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KR20170003673A - 감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물 - Google Patents

감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물 Download PDF

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KR20170003673A
KR20170003673A KR1020167034634A KR20167034634A KR20170003673A KR 20170003673 A KR20170003673 A KR 20170003673A KR 1020167034634 A KR1020167034634 A KR 1020167034634A KR 20167034634 A KR20167034634 A KR 20167034634A KR 20170003673 A KR20170003673 A KR 20170003673A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
combination
subject
infectious disease
treating
acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020167034634A
Other languages
English (en)
Inventor
미첼 워시번
Original Assignee
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53175574&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20170003673(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 filed Critical 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
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Abstract

화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화합물의 조합물, 이들의 약제 조성물, 이들의 제조 방법, 및 감염성 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서 이들의 사용 방법을 제공한다.

Description

감염성 질환을 치료하기 위한 다니릭신을 포함하는 약제 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING DANIRIXIN FOR TREATING INFECTIOUS DISEASES}
관련 특허 및 특허 출원의 상호 참조
이는 특허 협력 조약 출원이며, 2014년 5월 12일 출원된 미국 가출원 특허 번호 61/991,754; 2015년 4월 20일 출원된 미국 가출원 특허 번호 62/149,893; 및 2015년 4월 22일 출원된 미국 가출원 특허 번호 62/151,013의 이익을 주장하며; 이들 모두는 그 전체에 참조로 통합된다.
본 발명의 분야
본 발명은 감염성 질환 예컨대, 바이러스 및 박테리아 감염을 치료하기 위한 특정 화합물, 방법 및 약제 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 화합물을 사용하는 방법이 또한 기재된다. 특히, 파라믹소비리대(Paramyxoviridae), 오르토믹소비리대(Orthomyxoviridae), 플라비비리대(Flaviviridae,) 피코르나비리대(Picornaviridae) 및 코로나비리대(Coronaviridae)에 의해 유발된 것과 같은 바이러스 감염의 치료가 개시되어 있다.
발명의 배경
CXCR2는 호중구에서 고도로 발현되는 케모카인 수용체이며, 이러한 수용체를 통한 시그널링은 손상된 조직에 대한 염증 세포 모집을 유발한다 (1-2). 예를 들어, RSV-감염된 영아는 폐에서 호중구가 증가한 것으로 나타났다 (3-6). 또한, CXCR2 리간드인 IL-8의 생산을 증가시키는 유전자 단일 뉴클레오티드 다형태 (SNP)는 RSV 세기관지염 및 천명음과 관련이 있다 (7,8). 호중구는 또한 인플루엔자 감염 동안 폐에 모집되는 우세한 세포 유형이며, 마우스에서 인플루엔자 감염 동안 CXCR2의 제거는 호중구의 폐 침윤을 유의하게 감소시켰다 (9,10).
RSV 감염 동안의 점액 과다생성은 폐의 작은 기도를 차단하고 적절한 산소 교환을 방지하기 때문에 유아에게 해로울 것으로 알려져 있다. RSV 감염 마우스 모델에서, CXCR2를 통한 시그널링은 점액 과다생성 및 기도 과민반응에 기여한다. 항-CXCR2 항체와 CXCR2-/- 마우스를 이용한 면역중화는 RSV 감염 후 폐에서 점액의 유의한 감소를 보였다 (11). 또한 CXCR2 리간드 항체 (MIP-2)로 처리한 인플루엔자 감염 마우스는 바이러스 복제 및 제거에 영향을 미치지 않으면서 폐 병리학의 개선과 함께 폐 호중구 수치의 감소를 입증하였음이 보고되었다 (12). 요약하면, CXCR2 및 이의 리간드의 일부 (예를 들어, IL-8)는 인간의 호흡기 감염 동안 상당히 상향 조절되는 것으로 나타났다.
따라서, CXCR2 수용체에 결합할 수 있으며 CXCR2 리간드 (예를 들어, IL-8) 결합을 억제하는 화합물은 CXCR2 리간드 생성의 증가와 관련된 증상을 치료하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 호중구의 CXCR2 리간드 유도된 화학주성과 관련된 염증 질환을 치료할 수 있다. 급성 바이러스성 및 박테리아성 폐 감염은 심각한 면역 염증 및 점액 생성을 유발하여 종종 기도가 막히고 호흡이 어려워지고 입원을 하게 된다. 현재의 항바이러스 치료제와 항생제는 증상이 발병한 직후 투여될 때 다양한 성공 정도로 작용한다. 감염 인자가 질병 및 발병 기전에서 역할을 하는 반면, 감염인자에 대한 과도한 면역반응은 또한, 심각한 호흡기 질환의 병인에 상당한 기여를 한다.
인플루엔자 바이러스는 1900년 이래로 전 세계적으로 5천만 명 넘게 치사시킨 3대 주요 전염병의 원인이 되는 세계적 건강 문제이다. 최근 세계 보건기구 (WHO)는 매년 3백만 내지 5백만 건의 중증 인플루엔자가 발생하며 이 중 50만 명만큼 많은 개체가 합병증으로 매년 사망하는 것으로 추산하고 있다. [WHO, Fact sheet N°211, (2009)] 참조. 인플루엔자는 갑작스런 발열, 기침, 두통, 근육통 및 관절통, 심한 불쾌감, 인후통 및 콧물을 특징으로 한다. 이들 증상은 면역 시스템의 이상 반응 또는 비특이적 반응의 결과로 여겨진다. 대부분의 사람들은 의학적 주의를 요하지 않고 일주일 안에 열과 다른 증상들로부터 회복된다. 그러나, 인플루엔자는 고위험인 사람에게 심한 질병이나 사망을 초래할 수 있다. Id. 사실 2세 미만의 어린 유아, 65세 이상의 성인, 및 만성 심장, 폐 (즉, COPD 및 천식), 신장, 간, 혈액 또는 대사 질환 (즉, 당뇨병)과 같은 특정 건강 상태를 갖는 임의의 연령의 사람, 또는 약화된 면역 시스템을 갖는 사람들에서 합병증의 가장 큰 위험이 있다.
다양한 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 현재의 치료제는 뉴라미니다제 활성을 파괴시키는데 초점을 둔다. 인플루엔자 바이러스의 다른 세포로의 전염이 발생하기 전에, 세포 표면 상의 시알산은 바이러스 단백질인 뉴라미니다제로 절단되어야 한다. Tamiflu® (오셀타미버 포스페이트 (oseltamivir phosphate))는 경구 투여되는 뉴라미니다제 억제제이며, Relenza® (자나미비르(zanamivir))는 입으로 흡입되는 뉴라미니다제 억제제이다. 아만타딘 (amantadine)과 리만타딘 (rimantadine)과 같은 기타 승인된 치료제는 바이러스 이온 채널 (M2 단백질)을 표적으로 하고 바이러스 언코팅을 억제한다. 불행히도, Tamiflu®는 메스꺼움, 구토, 및 신경계 또는 정신계 이상을 포함하는 심각한 부작용을 갖는 것으로 보고되었다. 또한, 내성 바이러스의 인간 대 인간 전염의 발생을 포함하는, Tamiflu®-내성 바이러스 및 아만타딘-내성 바이러스의 출현이 보고되었다. 실제로, 미국 CDC는 인플루엔자를 치료하기 위해 아만다틴 및 리만타딘을 더 이상 처방하지 말 것을 권고하는데, 왜냐하면 최근의 계절성 균주의 높은 백분율이 그 행동에 저항을 보였기 때문이다. 또 다른 단점은 치료가 증상 발생 48시간 내에 시작되지 않는 경우 많은 이러한 치료제가 훨씬 덜 효과적이라는 점이다. 특정 인플루엔자 균주에 대한 백신을 예방적으로 접종할 수 있지만, 미국의 CDC 및 백신 제조업체는 향후 시즌에 확산될 특정 균주를 정확히 예측해야 하며, 그 예측은 어렵다.
이와 같이, 예를 들어, 점액 과다생성, 기도 과민반응을 포함하는 호흡기 감염의 여러 측면을 표적으로 하고 또한 기초 감염 제제의 복제를 억제할 수 있는 이점이 있는 추가의 의학적 치료제가 필요하다.
발명의 개요
본 발명의 한 구체예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에서 호흡기 감염을 치료하는 신규한 방법이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00001
화학식 (I)의 화합물과 항미생물제, 예컨대, 예를 들어, 임의의 뉴라미니다제 억제제의 이러한 "조합물"이 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에 동일한 투여량의 고정 투여량 조합물로서 투여될 수 있거나, 이러한 조합물은 여러개의 별도 투여량으로 투여될 수 있다.
또한, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00002
또한, 리바비린과 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00003
또한, 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합하여 호흡기 감염에 걸릴 위험이 있거나 호흡기 감염에 걸리기 쉬운 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 호흡기 감염을 예방하는 방법이 또한 제공된다.
또한, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 항미생물제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이의 염과 조합되어 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항미생물제의 조합물 및 이의 조성물을 제조하는 방법 및 조합물의 치료학적 사용을 위한 방법이 제공된다.
대표적인 구체예의 상세한 설명
본원 전반에 걸쳐, 화합물, 조성물 및 방법에 관한 다양한 구체예에 대해 언급되어 있다. 기술된 다양한 구체예는 다양한 예시적인 예를 제공하는 것을 의미하며 대안적인 종의 설명으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 여기에 제공된 다양한 구체예의 설명은 범위가 중복될 수 있음을 주지해야 한다. 본원에 논의된 구체예는 단지 예시이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서 및 하기 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 많은 용어에 대한 참조가 이루어질 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "항미생물제(들)"는 미생물을 사멸시키거나 이들의 성장을 억제하거나 이들의 병원성 작용을 예방 또는 중화시키는 제제, 화학적 화합물 또는 생물학적 실체를 지칭한다. 항바이러스제 또는 항박테리아제와 같은 항미생물제는 이들이 주로 작용하는 미생물에 따라 분류될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "화합물", "화합물들", "화학물질" 및 "화학적 화합물"은 본원에 기재된 일반식, 이들 일반식의 임의의 하위부류에 의해 포함된 화합물, 및 일반식 및 준일반식에 속하는 임의의 형태의 화합물을 지칭하며, 화합물 또는 화합물들의 라세미체, 입체이성질체 및 호변체를 포함한다.
"라세미체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 언급된 키랄 탄소의 모두가 하나의 배열에 있는 하나의 거울상이성질체가 거울상이성질체적으로 풍부하다. 일반적으로, 거울상이성질체적으로 풍부한 화합물 또는 염에 대한 언급은 특정된 거울상이성질체가 화합물 또는 염의 모든 거울상이성질체의 총 중량의 50 중량% 초과를 차지함을 나타내는 것을 의미한다.
화합물의 "용매화물" 또는 "용매화물들"은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 그러한 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화물은 모든 형태의 화합물의 용매화물을 포함한다. 특정 구체예에서, 용매는 휘발성, 무독성 및/또는 미량으로 인간에게 투여하기에 허용가능하다. 적합한 용매화물은 물을 포함하며, 여기에서 용매화물은 수화물이다.
"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 다른 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다.
"호변체"는 양성자의 위치가 다른 화합물의 대체 형태 예컨대, 에놀-케토 및 이민-엔아민 호변체, 또는 고리-NH-모이어티 및 고리=N-모이어티 둘 모두에 대해 부착된 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태 예컨대, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸을 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 및 테트라알킬암모늄을 포함하며, 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트 및 옥살레이트와 같은 유기 또는 무기 산의 염을 포함한다. 적합한 염은 문헌 [P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection and Use; 2002]에 기술된 것들을 포함한다.
한 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물의 하이드로브로마이드 염이다.
"환자" 또는 "대상"은 포유동물을 지칭하며, 인간 및 인간외 포유동물을 포함한다.
환자에서 질환의 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 질병에 걸리기 쉽거나 질병의 증상을 아직 나타내지 않은 환자에서 발생하는 질병의 예방; 2) 질병 억제 또는 이의 발생 저지; 또는 3) 질병의 개선 또는 퇴행 야기를 지칭한다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 호흡기 시스템의 감염성 질환의 의학적 요법 및 치료가 제공된다. 한 구체예에서, 본 발명은 비제한적으로 인플루엔자 바이러스, 인간 리노바이러스, 기타 엔테로바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 메타뉴모바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스바이러스 또는 아데노바이러스를 포함하는 바이러스로의 감염에 의해 초래된 증상의 치료에 유용하다. 본원에서 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 또한 후속 이차 박테리아 감염과 관련될 수 있음을 또한 주지해야 한다.
CXCR2는 호중구에서 고도로 발현되는 케모카인 수용체이며, 이러한 수용체를 통한 시그널링은 손상된 조직에 대한 염증 세포 모집을 유발한다. 호중구 주화성을 감소시키기 위한 사이토킨 시그널링의 화학적 길항작용은 호중구의 침윤을 감소시킴으로써 많은 발생한 증상을 조절, 감소 및 경감시킴으로써 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에게 유익할 것으로 기대된다. 결과적으로, 본 발명은 CXCR2 수용체에 길항하는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 항미생물제와 조합하여 포함하는 신규한 치료제를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 병원체 역가를 감소시키고 감염된 환자의 폐로의 반복된 염증 세포 시그널링 및 침윤을 방지할 것으로 기대되며, 이는 질병 증상 및 폐 병리학을 완화시킬 수 있다. 본 발명은 또한 과도한 염증성 면역 반응 및 바이러스 또는 박테리아의 복제를 둘 모두 감소시키는 치료학적 조성물 및 방법을 제공한다.
한 구체예에서, CXCR2 길항제 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)과 항미생물제의 조합물 치료는 질병의 바이러스/박테리아 및 면역 양태를 모두 표적으로 하여 질병의 회복 및 해소를 촉진하고, 잠재적으로 어느 단독의 치료법보다 더 빠를 것으로 예상된다.
다른 구체예에서, 추가의 제제가 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 CXCR2 길항제 화합물의 치료제에 첨가될 수 있다. 그러한 추가의 제제는 예를 들어 고열, 기침, 두통, 근육통 및 관절통, 불쾌감, 인후통 및 콧물을 포함하는 하나 이상의 증상을 감소시키는데 효과적인 임의의 다른 호흡기 감염 요법제를 포함할 수 있다.
박테리아에 의해 초래된 인간의 감염, 특히 호흡기 감염의 증상을 치료하기 위한 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물이 또한, 유용하다. 특정 박테리아는 비제한적으로 박테리아 폐렴의 원인균, 예컨대, 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 레지오넬라 뉴모 필라(Legionella pneumophila), 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis), 및 아시네토박터 바우마니이(Acinetobacter baumanii)를 포함한다. 또한, 본 발명은 천식, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환, 중이염 및 부비강염과 같은 근본적인 만성 상태를 악화시키는 호흡기 감염에 관한 것이다. 그러한 경우, 감염은 악화의 촉발제로서 작용할 수 있고, 본 발명에 의한 증상의 조절은 악화가 발생할 가능성을 감소시킬 것이다.
본 발명에 따르면, 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증이 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 항미생물제와 조합하여 대상에 투여함으로써 대상에서 치료 및 예방될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 목적에 있어서, 적어도 하나의 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조합 요법은 또한 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증의 예방 또는 치료가 필요한 대상에서 그러한 예방 및 치료의 목적에 유용하다. 따라서, 본 발명의 조합 요법은 예를 들어, 기침, 비루, 호흡 곤란, 숨참, 통증, 염증, 가려움증 및/또는 눈물 흘림, 콧물, 비 충혈, 안면 압력, 재채기, 인두통, 기침, 두통, 발열, 권태, 피로, 약화 및/또는 근육통과 같은 감염성 질환 증상을 이러한 증상을 앓고 있는 대상에서 감소시키는데 유용할 것이다. 본 발명의 조합 요법은 또한 이러한 증상의 발생을 예방하는데 유용할 것이다.
본 발명의 방법 및 조성물은 감염성 질환을 앓고 있는 대상의 입원 횟수를 감소시키거나, 만성 또는 재발성 감염성 질환으로부터 실질적으로 발생할 수 있는, 감염성 질환 관련 합병증의 발병을 대상에서 예방 또는 지연시키는데 유용할 것이다. 화학식 (I)의 화합물과 항미생물제의 조합 요법은 또한 개별 투약의 필요한 횟수를 감소시켜 환자의 순응도를 잠재적으로 개선시키는데 유용하다. 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증의 예방 및 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 투여는 예상치 못한 효과적인 치료 및 예방 요법이다. 이러한 투여는 현재의 치료법의 특정 단점을 회피하거나 감소시키면서 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증의 증상을 개선시키는데 효과적이다. 게다가, 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 투여는 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증 또는 증상에 대한 효과적인 치료이고, 일부 구체예에서, 어느 하나의 제제 단독의 사용보다 우수할 수 있다. 예를 들어, 조합 요법은 일반적으로 단독 요법으로 처방되는 항미생물제의 투여량을 낮추는데 효과적일 수 있다. 통상적인 치료제의 더 낮은 투여량 투여는 그러한 통상적인 제제에 상응하는 부작용의 감소를 제공할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 및 항미생물제를 포함하는 조합 요법은 감염성 질환 증상을 개선하고 회복 시간을 단축시킬 뿐만 아니라, 아마도 통상 요구되는 항미생물제의 투여량을 감소시키는데 유용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "조합 요법", "공동 투여", "공동 투여하는", "~와의 투여", "투여하는", "조합" 또는 "공동-요법"은 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 사용을 언급할 경우, 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 처방으로 순차적인 방식으로 각각의 제제의 투여를 포함하는 것으로 의도되며, 또한, 실질적으로 동시적 방식으로 이들 제제의 공동 투여 (co-administration)를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 항미생물제는 하나의 치료 투여 형태, 예컨대, 단일 캡슐, 정제, 주사 또는 주입, 또는 2개의 개별 치료 투여 형태 예컨대, 별도의 캡슐, 정제, 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다. 기타 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물이 항미생물제에 대해 별도의 투여 형태로 투여되는 경우, 이러한 별도 투여는 환자에서의 치료 요구에 따라 유사하거나 상이한 시간 프레임에 걸쳐 수행될 수 있다. 당업자는 어떻게 그러한 개별 투여 기간을 적절하게 맞추는지에 대해서는 이해할 것이다.
상기 치료제의 순차적 투여는 본 방법의 각각의 약물 투여 사이의 비교적 짧은 기간 및 비교적 긴 기간 둘 모두를 포함한다. 그러나, 본 발명의 일부 구체예에서, 제 2 약물은 제 1 약물이 여전히 대상에게 유효한 효과를 갖는 동안 투여된다. 따라서, 본 발명은 한 구체예에서, 대상에서 화학식 (I)의 화합물과 항미생물제의 조합물의 동시적 존재가 어느 제제의 단독의 투여보다 더 큰 임상적 효능을 갖는다는 점을 이용한다. 대안적으로, 본 발명의 일부 구체예에서, 제 2 약물은 제 1 약물이 대상에게 유효한 효과를 끼치는 것이 중단된 동안 투여된다.
한 구체예에서, 두 가지 약물 중 두 번째 약물은 투여될 첫 번째 약물의 치료 반응 시간 내에 대상에 투여되어야 한다. 예를 들어, 본 발명은, 화학식 (I)의 화합물이 일정 수준으로 대상에 여전히 존재하는 동안 항미생물제가 대상에 투여되는 한, 대상으로의 화학식 (I)의 화합물의 투여 및 항미생물제의 후속 투여를 포함하며, 일정 수준의 항미생물제와 조합되는 화학식 (I)의 화합물이 치료학적으로 유효하거며, 그 반대일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 반응 시간"은 화합물이 치료 농도에서 대상의 신체 내에 존재하거나 검출가능한 시간의 지속 기간을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "단일 요법"은 항미생물제를 포함하는 추가의 치료학적 치료 없이 단일 치료 요법으로서 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증을 앓고 있는 대상으로의 화학식 (I)의 화합물의 투여를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 화학식 (I)의 화합물은 여전히 다중 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하나의 치료 투여 형태, 예컨대, 단일 캡슐, 정제, 주사 또는 주입 또는 2개의 개별 치료 투여 형태 예컨대, 별도의 캡슐, 정제, 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 및 본원에 기술된 기타 약제학적 활성제(들)의 양 및 관련 투여 시점은 요망되는 조합적인 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다.
기타 구체예에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 질환 또는 관련 병태생리의 예방 또는 치료에 유용한 하나 이상의 항미생물제와 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이의 염, 용매화물 또는 이의 기타 약제학적으로 허용되는 유도체는 단독으로 또는 다른 항미생물제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 임의의 기타 약제학적 활성제(들)는 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있으며, 따로 투여되는 경우, 투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 기타 약제학적 활성제(들)의 양 및 관련 투여 시점은 요망되는 조합적인 치료학적 효과를 달성하기 위해 선택될 것이다. 본 발명의 화합물 및 염, 용매화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체와 기타 치료제의 조합물의 투여는 (1) 두 화합물 모두를 포함하는 단일 약제 조성물로; 또는 (2) 화합물 중 하나를 각각 포함하는 개별적인 약제 조성물로 수반되는 투여에 의해 조합되어 이루어질 수 있다. 대안적으로, 조합물은 순차적 방식으로 개별적으로 투여될 수 있으며, 여기에서 하나의 치료제가 먼저 투여되고 나머지 두 번째가 투여되거나 그 반대일 수 있다. 이러한 순차적 투여는 근접한 시간 간격 또는 먼 시간 간격을 둘 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 대상에서 감염성 질환을 예방하는 방법으로서, 대상에게 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 항미생물제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증이 발생할 위험이 있거나 유발하기 쉬운 대상에서 얼마나 경미한지와 상관없이 임의의 감소를 지칭한다. 예방 목적에 있어서, 대상은 임의의 대상이고, 바람직하게는 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증이 발생할 위험이 있거나 발생하기 쉬운 대상이다. "예방"이란 용어는 임상적으로 명백한 감염성 질환의 발병을 예방하거나 위험에 처한 개체에서 증상발현전에 명백한 감염성 질환의 발병을 예방하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상에서 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증을 치료하는 방법으로서, 대상에 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 항미생물제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하는", "치료", "치료된" 또는 "치료하다"는 증상을 경감시키거나 일시적 또는 영구적으로 원인을 제거하거나 증상의 출현 또는 증상 악화를 변경 또는 감속시키는 것을 의미한다. 이들 용어는 또한 비제한적으로, 본원에 기술된 임의의 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증과 관련된 증상의 원인의 완화 또는 제거를 포함한다. 이러한 용어는 또한 대상에서 감염성 질환 또는 감염성 질환 관련 합병증의 지속 기간을 감소시키는 것을 포함한다.
이러한 또는 임의의 다른 이론에 국한되지 않으면서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 치료제는 호흡기 감염 동안 폐 내의 염증 과정을 손상시켜서 감염성 질환 증상 및 이에 따른 감염성 질환 관련 합병증을 예방 또는 치료하기에 효과적인 것으로 여겨진다. 더욱이, 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 항미생물제의 조합물은 시너지 효과를 제공할 수 있으며, 이는 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증과 관련된 증상을 어느 하나만 단독으로 사용한 것을 기반으로 하여 예측된 것보다 더 큰 정도로 감소시킬 것이다.
용어 "상승작용적"은 조합 요법으로서 화학식 (I)의 화합물과 항미생물제의 조합물이 이들 개별 효과의 합보다 더 클 수 있는 감염성 질환의 예방 및 치료 효능을 가짐을 나타낸다. 본 발명의 조합 요법의 특정 구체예의 상승작용적 효과는 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 추가의 예상치 못한 이점을 포함할 수 있다. 이러한 부가적인 이점은 비제한적으로, 항미생물제의 필요한 투여량을 낮추고, 항미생물제의 부작용을 감소시키며, 감염성 질환 요법을 받는 대상에게 그러한 제제를 더욱 견딜 수 있게 하는 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 단일 요법 및 조합 요법은 근본적인 호흡기 감염성 질환 자체를 치료함으로써 호흡기 감염성 질환을 갖는 것으로부터 간접적으로 발생할 수 있는 감염성 질환 관련 합병증의 치료 또는 예방을 제공할 수 있다. 예를 들어, 대상이 2 차 호흡기 박테리아 감염 (예를 들어, 폐렴)과 같은 바이러스성 호흡기 질환 관련 합병증을 앓고 있는 경우, 본 발명의 방법 및 조성물에 의한 바이러스 인플루엔자와 같은 근본적인 바이러스 감염성 질환의 치료는 관련된 박테리아 감염 합병증 및 이의 증상의 발생을 예방할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 예방 또는 치료가 필요한 대상에서 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증을 예방 또는 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 항미생물제를 대상에 투여하는 것을 포함하는, 예방 또는 치료가 필요한 대상에서 감염성 질환 및 감염성 질환 관련 합병증을 예방 또는 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에 따르면, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00004
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 도시된 이의 입체 화학으로 묘사될 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 구조를 갖는 키랄 화합물이다:
Figure pct00005
화학식 (I)의 화합물은 미국에서 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 대한 2 단계 임상 시험에서 현재 "다니릭신(Danirixin)"으로 지칭되며, 화학명은 N-[4-클로로-2-하이드록시-3-(3-피페리디닐설포닐)-페닐]-N'-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아인 CXCR2 억제제이며, 이들 모두는 본원에서 상호교환적으로 언급될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 번호 7,893,089에 기재되어 있으며, 상기 특허는 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
대안적 구체예에서, 독립형 신규 화합물로서 하이브로마이드 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이 또한 제공된다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 이러한 하이브로마이드 염은 본 발명의 신규한 요법제 및 조합물에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물을 항미생물제와 조합하여 포함하는 조합 치료 또는 예방 요법이 제공된다. 본 발명의 한 구체예에서, 항미생물제는 뉴라미니다제 억제제이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 항미생물제는 자나미버 (zanamivir), 오셀타미버 (oseltamivir), 라니나미버 (laninamivir) 및 퍼라미버 (peramivir)로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 추가의 또 다른 구체예에서, 항미생물제는 자나미버이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 항미생물제는 오셀타미버이다. 본 발명의 한 구체예에서, 항미생물제는 리바비린이다.
자나미버는 Relenza®로 알려진 시판중인 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제 억제제이며, 인플루엔자의 치료 및 예방을 위해 미국 FDA의 승인을 얻었다. 문헌 [Ryan, D.M. et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1994, 38, 2270] 참조. 자나미버는 Diskhaler ™ 장치에서 사용하기 위해 환자에게 5 mg 강도로 흡입용 분말로 투여된다. 자나미버는 이어서 인플루엔자 뉴라미니다제 효소의 활성 부위에 결합하여, 인플루엔자 바이러스가 숙주 세포를 빠져나가 다른 것을 감염시키지 못하게 한다. 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 정맥내 투약과 같은 자나미버의 대안적 투여 모드 및 대안적 투약이 본 발명에 의해 고려된다.
자나미버는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00006
기타 구체예에서, 자나미버는 또한 도시된 이의 실제 입체화학으로 묘사될 수 있다. 이러한 입체화학은 자나미버가 하기 구조를 갖는 키랄 화합물임을 나타낸다:
Figure pct00007
자나미버는 미국 특허 번호 5,360,817 (to von Izstein); 미국 특허 번호 5,597,933; 미국 특허 번호 5,495,027; 및 미국 특허 번호 6,156,544에 개시되어 있으며, 이들 특허는 그 전체가 참고 문헌으로 포함된다. 이들 특허의 개시 내용에 더하여, 자나미버를 제조하기 위한 또 다른 합성 경로가 보고되었다. 문헌 [Zhu,See Zhu, et al., Tetrahedron, 68(8), 2041-2044 (2012)] 참조.
오셀타미버는 Tamiflu®로 알려진 시판중인 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제 억제제이며, 인플루엔자의 치료 및 예방을 위해 미국 FDA의 승인을 얻었다. 문헌 [Lew, et al., Curr. Med. Chem., Curr. Med. Chem., 7 (6): 663-72 (2000)] 참조.
오셀타미버는 캡슐 (오셀타미버 75mg에 해당하는 오셀타미버 포스페이트 98.5mg 함유)로서 및 경구 현탁액용 분말 (오셀타미버 6mg/ml에 해당하는 오셀타미버 포스페이트)로서 환자에 투약된다. 오셀타미버는 후속하여 인플루엔자 뉴라미니다제 효소의 활성 부위에 결합하여, 인플루엔자 바이러스가 이의 숙주 세포를 떠나 다른 것을 감염시킬 수 없게 한다. Tamiflu®는 또한 30 mg 또는 45 mg의 오셀타미버를 함유하는 캡슐로 입수가능하다.
오셀타미버는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00008
기타 구체예에서, 오셀타미버는 또한 도시된 이의 실제 입체화학으로 묘사될 수 있다. 이러한 입체화학은 오셀타미버가 하기 구조를 갖는 키랄 화합물임을 나타낸다:
Figure pct00009
오셀타미버는 미국 특허 번호 5,763,483; 5,866,601; 및 5,952,375에 기술되어 있으며; 이러한 특허는 그 전체가 참조로서 통합된다. 이들 특허의 기재내용 이외에, 오셀타미버를 제조하기 위한 또 다른 합성 경로가 보고되었다. 문헌 [Ishikawa, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 48: 1304-1307 (2009)] 참조.
따라서, 본 발명의 한 구체예에 따르면, 호흡기 감염을 위한 신규한 조합 치료 요법을 제공한다.
본 발명은 또한 자나미버와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 오셀타미버와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 라니나미버와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 페라미버와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 본 발명은 파비피라버 (T-705)와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 신규한 조성물을 제공한다.
자나미버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 대상에 투여하는 것을 포함하여 호흡기 감염을 앓는 대상에서 호흡기 감염을 치료하는 신규한 방법이 제공된다. 화학식 (I)의 화합물 및 자나미버의 이러한 "조합물"은 동일한 투여량의 고정된 투여량 조합물로서 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에 투여될 수 있거나, 이러한 조합물은 2개의 별도의 투여량으로 투여될 수 있다.
또한, 자나미버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
또한, 자나미버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 호흡기 감염에 걸릴 위험이 있거나 걸리기 쉬운 대상에 투여하는 것을 포함하여 대상에서 호흡기 감염을 예방하는 방법이 제공된다.
자나미버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 바이러스 호흡기 감염을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여 대상에서 바이러스 호흡기 감염을 치료하는 신규한 방법이 추가로 제공된다.
자나미버 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 인플루엔자 감염을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여 대상에서 인플루엔자 감염을 치료하는 신규한 방법이 추가로 제공된다.
리바비린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 조합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 RSV 감염을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여 대상에서 RSV 감염을 치료하기 위한 신규한 조성물 및/또는 방법이 추가로 제공된다.
본 발명의 이러한 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로서, 시스- 및 트랜스-이성질체, (-)- 및 (+)-거울상이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미체 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물, 예컨대, 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 풍부한 혼합물을 포함하는 모든 그러한 화합물을 고려한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체는 물론 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
선택적으로 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 및 d 및 I 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기법을 이용하여 해결될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되는 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조로의 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 부분입체이성질체 혼합물이 분리되며 보조기가 절단되어 순수한 요망되는 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기 예컨대, 아미노 기 또는 산성 작용기 예컨대, 카르복실 기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 갖는 부분입체이성질체 염이 형성될 수 있고 이어서, 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래프 수단에 의해 형성된 부분입체이성질체가 분해되고 순수한 거울상이성질체가 후속 회수될 수 있다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 선택적으로 화학적 유도체화 (예를 들어, 아민으로부터 카르바메이트의 형성)와 함께 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피를 이용하여 빈번하게 달성된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 상기 화합물 및 항미생물제는 인간에서 바이러스 감염 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 사용된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 항미생물제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)에 규정된 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
한 구체예에서, 본 발명은 바이러스 감염에 대한 신규한 치료 및/또는 예방 요법으로서 유용성을 갖는 화합물, 조성물 및 약제 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 호흡기 바이러스 감염에 대한 신규한 치료 및/또는 예방 요법으로서 유용성을 갖는 화합물, 조성물 및 약제 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 박테리아 호흡기 바이러스 감염에 대한 신규한 치료 및/또는 예방 요법으로서 유용성을 갖는 화합물, 조성물 및 약제 조성물에 관한 것이다.
바이러스는 바이러스 게놈의 유형을 포함하는 수개의 특징을 평가함으로써 분류된다. 바이러스 게놈은 DNA 또는 RNA로 구성될 수 있으며, 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있으며 (이는 추가로 파지티브-센스 또는 네거티브-센스일 수 있음), 크기 및 게놈 조직이 매우 다양할 수 있다.
RNA 바이러스는 이의 유전자 물질로서 RNA (리보핵산)를 갖는 바이러스이다. 이러한 핵산은 일반적으로 단일-가닥 RNA (ssRNA)이다. RNA 바이러스는 이들의 RNA의 센스 또는 극성에 따라 네거티브-센스 및 파지티브-센스로 추가로 분류될 수 있다. 파지티브-센스 바이러스 RNA는 mRNA와 유사하며 따라서, 숙주 세포에 의해 직접적으로 번역될 수 있다. 네거티브-센스 바이러스 RNA는 mRNA에 상보적이며, 따라서 번역 전에 RNA 중합효소에 의해 파지티브-센스 RNA로 전환되어야 한다. 이와 같이, 파지티브-센스 바이러스의 정제된 RNA는 직접적으로 감염을 초래할 수 있지만 이는 전체 바이러스 입자보다 덜 감염성을 띨 수 있다. 네거티브-센스 바이러스의 정제된 RNA는 파지티브-센스 RNA로 전사되어야 하기 때문에 그 자체는 감염되지 않으며; 각 비리온은 수개의 파지티브-센스 RNA로 전사될 수 있다.
파지티브-센스의 단일-가닥 RNA 바이러스 ("파지티브-가닥 RNA 바이러스")는 많은 구별되는 서브패밀리로부터의 바이러스의 큰 슈퍼패밀리를 구성한다. 이러한 바이러스는 식물 및 동물 계 둘 모두로 확장되어 온화한 표현형 내지 극심한 쇠약 질병 범위의 병리를 초래한다. 파지티브 가닥 RNA 바이러스 중합효소 슈퍼그룹의 조성물은 적어도 하기 패밀리를 포함한다: 레비-, 나르나-, 피코르나-, 디시스트로-, 마르나-, 세퀴-, 코모-, 포티-, 칼리시-, 아스트로-, 노다-, 테트라-, 루테오-, 톰부스-, 코로나-, 아르테리-, 로니-, 플라비-, 토가-, 브로모-, 티모-, 클로스테로-, 플렉시-, 세코-, 바르나, 이프라-, 사드와-, 체라-, 헤페-, 소베모-, 움브라-, 토바모-, 토브라-, 호르데이-, 푸로-, 포모-, 페클루-, 베니-, 오르미아-, 및 아이대오바이러스(idaeovirus).
네거티브-센스의 단일-가닥 RNA 바이러스 ("네거티브-가닥 RNA 바이러스")는 RNA-의존적 RNA 중합효소에 의해 복사된 이들의 게놈을 가져 파지티브-센스 RNA를 형성해야 한다. 이는 바이러스가 이와 함께 RNA 중합효소를 수반해야 한다는 점을 의미한다. 이어서, 파지티브-센스 RNA 분자는 바이러스 mRNA로서 작용하며, 이는 숙주 리보좀에 의해 단백질로 번역된다. 생성된 단백질은 새로운 비리온 예컨대, 캡시드 단백질 및 RNA 중합효소의 합성 유도를 시작하며, 이는 새로운 네거티브-센스 RNA 분자를 생성하는데 사용된다.
네거티브-센스 단일 가닥 RNA 바이러스 그룹으로 인식되고 특정 패밀리에 일부 할당되지 않은 8개 과가 존재한다.
ㆍ모노네가비랄레스 목 (Order Mononegavirales)
ㆍ 보로나비리대(Bornaviridae) 과 - 보로나 질환 바이러스 (Borna disease virus)
ㆍ 필로비리대(Filoviridae) 과 - 에볼라 바이러스 (Ebola virus), 마르버그 바이러스 (Marburg virus) 포함
ㆍ 파라믹소비리대 (Paramyxoviridae) 과 - 홍역 바이러스, 멈프스 바이러스 (Mumps virus), 니파 바이러스 (Nipha virus), 헨드라 바이러스 (Hendra virus) 포함
ㆍ 랍도비리대 (Rhabdoviridae) 과 - 광견병 바이러스 (Rabies virus) 포함
ㆍ 비할당된 과:
ㆍ 아레나비리대 (Arenaviridae) 과 - 라사 바이러스 (Lassa virus) 포함
ㆍ 부니아비리대 (Bunyaviridae) 과 - 한타바이러스 (Hantavirus), 크림-콩고 출혈열 (Crimean-Congo hemorrhagic fever) 포함
ㆍ 오피오비리대 (Ophioviridae) 과
ㆍ 오르소믹소비리대 (Orthomyxovlrldae) 과 - 인플루엔자 바이러스 포함
ㆍ 비할당된 속:
ㆍ 델타바이러스 (Deitavirus) 속 - D형 간염 바이러스 포함
ㆍ 디코르하바이러스 (Dichorhavirus) 속
ㆍ 에마라바이러스 (Emaravirus) 속
ㆍ 니아바이러스 (Nyavirus) 속 - 니아마니니 (Nyamanini) 및 니드웨이 (Midway) 바이러스 포함
ㆍ 테누이바이러스 (Tenuivirus) 속
ㆍ 바리코사바이러스 (Varicosavirus) 속
ㆍ 비할당된 종:
ㆍ 타스트럽 (Taastrup) 바이러스
따라서, 본 발명은 본원에 언급된 임의의 바이러스 또는 바이러스과 또는 바이러스속 및 또한, 본원에 언급되지는 않았지만 당업자에게 공지된 추가의 바이러스의 치료 또는 예방을 포함할 수 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 단일-가닥 RNA 바이러스에 의해 초래된 바이러스 감염을 대상에서 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 파지티브-센스의 단일-가닥 RNA 바이러스에 의해 초래된 바이러스 감염을 대상에서 예방 또는 치료하는데 유용하다.
본 발명의 한 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 네거티브-센스의 단일-가닥 RNA 바이러스에 의해 초래된 바이러스 감염을 대상에서 예방 또는 치료하는데 유용하다.
일부 구체예에서, 항미생물제와 조합된 임의의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 니도비랄레스 (nidovirales), 피코르나비랄레스 (picornavirales), 티모비랄레스 (tymovirales), 모노네가비랄레스 (mononegavirales), 레오비리대 (reoviridae), 피코비르나비리대 (pycobirnaviridae), 파르보비리대 (parvoviridae), 아데노비리대 (adenoviridae), 폭스비리대 (poxviridae), 폴리오마비리대 (polyomaviridae), 헤르페스비리대 (herpesviridae), 파라믹소비리대 (paramyxoviridae) 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 바이러스 감염을 대상에서 치료하는 방법이 제공된다.
바이러스 감염을 앓고 있는 대상에서 바이러스 감염을 치료하는 방법은 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
대상에서 바이러스 감염을 예방하는 방법은 항미생물제와 조합된 임의의 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 예방하거나 치료하는데 유용하며, 여기에서 감염은 하기 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다: 레비-, 나르나-, 피코르나-, 디시스트로-, 마르나-, 세퀴-, 코모-, 포티-, 칼리시-, 아스트로-, 노다-, 테트라-, 루테오-, 톰부스-, 코로나-, 아르테리-, 로니-, 플라비-, 토가-, 브로모-, 티모-, 클로스테로-, 플렉시-, 세코-, 바르나, 이프라-, 사드와-, 체라-, 헤페-, 소베모-, 움브라-, 토바모-, 토브라-, 호르데이-, 푸로-, 포모-, 페클루-, 베니-, 오르미아- 및 아이대오바이러스.
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 본원에 기술된 항미생물제와 조합하여 호흡기 바이러스 감염에 걸린 대상에 투여함으로써 상기 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약제 조성물이 기재된다. 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 화합물 및 이의 약제 조성물을 사용하는 방법이 또한 기재된다. 특히, RNA 또는 DNA 바이러스에 의해 초래된 것과 같은 바이러스 감염의 치료 및 예방이 기재된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용하며, 여기에서 감염은 피코르나비리대 과, 필로비리대 과, 파라믹소비리대 과, 또는 코로나비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된 감염이다. 기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용하며, 여기에서 감염은 피코르나비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다. 기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용하며, 여기에서 감염은 코로나비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하며, 여기에서 감염은 폴리오바이러스, 리노바이러스, 콕사키바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르버그 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 바이러스, 아레나바이러스, 리프트 밸리 열 (Rift Valley Fever) 바이러스, 황열병 (yellow fever) 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV), 헤파시바이러스 (hepacivirus), 웨스트 나일 바이러스, 뎅기열 바이러스, 아이치 (Aichi) 바이러스, 엔테로바이러스, 루벨라 (rubella) 바이러스, 쥐과 뇌척수염 바이러스, 파라인플루엔자, 메타뉴모바이러스 (metapneumovirus), 수족구 바이러스, 아비안 인플루엔자 (avian influenza) 바이러스 및 중동호흡기 증후군 (MERS)으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상의 바이러스에 의해 초래된다.
추가의 기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 하기 표 1에 기록된 임의의 계통발생적 목, 속, 과 및 특정 종으로부터의 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는데 유용하다.
표 1
Figure pct00010
Figure pct00011
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 파라믹소비리대 과, 피코르나비리대 과 또는 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다. 기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 파라믹소비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다. 기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 플라비비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 피코르나비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 폴리오바이러스, 리노바이러스, 콕사키바이러스, 인플루엔자 A 바이러스, 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 에볼라 바이러스, 마르버그 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS) 바이러스, 아레나바이러스, 리프트 밸리 열 바이러스, 황열병 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV), 웨스트 나일 바이러스, 댕기열 바이러스, 아이치 바이러스, 엔테로바이러스, 루벨라 바이러스, 타일러의 쥐과 뇌수막염 바이러스 (TMEV), 수족구 바이러스 (FMDV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV), 파라인플루엔자 바이러스 (PIV), 인간 PIV, 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV), 아비안 인플루엔자 바이러스, 및 중동 호흡기 증후군 (MERS)으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나 이상의 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 임의의 인간 엔테로바이러스 A-D에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 엔테로바이러스 A71에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 임의의 인간 리노바이러스 A-C에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 리노바이러스 A에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 리노바이러스 B에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 리노바이러스 C에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 A에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 B에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 아이치 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 폴리오바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 콕사키바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 에코바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 A형 간염 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 중증 급성 호흡기 증후군 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 주닌바이러스 (Juninvirus)에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 멍키 폭스 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 리프트 밸리 열 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 B형 간염 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 C형 간염 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인플루엔자 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인플루엔자 A 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인플루엔자 B 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인플루엔자 C 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 코로나바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 필로비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 아레나비리대 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 버니야비리대 (bunyaviridae) 과에 속하는 바이러스에 의해 초래된다.
기타 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상에서 바이러스 감염을 치료하는데 유용한데, 여기에서 감염은 인간 면역결핍 바이러스 1 및/또는 인간 면역결핍 바이러스 2에 의해 초래된다.
화학식 (I)의 화합물의 합성
하기 실시예는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방식을 더욱 충분히 기술하기 위해 제공된다. 당업자는 전체적으로 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 번호 7,893,089 숙지 후 화학식 (I)의 화합물을 어떻게 합성하는지 인지할 것이다.
본 실시예는 본 발명의 진정한 범위를 제한하고자 제공된 것이 아니며, 그보다는 예시적 목적으로 제시됨이 이해된다.
본원에 기술된 화학적 실체 및 중간체의 분리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차 예컨대, 예를 들어, 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 두꺼운 층 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 격리 절차의 특정 예는 하기 본원의 실시예를 참조로 할 수 있다. 그러나, 기타 동등한 분리 또는 격리 절차가 또한 이용될 수 있다.
필요한 경우, (R)- 및 (S)-이성질체가 당업자에게 공지된 방법 예를 들어, 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 복합물의 형성에 의해; 예를 들어, 결정화, 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통해; 하나의 거울상이성질체와 거울상이성질체-특이적 시약의 선택적 반응 예를 들어, 효소적 산화 또는 환원 이어서, 변형된 및 비변형된 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄 환경 예를 들어, 키랄 지지체 예컨대, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 분해될 수 있다. 대안적으로, 특정된 거울상이성질체는 광학적으로 활성인 시제, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 전환에 의해 하나의 거울이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며, 그보다는 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 이용하기 위해 당업자에게 안내를 제공하는 것이다. 본 발명의 특정 구체예가 기술되었지만, 당업자는 다양한 변화 및 변형이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르이며; 브라인(brine)은 NaCl의 포화 수용액을 지칭하며, DCM은 디클로로메탄을 지칭하며, THF는 테트라하이드로푸란을 지칭하며, EtOAc는 에틸 아세테이트를 지칭하며, Hex 및 Hx는 헥산을 지칭하며, IMS는 산업용 메틸화된 스피릿을 지칭하며, TBME는 tert-부틸메틸 에테르를 지칭하며, DMF는 디메틸포름아미드를 지칭하며, BOC 및 Boc는 tert-부틸옥시카르보닐을 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 도)로 표현한다. 모든 반응은 달리 기재하지 않는 한 실온에서 불활성 대기하에 수행된다.
1H NMR 스펙트럼은 Jeol Delta2 (300 MHz) 분광기로 기록하였다.
화학적 이동은 백만분율 (ppm, δ 유닛)로 나타낸다. 이동 패턴은 분명한 다중도 (multiplicity)를 묘사하며, s (싱글렛), d (더블렛), t (트리플렛), q (쿼테트), quint (퀸테트), m (멀티플렛), br (브로드)로서 지정된다.
다르게 언급되지 않는 한, "플래쉬" 및 "칼럼 크로마토그래피"는 언급된 용매 시스템을 사용하여 실리카 상에서의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지칭한다. LC-MS 데이터는 Shimadzu LC 시스템 (SCL-1 OA 컨트롤러 및 듀얼 UV 검출기)과 조합된 PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150 또는 Waters 2695 분리 모듈과 조합된 Waters 마이크로질량 ZQ로 수득하였다.
출발 물질 1:
N -(3,4- 디클로로페닐 )-2,2- 디메틸프로판아미드 :
3,4-디클로로아닐린 (150g)을 1.0 L TBME에 용해시키고, 용액을 10℃로 냉각하였다. 소듐 하이드록사이드 (30% 수용액 140.7g)를 기계적 교반하에 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (125.9 mL)를 적가하면서 내부 온도를 35℃로 유지하였다. 첨가 후, 반응 온도를 추가 30분 동안 30-35℃에서 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되고 하고 후속하여 1시간 동안 0-5℃에서 유지하였다. 생성된 침전물을 여과하고 600 mL 물/MeOH (90/10) 및 이어서 900 mL 물로 세척하였다. 생성된 고형물을 4일 동안 55℃에서 진공 오븐에서 건조하였다. 수득량: 162 g. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.46(s, 1H), 8.04 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 9.0. 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 1.22 (9H, s).
출발 물질 2:
6- 클로로 -2-(1,1-디메틸에틸)-1,3- 벤족사졸 -7- 설포닐 클로라이드:
N-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (121g)를 720 mL THF에 용해시키고, 용액을 -50℃로 냉각하였다. 부틸리튬 (433 mL, hex 중 2.5N)을 첨가하면서 내부 온도를 -45℃ 내지 -35℃로 유지하였다. (최종 온도: -35℃). -25℃에서 40분 동안 유지하였다. 반응 혼합물의 HPLC 체크한 결과, 출발 물질의 5-10%가 남아있음이 드러났다. 추가 35 mL의 부틸리튬을 -30℃에서 첨가하고 반응을 -30 내지 -25℃에서 추가 30분 동안 유지하였다 (HPLC: 현저한 변화 없음). 반응 혼합물을 -45℃로 냉각시키고, 포화에 도달한 것처럼 보일 때까지 용액을 통해 S02를 버블링시켰다. 후속하여, 반응 혼합물을 -10 내지 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 아르곤 (2 이중-벌룬 부피)을 용액을 통해 버블링시키고 그 후 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 설푸릴 클로라이드 (58.8 mL)를 첨가하면서 온도를 22℃ 아래로 유지하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 1시간 동안 10-15℃에서 유지하였다 (HPLC: 완료). EtOAc를 첨가하고 혼합물을 농축하고, 물, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 결정화시키고 고온 헥산과 분쇄하였다. 수득량: 87.2g 1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.60(d, J= 8.4Hz, 1H), 7.34(d, J= 8.4Hz, 1H), 1.43(9H, s).
중간체 1:
Figure pct00012
출발 물질 1인 N-(3,4-디클로로페닐)-2,2-디메틸프로판아미드 (참조로서 본원에 통합된 WO01/68033A2에 따라, 또한 상기 기술된 출발 물질 1의 합성을 교시하는 범위까지 제조됨)를 무수 THF (400mL)에 용해시키고 이어서 아르곤 대기하에서 -75℃로 냉각시켰다. n-BuLi (160 mL, 헥산 중 2.5M, 5 eq.)를 적가하면서 온도를 -60℃ 아래로 유지하였다. 모든 n-BuLi가 첨가되면, 반응물을 -5℃에서 1.5h 동안 교반한 후, -70℃로 냉각시키고 황 ("황 플라워") (13g)를 첨가하고 이어서 -70℃ 내지 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 교반한 후, 용액은 색상이 황색에서 갈색/주황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 2N HCl 용액 (200 mL)으로 켄칭하고 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 2N NaOH 용액으로 pH 12-13으로 염기성화시키고, 이어서 EtOAc로 세척하였다. 수성층을 2M HCl 용액으로 약 pH 1로 재산성화시키고 디클로로메탄 (2X)으로 추출하고 이를 물로 세척하고 Na2S04 상에서 건조하고 농축하였다. 미정제 생성물을 1:5 (EtOAc/Hex)을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득량: 6 g (30%, 주황색 오일). 1H-NMR (CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 1.50 (9H, s).
대안적으로, 중간체 1을 하기 방식으로 제조하였다: 트리페닐포스핀 (89g)을 DCM (200ml) 및 DMF (2.2ml)에 용해시켰다. 용액을 아이스/메탄올 배쓰에서 -1℃로 냉각하였다. 여기에 DCM (100ml) 중의 6-클로로-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-벤족사졸-7-설포닐 클로라이드인 출발 물질 2, (참조로서 본원에 통합된 WO01/68033A2에 따라 또한 상기 기술된 출발 물질 2의 합성을 교시하는 범위까지 제조됨) (35g)의 용액을 30분에 걸쳐 15℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 질소 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 (200ml)을 사용하여 켄칭하였다. 상을 분리하고 유기 상을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 2N 수산화나트륨 (400ml)에 현탁시키고 신속하에 3시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 조합된 여과물 및 세척물을 아이스/물 배쓰에서 냉각하고 5N 염산을 사용하여 ~pH 1로 산성화시켰다. 이는 TBME (400ml)를 사용하여 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 갈색 고형물로서 중간체 1 (22.85g)을 제공하였다.
중간체 2: (일반적 절차 A)
Figure pct00013
DCM (20 mL) 중의 (R)-(+)-3-하이드로피페리딘 하이드로클로라이드 (1 g)의 현탁액에 0℃에서 Et3N (3.04 mL) 이어서 BOC20 (1.75 g)를 첨가하고, 이를 주말에 걸쳐 방치하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 DCM (100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (2 x 50 mL) 이어서 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2S04) 농축시켰다. 잔류물을 칼러밍시켰다 (플래쉬, 0 - 10% MeOH/DCM의 구배로 용리됨). 수득량: 1.55g. 1H-NMR (CDCl3) δ 3.74-3.69 (2H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 3.18-3.03 (2H, m), 1.92-1.83 (1H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.43 (9H, s).
중간체 3: (일반적 절차 B)
Figure pct00014
DCM (10 mL) 중의 중간체 2 (1g)의 용액에 Et3N (1.38 mL)을 첨가하고 이어서 MsCl (0.46 mL)을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 물 (10mL)로 켄칭시키고 분리하였다. 수성층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물(40 mL)로 세척하고, 실리카 스패튤라를 첨가하고 건조시키고 (NaS04) 농축하였다. 수득량: 1.4148 g. 1H-NMR (CDCl3) δ 4.71 (1 H, br s), 3.62 (2H, br d), 3.49-3.27 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.01-1.76 (3H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.55-1.45 (1H, m), 1.45 (9H, s).
중간체 4: (일반적 절차 C)
Figure pct00015
THF (20 mL) 중의 NaH (0.30 g) 현탁액에 중간체 1 (출발 물질 1 사용) (1.22 g)을 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, THF 중의 중간체 3 (1.41 g)을 첨가하고 반응물을 80℃로 가열하고 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 수성의 포화된 NaHC03 (50 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (100 mL)로 세척하고 건조시키고 (NaS04) 농축하였다. 잔류물을 칼러밍하였다 (플래쉬, 20% EtOAC/Hx, 실리카). 수득량: 946.9 mg. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.50 (d, J= 7.9Hz, 1H), 7.38 (d, J= 7.9Hz, 1H), 3.82 (d, J= 13.4Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H).
중간체 5: (일반적 절차 D)
DCM (10mL)중의 중간체 4 (946.9 mg)의 용액에 -10℃에서 DCM (10 mL) 중의 mCPBA (2.31 g)를 첨가하였다. 반응물을 1h 동안 -10℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHC03 (50mL)로 켄칭시키고 이어서 DCM (2 x 70 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 물 (50mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04) 농축하였다. 잔류물을 칼러밍시켰다 (플래쉬, 30% EtOAc/Hx, 실리카). 수득량 353.6 mg (35%, 황색 오일). MS (m/z, ES+, M+H): 457.08.
중간체 6: (일반적 절차 E)
Figure pct00017
IMS (5 mL) 중의 중간체 5 (353mg)의 용액에 진한 수성 HCl (5 mL)을 첨가하였다. 이어서 반응물을 80℃로 가열하고 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축하여 IMS를 제거하였다. 잔류물을 포화된 수성 NaOH로 pH 12로 염기성화시키고, EtOAc (30 mL), BOC20 (1 eq., 0.17 g)를 0℃에서 첨가하고 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 (Na2S04로) 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 칼러밍하였다 (플래쉬, 10% - 30% EA/Hx의 구배로 용리시킴). 수득량: 분획물을 함유하는 2개의 생성물을 분리하였다: 58.0 mg 및 180.9 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 291.01 .
중간체 7: (일반적 절차 F)
Figure pct00018
3-플루오로-2-메틸알라닌 (7.4g)을 아르곤 대기하에서 실온에서 DCM (220 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각 후, 포화된 수성 NaHC03 (220 mL)를 첨가하고 이어서 트리포스젠 (5.85g)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1h 동안 교반되도록 방치하였다. 이 시간 후, 생성물을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 분획물을 합치고, MgS04 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 헥산을 첨가하여 백색 염이 침전되게 하고 이를 여과 제거하였다. 진공하에 헥산을 제거하여 황색 오일 (7.69g, 86%)을 수득하였다. 1H-NMR (CDCl3) δ 7.09 (dd, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
중간체 8: (일반적 절차 G)
Figure pct00019
DCM (3 mL)중의 중간체 6 (60 mg)의 용액에 중간체 7 (70 mg)을 첨가하고 반응물을 주말에 걸쳐 방치하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 칼러밍시켰다 (플래쉬, 20% - 30% EtOAc/Hx의 구배로 용리시킴). 수득량: 56.2 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 542.01.
실시예 1
N-{4- 클로로 -2- 하이드록시 -3-[(3S)-3- 피페리디닐설포닐 ]페닐}-N'-(3- 플루오 로-2-메틸페닐)우레아. (일반적 절차 H)
Figure pct00020
중간체 8 (56.2 mg) 및 4N HCl/디옥산 (3 mL)을 실온에서 함께 교반하고 밤새 방치하였다. 중간체 6, 5, 4, 3 및 2를 상기 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 1을 합성하기 위해 출발 물질 1을 사용하여 중간체 1을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 최소량의 MeOH 중에 용해시키고 Et20를 첨가하였다. 고형물을 분쇄하고 여과하고 건조시켰다. 미정제 수득량: 28.4 mg. 미정제 생성물을 최소량의 MeOH에 용해시키고 Et20를 첨가하였다. 고형물을 분쇄하고 용매를 따라내고 고형물을 건조시켰다. 수득량: 18.8 mg. MS (m/z, ES+, M+H): 441.98. NMR (MeOD) δ 8.40 (1H, d, ArH), 7.46 (1H, d, ArH), 7.19-7.15 (2H, m, ArH), 6.85 (1H, t, ArH), 4.14 (1H, dt, CH), 3.66 (1H, dd, CH), 3.37 (2H, d, CH 2 ), 3.04 (1H, dt, CH), 2.19 (3H, S, ArCH 3 ), 2.14-1.69 (4H, m, 2xCH 2 ).
본 발명의 한 구체예는 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 및/또는 하나 이상의 추가적인 치료제와 조합하여 포함하는 조합물을 포함한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명은 표 2, 표 3 및/또는 표 4의 그러한 제제로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물을 포함한다. 한 구체예에서, 항미생물제는 표 2에서 기재된 그러한 항바이러스제로부터 선택된다.
표 2
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
본 발명의 기타 구체예에서, 항바이러스제는 아사이클로버(acyclovir), 간사이클로버(gancyclovir), 인터페론, 티메라솔(thimerasol), 아이독수리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 트리플루리딘(trifluridine), 팜사이클로버(famciclovir), 발라사이클로버(valacyclovir), 펜사이클로버(penciclovir), 간사이클로버(ganciclovir), 디피리다몰(dipyridamole), 임풀신(impulsin), 플레코나릴(pleconaril), 포스카르넷(foscarnet), 시도포버(cidofovir), ICI 130,685, 발간사이클로버(valganciclovir), 아사이클로버, 아이독수리딘, 비다라빈 또는 발라사이클로버로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서, 항미생물제는 자나미버이다.
자나미버는 Relenza®로 알려진 시판중인 강력한 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제 억제제이며, 인플루엔자의 치료 및 예방을 위해 미국 FDA의 승인을 얻었다.
자나미버의 합성은 미국 특허 특허 번호 5,360,817 (von Izstein, 등등)의 실시예 3에 기술되어 있으며, 이 특허는 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다. 예를 들어, 여기에서 자나미버의 제조 방법은 화학식 (II)의 5-아세트아미도-4-아세톡시-6-(1,2,3-트리아세톡시프로필)-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트의 보론 트리플루오라이드 에테아레이트를 사용한 선택적 탈아세틸화로서 기술되며, 이는 화학식 (III)의 5-아세트아미도-4-하이드록시-6-(1,2,3-트리아세톡시프로필)-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트를 제공하였으며, 이는 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 소듐 아지드로 추가로 처리되어 화학식 (IV)의 5-아세트아미도-4-아지도-6-(1,2,3-트리아세톡시프로필)-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트를 제공하였다. 화학식 (IV)의 중간체 화합물의 피리딘 중의 하이드로겐 설파이드를 사용한 환원은 화학식 (V)의 상응하는 5-아세트아미도-4-아미도-6-(1,2,3-트리아세톡시프로필)-5,6-디하이드로-4H-피란-2-카르복실레이트 중간체를 제공하며, 이는 최종적으로 물 중의 S-메틸이소티오우레아와 응축되고 Dowex 50W를 통해 수성 암모늄 하이드록사이드에서 사포닌화되어 자나미버를 제공하였다.
본 발명의 여전히 추가의 구체예에서, 항미생물제는 항생제이다. 본 발명의 목적에 있어서, 화학식 (I)의 화합물과 항미생물제 예컨대, 항생제의 조합물은 호흡기 박테리아 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 효과적인 치료 요법을 제공한다. 본원에서 상호교환적으로 사용된 용어 "항박테리아제" 또는 "항생제"는 생물학적 세포의 성장을 치사하거나 억제하거나 저지하는데 효과적인 천연 또는 합성 기원의 임의의 화학물질을 의미한다. 본 발명의 조합 방법 및 조성물에 의해 포함된 항박테리아제의 예는 하기 표 3에 제시된 그러한 항생제 및 항생제 부류를 포함한다. 문헌 [Todar, K., Todar's Textbook of Bacteriology, University of Wisconsin-Madison, Department of Bacteriology (2002) and The Merck Manual, Sec. 13. Chap. 153., "Antibacterial Drugs," 17th Edition (1999)] 참조.
표 3
Figure pct00024
Figure pct00025
표 4
Figure pct00026
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Figure pct00028
Figure pct00029
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기타 구체예에서, 본 발명은 표 2, 표 3 및/또는 표 4의 그러한 제제로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 및 또한, 선택적으로, 하나 이상의 추가의 통상적인 호흡기 치료제와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "통상적인 호흡기 치료제"는 화학식 (I)의 화합물 또는 항미생물제가 아닌, 호흡기 감염성 질환을 갖는 것에서 발생하는 임의의 증상을 치료하거나 얼마나 경미한지에 상관없이 완화시키는 임의의 그러한 호흡기 감염성 질환 치료제를 포함한다.
본 발명의 목적에 있어서, 적합한 통상적인 호흡기 치료제는 항염증제 (예를 들어, Cox-2 억제제, Cox-2/Cox-1 억제제, NSAID), 항히스타민, 항콜린제 (특히, M1/M2/M3 수용체 안타고니스트), β2-아드레날린수용체 아고니스트, 스테로이드 (예를 들어, 코르티코스테로이드), PDE4 억제제 (예를 들어, 로플루밀라스트 (Roflumilast)), 충혈 완화제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다.
본원에 상호교환적으로 사용될 수 있는 용어 "사이클로옥시게나제-2 억제제", 또는 "Cox-2 억제제"는 Cox-1 효소의 억제 정도에 무관하게 Cox-2 효소를 억제하는 화합물을 포함하며, 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 따라서, 본 발명의 목적에 있어서, 화합물은 화합물이 Cox-1 효소와 동등한, 더 큰 또는 더 낮은 정도로 Cox-2 효소를 억제하는지와 관계없이 Cox-2 억제제인 것으로 간주된다. 본 발명의 한 구체예에서, Cox-2 억제제는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)인 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 Cox-2 억제제로서 제공될 수 있는 바람직한 물질은 비-스테로이드성 항-염증 약물 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 순수한 (-) 또는 (+) 광학 이성질체 형태를 포함한다.
항-염증제의 예는 비-스테로이드성 항-염증 약물 (NSAID)을 포함한다. 본 발명에 유용한 적합한 NSAID 화합물은 아세메타신, 아세틸 살리실산, 알클로페낙, 알미노프로펜, 아자프로파존, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 부클록식산, 카르프로펜, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 클리다낙, 클로피낙, 다프손, 디클로페낙, 디플루니살, 드록시캄, 에토돌락, 페노프로펜, 펜부펜, 펜클로페넥, 펜티아자크, 플록타페닌, 플루페니살, 플루르비프로펜, (r)-플루비프로펜, (s)-플루비프로펜, 푸로페낙, 페프라존, 플루페나믹산, 플루프로펜, 이부페낙, 이부프로펜, 인도메타신, 인도메타신, 인도프로펜, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 케토로락, 미로프로펜, 피록시캄, 멜록시캄, 메페나믹, 메페나믹산, 메클로페나믹산, 메클로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플루믹산, 옥사프로진, 옥시피낙, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 포도필로톡신 유도체, 프로글루메타신, 피르프로펜, 피프로펜, 프라포프로펜, 살리실릭산, 살리실레이트, 수독시캄, 수프로펜, 술린닥, 테녹시캄, 티아프로펜산, 티오피낙, 티옥사프로펜, 톨페나믹산, 톨메틴, 지도메타신, 조메피락, 및 2-플루오로-a-메틸[1,1'-바이페닐]-4-아세트산, 4-(니트로옥시)부틸 에스테르를 포함한다.
추가의 적합한 NSAID 화합물은 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 케토프로펜, 페노프로펜, 티아프로페닉산, 수프로펜, 에토돌락, 카르프로펜, 케트롤락, 피로프로펜, 인도프로펜, 살리실릭산, 및 플루르비프로펜을 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 β2-아드레날린수용체 아고니스트를 포함하는 조합물을 포함한다.
β2-아드레날린수용체 아고니스트의 예는 빌란테롤, 살메테롤 (이는 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 예컨대, R-거울상이성질체일 수 있음), 살부타몰 (이는 라세미체 또는 단일 거울상이성질체 예컨대, R-거울상이성질체일 수 있음), 포르모테롤 (이는 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체 예컨대, R,R-부분입체이성질체일 수 있음), 살메파몰, 페노테롤, 카르모테롤, 에탄테롤, 나민테롤, 클렌부테롤, 피르부테롤, 플레르부테롤, 레프로테롤, 밤부테롤, 인다카테롤, 테르부탈린 및 이의 염 예를 들어, 살메테롤의 지나포에이트 (1-하이드록시-2-나프탈렌카르복실레이트) 염, 살부타몰의 설페이트 염 또는 자유 염기 또는 포르모테롤의 푸마레이트 염을 포함한다. 한 구체예에서, β2-아드레날린수용체 아고니스트는 길게-작용하는 β2-아드레날린수용체 아고니스트 예를 들어, 약 12시간 또는 그 초과 동안 효과적인 기관기확장을 제공하는 화합물이다.
기타 β2-아드레날린수용체 아고니스트는 WO2002/066422, WO2002/070490, WO2002/076933, WO2003/024439, WO2003/072539, WO2003/091204, WO2004/016578, WO2004/022547, WO2004/037807, WO2004/037773, WO2004/037768, WO2004/039762, WO2004/039766, WO2001/42193 및 WO2003/042160에 기술된 것을 포함한다.
β2-아드레날린수용체 아고니스트의 추가의 예는 하기를 포함한다:
3-(4-{[6-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)페닐]에틸}아미노)헥실]옥시}부틸)벤젠설폰아미드;
3-(3-{[7-({(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-하이드록시메틸)페닐]에틸}-아미노)헵틸]옥시}프로필)벤젠설폰아미드;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(사이클로펜틸설포닐)페닐]부톡시}헥실)아미노]-1 -하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀;
N-[2-하이드록실-5-[(1R)-1-하이드록시-2-[[2-4-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]페닐]포름아미드;
N-2{2-[4-(3-페닐-4-메톡시페닐)아미노페닐]에틸}-2-하이드록시-2-(8-하이드록시-2(1H)-퀴놀리논-5-일)에틸아민; 및
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-아미노-2-메틸-프로폭시)-페닐아미노]-페닐}-에틸아미노)-1-하이드록시-에틸]-8-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온.
β2-아드레날린수용체 아고니스트는 황산, 염산, 푸마르산, 하이드록시나프토산 (예를 들어, 1- 또는 3-하이드록시-2-나프토산), 신남산, 치환된 신남산, 트리페닐아세트산, 설파믹산, 설파닐릭산, 나프탈렌아크릴산, 벤조산, 4-메톡시벤조산, 2- 또는 4-하이드록시벤조산, 4-클로로벤조산 및 4-페닐벤조산으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 산과 형성된 염의 형태일 수 있다.
적합한 항-염증제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 코르티코스테로이드의 예는 경구 및 흡입된 그러한 코르티코스테로이드 및 이들의 프로드러그이며, 이는 항-염증 활성을 갖는다. 예로는 메틸 프레드니솔론, 프레드니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르 (플루티카손 프로에이트), 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-(2-옥소-테트라하이드로푸란-3S-일)에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메티사이클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-메티사이클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르, 베클로메타손 에스테르 (예를 들어, 17-프로피오네이트 에스테르 또는 17,21-디프로피오네이트 에스테르), 부데소니드, 플루니솔리드, 모메타손 에스테르 (예를 들어, 모메타손 프로에이트), 트리암시놀론 아세토니드, 로플레포니드, 시클레소니드 (16α,17-[[(R)-사이클로헥실메틸렌]비스(옥시)]-11β,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온), 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 및 ST-126을 포함한다. 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-[(4-메틸-1,3-티아졸-5-카르보닐)옥시]-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르, 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-(2,2,3,3-테트라메티사이클로프로필카르보닐)옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르복실산 시아노메틸 에스테르 및 6α,9α-디플루오로-11β-하이드록시-16α-메틸-17α-(1-메티사이클로프로필카르보닐)옥시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르를 포함한다. 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오익산 S-플루오로메틸 에스테르이다.
코르티코스테로이드의 예는 WO2002/088167, WO2002/100879, WO2002/12265, WO2002/12266, WO2005/005451, WO2005/005452, WO2006/072599 및 WO2006/072600에 기술된 것들을 포함할 수 있다.
트랜스활성화(transactivation) 대비 트랜스억제(transrepression)에 대한 선택성을 가질 수 있으며, 조합 요법에 유용할 수 있는 글루코코르티코이드 아고니즘을 갖는 비-스테로이드성 화합물은 하기 공개 특허 출원 및 특허에 포함된 것들을 포함한다: W01998/54159, WO2000/66590, WO2001/16128, WO2002/02565, WO2003/059899, WO2003/061651, WO2003/082280, WO2003/082787, WO2003/082827, WO2003/086294, WO2003/101932, WO2003/104195, WO2004/005229, WO2004/009017, WO2004/018429, WO2004/026248, WO2006/000398, WO2006/000401, WO2006/015870, WO2006/108699, WO2007/000334, WO2007/054294, WO2007/122165, WO2007/144327 및 WO2008/000777.
한 구체예에서, 본 발명은 예를 들어, 흡입에 적합한 제형의 경우 포스포디에스테라제 4 (PDE4) 억제제와 조합된 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 유용한 PDE4 억제제는 PDE4 억제제로서 예를 들어, PDE4B 및/또는 PDE4D의 억제제로서 작용하는 것으로 공지되거 있거나 밝혀진 임의의 화합물일 수 있다.
PDE4 억제 화합물은 시스-4-시아노-4-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)사이클로헥산-1-카르복실산, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-온 및 시스-[4-시아노-4-(3-사이클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)사이클로헥산-1-올]을 포함한다. 또한, 시스-4-시아노-4-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로헥산-1-카르복실산 (또한, 실로밀라스트로서 공지됨) 및 이의 염, 에스테르, 프로드러그 또는 물리적 형태 (1996년 9월 3일 공표된 미국 특허 5,552,438에 기술되어 있으며; 이러한 특허 및 여기에 기재된 화합물은 그 전체가 본원에 참조로 통합됨).
기타 PDE4 억제 화합물은 Elbion (Hofgen, N. et al. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9)으로부터의 AWD-12-281 (N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-1-[4-플루오로페닐)메틸]-5-하이드록시-α-옥소-1H-인돌-3-아세트아미드); NCS-613 (INSERM)로 지명된 9-벤질아데닌 유도체; Chiroscience 및 Schering-Plough로부터의 D-4418; CI-1018 (PD-168787)로서 확인되며 Pfizer 소유의 벤조디아제핀 PDE4 억제제; W099/16766에서 Kyowa Hakko에 의해 기재된 벤조디옥솔 유도체; Kyowa Hakko로부터의 K-34; Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393)로부터의 V-1 1294A; 로플루밀라스트 (3-(사이클로프로필메톡시)-N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-4-(디플루오로메톡시)벤즈아미드) (EP 0 706 513 B1 (Byk Gulden Lomberg, 등등) 참조, 이의 실시예 5 참조); Byk-Gulden로부터의 프탈라지논 (W01999/47505); 푸마펜트린 (Pumafentrine)으로서, Byk-Gulden, 현재 Altana에 의해 제조되고 공개된 혼합된 PDE3/PDE4 억제제인 (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-에톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사하이드로-8-메톡시-2-메틸벤조[c][1,6]나프티리딘-6-일]-N,N-디이소프로필벤즈아미드; Almirall-Prodesfarma의 개발 하의 아로필라인(arofylline); Vernalis로부터의 VM554/UM565; 또는 T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al. J Pharmacol Exp Ther,1998, 284(1): 162), 및 T2585를 포함한다.
추가의 PDE4 억제 화합물은 공개된 국제 특허 출원 WO2004/024728, WO2004/056823, WO2004/103998 (예를 들어, 여기에 기재된 실시예 399 또는 544), WO2005/058892, WO2005/090348, WO2005/090353, 및 WO2005/090354 (모든 Glaxo Group Limited의 소유임)에 기재되어 있다.
항콜린제의 예는 무스카린 수용체에서 길항제로서 작용하는 그러한 화합물 특히, M1 또는 M3 수용체의 안타고니스트, 또는 M1/M3 또는 M2/M3 수용체의 이중 안타고니스트, M1/M2/M3 수용체의 판-안타고니스트인 그러한 화합물이다. 흡입을 통한 투여용의 예시적 화합물은 아이프라트로피움(ipratropium) (예를 들어, 브로마이드로서 CAS 22254-24-6, 상표명 Atrovent로 판매됨), 옥시트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 30286-75-0) 및 티오트로피움 (예를 들어, 브로마이드로서, CAS 136310-93-5, 상표명 Spiriva로 판매됨)을 포함한다. WO2001/04118에 기재된 LAS-34273 및 레바트로페이트 (revatropate) (예를 들어, 하이드로브로마이드로서, CAS 262586-79-8)가 또한 흥미롭다. 경구 투여를 위한 예시적 화합물은 피렌제핀 (CAS 28797-61-7), 다리페나신 (상표명 Enablex로 판매된 하이드로브로마이드에 있어서 CAS 133099-04-4, 또는 CAS 133099-07-7), 옥시부티닌 (상표명 Ditropan으로 판매된 CAS 5633-20-5), 테로딜린 (CAS 15793-40-5), 톨테로딘 (상표명 Detrol로 판매된 타르트레이트에 있어서 CAS 124937-51-5, 또는 CAS 124937-52-6), 오틸로늄 (예를 들어, 브로마이드로서 상표명 Spasmomen으로 판매된 CAS 26095-59-0), 트로스피움 클로라이드 (CAS 10405-02-4) 및 솔리페나신 (상표명 Vesicare로 판매되며 YM-905로서 또한 공지된 숙시네이트에 있어서 CAS 242478-37-1, 또는 CAS 242478-38-2)을 포함한다.
추가적인 화합물이 참조로서 본원에 통합된 WO 2005/037280, WO 2005/046586 및 WO 2005/104745에 기재되어 있다. 본 조합물은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
(3-엔도)-3-(2,2-디-2-티에닐에테닐-8,8-디메틸-8-아조니아바이사이클로[3.2.1]옥탄 아이오다이드;
(3-엔도)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8,8-디메틸-8-아조니아바이사이클로[3.2.1]옥탄 브로마이드;
4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드; 및
(1R,5S)-3-(2-시아노-2,2-디페닐에틸)-8-메틸-8-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-8-아조니아바이사이클로[3.2.1]옥탄 브로마이드.
한 구체예에서, 본 발명은 항히스타민 예컨대, H1 안타고니스트와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. 적합한 H1 안타고니스트의 예는 비제한적으로, 디펜하이드라민, 아멜렉사녹스, 아스테미졸, 아자타딘, 아젤라스틴, 아크리바스틴, 브롬페니라민, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진, 클로르페니라민, 클레마스틴, 사이클리진, 카레바스틴, 사이프로헵타딘, 카르비녹사민, 데스카르보에톡실로라타딘, 독실아민, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 에플레티리진, 펙소페나딘, 하이드록시진, 케토티펜, 로라타딘, 레보카바스틴, 미졸라스틴, 메퀴타진, 미안세린, 노베라스틴, 메클리진, 노라스테미졸, 올로파타딘, 피쿠마스트, 피릴라민, 프로메타진, 테르페나딘, 트리펠렌나민, 테멜라스틴, 트리메프라진 및 트리프롤리딘, 특히 아젤라스틴, 세티리진, 레보세티리진, 에플레티리진 및 펙소페나딘을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 H3 안타고니스트 (및/또는 역 아고니스트)와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. H3 안타고니스트의 예는 예를 들어, WO2004/035556, WO2006/045416, WO2006/090142, WO2006/125665, WO2007/009739 및 WO2007/009741에 기재된 그러한 화합물을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 H1/H3 이중 안타고니스트 (및/또는 역 아고니스트)와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. H1/H3 이중 안타고니스트의 예는 예를 들어, WO2004/035556, WO2007/071691, WO2007/122156 및 WO2007/135081에 기재된 그러한 화합물을 포함한다. 추가의 구체예에서, 본 발명은 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-디메틸-1-피페리디닐)프로필]옥시}페닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1-나프탈레닐)프로파노익산 및 4-[(4-클로로페닐)메틸]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(헥사하이드로-1H-아제핀-1-일)프로필]옥시}페닐)부틸]-2-피롤리디닐}메틸)-1(2H)-프탈라지논으로부터 선택된 H1/H3 이중 안타고니스트와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 기타 히스타민 수용체 안타고니스트는 H4 수용체의 안타고니스트 (및/또는 역 아고니스트) 즉, 문헌 [Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:3957-3960 (2003)]에 기재된 화합물을 포함한다.
추가의 적합한 통상적인 호흡기 치료제는 소듐 크로모글리케이트, 네도크로밀 소듐, 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 (예를 들어, 테오필린, PDE4 억제제 또는 혼합된 PDE3/PDE4 억제제), 류코트리엔 안타고니스트, 류코트리엔 합성 억제제 (예를 들어, 몬테류카스트), iNOS 억제제, 트립타제 및 엘라스타제 억제제, 베타-2 인테그린 안타고니스트 및 아데노신 수용체 아고니스트 또는 안타고니스트 (예를 들어, 아데노신 2a 아고니스트), 사이토킨 안타고니스트 (예를 들어, 케모킨 안타고니스트 예컨대, CCR3 안타고니스트) 또는 사이토킨 합성 억제제 또는 5-리폭시게나제 억제제를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 iNOS (유도성 니트릭 옥사이드 합성효소) 억제제를 포함한다. iNOS 억제제의 예는 W01993/13055, W01998/30537, WO2002/50021, W01995/34534 및 W01999/62875에 기재된 것들을 포함한다. CCR3 억제제의 예는 WO2002/26722에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명의 기타 구체예에서, 통상적인 호흡기 치료제는 페나메이트, 피롤알카노익산, 피라졸 유도체, 옥시캄, 프라목신, 아자타딘, 멜클리진, 프로메타진 브로모디펜하이드라민, 브롬페니라민, 브롬페니라민 말레에이트, 카르비녹사민, 클로르페나라민, 덱스클로르프레니라민, 디펜하이드라민, 독실아민, 페닌다민, 페니라민, 페닐톡솔라민, 피릴라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디멘하이드리네이트, 세티리진, 테르페나딘, 아스테미졸, 로라타딘, 아크리바스틴, 하이드록시진, 메클로진, 콤파진, 이미프라민, 독소핀, 아미트립톨린, 트리펠렌아민, 펙소펜아딘, 아자타딘, 에페드린, 에피네프린, 레보데스옥시에페드린, 옥시메타졸린, 나프졸린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 프로필헥세드린, 슈도에페드린, 자일로메타졸린, 클로르헥시딘, 머큐로크롬, 포비돈 아이오딘, 폴리하이록신 아이오딘, 크레실레이트, 하이드로코르티손, 프레드니손, 플루프레드니솔론, 덱사메타손, 베타메타손, 베타메타손 발러레이트, 메틸프레드니솔론, 플루오시놀론 아세토니드, 플루란드레놀론 아세토니드, 플루오로메톨론, 코르티손, 프레드니솔론, 알클로메타손, 암시노니드, 베타메타손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손, 플루오신오니드, 플루란드레놀리드, 플루티카손, 할시노니드, 할로베타솔, 모메타손, 플루메타손, 프레드니카르베이트, 트리암시놀론, 클로트리마졸, 그리세오풀빈, 운데사일레닉, 에코나졸, 미코나졸, 케타코나졸, 술코나졸, 옥시코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 니스타틴, 나프티핀, 테르비나핀, 사이클로피록스, 부테나핀, 할로프로긴, 톨나프테이트, 토브라마이신 플러스 덱사메타손, m-크레실 아세테이트, 비스-(2-피리딜-1-옥사이드)디설파이드, 아세트아미노펜, 마페니드, 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
따라서, 본 발명의 한 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 자나미버와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 오셀타미버와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 파비피라버와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 자나미버와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 오셀타미버와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 자나미버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 오셀타미버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 파비피라버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 호흡기 감염성 질환은 인플루엔자이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물은 동일한 투약 형태로 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 동시에 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물의 각각 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 동일한 투약 형태로 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신 화합물의 조합물이 동시에 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 리바비린 및 다니릭신의 화합물의 조합물이 동시에 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 리바비린 및 다니릭신의 조합물이 동일한 투약 형태로 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 리바비린 및 다니릭신의 화합물의 조합물이 동시에 투여된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기에서 리바비린 및 다니릭신의 조합물이 각각 투여된다.
대상에서 인플루엔자를 치료하는 방법으로서, 본 방법은 인플루엔자를 앓고 있는 대상에 다니릭신을 투여하는 것을 포함한다.
대상에서 RSV를 치료하는 방법으로서, 본 방법은 RSV를 앓고 있는 대상에 다니릭신을 투여하는 것을 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서 다니릭신을 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 사이클로덱스트린을 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 설포부틸에테르를 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르를 포함한다.
정맥내 투여를 위한 약제 조성물은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 Captisol®을 포함한다.
대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 본 방법은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정맥내 투여를 위한 약제 조성물을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함한다.
대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 본 방법은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정맥내 투여를 위한 약제 조성물을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 사이클로덱스트린을 포함한다.
대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 본 방법은 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서의 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 정맥내 투여를 위한 약제 조성물을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하며, 약제학적으로 허용되는 부형제는 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
투여 및 제형
또 다른 구체예에서, 단독의 또는 항미생물제, 및/또는 통상적인 호흡기 치료제와 조합된 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약제 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 공급될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 따라서, "화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"의 문맥에서 단어 "또는"은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나 (대체물) 또는 화합물과 이의 약제학적으로 허용되는 염 (조합물)을 지칭하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 과민성 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및 투약 형태를 지칭한다. 당업자는 화학식 I, II 또는 III에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 이들 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원위치에서 또는 이의 자유 산 또는 자유 염기 형태의 정제된 화합물을 각각 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약제학적으로 허용되는 산 염은 비제한적으로, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 니틱신, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 이소시트르산, 트리플루오로아세트산, 파모익산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산 (파모익산), 메탄설폰산, 인산, 포스포닉산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토테닉산, 톨루엔설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 설파닐릭산, 황산, 살리실산, 사이클로헥실아미노설폰산, 알게닉산, β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함하는 산으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 염산 및 트리플루오로아세트산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 예시적인 약제학적으로 허용되는 무기 염기 염은 금속 이온을 포함한다. 더욱 바람직한 금속 이온은 비제한적으로, 적절한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 및 기타 생리학적으로 허용되는 금속 염을 포함한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제 2철, 제 1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 제 1 망간, 포타슘, 소듐, 아연 및 기타 등등 및 이들의 유용한 원자가를 포함한다. 예시적인 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연을 포함한다. 기타 예시적인 염기 염은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 소듐 염을 포함한다. 여전히 기타 예시적인 염기 염은 예를 들어, 하이드록사이드, 카보네이트, 하이드라이드, 및 NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaH, 및 포타슘-t-부톡사이드를 포함하는 알콕사이드를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포함하며, 부분적으로 트리메틸아민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인; 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민; 사이클릭 아민; 4차 암모늄 양이온; 및 염기성 이온 교환 수지 예컨대, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, Ν,Ν-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메트아민 및 기타 등등을 포함한다.
상기 염 모두는 본 발명의 상응하는 화합물로부터 통상적인 방식으로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 자유 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있으며 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염에서 이온화 정도는 완전하게 이온화되거나 거의 비-이온화되는 것으로 다양할 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418]에 밝혀졌으며, 이의 기재내용은 적합한 염의 목록과 관련하여 단지 참조로서 본원에 통합된다.
본 발명의 화합물은 비용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두에 존재할 수 있다. 용매 '용매'는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합물을 기술하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 사용된다. 약제학적으로 허용되는 용매화물은 수화물 및 기타 용매화물을 포함하며, 여기에서 결정화의 용매는 동위원소 치환될 수 있으며, 예를 들어, D20, d6-아세톤, d6-DMSO일 수 있다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 (또는 항미생물제 및/또는 통상적인 호흡기 치료제)이 알케닐 또는 알케닐렌 기 또는 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 화합물은 예를 들어, 케토 또는 옥심 기 또는 방향족 모이어티를 함유하는 경우, 호변체 ('호변이성')가 발생할 수 있다. 그 결과 단일 화합물은 하나 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 (또는 항미생물제 및/또는 통상적인 호흡기 치료제)의 모든 입체이성질체, 기하학 이성질체 및 토토머 형태가 본 발명의 범위내에 포함되며, 하나 초과 유형의 이성질 현상을 나타내는 화합물 및 이의 하나 이상의 혼합물을 포함한다. 또한, 산 부가 또는 염기 염이 포함되며, 여기에서 반대이온은 광학적으로 활성인 예를 들어, D-락테이트 또는 L-리신, 또는 라세미체 예를 들어, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌이다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 널리 공지된 통상적인 기법 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별적 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상적인 기법은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체)은 0 내지 50% 이소프로판올, 전형적으로, 2 내지 20%, 및 0 내지 5%의 알킬아민, 전형적으로, 0.1% 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 구성된 이동상 및 비대칭 고정상을 갖는 수지 상에서 크로마토그래피 전형적으로, HPLC를 사용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다.
입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds" by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)] 참조.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소-라벨링된 화합물을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수를 갖는 원자로 대체되나, 원자 질량 또는 질량 수는 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이하다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소 예컨대, 2H 및 3H, 탄소, 예컨대, 11C, 13C 및 14C, 염소, 예컨대, 36Cl, 불소, 예컨대, 18F, 요오드, 예컨대, 123I 및 125I, 질소 예컨대, 13N 및 15N, 산소, 예컨대, 150, 170 및 180, 인 예컨대, 32P, 및 황 예컨대, 35S를 포함한다.
본 발명의 특정한 동위원소-라벨링된 화합물이 포함되며, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것들을 포함하며, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 트리튬 즉, 3H 및 탄소-14 즉, 14C는 이들의 혼입 용이성 및 용이한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
더욱 무거운 동위원소 예컨대, 중수소 즉, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 발생하는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
동위원소-라벨링된 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비-라벨링된 시약 대신에 적절한 동위원소-라벨링된 시약을 사용하여 본원에 기술된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로드러그로서 투여될 수 있다. 따라서, 약물학적 활성 자체를 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체는 체 내로 또는 체 상으로 투여될 때 예를 들어, 가수분해 절단에 의해 요망되는 활성을 갖는 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 '프로드러그'로서 언급된다.
본 발명의 조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 본원에 기술된 적어도 하나의 화학적 실체를 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이며, 투여를 도우며, 본원에 기술된 적어도 하나의 화학적 실체의 치료학적 이점에 부정적으로 영향을 끼치지 않는다. 이러한 부형제는 당업자에게 일반적으로 이용가능한 임의의 고체, 액체, 반고체 또는 에어로졸 조성물의 경우에, 기체 부형제일 수 있다.
본원의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 약제 조성물은 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해 편리하게 투여될 수 있다. 본원의 화합물은 통상적인 절차에 따라 표준 약제 담체와 화학식 (I)의 화합물을 조합시킴으로써 제조된 통상적인 투약 형태로 투여될 수 있다. 본원의 화합물은 또한, 공지된 제 2의 치료학적 활성 화합물과 조합되어 통상적인 투여량으로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화학적 실체의 투여는 비제한적으로, 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비내 또는 좌약), 또는 비경구 (예를 들어, 근내, 정맥내 또는 피하), 설하, 국소적, 복강내, 폐내, 질내, 직장, 또는 안내를 포함하는, 유사한 유효성을 제공하는 임의의 허용되는 제제 투여 모드를 통해 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 경구 또는 비경구 투여된다. 기타 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 폐내 경로에 의해 투여된다. 여전히 기타 구체예에서, 항미생물제는 폐내 경로에 의해 투여된다.
여전히 추가의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 정맥내 투여된다. 한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르를 포함하며 주입용 물에서 자유 염기로서 0.1 내지 10 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액으로서 정맥내 투여된다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르를 포함하며 주입용 물에서 자유 염기로서 2 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액으로서 정맥내 투여된다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르를 포함하며 주입용 물에서 자유 염기로서 2 mg/mL의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 용액으로서 정맥내 투여되며, 여기에서 화학식 (I)의 화합물의 정맥내 용액의 각 바이알은 화학식 (I)의 화합물 2 mg/mL 중 13 mL를 함유한다.
약제 조성물 또는 제형은 고체, 반고체, 액체 및 에어로졸 투약 형태 예컨대, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 좌제, 에어로졸 또는 기타 등등을 포함한다. 화학적 실체는 또한, 소정의 속도에서 연장되고/거나 정기적인 펄싱 투여를 위해, 데포 주입, 삼투 활성 펌프, 알약, 경피 (전자수송 포함) 패치, 및 기타 등등을 포함하는 지연되거나 제어된 방출 투약 형태로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투약 형태로 제공된다.
본원에 기술된 화학적 실체는 더욱 전형적으로 통상적인 약제 담체, 부형제 또는 기타 등등 (예를 들어, 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈쿰, 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 글루코스, 젤라틴, 수크로스, 마그네슘 카보네이트, 및 기타 등등)과 조합되어 또는 단독으로 투여될 수 있다. 필요에 따라, 약제 조성물은 또한, 소량의 비독성의 보조 물질 예컨대, 습윤제, 에멀션화제, 가용화제, pH 완충제 및 기타 등등 (예를 들어, 소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 유도체 및 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트)를 함유할 수 있다. 일반적으로, 의도된 투여 모드에 따라, 약제 조성물은 약 0.005 중량% 내지 95 중량%; 특정 구체예에서, 약 0.5 중량% 내지 50 중량%의 화학적 실체를 함유할 것이다. 이러한 투약 형태를 제조하기 위한 실제 방법은 공지되어 있거나, 당업자에게 자명할 것이다; 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania] 참조.
특정 구체예에서, 조성물은 알약 또는 정제 형태를 취할 것이며, 따라서 조성물은 활성 성분과 함께 희석제 예컨대, 락토스, 수크로스, 디칼슘 포스페이트, 또는 기타 등등; 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 기타 등등; 및 결합제 예컨대, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로스, 셀룰로스 유도체 또는 기타 등등을 함유할 것이다. 또 다른 고체 투약 형태에서, 분말, 마룸 (marume), 용액 또는 현탁액 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세리드 중)이 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화된다.
액체의 약제학적으로 투여가능한 조성물은 예를 들어, 담체 (예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 또는 기타 등등) 중에 적어도 하나의 화학적 실체 및 선택적인 약제학적 보조제를 용해하거나 분산시키거나 등등에 의해 제조되어 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 주입가능한 것은 통상적인 형태로, 액체 용액 또는 현탁액으로서, 에멀젼으로서, 또는 주입 전 액체 중에 용해 또는 현탁되기에 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 화학적 실체의 백분율은 이의 특이적 특성 뿐만 아니라, 화학적 실체의 활성 및 대상의 요구에 매우 의존적이다. 그러나, 용액 중의 0.01% 내지 10%의 활성 성분의 백분율이 이용가능하며, 조성물이 고체인 경우 더 높을 수 있으며, 이는 후속하여 상기 백분율로 희석될 것이다. 특정 구체예에서, 조성물은 용액 중의 약 0.2 내지 2%의 활성제를 포함할 것이다.
본원에 기술된 화학적 실체의 약제 조성물은 또한, 불활성 담체 예컨대, 락토스와 조합되어 또는 단독으로 뉴블라이저 용의 에어로졸 또는 용액으로서, 또는 흡입을 위한 마이크로파인 분말로서 호흡기로 투여될 수 있다. 이러한 경우, 약제 조성물의 입자는 50 마이크론 미만, 특정 구체예에서, 10 마이크론 미만의 직경을 갖는다.
이러한 절차는 요망되는 제조물에 적절한 것으로서 성분들을 혼합시키고, 과립화시키고 압축하거나 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 특징 또는 희석제의 형태 및 특징은 함께 조합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 기타 널리 공지된 변수에 의해 좌우됨이 자명할 것이다. 담체(들)는 제형의 기타 성분과 양립가능하다는 견지에서 "허용가능"해야 하며, 이의 수령체에 해롭지 않아야 한다.
사용된 약제학적 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 기타 등등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 및 기타 등등이다. 유사하게는, 담체 또는 희석제는 당업자에게 널리 공지된 시간 지연 물질 예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 매우 다양한 약제 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되는 경우, 제조물이 정제화될 수 있으며, 분말 또는 펠렛 형태 또는 트로키 또는 로젠지 형태의 경질의 젤라틴 캡슐에 위치할 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 다양할 것이나, 바람직하게는 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제조물은 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주입용 액체 예컨대, 앰플 또는 비수성 액체 현탁액 형태로 존재할 것이다.
일반적으로, 제공된 화학적 실체는 유사한 유용성을 제공하는 제제를 위한 임의의 허용되는 투여 모드에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 화학적 실체 즉, 활성 성분의 실제량은 많은 요인 예컨대, 치료될 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강도, 사용된 화학적 실체의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 기타 인자에 의존적일 것이다. 약물은 1일당 1회 초과 예컨대, 1일당 1회 또는 2회로 투여될 수 있다.
본원에 기술된 화학적 실체의 치료학적 유효량은 1일당 수령체의 체중 킬로그램 당 대략 0.01 내지 200mg의 범위; 예컨대, 약 0.01-100 mg/kg/일, 예를 들어, 약 0.1 내지 50 mg/kg/일일 수 있다. 따라서, 70kg의 인간 투여에 있어서, 투여량 범위는 1일 당 약 1-2000mg일 수 있다.
제공된 화학적 실체를 투여하기 위한 또 다른 방식은 흡입이다. 제형의 선택은 약물 투여 모드 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 좌우된다. 흡입을 통한 전달에 있어서, 화학적 실체는 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화될 수 있으며 투여를 위한 적합한 분산제 내로 로딩될 수 있다. 여러 유형의 약제학적 흡입 장치-뉴블라이저 흡입기, 정량 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI)가 존재한다. 뉴블라이저 장치는 고속 공기 스트림을 생성하며 이는 치료제 (액체 형태로 제형화됨)가 미스트로서 분사되게 하여 환자의 호흡기로 이동된다. MDI는 전형적으로 가압 가스와 패키징된 제형이다. 작동 시, 장치는 가압 가스에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하고, 이에 의해 지정된 양의 제제를 투여하는 신뢰가능한 방법을 제공한다. DPI는 장치에 의해 호흡 동안 환자의 흡기 스트림에서 분산될 수 있는 자유 흐름 분말 형태로 치료제를 분배한다. 자유 흐름 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 제형화된다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고 각 작동시 분배된다.
본원에서 화합물은 국소적으로 즉, 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 표피 또는 협강으로 외부적으로 화학식 (I)의 화합물의 도포 및 이러한 화합물의 귀, 눈 및 코로의 점적주입을 포함하여, 화합물이 혈류로 현저하게 유입되지 않게 한다. 이와 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 나타낸다. 국소투여에 적합한 제형은 염증 부위로의 피부를 통한 침투에 적합한 액체 또는 반-액체 제조물 예컨대, 리니멘트, 로션, 크림, 연고 또는 패이스트, 및 눈, 귀 또는 코로의 투여에 적합한 점적제를 포함한다. 활성 성분은 국소 투여에 있어서, 제형의 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어, 1 중량% 내지 2 중량%를 차지한다. 그러나, 이는 10 % w/w 만큼 많이 포함될 수 있으며, 바람직하게는, 제형의 5% w/w 미만, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 1 % w/w를 차지할 것이다.
본 발명에 따른 로션은 피부 또는 눈으로의 도포에 적합한 것들을 포함한다. 안구 로션은 살균제를 선택적으로 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 도포하기 위한 로션 또는 리니멘트는 또한 건조를 촉진시키고 피부를 냉각시키는 제제 예컨대, 알콜 또는 아세톤 및/또는 모이스처라이저 예컨대, 글리세롤 또는 오일 예컨대, 캐스터 오일 또는 아라키스 오일을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 도포를 위한 활성 성분의 반-고체 제형이다. 이들은 미분 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비-수성 유체의 용액 또는 현탁액 중에서 적절한 기계의 도움으로 유지성 또는 비-유지성 베이스와 혼합됨으로써 제조될 수 있다. 베이스는 탄화수소, 예컨대 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누; 점액; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자 또는 올리브 오일과 같은 천연 기원의 오일; 양모 지방 또는 이의 유도체 또는 지방산 예컨대, 스테아르산 또는 올레산과 알코올 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 마크로 겔을 포함할 수 있다. 제형은 임의의 적합한 표면 활성제 예컨대, 음이온성, 양이온성 또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄 에스테르 또는 이의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁제 예컨대, 천연 검, 셀룰로스 유도체 또는 무기 물질, 예컨대 실리카성 실리카, 15 및 기타 성분 예컨대, 라놀린이 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있으며, 활성 성분을 살균제 및/또는 곰팡이 제거제 및/또는 임의의 다른 적절한 보존제의 적합한 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있으며, 바람직하게는 계면 활성제를 포함한다. 이어서, 생성된 용액을 여과에 의해 정화되고, 적합한 용기로 옮기고, 이어서 밀봉하고 오토클레이빙 또는 98-100℃에서 30 분간 유지하여 멸균할 수 있다. 대안적으로, 용액은 여과에 의해 멸균되고 무균 기술에 의해 용기로 옮겨질 수 있다. 점적제에 함유시키기에 적합한 살균제 및 곰팡이 제거제의 예로는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)가 있다. 유성 용액의 제조물에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투약될 수 있다. 에어로졸 제형 또는 정량 흡입기와 같은 투여를 위한 적절한 투약 형태는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 제제는 경구 흡입 또는 비강내 투여를 통해 전달된다. 에어로졸 제형 또는 정량 흡입기와 같은 투여를 위한 적절한 투약 형태는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여의 경우, 화합물은 가압 팩 또는 뉴블라이저로부터 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 하이드로플루오로알칸 예컨대, 테트라플루오로에탄 또는 헵타플루오로프로판, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 사용하여 에어로졸 스프레이 제시 형태로 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물과 적합한 분말 베이스 예컨대, 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지, 또는 예를 들어, 적층된 알루미늄 호일의 블리스터로 제공될 수 있다. 분말 블렌드 제형은 일반적으로 본 발명의 화합물 염 및 적합한 분말 베이스 (담체/희석제/부형제 물질) 예컨대, 모노-, 디-, 또는 폴리-사카라이드 (예를 들어, 락토스 또는 전분)의 흡입을 위한 분말 믹스를 함유한다. 락토스를 사용하는 것이 바람직하다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 항균제와 같은 또 다른 치료학적 활성 성분과 임의로 조합된 화학식 (I)의 화합물 20 ㎍ - 1000 mg을 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 부형제 없이 제공될 수 있다. 적절하게는, 포장/의약 분배기는 저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI), 다회-투여 건조 분말 흡입기 (MDPI) 및 정량 흡입기 (MDI)로 이루어진 군으로부터 선택된 유형이다. 저장소 건조 분말 흡입기 (RDPI)는 건조 분말 형태의 다회(계량되지 않은 투여량)의 약제를 포함하기에 적합한 저장소 형태를 가지며, 저장소로부터 전달 위치로 약량을 계량하는 수단을 포함하는 흡입기를 의미한다. 계량 수단은 예를 들어, 계량컵이 저장조로부터의 약물로 채워지는 제 1 위치로부터 계량된 약물 투여량이 흡입을 위해 환자가 이용가능 하게 되는 제 2 위치로 이동할 수 있는 계량 컵을 포함할 수 있다. 다회-투여 건조 분말 흡입기 (MDPI)는 건조 분말 형태의 의약을 분산시키기에 적합한 흡입기를 의미하며, 여기에서 상기 의약은 의약의 다회의 규정된 투여량 (또는 그 일부)을 함유하는 (또는 다르게는 수송하는) 다회 투여 팩 내에 포함된다. 바람직한 양태에서, 담체는 블리스터 팩 형태를 가지나, 이는 또한, 예를 들어, 그 위에 의약이 프린팅, 페인팅 및 진공 흡입을 포함하는 임의의 적합한 공정에 의해 도포된 캡슐-기반 팩 형태 또는 캐리어를 포함할 수 있다.
다회-투여 전달의 경우, 제형은 예비-계량될 수 있거나 (예를 들어, 디스커스 (Diskus)에서와 같이, 미국 특허 번호 6,632,666, 5,860,419, 5,873,360 5,622,166 및 5,590,645 또는 디스크할러 (Diskhaler) 미국 특허 번호 4,627,432, 4,778,054, 4,811,731, 5,035,237 참조, 이의 기재내용은 참조로서 본원에 통합됨) 사용시 계량된다 (예를 들어, 튜부할러 (Turbuhaler)에서와 같이, US 4,524,769 참조, 또는 미국 특허 번호 6,321,747에 기재된 장치에서와 같이, 이들의 기재내용은 참조로서 통합됨). 단위-투여 장치의 일례는 로타할러 (Rotahaler)이다 (미국 특허 번호 4,353,656 및 5,724,959 참조, 이의 기재 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨).
상기 디스커스 흡입 장치는 그 길이를 따라 이격된 복수의 리세스를 갖는 베이스 시트 및 다수의 컨테이너를 규정하도록 스트립에 밀폐되게 그러나 벗겨질 수 있게 밀봉된 리드 시트로부터 형성된 가늘고 긴 스트립을 포함하며, 각 컨테이너는 그 안에 바람직하게는, 락토스와 조합된 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 흡입가능한 제형을 갖는다. 바람직하게는, 스트립은 롤로 감겨지도록 충분히 가요성을 띤다. 리드 시트 및 베이스 시트는 바람직하게는 서로에 대해 밀봉되지 않는 선단부를 가질 것이며, 상기 선단부 중 적어도 하나는 와인딩 수단에 부착되도록 구성된다. 또한, 바람직하게는, 베이스 시트와 리드 시트 간의 기밀 밀봉은 이들의 전체 폭에 걸쳐 연장된다. 리드 시트는 바람직하게는, 상기 베이스 시트의 제 1 단부로부터 길이 방향으로 베이스 시트로부터 박리될 수 있다. 한 양태에서, 다회-투여 팩은 건조 분말 형태의 의약을 밀봉하기 위한 다수의 블리스터를 포함하는 블리스터 팩이다. 블리스터는 일반적으로 이들로부터의 의약 방출을 용이하게 하기 위해 규칙적인 방식으로 배열된다. 일 양태에서, 다회-투여 블리스터 팩은 디스크-형 블리스터 팩 상에 일반적으로 원형으로 배열된 복수의 블리스터를 포함한다. 또 다른 양태에서, 다회-투여 블리스터 팩은 예를 들어, 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로 길다. 한 양태에서, 다회-투여 블리스터 팩은 박리될 수 있게 서로 고정된 2개의 부재 사이에 규정된다. 미국 특허 번호 5,860,419, 5,873,360 및 5,590,645는 이러한 일반적인 유형의 의약 팩을 기술한다. 이러한 양태에서, 상기 장치에는 통상적으로 부재를 따로 따로 떼어내어 각각의 의약 투여량에 도달하기 위한 박리 수단을 포함하는 개방 스테이션이 제공된다. 적합하게는, 박리 가능한 부재는 그 길이를 따라 이격된 복수의 의약 컨테이너를 규정하는 긴 시트이며, 장치에 각 컨테이너를 차례로 색인하기 위한 색인 수단이 제공된 장치가 사용하기에 적합하다. 더욱 바람직하게는, 시트중 하나는 내부에 복수의 포켓을 갖는 베이스 시트이고, 시트 중 다른 하나는 리드 시트이고, 각각의 포켓 및 리드 시트의 인접한 부분은 컨테이너 중 각 하나를 규정하며, 개구부에서 리드 시트 및 베이스 시트를 잡아당기기 위한 구동 수단을 포함하는 장치가 사용하기에 적합하다.
정량 흡입기 (MDI)에 있어서, 이는 에어로졸 형태의 의약을 분산시키기에 적합한 의약 디스펜서를 의미하며, 상기 의약은 추진제-기재 에어로졸 의약 제형을 함유하기에 적합한 에어로졸 컨테이너에 포함된다. 상기 에어로졸 컨테이너에는 전형적으로, 환자에게 에어로졸 형태의 의약 제형을 방출하기 위한 계량 밸브, 예를 들어, 슬라이드 밸브가 제공된다. 에어로졸 컨테이너는 일반적으로 컨테이너가 고정된 상태로 유지되는 동안 밸브를 누르거나 밸브가 고정된 상태로 유지되는 동안 컨테이너를 눌러서 열 수 있는 밸브에 의해 작동할 때마다 소정량의 의약을 전달하도록 설계된다. 의약 컨테이너가 에어로졸 컨테이너인 경우, 밸브는 전형적으로 의약 에어로졸 제형이 상기 밸브 본체로 유입될 수 있는 입구 포트, 에어로졸이 밸브 본체를 빠져나갈 수 있는 출구 포트, 및 상기 출구 포트를 통한 흐름을 제어가능하게 하는 개/폐 기구를 갖는 밸브 본체를 포함한다. 상기 밸브는 슬라이드 밸브일 수 있으며, 이때 상기 개/폐 기구는 밀봉 링을 포함하고 상기 밀봉 링에 의해 분배 통로를 갖는 밸브 스템을 수용할 수 있으며, 상기 밸브 스템은 밸브 폐쇄 위치로부터, 밸브 몸체의 내부가 분배 통로를 통해 밸브 몸체의 외부와 소통하는 위치에 있는 밸브 개방 위치로 상기 링 내에서 슬라이딩 이동 가능하다.
전형적으로, 밸브는 계량 밸브이다. 계량 부피는 일반적으로 10 내지 100 ㎕, 예컨대, 25 ㎕, 50 ㎕ 또는 63 ㎕이다. 적합하게는, 밸브 본체는 일정량의 의약 제형을 계량하기 위한 계량 챔버 및 입구 포트를 통한 계량 챔버로의 흐름을 제어가능하게 하는 개/폐 기구를 규정한다. 바람직하게는, 밸브 본체는 제 2 입구 포트를 통해 계량 챔버와 소통하는 샘플링 챔버를 가지며, 상기 입구 포트는 개/폐 기구에 의해 제어가능하여 계량 챔버로의 의약 제형의 유동을 조절한다.
또한, 밸브는 챔버 및 챔버 내로 연장되고 분배 위치와 비-분배 위치 사이에서 챔버에 대해 이동가능한 밸브 스템을 갖는 '자유 유동 에어로졸 밸브'를 포함할 수 있다. 밸브 스템이 외형을 가지며, 챔버가 내부 형태를 가지는데, 이때 계량된 부피가 그 사이에 규정되고, 비분배 위치와 분배 위치 간의 이동 동안, 밸브 스템은 순차적으로 (i) 챔버 내로의 에어로졸 제형의 자유로운 흐름을 허용하고, (ii) 밸브 스템의 외면과 챔버의 내면 사이의 가압된 에어로졸 제형을 위한 폐쇄된 계량 부피를 한정하고, (iii) 계량된 용적이 출구 통로와 소통될 때까지 밀폐된 계량 부피의 체적을 감소시키지 않으면서 챔버 내부에서 밀폐된 계량 부피로 이동시켜 가압된 에어로졸 제형의 계량된 용적을 분배시킨다. 이러한 유형의 밸브는 미국 특허 번호 5,772,085에 기술되어 있다. 추가적으로, 본 화합물의 비내 전달이 효과적이다.
효과적인 약제 비 조성물을 제형화하기 위해, 의약은 이의 약리학적 기능을 수행하는 비강의 모든 부분 (표적 조직)에 용이하게 전달되어야 한다. 추가적으로, 의약은 비교적 장기간 동안 표적 조직과 접촉 상태를 유지해야 한다. 의약이 표적 조직과 접촉하는 시간이 길어질수록, 의약은 코에서 입자를 제거하는 기능을 하는 비강 내에 이러한 힘에 저항할 수 있어야 한다. '점액섬모 청소 (mucociliary clearance)'로 언급된 그러한 힘은 입자가 코에 들어가는 시간으로부터 예를 들어, 10 - 30분 이내에 신속한 방식으로 코로부터 입자를 제거하는데 매우 효과적인 것으로 인식된다.
비 조성물의 기타 요망되는 특징은, 이는 사용자에게 불편함을 초래하는 성분을 함유하지 않아야 하며, 만족스러운 안정성 및 저장 수명 특성을 가지며, 환경 예를 들어, 오존 디플렉터 (ozone depletor)에 해로운 것으로 간주되는 성분을 포함하지 않는다는 점이다. 본 발명의 제형에 대한 적합한 투약 요법은 비로 투여되는 경우, 비강을 세척한 후 환자가 깊게 흡입하게 하는 것이다. 흡입 동안, 제형은 한 콧구멍을 누르면서 다른 콧구멍에 가해질 것이다. 이어서, 이러한 절차가 나머지 콧구멍에 대해 반복될 것이다. 비강으로의 본 발명의 제형을 적용하기 위한 하나의 수단은 사전-가압 펌프를 사용하는 것이다. 가장 바람직하게는, 사전-가압 펌프는 Valois SA에 의해 제작된 VP7 모델일 것이다. 이러한 펌프는 충분한 힘이 가해질 때까지 제형이 방출되지 않고, 그렇지 않다면 더 적은 투여량이 가해질 수 있도록 보장할 것이기 때문에 유익하다. 사전가압 펌프의 또 다른 이점은 분사의 무화가 보장된다는 점인데, 이는 분사를 효과적으로 무화시키기 위한 임계 압력이 달성될 때까지 제형을 방출하지 않을 것이기 때문이다. 전형적으로, 10-50ml의 제형을 유지할 수 있는 보틀이 구비된 VP7 모델이 사용될 수 있다. 각 분사는 전형적으로 50-100㎕의 이러한 제형을 전달할 것이다; 따라서, VP7 모델은 적어도 100회의 계량된 용량을 제공할 수 있다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달을 위한 분사 조성물은 예를 들어, 적합한 액화된 추진제를 사용하는 가압된 팩 예컨대, 정량 흡입기로부터 전달된 에어로졸로서 또는 수용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액일 수 있으며, 일반적으로 또 다른 치료학적 활성 성분 및 적합한 추진제 예컨대, 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히, 하이드로플루오로알칸 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로에탄, 특히, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이의 혼합물과 선택적으로 조합된 화학식 I의 화합물을 함유한다. 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스가 또한 추진제로서 사용될 수 있다. 에어로졸 조성물은 부형제 비함유일 수 있거나 당업계에게 널리 공지된 추가적인 제형 부형제 예컨대, 계면활성제, 예를 들어, 올레산 또는 레시틴 및 조용매 예를 들어, 에탄올을 선택적으로 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브 (예를 들어, 계량 밸브)로 밀폐되고 마우스피스가 제공된 작동기에 맞춰진 캐니스터 (예를 들어, 알루미늄 캐니스터) 내에 유지될 것이다. 흡입에 의해 투여하기 위한 의약은 바람직하게는, 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지 시스템 내로 흡입을 위한 최적 입자 크기는 일반적으로, 1-10㎛, 바람직하게는, 2-5㎛이다. 20㎛를 초과하는 크기를 갖는 입자는 일반적으로 너무 커서 흡입될 경우 작은 기도에 도달할 수 없다. 이들 입자 크기를 달성하기 위해, 생성될 때 활성 성분의 입자는 통상적인 수단 예를 들어, 미분화에 의해 크기 감소될 수 있다. 요망되는 분획은 공기 분급 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 적합하게는, 입자는 결정질 형태일 것이다. 부형제 예컨대, 락토스가 사용되는 경우, 일반적으로, 부형제의 입자 크기는 본 발명 내에서, 흡입된 의약보다 훨씬 더 클 것이다. 부형제가 락토스인 경우, 이는 전형적으로 분쇄된 락토스로서 제시될 것이며, 여기에서 락토스 입자중 85% 이하는 60-90㎛의 MMD를 가질 것이며, 15% 이상은 15㎛ 미만의 MMD를 가질 것이다. 비내 분사는 제제 예컨대, 증점제, 완충제 염 또는 pH를 조절하기 위한 산 또는 알칼리, 등장성 조절제 또는 항-산화제가 첨가된 수성 또는 비수성 비히클로 제형화될 수 있다.
뉴블리제이션에 의한 흡입용 용액은 제제 예컨대, 산 또는 알칼리, 완충제 염, 등장성 조절제 또는 항미생물제가 첨가된 수성 비히클로 제형화될 수 있다. 이들은 오토클레이브에서 여과 또는 가열에 의해 멸균될 수 있거나, 비-멸균 생성물로서 제시될 수 있다. 적합하게는, 흡입에 의한 투여는 바람직하게는, 호흡기 질환을 위한 해당 기관 즉, 폐를 표적으로 할 수 있으며, 투약시 환자에 전달되어야 하는 유효 투여량을 감소시킬 수 있다. 또한, 흡입에 의한 투여는 화합물의 전신 노출을 감소시키며 따라서, 폐 외부에서의 화합물의 작용을 회피할 수 있다.
최근에는, 약제 조성물은, 표면적을 증가시킴으로써 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용율을 증가시키는 원리를 기반으로 하여, 불량한 생체이용율을 나타내는 약물을 위해 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288은 10 내지 1,000 nm 크기 범위의 입자를 갖는 약제 제형을 기술하며, 여기에서 활성 물질은 거대분자의 가교된 매트릭스 상에 지지된다. 미국 특허 번호 5,145,684는 약물 물질이 표면 개질제의 존재하에 나노입자 (평균 입자 크기 400 nm)로 분쇄되고 이어서 액체 매질 중에 분산되어 현저하게 높은 생체이용율을 나타내는 약제 제형을 제공하는 약제 제형의 생성을 기술하고 있다.
참조
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12) Sakai, Ochiai. Journal of Virology. Mar. 2000, p. 2472-2476.

Claims (42)

  1. 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신(danirixin)을 포함하는 조성물.
  2. 자나미버(zanamivir)와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물.
  3. 오셀타미버(oseltamivir)와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물.
  4. 리바비린(ribavirin)과 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물.
  5. 파비피라버(favipiravir)와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물.
  6. 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신을 포함하는 조성물.
  7. 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  8. 자나미버와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  9. 오셀타미버와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  10. 리바비린과 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  11. 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물.
  12. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 뉴라미니다제 억제제 화합물과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 자나미버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  14. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 오셀타미버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  15. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 리바비린과 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  16. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 파비피라버와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 표 4로부터 선택된 하나 이상의 항미생물제와 조합된 다니릭신을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 호흡기 감염성 질환이 인플루엔자인 방법.
  19. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 호흡기 감염성 질환이 RSV인 방법.
  20. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 동일한 투약 형태로 투여되는 방법.
  21. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 동시에 투여되는 방법.
  22. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 각각 투여되는 방법.
  23. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 동일한 투약 형태로 투여되는 방법.
  24. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 화합물의 조합물이 동시에 투여되는 방법.
  25. 제 12항 내지 제 17항 중의 어느 한 항에 있어서, 뉴라미니다제 억제제 화합물 및 다니릭신의 조합물이 각각 투여되는 방법.
  26. 제 15항에 있어서, 리바비린 및 다니릭신의 조합물이 동일한 투약 형태로 투여되는 방법.
  27. 제 15항에 있어서, 리바비린 및 다니릭신의 화합물의 조합물이 동시에 투여되는 방법.
  28. 제 15항에 있어서, 리바비린 및 다니릭신의 조합물이 각각 투여되는 방법.
  29. 대상에서 인플루엔자를 치료하는 방법으로서, 인플루엔자를 앓고 있는 대상에 다니릭신을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  30. 대상에서 RSV를 치료하는 방법으로서, RSV를 앓고 있는 대상에 다니릭신을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. 수용액 중에서 하이드로브로마이드 염으로서 다니릭신을 포함하는, 정맥내 투여를 위한 약제 조성물.
  32. 수용액 중에서 약제학적으로 허용되는 부형제 및 하이드로브로마이드 염으로서 다니릭신을 포함하는, 정맥내 투여를 위한 약제 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 β-사이클로덱스트린을 포함하는 약제 조성물.
  34. 제 32항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 설포부틸에테르를 포함하는 약제 조성물.
  35. 제 32항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에테르를 포함하는 약제 조성물.
  36. 제 32항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제가 Captisol®를 포함하는 약제 조성물.
  37. 대상에서 호흡기 감염성 질환을 치료하는 방법으로서, 제 31항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 호흡기 감염성 질환을 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  38. 대상에서 RSV를 치료하는 방법으로서, 제 31항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 RSV를 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  39. 대상에서 인플루엔자를 치료하는 방법으로서, 제 31항 내지 제 36항 중의 어느 한 항에 따른 약제 조성물을 인플루엔자를 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  40. 대상에서 RSV를 치료하는 방법으로서, 팔리비주맙(Palivizumab)과 조합된 다니릭신을 RSV를 앓고 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 팔리비주맙 및 다니릭신의 조합물이 동시에 투여되는 방법.
  42. 제 40항에 있어서, 팔리비주맙 및 다니릭산의 조합물이 각각 투여되는 방법.
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