DE19708496A1

DE19708496A1 - Verfahren zur enantionmerenreinen Anthracylin-Synthese

Info

Publication number: DE19708496A1
Application number: DE19708496A
Authority: DE
Inventors: Paul Dr Kreye; U Prof Dr Groth; Peter Dr Eckenberg
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-09-10
Also published as: WO1998039337A1; AU6720998A

Description

Bekannte Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel

führen, zu racemischen Produkten (W.D. Wulff et al., Tetrahedron, 41, 1985, Seiten 5813-5832; T.R. Kelly et al., Tetrahedron, 40, 1984, Seiten 4569-4577). Ein Verfahren zur enantioselektiven Totalsynthese der Verbindung der obengenannten Formel wird von Swenton et al. (Tetrahedron, 40, 1984, Seiten 4625-4632) beschrieben. Es wird hierbei eine Regioselektivität von nur 83 : 17 erreicht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es ein regioselektives und enantioselektives Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel I zu finden.

Es wurde nun gefunden, daß sich die Verbindungen der Formel I unter Verwendung einer kobaltvermittelten intramolekularen [2+2+2]-Cycloaddition schematisch wie folgt herstellen lassen:

Durch die Verbindung der beiden Grundfragmente, dem D-Ring-Diin und dem voll funktionalisierten A-Ring über die Silicium-Sauerstoffbrücke, ist die vollständige Regiokontrolle sichergestellt. Auch der Aufbau der stereogenen Zentren unter vollständiger Enantioselektivität ist durch eine "chiral pool" Synthese gesichert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Totalsynthese von Verbindungen der Formel I

dadurch gekennzeichnet, daß

A) eine Verbindung der Formel II,
worin S¹ für tert. Butyl und S³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl stehen, mit einer Verbindung der Formel III,
worin S² für eine beliebige Schutzgruppe steht, beispielsweise ter. Butyldimethylsilyl, in Anwesenheit von einer Base wie LHMDS und Chlordimethyl- (N,N-dimethylamino)silan (DMACSi) zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird,
B) die Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines Kobaltkomplexes wie Kobaltbisethenkomplex und Eisen(III)-chlorid in die Verbindung der Formel V überführt wird,
C) die Verbindung der Formel V in das Chinon der Formel VI überführt wird,
D) in die Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von HF/Pyridin zur Verbindung der Formel VII umgesetzt wird,
E) die Verbindung der Formel VII in Anwesenheit von Phenylborsäure und p- Toluolsulfonsäure zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
F) die Verbindung der Formel VIII in Anwesenheit von Wasserstoff und Acetanhydrid zur Verbindung der Formel IX umgesetzt wird,
G) die Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei steht
R¹, R², R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R³ für OH oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R⁴ für (C₁-C₆)-Alkyl, C(O)-CH₃, -C(O)-CH₂O-S² oder C(O)-CH₂OH,
R⁵ für OH,
R⁶ für Sauerstoffatom,
S¹ für tert. Butyl,
S² für eine Schutzgruppe, beispielsweise ter. Butyldimethylsilyl und
S³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, worin
R¹ für Wasserstoffatom,
R² für -O-CH₃,
R³ für OH,
R⁴ für -C(O)-CH₃ oder -C(O)-CH₂OH und
R⁷ und R⁸ jeweils für Wasserstoffatom stehen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V aus den Verbindungen der Formeln II und III.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel (X)

nach folgendem Schema zu einer Verbindung der Formel II umsetzt:

Der Substituent S¹ steht dabei für Methyl, Ethyl, tertiär Butyl oder Benzyl, S³ steht für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.

Die Einführung des Propargylsubstituenten gelingt über eine sehr regioselektiv verlaufende ortho-Lithiierung des 3-Methoxybenzamids 1 mit anschließender Transmetallierung auf das Knochel'sche Zink/Kupferorganyl (Singer und Knochel, Chem. Rev. 93 (1993), S. 2117-2188), welches mit TMS-Propargylbromid mit 76% Ausbeute zur Verbindung 2 alkyliert wird. Die Reduktion zu dem Aldehyd 3 gelingt mit Hilfe des At-Komplexes aus DIBAH und n-BuLi (Kim und Ahn, J. Org. Chem. 49 (1984), S. 1717-1724) in einer Ausbeute von 62% (außerdem werden noch ca. 24% Edukt reisoliert).

Die Abspaltung der Trimethylsilylgruppe führt mit Tetrabutylammonium hydrogensulfat/Ammoniumfluorid in dem Zweiphasensystem Dichlormethan/Wasser quantitativ zu dem Propargylaromaten 4, an den wiederum quantitativ tertiär- Butoxyacetylenid addiert wird.

Während die Methylierung des Alkoxids in situ zu 92% gelingt, muß zur Silylierung der Alkohol isoliert werden. Die Gesamtausbeute des silylierten Diinaromaten vom Typ 5 über alle fünf Stufen beträgt 33%, die des methylsubstituierten Diins sogar 43% (über nur vier Stufen).

Die Verbindung der Formel III läßt sich aus Chinasäure gewinnen (Johnson et al. Synlett, 1990, Seite 209). Der Begriff "TBS" steht für ter. Butyldimethylsilyl. Das Reagenz Lithiumhexamethyldisilazid (LHMDS) ist herstellbar aus n-Butyl-lithium und Hexamethyldisilazan.

Im folgenden werden diese Abkürzungen verwendet:

TMS Trimethylsilyl,
TMEDA (N,N,N',N')-Tetramethylethylendiamin,
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid,
THF Tetrahydrofuran,
TBSCI Tert.-Butyldimethylsilylchlorid,
DMAP 1-N,N-Dimethylaminopyridin,
DMF Dimethylformamid.

Über eine Alkoxysilanierung werden die Verbindungen der Formel II und III zu dem Endiin der Formel IV verknüpft. Die nachfolgende kobaltvermittelte [2+2+2]- Cycloaddition/Dekomplexierung führt überraschenderweise zu dem Keton der Formel V. Dieses kann in sehr guten Ausbeuten von 79% in das Chinon der Formel VI überführt werden. Von hier aus gelangt man in zwei Stufen zu dem cyclischen Boranat der Formel VIII, das nach Broodhurst (M.J. Broodhurst et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, (1982), Seite 2249 f.) in wenigen Stufen zu Verbindungen der Formel I und glykosylierten Verbindungen der Formel I, z. B. Daunomycin oder Doxorubicin, überführt werden kann.

Die großen Vorteile dieser Synthese sind die vollständige Regiokontrolle bei der Integration des D-Ringsubstituenten und die hohen Enantiomerenüberschüsse, die dadurch gesichert sind, daß als Ausgangspunkt die natürlich vorkommende Chinasäure dient. Darüber hinaus zeichnet sie sich durch eine hohe Konvergenz und durchgehend gute Ausbeuten aus.

Die Erfindung betrifft auch die neuen Verbindungen der Formeln II, IV und V, die sich als Zwischenverbindungen bei der Totalsynthese von Anthracyclinantibiotika der Formel I eignen.

Beispiel 1 Allgemeine Arbeitsvorschrift (AAV 1): Alkoxysilanierung von Alkinen

Zu einer Lösung von 1.00 mol des Alkins in 1.00 l THF wurden bei -78°C 1.05 mol LHMDS (Lösung in n-Heptan bzw. THF) langsam zugetropft. Man ließ auf -30°C erwärmen und 45 min bei dieser Temperatur rühren. Nach Abkühlen der Lösung auf -78°C versetzte man mit 151.45g (1.10 mol) Chlordimethyl-(N,N- dimethylamino)silan (DMACSi) und ließ über Nacht auf Raumtemp. erwärmen. Schließlich kühlte man wiederum auf -78°C ab und setzte 1.2 bis 1.5 mol des entsprechenden Cyclohexenols hinzu. Man entfernte das Kühlbad und verfolgte den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch, bis das zwischenzeitlich gebildete Alkinylaminosilan vollständig verbraucht war (ca. 18 h). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Vakuum (12 Torr/35°C) vom Solvens befreit, in etwas Petrolether aufgenommen und durch Säulenfiltration über silaniertem Kieselgel von anorganischen Salzen befreit. Das Rohprodukt wurden dann am Kugelrohrapparat destillativ gereinigt oder direkt weiterverwendet.

Beispiel 2 AAV 2: Intramolekulare kobaltvermittelte [2+2+2] Cycloaddition von Alkendiinen Methode A

Eine Lösung des Alkendiins (1.00 mmol) und 0.45 g (2.5 mmol) Cyclopentadienylko baltdicarbonyl (Co1) in 30 ml Toluol oder Isooctan wurde bei -78°C entgast. Anschließend wurde die Lösung zum Sieden erhitzt und mit sichtbarem Licht (Diaprojektorenlampe Sylvania ELH 300 W, 110 V) 3h lang bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum (0.01 Torr/20 °C) entfernt, der rotbraune Rückstand in 30 ml entgastem Pentan gelöst und über Celite filtriert. Das Filtrat tropfte man direkt in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 1.35 g (5.00 mmol) Eisentrichlorid (Hexahydrat) in 10 ml Acetonitril. Nach 10 min wurde auf -78°C gekühlt und vom festen Acetonitril abdekantiert. Man wiederholte diesen Arbeits schritt noch dreimal, vereinigte die Pentanphasen, trocknete über Magnesiumsulfat, destillierte das Solvens im Vakuum (12 Torr/30°C) ab und chromatographierte den Rückstand an feinem Kieselgel.

Methode B

Eine Lösung von 1.00 mmol des Endiins in 30 ml Pentan wurde bei -78°C entgast und bei dieser Temperatur mit 0.22 g (1.20 mmol) Cyclopentadienylkobaltbisethen (Co2) versetzt. Man ließ langsam auf Raumtemp. erwärmen und beobachtete den Reaktionsverlauf dünnschichtchromatographisch. Das Lösungsmittel wurde am Vakuum (0.01 Torr/25°C) entfernt, der rotbraune Rückstand in 20 ml entgastem Pentan gelöst und über Celite filtriert. Das Filtrat tropfte man direkt in eine auf -30°C gekühlte Lösung von 1.35 g (5.00 mmol) Eisentrichlorid (Hexahydrat) in 10 ml Acetonitril. Nach 10 min wurde auf -78°C gekühlt und vom festen Acetonitril abdekantiert. Man wiederholte diesen Arbeitsschritt noch dreimal, vereinigte die Pentanphasen, trocknete über Magnesiumsulfat, destillierte das Solvens im Vakuum (12 Torr/30°C) ab und chromatographierte den Rückstand an feinem Kieselgel.

Beispiel 3 A) AAV 3: ortho-Metallierung/Transmetallierung/Alkylierung von 3-Methoxy-N,N- diethylbenzamid (1)

Zu einer Lösung von 110.93 g (1.05 mol) TMEDA in 5.00 l THF gab man bei -78°C 0.85 l (1.10 mol) sec-BuLi (1.3 M Lösung in Cyclohexan). Nach 5 min wurden 207.27 g (1.00 mol) Diethylbenzamid 1, gelöst in 0.10 l THF, bei -78°C langsam zugegeben und noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt. Zur Transmetallierung versetzte man dann mit einer Lösung des Zinkchlorids (136.30 g (1.10 mol), frisch am Vakuum aufgeschmolzen) in 1.10 l THF und ließ kurz auf Raumtemp. erwärmen. Nach erneutem Abkühlen auf -78°C gab man eine Lösung von 98.52 g (1.10 mol) Kupfercyanid und 93.24 g (2.20 mol) Lithiumchlorid (ebenfalls frisch geschmolzen) hinzu und ließ erneut auf ca. 0°C erwärmen. Wieder wurde die Reaktionsmischung auf -78°C abgekühlt und mit 1.30 mol des Elektrophils versetzt. Dann ließ man langsam auf Raumtemp. erwärmen und rührte, bis die DC-Kontrolle den vollständi gen Verbrauch des Eduktes anzeigte. Die leichtflüchtigen Bestandteile wurden am Vakuum (15 Torr/30°C) entfernt, der Rückstand mit 3.0 l konz. Ammoniak/ges. Ammoniumchloridlösung (1 : 3) gelöst. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit je 300 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit je 300 ml 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an feinem Kielselgel (Diethylether) gereinigt.

B) AAV 4: Silylierung von Alkoholen

165.79g (1.10 mol) TBSCI, 170.20g (2.5 mol) Imidazol und 12.3g (0.10 mol) DMAP wurden in 3.00 l DMF gelöst und 30 min bei Raumtemp. gerührt. Dann wurde auf 0°C gekühlt und eine Lösung von 1.00 mol des Alkohols in wenig DMF dazugegeben. Man ließ innerhalb von 3 h auf Raumtemp. erwärmen und rührte bis zum vollständigen Verbrauch des Alkohols. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 0.20 l Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit je 0.20 l 1 N Salzsäure, ges. Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde am Vakuum (15 Torr/20°C) abdestilliert und der Rückstand an feinem Kieselgel chromatographiert.

C) Allgemeine Methoden

Die Spektren der nachfolgenden Beispiele wurden mit folgenden Geräten aufgenommen:

IR: Infrarotspektrometer 298 oder FT-IR 1600 der Fa. Perkin-Elmer & Co., GmbH Bodenseewerk, Überlingen.

¹H-NMR: XL 200, VXR 200, VNMR Unity 300 und VXR 500 S der Fa. Varian Associated, Palo Alto, Californien (USA). AMX 300 der Fa. Bruker Analytische Meßtechnik GmBH, Karlsruhe.

¹³C-NMR: XL 200, VXR 200, VNMR Unity 300 und VXR 500 S der Fa. Varian. AMX 300 der Fa. Bruker.

MS: Massenspektrometer MAT 311A und MAT 731 (hochaufgelöste Spektren) der Fa. Varian. (EI: Elektronenstoß-Ionisation, DCI: Direkte chemische Ionisation).

Für die NMR-Signale wurden folgende Abkürzungen verwendet:
s (Singulett), d (Dublett), t (Triplett), q (Quartett), m (Multiplett).
Die chemischen Verschiebungen der NMR-Spektren sind in δ-Werten angegeben und beziehen sich auf Tetramethylsilan bzw. Deuterochloroform oder Hexadeuterobenzol als inneren Standard. AB-Resonanzlinien wurden direkt den Spektren entnommen und sind unkorrigiert. Bei Diastereomerengemischen wurden die d-Werte des Nebendiastereomeren in eckigen Klammern angegeben. Signale, deren Zuordnung unsicher ist, sind mit * gekennzeichnet. Die kapillargaschromatographischen Analysen wurden mit einem Gaschromatographen vom Typ Fractovap 2300 der Fa. Carlo Erba S.p.A., Rodano, Mailand (Italien) und Wasserstoff als Trägergas durchgeführt. Es wurden die Quarzsäulen WCOT CP Sil 5 CB, 0.22 mm Innendurchmesser, 50 m, 0.13 m Filmdicke der kovalent gebundenen stationären Phase sowie WCOT CP Sil 19 CB, 0.22 mm Innendurchmesser, 50 m, 0.21 m Filmdicke der stationären Phase der Fa. Chrompack, Middelburg (Niederlande) verwendet. Zur Integration der Signale des Flammenionisationsdetektors wurde das Programm "Maestro" der Fa. Microsoft, (USA) verwendet.

Für die Niederdruckchromatographie (0.7-1.2 bar) wurde Kieselgel 60, Korngröße 0.040-0.063, 240-400 mesh, der Fa. Macherey & Nagel, Düren, Aluminiumoxid (neutral oder basisch), Brockmann Aktivität I, Korngröße 0.063-0.200 mm, 70-230 mesh, der Fa. ICN Chemicals und Reversed Phase Kieselgel Europrep 60-30, 60 Å, 20-45 µm, irregulär, der Fa. Knauer, Berlin, verwendet.

Zur Säulenfiltration wurde mit 5 Gew.-% Hexamethyldisilazan silaniertes oder mit 7 Gew.-% Ammoniak desaktiviertes Kieselgel der oben angegebenen Körnung verwendet.

Die Rf-Werte wurden auf DC-Fertigfolien Polygram Sil G/UV₂₅₄ oder Polygram AloX^N G/UV₂₅₄ der Fa. Macherey & Nagel bestimmt.

Die Schmelzpunkte wurden mit einem Schmelzpunktbestimmungsapparat nach Dr. Tottoli der Fa. W. Büchi, Flavil (Schweiz) ermittelt und sind unkorrigiert.

Die Drehwerte wurden in Standardküvetten mit dem Polarimeter 241 der Fa. Perkin- Elmer gemessen.

Die Konzentration von BuLi-Lösungen wurde durch Titration einer in Wasser hydrolysierten Probe gegen 0.1 N HCl ermittelt.

Lösungsmittel wurden destilliert und gegebenenfalls getrocknet eingesetzt. Reaktionen mit metallorganischen Verbindungen wurden unter trockenem und hochreinen Stickstoff oder Argon durchgeführt.

Feststoffe und hochsiedende Öle wurden im Feinvakuum von 0.001 Torr 24 h getrocknet.

Beispiel 4 4.4.1 Synthese von N,N-Diethyl-3-methoxy-2-(3-trimethylsilylprop-2-inyl)-benzamid (2)

Gemäß der AAV 3 setzte man 5.20 g (20.0 mmol) Amid 1 in 100 ml THF, 15.4 ml (20.0 mmol) sec-BuLi (1.3 M in Cyclohexan), 3.02 ml TMEDA, 3.00 g (22.0 mmol) Zinkchlorid 1.97 g (22.0 mmol), Kupfercyanid, 1.87 g (44.0 mmol) Lithiumchlorid und 5.00 g (26.0 mmol) TMS-Propargylbromid (176b) ein. Nach Aufarbeitung und Säulenchromatographie an 300 g feinem Kieselgel (Diethylether) erhielt man 4.95 g (78%) Propargylamid 2 als weißen Feststoff.
R_f-Wert = 0.51 (Diethylether).
Smp.: 75 °C.
IR (Film): n = 2140 (CC-Si), 1600 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.07 (Si(CH₃)₃), 1.06 (t, J= 7.1; 3H, CH₃), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, CH₃), 3.02-3.36 (m; 3H, CH_{2 (Amid)}) 3.44 (d, J= 17.4 Hz; 1H CH ₂-CC) 3.72 (d, J= 17.4 Hz; 1H, CH ₂-CC), 3.75-3.80 (m; 1H, CH_2(Amid)), 3.85 (s; 3H, OCH₃), 6.77 (dd, J₀= 7.7 Hz, J_m = 1.0 Hz, 6-H), 6.87 (dd, J₀= 7.7 Hz, J_m = 1.0 Hz; 1H, 4-H), 7.22 (t, J₀= 7.7 Hz, 5-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 0.09 (Si(CH₃)₃), 12.62,13.91 (CH₃), 17.25 (CH₂- CC), 38.65, 43.31 (CH₂-Amid), 55.78 (OCH₃), 83.43 (CC-Si), 104.38 (CC-Si), 111.12 (C-4), 117.59 (C-6), 121.72 (C-2), 128.04 (C-5), 138.32 (C-1), 157.52 (C-3), 169.89 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 317.3 (100%, M⁺), 302.3 (48%, M⁺-CH₃), 244.2 (39%, M⁺- Si(CH₃)₃), 229.1(65%, M⁺-CH₃-Si(CH₃)₃).
C₁₈H₂₇NO₂Si
Ber. (317.1811), Gef. (317.1811) (MS).
C₁₈H₂₇NO₂Si (317.496)
Ber. C 68.09, H 8.57;
Gef. C 68.36, H 8.56.

4.4.2 Synthese von 3-Methoxy-2-(3-trimethylsilylprop-2-inyl)-benzaldehyd (3)

Zu einer Lösung von 3.4 ml (3.4 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid (1.0 M in Hexan) in 10 ml THF gab man bei 0°C 1.62 ml (3.3 mmol) n-BuLi (2.1 M in Hexan). Die entstandene klare, farblose Lösung wurde noch 30 min gerührt und dann bei 0°C zu einer Lösung von 1.04 g (3.27 mmol) Amid 2 in 20 ml THF getropft. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und 5 h rühren. Zur Hydrolyse goß man auf 25 ml eiskalte 0.5 N Salzsäure, ungelöste Aluminiumsalze wurden durch tropfenweise Zugabe konz. Salzsäure in Lösung gebracht. Man extrahierte dreimal mit je 30 ml Diethylether, wusch mit ges. Natriumchloridlösung und trocknete über Magnesium sulfat. Nach Einengen der organischen Phasen am Vakuum (15 Torr/ 30°C) wurde der Rückstand säulenchromatographisch an 60 g feinem Kieselgel (Di ethylether/Petroleumether 1 : 3) gereinigt. Man erhielt 0.49 g (62%) des Aldehyds 3 als weißen Feststoff.
R_f-Wert = 0.52 (Diethylether/Petroleumether 1 : 3).
Schmelzpunkt (Smp.): 52 °C.
IR (Film): v = 2145 (CC-Si), 1675 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): d = 0.08 (s; 9H, Si(CH₃)₃), 3.88 (s; 3H, OCH₃), 4.01 (s; 2H, CH₂-CC), 7.10 (dd, J₀ = 8.1 Hz, J_m = 1.3 Hz; 1H, 6-H), 7.36 (t, J₀ = 7.8 Hz, 1H, 5-H), 7.47 (dd, J₀ = 7.8 Hz, J_m = 1.3 Hz; 1H, 4-H), 10.43 (s; 1H, CHO).
¹³C-NMR (125.7 MHz, CDCl₃): δ = -0.09 (Si(CH₃)₃), 15.01 (CH₂), 56.12 (OCH₃), 84.94 (CC-Si), 104.53 (CC-Si), 116.17 (C-4), 122.21 (C-6), 127.88 (C-2), 128.03 (C-5), 134.79 (C-1), 157.07 (C-3), 191.77 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 246.2 (40%, M⁺), 231.2 (100%, M⁺-CH₃), 216.2 (28%, M⁺- C₂H₆), 201.2 (26%, M⁺-C₃H₉), 185.1(15%, M⁺-C₄H₁₂), 73.1(54%, Si(CH₃)₃⁺).
C₁₄H₁₈O₂Si
Ber. (246.3732),
Gef. (246.3732) (MS).
C₁₄H₁₈O₂Si (246.108)
Ber. C 68.25, H 7.36;
Gef. C 68.30, H 7.46.

4.4.3 Synthese von 3-Methoxy-2-prop-2-inylbenzaldehyd (4)

2.38 g (9.67 mmol) Aldehyd 3 wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.82 g (2.42 mmol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat sowie 25 ml 45%-iger wäßriger Ammoniumfluoridlösung versetzt. Man rührte 10 h bei Raumtemp. unter guter Durchmischung beider Phasen. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Diethyl ether aufgenommen und noch zweimal mit 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Man erhielt 1.68 g des analysenreinen Aldehyd 4 ohne weitere Reinigung in quantitativer Ausbeute.
R_f-Wert = 0.30 (Diethylether/Petroleumether 1 : 3).
Smp.: 48 °C.
IR (Film): v = 3240 (CC-H), 1670 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.97 (t, ⁴J= 2.7 Hz; 1H, CC-H), 3.90 (s; 3H, OCH₃), 4.00 (d, ⁴J= 2.7 Hz; 2H, CH₂), 7.13 (dd, J₀ = 7.6 Hz, J_m = 1.7 Hz; 1H, 6-H), 7.39 (t, J₀ = 7.6 Hz; 1H, 5-H), 7.45 (dd, J₀ = 7.6 Hz, J_m = 1.7 Hz; 1H, 4-H), 10.32 (s; 1H, CHO).
¹³C-NMR (125.7 MHz, CDCl₃): δ = 13.76 (CH₂), 56.17 (OCH₃), 68.14 (CC-H), 82.24 (CC-H), 116.17 (C-4), 123.76 (C-6), 127.03 (C-2), 128.27 (C-5), 134.56 (C- 1), 157.23 (C-3), 192.06 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 174.9 (M⁺), 173.9 (M⁺-H), 158.9 (100%, M⁺-CH₄), 130.9 (M⁺-C₂H₄O).
C₁₁H₁₀O₂
Ber. (174.0680),
Gef. (174.0680) (MS).
C₁₁H₁₀O₂ (174.192)
Ber. C 75.85, H 5.79;
Gef. C 75.81, H 5.88.

4.4.4 Synthese von 3-(1-Hydroxy-3-tert.-butyloxy-prop-2-inyl)-2-prop-2-inylanisol (rac-6)

1.00 ml (8.00 mmol) tert-Butoxyacetylen (144) in 10 ml THF wurden bei -78°C mit 3.7 ml (7.77 mmol) n-BuLi (2.1 M in Hexan) deprotoniert. Nach 60 min rühren ließ man die Lösung kurz auf -30°C erwärmen und tropfte sie dann zu einer auf -78°C gekühlten Lösung von 1.31 g (7.52 mmol) Aldehyd 4 in 10 ml THF. Über Nacht ließ man auf Raumtemp. erwärmen und goß zur Hydrolyse auf 30 ml eiskalte gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit 20 ml Diethylether und wusch die vereinigten organischen Phasen mit 20 ml ges. Natrium chloridlösung. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat entfernte man das Solvens am Vakuum (15 Torr/30°C). Als Rückstand erhielt man 2.22 g (108%) des leicht verunreinigten Alkohols rac-6.
R_f-Wert = 0.15 (Diethylether/Petroleumether 1 : 3).
IR (Film): v = 3500-3000 (O-H), 3240 (CC-H), 2200 (CC-O) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.39 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1.96 (t, ⁴J= 3.0 Hz; 1H, CC-H), 2.24 (d, J= 5.4 Hz; 1 H, OH), 3.64-3.92 (m; 2H, CH ₂-CC), 3.85 (s; 3H, OCH₃), 5.87 (d, J= 5.4 Hz; 1H, CH-O), 6.84 (dd, J₀= 7.9 Hz, J_m= 1.3 Hz; 1H, 6-H), 7.18-7.38 (m; 2H, 4-H, 5-H). C₁₇H₂₀O₃ (272.333).

4.4.5 Synthese von 3-(1-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-tert-butyloxy-prop-2-inyl)-2- prop-2-inylanisol (rac-5a)

Entsprechend der AAV 4 wurden 0.62 g TBSCl, 0.64 g Imidazol, 0.05 g DMAP und 1.04 g des rohen Alkohols rac-6 in insgesamt 12 ml DMF eingesetzt. Man ließ langsam auf Raumtemp. erwärmen und stellte die Lösung über Nacht (14 h) in den Kühlschrank bei 4°C. Aufarbeitung und Reinigung an 70 g feinem Kieselgel (Diethyl ether/Petroleumether/Triethylamin: 1 : 8 : 0.01) gereinigt ergaben 1.01 g (70%) des Silylethers rac-5a als farbloses Öl.
R_f-Wert = 0.70 (Diethylether/Petroleumether 1 : 3).
IR (Film): v = 3309 (CC-H), 2254 (CC), 1589 (C=C) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.07, 0.08 (2 s; je 3H, Si(CH₃)₂), 0.85 (2; 9H, SiC(CH₃)₃), 1.27 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1.85 (t, ⁴J= 2.7 Hz; 1 H, CC-H), 3.78 (s; 3H, OCH₃), 3.50-3.86 (m; 2H, CH₂), 3.74 (s; 3H, OCH₃), 5.78 (s; 1H, CH-O), 6.68- 6.80 (m; 1H, 6-H), 7.10-7.26 (m; 2H, 4-H, 5-H).
¹³C-NMR (75.5 MHz, CDCl₃): δ = -4.83, -4.50 (Si(CH₃)₂), 14.44 (CH₂), 18.29 (SiC(CH₃)₃), 25.88 (SiC(CH₃)₃), 27.15 (OC(CH₃)₃), 45.25 (OC(CH₃)₃), 55.83 (OCH₃), 62.50 (CH-O), 67.28 (CC-H), 82.86 (CC-H), 86.03 (CC-O), 91.08 (CC-O) 109.86 (C-4), 118.67 (C-6), 127.70 (C-2), 127.64 (C-5), 143.01 (C-3), 156.88 (C-1).
MS (70 eV): (m/z) = 386.4 (5%, M⁺), 147.1(57%, C₇H₃O₂Si⁺), 75.1(100%, C₆H₃⁺), 57.1(25%, C₄H₉⁺).
C₂₃H₃₄0₃Si (386.595).

4.4.6 Synthese von 3-(3-tert-Butyloxy-1-methoxyprop-2-inyl)-2-prop-2-inylanisol (rac-5b)

0.51 g (5.20 mmol) des tert-Butoxyacetylens in 5 ml THF wurden bei -78°C mit 2.1 ml (4.70 mmol) n-BuLi (2.2 M in Hexan) versetzt, 60 min bei dieser Temperatur gerührt und dann auf -30°C erwärmt. Die fertige Alkinylidlösung tropfte man bei -78°C zu einer Lösung von 0.82 g (4.70 mmol) des Aldehyds 4 in 5 ml THF. Man ließ innerhalb von 4 h auf Raumtemp. erwärmen, rührte 1 h und kühlte erneut auf -30°C. Anschließend versetzt man mit 0.8 ml (13.0 mmol) Methyliodid und 5 ml DMSO und ließ über Nacht rühren. Die Reaktionsmischung wurde am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt, der Rückstand auf Eis gegossen. Man extrahierte dreimal mit je 15 ml MTB und wusch die vereinigten organischen Phasen mit je 20 ml Natriumthiosulfat- und ges. Natriumchloridlösung. Man trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Solvens am Vakuum (15 Torr/30°C). Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an ca. 80 g feinem Kieselgel (MTB/Petrolether/Triethylamin 1 : 4 : 0.01) gereinigt. Man erhielt 1.19 g (89%) des Endiins rac-5b als leicht gelbliches Öl.
R_f-Wert = 0.54 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4).
IR (Film): v = 3291 (CC-H), 2253 (CC), 1588 (C=C) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 1.40 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1,93 (t, ⁴J = -2.7 Hz; 1H, CC-H), 3.39 (s; 3H, CH-OCH 3), 3.71 (d, ⁴J= 2.7 Hz; 2H, CH₂), 3.85 (s; 3H, OCH₃), 5.46 (s; 1H, CH), 6.84 (dd, J₀ = 7.4 Hz, J_m = 1.8 Hz; 1H, 6-H), 7.16-7.32 (m; 2H, 4- H, 5-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = 15.28 (CH₂), 27.17 (OC(CH₃)₃), 55.58, 56.00 (2 OCH₃), 67.40 (CC-H), 70.65 (CH), 82.73, 86.41, 93.15 (CC), 110.78 (C-6), 120.26 (C-4), 123.29 (C-2), 127.71 (C-5), 139.29 (C-3), 157.11 (C-1).
MS (70 eV): (m/z) = 286.1 (<0,1%, M⁺), 247.1 (M⁺-C₃H₃), 229.1(35%, M⁺-C₄H₉), 199.0 (72%, M⁺-C₅H₁₁O), 171.0 (100%, M⁺-C₆H₁₂0₂), 57 (81%, C₄H₉⁺).
C₁₈H₂₂O₃
Ber. (286.1568),
Gef. (286.1568) (MS).
C₁₈H₂₂O₃ (286.360)
Ber. C 75.50, H 7,74;
Gef. C 74.84, H 7.62.

Beispiel 5 5.1 Totalsynthese über den tert-butylgeschützten Endiinalkohol 7a 5.1.1 Synthese von (10S,12S)-2-[(1-Acetyltert-butyldimethylsilyloxycyclohex-4-en- 3-yloxy)-prop-2-inyl]-3-(1-tert-Butyldimethylsilyloxy-3-tert-butyloxyprop-2-inyl)- anisol (7a)

Nach der AAV 1 wurden 0.77 g (2.00 mmol) Diin rac-5a, 0.46 ml (2.20 mmol) Hexamethyldisilazan, 0.97 ml (2.10 mmol) n-BuLi (2.16 M in Hexan), 0.303 g (2.20 mmol) DMACSi und 0.65 g (2.40 mmol) Cyclohexenol 91 verwendet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand an 60 g Reverse Phased Kieselgel (Methanol) chromatographiert. Man erhielt 1.28 g (90%) des Endiins 7a als blaßgelbes Öl.
R_f-Wert = 0.57 (Diethylether/Petroleumether 1 : 8, AloX^N).
IR (Film): v = 2252 (CC-Si), 2170 (CC-O), 1715 (C=O), 1580 (C=C) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 0.06-0.22 (m; 18H, 3 Si(CH₃)₂), 0.87 [0.88], 0.92 (2s; je 9H, SiC(CH₃)₃), 1.35 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1.77-1.86 (m; 1 H, 11 H_a), 2.09- 2.19 (m; 1H, 11-H_e), 2.13 [2.14] (s; 3H, CH₃CO), 2.34-2.46 (m; 1H, 13-H_a), 2.50- 2.62 (m; 1H, 13-H_e), 3.74 (d; J= 17.3 Hz; 1H, 7-H), 3.83 (s; 3H, OCH₃) 3.89 [3.90] (d, J= 17.3 Hz; 1H, 7-H), 4.38-4.40 (m; 1H, 10-H), 5.48-5.70 (m; 2H, 14-H, 15-H), 5.80 [5.81] (s; 1H, 16-H), 6.80 (dd, J₀= 7.1 Hz, J_m= 2.2 Hz; 1H, 6-H), 7.18-7.26 (m; 2H, 4-H, 5-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = [-4.76] -4.73, -4.47 [-2.72] -2.71, -2.26, [0.75] 0.79 (6 SiCH₃), 15.92 (C-7), 18.04, 18.26 (2 SiC(CH₃)₃), 23.16 (CH₃CO), 25.64, 25.88 (2 SiC(CH₃)₃), 27.14 (OC(CH₃)₃), 34.38 (C-11), 42.10 (C-13), 42.16 [42.17] (OC(CH₃)₃), 55.78 (OCH₃), 62.58 (C-16), 67.56 (C-10), 79.76 (C-12), 80.93 [80.95] (CC-Si), 85.98 [86.00] (CC-O), 91.09 (CC-O) 105.91 [105.94] (CC-Si, 109.91 (C-6), 18.54 (C-4), 121.44 (C-2), 125.07 [125.10], 127.58 (C=C), 129.92 (C- 5), 142.93 (C-3), 157.02 [157.04] (C-1), 207.96 [207.99] (C=O).
MS (70 eV) (EI): (m/z) = 639.4 (10%, M⁺-C₄H₉O), 253.2 (19%, C₁₄H₂₅O₂Si⁺), 143.1 (74%, C₁₀H₇O⁺), 75.0 (100%, C₆H₃⁺).
MS (70 eV) (DCl): (m/z) = 748.5 (100%, M⁺18+H₂O).
C₃₉H₆₄O₆Si₃ (713.166)
Ber. C 65.68, H 9.04;
Gef. C 65.44, H 9.35.

5.1.2 Synthese von (-)-(2S,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4,7-tert-butyldimethylsilyloxy-6- tert-butyloxy-11-methoxy-1,1-dimethyl-2-oxa-1-sila-1,2,3,5,5a,5b,7,12-octahydro acenaphthacen (8a)

Nach der AAV 2 (B) wurden 0.41 g (0.57 mmol) Endiin 7a und 0.13 g (0.72 mmol) Cyclopentadienylcobaltbisethen in 30 ml Pentan umgesetzt. Dekomplexieren mit 0.9 g (3.32 mmol) Eisentrichlorid in 10 ml Acetonitril und Säulenchromatographie an 35 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether/Triethylamin 1 : 4 : 0.01) führte zu einem leicht gelblichen Schaum (106 mg, 26%, Fraktion 1) (8aa) und 96 mg (24%) eines roten Schaumes (Fraktion 2, 8ab), die zwei Diastereomere darstellen.
Fraktion 1 (8aa)
R_f-Wert = 0.35 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4).
[α] 22|D: -14.3° [c = 0.96, CHCl₃].
IR (Film): v = 1715 (C=O), 1655 (C=C-O), 1586 (C=C) cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, C₆D₆): δ = 0.14, 0.15, 0.17, 0.33, 0.37, 0.59 (s; 18H, Si(CH₃)₂), 0.90, 0.92 (2 s; je 9H, SiC(CH₃)₃), 1.24 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1.71-1.84 (m; 2H, 3-H 5-H*), 2.04 (s; 3H, CH₃CO), 2.29 (ddd, J_A= 12.8 Hz, J_B= 4.5 Hz, J_C= 2.4 Hz; 1H, 5- H*), 2.59 (ddd, J_A= 12.1 Hz, J_B= 5.8 Hz, J_C= 2.1 Hz; 1H, 3-H*), 2.86-3.08 (m; 2H, 5a-H*, 5b-H*), 3.30 (s; 3H, OCH₃), 4.02 (dd, ²J= 15.1 Hz, ⁵J= 4.1 Hz; 1H, 12-H), 4.12 (d, ²J= 15.1 Hz; 1H, 12-H), 4.80 (ddd, J_A= 12.1 Hz, J_B= J_C= 5.8 Hz; 1H, 2a-H), 5.81 (s; 1H, 7-H), 6.50 (d, J₀= 7.7 Hz; 1H, 10-H), 6.89 (d, J₀= 7.7 Hz; 1H, 8-H), 7.02 (t, J₀= 7.7 Hz; 1H, 9-H).
¹³C-NMR (75.4 MHz, C₆D₆): δ = -4.40, -4.03, -2.11, -1.98, 0.45, 2.80 (Si(CH₃)₂), 18.27,18.33 (2 SiC(CH₃)₃), 24.64 (CH₃CO), 25.91, 26.05 (2 SiC(CH₃)₃), 27.20 (C- 12), 29.87 (OC(CH₃)₃), 35.17 (C-5), 35.57 (C-5a), 44.00 (C-3), 45.05 (C-5b), 55.22 (OCH₃), 67.98 (C-2a), 75.60 (C-7), 78.57 (OC(CH₃)₃), 80.25 (C-4), 110.51 (C-10), 119.59 (C-8), 123.65, 124.24, 126.86 (C-11a, C=C, C-6a), 126.96 (C-9), 141.55, 142.17 (C=C, C-7a), 154.44 (C-6), 156.47 (C-11), 209.78 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 712.5 (<0.1%, M⁺), 481.3(11%, M⁺-C₄H₉-C₂H₃O-TBSO), 467.2 (21%, M⁺-TBSO-2 C₄H₉), 75.0 (C₆H₃⁺).
C₃₉H₆₄O₆Si₃
Ber. (712.4010),
Gef. (712.4010) (MS).
C₃₉H₆₄O₆Si₃ (713.166).

Fraktion 2 (8ab)

R_f

-Wert = 0.53 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4).
[α]

20|D

: -8.6° [c = 0.79, CHCl₃

].
¹

H-NMR (300 MHz, C₆

D₆

): δ = -0.22, -0.11, -0.1, 0.2, 0.3 (s; 18H, 3 Si(CH₃

)₂

), 0.68, 0.84 (2s; je 9H, 2 SiC(CH₃

)₃

), 1.46 (s; 9H, OC(CH₃

)₃

), 1.35-1.45 (m; 1H, 5-H), 1.63 (t, J= 12.3 Hz; 1H, 3-H), 1.99 (s; 3H, COCH₃

), 2.02-2.15 (m; 1H, 5-H), 2.59 (ddd, J_A

= 12.3 Hz, J_B

= 5.8 Hz, J_B

= 2.5 Hz; 1H, 3-H), 2.72-2.85 (m; 1H, 5a-H), 3.20-3.30 (m; 1H, 5b-H), 3.24 (s; 3H, OCH₃

), 3.93 (dd, ²

J= 17. 2 Hz, ⁵

J= 5.5 Hz; 1H, 12-H), 4.23 (d, J= 17.2 Hz; 1H, 12-H), 4.86 (dt, J_A

= 11.4 Hz, J_B

= 5.8 Hz; 1H, 2a-H), 6.08 (s; 1H, 7-H), 6.40 (dd, J₀

= 7.2 Hz, J_m

= 1.2 Hz; 1H, 10-H), 6.82-6.95 (m; 2H, 8-H, 9-H).
¹³

C-NMR (50.3 MHz, C₆

D₆

): δ = -4.89, -4.50, -2.73, -2.32, 0.17, 1.86(3 Si(CH₃

)₂

), 17.99,18.01(2 SiC

(CH₃

)₃

), 24.51 (CH₃

CO), 25.65 (2 SiC(C

H₃

)₃

), 28.25 (C-12), 29.78 (OC(C

H₃

)₃

), 33.81 (C-3), 35.08 (C-5a), 43.03 (C-5), 44.33 (C-5b), 55.76 (OCH₃

), 67.47 (C-7), 75.36 (C-2a), 78.60 (OC

(CH₃

)₃

), 79.92 (C-4), 110.37 (C-10), 120.48 (C-8), 123.22 (C-11a), 123.88,125.87 (C-C, C-12b), 126.19 (C-9), 140.40, 140.92 (C=C, C-7a), 152.57 (C-6), 155.90 (C-11), 209.78 (C=O).
MS (70 eV): (m/z) = 712.5 (<0.1%, M⁺), 481.3(30%, M⁺-C₄

H₉

-C₂

H₃

O-TBSO), 467.2 (58%, M⁺-TBSO-2 C₄

H₉

), 149.0 (97%, (C₉

H₉

O₂

⁺), 75.0 (C₆

H₃

⁺).
C₃₉

H₆₄

O₆

Si₃

Ber. (712.4010),
Gef. (712.4010) (MS).
C₃₉

H₆₄

O₆

Si₃

(713.166).

5.2 Totalsynthese von (+)-Daunomycinon über den Methylether rac-5b 5.2.1 Synthese von (+)-(10S,12S)-3-(1-Methoxy-3-tert-butyloxyprop-2-inyl)-2-[(1- Acetyltert-butyldimethylsilyloxycyclohex-4-en-3-yloxy)-prop-2-inyl]anisol (7b)

Nach der AAV 1 wurden 0.81 g (2.82 mmol) Diin rac-5b, 2.96 mmol LHMDS (frisch hergestellt aus 1.35 ml (2.97 mmol) n-BuLi (2.2 M in Hexan) und 0.65 ml (2.97 mmol) Hexamethyldisilazan in 4 ml THF), 0.43 g (3.10 mmol) DMACSi und 0.915 g (3.38 mmol) Alkohol 91 in 3 ml THF umgesetzt. Nach 14 h wurde aufgearbeitet, der Rückstand an 15 g feinem, mit Ammoniak desaktivierten Kieselgel schnell filtriert (Diethylether/Petroleumether 1 : 6). Man erhielt 1.57 g (91%) des Endiins 7b als leicht gelbliches Öl.
R_f-Wert = 0.61 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4, AloX^N).
[α] 22|D = +6.32° [c =1.36, CHCl₃].
IR (Film): v = 2254 (CC-O), 2172 (CC-Si), 1720 (C=O), 1589 (C=C) cm^-1.
¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 0.05, 0.08, 0.18 [0.18], 0.20 [0.20] (4s; 12H, SiCH₃), 0.86 (s; 9H, Si(CH₃)₃), 1.39 (s; 9H, OC(CH₃)₃), 1.79 (dd, J_A = 12.5 Hz, J_B = 9.6 Hz; 1H, 11-H), 2.10-2.18 (m; 1H, 11-H), 2.12 [2.13] (s; 3H, COCH₃), 2.33-2.40 (m; 1H, 13-H), 2.49-2.56 (m; 1H, 13-H), 3.37 (s; 3H, OCH₃), 3.69-3.75 (m; 2H, 7-H), 3.84 (s; 3H, OCH₃), 4.28-4.45 (m; 1H, 10-H), 5.46 [5.46] (s; 1H, CH-OCH₃), 5.48-5.66 (m; 2H, H-C=C-H), 6.82 (d, J₀= 8.1 Hz; 1H, 6-H), 7.21 (t; J₀= 8.1 Hz; 1H, 5-H), 7.25 (d, J₀ = 8.1 Hz; 1H, 4-H).
¹³C-NMR (50.3 MHz, CDCl₃): δ = -2.67, -2.26, 0.74(2 Si(CH₃)₂), 15.96 (C-7), 18.05 (C(CH₃)₃), 23.24 (COCH₃), 25.66 (SiC(CH₃)₃), 27.14 (OC(CH₃)₃), 34.44 (C-13), 38.81 (OC(CH₃)₃), 42.06 (C-11), 55.60 (OCH₃), 55.87 (OCH₃), 67.61 (CH-OCH₃), 70.56 (C-10), 79.78 (C-12), 81.31 (CC-Si), 86.34 (CC-O), 93.07 (CC-O), 105.84 (CC-Si), 110.72 (C-6), 120.11 (C-4), 122.92 (C-2), 125.07 (C=C), 127.66 (C-5), 129.89 [129.92] (C=C), 139.40 (C-3), 157.11 (C-1), 208.01 (C=O).
MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 630.2 (70%, M⁺+18), zusätzlich: 614.2 (100%, M⁺+18 von M= 598).
C₃₄H₅₂O₆Si₂ (612.931)
Ber. C 66.63, H 8.55;
Gef. C 65.63, H 8.37.

5.2.2 Synthese von (2aS,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-6-tert- butyloxy-7,11-methoxy-1,1-dimethyl-2-oxa-1-sila-1,2,3,5,5a,5b,7,1 2-octahydroace naphthacenylcyclopentadienylkobalt (9)

Man verfuhr nach der AAV 3 (B) und setzte 0.32 g (0.50 mmol) Endiin 7b und 0.11 g (0.61 mmol) Cyclopentadienylkobaltbisethen in 30 ml Diethylether um. Nach 2 h ent fernte man das Lösungsmittel, nahm in 10 ml Diethylether/Pentan (1 : 1, entgast) auf und chromatographierte an ca. 80 g entgastem AloX^N. Man erhielt zwei Fraktionen der diastereomeren Komplexe 9 (Fraktion 1: 49 mg, ca. 6 : 1, Fraktion 2: 128 mg, 1 : 2, gesamt ca. 1 : 1, ermittelt anhand der isolierten Ausbeuten) mit einer Gesamtausbeute an Komplex 9 von 50%.

Diastereomer I (9a)

R_f

-Wert = 0.41 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4).
¹

H-NMR (300 MHz, C₆

D₆

): δ = 0.22 (s; 3H, SiCH₃

), 0.39 (s; 6H, Si(CH₃

)₂

), 0.54 (s; 3H, SiCH₃

), 1.01 (s; 9H, SiC(CH₃

)₃

), 1.42 (s; 9H, OC(CH₃

)₃

), 1.95 (s; 3H, CH₃

CO), 2.08 (t, J= 12.0 Hz; 1H, 3-H*), 2.44-2.56 (m; 2H, 3-H*, 5a-H*), 3.02-3.10 (m; 1H, 5- H*), 3.16 (s; 3H, 7-OCH₃

), 3.42 (s; 3H, 11-OCH₃

), 3.38-3.57 (m, 2H, 5b-H*, 5-H*), 3.91 (ddd, J_A

= 12.4 Hz, J_B

= 7.5 Hz, J_C

= 5.5 Hz; 1H, 2a-H), 4.23, 4.35 (2d, J= 17.2 Hz; 2H, 12-H), 4.88 (s; 1H, 7-H), 4.95 (s; 5H, Cp), 6.59 (d, J₀

= 7.2 Hz; 1H, 8-H), 6.89 (d, J= 7.2 Hz; 1H, 10-H), 7.08 (t, J= 7.2 Hz; 1H, 9-H).
¹³

C-NMR (125.7 MHz, C₆

D₆

): δ = -2.63, -1.34, 2.03, 3.85 (SiCH₃

), 18.46 (C

(CH₃

)₃

), 24.36 (COCH₃

), 26.07 (SiC(C

H₃

)₃

), 28.49 (C-5), 30.64 (OC(C

H₃

)₃

), 42.00, 44.30 (C-5b, C-5a), 42.18, 43.96 (C-3, C-5), 46.56 (OC

(CH₃

)₃

), 55.36 (11-OCH₃

), 56.49 (7-OCH₃

), 73.98 (C-2a), 77.66 (C-7), 77.70 (C-6a) 81.24 (C-4), 83.40 (Cp), 93.94, 94.94 (C=C), 110.38 (C-10), 113.83 (C-11a), 121.42 (C-8), 126.15 (C-9), 128.95 (C- 7a), 139.84 (C-6), 156.98 (C-11), 208.73 (C=O).

Diastereomer 2 (9b)

R_f

-Wert = 0.23 (Diethylether/Petroleumether 1 : 4).
¹

H-NMR (300 MHz, C₆

D₆

): δ = 0.20 (s; 3H, SiCH₃

), 0.27, 0.37 (s; 6H, Si(CH₃

)₂

),0.46 (s; 3H, SiCH₃

), 1.00 (s; 9H, SiC(CH₃

)₃

), 1.54 (s; 9H, OC(CH₃

)₃

), 1.99 (s; 3H, CH₃

CO), 2.08 (t, J= 12.0 Hz; 1H, 3-H), 2.39 (dt, J_A

= 11.3 Hz, J_B

= 6.4 Hz; 1H, 5a-H), 2.44-2.56 (m; 1H, 3-H), 3.07-3.14 (m; 1H, 5-H), 3.12 (s; 3H, 7-OCH₃

), 3.36 (s; 3H, 11-OCH₃

), 3.38-3.57 (m; 2H, 5b-H, 5-H), 3.79, 4.00 (2d, J= 18.6 Hz; 2H, 12-H), 4.07 (ddd, J_A

= 12.4 Hz, J_B

= 7.2 Hz, J_C

= 5.3 Hz; 1H, 2a-H), 4.32 (s; 5H, Cp), 5.20 (s; 1H, 7-H), 6.61 (d, J₀

= 7.2 Hz; 1H, 8-H), 6.90 (d, J= 7.2 Hz; 1H, 10-H), 7.11 (t, J= 7.2 Hz; 1H, 9-H).
¹³

C-NMR (125.7 MHz, C₆

D₆

): δ = -2.79, -1.41, 1.75, 3.75 (SiCH₃

), 18.41 (C

(CH₃

)₃

), 24.28 (COCH₃

), 26.02 (SiC(C

H₃

)₃

), 30.26 (OC(C

H₃

)₃

), 30.62 (C-12), 41.56 (C-5b), 42.33 (C-3), 43.86 (C-5), 44.59 (C-5a), 51.53 (OC(CH₃

)₃

), 54.31 (7-OCH₃

), 55.32 (11-OCH₃

), 74.24 (C-2 a), 77.53 (C-7), 78.38 (C-6a), 81.25 (C-4), 82.87 (C p), 86.66, 93.38, (C=C), 109.81 (C-8), 113.99 (C-11a), 122.12 (C-10), 126.64 (C-9), 128.99 (C-7a), 138.30 (C-6), 157.10 (C-11), 208.73 (C=O).
MS (70 eV). (m/z) =736.3(4%, M⁺), 648.1(100%, M⁺-C₄

H₉

-OCH₃

).
C₃₉

H₅₇

O₆

Si₂

Co
Ber. (736.3025),
Gef. (736.3025) (MS).
C₃₉

H₅₇

O₆

Si₂

Co (736.958).

5.2.3 Synthese von (-)-(2aS,4S,5aR,5bR)-4-Acetyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-11- methoxy-1,1-dimethyl-2-oxa-6-oxo-1-sila-1,2,3,5,5a,5b,12-heptahydroace naphthacen (10)

Zur Cyclisierung des Methoxyendiins 7b folgte man der AAV 3 (B). Es wurden 0.50g (0.82 mmol) Endiin 7b und 0.18g (1.00 mmol) Bisethenkomplex in 40 ml Diethylether umgesetzt. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand mit Diethylether/Pentan 1 : 2 aufgenommen und über desaktiviertes Kieselgel filtriert. Das Lösungsmittel wurde erneut abgezogen, der Rückstand in 15 ml Diethylether/Pentan (1 : 2) aufgenommen und bei -30°C mit 0.80 g (Ei sen(III)chlorid in 10 ml Acetonitril dekomplexiert. Nach chromatographischer Reinigung an 60 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether/Triethylamin 1 : 2 : 0.01) erhielt man 0.17 g (40%) des Ketons 10 und zusätzlich 3.6 mg (9%) des Chinonalkohols 11 (s. Kap. 5.2.4).
R_f-Wert = 0.44 (Diethylether/Petroleumether 1 : 2).
[α] 22|D = -44,5° [c = 1.24, CHCl₃].
Smp.: 62°C (Erweichung).
IR (Film): v = 1717 (C=O), 1688 (C=C-C=O) cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, C₆D₆): δ = -0.06, -0.02 (2s; je 3H, Si(CH₃)₂), 0.22, 0.48 (2s; je 3H, Si(CH₃)₂), 0.80 (s; 9H, C(CH₃)₃), 1.49 (t, J= 11.4 Hz; 1H, 3-H_a), 1.79 (t, J= 13.2 Hz; 1H, 5-H_a), 1.97 (s; 3H, COCH₃), 1.99-2.06 (m; 1H, 5-H_e), 2.58-2.67 (m; 1H, 3- H_e), 2.74-2.87 (m; 2H, 5a-H, 5b-H), 3.24 (s; 3H, OCH₃), 3.80 (dd, ²J= 22.8 Hz, ⁵J= 5.9 Hz; 1H, 12-H), 3.92 (dd, ²J= 22.8 Hz, ⁵J= 3.9 Hz; 1H, 12-H), 4.95 (ddd, J_A= 11.4 Hz, J_B= 6.0 Hz, J_C= 6.4 Hz; 1H, 2a-H), 6.37 (d, J₀= 7.8 Hz; 1H, 10-H), 6.70 (d, J₀= 7.8 Hz; 1H, 8-H), 6.89 (t, J₀ = 7.8 Hz; 1H, 9-H), 7.55 (s; 1H, 7-H).
¹³C-NMR (75.4 MHz, C₆D₆):δ = -2.70, -2.08, -0.57,1.40 (SiCH₃), 18.15 (C(CH₃)₃), 24.07 (COCH₃), 25.77 (C(CH₃)₃, 30.01 (C-12), 31.90 (C-5), 43.00 (C-3), 43.70, 44.76 (C-5a, C-5b), 55.01 (OCH₃), 75.43 (C-2a), 80.78 (C-4), 112.06 (C-10), 123.19 (C-8), 124.45 (C-11a), 127.68 (unter C₆D₆-Signal, Zuordnung über HMQC) (C-9), 128.51 (C=C), 131.86 (C-7), 132.95,134.58 (C=C), 139.00 (C-7a), 156.30 (C-11), 198.18 (C=C-C=O), 208.39 (C=O).
MS (70 eV) (EI): (m/z) = 524.2 (1%, M⁺), 481.2 (46%, M⁺-CH₃CO), 467.2 (36%, M⁺- C₄H₉), 421.2 (76%, M⁺-4 CH₃-CH₃CO), 150.1 (96%), 104.1 (66%), 91.0(100%). MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 525.3 (8%, M⁺+1), 542.3 (100%, M⁺+18), 556.2 (1%, M⁺+18+17). C₂₉H₄₀O₅Si₂
Ber. (524.2414),
Gef. (524.2414) (MS).
C₂₉H₄₀O₅Si₂ (524.785)
Ber. C 63.74, H 7.68;
Gef. C 64.66, H 7.56.

5.2.4 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-9-tert-butyldimethylsilyloxy-7-hydroxy-4- methoxy-7,8,9,10-tetrahydronaphthacen-6,11-chinon (11)

96.3 mg DDQ (0.42 mmol) wurden in 5.2 ml Chloroform suspendiert, das Gemisch am Rückfluß erhitzt und mit 0.18 ml Wasser versetzt. Nach 10 min wurden 73.3 mg Keton 10 (0.14 mmol) in 1.75 ml Chloroform zugetropft und weitere 4 h erhitzt. Man ließ die Suspension (orange mit grauem Bodenkörper) abkühlen und engte am Vakuum ein. Der Rückstand wurde direkt an 35 g feinem Kieselgel (MTB/Petrolether, 1 : 4) chromatographiert. Man erhielt 53.1 mg (79%) des Chinonalkohols 11 in Form eines orangeroten Feststoffes.
R_f-Wert = 0.43 (Diethylether/Petroleumether 1 : 1)
Smp.: 216 °C.
[α] 22|D = +108.1° [c = 0.52, CHCl₃]. IR (Film): v = 3541(O-H), 1716 (C=O), 1665 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 0.07, 0.16 (2s; je 3H, Si(CH₃)₂), 0.88 (s; 9H, C(CH₃)₃), 2.18 (dd, ²J= 13.4 Hz, ³J= 7.0 Hz; 1H, 8-H_a), 2.24-2.35 (m; 1H, 8-H_e), 2.28 (s; 3H, COCH₃), 2.77 (dd, ²J= 19.2 Hz, ⁵J= 1.5 Hz, 1H, 10-H_a), 3.29 (dt, ²J= 19.2 Hz, andere Kopplung nicht bestimmbar); 1H, 10-H_e), 4.04 (s; 3H, OCH₃), 4.16 (d, J= 4.9 Hz; 1H, OH), 5.03 (q, breit; 1H, 7-H), 6.96 (dd, J₀= 5.7 Hz, J_m= 3.0 Hz; 1H, 3-H), 7.55-7.60 (m; 2H, 1-H, 2-H), 8.52, 9.03 (2s; je 1H, 5-H, 12-H).
¹³C-NMR (125.7 MHz, CDCl₃): δ = -3.02, -2.52 (Si(CH₃)₂), 18.12 (C(CH₃)₃), 23.82 (COCH₃), 25.70 (C(CH₃)₃), 32.49 (C-10), 38.88 (C-8), 55.78 (OCH₃), 64.48 (C-7), 79.80 (C-9), 107.38 (C-3), 122.00 (C-1), 123.96,128.30 (C-5, C-12), 130.25 (C-2), 127.06, 127.52, 128.62, 135.88 (C-4a, C-5a, C-11a, C-12a), 142.97, 143.07 (C-6a, C-10a), 157.18 (C-4), 184.29, 184.75 (C-6, C-11), 208.58 (C=O).
MS (70 eV) (EI): (m/z) = 480.1(< 1%, M⁺), 437.0 (100%, M⁺-C₂H₃O), 423.0 (40%, M⁺-C₄H₉), 404.9 (30%, M⁺-C₄H₉-H₂O).
MS (70 eV) (DCI): (m/z) = 481.1(21%, M⁺+1), 498.1(100%, M⁺+18), 978.5 (2%, 2M⁺+1).
C₂₇H₃₂O₆Si 480.611,
Ber. C 67.48, H 6.71;
Gef. C 67.39, H 6.84.

5.2.5 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-7,9-dihydroxy-4-methoxy-7,8,9,10-tetra hydronaphthacen-6,11-chinon (12)

