CN101891715B - 一种化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101891715B CN101891715B CN200910051797.7A CN200910051797A CN101891715B CN 101891715 B CN101891715 B CN 101891715B CN 200910051797 A CN200910051797 A CN 200910051797A CN 101891715 B CN101891715 B CN 101891715B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound shown
- preparation
- compound
- thp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 112
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005032 treprostinil Drugs 0.000 claims description 27
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 claims description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-hydroxy-2-naphthalenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(N)=CC=C21 KYARBIJYVGJZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 abstract description 11
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 8
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- -1 (1R Chemical compound 0.000 description 3
- DOKGVQFKRMEKJX-ZFORQUDYSA-N (1r,2r,3as,9as)-1-[(3s)-3-hydroxyoctyl]-5-methoxy-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC=C(OC)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 DOKGVQFKRMEKJX-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCCCC[C@@](C=C[C@]([C@@](C1)O*)[C@](C2)[C@]1Cc1c2cccc1O)O* Chemical compound CCCCC[C@@](C=C[C@]([C@@](C1)O*)[C@](C2)[C@]1Cc1c2cccc1O)O* 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QWFILMGCTBJAQQ-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2-methylphenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1CO QWFILMGCTBJAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033240 Progressive symmetric erythrokeratodermia Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 229940001440 flolan Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011112 process operation Methods 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新的化合物及其制备方法和用途。所述的新化合物如式A所示：
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种新化合物及其在前列环素UT15或其中间体的合成中的应用。
(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇即化合物III的一种新的合成方法。
背景技术
前列环素UT15(Treprostinil)为新一类治疗肺动脉高血压的药物。其结构如式IV所示：
肺动脉高压(PAH)是以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构为主要特征的一种疾病。肺小动脉的血管增生和重构导致肺血管阻力进行性增加，最终引起右心室功能衰竭和死亡。
依前列醇(Flolan)是美国食物药品管理局(FDA)批准第一种用于治疗PAH的前列环素类药物。依前列醇在循环中的半衰期约3～5min，需要静脉持续给药，且输注前要低温保存。
Treprostinil是依前列醇的类似物，在生理条件下该化合物稳定，是首次开发的持续皮下注射药物。与静脉用依前列醇相比，皮下注射treprostinil显得更安全、方便。
(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇是Treprostinil合成的重要中间体，其合成是由间羟甲基苯甲醚经13步化学反应制备(J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，如图1所 示)。其反应中，用到多种不常见的试剂，操作也比较复杂。
因此，本领域迫切需要提供一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新化合物。
本发明的另一个目的是提供该新化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供该新化合物的用途。
本发明的第四个目的是提供一种新的前列环素中间体的制备方法。
本发明的第五个目的是提供一种新的前列环素UT15的制备方法。
本发明的第六个目的是提供一种新的制备方法得到的前列环素UT15的用途。
本发明的第七个目的是提供一种含有新的制备方法得到的前列环素UT15的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一种如式A所示的化合物：
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，R是THP或三乙基硅基。
在本发明的第二方面，提供了一种如式A所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，R是THP。
在本发明的第三方面，提供了一种如式A所示化合物的用途，用于制备如式III所示的前列环素中间体：
在另一优选例中，如式A所示化合物用于制备如式IV所示的前列环素UT15：
在本发明的第四方面，提供了一种如式III所示的化合物(即前列环素中间体)的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，在步骤(a)中，将如式I所示的化合物和醋酸混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物；
在另一优选例中，在步骤(a)中，将如式I所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物。
在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的混合温度为20℃至60℃；更佳地，35℃至50℃。
在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃，更佳地，为10℃至30℃；压力为5psi至90psi，更佳地，为20至60psi。
在另一优选例中，R是THP。
在另一优选例中，所述如式III所示的化合物的制备方法，包括步骤：
(1)如式II所示的化合物经钯碳氢化得到如式I所示的化合物；和
(2)如式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；
在另一优选例中，步骤(1)中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃，更佳地，为10℃至30℃；压力为5psi至90psi，更佳地，为20至60psi。
在另一优选例中，步骤(2)中，将如式I所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式III所示的化合物；所述的混合温度为20℃至60℃；更佳地，为35℃至50℃。
在本发明的第五方面，提供了一种如式IV所示的化合物(即前列环素UT15)的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物；和
(b)将如式III所示的化合物与氯乙腈缩合后，将腈基水解得到如式IV所示的化合物；
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，所述的R是THP。
在另一优选例中，步骤(b)中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将腈基在碱性水溶液下水解。
在另一优选例中，在步骤(a)前还包括步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基。
在另一优选例中，所述的R是THP。
在另一优选例中，步骤(b)中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将在碱性水溶液下水解。
在本发明的第六方面，提供了一种如上所述的制备方法得到的前列环素UT15的用途，用于制备药物。
在另一优选例中，所述的药物用于治疗肺动脉高血压。
在本发明的第七方面，提供了一种药物组合物，所述的组合物含有如上所述的制备方法得到的前列环素UT15和药学上可接受的载体。
据此，本发明提供了一种操作简便、副产物少的制备Treprostinil及其中间体的方法。
附图说明
图1显示了现有技术中前列环素UT15的合成路线。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种新化合物，同时发明人还发现了该新化合物在制备前列环素UT15或其中间体中的用途。
具体地，所述新化合物如式A所示：
其中R选自THP(四氢吡喃基)、三烷基硅基、乙酰基、苯甲酰基、或联苯甲酰基；优选自THP或三乙基硅基。最佳地，R为THP，即(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-{(3S)-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]辛基}-1H-苯并[f]茚-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]-5-醇(式I化合物)。
所述式A化合物可以将式B所示的化合物氢化还原得到，可以使用本领域常规的方法进行还原，在本发明的一个实施例中式B所示的化合物经钯碳氢化得到：
所述钯碳氢化的反应温度为-20℃至50℃，优选10℃至30℃；压力为5psi至90psi，优选20至60psi。
在本发明的一个优选例中，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I所示的化合物：
本发明提供的式A化合物可以用于制备前列环素UT15中间体，即 (1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇(式III化合物)；所述的反应是将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：
在本发明的一个优选例中，是以式I所示的化合物为原料，用醋酸脱去THP保护得到式III所示的化合物：
更佳地，脱去THP保护基的反应温度为20℃至60℃，优选35℃至50℃，溶剂为醋酸，水和四氢呋喃的混合溶剂。
本发明提供的式A化合物还可以用于制备前列环素UT15式IV化合物；所述的反应是将如式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：
在本发明的一个优选例中，是将如式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：
本发明还提供了制备前列环素UT15中间体，即(1R，2R，3aS，9aS)-2，3，3a，4，9，9a-六氢-1-[(3S)-3-羟基辛基]-1H-苯并[f]茚-2，5-二醇(式III化合物)的方法。
将式B所示的化合物经钯碳氢化得到式A化合物，式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：
优选地，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I化合物，式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物：
本发明还提供了制备前列环素UT15，即式IV化合物的方法。
将式B所示的化合物经钯碳氢化得到式A化合物，式A所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：
优选地，是将式II所示的化合物经钯碳氢化得到式I化合物，式I所示的化合物脱去保护基得到如式III所示的化合物后，与氯乙腈缩合，再将腈基水解得到如式IV所示的化合物：
用上述本发明提供的制备方法得到的前列环素UT15可用于制备治疗肺动脉高血压的药物，所述药物中含有有效量的前列环素UT15和药学上可接受的载体。
如本文所用，术语“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……构成”、和“由……构成”。
如本文所用，术语“基本上由……构成”指在组合物中，除了含有必要成分或必要组份之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或杂质。例如，可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及其他本领域常用的添加剂。
如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、润湿剂或乳化剂、矫味剂、pH缓冲物质等。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、首次获得了新化合物A。
2、通过新化合物A得到前列环素UT15中间体的过程操作简单，反应温和，副产物少(HPLC纯度99.5％以上)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明下述实施例中的化合物II的制备方法参见Drugs of the Future2001，26(4)：364-374)。
本发明下述实施例中有关前列环素UT15纯度的HPLC检测方法是：
色谱柱：ODS柱(4.6×250mm2)，5μm；
流速：2.0mL/min；
流动相：水(60％)∶乙腈(40％)∶三氟乙酸(0.1％)
实施例1
制备化合物I
将化合物II(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％ 钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物I。m/z：523.3(M+Na+)；1H NMR(MeOD，500MHz)δ0.96(t，3H)，1.25-1.81(m，29H)，2.68-2.93(m，6H)，3.55-3.60(m，4H)，4.95(m，2H)，6.45(d，1H)，6.71(d，1H)，6.92(t，1H)；13CNMR(MeOH，125MHz)δ14.3，20.1，20.2，23.8，25.2，25.4，26.9，29.9，30.8，30.9，33.5，34.3，34.7，38.4，41.7，42.2，52.2，63.1，63.3，73.1，76.9，105.5，105.7，113.9，120.5，126.2，127.2，132.4，133.5，141.2，155.2。
实施例2
制备化合物III
将实施例1得到的化合物I溶于四氢呋喃14ml，再加入水21ml和冰乙酸42ml，搅拌溶解。N2保护下，加热至45℃搅拌4h。慢慢冷至室温，加入半饱和盐水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.2g)。mp113-115℃；[a]25 D+50.8(c 0.324，MeOH).IR 3415，3060，2932，753，and 702cm-1；m/z：355.3(M+Na+)；1H NMR(MeOD，500MHz)δ0.89(t，3H)，1.1-2.30(m，19H)，2.41-2.45(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.55-3.81(m，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.99(t，1H)；
13C NMR(MeOH，125MHz)δ14.7，24.0，26.8，26.9，29.9，33.5，34.5，34.9，36.4，38.6，42.3，42.7，52.9，73.2，77.9，114.1，120.8，126.4，127.3，142.2，155.5。
实施例3
制备化合物IV(UT-15)
将实施例2得到的化合物III(4.52g)溶于丙酮(200ml)，搅拌下，依次加入氯乙腈(4.33g)、碳酸钾粉末(11.45g)和四丁基溴化铵(3.99g)。氮气保护下，反应液升温至回流8h，冷却至室温，加入正己烷(100ml)，将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩干后用硅胶柱层析，得到油状物。将此油状物溶于甲醇(70ml)，室温下将30％氢氧化钾水溶液(18ml)滴 入。升温回流3h，冷却至0℃，用3M盐酸调节PH值10-12，减压浓缩除去甲醇，加入水和乙酸乙酯各20ml，萃取，水层用3M盐酸调节pH至2-3，20℃用乙酸乙酯(20ml*2)萃取，有机层用水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，用乙醇和水重结晶得到UT-15(4.3g)，纯度99.8％。mp 126-127℃；[R]25 D＝+52.6(c 0.453，MeOH)，.IR 3385，2928，2856，1739，1713，1585，and779cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)δ0.87(t，3H)，1.21-1.86(m，13H)，2.02-2.44(m，4H)，3.42-3.76(m，3H)，3.81(s，2H)，3.82-3.94(m，1H)，4.63-4.68(m，1H)，4.88-4.92(m，1H)，4.99-5.02(m，1H)，5.92-6.06(m，1H)，6.85(d，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)；13C NMR(MeOH，125MHz)δ13.1，22.4，25.1，25.3，28.3，31.8，32.7，33.2，34.7，36.9，40.7，41.0，51.3，65.2，71.6，76.3，109.5，121.1，125.8，127.4，140.8，155.2.171.5。
实施例4
将化合物B(R为三乙基硅烷)(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物A(R为三乙基硅烷)。
将得到的化合物A(R为三乙基硅烷)溶于四氢呋喃14ml，冷却至0℃，再加入四丁基氟化铵(3.0g)，搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(120ml)，乙酸乙酯(120ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.1g)。mp113-115℃；[a]25 D+50.8(c 0.324，MeOH).IR 3415，3060，2932，753，and 702cm-1；m/z：355.3(M+Na+)；1H NMR(MeOD，500MHz)δ0.89(t，3H)，1.1-2.30(m，19H)，2.41-2.45(m，2H)，2.64-2.78(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，3.55-3.81(m，1H)，6.65(d，1H)，6.73(d，1H)，6.99(t，1H)；
13C NMR(MeOH，125MHz)δ14.7，24.0，26.8，26.9，29.9，33.5，34.5，34.9，36.4，38.6，42.3，42.7，52.9，73.2，77.9，114.1，120.8，126.4，127.3，142.2，155.5。
此化合物III(1.1g)经实施例3的方法得到UT-15(1.3g)，纯度99.7％。
实施例5
将化合物B(R为乙酰基)(2.80g)和乙酸乙酯(56ml)加入1L氢化摇瓶中，加入10％钯碳(0.28g)，20-25℃，氢气压力为50-60Psi下振摇8h。加入少量硅藻土过滤，滤液减压浓缩干，得到化合物A(R为乙酰基)。
将得到的化合物A(R为乙酰基)溶于甲醇16ml，冷却至0℃，再加入2N氢氧化钠(7ml)，搅拌溶解。升至室温搅拌4h。加入半饱和盐水(100ml)，乙酸乙酯(100ml)搅拌分层，水层用乙酸乙酯(60ml)反萃，合并乙酸乙酯层，饱和碳酸氢钠(300ml*2)洗涤，饱和氯化钠(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得无色油状化合物。此油状物经硅胶柱层析纯化，得到白色固体产物化合物III(1.0g)。
此化合物III(1.0g)经实施例3的方法得到UT-15(1.2g)，纯度99.6％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (22)
1.一种如式A所示的化合物：
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基；
所述的式A所示化合物的制备方法包括以下步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。
2.一种如权利要求1所述的式A所示化合物的用途，其特征在于，用于制备如式Ⅳ所示的前列环素UT15：
3.一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（a）如式A所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，将如式Ⅰ所示的化合物和醋酸混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，将如式Ⅰ所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述的混合温度为20℃至60℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）中，所述的混合温度为35℃至50℃。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）前还包括步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃；压力为5psi至90psi。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述钯碳氢化的温度为10℃至30℃；压力为20至60psi。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R是THP。
12.一种如式Ⅲ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（1）如式Ⅱ所示的化合物经钯碳氢化得到如式Ⅰ所示的化合物；和
（2）如式Ⅰ所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述钯碳氢化的温度为-20℃至50℃；压力为5psi至90psi。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述钯碳氢化的温度为10℃至30℃；压力为20至60psi。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，将如式Ⅰ所示的化合物与醋酸、水、和四氢呋喃混合，脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；所述的混合温度为20℃至60℃。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述的混合温度为35℃至50℃。
17.一种如式Ⅳ所示的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
（a）如式A所示的化合物脱去保护基得到如式Ⅲ所示的化合物；和
（b）将如式Ⅲ所示的化合物与氯乙腈缩合后，将腈基水解得到如式Ⅳ所示的化合物；
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述的R是THP。
19.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；将腈基在碱性水溶液下水解。
20.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，在步骤（a）前还包括步骤：
如式B所示的化合物经钯碳氢化得到如式A所示的化合物；
其中R选自THP（四氢吡喃基）或三乙基硅基。
21.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述的R是THP。
22.如权利要求20所述的制备方法，其特征在于，步骤（b）中，与氯乙腈在碱性条件下缩合；在碱性水溶液下水解。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910051797.7A CN101891715B (zh) | 2009-05-22 | 2009-05-22 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910051797.7A CN101891715B (zh) | 2009-05-22 | 2009-05-22 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101891715A CN101891715A (zh) | 2010-11-24 |
| CN101891715B true CN101891715B (zh) | 2015-09-02 |
Family
ID=43101089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200910051797.7A Expired - Fee Related CN101891715B (zh) | 2009-05-22 | 2009-05-22 | 一种化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101891715B (zh) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101898407B1 (ko) | 2007-12-17 | 2018-09-12 | 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 | 레모둘린®의 활성 성분인 트레프로스티닐의 개선된 제조 방법 |
| EP2576492B1 (en) | 2010-06-03 | 2017-09-20 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil production |
| US20130345471A1 (en) | 2011-03-02 | 2013-12-26 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for treprostinil production |
| US8524939B2 (en) * | 2011-08-24 | 2013-09-03 | Chirogate International Inc. | Intermediates for the synthesis of benzindene prostaglandins and preparations thereof |
| CN103193626B (zh) * | 2012-01-10 | 2016-05-11 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
| CN103193627B (zh) * | 2012-01-10 | 2016-04-20 | 上海天伟生物制药有限公司 | 一种前列腺素类似物的晶型及其制备方法和用途 |
| CN104086374B (zh) * | 2014-06-12 | 2016-01-20 | 天泽恩源（天津）制药有限公司 | 一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的合成方法 |
| CA2964804C (en) | 2014-10-20 | 2019-04-02 | United Therapeutics Corporation | Synthesis of intermediate for producing prostacyclin derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1494524A (zh) * | 2001-01-05 | 2004-05-05 | �Ƹ��� | 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法 |
| US6765117B2 (en) * | 1997-10-24 | 2004-07-20 | United Therapeutic Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4349689A (en) * | 1980-12-22 | 1982-09-14 | The Upjohn Company | Methano carbacyclin analogs |
-
2009
- 2009-05-22 CN CN200910051797.7A patent/CN101891715B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6765117B2 (en) * | 1997-10-24 | 2004-07-20 | United Therapeutic Corporation | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives |
| CN1494524A (zh) * | 2001-01-05 | 2004-05-05 | �Ƹ��� | 立体选择性合成前列腺环素衍生物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Robert M.Moriarty,et al.The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins:Synthesis of UT-15 (Treprostinil).《J.Org.Chem.》.2004,第69卷(第6期),1890-1902. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101891715A (zh) | 2010-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891715B (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101891596B (zh) | 一种化合物及其制备方法和用途 | |
| CN101613341B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN102219638B (zh) | 一种烯基羧酸的氟化方法 | |
| CN109761942A (zh) | 一种科立内酯二醇的合成方法 | |
| CN107573310A (zh) | 一种科立内酯二醇的制备方法 | |
| CN101182322B (zh) | 一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法 | |
| CN109574961B (zh) | 制备索非布韦中间体的方法 | |
| CN104017042A (zh) | 一种7-去氢胆固醇的分离纯化方法 | |
| CN101318896A (zh) | 合成顺式α-烯丙基-β,γ-不饱和羧酸酯的方法 | |
| CN102363599B (zh) | 一种西他列汀中间体手性拆分方法 | |
| CN103044467A (zh) | 一种制备用于合成硼替佐米的中间体的方法 | |
| CN102952107A (zh) | 一种高纯度的贝前列素钠及其制备方法和用途 | |
| CN106045842B (zh) | 一种制备洛索洛芬活性代谢物的方法 | |
| CN104230880B (zh) | 2-((4r,6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法 | |
| CN102093272B (zh) | 消旋卡多曲化合物及其制法 | |
| CN110963937A (zh) | 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 | |
| CN100509756C (zh) | 利用d-酒石酸二烷基酯萃取拆分苯丙氨酸的方法 | |
| CN106890200A (zh) | 提取植物源角鲨烯组合物的方法和含角鲨烯的药物及其制备方法和应用 | |
| CN1974564B (zh) | 一种霉酚酸莫啡酯的制备方法 | |
| CN107311862A (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| CN103739635A (zh) | 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法 | |
| CN101016274A (zh) | 5－氯－2－二氟甲基苯并噁唑及其合成方法 | |
| CN107029681A (zh) | 一种乳酸盐提纯助剂的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150902 Termination date: 20190522 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |