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CN103421061A - 来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 - Google Patents

来那度胺衍生物、其制法及其医药用途 Download PDF

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CN103421061A
CN103421061A CN2013103547059A CN201310354705A CN103421061A CN 103421061 A CN103421061 A CN 103421061A CN 2013103547059 A CN2013103547059 A CN 2013103547059A CN 201310354705 A CN201310354705 A CN 201310354705A CN 103421061 A CN103421061 A CN 103421061A
Authority
CN
China
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deoxy
oxoisoindoline
acetyl
amino
tetra
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Application number
CN2013103547059A
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English (en)
Inventor
徐云根
董缙
刘坤
楼影涵
庄毅超
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Publication date
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类来那度胺衍生物(I)，其中G和n的定义同说明书。药理试验证明，本发明化合物对血管内皮细胞增殖具有抑制作用，可用于临床治疗肿瘤或慢性炎症。

Description

来那度胺衍生物、其制法及其医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类来那度胺衍生物、它们的制备方法、以及对血管内皮细胞增殖的抑制作用。 
背景技术
血管的异常生长与包括肿瘤、老年黄斑变性在内的多种疾病的发生发展密切有关。血管的生长取决于促进以及抑制两类因子的相互作用。生理状态下，体内促血管生长因子和血管生成抑制因子这两类因子保持动态平衡；而在病理组织，这两类因子的动态平衡被打破。促进血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，血管生成素(Ang)和成纤维生长因子(FGF)等大量合成并释放，而抑制血管生成的生长因子缺失或失活。于是促血管生成因子占主导地位并作用于内皮细胞，最终导致血管生成。 
血管生成抑制剂能够通过破坏或抑制血管生成，有效阻止疾病的发展。由于病理组织的新生血管相较正常血管具有一些独特的性质，血管生成抑制剂至少具有以下两个优点。首先，正常血管通常处于静止状态，而在病理组织血管内皮细胞处于高度生长状态，所以，此类药物具有更高的选择性和更低的毒性。其次，由于血管内皮细胞基因组稳定，新生血管不易对此类药物产生耐药性。 
目前，已上市或正处于临床试验中的血管生成抑制剂基于其作用机理可分为以下三类：（1）间接血管生成抑制剂，主要通过选择性地抑制一种或几种促血管生成因子，或通过阻断促血管生成因子的下游信号通路而发挥作用，如贝伐单抗，索拉非尼和苏尼替尼等；（2）直接血管生成抑制剂，可直接作用于内皮细胞抑制其增殖、迁移和形成新生血管，如西仑吉肽和内皮抑素等；（3）其他途径血管生成抑制剂，包括作用于多个不同靶点或作用机制尚不明确难以划分入前两类的药物，如沙利度胺、来那度胺等。 
鉴于血管生成涉及多重信号传导通路，阻断单一信号传导通路不能起到持续的临床治疗效果，多靶点血管生成抑制剂是当前药物研发的热点之一。 
沙利度胺是一种多靶点血管生成抑制剂。其抗血管生成作用可能是通过抑制VEGF和FGF。除此之外，沙利度胺还具有抗TNF-α作用。但由于沙利度胺具有过多的副作用，尤其是周围神经病变，其长期使用受到限制。以沙利度胺为先导化合物已开发出多种沙利度胺的类似物，如来那度胺(lenalidomide,CC-5013)，Actimid(CC-4047)。其中，来那度胺在2005获得FDA批准与地塞米松联合用于骨髓增生异常综合症的治疗。来那度胺的骨髓抑制作用较沙利度胺更强，并且基本没有沙利度胺的神经毒性。目前正在进行实体瘤如前列腺癌和霍奇金 淋巴瘤治疗的II期临床研究。 
Figure BDA0000366374840000021
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物，经药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。 
本发明的化合物通式I如下： 
Figure BDA0000366374840000022
其中G-NH-代表： 
Figure BDA0000366374840000023
Figure BDA0000366374840000031
其中G-NH-优选代表： 
Figure BDA0000366374840000032
G-NH-进一步优选代表： 
其中n代表： 
2,3或4。 
n优选代表： 
3或4。 
本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。 
本发明部分化合物是： 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-1) 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-2) 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-3) 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-4) 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-5) 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-6) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-7) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-8) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-9) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-10) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-11) 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-12) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-13) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-14) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚 啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-15) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-16) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-17) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-18) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-19) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-20) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-21) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-22) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-23) 
N-(1,2,3,4-四-O-乙酰基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-24) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-25) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-26) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-27) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-28) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-29) 
N-(1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-30) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-31) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-32) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-33) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-34) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-35) 
N-(2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-36) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-37) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-38) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-39) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-40) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-41) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-42) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-43) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-44) 
N-(6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊 酰胺(I-45) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-3-氧代丙酰胺(I-46) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-47) 
N-(6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺(I-48) 
本发明通式化合物（I）的制备方法如下： 
其中关键中间体7的制备方法如下： 
Figure BDA0000366374840000071
关键中间体G-NH2的制备方法如下： 
（1）2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖（G1-NH2）的合成路线如下： 
Figure BDA0000366374840000072
Figure BDA0000366374840000081
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖（G2-NH2）的合成是以D-(+)-半乳糖为原料，方法同G1-NH1； 
2,3,4-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基木糖（G3-NH2）的合成是以D-木糖为原料，方法同G1-NH1； 
2,3,4-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基阿拉伯糖（G4-NH2）的合成是以D-阿拉伯为原料，方法同G1-NH1； 
2,3,4-四-O-乙酰基-1-脱氧-α-L-吡喃氨基鼠李糖（G5-NH2）的合成是以L-鼠李糖为原料，方法同G1-NH1； 
（2）1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖（G6-NH2）的合成路线如下： 
Figure BDA0000366374840000082
1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖（G7-NH2）的合成是以2-氨基半乳糖盐酸盐为原料，方法同G6-NH2。 
1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基甘露糖（G8-NH2）的合成是以2-氨基甘露糖盐酸盐为原料，方法同G6-NH2。 
（3）甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖（G9-NH2）和甲基6-氨基-6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖（G10-NH2）的合成路线如下： 
Figure BDA0000366374840000091
甲基6-氨基-6-脱氧-α-D-吡喃半乳糖（G11-NH2）和甲基6-氨基-6-脱氧-β-D-吡喃半乳糖（G12-NH2）的合成是以D-(+)-半乳糖为原料，方法分别同G9-NH2和G10-NH2. 
目标化合物I的制备方法如下： 
（1）当G-NH2=G1-NH2～G12-NH2时，合成路线如下： 
Figure BDA0000366374840000092
（3）当G-NH2=G21-NH2～G24-NH2时，合成路线如下： 
Figure BDA0000366374840000101
其中a～z代表反应条件： 
(a)反应物为氯甲酸苄酯；催化剂为碳酸钾或碳酸钠或氢氧化钠。 
(b)反应物为氯化亚砜；溶剂为甲醇。 
(c)反应物为H2；催化剂为5%～10%Pd/C；溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。 
(d)反应物为液溴或N-溴代丁二酰亚胺，过氧化苯甲酰；溶剂为四氯化碳。 
(e)反应物为三乙胺；溶剂为乙腈。 
(f)反应物为H2；催化剂为5%～10%Pd/C；溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯和/或DMF。 
(g)反应物为碳酸钾或叔丁醇钾；溶剂为乙腈。 
(h)反应物为丙二酸酐或丁二酸酐或戊二酸酐；溶剂为DMF。 
(i)反应物为醋酐；催化剂为氯化锌或醋酸钠。 
(j)反应物为红磷，溴；溶剂为醋酸。 
(k)反应物为叠氮钠；溶剂为丙酮和水。 
(l)反应物为H2；催化剂为5%～10%Pd/C；溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。 
(m)反应物为苯甲醛；溶剂为氢氧化钠和水。 
(n)反应物为醋酐；溶剂为吡啶。 
(o)反应物为HCl；溶剂为丙酮。 
(p)反应物为氯化氢；溶剂为甲醇。 
(q)无水乙醇或含水乙醇。 
(r)反应物为对甲苯磺酰氯；溶剂为吡啶。 
(s)反应物为叠氮钠；溶剂为DMF、丙酮和水，或他们之中的两种或两种以上的混合溶剂。 
(t)反应物为H2；催化剂为5%～10%Pd/C；溶剂为甲醇和/或乙酸乙酯。 
(u)反应物为草酰氯，或二氯亚砜，或三乙胺和EDCI/HOBt；溶剂为DMF。 
(v)反应物为甲醇钠；溶剂为甲醇。 
(w)反应物为醋酐，三乙胺，和4-DMAP；溶剂为吡啶。 
下面是本发明部分化合物的药理试验及结果。 
本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下： 
材料： 
细胞株：HUVECs为原代培养的人脐静脉内皮细胞，用含30μg/ml ECGS、10ng/ml EGF和20%胎牛血清的M199培养液培养，细胞经过CD31表面抗原免疫荧光鉴定后使用。 
试剂：(1)培养液：M199培养基，为美国GIBCO公司产品。取M199粉末10.4g溶于1000ml灭菌三蒸水中，用NaHCO3调PH值至7.0，圆筒式过滤器过滤除菌、分装，4℃冰箱保存。使用前加入30μg/ml ECGS、10ng/ml EGF、20%胎牛血清、100U/ml的青霉素和100U/ml的链霉素。 
(2)胎牛血清：美国GIBCO公司产品。经56℃水浴灭活30min，分装并保存于－20℃低温冰箱中。 
(3)PBS缓冲液：称取NaCl8.0g、KCl0.20g、Na2HPO4·H2O1.56g、KH2PO42.0g，溶于1000ml三蒸水中，高压灭菌，4℃冰箱保存。 
(4)0.02%EDTA溶液：称取EDTA20mg，溶于100ml PBS缓冲液中，高压灭菌。 
(5)ECGS：内皮细胞生长添加剂，sigma公司产品。 
(6)EGF：表皮生长因子，sigma公司产品。 
(7)MTT（methylthiazolyl tetrazolium）溶液：美国Fluka公司产品。称取250mg MTT加到50ml0.01M PBS（pH7.2）溶液中，均匀混合，配成5mg/ml的MTT溶液，微孔滤膜过滤除菌，4℃避光保存。 
(8)96孔平底细胞培养板，Millipore公司。 
(9)0.4%台盼蓝溶液：PBS配制，购置于Sigma公司。 
(10)二甲亚枫DMSO：上海化工有限公司。 
(11)人重组VEGF165：美国peprotech公司。 
仪器：(1)YJ-875型医用净化工作台：苏州净化设备厂生产。 
(2)XS-402型生物显微镜：江南光电（集团）股份有限公司产品。 
(3)702型超低温冰箱：美国Thermo electron公司产品。 
(4)YXQ-LS-50SII全自动立式电热压力蒸气灭菌器：上海博迅实业有限公司医疗设备厂产品。 
(5)DGX-9003型鼓风干燥箱：上海福玛实验设备有限公司产品。 
(6)THZ-312型台式恒温振荡器：上海精宏试验设备有限公司产品。 
(7)3111型水套式CO2培养箱：美国Thermo Forma公司生产。 
(8)ELX800酶联免疫检测仪：美国Bio-tech公司生产。 
(9)电光分析天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司。 
(10)LD4-2普通离心机：北京医用离心机厂产品。 
(11)Research型单道可调移液器：德国Eppendorf公司产品。 
稀释方法：使用前用二甲亚砜(DMSO)将所有被测化合物粉末均配制为10-2M的浓度的母液，临用前用细胞培养液配成所需浓度。 
操作流程： 
取六孔板，在六孔板板底用记号笔在每孔的中间画一条水平的直线。取对数生长期的HUVEC细胞按适当的浓度接种与六孔平底细胞培养板中，细胞完全贴壁后进行实验（细胞总浓度达到约60%即可）。 
超净台内，弃去含有血清的培养基，用PBS洗2遍，用小的10μl塑料枪头在接单层细胞表面划一条直线（垂直于事先在板底画好的线）。用37℃无血清的培养基小心得洗下所脱离的细胞及细胞碎片，在显微镜下拍照，作为细胞迁移前状态(0h)数据。然后分别加入含1%FBS的M199培养基和20ng/mlVEGF的被测化合物，使给药浓度达到10-5M，阴性对照组用1%FBS的M199培养基培养，阳性对照是1%的M199和20ng/ml VEGF的培养基。放在细胞培养箱中，在给药24h后在显微镜下观察细胞修复痕迹的变化，并拍照记录。拍照的视野固定在预先划线的上下两边。 
使用ImageJ软件处理图片，对划痕区进行细胞计数。结果如下： 
表1.本发明部分化合物抑制细胞迁移作用 
Figure BDA0000366374840000121
表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。 
药理测试结果表明，本发明的部分化合物，如I-3和I-8，对人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的迁移有一定的抑制作用。 
本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的 通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。 
一般地，本发明的来那度胺衍生物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。 
具体实施方式
实施例1 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺1.5水合物(I-2)的制备 
N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺(1) 
将L-谷氨酰胺(58.4g,0.4mo1)溶于K2CO3(82.8g,0.6mol)的水溶液(400ml)。冰水浴下滴加氯甲酸苄酯(85ml,0.5mol)，滴加完毕后，室温搅拌3h。用乙酸乙酯(300ml×3)提取反应液，水层用浓HCl酸化至pH值为2～3(不出现更多白色混浊)，置冰箱中过夜析晶。抽滤，用研钵将滤饼研碎，再将得到的白色固体用水洗涤，红外灯下干燥，得白色固体82.0g，产率73.1%，m.p.132～133(文献值：m.p.133～135℃[Justus Liebigs Annalen der Chemie,1961,640,145-156]) 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.58(1H,s,COOH),7.58(1H,d,J=8.1Hz,NH),7.36(5H,s,aromatic),7.28(1H,s NHa),6.76(1H,s,NHb),5.03(2H,s,PhCH2),3.94(1H,dd,J=13.2Hz,J=9.3Hz,CHCOOH),2.14(2H,t,J=7.2Hz,NH2COCH 2 ),2.01～1.92(1H,m,CH a HbCHCOOH),1.79～1.67(1H,m,CHa H b CHCOOH). 
N-苄氧羰基-L-谷氨酰胺甲酯(2) 
1(76.5g,272.9mmo1)溶于甲醇(490m1)中，冰水浴下滴加氯化亚砜(43ml,593mmo1)，室温反应2h。减压蒸除部分甲醇(约250m1)，加水(500m1)后搅拌，置冰箱中析晶，过滤，滤饼干燥，得白色固体63.2g，产率78.8%，m.p.139～141℃(文献值：m.p.142～143℃[Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3):785-797]) 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.36(5H,s,aromatic),5.88(1H,brs,NH),5.63(1H,d,J=7.8Hz,NH),5.41(1H,brs,NH)5.16(2H,s,PhCH2),4.40～4.39(1H,m,CHCOOCH3),3.75(3H,s,OCH3),2.35～2.22(3H,m,NH2COCH2and CH a HbCHCOOH overlapping),2.04～1.93(1H,m,CHa H bCHCOOH). 
L-谷氨酰胺甲酯(3) 
将2(34.46g,117.0mmo1)溶解于甲醇(350m1)和乙酸乙酯(200ml)的混合溶剂中，搅拌溶解后加 入10%Pd-C(含水1%3.0g)，常压常温氢化搅拌反应24h。滤除催化剂，滤液减压蒸干，得油状物19.52g，不经纯化直接投下步反应。 
2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(4) 
2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(95.5g,489.5mmo1)悬浮于四氯化碳(480m1)中，搅拌下加入过氧化苯甲酰(15.5g,64.0mmo1)加热回流下缓慢滴加液溴(37.5ml,730.0mmo1)，并用40W白炽灯光照下回流7d。冷却至室温，加入二氯甲烷(500m1)，所得溶液以饱和碳酸氢钠溶液(400ml×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至200ml，抽滤，得淡黄色固体110.5g，产率82.3%，m.p.57-60℃(文献值：m.p.66～68℃[Bioorg.Med.Chem.,2005,13(3):785-797]); 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.11(1H,d,J=7.8Hz,aromatic),7.96(1H,d,J=8.1Hz,aromatic),7.54(1H,t,J=8.1Hz,aromatic),5.16(2H,s,CH2Br),4.00(3H,s,OCH3). 
N-(4-硝基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯(5) 
新鲜制备的3(68.0mmol)溶于乙腈(180m1)中，搅拌下加入4(18.6g,68.0mmo1)和三乙胺(28.9ml,20.0mmo1)，加热回流0.5h，加入水(2ml)淬灭反应。反应液减压蒸干，剩余物中加入水(100ml)，搅拌，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤后干燥，得白色固体5.45g，产率29.2%，m.p.90～92℃(文献值：m.p.100～102℃[中国医药工业杂志,2008,39(12):888-891]) 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.45(1H,d,J=8.4Hz,aromatic),8.19(1H,d,J=7.5Hz,aromatic),7.73(1H,t,J=7.8Hz,aromatic),5.69(1H,brs,NHa),5.34(1H,brs,NHb),5.18～5.08(2H,m,CHCOOCH3and PhCH a Hb overlapping),4.92(1H,d,J=19.5Hz,PhCHa H b ),3.77(3H,s,OCH3),2.61～2.52(1H,m,CH a HbCOONH2),2.41～2.26(3H,m,CHa H b COONH2,CH 2 CHaHbCOONH2overlapping). 
N-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-2H-异氮杂茚-2-基)-L-谷氨酰胺甲酯(6) 
将5(17.80g,55.45mmo1)搅拌溶解于甲醇(200m1)和乙酸乙酯(100ml)的混合溶剂中，加入催化剂10%Pd-C(1.8g)，常温常压搅拌反应4h。滤除催化剂，滤液减压蒸干，剩余物中加入乙酸乙酯(40m1)，搅拌，析出淡黄色固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后干燥，得淡黄色固体13.11g，产率81.2%，m.p.181～184℃(文献值：m.p.183～185℃[中国医药工业杂志,2008,39(12):888-891]) 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.26(1H,s,aromatic),7.18(1H,t,J=7.8Hz,aromatic),6.89(1H,d,J=7.5Hz,aromatic),6.79(2H,d,J=7.8,CONH2),5.47(2H,brs,PhNH2),4.86(1H,m,CHCOOCH3),4.23(2H,s,PhCH2),3.66(3H,s,OCH3),2.31～2.25(1H,m,CH a HbCOONH),2.09～1.97(3H,m,CHa HbCOONH2,CH 2 CHaHbCOONH2overlapping). 
外消旋3-(4-氨基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺) 
6(5.70g,19.4mmo1)溶于乙腈(300m1)中，加入无水碳酸钾(2.68g,19.4mmo1)，加热回流4h，加入水(10m1)，自然降至室温后，减压蒸除乙腈。将残余物悬浮于水(30ml)，过滤，滤饼用水和甲醇洗涤后减压干燥，得淡黄色固体3.94g，产率70.2%，m.p.256～259℃(文献值[8]：m.p.235.5～239℃[WO9803502]) 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):11.01(1H,s,CONHCO),7.19(1H,t,J=7.5Hz,aromatic),6.92(1H,d,J=7.2Hz,aromatic),6.80(1H,d,J=7.8Hz,aromatic),5.43(2H,s,PhNH2),5.11(1H,dd,J=13.2Hz,J=5.1Hz,NCHCO),4.16(2H,dd,J=32.4Hz,J=17.1Hz,PhCH2),2.98～2.86(1H,m,CH a HbCOONH),2.64～2.59(1H,m,CHa H b COONH),2.38～2.23(1H,m,CH a HbCHaHbCOONH),2.05～2.01(1H,m,CHa H b CHaHbCOONH). 
4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酸(7-2) 
将来那度胺(2.58g,9.8mmol)溶于DMF(30ml)，加入丁二酸酐(1.47g,1.47mmol)，加热到60℃反应24h。将反应液倒入乙醚(300ml)中，搅拌析出大量固体，放置冰箱过夜继续析晶，过滤。乙醚洗，得为淡黄色固体3.45g，产率98.2%；m.p.223～224℃; 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(1H,brs,COOH),11.70(1H,s,CONHCO),9.92(1H,s,CONH),7.82(1H,d,J=3.6Hz,aromatic),7.50(2H,s,aromatic),5.15(1H,dd,J=13.2Hz,J=4.8Hz,NCHCO),4.35(2H,dd,J=26.4Hz,J=17.7Hz,PhCH2),2.89(1H,s,CONHCHaHbCH a HbCOOH),2.73(1H,s,CONHCHaHbCHa H b COOH),2.61～2.54(4H,m,CONHCH 2 CHaHbCOOH and CH 2 COONH overlapping),2.39～2.32(1H,m,CH a HbCHaHbCOONH),2.05～2.03(1H,m,CHa H b CHaHbCOONH); 
IR(cm-1):3404,3198,3086,2914,1708,1663,1602,1540,1425,1290,1237,1186,992,813,759;MS(ESI(-)70V,m/z):358.0[M-H]-. 
1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-α-D-吡喃葡萄糖(8) 
在三颈瓶中加入ZnCl2(2.0g,14.7mmol)和无水乙酸酐(50.0ml，520mol)，加热30min后氯化锌溶解，分批加入D-葡萄糖粉末(10.0g,56mmol)，充分搅拌。加毕，继续在油浴100℃加热2h。冷却，将混合物倒入200mL冰水中，充分搅拌以分解未反应的醋酐。开始有油状物生成，之后固化成大量白色沉淀，继续搅拌1h，过滤，多次冷水洗涤，红外灯下干燥，得白色固体18.11g(粗产率83.6%)。固体用无水乙醇(70ml)重结晶，得到白色固体，红外灯干燥得15.61g，母液浓缩后又得0.78g，总产率75.60%，m.p.107-109℃。（文献值：m.p.107-110℃[精细化工,2005,22(4):307-310]）。 
1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-α-D-吡喃葡萄糖(9) 
在三颈瓶中，将红磷(1.8g,14.5mmol)悬浮于乙酸(20ml)中，充分搅拌，滴加液溴(3.48ml,68mmol），控制温度低于20℃。滴加完毕，室温继续搅拌30min。将8(12.96g,33.2mmol)分批加入上述溴代试剂中。加完，室温搅拌4h，加入氯仿(20ml)。然后将混合物倒入冰水中，过滤，分出有机层，水层用氯仿萃取，有机层分别用水、饱和碳酸氢钠溶液，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。不高于30℃下减压蒸除溶剂，所得残余物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2:1-1:1)，得到白色固体8.72g，产率63.84%，m.p.89-90℃(文献值:m.p.88-89℃[精细化工,2005,22(4):307-310])。 
1-叠氮基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖(10) 
将9(3.89g,50mmol)溶于丙酮(36mL)，再加入叠氮钠(0.78g,60mmol)的水溶液(9ml)。混合溶液在常温下搅拌反应至经TLC监测原料点消失。待反应液冷却后倾入到含冰水和二氯甲烷的混合溶液中，分出有机层，水层再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相后用无水MgSO4干燥过夜。过滤，减压蒸除溶剂，得白色固体混合物3.49g。（不精制直接投入下步反应） 
取少量柱层析(PE/EA=2:1)，得亮白色固体粉末，m.p.124-127℃（文献值：m.p.125.5-126.5℃[Tetrahedron,2005,61,8625-8632]）； 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):5.23(1H,t,J=9.6Hz,H-3),5.11(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.96(1H,t,J=9.3Hz,H-2),4.65(1H,d,J=8.7Hz,H-1),4.28(1H,dd,J=4.8Hz,J=12.6Hz,H-6a),4.17(1H,dd,J=1.8Hz,J=12.3Hz,H-6b),3.80(1H,ddd,J=2.4Hz,J=4.8Hz,J=9.9Hz,H-5),2.111,2.086,2.039,2.018(each3H,each s,each CH3). 
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖盐酸盐(G1-NH2.HCl) 
将含有10的混合物(3.49g)溶于乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(60ml,甲醇/乙酸乙酯和体积比1/1)中，10%Pd/C(0.35g)加入其中。混合物在常压下氢化6h。用硅藻土助滤过滤得无色液体，减压除去溶剂后得到黄色糖浆状物，加入适量丙酮使其溶解，然后在冰浴下滴加饱和HCl的乙醇溶液至无白色固体析出，pH约为4左右，置于冰箱中约2h。过滤，滤饼用冷丙酮洗涤，红外灯下烘干得白色固体2.82g，产率78.69%，m.p.161-162℃（炭化）。 
取少量G1-NH2.HCl，用碳酸氢钠溶液处理得1-氨基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖G1-NH2，测定1H-NMR: 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):5.25(1H,t,J=9.3Hz,H-3),5.07(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.84(1H,m,H-2),4.20(3H,m,H-1,6a,6b),3.73(1H,m,H-5),2.10-2.01(2H,br s,NH),2.10-2.10(12H,m,4×CH3). 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺1.5水合物(I-2) 
将G1-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。然后先后分批加入7-2(1.13g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。 反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.18g，收率8.7%，m.p.161-162℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.32(1H,d,J=28.2Hz,CONHCO),8.84(1H,d,J=30.3Hz,NH),7.83(1H,dd,J=16.2Hz,J=7.8Hz,aromatic),7.62(1H,d,J=6.9Hz,aromatic),7.43(1H,t,J=7.5Hz,aromatic),7.15(1H,d,J=9.0Hz,NH),5.34～5.27(2H,m,NCHCO and H-1),5.14～5.03(2H,m,H-2and H-3),4.95(1H,t,J=9.6Hz,H-4),4.35～4.31(3H,m,PhCH2and H-6a),4.06(1H,t,J=11.1Hz,H-6b),3.87～3.85(1H,m,H-5),2.75(2H,s,CONHCH2CH 2 COOH),2.46(2H,s,CONHCH 2 CH2COOH),2.31～2.25(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.18～2.12(2H,m,CH 2 CH2COONH),2.05,2.05,2.02,2.02(each3H,each s,4×OAc); 
IR(cm-1):3457(NH),2944,1749(C=O),1683(C=O),1539,1372,1233,1039,907,754,594; 
MS(ESI(-)70V,m/z):723.5[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C31H36N4O14·1.5H2O:C,52.03,H,5.49,N,7.83.Found:C,52.04,H,5.54,N,7.68. 
实施例2 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺二水合物(I-3)的制备 
5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酸(7-3) 
将来那度胺(3.93g,15mmol)溶于DMF(30ml)，加入戊二酸酐(2.58g,22.5mmol)，加热到60℃反应48h。将反应液倒入乙醚中，搅拌析出大量固体，放置冰箱过夜继续析晶，过滤。乙醚洗，得为淡黄色固体5.15g，产率93.0%，m.p.150～152℃; 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.08(1H,brs,COOH),11.03(1H,s,CONHCO),9.82(1H,s,CONH),7.82(1H,s,aromatic),7.50(2H,s,aromatic),5.15(1H,d,J=11.7Hz,NCHCO),4.34(2H,s,PhCH2),2.92～2.87(2H,m,CONHCH2CH2CH 2 COOH),2.63～2.53(2H,mCONHCH 2 CH2CH2COOH),2.40(2H,s,CH2CH 2 COONH),2.28(2H,m,CH 2 CH2COONH),2.08～2.04(2H,m,CONHCH2CH 2 CH2COOH); 
IR(cm-1):3434,3339,3180,3080,2844,1728,1692,1665,1599,1544,1433,1352,1234,1193,745,615; 
MS(ESI(+)70V,m/z):374.1[M+H]+; 
MS(ESI(-)70V,m/z):372.0[M-H]-. 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺二水合物(I-3) 
将G1-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。然后先后分批加入7-3(1.17g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂， 硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.16g，收率7.6%，m.p.153-155℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.00(1H,d,J=28.8Hz,CONHCO),8.62(1H,d,J=50.1Hz,NH),7.91～7.85(1H,m,aromatic),7.68～7.64(1H,m,aromatic),7.46(1H,t,J=6.9Hz,aromatic),6.91(1H,t,J=8.4Hz,NH),5.31(2H,dd,J=19.5Hz,J=9.9Hz,NCHCO and H-1),5.17～5.09(2H,m,H-2and H-3),4.98～4.91(1H,m,H-4),4.37～4.33(2H,m,PhCH2),4.16～4.01(1H,m,H-6a),3.92～3.77(2H,m,H-5and H-6b),2.79(2H,s,CONHCH2CH2CH 2 COOH),2.47～2.42(2H,s,CONHCH 2 CH2CH2COOH),2.32～2.29(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.17～2.16(2H,m,CH 2 CH2COONH),2.06,2.06,2.03,2.03(each3H,each s,4×OAc),1.77(2H,s,CONHCH2CH 2 CH2COOH); 
IR(cm-1):3381(NH),2938,2354,1752(C=O),1686(C=O),1535,1431,1371,1232,1039,904,751,592; 
MS(ESI(+)70V,m/z):703.2[M+H]+; 
MS(ESI(-)70V,m/z):737.4[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C32H38N4O14·2H2O:C,52.03,H,5.73,N,7.58.Found:C,51.85,H,5.64,N,7.36. 
实施例3 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-5)的制备 
1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(8-2) 
将无水NaOAc(2.5g,30.4mmol)悬浮于Ac2O(35ml)中，加热至回流。控制回流速度，分批加入D-吡喃半乳糖(5.0g，0.029mol)，继续回流1小时。冷却后将反应液倒入碎冰(约250ml)中，搅拌4小时，析出固体。过滤，冷水洗涤，得灰白色固体6.5g，无水乙醇(50ml)重结晶，得白色晶体5g，收率44.2%。m.p.147-149℃。（文献值mp.144-146℃[CN1594342A]） 
1-溴代-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-α-D-吡喃半乳糖(9-2) 
三颈瓶中，将红磷(0.7g,5.6mmol)悬浮于乙酸(7.7ml)，充分搅拌，缓慢滴加液溴(1.35ml,26.1mmol)，控制温度低于20℃。滴加完毕，室温搅拌30min后，将8-2(5g,12.3mmol)分批加入，加毕，室温搅拌4h，加入氯仿(8ml)稀释。混合物倒入30ml冰水中，过滤，分出有机层，水层用氯仿(30ml×2)萃取，有机层依次快速用水(50ml)，饱和碳酸氢钠溶液(50ml×2)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，不高于30℃减压蒸除溶剂，剩余物以石油醚/乙酸乙酯(2：1)硅胶柱层析，真空干燥后得白色固体3.3g，收率63.2%。所得产物不稳定直接进行下一步反应。 
叠氮基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖(10-2) 
将9-2(10g,0.024mol)溶于丙酮(100ml)，再将叠氮钠(3.16g,0.049mol)溶于水(25ml)所形成的溶液加入其中。混合物在常温下过夜搅拌反应。旋出丙酮，晶体析出，过滤，粗品以硅胶柱快速层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得白色晶体8.9g，收率99.4%。m.p.99-100℃。（文献值:m.p.99-100℃[有机化学2003,23(4):361-367]） 
2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖(G2-NH2) 
将1c(1g,2.68mmol)溶于乙酸乙酯/甲醇(1:1,20ml)的混合溶剂中，加入10%Pd/C(0.1g)，常压室温下氢化至经TLC检测原料点消失。硅藻土助滤，旋干，真空干燥得白色泡沫状固体0.85g，收率91.3%。化合物不稳定直接进行下一步反应。 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺(I-5) 
将G2-NH2(1.04g,3mmol)溶于DMF(10ml)。然后先后分批加入7-2(1.13g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.21g，收率9.2%，m.p.173-176℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.29(1H,d,J=15.6Hz,CONHCO),8.84(1H,d,J=12.3Hz,NH),7.85(1H,d,J=7.8Hz,aromatic),7.61(1H,d,J=7.2Hz,aromatic),7.40(1H,t,J=7.5Hz,aromatic),6.90～6.85(1H,m,NH),5.44(1H,s,H-4),5.31(1H,s,NCHCO),5.28～5.08(3H,m,H-1,H-2,and H-3),4.30～4.28(2H,m,PhCH2),4.09～4.06(3H,m,H-5,H-6a and H-6b),2.74～2.69(2H,m,CONHCH2CH 2 COOH),2.67～2.62(2H,m,CONHCH 2 CH2COOH),2.41(2H,s,CH2CH 2 COONH),2.14(2H,s,CH 2 CH2COONH),2.00(12H,s,4×OAc) 
IR(cm-1):3428(NH),2366,1748(C=O),1686(C=O),1531,1372,1232,1078,1048,913,754,597; 
MS(ESI(+)70V,m/z):689.1[M+H]+; 
MS(ESI(-)70V,m/z):723.3[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C31H36N4O14:C,54.07,H,5.27,N,8.14.Found:C,53.73,H,5.63,N,7.97. 
实施例4 
N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺二水合物(I-6)的制备 
将G2-NH2(1.04g,3mmol)溶于DMF(10ml)。然后先后分批加入7-3(1.17g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.22g，收率10.4%，m.p.138-141℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.20(1H,d,J=12.9Hz,CONHCO),8.81(1H,d,J=16.5Hz, NH),7.81(1H,d,J=8.7Hz,aromatic),7.63(1H,d,J=7.5Hz,aromatic),7.45～7.40(1H,m,aromatic),6.85(1H,dd,J=22.8Hz,J=9.0Hz,NH),5.45(1H,d,J=2.4Hz,H-4),5.31(1H,m,NCHCO),5.14～5.08(3H,m,H-1,H-2,and H-3),4.37～4.29(2H,m,PhCH2),4.22～4.13(1H,m,H-5),4.07～4.02(2H,m,H-6a and H-6b),2.77(2H,s,CONHCH2CH2CH 2 COOH),2.47～2.45(2H,m,CONHCH 2 CH2CH2COOH),2.31～2.29(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.22(2H,s,CH 2 CH2COONH),2.05,2.04,2.03,2.01(each3H,each s,4×OAc)2.01(2H,s,CONHCH2CH 2 CH2COOH); 
IR(cm-1):3445(NH),2968,2366,1748(C=O),1685(C=O),1540,1428,1369,1232,1078,910,745,597; 
MS(ESI(-)70V,m/z):737.2[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C32H38N4O14·2H2O:C,52.03,H,5.73,N,7.58.Found:C,52.24,H,5.65,N,7.56. 
实施例5 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺二水合物(I-8)的制备 
2-亚苄基-1,3,4,6-四羟基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖(11) 
0℃下将1,3,4,6-四羟基-2-脱氧-D-吡喃氨基葡萄糖盐酸盐(50g,230mmol)加入到含有NaOH(11.0g,270mmol)的水溶液(47ml)中，搅拌下缓缓加入苯甲醛(27.0ml,265mmol)，很快析出白色固体，继续搅拌1h后停止反应，0℃下放置12h，过滤，依次用水、V(乙醚)：V(乙醇)＝4：1的混合溶剂洗涤，干燥得白色固体40.50g，不经纯化直接投下步反应。 
2-亚苄基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖(12) 
将含有中间体11的混合物(40.50g)加入到吡啶(283.2ml)中，冰水浴中搅拌下加入醋酸酐(142.9ml,1.57mol)，升温至35-40℃，保温6h，40-50℃下减压蒸出部分溶剂，将剩余反应液倒入冰水中，有白色固体析出，搅拌1h，过滤，依次用水、石油醚洗涤，干燥得白色固体52.27g，产率79.2%。m.p.153-154.5℃(文献值：m.p.158-160℃[合成化学,2003,11:379-380]) 
1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖盐酸盐(G6-NH2.HCl) 
将中间体12(52.27g,120mmol)加入到500mL丙酮中，室温搅拌下缓慢加入含浓HCl4.28g的乙醇溶液(52ml)，很快析出白色固体，反应1h后加入乙醚停止反应，冷却，0℃下保温1h，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得白色固体31.38g，产率68.1%。m.p.229℃（碳化）（文献值:m.p.230℃[US 4216208]. 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺二水合物(I-8) 
将G6-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。 然后先后分批加入7-2(1.13g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.33g，收率16.0%，m.p.161-162℃; 
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):9.05(1H,d,J=36.2Hz,CONHCO),8.78(1H,brs,NH),7.80(1H,s,aromatic),7.66(1H,d,J=6.4Hz,aromatic),7.45(1H,m,aromatic),6.59(1H,brs,NH),5.84(1H,t,J=8.1Hz,H-1),5.31～5.26(1H,m,NCHCO),5.18(1H,m,H-3),5.08(1H,t,J=9.7Hz,H-4),4.37～4.25(3H,m,PhCH2and H-2),4.19～4.09(2H,m,H-6a and H-6b),3.86(1H,m,H-5),2.81(2H,m,CONHCH2CH 2 COOH),2.69(2H,m,CONHCH 2 CH2COOH),2.54(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.17(2H,m,CH 2 CH2COONH),2.08,2.07,2.03,2.02(each3H,each s,4×OAc); 
IR(cm-1):3457(NH),2944,1749(C=O),1683(C=O),1539,1372,1233,1039,907,754,594; 
MS(ESI(-)70V,m/z):687.3[M-H]-; 
Anal.Calcd for C31H36N4O14·2H2O:C,51.38,H,5.56,N,7.73.Found:C,51.75,H,5.35,N,7.78. 
实施例6 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺二水合物(I-9) 
将G6-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。然后先后分批加入7-3(1.17g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.40g，收率19.0%，m.p.153-154℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.35(1H,d,J=15.0Hz,CONHCO),8.83(1H,d,J=30Hz,NH),7.91～7.72(1H,m,aromatic),7.62(1H,s,aromatic),7.48～7.38(1H,m,aromatic),6.79(1H,dd,J=30.0Hz,J=7.8Hz,NH),5.86(1H,dd,J=22.5Hz,J=8.4Hz,H-1),5.35～5.24(1H,m,NCHCO),5.14～5.09(2H,m,H-3and H-4),4.34～4.30(2H,m,PhCH2),4.26～4.23(2H,m,H-2and H-6a),4.16～4.08(1H,m,H-6b),3.90(1H,s,H-5),2.75(2H,m,CONHCH2CH2CH 2 COOH),2.38(2H,m,CONHCH 2 CH2CH2COOH),2.18(4H,m,CH2CH 2 COONH and CH 2 CH2COONH),2.09,2.09,2.04,2.04(each3H,each s,4×OAc),2.04(2H,s,CONHCH2CH 2 CH2COOH); 
IR(cm-1):3404(NH),3074,2366,1752(C=O),1677(C=O),1541,1370,1230,1074,1040,754,600; 
MS(ESI(-)70V,m/z):701.3[M-H]-; 
Anal.Calcd for C32H38N4O14·2H2O:C,52.03,H,5.73,N,7.58.Found:C,52.36,H,5.47,N,7.46. 
实施例7 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺一水合物(I-11)的制备 
2-亚苄基-1,3,4,6-四羟基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖(11-2) 
0℃下将1,3,4,6-四羟基-2-脱氧-D-吡喃氨基半乳糖盐酸盐(10g,46mmol)加入到含有NaOH(2.2g,55mmol)的水溶液(47ml)中，机械搅拌下缓缓加入苯甲醛(5.4ml,53mmol)，很快析出白色固体，继续搅拌1h后停止反应，0℃下放置12h，过滤，依次用水、V(乙醚)：V(乙醇)＝4：1的混合溶剂洗涤，红外灯下干燥得白色固体混合物10g，未经纯化直接投下步反应。 
2-亚苄基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖(12-2) 
将含有中间体11-2的混合物(5g)加入到吡啶(60ml)中，冰水浴中搅拌下加入醋酸酐(42mL,0.46mol)，升温至35℃～40℃，保温6h，将反应液倒入冰水(100ml)中机械搅拌1h，0℃静置过夜，有白色固体析出，过滤，依次用水、石油醚洗涤，阴凉处干燥得白色固体2.9g，未经纯化直接投下步反应。 
1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基半乳糖盐酸盐(G7-NH2.HCl) 
将含有中间体12-2的混合物2.9g加入到150mL丙酮中，滤液室温搅拌下缓慢加入含浓HCl2.9g的5mL乙醇溶液，很快析出白色固体，反应1h后加入乙醚停止反应，冷却，0℃下保温1h，过滤，滤饼用乙醚洗涤，红外灯下干燥得白色固体2.2g，产率85.9%。m.p.200-204℃（炭化）（文献值：m.p.204-206℃[Eur.J.Org.Chem.2006,657–671]） 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-4-氧代丁酰胺一水合物(I-11) 
将G7-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。然后先后分批加入7-2(1.13g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.11g，收率5.3%，m.p.172-174℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.29(1H,brs,CONHCO),8.78(1H,d,J=15.6Hz,CONH),7.76(1H,d,J=6.0Hz,aromatic),7.65(1H,d,J=7.2Hz,aromatic),7.43(1H,t,J=7.5Hz,aromatic),6.66(1H,brs,NH),5.91(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.39～5.36(2H,m,H-4and H-3),5.30～5.30(1H,m,NCHCO),5.15(1H,d,J=11.1Hz,H-2),4.33～4.28(2H,m,PhCH2),4.25～4.12(3H,m,H-5,H-6aand H-6b),2.76～2.69(2H,m,CONHCH2CH 2 COOH),2.52(2H,s,CONHCH 2 CH2COOH),2.28(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.18,2.04,1.96,1.90(each3H,each s,4×OAc),1.85(2H,s,CH 2 CH2COONH); 
IR(cm-1):3363(NH),2926,1749(C=O),1685(C=O),1541,1428,1370,1230,1075,1043,757,603; 
MS(ESI(-)70V,m/z):723.2[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C31H36N4O14·H2O:C,52.69,H,5.42,N,7.93.Found:C,52.34,H,5.72,N,7.64. 
实施例8 
N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-胺基)-5-氧代戊酰胺二水合物(I-12)的制备 
将G7-NH2.HCl(1.15g,3mmol)溶于DMF(10ml)。缓慢滴加干燥的三乙胺(0.42ml,3mmol)。然后先后分批加入7-3(1.17g,3mmol),EDCI(0.58g,3mmol),HOBt(0.41g,3mmol)，室温搅拌24h。反应液加入二氯甲烷(100ml)，饱和食盐水洗(3×100ml)，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇=60/1,40/1,20/1)，得类白色固体0.40g，收率19.0%，m.p.166-169℃; 
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):9.19(1H,brs,CONHCO),8.65(1H,d,J=14.4Hz,CONH),7.83(1H,dd,J=24.3Hz,J=7.5Hz,aromatic),7.64～7.62(1H,m,aromatic),7.43(1H,dd,J=16.5Hz,J=8.4Hz,aromatic),6.59(1H,brs,NH),5.87(1H,d,J=8.7Hz,NH),5.35(1H,s,H-4),5.30(1H,d,J=13.8Hz,H-3),5.24(1H,d,J=10.8Hz,NCHCO),5.16～5.08(1H,m,H-2),4.44～4.28(2H,m,PhCH2),4.19～4.13(3H,m,H-5,H-6a and H-6b overlapping),2.74(2H,s,CONHCH2CH2CH 2 COOH),2.39(2H,s,CONHCH 2 CH2CH2COOH),2.23～2.22(2H,m,CH2CH 2 COONH),2.18～2.13(2H,m,CH 2 CH2COONH),2.17,2.13,2.06,1.99(each3H,each s,4×OAc),1.91(2H,s,CONHCH2CH 2 CH2COOH); 
IR(cm-1):3440(NH),2944,1751(C=O),1749(C=O),1678(C=C),1540,1425,1371,1230,1074,1042,750,594; 
MS(ESI(-)70V,m/z):737.3[M+Cl]-; 
Anal.Calcd for C32H38N4O14·2H2O:C,52.03,H,5.73,N,7.58.Found:C,52.05,H,5.51,N,7.53. 
实施例9 
片剂 
取实施例7中所得化合物0.5g，淀粉2g,糊精1g混合,用适量30%乙醇作湿润剂,制粒，压片。 

Claims (7)

1.通式（I）的化合物或其水合物：
其中G-NH-代表：
Figure FDA0000366374830000012
Figure FDA0000366374830000021
其中n代表：2、3或4。
2.权利要求1的化合物或其水合物，其中G-NH-代表：
Figure FDA0000366374830000022
3.权利要求2的化合物或其水合物，其中G-NH-代表：
4.权利要求1至4中任一项的化合物或其水合物，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。
6.权利要求1至3中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。
7.权利要求7的用途，其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。
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