78.2 mg (0.16 mmol) des Chinons 11 wurden in 10 ml THF gelöst und unter Stickstoff in ein Gefäß aus Polyethylen gegeben. Man kühlte die Lösung auf ca. 0°C ab und versetzte mit 0.3 ml HF/Pyridin. Man ließ auf Raumtemperatur erwärmen und verfolgte die Reaktion dünnschichtchromatographisch. Um vollständigen Umsatz zu erzielen, wurde nach jeweils 24 h mit weiteren 0.3 ml HF/Pyridin versetzt. Nach 5 d wurde das Reaktionsgemisch in 10 ml Dichlormethan aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonatlösung solange gewaschen, bis keine Gasentwicklung mehr auftrat. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum (15 Torr/30°C) eingeengt. Um Reste von Pyridin zu entfernen, wurde der Rückstand mit 2 ml Toluol aufgenommen und erneut eingeengt und dann an 15 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether 1 : 1) chromatographiert. Man erhielt 35.8 mg (60%) des Chinondiols 12 als orangeroten Feststoff.
R_f-Wert = 0.14 (Diethylether/Petroleumether 1 : 1).
Smp.: <270°C (Zersetzung).
[α] 22|D: +53,7° [c = 0.54, CHCl₃].
IR (CDCl₃): v = 3690, 3620 (O-H), 1712, 1660 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.08 (dd, ²J= 14.5 Hz, ³J= 4.9 Hz; 1H, 8-H_a), 2.28 (dt, ²J= 14.5 Hz, ⁿJ= 1.9 Hz; 1H, 8-H_e), 2.40 (s; 3H, COCH₃), 2.83 (dd, ²J= 19.6 Hz, ⁵J= 1.5 Hz; 1H, 10-H_e), 3.06 (dd, ²J= 19.6 Hz, ⁵J= 2.3 Hz; 1H, 10-H_a), 3.65 (d, ³J= 4.6 Hz; 1H, CH-OH), 4.05 (s; 3H, OCH₃), 4.46 (s; 1H, OH), 5.20 (m; 1H, CH-OH), 6.98 (t, J= 4.7 Hz; 1H, 2-H), 7.59 (m; 2H, 1-H, 3-H), 8.53, 9.07 (2s, je 1H, 5-H, 12-H).
¹³C-NMR (125.7 MHz, CDCl₃): δ = 24.56 (COCH₃), 33.53 (C-8), 35.31 (C-8), 55.82 (OCH₃), 62.17 (C-7), 76.80 (C-9), 107.48 (C-3), 122.05 (C-1), 123.98 (C-5), 127.03 (C-5a), 127.29 (C-11a), 128.38 (C-12), 128.68 (C-4a), 130.35 (C-2), 135.91 (C-12a), 142.50 (C-6a), 142.97 (C-10a), 157.18 (C-4), 184.27,184.46 (C=O), 211.68 (COCH₃).
MS (70 ev): (m/z) = 366 (4%, M⁺), 330 (100%, M⁺-2 H₂O).
C₂₁H₁₈O₆
Ber. (366.1103),
Gef. (366.1103) (MS).
C₂₁H₁₈O₆ (366.349).

5.2.6 Synthese von (+)-(7S,9S)-9-Acetyl-4-methoxy-7,8,9,10-tetrahydronaphtha cen-6,11-chino-7,9-diylphenylboranat (13)

4 mg (0.01 mmol) Diol 12 und 5 mg Phenylborsäure wurden in 3 ml Toluol gelöst und mit 0.5 mg p-Toluolsulfonsäure sowie mit wenig 4 Å Molsieb versetzt. Man rührte 20 h bei Raumtemp., nahm mit 10 ml Dichlormethan sowie 5 ml Natriumhydrogencarbonatlösung auf, extrahierte die wäßrige Phase dreimal mit je 5 ml Dichlormethan und trocknete über Magnesiumsulfat. Man erhielt 5 mg (quant.) des rohen Phenylboronates 13 als orangen Feststoff.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 2.25 (ddt, J_A= J_B= 15.2 Hz, J_C= 1.5 Hz; 2H, 8-H), 2.55 (s; 3H, CH₃CO), 3.12 und 3.22 (2d, J= 21.8 Hz; 2H, 10-H), 4.03 (s; 3H, OCH₃), 5.74 (t, J= 3.0 Hz; 1H, 7-H), 6.94-6.98 (m; 1H, 3-H), 7.27-7.43 (m; 3H, H_Phenyl), 7.54-7.60 (m; 2H, 1-H, 2-H, H_Phenyl), 7.77-7.85 (m; 2H, H_Phenyl), 8.50 und 9.10 (2s; je 1H, 5-H, 12-H).
MS (70 eV): (m/z) = 452.0 (100%, M⁺), 375.0 (10%, M⁺-C₆H₅), 367.0 (36%, M⁺- C₄H₅O₂), 330 (72%, M⁺-C₆H₇BO₂).
C₂₇H₂₁O₆B
Ber. (452.1431),
Gef. (452.1431) (MS).
C₂₇H₂₁O₆B (452.249).

5.2.7 Synthese von (+)-(7S,9S)-6,9,11-Triacetyl-4-methoxy-7,8,9,10-tetrahydro naphthacen-7,9-diylphenylboranat (14)

5 mg (0.01 mmol) des Boronsäureesters 13 wurden in 0.5 ml Pyridin und 0.25 ml Acetanhydrid gelöst und mit 1 mg Pd/C versetzt. Man leitete 5 min lang Wasserstoff aus einem Ballon durch die Reaktionsmischung (ca. 1 atm) und ließ dann weitere 90 min unter Wasserstoffatmosphäre rühren. Zur Aufarbeitung wurde über Celite filtriert und die leichtflüchtigen Komponenten wurden am Vakuum (15 Torr/30°C) abgezogen. Um das Pyridin zu entfernen, wurde der Rückstand mit 1 ml Toluol aufgenommen und erneut evaporiert. Schließlich wurde an 5 g feinem Kieselgel (Diethylether/Petroleumether 2 : 1) chromatographiert. Man erhielt 4 mg (68%) des Acetats 14 als gelb-braunes Öl.
IR (CDCl₃): v = 1742 (OC=O), 1715 (C=O) cm^-1.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃): δ = 2.46 (m; 2H, 8-H), 2.53, 2.56 (2s; je 3H, CH₃COO), 2.67 (s; 3H, CH₃CO), 3.29 (s, breit; 2H, 10-H), 4.03 (s; 3H, OCH₃), 5.67 (s, breit; 1H, 7-H), 6.73 (d, J= 6.5 Hz; 1H, 3-H), 7.25-7.77 (m; 7H, 1-H, 2-H, 5H_Phenyl), 8.1, 8.76 (2s; je 1H, 5-H, 12-H).
MS (70 eV): (m/z) = 538.1 (29%, M⁺), 496.1 (32%, M⁺-C₂H₂O), 436.1(30%, M⁺ C₄H₆O₃), 43.9 (100%, CH₃CO⁺).
C₃₁H₂₇O₈B
Ber. (538.1798),
Gef. (538.1798) (MS).
C₃₁H₂₇O₈B (538.332).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß

A) eine Verbindung der Formel II,
worin S¹ für tert.-Butyl und S³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl steht, mit einer Verbindung der Formel III,
worin S² für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl steht, in Anwesenheit von einer Base wie Lithiumhexamethyldisilazid und Chlordimethyl-(N,N-dimethylamino)silan zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird,
B) die Verbindung der Formel IV in Anwesenheit eines Kobaltkomplexes und Eisen(III)-chlorid in die Verbindung der Formel V überführt wird und
C) die Verbindung der Formel V zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei steht
R¹, R², R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R³ für OH oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R⁴ für (C₁-C₆)-Alkyl, -C(O)-CH₂O-S², C(O)-CH₃ oder C(O)-CH₂OH,
R⁵ für OH,
R⁶ für Sauerstoffatom,
S¹ für tertiär-Butyl,
S² für eine Schutzgruppe, beispielsweise tertiär-Butyldimethylsilyl und
S³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

A) die Verbindung der Formel V in das Chinon der Formel VI überführt wird,
B) die Verbindung der Formel VI in Anwesenheit von HF/Pyridin zur Verbindung der Formel VII umgesetzt wird,
C) die Verbindung der Formel VII in Anwesenheit von Phenylborsäure und p-Toluolsulfonsäure zur Verbindung der Formel VIII umgesetzt wird,
D) die Verbindung der Formel VIII in Anwesenheit von Wasserstoff und Acetanhydrid zur Verbindung der Formel IX umgesetzt wird,
E) die Verbindung der Formel IX zur Verbindung der Formel I umgesetzt wird, dabei sind R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ und S² wie in Anspruch 1 definiert.

3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I, worin R¹ für Wasserstoffatom, R² für -O-CH₃, R³ für OH, R⁴ für -C(O)-CH₃ oder -C(O)-CH₂OH und R⁷ und R⁸ jeweils für Wasserstoffatom stehen, hergestellt wird.

4. Verbindung der Formel II,

worin R¹, R², R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₈)-Alkoxy, S¹ für eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl und S³ für (C₁-C₆)-Alkyl der Benzyl stehen.

5. Verbindung der Formel IV
worin R¹, R², R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R⁴ für (C₁-C₆)-Alkyl, C(O)-CH₃ oder C(O)-CH₂OH,
R⁶ für Sauerstoffatom,
S¹ für eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, tert.-Butyl oder Benzyl und
S² für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl und
S³ für (C₁-C₆)-Alkyl oder Benzyl
stehen.

6. Verbindung der Formel V,
worin R¹, R², R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander für Wasserstoffatom, OH, (C₁-C₆)-Alkyl oder (C₁-C₈)-Alkoxy,
R⁴ für (C₁-C₆)-Alkyl, C(O)-CH₃ oder C(O)-CH₂OH
R⁶ für Sauerstoffatom und
S² für eine Schutzgruppe wie tert.-Butyldimethylsilyl stehen.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel X
durch Alkinierung zur Verbindung der Formel II,
worin R¹, R², R⁷, R⁸, S¹ und S³ wie in Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird.