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KR20170113531A - 프로스타시클린 유도체 제조를 위한 중간체의 합성 - Google Patents

프로스타시클린 유도체 제조를 위한 중간체의 합성 Download PDF

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KR20170113531A
KR20170113531A KR1020177012218A KR20177012218A KR20170113531A KR 20170113531 A KR20170113531 A KR 20170113531A KR 1020177012218 A KR1020177012218 A KR 1020177012218A KR 20177012218 A KR20177012218 A KR 20177012218A KR 20170113531 A KR20170113531 A KR 20170113531A
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alkyl
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히테쉬 바트라
슈더잔 툴라드하르
데이비드 에이. 월시
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유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린 유도체를 제조하는 데 유용한 중간체의 합성을 위한 위치 선택적 방법을 제공한다. 화학식 2의 화합물과 유기 용매를 포함하는 용액을 가열하는 것을 포함하고, 상기 가열은 상기 용액에 마이크로파 방사선을 조사하는 것을 포함하는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법이다:
화학식 2
Figure pct00023

화학식 3
Figure pct00024

상기 식 중, X는 수소, 알콕시기 또는 OR2(여기서, R2는 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 벤질임)이다. 이 방법은 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린 유도체를 제조하는 데 유용한 중간체를 위치 선택적으로 제조하는 데 적합하다.

Description

프로스타시클린 유도체 제조를 위한 중간체의 합성{SYNTHESIS OF INTERMEDIATE FOR PRODUCING PROSTACYCLIN DERIVATIVES}
본원은 2014년 10월 20일자로 출원된 미국 가출원 제62/066,009호의 우선권을 주장하며, 그 개시 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다.
본원은 일반적으로 화학적 합성 방법에 관한 것이며, 특히 트레프로스티닐(treprostinil)과 같은 약학적으로 활성인 프로스타시클린의 제조에 유용할 수 있는 알데히드 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 화학식 2의 화합물과 유기 용매를 포함하는 용액을 가열하는 것을 포함하는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 2
Figure pct00001
화학식 3
Figure pct00002
상기 식 중, X는 수소, 알콕시기 또는 OR2(여기서, R2는 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 벤질임)이다. 가열은 용액에 마이크로파 방사선을 조사하는 것을 포함할 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 명세서 중에 단수로 표현된 것은 "하나 이상"의 의미도 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께, 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리는 펜던트 방식으로 함께 결합되거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴"은 방향족 라디칼을 포함하며, 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인딜 및 비페닐을 포함하지만 이들에 한정되는 것은 아니다. 치환 아릴기는 하나 이상의 위치에서 -NO2, -CN, 할로겐(예컨대, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
프로스타시클린 유도체는 혈소판 응집 억제, 위액 분비 감소, 병변 억제 및 기관지 확장과 같은 활성을 갖는 유용한 약학적 화합물이다.
트레프로스티닐은 Remodulin®, Tyvaso® 및 OrenitramTM의 활성 성분으로서 미국 특허 제4,306,075호에 처음 기재되었다. 트레프로스티닐 및 다른 프로스타시클린 유도체를 제조하는 방법은, 예를 들어 문헌[Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호, 제8,461,393호, 제8,481,782호; 제8,242,305호, 제8,497,393호 및 제8,940,930호; 미국 공개 특허 출원 제2012-0197041호, 제2013-0211145호, 제2014-0024856호, 제2015-0025255호; 및 PCT 공개 제WO2012/009816호에 기재되어 있다.
트레프로스티닐의 다양한 용도 및/또는 다양한 형태는, 예를 들어 미국 특허 제5,153,222호, 제5,234,953호, 제6,521,212호, 제6,756,033호, 제6,803,386호, 제7,199,157호, 제6,054,486호, 제7,417,070호, 제7,384,978호, 제7,879,909호, 제8,563,614호, 제8,252,839호, 제8,536,363호, 제8,410,169호, 제8,232,316호, 제8,609,728호, 제8,350,079호, 제8,349,892호, 제7,999,007호, 제8,658,694호, 제8,653,137호, 제9,029,607호, 제8,765,813호, 제9,050,311호, 미국 공개 특허 출원 제2009-0036465호, 제2008-0200449호, 제2010-0076083호, 제2012-0216801호, 제2008-0280986호, 제2009-0124697호, 제2014-0275616호, 제2014-0275262호, 제2013-0184295호, 제2014-0323567호, PCT 공개 제WO2000/57701호에 기재되어 있다.
트레프로스티닐은 UT-15, LRX-15, 15AU81, UNIPROSTTM, BW A15AU, 및 U-62,840로도 알려져 있으며, 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00003
본 발명자들은 알데히드 화합물을 합성하는 새로운 방법을 개발하였다. 이러한 알데히드 화합물은 트레프로스티닐 및 다른 프로스타시클린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제조하는 방법, 예를 들어 문헌[Moriarty, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374], 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호, 제7,417,070호, 제8,461,393호, 제8,481,782호, 제8,242,305호 및 제8,497,393호, 미국 공개 특허 출원 제2012-0190888호 및 제2012-0197041호, PCT 공개 제WO2012/009816호에 개시되어 있는 방법에서 중간체일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물 및 유기 용매를 포함하는 용액을 가열함으로써 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
화학식 2
Figure pct00004
화학식 3
Figure pct00005
일부 실시양태에서, 가열은 상기 용액에 마이크로파 방사선을 조사하는 것을 포함한다. 상기 화학식에서, X는 수소, 알콕시기 또는 OR2(여기서, R2는 비치환 또는 치된 아릴 또는 비치환 또는 치환 벤질임)일 수 있다.
화학에서 마이크로파 방사선을 사용하는 것은 당업자에게 공지되어 있다. 참조: 예를 들어, Polshettiwar, V .; et al 화학 연구의 회계 2008, 41(5), 629-639; Bowman, M.D .; 유기 방법 연구 및 개발 2007, 12(1), 41-57; Sauks, J.M.et al., 유기 방법 연구 및 개발 2014, 18 (11) : 1310-1314; 유기 합성의 마이크로파, Andre Loupy (ed), Wiley-VCH, Weinheim, 2006; 유기 합성의 마이크파. 열 및 비열 마이크로파 효과, Antonio de la Hoz, Angel Diaz-Ortiz, Andres Moreno, Chem. Soc. Rev., 2005, 164-178; 마이크로파-보조 화학의 발전. C. Strauss, R. Trainor. Aust. J. Chem., 48 1665 (1995); 유기 화학 및 의화학에서의 마이크로파, 2판, 완전 개정판 및 확대판, Wiley-VCH, Weinheim, 2012.
특정 실시양태에서, 마이크로파 방사선에 의한 가열은 150℃ 내지 200℃ 또는 175℃ 내지 195℃ 범위, 예를 들어 182℃ 내지 185℃ 범위에서 수행될 수 있다.
마이크로파 방사선에 의한 가열은 1시간 내지 30시간, 2시간 내지 25시간, 2시간 내지 20시간, 2시간 내지 15시간, 3시간 내지 14시간, 이들 범위 내의 임의의 값 또는 임의의 하위 범위의 시간 동안 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응 시간은 선행 기술 방법의 것들과 비교하여 현저히 짧을 수 있다.
화학식 2의 화합물을 포함하는 용액을 가열하기 위해 마이크로파 방사선 또는 통상적인 가열을 이용하는 것은 화학식 3의 화합물의 이성질체, 하기 화학식 4의 화합물을 생성시킬 수 있다:
화학식 4
Figure pct00006
적절한 용매를 선택함으로써 이성질체들 중 하나의 선택적 결정화를 통해 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물로부터 분리시킬 수 있다. 적절한 용매는 1,2-디클로로벤질 또는 테트라히드로나프탈렌을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 이는 이성질체 중 하나, 예를 들어, 화학식 3의 화합물은 결정화될 수 있는 반면, 다른 이성질체, 예를 들어 화학식 3의 화합물은 용매 중에 용해된 채로 남아 있는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 조성물의 적어도 95중량%, 적어도 96중량% 또는 적어도 97중량%, 조성물의 적어도 98중량%, 적어도 98.5%, 적어도 99%, 적어도 99.1%, 적어도 99.2%, 적어도 99.3%, 적어도 99.4%, 적어도 99.5%, 적어도 99.6%, 적어도 99.7%, 적어도 99.8% 또는 99.9중량%의 순도를 갖는 화학식 3의 화합물의 고순도 배치를 제조할 수 있게 한다.
선택적 결정화는 컬럼 크로마토그래피 정화를 수행하지 않고 화학식 3의 화합물의 고순도 배치를 제조할 수 있게 하여 인력, 다량의 용매를 절약하고 생성물을 줄일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 다량, 예를 들어 적어도 10g, 적어도 20g, 적어도 30g, 적어도 50g, 적어도 80g, 적어도 100g, 적어도 150g, 적어도 200g, 적어도 250g, 적어도 300g, 적어도 400g, 적어도 500g, 적어도 800g, 적어도 1000g, 적어도 1200g, 적어도 1500g, 적어도 2000g, 적어도 2500g, 적어도 3000g, 적어도 3500g, 적어도 4000g, 적어도 4500g, 적어도 5000g, 적어도 6000g;적어도 7000g, 적어도 8000g, 적어도 9000g, 또는 적어도 10000g의 화학식 3의 화합물의 제조를 가능하게 한다.
일부 실시양태에서, X는 수소 또는 알콕시기, 예를 들어 C1-C8 알콕시기 또는 C1-C4 알콕시기, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시일 수 있다. 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액 중의 용매는, 예를 들어 트리글림, N-메틸피롤리디논, 테트라데칸, 테트라히드로나프탈렌, Dowtherm ATM, p-클로로페놀, 1,2-디클로로벤젠 및 디페닐에테르 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액 중의 용매는, 예를 들어 1,2-디클로로벤젠 및 테트라히드로나프탈렌 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, X는 OR2일 수 있고, 여기서 R2는 C1-4 알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 벤질이다. C1-4 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸일 수 있다. X의 비한정적인 예는 OCH3; OCH2CH3 및 OCH2Ph이다. 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액 중의 용매는 트리글림, N-메틸피롤리디논, 테트라데칸, 테트라히드로나프탈렌, Dowtherm ATM (26.5% 디페닐과 73.5% 디페닐옥시드의 혼합물), p-클로로페놀, 1,2-디클로로벤젠 및 디페닐에테르를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 용액 중의 용매는, 예를 들어 1,2-디클로로벤젠 및 테트라히드로나프탈렌 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 3의 화합물은 O-알킬화를 이용하여 하기 화학식 5의 화합물로 전환될 수 있다:
화학식 5
Figure pct00007
상기 식 중, R1은 (a) 벤질 또는 치환 벤질 및 (b) CH2COOR4로부터 선택되고, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸과 같은 C1-4 알킬이다. 화학식 5의 화합물의 배치의 순도는 화학식 3의 화합물의 배치의 순도만큼 높을 수 있다. 페놀의 O-알킬화는 당업계에 공지되어 있다. 참조: P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4판; 390페이지; F. Martin 및 P.J. Garrison; J. Org. Chem., 1982, 47, 1513; T. Satoh, M. Ikeda, M. Miura 및 M. Nomura : J. Org. Chem., 1997, 62, 4877.
일부 실시양태에서, R1이 수소인 경우, 화학식 3의 화합물을 BnCl, BnBr 또는 BnI와 같은 벤질할라이드와 반응시켜서 O-알킬화를 수행할 수 있다. 이러한 반응은, 예를 들어 K2CO3의 수용액일 수 있는 알칼리성 용액 중에서 수행될 수 있다. 페놀의 다른 O-알킬화 조건은 당업계에 공지되어 있다. 참조: P.G.M. Wuts 및 T.W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 2007, 4판, 370페이지.
치환 벤질기는 하나 이상의 메타, 오르토 또는 파라 위치에서 -NO2, -CN, 할로겐(예를 들어, -F, -Cl, -Br 또는 -I), (C1-C3)알킬, 할로(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시 및 할로(C1-C3)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있는 하나 이상의 치환체로 임의 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 5의 화합물은 이어서 포오슨-칸트(Pauson-Khand) 고리화를 포함하는 방법을 통해 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 미국 특허 제8,481,782호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,441,245호, 제6,765,117호, 제6,528,688호, 및 미국 공개 특허 출원 제2012-0190888호 및 제2012-0197041호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, X가 OR2(여기서, R2는 C1-4 알킬)인 경우, 화학식 3의 화합물은 O-알킬화 및 가수분해를 통해 하기 화학식 11의 화합물을 형성하는 데 사용될 수 있다:
화학식 11
Figure pct00008
상기 식 중, R3은 C1-4 알킬 또는 페놀성 보호기이다. O-알킬화는 당업계에 공지되어 있다. 참조: P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4판; 390페이지; F. Martin 및 P.J. Garrison; J. Org. Chem., 1982, 47, 1513; T. Satoh, M. Ikeda, M. Miura 및 M. Nomura : J. Org. Chem., 1997, 62, 4877. 에스테르의 가수분해는 당업계에 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 가수분해는 수산화바륨, 수산화세슘 또는 수산화트리알킬암모늄과 같은 큰 부피의 염기를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수산화트리알킬암모늄은 수산화트리부틸암모늄 또는 수산화트리메틸암모늄일 수 있다. 일부 실시양태에서, 선택적 가수분해를 위한 염기는 알칼리 금속 수산화물일 수 있다. 수산화바륨 및 수산화세슘과 같은 큰 부피의 염기를 사용하지만, 위치 이성질체 중 하나의 선택적 가수분해를 제공할 수 있는 것이라면, 수산화칼륨 및 수산화나트륨과 같은 다른 알칼리 금속 수산화물이 사용될 수 있다. 선택적 가수분해에 사용되는 염기는 하나의(장애가 적은) 이성질체를 선택적으로 가수분해할 수 있으며, 이는 본 합성에서 목적하는 이성질체를 분리하는 이점을 제공할 수 있다. 참조: 예를 들면, 반응 도식 2. 다양한 조건을 사용하는 에스테르 가수분해는 예를 들어, 문헌[P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4판; 543-544페이지]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "페놀성 보호기"는 히드록실기를 분자의 다른 부분에서 일어나는 반응에 참여하는 것으로부터 보호하는 변형이다. 적절한 페놀성 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 문헌[P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene의 "Greene's Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. 2007, 4판; 367-430페이지]에 개시되어 있고, 그 내용 전체를 본원에 참고로 인용한다. 예시적인 페놀성 보호기는 아세틸, 벤조일, 벤질, p-메톡시에톡시메틸, 메톡시메틸, 디메톡시트리틸, p-메톡시벤질, 트리틸, 실릴(예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), tert-부틸디메틸실릴(TBMDS), tert-부틸디메틸실릴옥시메틸(TOM) 또는 트리이소프로필실릴(TIPS), 테트라히드로피라닐(THP), 메틸 및 에톡시에틸(EE)이며, 이들에 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 11의 화합물은 이어서 포오슨-칸트 고리화를 포함하는 방법을 통해 트레프로스티닐 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환 될 수 있다. 이러한 방법은, 예를 들어 미국 특허 제8,481,782호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,441,245호, 제6,765,117호 및 제6,528,688호 및 미국 공개 특허 출원 제2012-0190888호 및 제2012-0197041호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 3의 화합물을 제조하는 데 사용된 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 1의 화합물을 알릴화시켜서 제조할 수 있다:
화학식 1
Figure pct00009
알릴화 반응은, 문헌[예를 들어 By Nicolaou, K. C. et. al .; From Chemistry - A European Journal, 7(17), 3798-3823; 2001; Moriarty R. M. et. al. ; PCT Int. Appl., 2002053517, 2002년 7월 11일; Mmutlane, Edwin M. et. al. Organic & Biomolecular Chemistry, 2(17), 2461-2470; 2004; Paul, Caroline E. 외; From Chemical Communications(케임브리지, 영국), 48(27), 3303-3305; 2012]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 개시된 방법은 하기 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있다: a) 반응 시간 단축; b) 사용된 용매에 따라 목적하는 이성질체의 선택적 결정화를 이용하여 목적하는 이성질체의 고순도 배치를 제공; c) 컬럼 크로마토그래피 정제를 생략하여 인력 및 대량의 용매를 상당히 절약; d) 킬로그램 단위까지 대량화; e) 화학식 3의 화합물을, 트레프로스티닐과 같은 프로스타시클린의 합성에 유용한 합성물일 수 있는 다양한 O-에테르, 에스테르 및 산 작용기를 합성하는 데 사용 가능.
본원에 기재된 실시양태는 다음의 실시예에 의해 더 설명되나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예
마이크로파 방사선을 이용한 3-히드록시벤즈알데히드의 알릴-에테르(2)의 클라이 센(Claisen) 재배열을 통해 2-알릴-3-히드록시벤즈알데하이드(3)의 합성을 위한 프로토콜(반응식 1)이 개발되었다. 알릴에테르(2)는 다양한 용매(표 1 참조) 중에서 약 180℃에서 7~12시간 동안 마이크로파 방사선을 조사함으로써 가열된다. 마이크로파의 사용은 반응 속도를 향상시키고 종래의 열 재배치에 비해 반응 시간을 상당히 단축시킬 수 있다. 또한, 목적하는 이성질체(3)는 모액 중에 비목적 알데히드(위치 이성질체)(4)를 남기면서 흰색 내지 회백색 고체로서 떨어져 나온다.
반응 도식 1: UT-15까지의 클라이센 경로
Figure pct00010
개발된 또 다른 방법(반응 도식 2)은 클라이센 재배열 생성물 메틸2-알릴-3-히드록시벤조에이트(9)를 얻기 위해 메틸2-알릴옥시벤조에이트(8)를 사용하는 것을 포함한다. 재배열 동안 입체 이성질체의 혼합물은 약 3:1 또는 2:1의 비율로 생성되며 분리는 어려울 수 있다. 시각화 할 수 있는 바와 같이, 에스테르(9)는 오르토 위치에 알릴기의 존재로 인하여 에스테르(10)에 비해 입체적으로 방해되고, 따라서 가수 분해를 위한 염기에 의한 공격에 덜 민감하다. 본 발명자들은 분자에서 이용 가능한 이러한 입체 장애의 이점을 이용하여 위치 이성질체(10)를 선택적으로 가수분해시켜서 산으로 만들고, 이어서 산-염기 워크-업에 의해 분리하여 순수한 2-알릴-3-히드록시벤조에이트(9)를 얻었다. 이것은 수소화리튬알루미늄(LAH), 수소화디이소부틸리튬알루미늄(DIBAL) 등과 같은 다양한 화학 시약으로 환원시켜서 알데히드(5)를 얻는 데 사용할 수 있으므로 중요한 중간체이다.
반응 도식 2: UT-15까지의 클라이센 경로
Figure pct00011
클라이센 재배열에 대해 수행한 실험의 개요는 하기 표 1에 제시한다.
Figure pct00012
연구번호 Lot # 용매 양 온도 시간
1 D-1057-087 트리글림 1.0g 180-182℃ 22 h
2 D-1057-088 N-메틸피롤리디논 1.0g 180-182℃ 22 h
3 D-1057-089 카르비톨 1.0g 180-182℃ 19 h
4 D-1057-090 테트라데칸 1.0g 190-192℃ 19 h
5 D-1057-063 테트라히드로-나프탈렌 3.0g 180-182℃ 11 h
6 D-1057-066 Dowtherm ATM
(디페닐 26.5% 및 디페닐옥시드 73.5%의 혼합물)		 1.0g 190-192℃ 6 h
7 D-1057-064
D-1057-069		 니트(Neat) 4.0
15.0g		 180-182℃ 30 분
8 D-1057-144 Para-클로로페놀 1.0g 160-162℃ 1 h
9 D-1057-145 N-메틸피롤리디논 1.0g 180-182℃ 1 h
10 D-1057-147 테트라히드로나프탈렌 1.0g 182-185℃ 11 h
11 D-1057-148 1,2-디클로로벤젠 1.0g 175-178℃ 24 h
12 D-1057-153 1,2-디클로로벤젠 5g 182-185℃
마이크로파		 7 h
13 D-1057-155 테트라히드로-나프탈렌 50g 182-185℃
마이크로파		 4 h
14 D-1057-172 테트라히드로-나프탈렌 308g 182-185℃ 마이크로파 ~7 h
표 1- 클라이센 재배열(2→3)에 대한 연구 결과
일반 실험식
Figure pct00013
3-히드록시-2-알릴벤즈알데히드(8)의 합성
Figure pct00014
응축기 및 온도계가 장착된 3000ml 들이 1목 둥근바닥 플라스크에 알릴에테르(7)(308g) 및 테트라히드로나프탈렌(300ml)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 전자레인지(전력: 1500Watts)에서 180-182℃(내부 온도; 5-10분 내에 그 온도로 승온)까지 천천히 가열하고, 7-8시간 동안 교반하면서 이 온도에서 유지하였다. 이 단계에서 반응 혼합물은 갈색으로 변하였고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 0 내지 5℃에서 30분 동안 냉각시켰다. 고체를 여과 및 건조시켜서 회백색 고체(3-히드록시-2-알릴벤즈알데히드, 8) 145.5 g(47%)을 얻었다. 화합물(8)은 스펙트럼 데이터에 의해 특징 확인하였다. 반응의 완료는 박층 실리카겔 플레이트; 용리액: 헥산 중 15% 에틸아세테이트를 사용하여 TLC로 모니터링하였다.
2-알릴-3-벤질옥시벤즈알데히드(1)의 합성:
자기 교반기 및 교반 막대가 장착된 500mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 3-히드록시-2-알릴벤즈알데히드(8)(250mL 아세톤 중 25g), 벤질브로마이드(28.36g, 1.05eq) 및 탄산칼륨(54.4g, 2.5eq.)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다(반응의 진행을 TLC로 모니터링함). 현탁액을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켜서 미정제 반고체 덩어리를 얻었다. 이 고체를 헥산 550ml에 취하고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 헥산으로 분쇄 및 여과하여 2-알릴-3-벤질옥시벤즈알데히드(1)를 얻었다. 수율 36.6g(95%). 스펙트럼 데이터에 의해 화합물을 확인하였다. 반응의 완료는 박층 실리카겔 플레이트; 용리액: 헥산 중 20% 에틸아세테이트를 사용하여 TLC로 모니터링하였다.
이상은 특정의 바람직한 실시양태를 언급하고 있지만, 본 발명은 이에 한정되지 않음을 이해할 것이다. 개시된 실시예들에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있고 그러한 변경은 본 발명의 범위 내에 있는 것임은 당업자에게 자명할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원 및 특허는 그 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 2의 화합물과 유기 용매를 포함하는 용액을 가열하는 것을 포함하고, 상기 가열은 상기 용액에 마이크로파 방사선을 조사하는 것을 포함하는 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 2
    Figure pct00015

    화학식 3
    Figure pct00016

    상기 식 중, X는 수소, 알콕시기 또는 OR2(여기서, R2는 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 벤질임)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용액은 175℃ 내지 195℃ 범위의 온도에서 가열되는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 수소 또는 알콕시기인 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    유기 용매가 트리글림, N-메틸피롤리디논, 테트라데칸, 테트라히드로나프탈렌, Dowtherm ATM, p-클로로페놀, 1,2-디클로로벤젠 및 디페닐에테르 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 가열 결과, 하기 화학식 4의 화합물로부터 화학식 3의 화합물이 분리되는 방법:
    화학식 4
    Figure pct00017

  6. 제3항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 O-알킬화시키는 것을 더 포함하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 방법:
    화학식 5
    Figure pct00018

    상기 식 중, R1은 (a) 비치환 또는 치환 벤질 및 (b) CH2COOR4(여기서, R4는 C1-4 알킬임)로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    포오슨-칸트 고리화를 포함하는 방법을 이용하여 화학식 5의 화합물로부터 트레프로스티닐을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서,
    R1이 벤질 또는 치환 벤질인 방법.
  9. 제6항에 있어서,
    R1이 CH2COOR4(여기서, R4는 C1-4 알킬임)인 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    X는 OR2(여기서, R2는 C1-4 알킬, 비치환 또는 치환 아릴, 또는 비치환 또는 치환 벤질임)인 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    R2가 메틸인 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    R2가 에틸인 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    선택적 염기 가수분해에 의해 하기 화학식 4의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 분리하는 것을 더 포함하는 방법:
    화학식 4
    Figure pct00019

  14. 제10항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 O-알킬화시키는 것을 더 포함하여 하기 화학식 5의 화합물을 형성하는 방법:
    화학식 5
    Figure pct00020

    상기 식 중, R1은 (a) 벤질 또는 치환 벤질 및 (b) CH2COOR4(여기서, R4는 C1-4 알킬임)로부터 선택된다.
  15. 제14항에 있어서,
    포오슨-칸트 고리화를 포함하는 방법을 이용하여 화학식 5의 화합물로부터 트레프로스티닐을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    R1이 벤질 또는 치환 벤질인 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    R1이 CH2COOR4인 방법.
  18. 제10항에 있어서,
    화학식 3의 화합물을 O-알킬화 및 가수분해시켜서 하기 화학식 11의 화합물을 형성하는 것을 더 포함하는 방법:
    화학식 11
    Figure pct00021

    상기 식 중,
    R3은 C1-4 알킬 또는 페놀성 보호기이다.
  19. 제18항에 있어서,
    포오슨-칸트 고리화를 포함하는 방법을 이용하여 화학식 11의 화합물로부터 트레프로스티닐을 형성하는 것을 더 포함하는 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    R3이 C1-4 알킬인 방법.
  21. 제18항에 있어서,
    R3이 페놀성 보호기인 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    R3이 벤질인 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 1의 화합물을 알릴화시키는 것을 더 포함하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 1
    Figure pct00022
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