 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 치료 용도를 위한 의약을 제조하는 방법;
(r) 유효한 숙주-치료량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;
(s) 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (적절한 경우)의 혼합물로서, 예컨대 라세미체로서의 본원에 기재된 바와 같은 화합물;
(t) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태 (즉, 85, 90, 95, 97, 또는 99% 초과로 순수한 것)의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및
(u) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법.
발명의 상세한 설명
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 단수 형태는 또한 복수 형태를 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술에 해당하지 않는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 제한하고자 하는 것이 아니다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 각 화합물의 한 실시양태에서, 화합물은 문맥에 의해 구체적으로 제외되지 않는 한 각각이 구체적으로 기재된 것처럼 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드 또는 이성질체, 예컨대 회전이성질체의 형태일 수 있다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 상기 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하기 위한 약칭 방법으로서의 역할을 하도록 의도된 것이며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점이 상기 범위 내에 포함되며, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 달리 문맥에 의해 명확히 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하도록 의도된 것이며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범주에 대한 제한을 부여하지는 않는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 동위원소는, 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다. 동위원소 치환이 사용되는 경우, 통상적인 대체는 적어도 1개의 중수소로 수소에 대한 것이다.
보다 일반적으로, 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S, 및 36Cl 각각이 포함된다. 하나의 비제한적인 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 대사 연구 (예를 들어 14C 사용), 반응 동역학 시험 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에서, 또는 환자의 방사능 치료에서 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물에 존재한 임의의 수소 원자는 18F 원자로 치환될 수 있고, 치환은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시킴으로써 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조 내의 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분적 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 또는 그 초과로 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 농축된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 본원에 기재된 임의의 화합물에서 제공될 수 있다. 예를 들어, 임의의 기가, 예를 들어, 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 치환을 통해 이를 함유하는 경우에, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합되어 사이클을 형성하는 경우에 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)에 의한 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 용매화 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태로 존재할 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지형 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재된다는 것을 의미하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 대안적으로, "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 구현한다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 개수까지, 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지형 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계 내에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 존재하는 것인 고리계를 또한 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 1개 이상의 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기일 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 질소, 황, 붕소, 실리콘 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 존재하는 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 3-10원 고리, 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교 융합되고 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]을 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴, 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또한 "헤테로사이클"은 부착 지점이 헤테로사이클 고리에 존재하는 것인 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 또는 카르보사이클 라디칼과 융합/축합된 기를 포함한다. 또한 "헤테로사이클"은 헤테로시클릭 라디칼이 옥소 기 (즉, 
)로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기, 예를 들어, 인돌린 또는 이소인돌린; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합된 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합된 헤테로시클릭 기.
용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 헤테로사이클의 1개의 가교된, 융합된, 또는 스피로시클릭 부분이 존재하는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로사이클의 가교된, 융합된, 또는 스피로시클릭의 부분은 안정적 분자가 생성되는 한 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 아릴 기일 수 있다. 문맥에 의해 제외되지 않는 한 용어 "헤테로사이클"은 비시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클은 융합된 헤테로사이클이 옥소 기로 치환된 기를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정적인 방향족 고리계를 나타내며, 여기서의 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어, 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서 "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다.
본원에 사용된 "카르보시클릴", "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계에서 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족) 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 비제한적으로 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기, 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 시클로알킬 기, 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시한 바와 같이, 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화일 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 1개 이상의 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 것인 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 스피로시클릭 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 고리계를 포함하고, 여기서 부착 지점은 카르보시클릭 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 비-방향족 고리계에서 5 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 또는 폴리시클릭 융합, 가교, 또는 스피로 고리 계를 포함한다. "시클로알킬"의 대표적인 예는
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 에멀젼, 임플란트, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 협측, 설하, 국소, 겔, 점막 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 임플란트, 예를 들어 광학 임플란트를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "유효량"은 치료적 또는 예방적 이익을 제공하는 양을 의미한다.
본원에 사용된 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의, 또는 그 내부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템의 외부로부터 도입되거나 외부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조정하는"이란, 치료 또는 화합물의 부재 하에 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 및/또는 달리 동일하지만 치료되지 않은 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 대상체에서 반응 수준의 검출가능한 상승 또는 감소를 조정하는 것을 의미한다. 용어는 천연 신호 또는 반응을 교란하고/거나 이에 영향을 미쳐 대상체, 바람직하게는 인간에서 유익한 치료 반응을 매개하는 것을 포함한다.
화합물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "펩티드", "폴리펩티드", 및 "단백질"은 상호교환가능하게 사용되고, 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산 잔기가 포함되는 화합물을 지칭한다. 단백질 또는 펩티드는 적어도 2종의 아미노산을 함유해야 하고, 단백질 또는 펩티드 서열 내에 존재하는 아미노산의 최대 개수는 전형적으로 자연에서 발견되는 것과 대등하다. 폴리펩티드는 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 임의의 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 본원에 사용된 용어는 통상적으로 관련 기술분야에서 예를 들어 펩티드, 올리고펩티드 및 올리고머로도 지칭되는 단쇄, 및 많은 유형이 존재하는, 일반적으로 관련 기술분야에서 단백질로 지칭되는 보다 장쇄 둘 다를 지칭한다. "폴리펩티드"는 특히, 예를 들어 생물학적 활성 단편, 실질적으로 상동인 폴리펩티드, 올리고펩티드, 동종이량체, 이종이량체, 폴리펩티드의 변이체, 변형된 폴리펩티드, 유도체, 유사체, 융합 단백질을 포함한다. 폴리펩티드는 천연 펩티드, 재조합 펩티드, 합성 펩티드, 또는 그의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 선택된 활성 화합물, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은 활성 작용제들이 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께, 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 별도의 투여 형태로 함께 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성 작용제의 조합물이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 및 유기 산 또는 염기 부가염을 생물학적으로 허용가능하게 독성 없이 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 2종의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 화합물의 및 화합물 염의 용매화물을 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래한 염; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "담체"는 활성제가 그 안에 사용되거나 또는 전달되는 것인 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는, 일반적으로 안전하고 생물학적으로도 또는 달리 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하는데 적합하지 않은 것이 아닌 제약 조성물/조합물을 제조하기에 유용한 부형제를 의미한다. 한 실시양태에서, 수의학적 용도에 허용되는 부형제가 사용된다.
"환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 예를 들어 본 발명에 따라 분해될 수 있는 천연 (야생형) 또는 변형된 (비야생형) 단백질에 의해 조정됨으로써 치료 효과를 가져오는, 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 임의의 장애의 치료, 대안적 실시양태에서는 예방을 필요로 하는 인간 또는 비인간이다. 전형적으로, 숙주는 인간이다. "숙주"는 대안적으로 예를 들어, 포유동물, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물/조합물의 "치료 유효량"은 숙주에게 투여 시에, 치료 이익 예컨대 증상의 호전 또는 질환 그 자체의 감소 또는 축소를 제공하기에 유효한 양을 의미한다.
이러한 개시 내용 전체를 통해서, 본 발명의 다양한 양태가 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의를 위한 것임이 이해되어야 하고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6와 같은 범위의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그러한 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
II. 화합물
"알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬 또는 C1-C2알킬이다.
한 실시양태에서 "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 sec-부틸, sec-펜틸, 및 sec-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 tert-부틸, tert-펜틸, 및 tert-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 네오펜틸, 3-펜틸, 및 활성 펜틸을 포함한다.
"할로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "할로알킬은 "C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬 및 C1-C2할로알킬이다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 
.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"아릴"의 실시양태
한 실시양태에서 "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 부착 지점이 아릴 고리인 헤테로사이클에 융합된 6개의 탄소 방향족 기이다. 아릴의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어 
는 "아릴" 기이다.
그러나, 
는 "헤테로사이클" 기이다.
한 실시양태에서 "아릴"은 부착 지점이 아릴 고리인 시클로알킬에 융합된 6개의 탄소 방향족 기이다. 아릴의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어 
는 "아릴" 기이다.
그러나, 
는 "시클로알킬" 기이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
한 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
"시클로알킬"의 실시양태
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 C3-C8시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C3-C4시클로알킬, C4-C8시클로알킬, C5-C8시클로알킬 또는 C6-C8시클로알킬이다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 7개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 8개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 9개의 탄소를 갖는다.
한 실시양태에서 "시클로알킬"은 10개의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로데실을 포함한다.
시클로알킬의 추가의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 존재한다.
예를 들어 
는 "시클로알킬" 기이다.
그러나, 
는 "아릴" 기이다.
"시클로알킬" 기의 추가의 예는 
를 포함한다.
"헤테로사이클"의 실시양태
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
한 실시양태에서 "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
헤테로사이클의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
헤테로사이클의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
헤테로사이클의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
헤테로사이클의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
헤테로사이클의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리에 있다.
예를 들어, 
는 "헤테로사이클" 기이다.
그러나, 
는 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
또한, "헤테로사이클"의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
또한, "헤테로사이클"의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
임의적인 치환기
한 실시양태에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 1개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 2개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 3개의 치환기로 치환된다.
한 실시양태에서 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 4개의 치환기로 치환된다
R1의 실시양태
한 실시양태에서, R1은 할로알킬 및 알킬로부터 선택되고; 이들 각각은 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클 -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 시클로알킬 및 아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴로부터 선택되고, 이는 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 알케닐로부터 선택되고, 이는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 비시클릭 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 할로알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R1은 아릴이다.
한 실시양태에서, R1은 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, R1은 알케닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개의 알킬 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 2개의 알킬 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 -C(O)-R3, -SO2R5, 및 -C(O)-R5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 -C(O)-R3으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 -SO2R5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은 -C(O)-R5로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은 
이다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R1은
한 실시양태에서, R1은
로부터 선택된다.
y 및 x의 실시양태:
한 실시양태에서, y는 1이다. 한 실시양태에서, y는 2이다. 한 실시양태에서, y는 3이다. 한 실시양태에서, y는 4이다. 한 실시양태에서, y는 5이다. 한 실시양태에서, y는 6이다. 한 실시양태에서, y는 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 한 실시양태에서, y는 2, 3, 4, 또는 5이다.
한 실시양태에서, x는 0이다. 한 실시양태에서, x는 1이다. 한 실시양태에서, x는 2이다. 한 실시양태에서, x는 3이다. 한 실시양태에서, x는 4이다. 한 실시양태에서, x는 5이다. 한 실시양태에서, x는 6이다. 한 실시양태에서, x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 한 실시양태에서, x는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다.
추가의 실시양태:
한 실시양태에서, R2는 각각의 경우에서 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고, R4는 각각의 경우에서 알킬, 알케닐, 할로알킬, 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R2는 각각의 경우에서 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에서, R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R4는 각각의 경우에서 알킬, 알케닐, 할로알킬, 및 알키닐로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예:
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
화학식 I의 대안적 실시양태에서, 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화합물 I는
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
R1은 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 알케닐 기는 비치환될 수 있고;
R2는 각각의 경우는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고;
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체, 또는 전구약물로부터 선택되어 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 조성물을 형성한다:
여기서
R11은 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환되고; 여기서 알케닐 기는 비치환될 수 있고;
여기서 나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
R20의 실시양태
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은 
이다.
한 실시양태에서, R20은
로부터 선택된다.
한 실시양태에서, R20은
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화학식 V의 화합물의 비제한적 예
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III. 치료 방법
본원에 기재된 바와 같은 임의의 화합물은 임의로 제약상 허용되는 담체 중에 그를 필요로 하는 인간을 포함한 숙주를 치료하기 위한 유효량으로 사용되어 본원에 기재된 임의의 장애를 치료할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 아주반트를 임의로 포함하는 유효량의 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 임의로 또 다른 생물활성제 또는 작용제의 조합과 조합하거나 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서 화학식 II의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서 화학식 III의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서 화학식 IV의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물로 치료된 장애는 면역조정 장애이다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물로 치료된 장애는 혈관신생에 의해 매개된다. 한 실시양태에서 본 발명의 화합물에 의해 치료된 장애는 림프계에 관한 것이다.
한 실시양태에서 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 환자, 예컨대 인간에게 영향을 미치는 장애의 매개자인 이카로스 또는 아이올로스를 분해하는데 사용된다. 임의의 본 발명의 화합물에 의해 수득된 단백질 수준의 제어는 세포, 예를 들어 환자의 세포에서 단백질의 수준을 저하시키거나, 또는 세포에서 하류 단백질의 수준을 저하시킴으로써 이카로스 또는 아이올로스를 통해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다. 특정 실시양태에서, 방법은 임의로 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트를 임의로 포함하는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 또 다른 생물활성제 또는 작용제의 조합과 임의로 조합하거나 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 탈리도미드, 포말리도미드 또는 레날리도미드에 의해 치료가능한 장애를 치료하는데 사용된다. 탈리도미드, 포말리도미드 또는 레날리도미드에 의해 치료될 수 있는 장애의 비제한적 예는 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함한다.
임의의 화합물과 관련하여 사용되는 경우 용어 "질환 상태" 또는 "병태"는 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개되는 임의의 질환 상태 또는 병태, 예컨대 세포 증식 또는 이카로스 또는 아이올로스의 하류인 단백질에 의해 매개되는 임의의 질환 상태 또는 병태를 지칭하는 것으로 의도되며, 여기서 환자에서 이러한 단백질의 분해는 유익한 요법 또는 증상의 완화를 그를 필요로 하는 환자에게 제공할 수 있다. 특정 경우에서, 질환 상태 또는 병태는 치유될 수 있다. 대안적 실시양태에서 "질환 상태" 또는 "상태"는 레날리도미드, 포말리도미드 또는 탈리도미드가 사용디어 치료하는 장애를 지칭한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물은 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 숙주에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종, 예컨대, 비제한적으로: AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (비분할 소세포 림프종); 미만성 소분할 세포 림프종 (DSCCL); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 랑게르한스 세포 조직구증; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈 CHL; 림프구-풍부 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 면역조정 상태를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 면역조정 상태의 비제한적 예는 하기를 포함한다: 관절염, 루푸스, 복강 질환, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 및 측두 동맥염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 상태는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애이다. 비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은, 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 포함한 매우 다양한 인자의 결과로서 일어날 수 있다.
B-세포, T-세포 및/또는 NK 세포의 비정상적 증식은 광범위한 질환, 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/면역 질환을 유발할 수 있다. 임의의 이들 장애를 앓고 있는 숙주, 예를 들어 인간은 증상의 감소 (완화제) 또는 기저 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성하기 위해 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대, 비제한적으로 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 미만성 저분화된 림프구성 림프종; 종격 대 B 세포 림프종; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 분류가능하지 않은 비장 림프종/백혈병; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이체; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, Mu 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 캐슬만병; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종; 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예컨대, 비제한적으로 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종, 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피지향성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종, 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후 출현하는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 우두모양물집증-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/ 림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 백혈병을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병을 앓을 수 있다. 한 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 동반한 M4 변이체 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
세포 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 건선은, 예를 들어 일반적으로 두꺼워진 각질에 의해 덮힌 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증가된 증식에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 상당한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발된 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관형성 장애를 포함한다. 혈관 조직에서 플라크 발생 과정에서의 평활근 세포의 증식은, 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 소정의 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 세포외 매트릭스 구성성분의 증가로 간 반흔의 형성이 유발되는 것을 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경변증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 유발하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포가 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 초래된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 마이크로-혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 성분을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 성분을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 증식성 상태 예컨대 골수증식성 장애 (MPD), 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증의 골수 화생 (MMM), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 골수섬유증, 진성 다혈구혈증후 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증 및 2차 급성 골수 백혈병의 치료에 유용하다.
한 실시양태, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 골수이형성 증후군 (MDS) 예컨대, 비제한적으로 단일계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증, 고리 철적모구 동반 불응성 빈혈 (RARS), 고리 철적모구 동반 불응성 빈혈 - 혈소판증가증 (RARS-t), 다계열 이형성증을 동반한 RCMD를 포함한 다계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증 (RCMD) 및 고리 철적모구 (RCMD-RS), 과다 모세포 I (RAEB-I) 및 II (RAEB-II) 동반 불응성 빈혈, 5q-증후군, 소아기의 불응성 혈구감소증 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기기 위한 유효량으로 사용된다.
한 실시양태에서 본 발명의 화합물은 이카로스 또는 아이올로스의 직접 분해에 의해 또는 이카로스 또는 아이올로스의 단백질 하류의 전사 조절을 변경함으로써 치료 효과를 제공할 수 있다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 암성 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정, 즉, 정상 조직보다 종종 더 급속하게 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 개시한 자극이 중지된 후 계속해서 성장하는 비정상적 조직을 지칭하는 것으로 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 편성 및 기능적 조정의 부분 또는 완전 결여를 나타내고, 대부분 주위 조직을 침습하고, 여러 부위로 전이할 수 있고, 제거 시도 후 재발할 가능성이 있고, 적절하게 치료되지 않는 한 환자의 사망을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 설명하고 악성 혈액성, 복수 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포함 또는 포괄하는 것으로 사용된다. 본 발명에 개시된 화합물을 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광, 장, 유방, 자궁경부, 결장, 식도, 두부, 신장, 간, 폐, 경부, 난소, 췌장, 전립선 및 위의 암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은 예를 들어 T-계열 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-계열 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
개시된 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2개가 음성임), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 1개가 음성임), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 내강형 A 유방암, 내강형 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤 관 암종 (IDC), 침윤 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습/침윤 유방암, 도세포암, 악암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽종, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽성 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포 암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경 암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척추암, 척주암, 척수암, 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 관암, 관상 암종, 비진단 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 전구-B ALL, 전구-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 분류가능하지 않은 비장 림프종/백혈병, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어, 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 고령자의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성 캐슬만병에서 일어나는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종들 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류가능하지 않은 B-세포 림프종을 포함한다. 한 실시양태에서 장애는 선양 낭성 암종이다. 한 실시양태에서 장애는 NUT 정중선 암종이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 자가면역 장애를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위해 유효량으로 사용될 수 있다. 예는 하기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다: 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM); 애디슨병; 무감마글로불린혈증; 원형 탈모증; 근위축성 측삭 경화증 (또한 루게릭병; 운동 뉴런 질환); 강직성 척추염; 항인지질 증후군; 항신테타제 증후군; 아토피성 알레르기; 아토피성 피부염; 자가면역 재생불량성 빈혈; 자가면역성 관절염; 자가면역성 심근병증; 자가면역성 장병증; 자가면역성 과립구감소증; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 자가면역성 부갑상선기능저하증; 자가면역성 내이 질환; 자가면역 림프증식성 증후군; 자가면역성 심근염; 자가면역성 췌장염; 자가면역성 말초 신경병증; 자가면역성 난소 부전; 자가면역성 다발내분비 증후군; 자가면역성 프로게스테론 피부염; 자가면역 혈소판감소성 자반증; 자가면역성 갑상선 장애; 자가면역성 두드러기; 자가면역성 포도막염; 자가면역성 혈관염; 발로병/발로 동심성 경화증; 베체트병; 버거병; 비커스태프 뇌염; 블라우 증후군; 수포성 유천포창; 암; 캐슬만병; 복강 질환; 샤가스병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 재발성 다초점성 골수염; 처그-스트라우스 증후군; 반흔성 유천포창; 코간 증후군; 저온 응집소 질환; 보체 성분 2 결핍; 접촉성 피부염; 두개 동맥염; CREST 증후군; 크론병; 쿠싱 증후군; 피부 백혈구파괴 혈관염; 데고병; 더컴병; 포진성 피부염; 피부근염; 당뇨병 제1형; 미만성 전신 피부 경화증; 원판상 홍반성 루푸스; 드레슬러 증후군; 약물-유발 루푸스; 습진; 자궁내막증; 골부착부염-관련 관절염; 호산구성 근막염; 호산구성 위장염; 호산구성 폐렴; 후천성 수포성 표피박리증; 결절성 홍반; 태아 적모구증; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증; 에반 증후군; 외인성 및 고유 반응성 기도 질환 (천식); 진행성 골화성 섬유이형성증; 섬유화 폐포염 (또는 특발성 폐 섬유증); 위염; 위장 유천포창; 사구체신염; 굿패스쳐 증후군; 그레이브스병; 길랑-바르 증후군 (GBS); 하시모토 뇌병증; 하시모토 갑상선염; 용혈성 빈혈; 헤노흐-쉔라인 자반증; 임신성 포진 (임신성 유천포창); 화농성 한선염; 휴즈-스토빈 증후군; 저감마글로불린혈증; 특발성 염증성 탈수초성 질환; 특발성 폐 섬유증; 특발성 혈소판감소성 자반증; IgA 신병증; 면역 사구체신염; 면역 신염; 면역 폐장염; 봉입체 근염; 염증성 장 질환; 간질성 방광염; 소아 특발성 관절염 일명 소아 류마티스 관절염; 가와사키병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 백혈구파괴성 혈관염; 편평 태선; 경화성 태선; 선상 IgA 질환 (LAD); 루푸스양 간염 일명 자가면역 간염; 홍반성 루푸스; 마지드 증후군; 현미경적 다발혈관염; 밀러-피셔 증후군; 혼합 결합 조직 질환; 반상경피증; 뮈샤-하버만병 일명 급성 두창양 태선양 비강진; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 근염; 메니에르병; 기면증; 시신경척수염 (또한 데빅병); 신경근긴장증; 안구 반흔성 유천포창; 안진전 근간대성경련 증후군; 오드 갑상선염; 회귀성 류마티즘; 팬더 (스트렙토코쿠스와 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애); 부신생물성 소뇌 변성; 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH); 패리 롬버그 증후군; 주변부 포도막염; 파소네지-터너 증후군; 심상성 천포창; 정맥주위 뇌척수염; 악성 빈혈; POEMS 증후군; 결절성 다발동맥염; 다발근육통 류마티스성; 다발근염; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 진행성 염증성 신경병증; 건선; 건선성 관절염; 순수 적혈구 무형성증; 괴저성 농피증; 라스무센 뇌염; 레이노 현상; 라이터 증후군; 재발성 다발연골염; 하지 불안 증후군; 복막후 섬유증; 류마티스성 열; 류마티스 관절염; 사르코이드증; 정신분열증; 슈미트 증후군; 슈니츨러 증후군; 공막염; 경피증; 경화성 담관염; 혈청병; 쇼그렌 증후군; 척추관절병증; 강직 인간 증후군; 스틸병; 아급성 박테리아 심내막염 (SBE); 수삭 증후군; 스위트 증후군; 시데남 무도병; 교감신경성 안염; 전신 홍반성 루푸스; 다카야스 동맥염; 측두 동맥염 (또한 "거대 세포 동맥염"으로 알려져 있음); 혈소판감소증; 톨로사-헌트 증후군; 횡단성 척수염; 궤양성 결장염; 미분화 결합 조직 질환; 미분화 척추관절병증; 두드러기성 혈관염; 혈관염; 백반증; 바이러스성 질환 예컨대 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두-조스터 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV); 또는 베게너 육아종증. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 천식, 식품 알레르기, 아토피성 피부염, 만성 통증, 및 비염으로부터의 것을 비롯한 알레르기성 상태이다.
피부 접촉성 과민성 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단 2가지 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 하기 증상 또는 신호 중 어느 하나를 가져올 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 물집, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 갈라짐, 탈모, 피부, 반흔형성, 또는 눈 또는 점막을 포함한 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염 및 습진에서, 피부 내로의 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 중요하게는 이들 질환의 발병기전의 원인이 된다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 다른 부위, 예컨대 천식에서 기도 및 건성 각결막염에서 눈의 눈물샘에서 일어난다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 변형체 또는 전구약물은 피부 장애 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작 (예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염)를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 제약을 비롯한 특정 물질은 국소적으로 적용되었을 때에 피부 감작화를 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피부 장애는 관련 기술분야에 공지된 화합물을 본원에 개시된 화합물과 조합하여 국소 투여함으로써 치료된다. 하나의 비제한적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염, 및 약물 발진을 치료하는데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환, 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 병태의 질환 상태는 예를 들어 천식, 자가면역 질환 예컨대 다발성 경화증, 다양한 암, 섬모병증, 구개열, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후근, 카나반병, 복강 질환, 샤르코-마리-치아 질환, 낭성 섬유증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장 질환 1 (PKD1) 또는 2 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상 적혈구 질환, 테이-작스 질환, 터너 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 추가의 질환 상태 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭 질환), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 아테롬성동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥 심장 질환, 치매, 우울증, 당뇨병 제1형, 당뇨병 제2형, 간질, 길랑-바르 증후군, 과민성 장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 정신분열증, 졸중, 폐쇄성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 혈관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 추가의 질환 상태 또는 병태는, 특히, 하기를 포함한다: 무세룰로플라스민혈증, 연골무발생증 제II형, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 카나반병, 선종성 결장 폴립증, ALA 데히드라타제 결핍, 아데닐로숙시네이트 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 데히드라타제 결핍, 알캅톤뇨증, 알렉산더병, 알캅톤뇨 조직흑갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 프로테이나제 억제제, 기종, 근위축성 측삭 경화증 알스트룀 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증 , ALA 데히드라타제 결핍, 앤더슨-파브리병, 안드로겐 불감성 증후군, 빈혈성 미만성구간혈관각화종, 망막 혈관종증 (폰 히펠-린다우병) 에이퍼트 증후군, 거미가락증 (마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천적 다발성 관절이완증 (엘러스-단로스 증후군#관절이완증 유형) 모세혈관확장성 운동실조, 레트 증후군, 원발성 폐고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 제II형, 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측 청신경섬유종증 (신경섬유종증 제II형), 인자 V 라이덴 혈전성향증, 블로흐-슐츠베르거 증후군 (색소실조증), 블룸 증후군, X-연결 철적혈모구성 빈혈, 본비에-울리히 증후군 (터너 증후군), 브르네빌병 (결절성 경화증), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군, 취약성 골질환 (골형성 부전증), 넓은 엄지손가락-엄지발가락 증후군 (루빈스타인-테이비 증후군), 청동색 당뇨병/청동색화 간경변증 (혈색소증), 연수척수성 근육 이영양증 (케네디병), 버거-그루츠 증후군 (지단백질 리파제 결핍), CGD 만성 육아종성 장애, 굴지 이형성증, 비오티니다제 결핍, 심근병증 (누난 증후군), 묘성증후군, CAVD (정관의 선천성 부재), 케일러 심장안면 증후군 (CBAVD), CEP (선천성 적혈구생성 포르피린증), 낭성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골이영양증 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단 이형성증, 레쉬-니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스-단로스 증후군, 치사성 이형성증, 코핀-로우리 증후군, 코케인 증후군, (가족성 선종성 폴립증), 선천성 적혈구생성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X-연결 철적혈모구성 빈혈, 결합 조직 질환, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈 (베타-지중해빈혈), 구리 축적 질환 (윌슨'병), 구리 수송 질환 (멘케스병), 유전성 코프로포르피린증 , 코우덴 증후군, 두개 관절기형 (크루존 증후군), 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 질환), 코케인 증후군, 코우덴 증후군, 쿠르쉬만-배튼-스타이너트 증후군 (근긴장성 이영양증), 베어-스티븐슨 뇌회상 피부 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 이형성증 (스트루드위크 유형), 근육 이영양증, 뒤시엔느 및 베커 유형 (DBMD), 어셔 증후군, 퇴행성 신경 질환 예컨대 드 그루시 증후군 및 데제린-소타스 증후군, 발달 장애, 말초 척수성 근육 위축, 제V형, 안드로겐 불감성 증후군, 미만성 글로보이드 신체 경화증 (크라베병), 디 조지 증후군, 디히드로테스토스테론 수용체 결핍, 안드로겐 불감성 증후군, 다운 증후군, 왜소증, 적혈구생성 프로토포르피린증 적혈구성 5-아미노레불리네이트 신테타제 결핍, 적혈구생성 포르피린증, 적혈구생성 프로토포르피린증 , 적혈구생성 유로포르피린증, 프리드라이히 운동실조-가족성 발작성 다발장막염, 만발성 피부 포르피린증, 가족성 감압성 신경병증, 원발성 폐고혈압 (PPH), 췌장의 섬유낭성 질환, 유약 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전적 뇌 장애, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 그론블라드-스트란드버그 증후군 (탄성섬유 가성황색종), 귄터병 (선천성 적혈구생성 포르피린증), 혈색소증, 할그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구조혈 포르피린증 (HEP), 히펠-린다우병 (폰 히펠-린다우병), 헌팅톤병, 허친슨-길포드 조로 증후군 (조로증), 고안드로겐증, 저연골형성증, 저색소성 빈혈, 면역계 장애, 예컨대 X-연결 중증 복합 면역결핍, 인슬리-애슬리 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 주버트 증후군, 레쉬-니한 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 신장 질환, 예컨대 고옥살산뇨, 클라인펠터 증후군, 니스트 이형성증, 소와 열공성, 랑게르-살디노 연골무발생증 , 모세혈관확장성 운동실조, 린치 증후군, 리실-히드록실라제 결핍, 마차도-요셉병, 대사 장애, 예컨대 니스트 이형성증, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모와트-윌슨 증후군, 낭성 섬유증, 뮌케 증후군, 다중 신경섬유종증, 낸스-인슬리 증후군, 낸스-스위니 연골이형성증, 니만-픽병, 노악 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러-웨버-랑뒤 질환, 포이츠-예거스 증후군, 다낭성 신장 질환, 다골성 섬유성 이형성증 (맥쿤-올브라이트 증후군), 포이츠-예거스 증후군, 프라더-라바트-윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군 (레쉬-니한 증후군), 원발성 폐고혈압, 원발성 노인 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증 (허친슨 길포드 조로 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅톤) (헌팅톤병), 진행성 근육 위축, 척수성 근육 위축, 프로피온산 산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐동맥 고혈압, PXE (탄성섬유 가성황색종), Rb (망막모세포종), 레클링하우젠병 (신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, RFALS 제3형, 리커 증후군, 릴리-데이 증후군, 루시-레비 증후군, 발달 지체 및 흑색 극세포증 동반 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병, 및 부신 (SBLA) 증후군, 결절성 경화증 (결절 경화증), SDAT, SED 선천성 (선천성 척추골단 이형성증), SED 스트루드위크 (척추골단골간단 이형성증, 스트루드위크형), SEDc (선천성 척추골단 이형성증) SEMD, 스트루드위크형 (척추골단골간단 이형성증, 스트루드위크형), 쉬프린첸 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 남아프리카 유전적 포르피린증 (혼합 포르피린증), 영아-개시 상승 유전성 경직성 마비, 언어 및 의사소통 장애, 스핑고지질증, 테이-삭스병, 척수소뇌성 운동실조, 스티클러 증후군, 졸중, 안드로겐 불감성 증후군, 테트라히드로비오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환, 순대양 신경병증 (압박 마비 유전성 신경병증), 트리처 콜린스 증후군, 삼중 X 증후군 (트리플 X 증후군), 21번 삼염색체증 (다운 증후군), 삼중염색체 X, VHL 증후군 (폰 히펠-린다우병), 시각 장애 및 실명 (알스트룀 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 Sjo 플레델리우스 증후군, 바이센바허-츠위뮐러 증후군, 울프-허쉬호른 증후군, 볼프 주기성 질환, 바이센바허-츠위뮐러 증후군 및 색소성 건피증.
IV. 조합 요법
임의의 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 조합으로 유효량으로 사용되어 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주 예컨대 인간을 치료할 수 있다.
용어 "생물활성제"는 요법의 목적하는 결과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합되어 또는 교대로 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 선택된 화합물 이외의 다른 작용제를 기재하는 것으로 사용된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 생물활성제는 이들이 중복 기간 동안 생체내 활성인, 예를 들어 기간 중복 Cmax, Tmax, AUC 또는 다른 약동학적 파라미터를 갖는 방식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 중복 약동학적 파라미터를 갖지 않지만 하나가 다른 것의 치료 효능에 치료 영향을 미치는 본 발명의 화합물 및 생물활성제가 그를 필요로 하는 숙주에게 투여된다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 생물활성제는, 비제한적 예로서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제자 (VISTA) 억제제, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드 또는 다른 억제제를 포함한 체크포인트 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다. 특정 측면에서, 면역 조정제는 항체, 예컨대 모노클로날 항체이다.
PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제는 예를 들어 니볼루맙 (옵디보), 펨브롤리주맙 (키트루다), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카(AstraZeneca) 및 메드이뮨(MedImmune)), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스(Novartis)), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), SHR-12-1 (지앙수 헨루리 메디칼 캄파니(Jiangsu Hengrui Medicine Company) 및 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)), TSR-042 (테사로(Tesaro)) 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.(Curis Inc.)을 포함한다. PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제는 예를 들어, 아테졸리주맙 (테센트릭), 두르발루맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), KN035 (알파맙), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))를 포함한다. CTLA-4에 결합하고 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스(Agenus))을 포함하나 이에 제한되지 않는다. LAG-3 체크포인트 억제제는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), IMP321 (프리마 바이오메드(Prima BioMed)), LAG525 (노파르티스) 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스(MacroGenics))를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TIM-3 억제제의 예는 TSR-022 (테사로)이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 남성 생식기계의 비정상적 조직 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전한 안드로겐 수용체 분해제, 또는 또 다른 형태의 부분적 또는 완전한 안드로겐 길항제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합되어 또는 교대로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-저항성이다. 항-안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항-안드로겐 화합물의 추가의 비제한적인 예는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트, 및 시메티딘을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, 엔트렉티닙 (RXDX-101), 및 AP26113을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙 (타르세바), 게피티닙 (이레사), 아파티닙 (글리오트리프), 로실레티닙 (CO-1686), 오시메르티닙 (타그리소), 올무티닙 (올리타), 나쿠오티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816), PF-06747775 (화이자), 이코티닙 (BPI-2009), 네라티닙 (HKI-272; PB272); 아비티닙 (AC0010), EAI045, 타를록소티닙 (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (화이자), 테세바티닙 (XL647; EXEL-7647; KD-019), 트랜스티닙, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006, 및 다코미티닙 (PF-00299804; 화이자)을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 HER-2 억제제이다. HER-2 억제제의 예는 트라스투주맙, 라파티닙, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 및 페르투주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 CD20 억제제이다. CD20 억제제의 예는 오비누투주맙, 리툭시맙, 오파투무맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 및 오크렐리주맙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 JAK3 억제제이다. JAK3 억제제의 예는 타소시티닙을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 BCL-2 억제제이다. BCL-2 억제제의 예는 베네토클락스, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-l-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(lH-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드) (나비토클락스), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[l,l'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-lH-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), HA14-1, AT101, 사부토클락스, 감보그산, 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 키나제 억제제이다. 한 실시양태에서, 키나제 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제, 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델랄리십, 픽틸리십 , 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (타셀리십) (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 히드로겐 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-l-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드) (오미팔리십), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(l-페닐아미노에틸)-피리도[l,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-lH-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((l-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)- l-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모히드록시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[l,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[l-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[l,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4- 피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(lH-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-l-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6 일)메틸)피페라진-l-일)-2-히드록시프로판-l-온 (또한 RG7422로도 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1- 피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-l,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아) (게다톨리십), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-lH-이미다조[4,5-c]퀴놀린-l-일]페닐}프로판니트릴) (닥톨리십), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-l,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,ll-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘- 10-일] 아세테이트 (또한 소놀리십으로도 공지됨)), LY294002, AZD8186, PF-4989216, 필라랄리십, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, 복스탈리십, 알펠리십, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, 코판리십 (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-메틸아데닌), AS-252424, AS-604850, 아피톨리십 (GDC-0980; RG7422), 및 WO2014/071109에 기재된 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (또한 PCI-32765로도 공지됨)(임브루비카(Imbruvica)™)(1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)) (US 특허 공개 번호 2011/0117073 (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼(Ono Pharmaceuticals)), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 문헌 [Akinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59] (이의 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 그러한 BTK 억제제를 포함한다.
Syk 억제제는, 예를 들어, 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리백; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 피세아타놀 (3-히드록시레스베라톨), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 화합물 D (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), PRT060318 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 루테올린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 아피게닌 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 퀘르세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 피세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 미리세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨)), 모린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조 (그 전문이 본원에 포함됨))을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-l(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4- 아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (l-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4- 아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl 19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]- 벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2- 히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2- (메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-l,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2 히드록시에톡시)-1 ,5-디메틸-6-옥소-l,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드), U0126-EtOH, PD184352 (CI-1040), GDC-0623, BI-847325, 코비메티닙, PD98059, BIX 02189, BIX 02188, 비니메티닙, SL-327, TAK-733, PD318088을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 Raf 억제제이다. Raf 억제제는 공지되어 있고, 예를 들어, 베무라페닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드; 4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복스아미드 1-옥시드), PLX-4720, 다브라페닙 (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120, 및 GX818 (엔코라페닙)을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 AKT 억제제, 예컨대 비제한적으로, MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502, 및 밀테포신, FLT-3 억제제, 예컨대 비제한적으로, P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076, 및 KW-2449, 또는 그의 조합이다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 mTOR 억제제이다. mTOR 억제제의 예는, 라파마이신 및 그의 유사체, 에베롤리무스 (아피니토르), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스, 및 데포롤리무스를 포함하나 이에 제한되지 않는다. MEK 억제제의 예는 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-l(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (l-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4- 아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올) (코비메티닙), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6 카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-l,2-옥사지난-2 일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-l,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 RAS 억제제이다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 HSP 억제제이다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 생물활성 화합물은, 예를 들어, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, 오로라 키나제 억제제, PIK-1 조정제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, 국소 부착 키나제 억제제, Map 키나제 키나제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, 바이오 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 겜시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5′-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 7수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 결합형 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로노락톤, 피나스테리드, 시메티딘, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테조밉, 파클리탁셀, 크레모포르-유리 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, PEG화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드, 겜투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올(all)-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 이테드로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파 및 그의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 생물활성제는 이마티닙 메실레이트 (글리백(Gleevac)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 트라스투주맙-DM1, 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (타그레틴(Tagretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®)및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)으로부터 선택된다.
특정 측면에서, 생물활성제는 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 추가의 치료제, 또는 면역억제제이다.
적합한 화학요법 생물활성제는 방사성 분자, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되며 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는 독소, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적 항암 제약 작용제는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 또는 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 다우노루비신 (다우노마이신 또는 세루비딘(Cerubidine)®) 또는 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C, 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 프레드니손, 덱사메타손 (데카드론), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 적합한 화학요법제의 예는 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실 데카르바진, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알킬화제, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, 생 BCG (방광내), 베타메타손 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 칼슘 류코보린, 칼리케아미신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 로무스틴 (CCNU), 카르무스틴 (BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜키신, 결합형 에스트로겐, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우노루비신 HCL, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCL, 드로나비놀, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아(Erwinia) L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 브로민화에티듐, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로보룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 겜시타빈 HCL, 글루코코르티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론 HCL, 히드록시우레아,이다루비신 HCL, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCL, 리도카인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCL, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCL, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 온단세트론 HCL, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카르핀 HCL, 플리카마이신, 카르무스틴 임플란트를 갖는 폴리페프로산 20, 포르피머 소듐, 프로카인, 프로카르바진 HCL, 프로프라놀롤, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 테노포시드, 테스토락톤, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCL, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맙, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 분해제와 조합되어 투여될 수 있는 추가의 치료제는 베바시주맙, 수니티닙, 소라페닙, 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 바탈라닙, 반데타닙, 아플리베르셉트, 볼로식시맙, 에타라시주맙 (MEDI-522), 실렌기티드, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 트라스투주맙, 도비티닙, 피기투무맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 알렘투주맙, 알데스류킨, 아틀리주맙, 토실리주맙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 루카투무맙, 다세투주맙, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 타네스피마이신, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 마파투무맙, 렉사투무맙, 둘라네르민, ABT-737, 오블리메르센, 플리티뎁신, 탈마피모드, P276-00, 엔자스타우린, 티피파르닙, 페리포신, 이마티닙, 다사티닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 심바스타틴, 셀레콕시브, 바제독시펜, AZD4547, 릴로투무맙, 옥살리플라틴 (엘록사틴), PD0332991, 리보시클립 (LEE011), 아메바시클립 (LY2835219), HDM201, 풀베스트란트 (파슬로덱스), 엑세메스탄 (아로마신), PIM447, 룩솔리티닙 (INC424), BGJ398, 네시투무맙, 페메트렉세드 (알림타), 및 라무시루맙 (IMC-1121B)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 추가의 요법은 모노클로날 항체 (MAb)이다. 일부 MAb는 암 세포를 파괴하는 면역 반응을 자극한다. B 세포에 의해 자연적으로 생산되는 항체와 유사하게, 이들 MAb는 암 세포 표면을 "코팅"하여, 면역계에 의한 이의 파괴를 촉발한다. 예를 들어, 베바시주맙은 종양 혈관의 발생을 촉진하는 종양의 미세환경에서 종양 세포 및 다른 세포에 의해 분비되는 단백질인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화한다. 베바시주맙에 결합하는 경우에, VEGF는 이의 세포 수용체와 상호작용할 수 없어서, 새로운 혈관의 성장으로 이어지는 신호전달을 막는다. 유사하게, 세툭시맙 및 파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 표적화하고, 트라스투주맙은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2)를 표적화한다. 세포 표면 성장 인자 수용체에 결합하는 MAb는 표적화된 수용체가 그의 정상적인 성장-촉진 신호를 보내는 것을 막는다. 이들은 또한 아폽토시스를 촉발하고 면역계를 활성화시켜 종양 세포를 파괴할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 생물활성제는 면역억제제이다. 면역억제제는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A 네오랄(네오랄(NEORAL)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(RAPAMUNE)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)®), OKT3 (오르토클론 OKT3(ORTHOCLONE OKT3)®), 프레드니손, ATGAM®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(SIMULECT)®), 다클리주맙 (제나팍스(ZENAPAX)®), 미조르빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), CTLA4lg (아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮤넥스(Immunex)에 의해 엔브렐(Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
V. 제약 조성물
임의의 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로는 본원에 기재된 임의의 장애에 대해 이러한 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에 대한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 개시내용은 유효량의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 화합물 또는 염을 단독 활성제로서 포함하거나, 또는 대안적 실시양태에서, 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 400 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 또는 약 2 mg 내지 약 25 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태로 존재한다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태로 존재한다. 예는 적어도, 또는 일부 실시양태에서 0.1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg 이하의 활성 화합물 또는 그의 염를 갖는 투여 형태이다.
제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 생물활성제를 소정의 몰비로 포함할 수 있다. 예를 들어 제약 조성물은 항염증제 또는 면역 억제제를 약 0.5:1, 약 1:1, 약 2:1, 약 3:1 또는 약 1.5:1 내지 약 4:1의 몰비로 함유할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 안구 임플란트를 포함한 임플란트를 통해, 경피로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 안구 주사를 포함한 주사, 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복강내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하, 또는 직장, 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제 중의 것으로 투여될 수 있다. 안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우에, 예를 들어, 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구-후, 안구주위(peribulbar), 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위(periocular), 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태로서, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 의료 장치 중의 흡입 제제, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제 또는 안과용 용액으로서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합하게 사이징된 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에 대한 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용된 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류에 열거될 수 있으며, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 및 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 상응하는 제약 조성물에 사용될 양으로 투약되는 경우에 인간 신체에서 임의의 심한 유해 반응을 유발하지 않는 담체이다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
제약 조성물/조합물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이들 조성물은 원하는 결과를 달성하는 활성 화합물의 임의의 양, 예를 들어 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 화합물 및 보통 적어도 약 5 wt.%의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt. % 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로서 제공된다. 이는 활성 화합물과 1종 이상의 통상적 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후, 생성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에의 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 분무, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제 및 이들의 2종 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 한 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치는 생물학적 조직, 특히 피부에 걸쳐 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극이 최소이거나 부재하면서 피부 또는 다른 조직 장벽에 걸쳐 또는 그 내로 임상적으로 관련된 비율로 약물을 전달하도록 한다.
폐에의 투여에 적합한 제제는 폭넓은 범위의 수동적 호흡 구동 및 능동적 동력 구동 단일/-다중 용량 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 네뷸라이저, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 포함한 여러 유형의 네뷸라이저가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 파라미터, 예컨대 약물의 성질 및 그의 제제, 작용 부위, 및 폐의 병리생리상태에 좌우된다.
약물 전달을 위한 많은 방법 및 장치가 관련 기술분야에 공지되어 있다. 비제한적인 예가 하기 특허 및 특허 출원에 기재되어 있다 (본원에 참조로 완전히 포함됨). 예는 US 8,192,408 발명의 명칭 "안구 투관침 어셈블리" (피시비다 유에스, 인크.(Psivida Us, Inc.)); US 7,585,517 발명의 명칭 "경공막 전달" (매큐사이트, 인크.(Macusight, Inc.)); US 5,710,182 및 US 5,795,913 발명의 명칭 "안과용 조성물" (산텐 오와이(Santen OY)); US 8,663,639 발명의 명칭 "안구 질환 및 상태를 치료하기 위한 제제", US 8,486,960 발명의 명칭 "혈관 투과성-관련 질환 또는 상태를 위한 제제 및 방법", US 8,367,097 및 US 8,927,005 발명의 명칭 "질환 또는 상태의 치료를 위한 액체 제제", US 7,455,855 발명의 명칭 "전달 물질 및 이를 사용한 약물 전달 시스템" (산텐 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Santen Pharmaceutical Co., Ltd.)); WO/2011/050365 발명의 명칭 "시각 및 통증에 부합하는 치료 장치" 및 WO/2009/145842 발명의 명칭 "통증 관리 및 시각을 위한 치료 장치" (포사이트 랩스, 엘엘씨(Forsight Labs, LLC)); US 9,066,779 및 US 8,623,395 발명의 명칭 "이식가능한 치료 장치", WO/2014/160884 발명의 명칭 "치료 물질을 전달하기 위한 안과용 이식물", US 8,399,006, US 8,277,830, US 8,795,712, US 8,808,727, US 8,298,578, 및 WO/2010/088548 발명의 명칭 "후안부 약물 전달", WO/2014/152959 및 US20140276482 발명의 명칭 "포트 전달 시스템 이식물로부터의 저 용해도 화합물의 지속적인 안내 전달을 위한 시스템", US 8,905,963 및 US 9,033,911 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 주사기 장치 및 방법", WO/2015/057554 발명의 명칭 "점액을 증가시키거나 감소시키는 제제 및 방법", US 8,715,712 및 US 8,939,948 발명의 명칭 "안구 삽입물 장치 및 방법", WO/2013/116061 발명의 명칭 "치료 디바이스를 위한 삽입 및 제거 방법 및 장치", WO/2014/066775 발명의 명칭 "눈으로의 약물의 지속 방출을 위한 안구용 시스템", WO/2015/085234 및 WO/2012/019176 발명의 명칭 "이식가능한 치료 장치", WO/2012/065006 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 다공성 구조를 결정하는 방법 및 장치", WO/2010/141729 발명의 명칭 "전안부 약물 전달", WO/2011/050327 발명의 명칭 "안구 통증의 치료를 위한 각막 탈신경", WO/2013/022801 발명의 명칭 "이식가능한 치료 장치를 사용한 소분자 전달", WO/2012/019047 발명의 명칭 "후안부 약물 전달을 위한 결막하 이식물", WO/2012/068549 발명의 명칭 "이식 장치를 위한 치료제 제제", WO/2012/019139 발명의 명칭 "조합된 전달 방법 및 장치", WO/2013/040426 발명의 명칭 "안구 삽입물 장치 및 방법", WO/2012/019136 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 주사기 장치 및 방법", WO/2013/040247 발명의 명칭 "유체 교환 장치 및 방법" (포사이트 버전포, 인크.(ForSight Vision4, Inc.)); US/2014/0352690 발명의 명칭 "피드백 시스템을 갖는 흡입 장치", US 8,910,625 및 US/2015/0165137 발명의 명칭 "에어로졸 요법에서의 사용을 위한 흡입 장치" (벡투라 게엠베하(Vectura GmbH)); US 6,948,496 발명의 명칭 "흡입기", US/2005/0152849 발명의 명칭 "건조 분말 흡입기에서의 사용을 위한 부착방지제 물질을 포함하는 분말", US 6,582,678, US 8,137,657, US/2003/0202944, 및 US/2010/0330188 발명의 명칭 "건조 분말 흡입기에서의 사용을 위한 담체 입자", US 6,221,338 발명의 명칭 "건조 분말 흡입기에서의 사용을 위한 입자의 제조 방법", US 6,989,155 발명의 명칭 "분말", US/2007/0043030 발명의 명칭 "폐 흡입에 의해 조루를 치료하는 제약 조성물", US 7,845,349 발명의 명칭 "흡입기", US/2012/0114709 및 US 8,101,160 발명의 명칭 "흡입기 장치에서의 사용을 위한 제제", US/2013/0287854 발명의 명칭 "조성물 및 용도", US/2014/0037737 및 US 8,580,306 발명의 명칭 "제약 조성물에서의 사용을 위한 입자", US/2015/0174343 발명의 명칭 "흡입 장치를 위한 혼합 채널", US 7,744,855 및 US/2010/0285142 발명의 명칭 "제약 조성물에 사용하기 위한 입자의 제조 방법", US 7,541,022, US/2009/0269412, 및 US/2015/0050350 발명의 명칭 "분말 흡입기를 위한 제약 제제" (벡투라 리미티드(Vectura Limited))이다.
활성 화합물을 전달하는 방법의 추가의 비제한적 예는 WO/2015/085251 발명의 명칭 "안구 상태의 치료를 위한 전방내 이식물" (엔비시아 테라퓨틱스, 인크.(Envisia Therapeutics, Inc.)); WO/2011/008737 발명의 명칭 "조작된 에어로졸 입자, 및 연관 방법", WO/2013/082111 발명의 명칭 "형상구조적으로 조작된 입자 및 대식세포 또는 면역 반응을 조절하는 방법", WO/2009/132265 발명의 명칭 "분해가능한 화합물, 및 특히 비-습윤 주형에서의 입자 복제를 사용한 그의 사용 방법", WO/2010/099321 발명의 명칭 "중재적 약물 전달 시스템 및 연관 방법", WO/2008/100304 발명의 명칭 "고충실도, 크기, 및 형상 입자를 갖는 중합체 입자 복합체", WO/2007/024323 발명의 명칭 "나노입자 제작 방법, 시스템, 및 물질" (리퀴디아 테크놀로지스, 인크.(Liquidia Technologies, Inc.) 및 채플 힐 소재의 노스 캐롤라이나 대학교(University of North Carolina); WO/2010/009087 발명의 명칭 "눈에서의 제어된-방출 제제의 이온영동 전달", (리퀴디아 테크놀로지스, 인크. 및 아이게이트 파마슈티칼, 인크.(Eyegate Pharmaceuticals, Inc.)) 및 WO/2009/132206 발명의 명칭 "화물의 세포내 전달 및 방출을 위한 조성물 및 방법", WO/2007/133808 발명의 명칭 "화장품 용도를 위한 나노-입자", WO/2007/056561 발명의 명칭 "의료 장치, 물질, 및 방법", WO/2010/065748 발명의 명칭 "패턴화된 물질의 제조 방법", WO/2007/081876 발명의 명칭 "생의학/생체적합물질 적용 및 그의 방법을 위한 나노구조화된 표면" (리퀴디아 테크놀로지스, 인크.)에 제공된다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가의 비제한적 예는, 예를 들어, US20090203709 발명의 명칭 "티로신 키나제 억제제의 경구 투여를 위한 제약 투여 형태" (애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)); US20050009910 발명의 명칭 "전구약물의 결막하 또는 안구주위 전달을 통한 눈의 후안부로의 활성 약물의 전달", US 20130071349 발명의 명칭 "안내압을 저하시키는 생분해성 중합체" US 8,481,069 발명의 명칭 "티로신 키나제 마이크로구체", US 8,465,778 발명의 명칭 "티로신 키나제 마이크로구체의 제조 방법", US 8,409,607 발명의 명칭 "티로신 키나제 억제제를 함유하는 지속 방출 안내 이식물 및 관련 방법", US 8,512,738 및 US 2014/0031408 발명의 명칭 "생분해성 유리체내 티로신 키나제 이식물", US 2014/0294986 발명의 명칭 "지속 안내 방출을 위한 마이크로구체 약물 전달 시스템", US 8,911,768 발명의 명칭 "연장된 치료 효과를 갖는 망막병증의 치료 방법" (앨러간, 인크.(Allergan, Inc.)); US 6,495,164 발명의 명칭 "증진된 주사성을 갖는 주사가능한 현탁액의 제조" (알케르메스 콘트롤드 테라퓨틱스, 인크.(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.)); WO 2014/047439 발명의 명칭 "충전 물질을 함유하는 생분해성 마이크로캡슐" (알키나, 인크.(Akina, Inc.)); WO 2010/132664 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 조성물 및 방법" (박스터 인터네셔널 인크.(Baxter International Inc.) 박스터 헬스케어 에스에이(Baxter Healthcare SA)); US20120052041 발명의 명칭 "증진된 약물 로딩을 갖는 중합체 나노입자 및 그의 사용 방법" (더 브리검 앤드 위민스 호스피탈, 인크.(The Brigham and Women's Hospital, Inc.)); US20140178475, US20140248358, 및 US20140249158 발명의 명칭 "치료제를 포함하는 치료 나노입자 및 이의 제조 및 사용 방법" (바인드 테라퓨틱스, 인크.(BIND Therapeutics, Inc.)); US 5,869,103 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 중합체 마이크로입자" (단바이오시스트 유케이 리미티드(Danbiosyst UK Ltd.)); US 8628801 발명의 명칭 "PEG화 나노입자" (나바라 대학교(Universidad de Navarra)); US2014/0107025 발명의 명칭 "안구 약물 전달 시스템" (제이드 테라퓨틱스, 엘엘씨(Jade Therapeutics, LLC)); US 6,287,588 발명의 명칭 "마이크로입자로 구성된 작용제 전달 시스템 및 증진된 방출 프로파일을 갖는 생분해성 겔 및 그의 사용 방법", US 6,589,549 발명의 명칭 "방출 프로파일을 증진시키는 생분해성 내의 마이크로입자로 구성된 생물활성제 전달 시스템" (매크로메드, 인크.(Macromed, Inc.)); US 6,007,845 및 US 5,578,325 발명의 명칭 "비-선형 친수소수성 다중블록 공중합체의 나노입자 및 마이크로입자" (매사추세츠 공과대학교(Massachusetts Institute of Technology)); US20040234611, US20080305172, US20120269894, 및 US20130122064 발명의 명칭 "안구주위 또는 결막하 투여를 위한 안과용 데포 제제 (노바티스 아게(Novartis Ag)); US 6,413,539 발명의 명칭 "블록 중합체" (폴리-메드, 인크.(Poly-Med, Inc.)); US 20070071756 발명의 명칭 "염증을 호전시키는 작용제의 전달" (페이만(Peyman)); US 20080166411 발명의 명칭 "주사가능한 데포 제제 및 나노입자를 포함하는 난용성 약물의 지속 방출의 제공 방법" (화이자, 인크(Pfizer, Inc.)); US 6,706,289 발명의 명칭 "생물활성 분자의 증진된 전달을 위한 방법 및 조성물" (피알 파마슈티칼스, 인크.(PR Pharmaceuticals, Inc.)); 및 US 8,663,674 발명의 명칭 "약물 전달을 위한 매트릭스를 함유하는 마이크로입자" (서모딕스(Surmodics))를 포함한다.
VI. 본 발명의 화합물의 대표적인 화합물
표 1.
VII. 일반적 합성
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 비제한적 예에서, 개시된 화합물은 하기 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
입체중심을 갖는 본 발명의 화합물은 편의상 입체화학 없이 도시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수하거나 또는 풍부한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고, 결정이 육안으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 거울상이성질체가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 것인 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 구별되는 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터 부분입체이성질체를 신속하게 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통하는 것을 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 특정한 키랄 용매 내로의 1종의 거울상이성질체의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
xiv) 모의 이동층 크로마토그래피가 한 실시양태에 사용된다. 광범위한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능하다.
VIII. 본 발명의 화합물을 제조하는 일반적 합성 방법
반응식 1: 알킬화 피페리딘의 제조
단계-1 피페리딘 알킬화/ (GS1-3)의 제조
DMF (3ml) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (GS1-1) (100mg)의 혼합물에 빙냉 조건 하에 TEA (3당량) 및 친전자체 (GS1-2) (1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 NH4Cl 용액으로 세척하였다. 생성된 유기 상을 증발시키고, 정제용 HPLC 정제에 적용하여 생성물 (GS1-3)을 수득하였다.
단계-1 피페리딘의 환원성 아미노화 / (GS1-5)의 제조
DCM (3ml) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (GS1-1) (100mg) 및 알데히드 (GS1-4) (1 당량)의 혼합물에 실온에서 NaOAc (2당량) 및 아세트산 (1 당량)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, NaB(OAc)3H (1.2 당량)를 빙냉 조건 하에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 생성된 유기 상을 증발시키고, 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 생성물 (GS1-5)을 수득하였다.
반응식 2: 술폰아미드 함유 유사체의 제조
단계-1: (GS2-3)의 제조
DCM (3ml) 중 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (GS2-1) (100mg)에 빙냉 조건 하에 TEA (3당량) 및 술포닐 클로라이드 (GS2-2) (1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 증발시키고, DMF 중에 용해시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 생성물 (GS2-3)을 수득하였다.
IX. 본 발명의 화합물의 대표적인 합성
반응식 1.
단계 1a: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (S1-3)의 합성:
오븐 건조 둥근 바닥 플라스크에 아세트산 (200 mL), 4-플루오로이소벤조푸란-1,3-디온 (10 g, 60.20 mmol) 중 3-아미노피페리딘-2,6-디온; 히드로클로라이드 S1-2 (9.91 g, 60.20 mmol)의 용액을 채우고, 아세트산칼륨 (14.77 g, 150.51 mmol, 9.41 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 물 (120 mL)로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 S1-3을 보라색 고체 (14 g, 43.43 mmol, 72.13% 수율)로서 수득하고, 85.68% 순도를 LCMS에 의해 조 물질에서 관찰하였다.
LCMS: ES+277.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.71-7.81 (m, 2H), 5.16 (dd, J=17.2, 7.2 Hz, 1H), 2.83-2.90 (m, 1H), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 1H).
단계 1: tert-부틸 4-(4-시아노피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 (S1-5)의 합성:
밀봉된 튜브에 들은 tert-부탄올 (7 mL) 및 물 (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-브로모피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 S1-4 (1 g, 3.03 mmol)의 교반 용액에 페로시안화칼륨, 3수화물 (511.65 mg, 1.21 mmol) 및 DBU (115.26 mg, 757.07 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기한 다음, 팔라듐 (0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (174.97 mg, 151.41 μmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브를 단단히 닫고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 구배 25%-30% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-시아노피라졸-1-일) 피페리딘-1-카르복실레이트 S1-5 (710 mg, 2.57 mmol, 84.85% 수율)를 수득하였다.
LCMS: ES+277.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 2.90 (br, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-[4-(아미노메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (S1-6)의 합성:
에탄올 (8 mL) 중 tert-부틸 4-(4-시아노피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 S1-5 (150 mg, 542.82 μmol)의 교반 용액에 라니 니켈 (H2O 중 슬러리, 활성 촉매, 46.51 mg, 542.82 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 풍선 압력 하에 3시간 동안 수소화시켰다. TLC 분석은 출발 물질의 소모를 확인하고, 이어서 반응물을 셀라이트 층에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-[4-(아미노메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 S1-6 (140 mg, 499.35 μmol, 91.99% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS: ES+281.2.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 1)의 합성:
N,N 디메틸 아세트아미드 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(아미노메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 S1-6 (120 mg, 428.01 μmol)의 교반 용액에 밀봉된 튜브 내에서 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 (94.58 mg, 342.41 μmol)에 이어서 N,N 디이소프로필 에틸아민 (110.64 mg, 856.03 μmol, 149.10 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 생성물의 형성을 확인하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2-3%의 MeOH로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 1 (30 mg, 55.91 μmol, 13.06% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: ES+537.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.04 (dd, J= 12.8, 5.4Hz, 1H), 3.98-4.02 (m, 2H), 2.78-2.94 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 2H), 2.00-2.07 9m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
단계 4: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜) 피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (S1-7)의 합성:
tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 1 (20 mg, 37.27 μmol)을 디옥산 (1 mL) 중에 용해시키고, HCl (13.93 mg, 111.82 μmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반되도록 하고, TLC 분석은 출발 물질의 소모를 확인하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하고, 수득된 고체 생성물을 물과 함께 동결건조하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜) 피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 S1-7 (15 mg, 34.37 μmol, 92.20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 437.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.84 (br, 1H), 5.04 (dd, J= 12.5, 5.2Hz, 1H), 4.37-4.46 (m, 3H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.98-3.06 (m, 2H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.45-2.66 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 4H).
반응식 2.
단계-1: 1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (S2-2)의 제조:
DMF (2 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (S2-1) (200 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 2-아이오도프로판 (707.66 mg, 4.16 mmol, 416.27 uL) 및 탄산세슘 (1.36 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 1-이소프로필피라졸-4-카르브알데히드 (S2-2) (200 mg, 1.45 mmol, 69.54% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 139.1.
단계-2: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온 (화합물 2)의 제조
밀봉된 튜브에 들은 THF (2 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (3) (80 mg, 292.78 μmol)의 교반 용액에 주위 온도에서 이소프로필피라졸-4-카르브알데히드 (2) (48.54 mg, 351.33 μmol), 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 μmol) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 μmol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (3% MeOH-DCM을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 2) (52 mg, 131.51 μmol, 44.92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.68, 5.24 Hz, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.72 Hz, 6H);
LC MS: ES+ 396.08.
반응식 3.
단계-1: 4-({1-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 3)의 제조
DMF (2 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜) 피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (S1-7) (50 mg, 105.73 μmol)의 교반 용액에 3,3-디메틸부탄산 (14.74 mg, 126.87 μmol, 16.16 uL) (S3-1)에 이어서 HATU (60.30 mg, 158.59 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, DIPEA (68.32 mg, 528.63 μmol, 92.08 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (3%의 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-({1-[1-(3,3-디메틸-부티릴)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 3) (25.0 mg, 46.76 μmol, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.68, 5.24 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.40-4.34 (m, 3H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.68-1.65 (m, 1H), 1.00 (s, 9H);
LC MS: ES+ 535.2.
반응식 4.
단계-1: N-(tert-부틸)-4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 4)의 제조
실온에서 밀봉된 튜브 내에서, THF (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜) 피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (S4-1) (40 mg, 84.58 μmol)의 교반 현탁액에 DIPEA (27.33 mg, 211.45 μmol, 36.83 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, tert-부틸 이소시아네이트 (8.38 mg, 84.58 μmol, 9.66 uL)를 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물 질량을 나타냈다. 또한, TLC는 5% MeOH-DCM 중 0.3 Rf에서 신규 반점을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 TLC에 의해 정제하여 N-tert-부틸-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드 화합물 4 (14 mg, 26.14 μmol, 30.90% 수율, >99% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.72, 5.28 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.24 (s, 9H);
LC MS: ES+ 536.5.
실시예 1: 본 발명의 아미드-함유 화합물의 설명적 제조
일반적 절차 A: (화합물 1-50을 합성하는 40 mg 규모에서 행해진 반응):
HATU (1.5 mmol) 및 DIPEA (5.0 mmol)를 0℃에서 DMF (1 mL) 중 G3-1 (1 mmol) 및 G3-2 [1.2 mmol (유리 -OH 산에 대해 0.9 mmol)]의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 3% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 G3-3을 수득하였다.
일반적 절차 B (24종의 아미드 유사체):
DMF (6 mL / mmol) 중 아민 G3-1 및 산 G3-2의 당량-몰 혼합물에 0℃에서 HATU (1.5 당량) 및 DIPEA (5.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액, 물 (x3) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 G3-3을 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 1의 일반적 절차 A에 따라 제조하였다:
실시예 1의 일반적 절차 A에 따라 제조한 추가의 화합물은 하기를 포함한다:
실시예 1의 일반적 절차 B에 따라 제조한 하기 화합물은 다음이다:
실시예 2: 환원성 아미노화에 의해 합성한 본 발명의 화합물의 설명적 제조
THF (3 mL) 중 G4-1 (1 mmol) 및 알데히드/케톤 (1 mmol)의 혼합물에 페닐실란 (1 mmol) 및 디부틸주석(II)트리클로라이드 (1.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 콤비플래쉬 이스코 칼럼에 의해 DCM 중 2% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 G4-2를 수득하였다.
실시예 2의 일반적 절차에 따라 제조한 하기 화합물은 다음이다:
실시예 3: 친핵성 방향족 치환에 의한 본 발명의 화합물의 설명적 합성
밀봉된 튜브에 들은 DMAC (1 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 G5-1 (1 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.2 mmol)에 이어서 G5-2 (1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 G5-3을 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 3의 절차를 사용하여 제조하였다:
실시예 4: 본 발명의 카르바메이트-함유 화합물의 설명적 제조
THF (1 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 G6-1 (1 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (2.5 mmol)에 이어서 G6-2 (1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2-4시간 동안 교반한 후, 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 혼합물을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 2-5% 메탄올)에 의해 정제하여 G6-3을 황색 고체로서 수득하였다.
하기 화합물을 실시예 4의 절차에 따라 제조하였다:
실시예 5: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온 (화합물 150)의 합성
밀봉된 튜브에 들은 THF (3 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 5-1 (100.00 mg, 365.97 umol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 5-2 (35.17 mg, 365.97 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (39.60 mg, 365.97 umol, 45.10 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (133.44 mg, 439.17 umol, 98.12 uL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-(1H-피라졸-4-일메틸아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 150) (51 mg, 144.34 umol, 39.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.70-7.60 (br, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.32 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H),
LC MS: ES+ 354.05.
실시예 6: 4-[(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 화합물 151의 합성:
단계-1: 메탄술폰산 시클로펜틸 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 시클로펜탄올 6-1 (200 mg, 2.32 mmol, 210.53 uL)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민 (587.41 mg, 5.81 mmol, 809.11 uL)에 이어서 bt 메탄술포닐 클로라이드 6-2 (292.59 mg, 2.55 mmol, 197.69 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 시클로펜틸 메탄술포네이트 6-3 (310 mg, 1.89 mmol, 81.30% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계-2: 1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (2 mL) 중 시클로펜틸 메탄술포네이트 6-3 (380 mg, 2.31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 1H-피라졸-4-카르브알데히드 6-4 (266.81 mg, 2.78 mmol) 및 탄산세슘 (1.51 g, 4.63 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 1-시클로펜틸피라졸-4-카르브알데히드 5 (280 mg, 1.71 mmol, 73.69% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s,1H),4.80-4.73 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H).
단계-3: 4-[(1-시클로펜틸-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 6-6 (100 mg, 365.97 umol) 및 1-시클로펜틸피라졸-4-카르브알데히드 6-5 (60.09 mg, 365.97 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (39.60 mg, 365.97 umol, 45.10 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (133.44 mg, 439.17 umol, 98.12 uL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[(1-시클로펜틸피라졸-4-일)메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 151) (25.0 mg, 59.32 umol, 16.21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.60-1.59 (m, 2H);
LC MS: ES+ 422.06.
실시예 7: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온 (화합물 152)의 합성
단계-1: 1-이소프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (2 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 7-1 (200 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 2-아이오도프로판 7-2 (707.66 mg, 4.16 mmol, 416.27 uL) 및 탄산세슘 (1.36 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 1-이소프로필피라졸-4-카르브알데히드 7-3 (200 mg, 1.45 mmol, 69.54% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 139.1.
단계-2: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-[(1-이소프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-이소인돌-1,3-디온의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (2 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 7-4 (80 mg, 292.78 umol)의 교반 용액에 실온에서 이소프로필피라졸-4-카르브알데히드 7-3 (48.54 mg, 351.33 umol), 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[(1-이소프로필피라졸-4-일)메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 152) (52 mg, 131.51 umol, 44.92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.48 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.32 Hz, 6H);
LC MS: ES+ 369.08.
실시예 8: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 153)의 합성
단계-1: 1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (5 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 8-1 (200 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.70 g, 5.20 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 8-2 (579.73 mg, 2.50 mmol, 360.08 uL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉수로 켄칭하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르브알데히드 3 (60 mg, 336.87 umol, 16.18% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.27 (q, J = 18.12, 9.00 Hz, 2H).
단계-2: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 8-4 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-카르브알데히드 8-3 (52.15 mg, 292.78 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol, 36.08 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (2% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 153) (38 mg, 87.28 umol, 29.81% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.00 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.06 Hz, 1H), 5.10-5.02 (m, 3H), 4.41 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.61-2.49 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H);
LC MS: ES+ 436.3.
실시예 9. [3-(4-포르밀-피라졸-1-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 154)의 합성
단계-1: 메탄술폰산 3-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로필 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-카르바메이트 9-1 (200 mg, 1.06 mmol)의 교반 용액에 TEA (106.94 mg, 1.06 mmol, 147.30 uL) 및 메탄술포닐 클로라이드 9-2 (121.06 mg, 1.06 mmol, 81.80 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 이후에 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로필 메탄술포네이트 9-3 (150 mg, 561.08 umol, 53.09% 수율)을 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (t, J = 6.20 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.78-2.72 (m, 3H), 1.89- 1.84 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
단계-2: [3-(4-포르밀-피라졸-1-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: DMF (3 mL) 중 3-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]프로필 메탄술포네이트 9-3 (333.87 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (847.72 mg, 2.60 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 9-4 (100 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 1% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[3-(4-포르밀피라졸-1-일)프로필]-N-메틸-카르바메이트 9-5 (130 mg, 486.30 umol, 46.73% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 268.1.
단계-3: [3-(4-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-피라졸-1-일)-프로필]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 9-6 (80 mg, 292.78 umol) 및 tert-부틸 N-[3-(4-포르밀피라졸-1-일)프로필]-N-메틸-카르바메이트 9-5 (78.27 mg, 292.78 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (2.5% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[3-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]프로필]-N-메틸-카르바메이트 (화합물 154) (22 mg, 41.81 umol, 14.28% 수율, 99.7% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 6.32 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.64, 5.32 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 4.02(t, J = 6.92 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.02 Hz, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.32 (s, 9H);
LC MS: ES+ 525.3.
실시예 10. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 155)의 합성
단계-1: 메탄술폰산 테트라히드로-피란-4-일메틸 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 테트라히드로피란-4-일메탄올 10-1 (200 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액에 TEA (348.46 mg, 3.44 mmol, 479.97 uL)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 10-2 (236.68 mg, 2.07 mmol, 159.92 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 테트라히드로피란-4-일메틸 메탄술포네이트 10-3 (328 mg, 1.69 mmol, 98.07% 수율)을 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.1-4.0 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.28, 3.96 Hz, 2H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.17(s, 3H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.31-1.20 (m, 2H).
단계-2: 1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (10 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 10-4 (133.97 mg, 1.39 mmol) 및 테트라히드로피란-4-일메틸 메탄술포네이트 10-3 (325 mg, 1.67 mmol)의 교반 용액에 Cs2CO3 (2.34 g, 2.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(테트라히드로피란-4-일메틸)피라졸-4-카르브알데히드 10-5 (130 mg, 669.31 umol, 48.00% 수율)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.08 (d, J = 7.16, 2H), 3.82 (dd, J = 14.16, 2.92 Hz, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 2H).
단계-3: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(테트라히드로-피란-4-일메틸)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 10-6 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-(테트라히드로피란-4-일메틸)피라졸-4-카르브알데히드 10-5 (56.87 mg, 292.78 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol, 36.08 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (2% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(테트라히드로피란-4-일메틸)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 155) (51 mg, 111.83 umol, 38.20% 수율, 99% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.08 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.84, 5.36 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.68 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.16 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.16, 2.92 Hz, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H);
LC MS: ES+ 452.1.
실시예 11. 4-{[1-(8-아세틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 156)의 합성
단계-1: 3-메탄술포닐옥시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 11-1 (200 mg, 879.90 umol, 210.52 uL)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (222.59 mg, 2.20 mmol, 306.60 uL) 및 메탄술포닐 클로라이드 11-2 (110.87 mg, 967.89 umol, 74.91 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-메틸술포닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 11-3 (250 mg, 863.89 umol, 98.18% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: 3-(4-포르밀-피라졸-1-일)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: DMF (5 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 11-4 (220 mg, 2.29 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 tert-부틸 3-메틸술포닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 11-3 (662.58 mg, 2.29 mmol) 및 탄산세슘 (1.86 g, 5.72 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0%-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(4-포르밀피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 11-5 (150 mg, 491.21 umol, 21.45% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 306.3.
단계-3: 1-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: tert-부틸 3-(4-포르밀피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 11-5 (150 mg, 491.21 umol)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산.HCl (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 펜탄으로 세척하여 1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라졸-4-카르브알데히드 11-6 (100 mg, 487.20 umol, 99.18% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.20 (br, 1H), 9.08 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.02 (s, 4H);
단계-4: 1-(8-아세틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DCM (2 mL) 중 1-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라졸-4-카르브알데히드 11-6 (100 mg, 487.20 umol)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (123.25 mg, 1.22 mmol, 169.76 uL) 및 아세트산 무수물 (59.68 mg, 584.64 umol, 55.26 uL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(8-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라졸-4-카르브알데히드 11-7 (100 mg, 404.38 umol, 83.00% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LCMS: ES+ 248.1
단계-5: 4-{[1-(8-아세틸-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (2 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 11-8 (100 mg, 365.97 umol) 및 1-(8-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라졸-4-카르브알데히드 11-7 (108.60 mg, 439.17 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐실란 (39.60 mg, 365.97 umol, 45.10 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (133.44 mg, 439.17 umol, 98.12 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-2% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 4-[[1-(8-아세틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 156) (50 mg, 99.10 umol, 27.08% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.80, 5.40 Hz, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.51 (br, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.02-1.79 (m, 9H);
LC MS: ES+ 505.1.
실시예 12: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 157)의 합성
단계-1: 메탄술폰산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 1-메틸피페리딘-4-올 12-1 (200 mg, 1.74 mmol, 210.52 uL)의 교반 용액에 0℃에서 TEA (439.29 mg, 4.34 mmol, 605.09 uL) 및 메탄술포닐 클로라이드 12-2 (218.81 mg, 1.91 mmol, 147.84 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-메틸-4-피페리딜) 메탄술포네이트 12-3 (290 mg, 1.50 mmol, 86.41% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (5 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 12-4 (300 mg, 3.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 (1-메틸-4-피페리딜) 메탄술포네이트 12-3 (724.08 mg, 3.75 mmol) 및 탄산세슘 (2.54 g, 7.81 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0%-10% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 (1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 12-5 (190 mg, 983.21 umol, 31.49% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다.
LCMS: ES+ 194.1.
단계-3: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (3 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 12-6 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 12-5 (67.89 mg, 351.33 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 0%-10% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 157) (30.0 mg, 66.59 umol, 22.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H), 10.1 (br, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.90, 5.64 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.22-2.12 (m, 4H), 2.03-2.018 (m, 1H);
LC MS: ES+ 451.2.
실시예 13: 4-[(1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 158)의 합성
단계-1: 메탄술폰산 시클로헥실 에스테르의 제조: DCM (5 mL) 중 시클로헥산올 13-1 (300 mg, 3.00 mmol, 315.46 uL)의 교반 용액에 트리에틸아민 (757.72 mg, 7.49 mmol, 1.04 mL)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄술포닐 클로라이드 13-2 (411.73 mg, 3.59 mmol, 278.19 uL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, NaHCO3의 포화 수용액으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 시클로헥실 메탄술포네이트 13-3 (500 mg, 2.81 mmol, 93.65% 수율)을 점착성 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.64-4.58 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 3H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.27-1.17 (m, 1H)
단계-2: 1-시클로헥실-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (5 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 13-4 (220 mg, 2.29 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.86 g, 5.72 mmol) 및 시클로헥실 메탄술포네이트 13-3 (489.74 mg, 2.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시클로헥실피라졸-4-카르브알데히드 13-5 (220 mg, 1.23 mmol, 53.91% 수율)를 점착성 액체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 179.
단계-3: 4-[(1-시클로헥실-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 13-6 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-시클로헥실피라졸-4-카르브알데히드 13-5 (52.18 mg, 292.78 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol, 36.08 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[(1-시클로헥실피라졸-4-일)메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 158) (22 mg, 50.52 umol, 17.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.84, 5.44 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 3H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 1H)
LC MS: ES+ 436.2.
실시예 14. 4-{[1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 159)의 합성
단계-1: 1-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-에타논의 제조: DCM (25 mL) 중 1-아세틸피페리딘-4-온 14-1 (1500 mg, 10.63 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 NaBH4 (803.94 mg, 21.25 mmol, 751.34 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 1% 메탄올로 용리시키면서 칼럼 크로마토그래피 정제하여 1-(4-히드록시-1-피페리딜)에타논 14-2 (1.3 g, 9.08 mmol, 85.45% 수율)를 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72-4.71 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.35-1.16 (m, 2H)
단계-2: 메탄술폰산 1-아세틸-피페리딘-4-일 에스테르의 제조: DCM (10 mL) 중 1-(4-히드록시-1-피페리딜)에타논 (310 mg, 2.17 mmol)의 교반 용액에 TEA (438.16 mg, 4.33 mmol, 603.53 uL) 및 메탄술포닐 클로라이드 14-3 (297.61 mg, 2.60 mmol, 201.09 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (1-아세틸-4-피페리딜) 메탄술포네이트 14-4 (410 mg, 1.85 mmol, 85.58% 수율)를 검으로서 수득하였다. 후속 단계에 사용한 생성물은 14-4 및 그의 클로로-변이체의 혼합물이었다.
단계-3: 1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (4 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 14-5 (120 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.02 g, 3.12 mmol) 및 (1-아세틸-4-피페리딜) 메탄술포네이트 14-4 (331.61 mg, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 14-6 (80 mg, 361.57 umol, 28.95% 수율)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC MS: ES+222.2.
단계-4: 4-{[1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 14-7 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 14-6 (64.78 mg, 292.78 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐실란 (31.68 mg, 292.78 umol, 36.08 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% 메탄올/DCM으로 용리)을 사용하여 정제하여 4-[[1-(1-아세틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 159) (22 mg, 45.98 umol, 15.70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.81-6.78 (M, 1H), 5.04 (dd, J = 12.84, 5.48 Hz, 1H), 4.44-4.33 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.18-3.12 (t, J = 11.82 Hz, 1H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.69-2.49 (m, 4H), 2.01-1.93 (m, 5H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 1H),
LC MS: ES+ 479.5.
실시예 15. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-({1-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 160)의 제조
THF (1 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 15-1 (30 mg, 63.44 umol)의 교반 용액에 DIPEA (20.50 mg, 158.59 umol, 27.62 uL)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 15-2 (14.72 mg, 63.44 umol, 9.14 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 160) (15.0 mg, 28.93 umol, 45.61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.84, 5.48 Hz, 1H), 4.36-4.35 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 2H), 2.88-2.46 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 5H),
LC MS: ES+ 519.5.
실시예 16. 4-(4-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸아미드 (화합물 161)의 제조
밀봉된 튜브에 들은 THF (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 16-1 (40 mg, 84.58 umol)의 교반 현탁액에 DIPEA (27.33 mg, 211.45 umol, 36.83 uL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸 이소시아네이트 (8.38 mg, 84.58 umol, 9.66 uL)를 적가하였다. 반응물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 N-tert-부틸-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 161) (14 mg, 26.14 umol, 30.90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04-7.02 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.81-6.78 (M, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.72, 5.28 Hz, 1H), 4.36-4.35 (d, J = 5.8Hz, 2H), 43.28-4.22 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 2H),1.75-1.66 (m, 2H), 1.24 (s, 9H),
LC MS: ES+ 536.5.
실시예 17. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 162)의 합성
단계-1: 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (5 mL) 중 테트라히드로피란-4-일 메탄술포네이트 17-2 (675.22 mg, 3.75 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.05 g, 9.37 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 17-1 (300 mg, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉수로 켄칭하였다. 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-카르브알데히드 17-3 (210 mg, 1.17 mmol, 37.33% 수율)를 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 181.1.
단계-2: 4-벤질아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: DMAC (10 mL) 중 페닐메탄아민 17-5 (387.93 mg, 3.62 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (935.78 mg, 7.24 mmol, 1.26 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 내지 반응 혼합물을 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 17-4 (1 g, 3.62 mmol)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 펌프 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(벤질아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 17-6 (700 mg, 1.93 mmol, 53.21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 364.2.
단계-3: 4-아미노-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: 에탄올 (5 mL) 중 4-(벤질아미노)-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 17-6 (700 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액을 아르곤 하에 15분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물에 Pd/C (233.97 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 풍선 하에 3시간 동안 수소화에 적용하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 진공 펌프 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 17-7 (80 mg, 292.78 umol, 15.20% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 274.3.
단계-4: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 17-7 (80 mg, 292.78 umol) 및 1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-카르브알데히드 (52.76 mg, 292.78 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐 실란 (31.68 mg, 292.78 umol, 36.08 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.75 mg, 351.33 umol, 78.49 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이때 LCMS는 생성물 질량 반응을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC (2.5% MeOH/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[(1-테트라히드로피란-4-일피라졸-4-일)메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 162) (55 mg, 125.73 umol, 42.94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.36 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 3H), 3.93-3.91 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 4H);
LC MS: ES+ 438.3.
실시예 18. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-({1-[1-(1-메틸-시클로부틸메틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 139)의 제조
밀봉된 튜브에 들은 THF (2.0 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 18-1 (50.0 mg, 107.09 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르브알데히드 18-2 (10.51 mg, 107.09 umol, 10.41 uL)를 첨가한 다음, 이어서 페닐실란 (11.59 mg, 107.09 umol, 13.20 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (39.05 mg, 128.51 umol, 28.71 uL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 10% MeOH-DCM으로 세척한 다음, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-5% MeOH-DCM 사용)에 이어서 정제용 TLC 플레이트 (4% 메탄올/DCM을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[1-[(1-메틸시클로부틸)메틸]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 139) (7.0 mg, 13.50 umol, 12.60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H) 7.03 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.52, 5.08 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 5.52 Hz, 2H), 4.05 (brs, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.78-2.75 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.25-2.24 (m, 2H), 2.06-1.79 (m,10H), 1.73-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.14 (s, 3H);
LC MS: ES+ 519.6.
실시예 19. 4-[(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 163)의 합성
단계-1: 1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 제조: 메탄올 (100 mL) 중 1H-피라졸-4-카르복실산 19-1 (20 g, 178.43 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 H2SO4 (17.50 g, 178.43 mmol, 9.51 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 포화 중탄산나트륨 용액에 의해 중화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 분리한 후, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 19-2 (21 g, 166.52 mmol, 93.32% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 127.0.
단계-2: (1H-피라졸-4-일)-메탄올의 제조: THF (500 mL) 중 메틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 19-2 (19 g, 150.66 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 리튬 수소화알루미늄 (8.58 g, 225.99 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 피에서(Fieser) 후처리로 켄칭하였다. 이후에 유기부를 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1H-피라졸-4-일메탄올 19-3 (11.2 g, 114.17 mmol, 75.78% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 99.0
단계-3: 1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: 아세톤 (10 mL) 중 1H-피라졸-4-일메탄올 19-3 (4000 mg, 40.77 mmol)의 교반 용액에 이산화망가니즈 (35.45 g, 407.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 셀라이트에 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 2% 메탄올에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1H-피라졸-4-카르브알데히드 19-4 (2.05 g, 21.33 mmol, 52.33% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.55 (br s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H);
단계-4: 1-시클로프로필-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 DMF (2 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 19-4 (200 mg, 2.08 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (719.19 mg, 5.20 mmol, 314.06 uL) 및 브로모시클로프로판 19-5 (251.80 mg, 2.08 mmol, 166.76 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-시클로프로필피라졸-4-카르브알데히드 19-6 (25 mg, 183.62 umol, 8.82% 수율)을 검으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.86-3.82 (m, 1H), 1.10-1.08 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H);
단계-5: 4-[(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일메틸)-아미노]-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (3 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 19-7 (50 mg, 182.99 umol) 및 1-시클로프로필피라졸-4-카르브알데히드 19-6 (24.91 mg, 182.99 umol)의 교반 용액 (밀봉된 튜브 내)에 페닐 실란 (19.80 mg, 182.99 umol, 22.55 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (66.72 mg, 219.58 umol, 49.06 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 이때 LCMS는 생성물 질량 반응을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[(1-시클로프로필피라졸-4-일)메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 163) (10 mg, 25.23 umol, 13.79% 수율, 99.25% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.92, 5.32 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.92 Hz, 2H), 3.67-3.65 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 2H), 0.92-0.89 (m, 2H);
LC MS: ES+ 394.3.
실시예 20: 4-({1-[1-(2,2-디메틸-프로판-1-술포닐)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 164)의 제조
THF (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 20-1 (100 mg, 211.45 umol)의 교반한 현탁액에 DIPEA (68.32 mg, 528.63 umol, 92.08 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 2,2-디메틸프로판-1-술포닐 클로라이드 20-2 (36.09 mg, 211.45 umol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[[1-[1-(2,2-디메틸프로필술포닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 164) (7 mg, 11.92 umol, 5.64% 수율, 97.14% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.92, 5.32 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.90-2.88 (m, 3H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.09 (s, 9H).
LC MS: ES+ 571.6.
실시예 21. 4-(4-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르 (화합물 165)의 제조
THF (1 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(1-BLAH-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 21-1 (40 mg, 84.58 umol)의 교반 용액에 DIPEA (27.33 mg, 211.45 umol, 36.83 uL)에 이어서 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐 클로라이드 21-2 (13.74 mg, 84.58 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC 플레이트 (디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 2,2,2-트리플루오로에틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 165) (21 mg, 37.33 umol, 44.14% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.92, 5.32 Hz, 1H), 4.72-4.69 (m, 2H), 4.36-4.33 (m, 3H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.19-2.95 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 3H), 1.82-1.76 (m, 2H);
LC MS: ES+ 563.1.
실시예 22. tert-부틸 3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 166)의 제조의 합성:
단계-1: tert-부틸 3-((메틸술포닐)옥시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조: 0℃로 냉각시킨 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 22-1 (500 mg, 2.20 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (445.18 mg, 4.40 mmol, 613.20 uL)에 이어서 메실 클로라이드 (327.58 mg, 2.86 mmol, 221.34 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 3-메틸술포닐옥시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 22-2 (600 mg, 1.96 mmol, 89.32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 후속 단계에 그대로 사용하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 5.00-4.92 (m, 1H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.06 (br s, 2H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);
단계-2: tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-메틸술포닐옥시-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 22-2 (650 mg, 2.13 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 22-3 (204.51 mg, 2.13 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.39 g, 4.26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30-35%의 에틸 아세테이트를 사용하여 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 22-4 (250 mg, 736.81 umol, 34.62% 수율, 90% 순도)를 점착성 액체로서 수득하였으며, 이를 사용하였다.
단계-3: tert-부틸 3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (화합물 166)의 제조: 화합물 166을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 tert-부틸 3-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (50 mg, 88.87 umol, 13.57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.14 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.48, 5.12 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.06 (br s, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);
LC MS: ES+ 563.6.
실시예 23. tert-부틸 6-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 167)의 합성:
단계-1: tert-부틸 6-((메틸술포닐)옥시)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 6-히드록시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 23-1 (500 mg, 2.34 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (474.46 mg, 4.69 mmol, 653.53 uL)에 이어서 메실 클로라이드 (402.83 mg, 3.52 mmol, 272.18 uL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 DCM으로 희석하고, 물, NaHCO3의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 tert-부틸 6-메틸술포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 23-2 (500 mg, 1.72 mmol, 73.20% 수율)를 백색 반고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 4.89-4.85 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.35 (s, 9H);
단계-2: tert-부틸 6-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 6-메틸술포닐옥시-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 23-2 (500 mg, 1.72 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 23-3 (164.89 mg, 1.72 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.12 g, 3.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 6-(3-포르밀피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 23-4 (420 mg, 1.44 mmol, 84.01% 수율)를 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 292.2.
단계-3: tert-부틸 6-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (화합물 167)의 제조: 화합물 167을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 tert-부틸 6-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트 (80 mg, 145.83 umol, 23.37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.36 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.72 Hz, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.82 (br s, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 6H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.36 (s, 9H);
LC MS: ES+ 549.4.
실시예 24. tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 168)의 합성:
단계-1: tert-부틸 2,6-디메틸-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 24-1 (300.0 mg, 1.31 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (264.76 mg, 2.62 mmol, 364.69 uL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (224.79 mg, 1.96 mmol, 151.89 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 2,6-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 24-2 (400.0 mg, 1.30 mmol, 99.46% 수율)를 조 화합물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 308.4.
단계-2: tert-부틸 4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (3.5 mL) 중 tert-부틸 2,6-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 24-2 (400.0 mg, 1.30 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (847.92 mg, 2.60 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 3 (125.03 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 염수 용액으로 희석하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 건조시켜 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-30% 에틸 아세테이트-헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 24-4 (200.0 mg, 650.65 umol, 50.00% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 308.3.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 168)의 제조: 화합물 168을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,6-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 시스-트랜스 이성질체의 혼합물 (200.0 mg, 354.21 umol, 59.88% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.79 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.64, 5.44 Hz, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 3H), 3.71-3.43 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.32-1.12 (m, 6H);
LC MS: ES+ 565.2.
실시예 25. tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 169)의 합성:
단계-1: tert-부틸 2,2-디메틸-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 25-1 (500 mg, 2.18 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (441.27 mg, 4.36 mmol, 607.81 uL)에 이어서 메실 클로라이드 (374.65 mg, 3.27 mmol, 253.14 uL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 한 다음, DCM으로 희석하고, NaHCO3 및 염수의 물, 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 25-2 (500 mg, 1.63 mmol, 74.60% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계-2: tert-부틸 (S)-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 25-2 (650 mg, 2.11 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 3 (203.17 mg, 2.11 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.38 g, 4.23 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 및 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 25-4 (310 mg, 1.01 mmol, 47.70% 수율)를 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 308.3.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 169)의 제조: 화합물 169를 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 230.24 umol, 38.92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.72, 5.24 Hz, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 4.36 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.31 (s, 3H);
LC MS: ES+ 565.4.
실시예 26. 1-((1r,4r)-4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (화합물 170)의 합성:
단계-1: ((1s,4s)-4-히드록시시클로헥실)(피페리딘-1-일)메타논의 제조: DMF (6 mL) 중 4-히드록시시클로헥산카르복실산 26-1 (600.0 mg, 4.16 mmol)의 교반 용액에 피페리딘 26-2 (354.37 mg, 4.16 mmol, 411.10 uL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.61 g, 12.49 mmol, 2.17 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.60 g, 8.32 mmol) 및 히드록시벤조트리아졸 (1.12 g, 8.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 20% 이소프로판올-DCM으로 추출하였다. 유기 분획을 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 분리하였다. 이어서, 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 (4-히드록시시클로헥실)-(1-피페리딜)메타논 26-3 (715 mg, 3.38 mmol, 81.31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 212.1
단계-2: (1s,4s)-4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실 메탄술포네이트의 제조: DCM (6.0 mL) 중 (4-히드록시시클로헥실)-(1-피페리딜)메타논 26-3 (500.0 mg, 2.37 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (478.89 mg, 4.73 mmol, 659.63 uL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 메탄술포닐클로라이드 (677.66 mg, 5.92 mmol, 457.88 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 [4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실] 메탄술포네이트 26-4 (642.0 mg, 2.22 mmol, 93.75% 수율)를 조 화합물로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 290.1.
단계-3: 1-((1r,4r)-4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (5 mL) 중 [4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실] 메탄술포네이트 26-4 (642.0 mg, 2.22 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.45 g, 4.44 mmol)에 이어서 1H-피라졸-4-카르브알데히드 26-5 (213.17 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-20% 에틸 아세테이트 - 헥산)을 사용하여 정제하여 1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실]피라졸-4-카르브알데히드 (150.0 mg, 518.36 umol, 23.37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 290.2.
단계-4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-((1r,4r)-4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 화합물 170을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[(1S)-1-[4-(피페리딘-1-카르보닐)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (140.0 mg, 256.12 umol, 60.39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.06 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 12.8, 5.36 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.54-1.19 (m, 8H);
LC MS: ES+ 547.3.
실시예 27: 4-(((3,5-디메틸-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 171)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(4-포르밀-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (8 mL) 중 3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 27-1 (250 mg mg, 2.01 mmol)의 교반 용액에, 탄산세슘 (1.31 g, 4.03 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 20분 동안 가열한 다음, 이어서 tert-부틸 4-메틸술포닐피페리딘-1-카르복실레이트 27-2 (689.46 mg, 2.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 첨가하고, 유기부를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀-3,5-디메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 27-3 (550 mg, 1.79 mmol, 88.85% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 308.3.
단계-2: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (3 mL) 중 교반 용액 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 27-4 (250 mg, 914.93 umol) 및 tert-부틸 4-(4-포르밀-3,5-디메틸-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 27-3 (281.24 mg, 914.93 umol)에, 디부틸주석 트리클로라이드 (278.00 mg, 914.93 umol, 204.41 uL)를 첨가하고, 이어서 페닐실란 (99.01 mg, 914.93 umol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 27-5 (350 mg, 619.87 umol, 67.75% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 565.4.
단계-3: 4-(((3,5-디메틸-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 고체 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-3,5-디메틸-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 27-5 (300 mg에, 531.32 umol) 4M 디옥산-HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하여 4-[[3,5-디메틸-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온;히드로클로라이드 27-6 (250 mg, 499.02 umol, 93.92% 수율)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 465.4.
단계-4: 4-(((3,5-디메틸-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 화합물 171을 실시예 1의 일반적 아미드화 절차에 따라 HATU/DIPEA를 사용하여 합성하여 4-[[3,5-디메틸-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (175 mg, 312.14 umol, 72.50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.62 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.84, 5.36 Hz, 1H), 4.46-4.44 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 2H), 3.61 (br, 1H), 3.12 (br, 1H), 2.90-2.54 (m, 3H), 2.44-2.39 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.61 (m, 8H), 1.36 (s, 3H), 1.28-1.26 (m, 2H);
LC MS: ES+ 561.3.
실시예 28. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 172)의 합성:
단계-1: 1-벤질-4-페닐피페리딘-4-올의 제조: THF (10 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-온 28-1 (5 g, 26.42 mmol, 4.72 mL)의 교반 용액에 브로모(페닐)마그네슘 (11.98 g, 66.05 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-올 28-2 (6 g, 17.95 mmol, 67.95% 수율, 80% 순도)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 206.2.
단계-2: 1-벤질-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조: TFA (10 mL) 중 1-벤질-4-페닐-피페리딘-4-올 28-2 (1 g, 3.74 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 수성부를 수성 NH3 용액 (pH~10)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 증발시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘 28-3 (800 mg, 2.57 mmol, 68.62% 수율, 80% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-3: 디-tert-부틸 1-(1-벤질-4-페닐피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: 2-프로판올 (10 mL) 중 1-벤질-4-페닐-3,6-디히드로-2H-피리딘 28-3 (480.73 mg, 1.93 mmol)의 교반 용액에 페닐실란 (208.63 mg, 1.93 mmol) 및 [(Z)-1-tert-부틸-3-히드록시-4,4-디메틸-펜트-2-에닐리덴]옥소늄;망가니즈 (1.18 g, 1.93 mmol)에 이어서 tert-부틸 (NE)-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (665.90 mg, 2.89 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시켜 조 tert-부틸 N-(1-벤질-4-페닐-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 28-4 (500 mg, 1.04 mmol, 53.85% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 482.7.
단계-4: 디-tert-부틸 1-(4-페닐피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: EtOH (4 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 중 tert-부틸 N-(1-벤질-4-페닐-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 28-4 (500 mg, 1.04 mmol)의 교반 용액에, 팔라듐 (110.48 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 풍선 압력 하에 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(4-페닐-4-피페리딜)카르바메이트 28-5 (350 mg, 625.79 umol, 60.28% 수율, 70% 순도)를 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
단계-5: 디-tert-부틸 1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: DMF (4 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 6 (85 mg, 744.69 umol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에, HATU (311.47 mg, 819.16 umol)에 이어서 DIPEA (192.49 mg, 1.49 mmol, 259.42 uL) 및 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(4-페닐-4-피페리딜)카르바메이트 28-5 (291.55 mg, 744.69 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-페닐-4-피페리딜]카르바메이트 28-7 (300 mg, 615.22 umol, 82.61% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다. 이 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LC MS: ES+ 488.2.
단계-6: (4-히드라지닐-4-페닐피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논의 제조: tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-페닐-4-피페리딜]카르바메이트 28-7 (600 mg, 1.23 mmol)에 4M 디옥산-HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 앰버리스트-21 수지로 처리하여 조 (4-히드라지노-4-페닐-1-피페리딜)-(1-메틸시클로부틸)메타논 28-8 (350 mg, 864.57 umol, 70.27% 수율, 80% 순도)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-7: 1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: 톨루엔 (2.50 mL) 중 메탄트리카르브알데히드 28-9 (100 mg, 999.27 umol) 및 (4-히드라지노-4-페닐-1-피페리딜)-(1-메틸시클로부틸)메타논 28-8 (124.76 mg, 434.12 umol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-페닐-4-피페리딜]피라졸-4-카르브알데히드 28-10 (25 mg, 69.71 umol, 16.06% 수율, 98% 순도)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 352.5.
단계-8: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)-4-페닐피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온: 화합물 172의 제조를 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차를 따라 합성하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-페닐-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (18 mg, 27.71 umol, 7.57% 수율, 93.71% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.04 (d,. J = 6.92 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 3H), 5.05 (dd, J = 12.52, 4.92 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.44 Hz, 1H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 2.95-2.55 (m, 6H), 2.45-2.20 (m, 5H), 2.02-2.01 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.76 (m, 2H), 1.61-1.59 (m, 1H), 1.33 (s, 3H);
LC MS: ES+ 609.4.
실시예 29: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 173)의 합성:
단계-1: 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-올의 제조: THF (10 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-온 29-1 (1 g, 5.28 mmol, 943.40 uL)의 교반 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (921.15 mg, 7.93 mmol, 894.32 uL)를 -78℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (25 ml)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-올 29-2 (850 mg, 4.14 mmol, 78.36% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 269.4.
단계-2: 1-벤질-4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 제조: TFA (10 mL) 중 1-벤질-4-메틸-피페리딘-4-올 29-2 (2 g, 9.74 mmol)의 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 빙냉수에 부었다. 수성 부분을 수성 NH3 용액 (pH~10)로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 증발시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-4-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 29-3 (1.6 g, 5.13 mmol, 52.62% 수율, 60% 순도)을 담황색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 188.3.
단계-3: 디-tert-부틸 1-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: 2-프로판올 (10 mL) 중 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 29-3 (800 mg, 4.27 mmol)의 교반 용액에, 페닐실란 (462.24 mg, 4.27 mmol) 및 [(Z)-1-tert-부틸-3-히드록시-4,4-디메틸-펜트-2-에닐리덴]옥소늄 망가니즈 (2.61 g, 4.27 mmol)에 이어서 tert-부틸 (NE)-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (1.48 g, 6.41 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 29-4 (600 mg, 1.37 mmol, 32.14% 수율, 96% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 420.0.
단계-4: 디-tert-부틸 1-(4-메틸피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: EtOH (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 29-4 (400 mg, 953.39 umol)의 교반 용액에, 팔라듐 (101.46 mg, 953.39 umol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 풍선 압력 하에 12시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 조 디-tert-부틸 1-(4-메틸피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트 29-5 (290 mg, 528.18 umol, 55.40% 수율, 60% 순도)를 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계-5L 디-tert-부틸 1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)히드라진-1,2-디카르복실레이트의 제조: DMF (4 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 29-6 (200 mg, 1.75 mmol)의 교반 용액에, HATU (732.86 mg, 1.93 mmol)를 첨가하고, 이어서 DIPEA (452.91 mg, 3.50 mmol, 610.39 uL) 및 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-(4-메틸-4-피페리딜) 카르바메이트 29-5 (577.24 mg, 1.75 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 빙냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]카르바메이트 29-7 (250 mg, 587.46 umol, 33.53% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였고, 이는 후속 단계에 사용하였다.
단계-6: (4-히드라지닐-4-메틸피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논의 제조: tert-부틸 N-(tert-부톡시카르보닐아미노)-N-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]카르바메이트 29-7 (250 mg, 587.46 umol)의 용액에 4M 디옥산-HCl (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 앰버리스트-21 수지로 처리하여 (4-히드라지노-4-메틸-1-피페리딜)-(1-메틸시클로부틸)메타논 29-8 (130 mg, 496.58 umol, 84.53% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 226.3.
단계-7: 1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: 톨루엔 (5 mL) 중 메탄트리카르브알데히드 29-9 (100 mg, 999.27 umol) 및 (4-히드라지노-4-메틸-1-피페리딜)-(1-메틸시클로부틸)메타논 29-8 (97.82 mg, 434.12 umol)의 혼합물 용액을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 정제용 TLC 플레이트에 의해 정제하여 1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-카르브알데히드 29-10 (35 mg, 120.95 umol, 27.86% 수율)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 290.2.
단계-8: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 화합물 173을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[4-메틸-1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (7.5 mg, 13.36 umol, 11.06% 수율, 97.39% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.37 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.09-3.08 (m, 2 H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.03-1.88 (m 2H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.61-1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H);
LC MS: ES+ 547.4.
실시예 30. tert-부틸 4-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 174)의 합성:
단계-1: tert-부틸 (E)-4-(4-(((tert-부틸술피닐)이미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 30-1 (2 g, 7.16 mmol) 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (954.56 mg, 7.88 mmol) 및 에탄올레이트 티타늄(4+) (1.80 g, 7.88 mmol, 1.65 mL)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, 생성된 현탁액을 실리카 겔 (200-300 메쉬)의 짧은 패드를 통해 여과하였다. 고체 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 분리된 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 석유 에테르/EtOAc (5:1)로 용리시켜 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(Z)-tert-부틸술피닐이미노메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-2 (2 .2 g, 5.23 mmol, 73.02% 수율)를 수득하였다.
LC MS: ES+ 383.2.
단계-2: tert-부틸 4-(4-(1-((tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(Z)-tert-부틸술피닐이미노메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-2 (800 mg, 2.09 mmol)의 교반 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (364.59 mg, 3.14 mmol, 353.97 uL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-[4-[1-(tert-부틸술피닐아미노)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-3 (630 mg, 1.58 mmol, 75.58% 수율)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(1-아미노에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-(tert-부틸술피닐아미노)에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-3 (600 mg, 1.51 mmol)의 교반 용액에, 분자 아이오딘 (38.21 mg, 150.54 umol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 유기부를 분리하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(1-아미노에틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-4 (400 mg, 1.36 mmol, 90.26% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 295.4.
단계-4: tert-부틸 4-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (3 mL) 중 4-브로모-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 30-5 (350 mg, 1.04 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-(1-아미노에틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 30-4 (305.64 mg, 1.04 mmol)의 용액에, N,N-디에틸에탄아민 (105.05 mg, 1.04 mmol, 144.70 uL)을 첨가하고, 반응물을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 빙냉수를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]에틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 174) (100 mg, 181.62 umol, 17.49% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.96 Hz, 1H), 4.88-4.85 (m, 1H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H);
LC MS: ES+ 551.3.
실시예 31. tert-부틸 4-(4-(1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 175)의 합성:
단계-1: {1-[4-(4-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-시클로부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조: DMF (2 mL) 중 4-[[1-(1-클로로페피리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 31-1 (250 mg, 528.63 umol)의 교반 용액에 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로부탄카르복실산 31-2 (634.35 umol)에 이어서 HATU (301.50 mg, 792.94 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (341.60 mg, 2.64 mmol, 460.38 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 3%의 MeOH로 용리)를 사용하여 정제하여 {1-[4-(4-{[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-메틸}-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르보닐]-시클로부틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 31-3 (170 mg, 268.27 umol, 50.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 634.4.
단계-2: 4-({1-[1-(1-아미노-시클로부탄카르보닐)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-[1-[4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보닐]시클로부틸]카르바메이트 31-3 (160 mg, 252.49 umol)의 교반 용액에 0℃에서 4M 디옥산-HCl (252.49 umol, 2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 4-[[1-[1-(1-아미노시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드 (화합물 175) (115 mg, 215.53 umol, 85.36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 8.89-8.83 (br s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.82 (br, 1H), 5.04 (dd, J = 12.68, 5.24 Hz, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 4.12-3.92 (m, 2H), 3.03-3.02 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.33-2.32 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 3H);
LC MS: ES+ 534.3.
실시예 32. tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 176)의 합성:
단계-1: tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조:
아세트산 (3 mL) 중 tert-부틸 3,3-디플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 32-1 (200 mg, 850.24 umol) 및 tert-부틸 N-아미노카르바메이트 32-2 (449.48 mg, 3.40 mmol, 165.29 uL)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 시아노보라누이드 (349.64 mg, 850.24 umol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반한 다음, DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기부를 분리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 분리한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 32-3 (250 mg, 711.46 umol, 83.68% 수율)을 조 물질로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 중 tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 32-3 (120 mg, 341.50 umol) 및 메탄트리카르브알데히드 (34.18 mg, 341.50 umol)의 용액을 110℃에서 12시간 동안 환류하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 (S)-3,3-디플루오로-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (60.00 mg, 190.29 umol)를 조 물질로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 어떠한 정제도 없이 사용하였다.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 화합물 176을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-3,3-디플루오로-피페리딘-1-카르복실레이트 (18.0 mg, 31.44 umol, 16.52% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.32-2.12 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.41 (s, 9H);
LC MS: ES- 571.4.
실시예 33. 4-(((1-(4-(시클로헥실메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 177)의 합성:
단계-1: (4-메톡시페닐)(페닐)메타논의 제조: 2,2,2-트리플루오로아세트산 (14.80 g, 129.80 mmol, 10 mL) 중 벤조산 1 (1 g, 8.19 mmol, 757.58 uL) 및 아니솔 2 (885.50 mg, 8.19 mmol, 890.84 uL)의 혼합물을 (2,2,2-트리플루오로아세틸) 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (171.99 mg, 818.86 umol, 115.43 uL)의 존재 하에 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 (4-메톡시페닐)-페닐-메타논 33-3 (1.3 g, 6.13 mmol, 74.80% 수율)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 213.2.
단계-2: 1-벤질-4-메톡시벤젠의 제조: THF (12 mL) 중 (4-메톡시페닐)-페닐-메타논 33-3 (1 g, 4.71 mmol)의 용액에, 보란;메틸술파닐메탄 (357.93 mg, 4.71 mmol, 446.86 uL)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하고, 60℃에서 30분 동안 다시 가열하였다. 이어서, 반응물을 진공 하에 농축시키고, 디에틸 에테르 (20 mL) 중에 재용해시켰다. 유기부를 물/염수로 세척하고, 분리하고, 농축시켜 1-벤질-4-메톡시-벤젠 33-4 (900 mg, 4.54 mmol, 96.35% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.84-6.81 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.77 (s, 3H);
단계-3: 1-(시클로헥실메틸)-4-메톡시시클로헥산의 제조: EtOH (20 mL) 중 1-벤질-4-메톡시-벤젠 33-4 (850 mg, 4.29 mmol)의 교반 용액을 오토클레이브 내에서 80℃에서 50 atm 압력 하에 탄소 상 백금 5% (500 mg)의 존재 하에 12시간 동안 수소화시켰다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 1-(시클로헥실메틸)-4-메톡시-시클로헥산 33-5 (700 mg, 3.33 mmol, 77.62% 수율)를 수득하였다.
단계-4: 4-(시클로헥실메틸)시클로헥산-1-올의 제조: 아세토니트릴 (2 mL) 중 1-(시클로헥실메틸)-4-메톡시-시클로헥산 33-5 (200 mg, 950.77 umol)의 교반 용액에 아이오도소듐 (285.03 mg, 1.90 mmol, 77.66 uL) 및 디에틸옥소니오(트리플루오로)보라누이드 (269.88 mg, 1.90 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 디에틸 에테르 (15 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 에테르 층을 분리하고, 티오황산나트륨 용액으로 세척하였다. 분리한 후, 유기부를 진공 하에 농축시켜 4-(시클로헥실메틸)시클로헥산-1-올 33-6 (200 mg, 1.02 mmol)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-5: 4-(시클로헥실메틸)시클로헥실 메탄술포네이트의 제조: DCM (5 mL) 중 4-(시클로헥실메틸)시클로헥산올 33-6 (200 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (291.32 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 이어서 트리에틸 아민 (206.17 mg, 2.04 mmol, 283.97 uL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 [4-(시클로헥실메틸)시클로헥실] 4-메틸벤젠술포네이트 33-7 (250 mg, 713.24 umol, 70.01% 수율)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계-6: 1-(4-(시클로헥실메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (2 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 33-8 (50 mg, 520.36 umol)의 교반 용액에, 무수 탄산칼륨, 99% (143.83 mg, 1.04 mmol, 62.81 uL)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 10분 동안 가열한 다음, [4-(시클로헥실메틸)시클로헥실] 4-메틸벤젠술포네이트 33-7 (182.39 mg, 520.36 umol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 실온으로 첨가한 후, 빙냉수를 첨가하였다. 수성부를 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리하고, 농축시켜 조 1-[4-(시클로헥실메틸)시클로헥실]피라졸-4-카르브알데히드 33-9 (80 mg, 291.55 umol, 56.03% 수율)를 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계-7: 4-(((1-(4-(시클로헥실메틸)시클로헥실)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 화합물 177을 실시예 19의 일반적 환원성 아미노화 절차에 따라 합성하여 4-[[1-[4-(시클로헥실메틸)시클로헥실]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (15 mg, 28.21 umol, 9.68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.82-1.45 (m, 8H), 1.40-0.75 (m, 10H);
LC MS: ES+ 532.3.
실시예 34: N-(tert-부틸)-4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 178)의 합성:
단계-1: 4-니트로페닐 tert-부틸(메틸)카르바메이트의 제조: THF (4 mL) 중 N,2-디메틸프로판-2-아민 34-1 (200.0 mg, 2.29 mmol, 275.10 uL) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 34-2 (508.75 mg, 2.52 mmol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (444.83 mg, 3.44 mmol, 599.50 uL)을 차가운 조건 하에 첨가하고, 반응물을 계속해서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-30% 에틸 아세테이트-헥산)을 사용하여 정제하여 (4-니트로페닐) N-tert-부틸-N-메틸-카르바메이트 34-3 (460.0 mg, 1.82 mmol, 79.47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 253.3.
단계-2: N-(tert-부틸)-4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸피페리딘-1-카르복스아미드의 제조: DMF (1.5 mL) 중 4-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 34-3 (149.98 mg, 317.13 umol) 및 (4-니트로페닐) N-tert-부틸-N-메틸-카르바메이트 (80.0 mg, 317.13 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필아민 (96.27 mg, 951.38 umol, 134.08 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 N-tert-부틸-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-N-메틸-피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 178) (20.0 mg, 34.93 umol, 11.02% 수율, 96% 순도, 000)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ; 11.09 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.82-6.81 (m 1H), 5.04 (dd, J = 12.2, 5.24 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.44 Hz, 2H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 2.91-2.78 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.01-2.00 (m, 1H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.24 (s, 9H);
LC MS: ES+ 550.4.
실시예 35: 4-(((3-아미노-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 179)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(3-아미노-4-시아노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (25 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 35-1 (3 g, 27.75 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 35-2 (9.30 g, 33.30 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (27.13 g, 83.26 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (3% EtOAc/DCM)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(3-아미노-4-시아노-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 35-3 (1.7 g, 5.83 mmol, 21.03% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 292.2.
단계-2: 3-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-4-시아노-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 35-3 (1 g, 3.43 mmol)의 교반 현탁액에 4M 디옥산-HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 제거하여 3-아미노-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 35-4 (500 mg, 1.87 mmol, 54.38% 수율, 85% 순도)를 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 9.15-9.14 (m, 1H), 8.97-8.96 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 4H);
단계-3: 3-아미노-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴의 제조: DMF (3 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 35-5 (481.25 mg, 4.22 mmol) 및 3-아미노-1-(4-피페리딜)피라졸-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 35-4 (800.0 mg, 3.51 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 DIPEA (2.27 g, 17.57 mmol, 3.06 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, HATU (2.00 g, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 콤비플래쉬에 의해 (디클로로메탄 중 0%-2% 메탄올)에서 용리하면서 정제하여 3-아미노-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴 35-6 (600 mg, 1.98 mmol, 56.46% 수율, 95% 순도, 000)을 점착성 액체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 288.2.
단계-4: tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-3-일]카르바메이트의 제조: THF (5 mL) 중 3-아미노-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-카르보니트릴 35-6 (400.0 mg, 1.39 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (281.71 mg, 2.78 mmol, 388.03 uL)을 차가운 조건 하에 첨가하고, 이어서 boc-무수물 (911.40 mg, 4.18 mmol, 958.36 uL) 및 DMAP (34.01 mg, 278.40 umol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0%-30% 에틸 아세테이트- DCM)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-3-일]카르바메이트 35-7 (210.0 mg, 430.69 umol, 30.94% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 488.4.
단계-5: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트의 제조: 에탄올 (5.0 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-시아노-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-3-일]카르바메이트 35-7 (210.0 mg, 430.69 umol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (188.00 mg, 861.38 umol, 197.68 uL)의 교반 용액을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 탈기한 다음, 이어서 라니 Ni (36.90 mg, 430.69 umol)을 첨가하였다. 반응물을 파르 진탕기 내에서 50 psi 하에 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 층 상에서 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0-2% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)(4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일)카르바메이트 35-8 (150.0 mg, 253.49 umol, 58.86% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 592.6.
단계-6: (4-(3-아미노-4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카르보닐-N-[4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-3-일]카르바메이트 35-8 (150.0 mg, 253.49 umol)에 디옥산 중 염산 (253.49 umol, 4 mL)의 교반 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득된 고체를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 (4-(3-아미노-4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)(1-메틸시클로부틸)메타논 히드로클로라이드 35-9 (120.0 mg, 329.39 umol, 129.94% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 292.2.
단계-7: 4-(((3-아미노-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: NMP (1.5 mL) 중 [4-[3-(클로로아미노)-4-[(클로로아미노)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜]-(1-메틸시클로부틸)메타논 35-9 (130.0 mg, 356.84 umol), 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 10 (98.57 mg, 356.84 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (138.36 mg, 1.07 mmol, 186.46 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 2% MeOH-에틸 아세테이트 중에서 플레이트를 진행시키는 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 4-[[3-아미노-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 179) (12.0 mg, 20.82 umol, 5.83% 수율, 95% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 12.96, 5.92 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37-4.35 (m, 1H), 4.18 (d, J = 5.24 Hz, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.57-3.56 (m, 1H), 3.05-3.03 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.33 (s, 3H);
LC MS: ES+ 549.5.
실시예 36. 4-{[1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 180)의 합성:
단계-1: 1,3-디브로모-5-이소프로폭시-벤젠의 제조: DMF (15 mL) 중 3,5-디브로모페놀 (3 g, 11.91 mmol)의 교반 용액에 실온에서 탄산칼륨 (3.29 g, 23.82 mmol, 1.44 mL)을 첨가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에, 2-아이오도프로판 (2.43 g, 14.29 mmol, 1.43 mL)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 80-90℃에서 교반하였다. TLC (이동상: 에틸 아세테이트: n-헥산 (1:9))는 출발 물질이 5시간 후 소모되고, 이때 반응을 빙수 슬러리로 켄칭하고, 유기부를 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하는 것을 확인하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 반응물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 (헥산 중 2-3% 에틸 아세테이트에서 용래)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 적용하여 1,3-디브로모-5-이소프로폭시-벤젠 (3.2 g, 10.88 mmol, 91.40% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
m/z= 293.
단계-2: 1-(3-브로모-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: 톨루엔 (15 mL) 중 1,3-디브로모-5-이소프로폭시-벤젠 (500 mg, 1.70 mmol)의 교반 용액에 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (179.77 mg, 1.87 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 무수물 (722.05 mg, 3.40 mmol)을 첨가하고, 반응물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. 아이오딘화구리 (I) (64.78 mg, 340.16 umol, 11.53 uL) 및 N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (48.38 mg, 340.16 umol)을 반응에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 다시 탈기시켰다. 반응물을 130℃로 밀봉된 튜브 내에서 16시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 TLC로 생성물의 형성을 확인하였다. 반응물을 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬에 의해 헥산 중 20-50% EtOAc을 사용하여 정제하여 1-(3-브로모-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (190 mg, 583.84 umol, 34.33% 수율, 95% 순도, 000)를 갈색 고체로서 수득하였다.
m/z = 309.
단계-3: 1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DME (15 mL) 중 1-(3-브로모-5-이소프로폭시-페닐)피라졸-4-카르브알데히드 (420 mg, 1.36 mmol), 2-시클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (273.95 mg, 1.63 mmol, 297.12 uL), 및 탄산칼륨 (2 M, 4.79 mL)의 혼합물을 탈기한 다음, 팔라듐(0) 테트라키스(트리페닐포스핀) (78.49 mg, 67.93 umol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에 95℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x30 ml)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬에 의해 헥산 중 20-50% EtOAc을 사용하여 정제하여 1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (210 mg, 543.79 umol, 40.03% 수율, 70% 순도, 000)를 점착성 겔로서 수득하였다.
m/z= 270.
단계-4: 4-{[1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (2 ml) 중 1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)피라졸-4-카르브알데히드 (80 mg, 295.94 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (80.86 mg, 295.94 umol)의 교반 용액에 디부틸주석디클로라이드 (107.90 mg, 355.13 umol, 79.34 uL)를 첨가한 다음, 이어서 페닐실란 (32.02 mg, 295.94 umol, 36.47 uL)을 첨가하였다. 반응물을 환류 온도 하에 16시간 동안 가열하였으며, 그 시점에 TLC 및 LCMS는 생성물의 형성을 확인하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 헥산 중 30-80% EtOAc을 사용하여 정제하고, 정제용 HPLC에 의해 재정제하여 4-[[1-(3-시클로프로필-5-이소프로폭시-페닐)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (27 mg, 50.34 umol, 17.01% 수율, 98.37% 순도, 000) (화합물 180)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.1 (bs, 1H), 8.52 (s,1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.97 (t, J = 8Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.28 (d, J = 8Hz, 6H), 0.97-0.92 (m, 2H), 0.75-0.72 (m, 2H).
LCMS (ES+) = 528.2 [M+H]+.
실시예 37. 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(1-페닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 181)의 합성
단계-1: 1-페닐-아제티딘-3-올의 제조: 밀봉된 튜브 내에서, 아이오도벤젠 (1 g, 4.90 mmol, 546.45 uL), 히드로클로라이드 염 (1.07 g, 14.71 mmol, 021)으로서의 아제티딘-3-올, 및 프롤린 (112.87 mg, 980.35 umol)의 용액을 DMSO (10 mL)와 혼합하였다. 탄산칼륨 (3.39 g, 24.51 mmol, 1.48 mL) 및 아이오딘화구리 (I) (93.35 mg, 490.18 umol, 16.61 uL)를 첨가하고, 튜브를 테플론-라이닝 마개로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 1-페닐-아제티딘-3-올 (650 mg, 4.14 mmol, 84.44% 수율, 95% 순도, 000)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 150.0 [M+H]+.
단계-2: 메탄술폰산 1-페닐-아제티딘-3-일 에스테르의 제조: DCM (10 mL) 중 1-페닐아제티딘-3-올 (600 mg, 4.02 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (813.92 mg, 8.04 mmol, 1.12 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃로 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 메탄술폰산 1-페닐-아제티딘-3-일 에스테르 (900 mg, 3.92 mmol, 97.48% 수율, 99% 순도, 000)를 무색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ES+) = 228.0 [M+H]+.
단계-3: 1-(1-페닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (10 mL) 중 (1-페닐아제티딘-3-일) 메탄술포네이트 (500 mg, 2.20 mmol) 및 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (317.08 mg, 3.30 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (1.43 g, 4.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 30% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 1-(1-페닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (300 mg, 1.23 mmol, 55.80% 수율, 93% 순도, 000)를 담황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 227.8 [M+H]+
단계-4: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(1-페닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: 밀봉 튜브 내에서, THF (10 mL) 중 1-(1-페닐아제티딘-3-일)피라졸-4-카르브알데히드 (200 mg, 880.04 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (240.47 mg, 880.04 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (95.23 mg, 880.04 umol, 108.59 uL) 및 디부틸주석디클로라이드 (320.88 mg, 1.06 mmol, 235.94 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 과량의 용매를 감압 하에 증발시키고, 반응물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 물질을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{[1-(1-페닐-아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일메틸]-아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 181) (28 mg, 56.06 umol, 6.37% 수율, 97.01% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 485.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (brs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.04-7.02 (d, 1H), 6.89(m, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.50-6.48 (d, 2H), 5.34 (t, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.39-4.37 (d, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H).
실시예 38. 4-(((1-(1-((R)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 182) 및 4-(((1-(1-((S)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 183)의 합성:
단계-1: 4-니트로페닐 2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트의 제조: DMSO (20.0 mL) 중 2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산 38-1 (1 g, 5.92 mmol)의 교반 용액에 4-니트로페놀 38-2 (987.72 mg, 7.10 mmol), DMAP (722.86 mg, 5.92 mmol) 및 DCC (1.46 g, 7.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에테르로 희석하고, 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0%-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 정제하여 4-니트로페닐 2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트 38-3 (1.2 g, 4.14 mmol, 69.91%)을 수득하였다. 이어서, 화합물 38-3을 MeOH 중에 용해시키고, 키랄팩 IG (4.6 x 250 mm), 5μ를 사용하여, 헥산/에탄올/IP 아민 (80:20:0.1)의 이동상 및 유량 1.0 mL/분에 의해 SFC 키랄 분리를 통해 분리하여 4-니트로페닐 (R)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트 38-3b (250 mg, ee-100%) 및 4-니트로페닐 (S)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실레이트 38-3a (250 mg, ee-98.32%)를 수득하였다.
38-3b: 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.33 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H)
38-3a: 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.33 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.04 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H).
단계-2: (R)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산의 제조: THF (8 mL) 중 (4-니트로페닐) (1R)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트 38-3b (250.00 mg, 861.77 umol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 중에 용해시킨 수산화리튬 1수화물, 98% (43.40 mg, 1.03 mmol, 28.74 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (1R)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산 38-4b (140 mg, 828.37 umol, 96.12% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-3: 4-(((1-(1-((R)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DCM (10 mL) 중 4-[[1-(1-클로로페피리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 38-5 (200 mg, 422.90 umol)의 교반 용액에 0℃에서 (1R)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산 38-4b (85.77 mg, 507.48 umol)에 이어서 트리에틸아민 (171.17 mg, 1.69 mmol, 235.78 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액에 이어서 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH 2.5%로 용리시키면서 정제하여 4-[[1-[1-[(1R)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 182) (105 mg, 178.74 umol, 42.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.04, 5.32 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.48 (d, J = 12.84 Hz, 3H);
LC MS: ES+ 587.2.
단계-4: (S)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르복실산의 제조: THF (8 mL) 중 (4-니트로페닐) (1S)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실레이트 38-3a (250.00 mg, 861.77 umol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (2 mL) 중에 용해시킨 수산화리튬 1수화물, 98% (43.40 mg, 1.03 mmol, 28.74 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수용액을 1N HCl을 사용하여 pH~4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 (1S)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산 38-4a (140 mg, 828.37 umol, 96.12% 수율)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-5: 4-(((1-(1-((S)-2,2-디클로로-1-메틸시클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DCM (2 mL) 중 4-[[1-(1-클로로페피리딘-1-윰-4-일)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 38-5 (200 mg, 422.90 umol)의 교반 용액에 0℃에서 (1S)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르복실산 38-4a (85.77 mg, 507.48 umol)에 이어서 트리에틸아민 (171.17 mg, 1.69 mmol, 235.78 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 MeOH 2.5%로 용리시키면서 정제하여 4-[[1-[1-[(1S)-2,2-디클로로-1-메틸-시클로프로판카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 183) (105 mg, 178.74 umol, 42.26% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.82 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.0 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 4H), 3.92-3.75 (m, 1H), 3.47-3.31 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 4H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.48 (d, J = 12.84 Hz, 3H);
LC MS: ES+ 587.2.
실시예 39. tert-부틸 2-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트 (화합물 184)의 합성:
단계-1: tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (10 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 39-2 (1 g, 10.41 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 3-아이오도아제티딘-1-카르복실레이트 39-1 (2.95 g, 10.41 mmol) 및 탄산세슘 (5.09 g, 15.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 39-3 (2 g, 7.88 mmol, 75.71% 수율, 99% 순도, 000)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 252.0.
단계-2: tert-부틸 3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (3 mL) 중 교반 용액 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 39-4 (500 mg, 1.83 mmol) 및 tert-부틸 3-(4-포르밀피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 39-3 (459.81 mg, 1.83 mmol)에, 부틸주석펜타클로라이드 (516.36 mg, 1.83 mmol, 305.54 uL)를 첨가하고, 이어서 페닐실란 (198.01 mg, 1.83 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 물질을 수득하였으며, 이를 용리시키면서 (50%EtOAC:헥산) 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 39-5 (500 mg, 747.26 umol, 40.84% 수율, 76% 순도, 000)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 509.4.
단계-3: 4-(((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DCM (8 mL) 중 tert-부틸 3-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]아제티딘-1-카르복실레이트 39-5 (400 mg, 786.59 umol)의 교반 용액에 0℃에서 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 (262.24 mg, 1.18 mmol, 228.03 uL) 및 TEA (119.39 mg, 1.18 mmol, 164.45 uL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물로 켄칭하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하고, 감압 하에 증발시켜 조 4-(((1-(아제티딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 39-6 (320 mg, 783.53 umol, 99.61% 수율, 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 409.2.
단계-4: tert-부틸 2-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트의 제조: ACN (7 mL) 중 4-[[1-(아제티딘-3-일)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 39-6 (320 mg, 783.53 umol)의 교반 용액에 tert-부틸 2-브로모아세테이트 39-7 (168.11 mg, 861.88 umol, 126.40 uL) 및 TEA (79.29 mg, 783.53 umol, 109.21 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(3-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)아제티딘-1-일)아세테이트 (화합물 184) (18 mg, 32.77 umol, 4.18% 수율, 95.14% 순도, 000)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.28 Hz, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.39 (s, 9H);
LC MS: ES+ 523.3.
실시예 40. tert-부틸 4-[4-[[[2-[(3R)-3-듀테리오-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 185) 및 tert-부틸 4-[4-[[[2-[(3S)-3-듀테리오-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 186)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-3-d)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: ACN (3 mL) 중 3-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]프탈산 40-1 (150.0 mg, 337.47 umol)의 교반 용액에 45℃에서 카르보닐디이미다졸 (71.14 mg, 438.72 umol)을 첨가하고, 가열을 20분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 카르보닐디이미다졸 (71.14 mg, 438.72 umol)을 첨가하고, 이어서 3-(아미노)-3-듀테리오-피페리딘-2,6-디온 40-2 (83.83 mg, 506.21 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 LCMS는 생성물의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물에 추가의 카르보닐디이미다졸 (82.08 mg, 506.21 umol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-1% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일-3-d)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 40-3 (130 mg)을 2종의 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 화합물 40-3을 MeOH 중에 용해시키고, 2종의 이성질체를 키랄 정제용 HPLC에 의해 키랄팩 IC (4.6 x 250 mm), 5μ 칼럼 (이동상: ACN: 100; 유량: 1.0 ml/분)을 사용하여 분리하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-[(3R)-3-듀테리오-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 185) (50.0 mg, 93.01 umol, 27.56% 수율)를 (60% D-혼입, 피크-1, 제1 용리, %ee-99.74) 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.4H), 4.36-4.26 (m, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC MS: ES+ 538.4로서, 그리고 tert-부틸 4-[4-[[[2-[(3S)-3-듀테리오-2,6-디옥소-3-피페리딜]-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 186) (45.0 mg, 83.71 umol, 24.80% 수율)을 (60% D- 혼입, 피크 2, 제2 용리, %ee-93.08) 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.4H), 4.36-4.26 (m, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 3H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC MS: ES+ 538.4로서, 둘 다를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 41. tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 187)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(4-(1-히드록시알릴)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 41-1 (2 g, 7.16 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 비닐 브로민화마그네슘 41-2 (1 M, 10.74 mL)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-(1-히드록시알릴)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-3 (1.7 g, 5.53 mmol, 77.24% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 7.60 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.04-5.95 (m, 1H), 5.22-5.17 (m, 2H), 5.04-4.99 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
단계-2: tert-부틸 4-(4-아크릴로일-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (25 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(1-히드록시알릴)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-3 (1.6 g, 5.21 mmol)의 교반 용액에 산화망가니즈 (2.58 g, 36.44 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 여과물을 물 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중 30-40% EtOAc에서 콤비플래쉬 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-프로프-2-에노일피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 41-4 (900 mg, 2.95 mmol, 56.62% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 306.2.
단계-3: tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)프로파노일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 물 (10 mL) 중 tert-부틸 4-(4-프로프-2-에노일피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 41-4 (900 mg, 2.95 mmol)의 교반 용액에 N-메틸메탄아민 (2 M, 1.23 mL) 및 (0.1 M) 탄산나트륨 (2.46 mmol, 2.73 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기부를 농축시켜 tert-부틸 4-[4-[3-(디메틸아미노)프로파노일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-5 (600 mg, 1.71 mmol, 69.71% 수율)를 조 물질로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 351.4.
단계-4: tert-부틸 (Z)-4-(4-(3-(디메틸아미노)-1-(히드록시이미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 에탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[3-(디메틸아미노)프로파노일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-5 (200.0 mg, 570.69 umol)의 교반 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (79.32 mg, 1.14 mmol, 47.49 uL) 및 피리딘 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[(E)-C-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-히드록시-카본이미도일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-6 (200.0 mg, 547.24 umol, 95.89% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 366.4.
단계-5: tert-부틸 4-(4-(1-아미노-3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세트산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(E)-C-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-히드록시-카본이미도일]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-6 (350.0 mg, 957.67 umol)의 교반 용액에 아연 (313.11 mg, 4.79 mmol, 43.85 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 펜탄으로 세척하여 조 화합물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC에 의해 LYMC:YMC-악투스 트리아트 C-18 (250 X 20 mm, 5 μ) 핫-워터(HOT-WATER) 칼럼을 사용하여 5 mL/분의 유량 및 20분의 실행 시간 (용매 A: ACN; 용매 B: NaHCO3)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-(1-아미노-3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 41-7 (52.0 mg, 147.94 umol, 15.45% 수율)을 무색 검으로서 단리하였다.
LC MS: ES+ 352.4.
단계-6: tert-부틸 4-(4-(3-(디메틸아미노)-1-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)프로필)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: NMP (1.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[1-아미노-3-(디메틸아미노)프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 41-7 (40.0 mg, 113.80 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (36.77 mg, 284.51 umol, 49.56 uL)에 이어서 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 41-8 (34.58 mg, 125.18 umol)을 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (4% MeOH-DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[3-(디메틸아미노)-1-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]프로필]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 187) (4 mg, 6.31 umol, 5.55% 수율, 95.89% 순도, 000)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 5.05 (dd, J = 12.76, 5.24 Hz, 1H), 4.81-4.80 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 4H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H);
LC MS: ES+608.5.
실시예 42. 4-(((5-브로모-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 188)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(5-브로모-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 42-2 (100 mg, 365.97 umol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(5-브로모-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 42-1 (131.10 mg, 365.97 umol)에 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (133.44 mg, 439.17 umol, 98.12 uL) 및 페닐실란 (39.60 mg, 365.97 umol, 45.16 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0%-20% EtOAc-DCM)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[5-브로모-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 42-3 (80 mg, 129.98 umol, 35.52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 615.2, 617.5 (브로모 패턴)
단계-2: 4-(((5-브로모-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-브로모-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 42-3 (100 mg, 162.48 umol)의 교반 용액에 4M 디옥산 HCl (5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 4-[[5-브로모-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드 42-4 (89 mg, 161.28 umol, 99.27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 515.3, 515.3 (브로모 패턴).
단계-3: 4-(((5-브로모-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (2 mL) 중 4-[[5-브로모-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온;히드로클로라이드 42-4 (100 mg, 181.22 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 42-5 (20.68 mg, 181.22 umol, 18.47 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, HATU (103.36 mg, 271.83 umol) 및 DIPEA (93.68 mg, 724.87 umol, 126.26 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반되도록 한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2.5-3%의 MeOH로 용리시키면서 정제하여 4-[[5-브로모-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3 피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 188) (50 mg, 81.77 umol, 45.12% 수율, 100% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.8, 5.56 Hz, 1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.66 (m, 8H), 1.65-0.9 (m, 1H), 1.35 (s, 3H);
LC MS: ES+ 611.3, 613.3 (브로모 패턴).
실시예 43. tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 189) 및 4-(((5-(시클로프로필에티닐)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 190)의 최종 보고:
단계-1: tert-부틸 4-(5-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (100 mL) 중 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카르복실레이트 43-1 (10 g, 64.45 mmol)의 교반 용액에, tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 43-2 (25.21 g, 90.23 mmol) 및 탄산세슘 (42.00 g, 128.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 10% 에틸아세테이트-DCM을 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-3a (4.8 g, 14.18 mmol, 22.01% 수율)를 수득하고, 15% 에틸아세테이트-DCM을 용리시키면서 정제하여 극성 이성질체 반점 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-3b (3.0 g, 8.87 mmol, 13.75% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 339.1.
단계-2: tert-부틸 4-(5-브로모-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (50 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (2.10 g, 20.39 mmol, 2.43 mL) 및 브로민화제2구리 (3.68 g, 16.31 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(5-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-3a (4.6 g, 13.59 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 디클로로메탄로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1.2% 메탄올에서 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-4 (3.1 g, 7.71 mmol, 56.69% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 402.2 및 404.2 (브로모 패턴).
단계-3: tert-부틸 4-[5-브로모-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (30 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-4 (4.5 g, 11.19 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (3.18 g, 22.37 mmol, 4.54 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디클로로메탄 중 칼럼 크로마토그래피에 의해 1.5% 메탄올에서 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[5-브로모-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-5 (3.1 g, 8.61 mmol, 76.93% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 360.1 및 362.1 (브로모 패턴).
단계-4: tert-부틸 4-(5-브로모-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[5-브로모-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-5 (3.0 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에 이산화망가니즈 (3.62 g, 41.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 셀라이트에 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 콤비플래쉬에 의해 디클로로메탄 중 1% 메탄올에서 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-(5-브로모-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-6 (1800 mg, 5.02 mmol, 60.34% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 358.0.
단계-5: tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필에티닐)-4-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 43-6 (1000 mg, 2.79 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필 아세틸렌 43-7 (184.52 mg, 2.79 mmol, 236.26 uL) 및 트리에틸 아민 (1.13 g, 11.17 mmol, 1.56 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (195.94 mg, 279.15 umol) 및 아이오딘화구리 (I) (53.16 mg, 279.15 umol, 9.46 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올에서 용리 시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필에티닐)-4-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-8 (610 mg, 1.78 mmol, 63.63% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 344.1.
단계-6: tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필에티닐)-4-포르밀-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-8 (100 mg, 291.19 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 43-9 (79.57 mg, 291.19 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (31.51 mg, 291.19 umol, 35.89 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (106.17 mg, 349.43 umol, 78.07 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 (0%-1.5% MeOH/DCM)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필에티닐)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-10 (30.0 mg, 49.94 umol, 17.15% 수율)을 황색 고체, LC MS:ES+ 601.4로서, 황색 고체로서의 1개의 부산물 tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필-2-옥소-에틸)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 189) (10 mg, 13.41 umol, 13.16% 수율)와 함께 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.44 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 12.68, 5.48 Hz, 1H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.82-1.70 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.88-0.82 (m 4H);
LC MS: ES+ 619.4.
단계-7: 4-(((5-(시클로프로필에티닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-(2-시클로프로필에티닐)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 43-10 (30 mg, 49.94 umol)의 교반 용액에 TFA (740.00 mg, 6.49 mmol, 0.5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 4-(((5-(시클로프로필에티닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드 (24 mg, 47.95 umol, 96.00% 수율, 101)을 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계-8: 4-(((5-(시클로프로필에티닐)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (2 mL) 중 1-메틸시클로부탄카르복실산 43-11 (6.14 mg, 53.78 umol, 5.48 uL)의 교반 용액에 4-(((5-(시클로프로필에티닐)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드 (30 mg, 48.89 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU (27.89 mg, 73.34 umol) 및 DIPEA (31.60 mg, 244.47 umol, 42.58 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 4%MEOH / DCM으로 용리시키면서 정제하여 4-[[5-(2-시클로프로필에티닐)-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 190) (10 mg, 16.73 umol, 34.22% 수율, 99.82% 순도, 000)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.04, 4.72 Hz, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 6H), 1.66-1.63 (m 2H), 1.35 (s, 3H), 0.95-0.93 (m, 2H), 0.79-0.78 (m, 2H);
LC MS: ES+ 597.8.
실시예 44. 3-(4-(((3-클로로-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 191)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-아미노-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 44-1 (2.1 g, 6.21 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트라이트, tech. 90% (959.89 mg, 9.31 mmol, 1.11 mL)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 CuCl (921.53 mg, 9.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (1-1.5% MeOH-DCM을 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 44-2 (1 g, 2.79 mmol, 45.03% 수율)를 점착성 녹색 액체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 358.3.
단계-2: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(히드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 0℃에서 THF (25.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-에톡시카르보닐-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 44-2 (2.73 g, 7.63 mmol)의 용액에, DIBAL (13.02 g, 22.89 mmol, 18.57 mL, 25% 순도)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 물 (20.0ml)로 켄칭하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 분리하고, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (2-2.5% MeOH-DCM을 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 44-3 (800 mg, 2.53 mmol, 33.20% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 316.2.
단계-3: tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 44-3 (800 mg, 2.53 mmol)의 교반 용액에 MnO2 (2.20 g, 25.33 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2-2.5% MeOH를 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 44-4 (600 mg, 1.91 mmol, 75.48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 314.2.
단계-4: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 44-4 (300 mg, 956.09 umol)의 용액에 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 44-5 (261.25 mg, 956.09 umol). 페닐실란 (103.46 mg, 956.09 umol, 117.97 uL)을 첨가하고, 디부틸주석디클로라이드 (348.60 mg, 1.15 mmol, 256.33 uL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1.5-2% MeOH를 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 44-6 (140 mg, 245.17 umol, 25.64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 571.3.
단계-5: 3-(4-(((3-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 44-6 (130 mg, 227.66 umol)의 용액에 디옥산-HCl (227.66 umol, 6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 연화처리하여 3-(4-(((3-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 44-7 (140 mg, 275.93 umol, 121.20% 수율, 조 순도)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 471.5.
단계-6: 3-(4-(((3-클로로-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피페리딘-2,6-디온의 제조: DMF (8.0 mL) 중 4-[[3-클로로-1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 44-7 (140.28 mg, 276.48 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 (31.56 mg, 276.48 umol)의 교반 용액에 0℃에서 HATU (157.69 mg, 414.72 umol)에 이어서 DIPEA (178.67 mg, 1.38 mmol, 240.79 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 2-2.5% MeOH를 용리)에 의해 정제하여 4-[[3-클로로-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 191) (50 mg, 83.77 umol, 30.30% 수율, 95% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.94 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 12.88, 5.52 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 4H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.03-1.87 (m, 4H), 1.81-1.78 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.34 (s, 3H);
LC MS: ES+ 567.4.
실시예 45. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((5-에티닐-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 192)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(4-포르밀-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(5-브로모-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 45-1 (500 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 TMS 아세틸렌 45-2 (137.09 mg, 1.40 mmol, 197.25 uL) 및 트리에틸아민 (564.94 mg, 5.58 mmol, 778.16 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (97.97 mg, 139.58 umol) 및 아이오딘화구리 (I) (26.58 mg, 139.58 umol, 4.73 uL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (20-30% EtOAc-헥산에서 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-포르밀-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 45-3 (380 mg, 1.01 mmol, 72.50% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 376.0.
단계-2: tert-부틸 4-(5-에티닐-4-포르밀-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-포르밀-5-(2-트리메틸실릴에티닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 45-3 (700 mg, 1.86 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 탄산칼륨 (515.25 mg, 3.73 mmol, 225.00 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 (30-40% EtOAc-헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(5-에티닐-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 45-4 (400 mg, 1.32 mmol, 70.74% 수율)를 갈색 반고체로서 수득하였다.
LC MS:ES+ 248.4 (-56 단편, tert부틸에 대해서임).
단계-3: tert-부틸 4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-5-에티닐-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (8 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 45-5 (270.22 mg, 988.94 umol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-(5-에티닐-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 45-4 (300 mg, 988.94 umol)에 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (360.59 mg, 1.19 mmol, 265.14 uL) 및 페닐실란 (107.01 mg, 988.94 umol, 122.02 uL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 (DCM 중 10% EtOAc)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-5-에티닐-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 45-6 (150 mg, 267.57 umol, 27.06% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 561.5.
단계-4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((5-에티닐-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 갖는 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드 화합물 (1:1)의 제조: DCM (6 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-5-에티닐-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 45-6 (150 mg, 267.57 umol)의 교반 용액에 0℃에서 TFA (2 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[5-에티닐-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온, TFA 염 7 (120 mg, 260.60 umol, 97.39% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 461.2.
단계-5: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((5-에티닐-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[5-에티닐-1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온;2,2,2-트리플루오로아세트산 45-7 (120 mg, 208.87 umol)의 교반 용액에 1-메틸시클로부탄카르복실산 (23.84 mg, 208.87 umol, 21.29 uL)에 이어서 HATU (119.13 mg, 313.31 umol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIPEA (107.98 mg, 835.50 umol, 145.53 uL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 정제용 TLC (DCM 중 2%의 MeOH로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[5-에티닐-1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 192) (40 mg, 68.27 umol, 32.68% 수율, 95% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 5.32 Hz, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.43-4.41 (m, 3H), 3.63-3.61 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H);
LC MS: ES+ 557.5.
실시예 46. 4-(((1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 193)의 합성:
단계-1: 1-벤질피페리딘-4-일 메탄술포네이트의 제조: DCM (20 mL) 중 1-벤질피페리딘-4-올 46-1 (1 g, 5.23 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리에틸 아민 (1.32 g, 13.07 mmol, 1.82 mL)에 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (718.67 mg, 6.27 mmol, 485.59 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (1-벤질-4-피페리딜) 메탄술포네이트 46-2 (1.35 g, 5.01 mmol, 95.86% 수율)를 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 269.9.
단계-2: 1-(1-벤질-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (20 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 46-3 (461.54 mg, 4.80 mmol) 및 (1-벤질-4-피페리딜) 메탄술포네이트 46-2 (1.2 g, 4.46 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (3.35 g, 10.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 0.1% 메탄올에서 용리시키면서 정제하여 1-(1-벤질-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 46-4 (650 mg, 2.41 mmol, 70.42% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 269.8.
단계-3: 4-(((1-(1-벤질피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: THF (5 mL) 중 1-(1-벤질-4-피페리딜)피라졸-4-카르브알데히드 46-4 (100 mg, 371.28 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 46-5 (92.23 mg, 337.52 umol)의 교반 용액에 디부틸주석디클로라이드 (153.84 mg, 506.29 umol, 113.11 uL)에 이어서 페닐실란 (109.57 mg, 1.01 mmol, 124.80 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 중에서 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피에 의해 디클로로메탄 중 1.5% 메탄올로 용리시키면서 정제하고, 추가로 정제용 TLC (디클로로메탄 중 3.5% 메탄올)에 의해 정제하여 4-[[1-(1-벤질-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 193) (6.0 mg, 11.06 umol, 3.28% 수율, 97.05% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.31-7.29 (br s, 4H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.79-6.78 (m, 1H), 5.05-5.03 (m, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.88-2.84 (m, 3H), 2.59-2.55 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 4H);
LC MS: ES+ 526.8.
실시예 47. 4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카르보니트릴 (화합물 194)의 제조의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(5-시아노-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-브로모-5-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 47-1 (170 mg, 276.21 umol)의 교반 용액에 시안화아연 (64.87 mg, 552.42 umol, 35.06 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (25.29 mg, 27.62 umol) 및 [[(CH3)3C]3Ph]BF4 (16.03 mg, 55.24 umol)을 첨가한 다음, 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 tert-부틸 4-[4-시아노-5-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-1H-이미다졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트 47-2 (150 mg, 267.10 umol, 96.70% 수율)를 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
LC MS: ES+ 561.4.
단계-2: 4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카르보니트릴 히드로클로라이드의 제조: 1,4 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[5-시아노-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 47-2 (220 mg, 391.75 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4M) (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-(4-피페리딜)피라졸-3-카르보니트릴;히드로클로라이드 47-3 (180 mg, 361.49 umol, 92.28% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계-3: 4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1-(1-(1-메틸시클로부탄-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-카르보니트릴의 제조: DMF (2 mL) 중 4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-(4-피페리딜)피라졸-3-카르보니트릴;히드로클로라이드 47-3 (180.36 mg, 362.21 umol)의 교반 용액에 0℃에서 1-메틸시클로부탄카르복실산 47-4 (45.48 mg, 398.43 umol), HATU (206.58 mg, 543.31 umol) 및 DIPEA (234.06 mg, 1.81 mmol, 315.44 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]-2-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-3-카르보니트릴 화합물 194 (25.0 mg, 44.84 umol, 12.38% 수율, 100% 순도, 000)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 3H), 5.06 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.58-4.57 (m, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.44-2.32 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H);
LC MS: ES+ 558.3.
실시예 48. 4-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 195)의 합성:
단계 1: 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리디늄 브로마이드의 제조: 건조 등급 아세토니트릴 (100 mL) 중 4-메틸피리딘 (20 g, 214.76 mmol, 20.90 mL)의 용액에 벤질 브로마이드 (44.08 g, 257.71 mmol, 30.61 mL)를 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 따라서 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 에테르로 연화처리하여 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리딘 48-2 (56 g, 211.99 mmol, 98.71% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 183.9.
단계 2: 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘의 제조: EtOH (72 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합 용매 중 1-벤질-1-브로모-4-메틸-피리디늄 브로마이드 48-2 (56.0 g, 211.99 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (20.05 g, 529.98 mmol, 18.74 mL)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 모니터링한 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 2% EtOAc)에 의해 정제하여 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 48-3 (39.3 g, 209.85 mmol, 98.99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 187.8
단계 3: tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노) 카르바메이트의 제조: 2-프로판올 (20 mL) 중 1-벤질-4-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘 48-3 (25.0 g, 133.49 mmol)의 탈기된 교반 용액에, 페닐실란 (14.44 g, 133.49 mmol, 16.45 mL) 및 [(Z)-1-tert-부틸-3-히드록시-4,4-디메틸-펜트-2-에닐리덴]옥소늄 망가니즈 (1.61 g, 2.67 mmol)를 0℃에서 첨가한 다음, 이어서 질소 분위기 하에 tert-부틸-N-tert-부톡시카르보닐이미노카르바메이트 (46.11 g, 200.23 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응물을 증발시키고, 따라서 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 48-4 (15 g, 35.75 mmol, 26.78% 수율)를 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 420.0.
단계 4: (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진의 제조: 4M 디옥산-HCl (30 mL)을 tert-부틸 N-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)-N-(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바메이트 48-4 (15.0 g, 35.75 mmol)에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 명백한 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 앰버리스트-A21 수지로 중화시켰다. 고체 중합체를 여과하고, DCM 중 10% MeOH로 여러 번 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 48-5 (7.4 g, 33.74 mmol, 94.37% 수율, 90% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 220.0.
단계 5: 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 (15 mL) 중 에틸 2-포르밀-3-옥소-프로파노에이트 48-6 (4.73 g, 32.83 mmol)의 교반 용액에, 조 (1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)히드라진 48-5 (6.0 g, 27.36 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 모든 휘발성 물질을 증발시키고, 따라서 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 48-7 (4.36 g, 13.33 mmol, 48.72% 수율)을 담황색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 328.3.
단계 6: tert-부틸 4-(4-에토시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: EtOH (20 mL) 중 에틸 1-(1-벤질-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-카르복실레이트 48-7 (6.0 g, 18.33 mmol)의 교반 용액에, tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (10.85 g, 49.73 mmol, 11.41 mL) 및 트리에틸아민 (7.55 g, 74.59 mmol, 10.40 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탄소 상 20% 팔라듐 (습윤) (2.93 g, 27.49 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 아르곤으로 15분 동안 탈기하고, 생성된 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; DCM 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-에토시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-8 (4.8 g, 14.23 mmol, 57.22% 수율, 99% 순도)을 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 338.3.
단계 7: tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-에토시카르보닐피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-8 (4.8 g, 10.67 mmol)의 교반 용액에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (10.12 g, 71.13 mmol, 60 mL)를 -78℃에서 적가하고, 반응을 N2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로부터 명백한 바와 같이 완전한 소모 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-9 (4.05 g, 13.72 mmol, 96.43% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
LC MS: ES+ 296.2.
단계 8: tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 아세토니트릴 (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(히드록시메틸)피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-9 (4.0 g, 13.54 mmol)의 교반 용액에 활성화된 MnO2 (9.42 g, 108.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC 및 LC MS에 의해 모니터링함), 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 DCM 중 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-10 (3.0 g, 10.23 mmol, 75.52% 수율)을 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 294.3.
단계 9: tert-부틸-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4 일]아미노] 메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 실온에서 THF (5 mL) 중 조 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 48-11 (60 mg, 219.58 umol) 및 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-10 (64.42 mg, 219.58 umol)의 교반 용액에 디부틸주석디클로라이드 (80.06 mg, 263.50 umol, 58.87 uL)를 첨가한 다음, 이어서 페닐실란 (23.76 mg, 219.58 umol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 수득한 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 DCM 중 2-3% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-12 (56 mg, 101.71 umol, 46.32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 551.1.
단계 10: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4 일]메틸아미노] 이소인돌린-1,3-디온; 히드로클로라이드의 제조: 4M 디옥산-HCl (2 mL)을 0℃에서 tert-부틸 4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 48-12 (50 mg, 90.81 umol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 증발시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온;히드로클로라이드 48-13 (32 mg, 65.72 umol, 72.37% 수율)을 수득하였다.
LC MS: ES+ 451.3.
단계 11: 4-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 건조 DMF (1 mL) 중 큐반-1-카르복실산 48-14 (9.74 mg, 65.72 umol)의 교반 용액에, HATU (37.48 mg, 98.57 umol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 DMF (0.5 mL) 중 4-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (32 mg, 65.72 umol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (25.48 mg, 197.15 umol, 34.34 uL)의 반응 혼합물, 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LC MS로부터 명백한 바와 같이 반응이 완결된 후, 빙냉수 (2 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기부를 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 반응물을 정제용 TLC 플레이트 (DCM 중 5% MeOH) 상에서 정제하여 4-[[1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 195) (10 mg, 16.31 umol, 24.83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 580.9.
실시예 49. 4-[[1-[(4R)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 196) 및 4-[[1-[(4S)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 197)의 합성:
단계 1: tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 메탄올 (25.0 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 49-1 (4 g, 17.60 mmol)의 교반 용액, 수소화붕소나트륨 (998.66 mg, 26.40 mmol, 933.33 uL)에 반응 혼합물을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-2 (4.04 g, 17.62 mmol, 100.00% 수율)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 230.2.
단계 2: tert-부틸 2,2-디메틸-4-((메틸술포닐)옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DCM (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-2 (2.02 g, 8.81 mmol)의 교반 용액에, 트리에틸 아민 (1.78 g, 17.62 mmol, 2.46 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 메실 클로라이드 (1.51 g, 13.21 mmol, 1.02 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 49-3 (2.71 g, 8.82 mmol, 100.00% 수율)을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 308.1.
단계 3: tert-부틸 (R)-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (S)-4-(4-포르밀-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (10.0 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸-4-메틸술포닐옥시-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.46 g, 4.74 mmol)의 교반 용액에 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (350.0 mg, 3.64 mmol) 및 탄산세슘 (2.37 g, 7.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 이어서, 유기 부분을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 MeOH 중에 용해시키고, 유량 1.0 mL/분의 유량 및 헥산/EtOH (75:25)의 이동상을 갖는 키랄팩 IC (4.6 x 250 mm) 5μ 칼럼을 사용하여 정제용 HPLC 분리를 수행하여 tert-부틸 (4R)-4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-5a (300 mg, 975.97 umol, 26.79% 수율, %ee-97.02) (첫번째로 용리됨) 및 tert-부틸 (4S)-4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-5b (160 mg, 520.52 umol, 14.29% 수율, %ee-99.20)(두번째로 용리됨)를 백색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 308.3
단계 4: tert-부틸 (4R)-4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-5a (150.00 mg, 487.98 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-6 (133.34 mg, 487.98 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (52.81 mg, 487.98 umol, 60.21 uL) 및 디부틸주석디클로라이드 (177.93 mg, 585.58 umol, 130.83 uL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 25-30% 에틸 아세테이트를 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4R)-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-7 (100 mg, 177.11 umol, 36.29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 565.4.
단계 5: 4-(((1-((R)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-7 (50.0 mg, 88.55 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (88.55 umol, 5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 4-[[1-[(4R)-1-클로로-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-8 (44.0 mg, 87.83 umol, 99.18% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 465.1.
단계 6: 4-[[1-[(4R)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 4-[[1-[(4R)-1-클로로-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-8 (44.00 mg, 87.83 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (34.05 mg, 263.49 umol, 45.89 uL)을 차가운 조건 하에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 큐반-1-카르복실산 49-9 (13.01 mg, 87.83 umol) 및 HATU (50.09 mg, 131.74 umol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[[1-[(4R)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 196) (10.0 mg, 16.37 umol, 18.64% 수율, 97.36% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.54-4.53 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 2H), 4.13 (br s, 3H), 3.95 (br s, 4H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.91-2.75 (m, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);
LC MS: ES+ 595.3.
단계 7: tert-부틸 (4S)-4-(4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)-2,2-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (2 mL) 중 tert-부틸 (4S)-4-(4-포르밀피라졸-1-일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-5b (57.00 mg, 185.43 umol) 및 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-6 (50.67 mg, 185.43 umol)의 교반 용액에 페닐실란 (20.07 mg, 185.43 umol, 22.88 uL) 및 디부틸주석디클로라이드 (67.61 mg, 222.52 umol, 49.72 uL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 25-30% 에틸 아세테이트를 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 (4S)-4-[4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-10 (60.0 mg, 106.26 umol, 57.31% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 565.6.
단계 8: 4-(((1-((S)-2,2-디메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[(1R)-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 49-10 (60.00 mg, 106.26 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (106.26 umol, 5 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 4-[[(1R)-1-(1-클로로-2,2-디메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-11 (53.0 mg, 105.79 umol, 99.56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 465.2.
단계 9: 4-[[1-[(4S)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 4-[[1-[(4S)-1-클로로-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 49-11 (53.00 mg, 105.79 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (41.02 mg, 317.38 umol, 55.28 uL)을 차가운 조건 하에 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 큐반-1-카르복실산 49-9 (15.67 mg, 105.79 umol) 및 HATU (60.34 mg, 158.69 umol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 포화 수성 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 4-[[1-[(4S)-1-(큐반-1-카르보닐)-2,2-디메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 197) (30.0 mg, 47.89 umol, 45.27% 수율, 94.93% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.76, 4.92 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.37-4.36 (m, 2H), 4.13 (br s, 3H), 3.95-3.94 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.39 (s, 3H);
LC MS: ES+ 595.5.
실시예 50. 4-(((3-클로로-1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 198)의 합성:
단계-1: tert-부틸 4-(3-클로로-4-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (5.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-클로로-4-포르밀-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 50-1 (300 mg, 956.09 umol)의 교반 용액에 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 50-2 (261.25 mg, 956.09 umol)를 첨가하였다. 페닐실란 (103.46 mg, 956.09 umol, 117.97 uL)에 이어서 디부틸주석디클로라이드 (348.60 mg, 1.15 mmol, 256.33 uL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1.5%-2% MeOH을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 50-3 (140 mg, 245.17 umol, 25.64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 571.3.
단계-2: 4-(((3-클로로-1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 4-[3-클로로-4-[[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 50-3 (100 mg, 175.12 umol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (175.12 umol, 6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 생성된 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 4-[[3-클로로-1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 50-4 (88.85 mg, 175.12 umol, 100.00% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 471.5.
단계-3: 4-(((3-클로로-1-(1-(큐반-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (5.0 mL) 중 4-[[3-클로로-1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 50-4 (88.85 mg, 175.12 umol) 및 큐반-1-카르복실산 50-5 (25.95 mg, 175.12 umol)의 교반 용액에 0℃에서 HATU (99.88 mg, 262.68 umol)에 이어서 DIPEA (113.16 mg, 875.60 umol, 152.51 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 조 물질을 정제용-TLC 플레이트 (DCM 중 2.5%-3% MeOH의 용리)에 의해 정제하여 4-[[3-클로로-1-[1-(큐반-1-카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 198) (40 mg, 66.55 umol, 38.00% 수율, 100.0% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.09 (S, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.8, 5.28 Hz, ), 4.41-4.33 (m, 4H), 4.19-4.18 (m, 3H), 3.98 (br s, 4H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H);
LC MS: ES+ 601.3.
실시예 51. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(1-(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 199)의 합성:
단계-1: 메틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (25 mL) 중 O1-tert-부틸 O4-메틸 4-메틸피페리딘-1,4-디카르복실레이트 51-1 (3.0 g, 11.66 mmol)의 용액에 4M 디옥산-HCl (4 M, 14.57 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-메틸피페리딘-4-카르복실레이트 51-2 (1.8 g, 11.45 mmol, 98.21% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: 메틸 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 (25 mL) 중 2-브로모-6-메틸-피라진 51-3 (812.11 mg, 4.69 mmol) 및 메틸 1-클로로-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트 51-2 (1000 mg, 5.16 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (4.59 g, 14.08 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. Xanthphos (135.80 mg, 234.70 umol) 및 Pd2(dba)3 (214.92 mg, 234.70 umol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2% 메탄올에서 용리)에 의해 정제하여 메틸 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 51-4 (630 mg, 2.53 mmol, 53.83% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 250.3.
단계-3: 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조: THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 51-4 (650 mg, 2.61 mmol)의 교반 용액에 리튬;수산화물 수화물 (218.82 mg, 5.21 mmol, 144.91 uL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 51-5 (310 mg, 1.32 mmol, 50.54% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 236.1.
단계-4: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(1-(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (1 mL) 중 4-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 51-6 (60.0 mg, 126.87 umol)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (49.19 mg, 380.61 umol, 66.30 uL)을 차가운 조건 하에 첨가하고, 이어서 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 51-5 (29.85 mg, 126.87 umol) 및 HATU (72.36 mg, 190.31 umol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 정제용 TLC 플레이트 (3% MeOH-DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[1-[4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 199) (15 mg, 22.70 umol, 17.89% 수율, 98.92% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 13.0, 5.36 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 4H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.10-2.84 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.50-2.48 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.79-1.72 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.27 (s, 3H);
LC MS: ES+ 654.6.
실시예 52. 4-(((1-((1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 200)의 합성:
단계-1: 3-(벤질옥시)시클로부탄-1-올의 제조: 메탄올 (5 mL) 중 3-벤질옥시시클로부타논 52-1 (500 mg, 2.84 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (161.02 mg, 4.26 mmol, 150.49 uL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 및 EtOAc 하에 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켜 조 생성물 3-벤질옥시시클로부탄올 52-2 (500 mg, 2.81 mmol, 98.87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 179.0.
단계-2: 3-(벤질옥시)시클로부틸 메탄술포네이트의 제조: DCM (10 mL) 중 3-벤질옥시시클로부탄올 52-2 (500 mg, 2.81 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (567.76 mg, 5.61 mmol, 782.04 uL)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시킨 다음, 메탄 술포닐 클로라이드 (385.63 mg, 3.37 mmol, 260.56 uL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 NaHCO3 및 염수의 포화 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (3-벤질옥시시클로부틸) 메탄술포네이트 52-3 (700 mg, 2.73 mmol, 97.35% 수율)을 오렌지색 액체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC MS: ES+ 257.0
단계-3: 1-((1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부틸)-1H-피라졸-4-카르브알데히드의 제조: DMF (10 mL) 중 1H-피라졸-4-카르브알데히드 52-4 (300 mg, 3.12 mmol) 및 (3-벤질옥시시클로부틸) 메탄술포네이트 52-3 (800.26 mg, 3.12 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (2.03 g, 6.24 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트-헥산 사용)에 의해 정제하여 1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-카르브알데히드 52-5 (520 mg, 2.03 mmol, 64.98% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 257.3.
단계-4: 4-(((1-((1r,3r)-3-(벤질옥시)시클로부틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 밀봉된 튜브에 들은 THF (4 mL) 중 4-아미노-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 52-6 (106.61 mg, 390.17 umol)의 교반 용액에 1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-카르브알데히드 52-5 (100.00 mg, 390.17 umol)에 이어서 페닐실란 (42.22 mg, 390.17 umol, 48.14 uL) 및 디부틸주석 디클로라이드 (142.26 mg, 468.20 umol, 104.61 uL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM 중 10% EtOAc 사용)에 의해 정제하여 4-[[1-(3-벤질옥시시클로부틸)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 200) (80.0 mg, 140.20 umol, 35.93% 수율, 90% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.07 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 12.96, 5.44 Hz, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.36-4.32 (m, 3H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.03-2.00 (m, 1H);
LC MS: ES+ 514.3.
실시예 53. 4-(((3-클로로-1-(1-(1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 201)의 합성:
단계-1: 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조: 디옥산 (25mL) 중 O1-tert-부틸 O4-메틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트 53-1 (5 g, 20.55 mmol)의 교반 용액에 4M 디옥산-HCl (4 M, 25.69 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 53-2 (2.93 g, 20.46 mmol, 99.57% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계-2: 메틸 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 제조: 톨루엔 (25 mL) 중 2-브로모-6-메틸-피라진 53-3 (875.52 mg, 5.06mmol) 및 메틸 1-클로로페피리딘-4-카르복실레이트 53-2 (1000 mg, 5.57mmol)의 용액에 탄산세슘 (4.95 g, 15.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. Xanthphos (146.40 mg, 253.03 umol) 및 Pd2(dba)3 (231.70 mg, 253.03 umol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 콤비플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리)를 사용하여 정제하여 메틸 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 53-4 (750 mg, 3.19 mmol, 62.99% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 235.9.
단계-3: 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 제조: THF (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 메틸 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 53-4 (750 mg, 3.19 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬 수화물 (267.53 mg, 6.38 mmol, 177.17 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 부분을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 53-5 (450 mg, 2.03 mmol, 63.80% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 222.1
단계-4: 4-(((3-클로로-1-(1-(1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온의 제조: 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 4-[[3-클로로-1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 53-6 (75 mg, 147.82 umol) 및 1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 53-5 (32.71 mg 하에, 147.82 umol)을 DMF (3.0 mL)에 녹이고, HATU (84.31 mg, 221.73 umol) 및 DIPEA (95.52 mg, 739.11 umol, 128.74 uL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 부분을 물 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이어서, 조 물질을 정제용-TLC 플레이트 (DCM 중 3% MeOH로 용리)을 사용하여 정제하여 4-[[3-클로로-1-[1-[1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 202) (40 mg, 56.37 umol, 38.13% 수율, 95% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.10 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 6.82-6.81 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 12.92, 5.48 Hz, 1H), 4.48-4.34 (m, 6H), 4.13-4.09 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.70-2.56 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.81-1.78 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 5H);
LC MS: ES+ 674.5.
실시예 54. 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(4-메틸-1-(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 202)의 합성:
단계-1: 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(((1-(4-메틸-1-(4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온의 제조: DMF (2.0 mL) 중 4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 54-2 (28.99 mg, 123.22 umol)의 교반 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 HATU (51.54 mg, 135.54 umol)를 첨가하고, 반응을 15분 동안 교반하였다. N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (31.85 mg, 246.43 umol, 42.92 uL) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온;히드로클로라이드 54-1 (60 mg, 123.22 umol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 추가로 12시간 동안 교반하였다. 빙냉수 (2 mL)를 첨가하고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 정제용 TLC 플레이트 (3% 메탄올/DCM으로 용리)를 사용하여 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[4-메틸-1-[4-메틸-1-(6-메틸피라진-2-일)피페리딘-4-카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 202) (23 mg, 32.49 umol, 26.37% 수율, 94.32% 순도, 000)을 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.08 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 4H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.60-2.55 (s, 2H), 2.49-2.48 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 5H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (s, 3H);
LC MS: ES+ 668.4.
실시예 55. tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 203)의 합성
단계 1: tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-히드록시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (20 mL) 중 펜타-1,4-디인-3-올 55-1 (100 mg, 1.25 mmol, 733.94 uL) 및 tert-부틸 4-아지도피페리딘-1-카르복실레이트 55-2 (565.09 mg, 2.50 mmol)의 교반 용액에 황산구리 5수화물 (31.18 mg, 124.87 umol)의 5 mL 수용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 (2R)-2-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2H-푸란-3-올레이트 (98.95 mg, 499.47 umol)를 생성된 반응 혼합물에 첨가하고, 교반을 동일한 온도에서 16시간 동안 계속하였다. LCMS에 의해 모니터링한 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 이를 에틸 아세테이트로 여러 번 세척하였다. 여과물을 수집하고, 증발시키고, 생성된 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 100-200 실리카; 헥산 중 30% 에틸 아세테이트에서 헥산 중 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-히드록시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-3 (250 mg, 422.43 umol, 33.83% 수율, 90% 순도, 000)을 갈색 점착성 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 533.4.
단계 2: tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-메틸술포닐옥시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 건조 DCM (4 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-히드록시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-3 (200 mg, 375.49 umol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (75.99 mg, 750.98 umol, 104.67 uL) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4.59 mg, 37.55 umol)을 첨가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 (64.52 mg, 563.24 umol, 43.59 uL)를 N2 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 명백한 바와 같이 출발 물질의 완전히 소모된 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM (2x30 mL)으로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-메틸술포닐옥시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-4 (150 mg, 245.61 umol, 65.41% 수율)를 갈색 점착성 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 사용하였다.
단계 3: tert-부틸 4-[4-[아지도-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: DMF (3 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-메틸술포닐옥시-메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-4 (600 mg, 982.44 umol)의 교반 용액에 아지드화나트륨 (319.34 mg, 4.91 mmol, 172.62 uL)을 첨가하고, 생성된 반응물 질량을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 목적 생성물 (5 mL)의 형성을 확인한 후, 빙냉수를 반응물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류 부분을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 헥산 중 30% 에틸아세테이트에서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[아지도-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-5 (400 mg, 717.30 umol, 73.01% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 558.4.
단계 4: tert-부틸 4-[4-[아미노-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[아지도-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-5 (700 mg, 1.26 mmol)의 교반 용액에, 아연 (410.41 mg, 6.28 mmol, 57.48 uL)에 이어서 염화암모늄의 수용액 (3 mL, 268.59 mg, 5.02 mmol, 175.55 uL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. TLC 및 LCMS에 의해 명백한 바와 같이 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 5% MeOH-DCM으로 3회 세척하였다. 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 반응물을 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카; 용리액으로서 DCM에서 DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[아미노-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-6 (350 mg, 658.33 umol, 52.44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES+ 532.2.
단계 5: tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조: 1-메틸피롤리딘-2-온 (1 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 55-7 (70 mg, 253.42 umol)의 잘 탈기된 용액에, tert-부틸 4-[4-[아미노-[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 55-6 (134.73 mg, 253.42 umol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉된 튜브에서 120℃로 12시간 동안 가열하였다. LCMS에 의해 명백한 바와 같이 반응이 완결된 후, 빙냉수 (2 mL)를 반응물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2x30 mL)로 추출하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC (DCM 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)트리아졸-4-일]-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]메틸]트리아졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 203) (28 mg, 31.99 umol, 12.62% 수율, 90% 순도, 000)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.11 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.59 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 5H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 5H), 1.85-1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 18H);
LC MS: ES+ 788.2.
실시예 56. 4-({1-[1-(1-시클로프로필에티닐-시클로부틸메틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 204)의 합성
단계-1: [1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥심 에틸)-시클로부틸]-메탄올의 제조: DCM (200 mL) 중 [1-(히드록시메틸)시클로부틸]메탄올 56-1 (10 g, 86.09 mmol) 및 이미다졸 (11.72 g, 172.18 mmol)의 교반 용액에 0-25℃에서 tert-부틸디메틸클로로실란 (12.98 g, 86.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, NaHCO3 용액 (60 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 DCM을 사용하여 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산, 1:10)에 의해 정제하여 [1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부틸]메탄올 56-2 (8 g, 34.72 mmol, 40.33% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70-3.67 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 6H), 0.90 (s, 9H), 0.086 (s, 6H).
단계-2: 1-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-시클로부탄카르브알데히드의 제조: DCM (300 mL) 중 [1-[[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥스 메틸]시클로부틸]메탄올 56-2 (8 g, 34.72 mmol) 및 중탄산나트륨 (29.17 g, 347.19 mmol, 13.50 mL)의 불균질 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (17.67 g, 41.66 mmol)을 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨 및 물로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 2-5% 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시켜 1-[[tert-부틸 (디메틸) 실릴]옥시메틸] 시클로부탄카르브알데히드 56-3 (4.2 g, 18.39 mmol, 52.96% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.66 (s, 1H), 3.85-3.76 (m, 3H), 2.29-2.19 (m, 2.7H), 1.99-1.84 (m, 5.8H), 0.92-0.86 (m, 14H, 0.046(s, 7H).
단계-3: tert-부틸-(1-에티닐-시클로부틸메톡시)-디메틸-실란의 제조: 메탄올 (30 mL) 중 1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]시클로부탄카르브알데히드 56-3 (5 g, 21.89 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (6.05 g, 43.78 mmol, 2.64 mL)에 이어서 1-디아조-1-디메톡시포스포릴-프로판-2-온 56-4 (4.21 g, 21.89 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 신규 비극성 반점이 TLC에 형성되었다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하고, 여과하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시켜 tert-부틸-[(1-에티닐시클로부틸) 메톡시]-디메틸-실란 56-5 (4.2 g, 18.72 mmol, 85.49% 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 3.57 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.20-2.09 (m, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.069 (s, 6H).
단계-4: tert-부틸-[1-(5-클로로-펜트-1-이닐)-시클로부틸메톡시]-디메틸-실란의 제조: THF (5 mL) 중 tert-부틸-[(1-에티닐시클로부틸) 메톡시]-디메틸-실란 56-5 (3.4 g, 15.15 mmol)의 용액을 n-부틸 리튬 (2.2 M, 6.89 mL)을 -78℃에서 60분 내에 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-3-클로로-프로판 (2.39 g, 15.15 mmol, 1.50 mL)을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4일 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, NH4Cl (200 mL)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 조 물질을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 이어서, 이것을 칼럼에 의해 헥산 중 용매 1-10% EtOAc을 사용하여 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-[[1-(5-클로로펜트-1-이닐)시클로부틸]메톡시]-디메틸-실란 56-6 (1.8 g, 5.98 mmol, 39.48% 수율)을 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 3.65 (t, J=8Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.38 (t, J=8Hz, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2.4H), 1.83-1.79 (m, 1H), 0.90 (s, 9H),0.063 (s, 6H).
단계-5: 2-tert-부틸-(1-시클로프로필에티닐-시클로부틸메톡시)-디메틸-실란의 제조: THF (60 mL) 중 tert-부틸-[[1-(5-클로로펜트-1-이닐)시클로부틸]메톡시]-디메틸-실란 56-6 (2.1 g, 6.98 mmol)의 용액을 LDA 용액 (2 M, 7.68 mL)에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 물로 희석하고, 상 분리 후 수성 상을 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 H2O 및 포화 NaCl (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 콤비-플래쉬에 의해 헥산 중 용매 1-10% EtOAc을 사용하여 용리시키면서 정제하여 tert-부틸-[[1-(2-시클로프로필에티닐)-시클로부틸]메톡시]-디메틸-실란 56-7 (1.3 g, 4.92 mmol, 70.44% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 3.50 (s, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.82-1.77(m, 1H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.90 (s, 10H), 0.72-0.68 (m, 2H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.01(s, 6H).
단계-6: 2-tert-부틸-(1-시클로프로필에티닐-시클로부틸메톡시)-디메틸-실란의 제조: THF (2 mL) 중 tert-부틸-[[1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부틸]메톡시]-디메틸-실란 56-7 (98 mg, 370.54 umol) 및 테트라 부틸 플루오린화암모늄 (1 M, 555.81 uL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc/헥산 (3-35%)을 사용하여 콤비-플래쉬에 의해 크로마토그래피하여 [1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부틸]메탄올 56-8 (30 mg, 199.71 umol, 53.90% 수율)을 투명한 겔로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 3.57 (d, J=8Hz, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.02-1.83 (m, 4H), 1.71 (d, J=8Hz, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.76-0.74 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H).
단계-7: 1-시클로프로필에티닐-시클로부탄카르브알데히드의 제조: DCM (10 mL) 중 [1-(2-시클로프로필에티닐) 시클로부틸] 메탄올 56-8 (50 mg, 332.85 umol) 및 중탄산나트륨 (167.77 mg, 2.00 mmol, 77.67 uL)의 불균질 혼합물에 데스-마르틴 퍼아이오디난 (211.76 mg, 499.28 umol)을 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 불균질 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨 및 물로 희석한 다음, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 여과물 중 2-5% 에테르로 연화처리하고, 여과하였다. 증발 건조시켜 1-(2-시클로프로필에티닐) 시클로부탄카르브알데히드 56-9 (45 mg, 303.64 umol, 91.22% 수율)를 투명한 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHZ, CDCl3): δ 9.52 (s, 1H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.94-0.79 (m, 6.5H), 0.77-0.75 (m, 2.4H), 0.68-0.66 (m, 2H).
단계-8: 4-({1-[1-(1-시클로프로필에티닐-시클로부틸메틸)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: THF (25 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 56-10의 히드로클로라이드 염 (140 mg, 320.76 umol) 및 트리에틸아민 (35.70 mg, 352.84 umol, 49.18 uL)의 교반 용액에 1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부탄카르브알데히드 56-9 (47.54 mg, 320.76 umol) 및 디부틸주석디클로라이드 (116.96 mg, 384.91 umol, 86.00 uL)를 첨가한 다음, 이어서 페닐실란 (34.71 mg, 320.76 umol, 39.53 uL)을 첨가하고, 반응물을 환류 온도 하에 16시간 동안 가열하였다. TLC는 일부 출발 물질을 포함하는 신규한 반점의 형성을 나타냈다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 반응물을 냉각시키고, 증발 건조시켰다. 조 물질을 콤비-플래쉬에 의해 헥산 중 용매 30-100% EtOAc을 용리시키면서 정제하여 4-[[1-[1-[[1-(2-시클로프로필에티닐) 시클로부틸] 메틸]-4-피페리딜] 피라졸-4-일] 메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 204) (54 mg, 94.96 umol, 29.60% 수율, 000) (CFT-00012828-000-01)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 7.78 (s,1H), 7.59 (t, J = 8Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.17 (d, J = 12Hz, 1H), 7.04 (d, J =8Hz,1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.36 (d, J = 8Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.02 (bd, J = 12Hz, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.67-2.57(m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.97-1.80 (m, 12H), 1.21-1.19 (m, 1H), 0.71-0.69 (m, 2H),0.49 (m, 2H).
LCMS (ES+) = 569.3 [M+H]+.
실시예 57. 4-({1-[1-(1-시클로프로필에티닐-시클로부탄카르보닐)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일-메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온 (화합물 205)의 합성
단계-1: 1-시클로프로필에티닐-시클로부탄카르복실산의 제조: 0℃에서 아세톤 (5 mL) 중 [1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부틸]메탄올 57-1 (50 mg, 332.85 umol)의 교반 용액에 존스 시약 (2.5 M, 266.28 uL)을 적가하고, 수득된 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 i-PrOH (8 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 유기 상을 증발에 의해 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 수성 상을 CH2Cl2 (5 x 10 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부탄카르복실산 57-2 (51 mg, 310.60 umol, 93.31% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
m/z= 164.
주: 존스 시약은 진한 H2SO4 (7.5 mL)을 용해시킴으로써 제조하였다. 이 용액 중 CrO3 7.5 g을 0℃에서 물 (22.5 mL)에 적가하여, 존스 시약 (2.5 M, 30 ml)을 수득하였다.
단계-2: 4-({1-[1-(1-시클로프로필에티닐-시클로부탄카르보닐)-피페리딘-4-일]-1H-피라졸-4-일-메틸}-아미노)-2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온의 제조: DMF (3 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸아미노]이소인돌린-1,3-디온 57-3 (40 mg, 91.65 umol) 및 1-(2-시클로프로필에티닐)시클로부탄카르복실산 57-2 (15.05 mg, 91.65 umol)의 교반 용액에 DIPEA (11.84 mg, 91.65 umol, 15.96 uL)를 첨가하고, 25℃에서 수분 동안 교반하였다. HATU (34.85 mg, 91.65 umol)를 반응물에 첨가하고, 16시간 동안 계속하였다. 조 LCMS는 생성물의 형성을 나타냈다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 조 물질을 증발 건조시키고, 정제용-TLC에 의해 DCM 중 용매 3% MeOH를 용리시키면서 정제하여 4-[[1-[1-[1-(2-시클로프로필-에티닐)시클로부탄카르보닐]-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸아미노]-2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)이소인돌린-1,3-디온 (화합물 205) (12 mg, 19.67 umol, 21.47% 수율, 95.52% 순도, 000) (CFT-00013062-000-01)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.77 (s,1H), 7.58 (t, J = 8Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8Hz, 1H), 7.04 (d, J =8Hz,1H), 6.83 (t, J = 8Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 3.85 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.88-2.87 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.68-2.47(m, 3H), 2.17-2.13 (bs, 2H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 3H), 0.76-0.74 (m, 2H), 0.56 (m, 2H).
LCMS (ES+) = 583.4 [M+H]+.
실시예 58. 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 206) 및 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{1-[1-(1-메틸-시클로부탄카르보닐)-피페리딘-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타피라졸-4-일아미노}-이소인돌-1,3-디온 (화합물 207)의 합성
단계-1: 2-디메틸아미노메틸렌-시클로펜탄-1,3-디온의 제조: DMF-DMA (50 mL) 중 시클로펜탄-1,3-디온 58-1 (5 g, 50.97 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 펜탄으로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 2-디메틸아미노메틸렌-시클로펜탄-1,3-디온 58-2 (7.5 g, 47.98 mmol, 94.14% 수율, 조 물질)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 154.1 [M+H]+.
단계-2: 5,6-디히드로-1H-시클로펜타피라졸-4-온의 제조: MeOH (12 mL) 중 2-(디메틸아미노메틸렌)시클로펜탄-1,3-디온 58-2 (5 g, 32.64 mmol)의 교반 용액에 4-메틸벤젠술포노히드라지드 58-3 (6.38 g, 34.27 mmol, 4.56 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물을 부탄올 (15 mL)에 녹인 다음, HCl (H2O 중 37%) (16.66 g, 456.98 mmol, 20.83 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 5,6-디히드로-1H-시클로펜타피라졸-4-온 58-4 (500 mg, 3.48 mmol, 10.66% 수율, 85% 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 122.9 [M+H]+.
단계-3: 4-(4-옥소-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 튜브 내에서 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 4-메틸술포닐옥시피페리딘-1-카르복실레이트 58-5 (10 g, 35.80 mmol) 및 5,6-디히드로-1H-시클로펜타[c]피라졸-4-온 58-4 (5.25 g, 42.96 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (17.50 g, 53.70 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 빙냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 이어서, 이것을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 2종의 이성질체 4-(4-옥소-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 58-6 (8 g, 26.20 mmol, 73.18% 수율)의 혼합물을 무색 점착성 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 306.3 [M+H]+.
단계-4: 4-{4-[(E)-2-메틸-프로판-2-술피닐이미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: 톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-옥소-5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 58-6 (5.2 g, 17.03 mmol) 및 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.27 g, 18.73 mmol)의 교반 용액에 티타늄(IV) 에톡시드 (5.83 g, 25.54 mmol, 5.35 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2종의 이성질체의 혼합물을 조 물질로서 수득하였다. 이어서, 이것을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 80% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제하고, 목적 이성질체 tert-부틸 4-[(4Z)-4-tert-부틸술피닐이미노-5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 58-7 (2.5 g, 6.12 mmol, 35.93% 수율)을 갈색 점착성 고체로서 단리하였다.
LC-MS:( ES+) =409.2 [M+H]+
단계-5: 4-[4-(2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[(4E)-4-tert-부틸술피닐이미노-5,6-디히드로시클로펜타[c]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 58-7 (1.5 g, 3.67 mmol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1 M, 4.41 mL)을 0℃에서 천천히 적가한 다음, 온도를 실온으로 천천히 증가시킨 다음, 이어서 이를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 황산나트륨 10수화물에 의해 켄칭하였다. 이어서, 이것을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-[4-(tert-부틸술피닐아미노)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 58-8 (1.5 g, 3.65 mmol, 99.51% 수율)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다.
LC-MS: (ES+) =411.2 [M+H]+.
단계-6: 4-(4-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. HI 염의 제조: THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-(tert-부틸술피닐아미노)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 58-8 (1.5 g, 3.65 mmol)의 교반 용액에 아이오딘 (927.27 mg, 3.65 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물 tert-부틸 4-(4-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 58-9 (500 mg, 1.63 mmol, 44.67% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LC-MS:( ES+) = 307.4 [M+H]+.
단계-7: 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조: 밀봉된 튜브 내에서 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 tert-부틸 4-(4-아미노-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트. HI 염 58-9 (500 mg, 1.62 mmol) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-이소인돌린-1,3-디온 58-10 (455.35 mg, 1.62 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (273.40 mg, 1.94 mmol, 119.39 uL, 98% 순도)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 질량을 나타내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산 중 50% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 4-{4-[2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-1,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타피라졸-1-일}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (화합물 206) (130 mg, 218.40 umol, 13.52% 수율, 94.52% 순도) (CFT-00013123-000-01)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.10-7.08 (d, 1H), 6.36-6.35 (d, 1H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.04-4.01 (d, 2H), 3.05-3.02 (m, 1H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 3H), 1.77 (brs, 2H), 1.42 (s, 9H);
LCMS (ES+) = 563.5 [M+H]+.
단계-8: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-(1-피페리딘-4-일-1,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타피라졸-4-일아미노)-이소인돌-1,3-디온. HCl 염의 제조
1,4 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-1,3-디옥소-이소인돌린-4-일]아미노]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 206) (50 mg, 88.87 umol)의 교반 용액에 디옥산 중 HCl (4 M, 888.68 uL)을 0℃에서 천천히 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 이것을 감압 하에 농축시키고, 펜탄으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-4-일]아미노]이소인돌린-1,3-디온 58-11 (40mg, 86.49 umol, 97.32% 수율, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ES+) = 463.2 [M+H]+.
단계-9: 2-(2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-4-{1-[1-(1-메틸-시클로부탄카르보닐)-피페리딘-4-일]-1,4,5,6-테트라히드로-시클로펜타피라졸-4-일아미노}-이소인돌-1,3-디온의 제조: DMF (2 mL) 중 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-(4-피페리딜)-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-4-일]아미노]이소인돌린-1,3-디온 58-11 (50 mg, 108.11 umol) 및 1-메틸시클로부탄카르복실산 58-12 (12.34 mg, 108.11 umol)의 교반 용액에 HATU (61.66 mg, 162.16 umol) 및 DIPEA (41.92 mg, 324.32 umol, 56.49 uL)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 질량을 나타내고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석한 다음, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 정제용-TLC (100% 에틸 아세테이트 사용)에 의해 정제하여 표제 화합물 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]-5,6-디히드로-4H-시클로펜타[c]피라졸-4 일]아미노]이소인돌린-1,3-디온 (화합물 207) (5 mg, 8.13 umol, 7.52% 수율, 90.85% 순도) (CFT-00013187-000-01)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H), 7.67-7.63 (t, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.10-7.09 (d, 1H), 6.36-6.35 (d, 1H), 5.05-5.00 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.49-3.46 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 1H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 4H), 2.01-1.98 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H);
LCMS (ES+) = 557.3 [M-H]+.
실시예 59. 세포 생존율 검정
물질
RPMI 1640 배지, 태아 소 혈청 (FBS) 및 2-메르캅토에탄올을 깁코(Gibco) (그랜드 아일랜드(Grand Island), 미국 뉴욕주)으로부터 구입하였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)® 2.0 검정을 프로메가 (매디슨(Madison), 미국 위스콘신주)로부터 구입하였다. NCIH929.1 세포주를 ATCC (마나사스(Manassas), 미국 버지니아주)로부터 구입하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (래드너(Radnor), 미국 펜실베니아주)으로부터 수득하였다.
세포 생존율 분석
NCIH929.1 세포 생존율을 셀타이터-글로® 2.0 발광 검정 키트를 사용하여, 대사적-활성 세포의 존재 하에 신호전달하는 ATP의 정량화를 기반으로 하여 결정하였다. 간략하게, 시험 화합물을 이중으로 384-웰 플레이트에 최고 농도 1 μM로 10 포인트의 반 로그 적정에 의해 첨가하였다. NCIH929.1 세포를 384-웰 플레이트에 10% FBS 및 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유한 RPMI 배지 중에 웰당 750개 세포의 세포 밀도로 시딩하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리한 세포는 음성 대조군이고, 셀타이터-글로® 2.0의 부재 하에 처리한 세포는 양성 대조군이었다. 화합물 처리한 동일한 날에, 셀타이터-글로® 2.0을 시험 화합물의 부재 하에 처리한 세포가 들은 플레이트에 첨가하여 세포증식억제 대조 값 (CT0)를 확립하였다. 시험 화합물로 처리한 세포를 37℃에서 5% CO2 하에 96시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 셀타이터-글로 시약을 세포에 첨가하고, 발광을 엔비전(EnVision)™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer), 미국 캘리포니아주 산타 클라라)에서 수득하였다.
결과
상기 검정을 사용하여 하기 표 2 내의 대표적인 화합물에 대해 GI50 데이터를 결정하였다.
표 2.
상기 표에서: +++는 < 1 nM이고; ++는 < 100 nM이고; +는 > 100 nM이고; ND는 결정되지 않음이다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
상기 본 발명이 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 다소 상세하게 기재되었지만, 청구범위에 정의된 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 특정 변화 및 변형이 그에 이루어질 수 있음은 본 발명의 교시의 관점에서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
Claims (51)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R1은
a. 할로알킬 및 알킬; 이들 각각은 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, -SO2R5, -NR2-C(O)-R3, -C(O)OR4, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 할로알킬 또는 알킬 기가 2개 이상의 탄소를 갖는 경우, 이는 추가적으로 -OC(O)-R3, -NR4R4, 및 -OR4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 이들 추가의 치환기는 피라졸에 대한 알파 탄소 상에 존재하지 않음;
b. 시클로알킬 및 아릴; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
c. 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, -NR4R4, -OR4, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, 및 -C(O)-R3으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴; 여기서 헤테로아릴 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환됨;
d. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환됨;
e. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 (CR4R2)-(CR2R2)o-헤테로사이클; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음;
f. 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로사이클 또는 멀티시클릭 헤테로사이클; 여기서 비시클릭 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고, 예를 들어 피페리딘은 질소 원자 상에서 OR2로 치환될 수 없음
으로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클, -O-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클, -NR2-알킬, -CH2-시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클, -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 수소를 제외한 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
m 및 o는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 및 5로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, m이 0인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -CH2-시클로알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 -CH2-헤테로사이클인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -OR2인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
x는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R12는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -C(O)-R3, -SO2R5, 및 -C(O)-R5로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R3, -O-C(O)-R3, -C(O)-R3, -SO2R5, -C(O)-R5, 및 R5로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소(들)와 함께, 스피로 또는 융합된, 헤테로사이클 또는 카르보사이클 고리로 대체되거나, 또는 2개의 R13은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 아릴 고리로 대체될 수 있고;
R2는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, -NR2R2, 및 -OR4로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우에 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클, -O-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클, -NR2-알킬, -CH2-시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클, -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 이들 각각은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, -OR2, 및 -NR2R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된다. - 제14항에 있어서, x가 0, 1, 또는 2인 화합물.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, R13이 알킬인 화합물.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R13이 메틸인 화합물.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R12가 -C(O)R5인 화합물.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 화학식 V의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
여기서
R2는 각각의 경우에 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 시아노, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, -NR2R2, -OR2, -NR2-C(O)-R24, -O-C(O)-R24, -C(O)-R24, -SO2R24, 및 R24로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클이고; 여기서 헤테로사이클 기는 어떠한 N-O 또는 N-N 결합도 형성되지 않도록만 치환되고;
R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, -(C2-C6알케닐렌)-시클로알킬, -(C2-C6알키닐렌)-시클로알킬, 할로겐, 및 시아노로부터 선택되고;
R23a 및 R23b는 수소, 알킬, 시클로알킬, 및 -(C1-C6알킬렌)-NR2R2로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R21 및 R23a는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하거나;
또는 R22 및 R23a는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께, 연결되어 5- 내지 6-원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R24는 각 경우에 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 아릴, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클, -O-알킬, -NR2-시클로알킬, -NR2-아릴, -NR2-헤테로아릴, -NR2-헤테로사이클, -NR2-알킬, -CH2-시클로알킬, -CH2-아릴, -CH2-헤테로아릴, -CH2-헤테로사이클, -OR2, 및 -NR2R2로부터 선택되고; 여기서 각각의 R24는 R25로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 기로 임의로 치환되고;
R25는 각 경우에 알킬; 알케닐; 알키닐; 할로알킬; 시클로알킬; 헤테로사이클; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 4개의 기로 임의로 치환된 아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴; -CH2-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH2-아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -CH2-헤테로아릴; -CH2-헤테로사이클; -CH2-NH-C(O)CH3; -C(O)-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -C(O)-아릴; 알킬, 알콕시, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 기로 임의로 치환된 -C(O)-헤테로아릴; -C(O)-헤테로사이클; -C(O)-알킬; -(C2-C6알케닐렌)-아릴; -(C2-C6알키닐렌)-아릴; -(C2-C6알케닐렌)-시클로알킬; -(C2-C6알키닐렌)-시클로알킬; -C(O)-(C1-C6알킬렌)-O-알킬; -C(O)-(C1-C6알킬렌)-아릴; 시아노; 할로겐; -OR2; 및 -NR2R2로부터 선택되거나; 또는
2개의 R25 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 연결되어 3- 내지 7-원 카르보시클릭 고리를 형성한다. - 제21항에 있어서, R21 및 R22가 수소 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 것인 화합물.
- 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
R20이인 화합물.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R24가 R25로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R24가 R25로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클인 화합물.
- 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
- 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 의학적 장애의 치료 방법.
- 제28항에 있어서, 의학적 장애가 암인 방법.
- 제28항에 있어서, 의학적 장애가 종양인 방법.
- 제28항에 있어서, 의학적 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 방법.
- 제28항에 있어서, 의학적 장애가 혈액 악성종양인 방법.
- 제32항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종으로부터 선택된 것인 방법.
- 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 의학적 장애를 갖는 인간의 치료에서의 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제34항에 있어서, 의학적 장애가 암인 용도.
- 제34항에 있어서, 의학적 장애가 종양인 용도.
- 제34항에 있어서, 의학적 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 용도.
- 제34항에 있어서, 의학적 장애가 혈액 악성종양인 용도.
- 제38항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종으로부터 선택된 것인 용도.
- 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 의학적 장애를 갖는 인간의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제40항에 있어서, 의학적 장애가 암인 용도.
- 제40항에 있어서, 의학적 장애가 종양인 용도.
- 제40항에 있어서, 의학적 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 용도.
- 제40항에 있어서, 의학적 장애가 혈액 악성종양인 용도.
- 제44항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종으로부터 선택된 것인 용도.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 인간에서 이카로스 또는 아이올로스에 의해 매개된 의학적 장애의 치료를 위한 의약을 제조하는 방법.
- 제46항에 있어서, 의학적 장애가 암인 방법.
- 제46항에 있어서, 의학적 장애가 종양인 방법.
- 제46항에 있어서, 의학적 장애가 면역, 자가면역 또는 염증성 장애인 방법.
- 제46항에 있어서, 의학적 장애가 혈액 악성종양인 방법.
- 제50항에 있어서, 혈액 악성종양이 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종으로부터 선택된 것인 방법.
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| CN117285524A (zh) * | 2022-06-24 | 2023-12-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代的4-氨基异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| US20240158370A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-05-16 | Innovo Therapeutics, Inc. | CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS |
| WO2024073507A1 (en) | 2022-09-28 | 2024-04-04 | Theseus Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and uses thereof |
| WO2024140637A1 (zh) * | 2022-12-27 | 2024-07-04 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | 氧代异吲哚啉基取代哌啶二酮衍生物及其应用 |
| WO2025006783A2 (en) | 2023-06-30 | 2025-01-02 | Merck Patent Gmbh | Heterobifunctional compounds for the degradation of kras |
| WO2025006753A2 (en) | 2023-06-30 | 2025-01-02 | Merck Patent Gmbh | Heterobifunctional compounds for the degradation of kras protein |
| WO2025063888A1 (en) | 2023-09-19 | 2025-03-27 | Kancure Pte. Ltd. | Survivin-targeted compounds |
Family Cites Families (205)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565215A (en) | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| SE9401108D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Leiras Oy | Ophthalmic composition I |
| SE9401109D0 (sv) | 1994-03-31 | 1994-03-31 | Leiras Oy | Opthalmic composition II |
| GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
| US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
| HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US5635517B1 (en) | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| JP3094453B2 (ja) | 1996-09-13 | 2000-10-03 | ウェルファイド株式会社 | チエノトリアゾロジアゼピン化合物およびその医薬用途 |
| JP4695259B2 (ja) | 1998-03-16 | 2011-06-08 | セルジーン コーポレイション | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 |
| US6045501A (en) | 1998-08-28 | 2000-04-04 | Celgene Corporation | Methods for delivering a drug to a patient while preventing the exposure of a foetus or other contraindicated individual to the drug |
| GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
| US6306663B1 (en) | 1999-02-12 | 2001-10-23 | Proteinex, Inc. | Controlling protein levels in eucaryotic organisms |
| US6287588B1 (en) | 1999-04-29 | 2001-09-11 | Macromed, Inc. | Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof |
| CA2404737C (en) | 2000-04-03 | 2010-06-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivering substance containing polyalkylene glycol and phospholipid covalently bonded to drug |
| GB0009468D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
| GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
| US6589549B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-07-08 | Macromed, Incorporated | Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles |
| US6495164B1 (en) | 2000-05-25 | 2002-12-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I | Preparation of injectable suspensions having improved injectability |
| EP2266549B1 (en) | 2000-06-27 | 2019-08-07 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| GB2364919A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-13 | Cambridge Consultants | Inhalers |
| US7208157B2 (en) | 2000-09-08 | 2007-04-24 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
| AU2001295041A1 (en) | 2000-09-08 | 2002-03-22 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
| US6315720B1 (en) | 2000-10-23 | 2001-11-13 | Celgene Corporation | Methods for delivering a drug to a patient while avoiding the occurrence of an adverse side effect known or suspected of being caused by the drug |
| EP2316490A3 (en) | 2000-10-31 | 2012-02-01 | PR Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules |
| ES2334642T5 (es) | 2000-11-30 | 2016-03-07 | Vectura Limited | Partículas para usar en una composición farmacéutica |
| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| AU2003250190A1 (en) | 2002-07-30 | 2004-02-23 | Novartis Ag | Combination of an aromatase inhibitor with a bisphosphonate |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US7230012B2 (en) | 2002-11-14 | 2007-06-12 | Celgene Corporation | Pharmaceutical compositions and dosage forms of thalidomide |
| US20050009910A1 (en) | 2003-07-10 | 2005-01-13 | Allergan, Inc. | Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug |
| WO2005025550A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation |
| AU2004274026A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| GB0407627D0 (en) | 2004-04-02 | 2004-05-05 | Vectura Ltd | Corkscrew pump |
| ES2246694B1 (es) | 2004-04-29 | 2007-05-01 | Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A. | Nanoparticulas pegiladas. |
| WO2005107708A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-17 | Allergan, Inc. | Biodegradable intravitreal tyrosine kinase inhibitors implants |
| US7771742B2 (en) | 2004-04-30 | 2010-08-10 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods |
| US20050244469A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Extended therapeutic effect ocular implant treatments |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| PL1848431T3 (pl) | 2005-02-09 | 2016-08-31 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Ciekłe formulacje do leczenia chorób lub stanów |
| JP5744376B2 (ja) | 2005-03-22 | 2015-07-08 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | タンパク質分解障害の治療 |
| CA2611985C (en) | 2005-06-17 | 2016-08-16 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials |
| US20070071756A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-03-29 | Peyman Gholam A | Delivery of an agent to ameliorate inflammation |
| US20070178133A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-08-02 | Liquidia Technologies, Inc. | Medical device, materials, and methods |
| US8944804B2 (en) | 2006-01-04 | 2015-02-03 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof |
| JP5819579B2 (ja) | 2006-01-13 | 2015-11-24 | サーモディクス，インコーポレイティド | 薬物送達のためのマトリックスを含む微粒子 |
| BRPI0709016A2 (pt) | 2006-03-23 | 2011-06-21 | Macusight Inc | formulações e métodos para doenças ou condições relacionadas com a permeabilidade vascular |
| US20080166411A1 (en) | 2006-04-10 | 2008-07-10 | Pfizer Inc | Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles |
| US20100003291A1 (en) | 2006-05-15 | 2010-01-07 | Liquidia Technologies, Inc. | Nano-particles for cosmetic applications |
| CL2007002218A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| AU2007290407A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| US8877780B2 (en) | 2006-08-30 | 2014-11-04 | Celgene Corporation | 5-substituted isoindoline compounds |
| TW200819435A (en) | 2006-09-15 | 2008-05-01 | Celgene Corp | N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| JP5388854B2 (ja) | 2006-09-26 | 2014-01-15 | セルジーン コーポレイション | ５−置換キナゾリノン誘導体、それを含む組成物、及びその使用方法 |
| US20100216928A1 (en) | 2006-11-15 | 2010-08-26 | The University of North Carolona at Chapel Hill | Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles |
| EP3101017B1 (en) | 2007-03-20 | 2019-06-12 | Celgene Corporation | 4'-o-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2008122038A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-09 | President And Fellows Of Harvard College | Regulating autophagy |
| SG10201503486XA (en) | 2007-09-26 | 2015-06-29 | Celgene Corp | 6-, 7-, Or 8-Substituted Quinazolinone Derivatives And Compositions Comprising And Methods Of Using The Same |
| CN101910182B (zh) | 2007-12-28 | 2013-07-17 | 田边三菱制药株式会社 | 抗癌剂 |
| US20090203709A1 (en) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor |
| CA2720250C (en) | 2008-04-04 | 2018-01-23 | Forsight Labs, Llc | Therapeutic device for pain management and vision |
| WO2009132206A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Liquidia Technologies, Inc. | Compositions and methods for intracellular delivery and release of cargo |
| WO2009132265A2 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-29 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates |
| WO2009139880A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Celgene Corporation | Thioxoisoindoline compounds and compositions and methods of using the same |
| WO2010009087A1 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Eyegate Pharmaceuticals, Inc. | Iontophoretic delivery of a controlled-release formulation in the eye |
| SG10201703508QA (en) | 2008-10-29 | 2017-06-29 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
| CN102301463B (zh) | 2008-12-05 | 2015-12-02 | 流体科技公司 | 产生有图案的材料的方法 |
| US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
| CA2757037C (en) | 2009-01-29 | 2019-08-06 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
| US20120052041A1 (en) | 2009-02-04 | 2012-03-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Polymeric nanoparticles with enhanced drug-loading and methods of use thereof |
| EP2395930A4 (en) | 2009-02-10 | 2013-04-10 | Psivida Inc | EYE TROWART ASSEMBLY |
| US20110306878A1 (en) | 2009-02-26 | 2011-12-15 | Liquidia Technologies, Inc. | Interventional drug delivery system and associated methods |
| US20120135089A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-05-31 | Stockwell Brent R | E3 ligase inhibitors |
| US10952965B2 (en) | 2009-05-15 | 2021-03-23 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
| ES2728776T3 (es) | 2009-05-19 | 2019-10-28 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona |
| CA2764063C (en) | 2009-06-03 | 2019-05-14 | Forsight Labs, Llc | Anterior segment drug delivery |
| US20120114554A1 (en) | 2009-07-13 | 2012-05-10 | Liquidia Technologies, Inc. | Engineered Aerosol Particles, And Associated Methods |
| RU2012114902A (ru) | 2009-09-16 | 2013-10-27 | Авила Терапьютикс, Инк. | Конъюгаты и ингибиторы протеинкиназы |
| WO2011050327A1 (en) | 2009-10-23 | 2011-04-28 | Forsight Labs Llc | Corneal denervation for treatment of ocular pain |
| EP2490620A4 (en) | 2009-10-23 | 2017-03-22 | Forsight Labs, Llc | Conformable therapeutic shield for vision and pain |
| BR112012018631A8 (pt) | 2010-01-28 | 2017-12-19 | President And Fellows Of Harvard Colege | composições e métodos para intensificação da atividade do proteassoma |
| WO2011097218A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Wayne State University | Anti-cancer therapeutic agents |
| US20130071349A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-21 | Allergan, Inc. | Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure |
| EP2571503B1 (en) | 2010-05-14 | 2015-01-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and their use in treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders |
| EP2580210B1 (en) | 2010-06-10 | 2017-03-01 | Seragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| AU2011272860A1 (en) | 2010-06-30 | 2013-02-07 | Brandeis University | Small-molecule-targeted protein degradation |
| JP6063382B2 (ja) | 2010-08-05 | 2017-01-18 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 治療薬を眼の埋め込み体へと注入するためのシステム |
| HUE057267T2 (hu) | 2010-08-05 | 2022-05-28 | Forsight Vision4 Inc | Berendezés szem kezelésére |
| US10617557B2 (en) | 2010-08-05 | 2020-04-14 | Forsight Vision4, Inc. | Combined drug delivery methods and apparatus |
| AU2011285637B2 (en) | 2010-08-05 | 2014-10-30 | Forsight Vision4, Inc. | Subconjunctival implant for posterior segment drug delivery |
| GB2483736B (en) | 2010-09-16 | 2012-08-29 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
| US20140033800A1 (en) | 2010-11-11 | 2014-02-06 | Forsight Vision4, Inc. | Methods and apparatus to determine diffusion properties of porous structures for drug delivery |
| TW201304822A (zh) | 2010-11-15 | 2013-02-01 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
| US20140031769A1 (en) | 2010-11-19 | 2014-01-30 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
| WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
| AU2011338615B2 (en) | 2010-12-07 | 2017-07-27 | Yale University | Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same |
| WO2012079022A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
| BRPI1100318A2 (pt) | 2011-02-18 | 2013-05-21 | Univ Estadual Paulista Jelio De Mesquita Filho | processo de obtenÇço de compostos derivados derivados de anti-inflamatàrios esteràides (aies), composiÇÕes farmacÊuticas contendo tais compostos e seus usos no tratamento de doenÇas de carÁter inflamatàrio. |
| EP2723338A2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-30 | The Trustees of Stevens Institute of Technology | Selective inhibitors of histone deacetylase isoform 6 and methods thereof |
| EP2739252A4 (en) | 2011-08-05 | 2015-08-12 | Forsight Vision4 Inc | SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE |
| KR102071083B1 (ko) | 2011-09-14 | 2020-01-29 | 포사이트 비젼5, 인크. | 안내 삽입물 장치 및 방법 |
| PL2755600T3 (pl) | 2011-09-16 | 2021-09-20 | Forsight Vision4, Inc. | Urządzenie do wymiany płynów |
| AU2012326361B2 (en) | 2011-10-17 | 2017-08-03 | Biotheryx, Inc. | Substituted biaryl alkyl amides |
| WO2013082111A2 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Geometrically engineered particles and methods for modulating macrophage or immune responses |
| JP6273208B2 (ja) | 2011-12-27 | 2018-01-31 | ベクチュラ・ゲーエムベーハー | フィードバックシステムを備える吸入デバイス |
| CN104736569A (zh) | 2012-01-12 | 2015-06-24 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
| WO2013106646A2 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase |
| US10010448B2 (en) | 2012-02-03 | 2018-07-03 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
| PL2846859T3 (pl) | 2012-03-09 | 2017-07-31 | Vectura Gmbh | Kanał mieszania do urządzenia do inhalacji i urządzenie do inhalacji |
| US20140107025A1 (en) | 2012-04-16 | 2014-04-17 | Jade Therapeutics, Llc | Ocular drug delivery system |
| US20150119435A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-04-30 | Yale University | Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same |
| EA201590586A1 (ru) | 2012-09-17 | 2015-08-31 | Бинд Терапьютикс, Инк. | Терапевтические наночастицы, включающие терапевтический агент, способы их получения и применения |
| KR20150090038A (ko) | 2012-09-20 | 2015-08-05 | 아키나, 인크. | 충전재를 함유한 생분해성 미세캡슐 |
| WO2014063061A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| DK2911623T3 (da) | 2012-10-26 | 2019-10-28 | Forsight Vision5 Inc | Oftalmisk system til langvarig frigivelse af lægemiddel til øjet |
| PL2724741T3 (pl) | 2012-10-26 | 2017-11-30 | Vectura Gmbh | Urządzenie inhalacyjne do stosowania w terapii aerozolowej |
| RU2702908C2 (ru) | 2012-11-01 | 2019-10-14 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы |
| CN105073768A (zh) | 2013-03-13 | 2015-11-18 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | Ras抑制剂及其用途 |
| US9968603B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-15 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
| RU2655727C9 (ru) | 2013-03-14 | 2018-07-06 | ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N2) Лимитед | Фуропиридины в качестве ингибиторов бромодоменов |
| CA2906194A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Benzimidazole derivatives and uses thereof |
| US9526654B2 (en) | 2013-03-28 | 2016-12-27 | Forsight Vision4, Inc. | Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances |
| EP2981248B1 (en) | 2013-04-01 | 2020-09-02 | Allergan, Inc. | Microsphere drug delivery system for sustained intraocular release |
| CN103421061A (zh) | 2013-08-14 | 2013-12-04 | 中国药科大学 | 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 |
| WO2015057554A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-04-23 | Forsight Vision5, Inc. | Formulations and methods for increasing or reducing mucus |
| WO2015085172A2 (en) * | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large b-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers |
| EP3861982A3 (en) | 2013-12-06 | 2021-09-01 | Allergan, Inc. | Intracameral implant for treatment of an ocular condition |
| US20160302965A1 (en) | 2013-12-06 | 2016-10-20 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic devices |
| KR102320082B1 (ko) * | 2014-04-14 | 2021-10-29 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법 |
| US20160058872A1 (en) | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| US20160022642A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Yale University | Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same |
| US10071164B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
| WO2016065139A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Fl Therapeutics Llc | 3-substituted piperidine-2, 6-diones and non-covalent complexes with albumin |
| JP6815318B2 (ja) * | 2014-12-23 | 2021-01-20 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| AU2016209349B2 (en) | 2015-01-20 | 2020-05-07 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor |
| GB201504314D0 (en) | 2015-03-13 | 2015-04-29 | Univ Dundee | Small molecules |
| AU2016232705C1 (en) | 2015-03-18 | 2021-06-17 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins |
| GB201506871D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| CA2986141C (en) | 2015-05-22 | 2020-07-28 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| WO2016197032A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| EP3302482A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-19 | Arvinas, Inc. | Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use |
| WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| CN108137507A (zh) | 2015-07-10 | 2018-06-08 | 阿尔维纳斯股份有限公司 | 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法 |
| MX2018000471A (es) | 2015-07-13 | 2018-04-10 | Arvinas Inc | Moduladores de proteolisis basados en alanina y metodos de uso asociados. |
| CA2994969A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeted protein degradation to attenuate adoptive t-cell therapy associated adverse inflammatory responses |
| WO2017024317A2 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US10772962B2 (en) | 2015-08-19 | 2020-09-15 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
| KR20180097530A (ko) | 2015-11-02 | 2018-08-31 | 예일 유니버시티 | 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법 |
| WO2017161119A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Small molecules against cereblon to enhance effector t cell function |
| US20170281784A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-10-05 | Arvinas, Inc. | Protein-protein interaction inducing technology |
| JP7001614B2 (ja) | 2016-04-06 | 2022-02-03 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン | リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体 |
| CN109415336B (zh) | 2016-04-06 | 2023-08-29 | 密执安大学评议会 | Mdm2蛋白质降解剂 |
| KR20180132861A (ko) | 2016-04-12 | 2018-12-12 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 | Bet 단백질 분해제 |
| CN109641874A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-16 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体 |
| ES2990061T3 (es) | 2016-05-10 | 2024-11-28 | C4 Therapeutics Inc | Degronímeros espirocíclicos para la degradación de proteínas diana |
| WO2017197056A1 (en) * | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation |
| WO2017197051A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
| EP3454856B1 (en) | 2016-05-10 | 2024-09-11 | C4 Therapeutics, Inc. | Heterocyclic degronimers for target protein degradation |
| EP3454945B1 (en) | 2016-05-12 | 2022-01-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith |
| WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
| ES2858151T3 (es) | 2016-05-20 | 2021-09-29 | Hoffmann La Roche | Conjugados de PROTAC-anticuerpo y procedimientos de uso |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| AU2017302672A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-02-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small molecule activators of parkin enzyme function |
| WO2018052945A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-oxazepines as bet protein degraders |
| CA3036841A1 (en) | 2016-09-13 | 2018-03-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Fused 1,4-diazepines as bet protein degraders |
| GB2554071A (en) | 2016-09-14 | 2018-03-28 | Univ Dundee | Small molecules |
| US20180072711A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-15 | Arvinas, Inc. | Indole derivatives as estrogen receptor degraders |
| EP3526202B1 (en) | 2016-10-11 | 2025-01-08 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| WO2018085247A1 (en) | 2016-11-01 | 2018-05-11 | Cornell University | Compounds for malt1 degradation |
| US11458123B2 (en) | 2016-11-01 | 2022-10-04 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use |
| PT3689868T (pt) | 2016-12-01 | 2024-01-02 | Arvinas Operations Inc | Derivados de tetra-hidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do recetor de estrogénio |
| US10040804B2 (en) | 2016-12-21 | 2018-08-07 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| EP3559006A4 (en) | 2016-12-23 | 2021-03-03 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF F TAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES |
| JP2020505327A (ja) | 2016-12-23 | 2020-02-20 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． | Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法 |
| KR102564201B1 (ko) | 2016-12-23 | 2023-08-07 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법 |
| US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
| US10604506B2 (en) | 2017-01-26 | 2020-03-31 | Arvinas Operations, Inc. | Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use |
| CN110612294B (zh) | 2017-01-31 | 2024-01-16 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物 |
| WO2018169777A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-20 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| US12012467B2 (en) | 2017-03-28 | 2024-06-18 | Regents Of The University Of Michigan | Small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same |
| US10500194B2 (en) | 2017-04-10 | 2019-12-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Covalent small molecule DCN1 inhibitors and therapeutic methods using the same |
| US11261179B2 (en) | 2017-04-14 | 2022-03-01 | University Of Dundee | Small molecules |
| CN110869021B (zh) | 2017-07-10 | 2023-06-30 | 细胞基因公司 | 抗增殖化合物及其使用方法 |
| WO2019060742A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc | AGENTS FOR DEGRADING PROTEINS AND USES THEREOF |
| US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
| CN112236172A (zh) | 2018-01-30 | 2021-01-15 | 福宏治疗公司 | 用于治疗病症的方法和化合物 |
| AU2019225166B2 (en) | 2018-02-23 | 2024-10-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecules for inducing selective protein degradation and uses thereof |
| CN112262134B (zh) | 2018-04-13 | 2024-05-24 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | 小脑蛋白配体和包括其的双官能化合物 |
| CA3093405A1 (en) | 2018-04-30 | 2019-11-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Small molecule degraders of polybromo-1 (pbrm1) |
| EP3814380A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-06-15 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | BISPECIFIC DEGRADATION PRODUCTS |
| EP3813834B1 (en) | 2018-06-29 | 2025-03-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | New crbn modulators |
| JP7321194B2 (ja) | 2018-06-29 | 2023-08-04 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | セレブロン（ｃｒｂｎ）に対するリガンド |
| US20220348556A1 (en) | 2018-07-06 | 2022-11-03 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
| WO2020023851A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Yale University | Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse |
| JP7297053B2 (ja) | 2018-08-20 | 2023-06-23 | アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するためのｅ３ユビキチンリガーゼ結合活性を有するキメラ（ｐｒｏｔａｃ）化合物を標的とし、アルファ－シヌクレインタンパク質を標的とするタンパク質分解 |
| WO2020051564A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Arvinas Operations, Inc. | Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
| WO2020081450A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Nurix Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway |
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