ES2288543T3 - Agonistas de beta-adrenorreceptores. - Google Patents
Agonistas de beta-adrenorreceptores. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2288543T3 ES2288543T3 ES02704730T ES02704730T ES2288543T3 ES 2288543 T3 ES2288543 T3 ES 2288543T3 ES 02704730 T ES02704730 T ES 02704730T ES 02704730 T ES02704730 T ES 02704730T ES 2288543 T3 ES2288543 T3 ES 2288543T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- hydroxy
- oxy
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/70—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en la que: m es un número entero de 2 a 8; n es un número entero de 3 a 11; con la condición de que m + n es de 5 a 19; R1 es -X-R6; en el que X se selecciona de -(CH2)p y alquenileno C2-6; R6 se selecciona de R7 y R7a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)R7b, C(O)NHR7b, fenilo, naftilo, hetarilo y fenil(alquilo C1-4)-, y R7 y R7a están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(fenilo), -CO2H y -CO2(alquilo C1-4); R7b se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, hetarilo y fenil(alquilo C1-4), y R7b está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -NHC(O)(alquilo C1-6), -SO2(alquilo C1-6), -SO2(fenilo), -CO2H, y -CO2(alquilo C1-4); R8, R8a, R9 y R9a se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, hetarilo, fenil(alquilo C1-4)-, -NR10aSO2R10, -NR10aC(O)NR10R11, -SO2NR10R11, y alquilo C1-6 sustituido por -CO2R10 o -C(O)NR10R11; R10, R10a y R11 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y fenil(alquilo C1-4)-; p es un número entero de 0 a 6; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo, halógeno y haloalquilo C1-6; R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo, halógeno, haloalquilo C1-6, -NR7CONR7R7a y -SO2NRaRb; en el que Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y fenil(alquilo C1-4), o Ra y Rb, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno; y Ra y Rb están opcionalmente sustituidos cada uno por uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4 con la condición de que el número total de átomos de carbono en R4 y R5 no sea superior a 4.
Description
Agonistas de
\beta-adrenorreceptores.
La presente invención se refiere a derivados de
fenetanolamina, procedimientos para su preparación, composiciones
que los contienen y su uso en medicina, particularmente en la
profilaxis y el tratamiento de enfermedades respiratorias.
Se conocen ciertos compuestos de fenetanolamina
en la técnica ya que tienen acción estimulante selectiva en
\beta_{2}-adrenorreceptores y por tanto tienen
utilidad en el tratamiento de asma bronquial y trastornos
relacionados. Por tanto, el documento GB2140800 describe compuestos
de fenetanolamina que incluyen
1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato
de
4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol
(salmeterol xinafoato) que ahora se usa clínicamente en el
tratamiento de tales estados médicos.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de
\beta_{2}-adrenorreceptores comercialmente
disponibles son broncodilatadores eficaces, la duración máxima de
la acción es de 12 horas, de ahí que frecuentemente se requiera la
dosificación de dos veces al día. Por tanto, existe la necesidad
clínica de compuestos que tengan acción estimulante potente y
selectiva en \beta_{2}-adrenorreceptores y que
tengan un perfil de acción ventajoso.
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11, preferentemente
de 3 a 7;
con la condición de que m + n es de 5 a 19,
preferentemente de 5 a 12;
R^{1} es
-X-R^{6}; en el que
X se selecciona de
-(CH_{2})_{p}- y alquenileno
C_{2-6};
R^{6} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{7a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, C(O)R^{7b},
C(O)NHR^{7b}, fenilo, naftilo, hetarilo y
fenil(alquilo C_{1-4})-, y R^{7} y
R^{7a} están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(fenilo), -CO_{2}H y
-CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{7b} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, hetarilo y fenil(alquilo
C_{1-4}), y R^{7b} está opcionalmente sustituido
por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(fenilo), -CO_{2}H y
-CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, hetarilo, fenil(alquilo
C_{1-4})-, -NR^{10a}SO_{2}R^{10},
-NR^{10a}C(O)NR^{10}R^{11},
-SO_{2}NR^{10}R^{11} y alquilo C_{1-6}
sustituido por-CO_{2}R^{10} o
-C(O)NR^{10}R^{11};
R^{10}, R^{10a} y R^{11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo C_{1-4})-;
p es un número entero de 0 a 6, preferentemente
de 0 a 4:
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo,
halógeno y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6},
-NR^{7}CONR^{7}R^{7a} y -SO_{2}NR^{a}R^{b};
-NR^{7}CONR^{7}R^{7a} y -SO_{2}NR^{a}R^{b};
en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo C_{1-4}), o R^{a} y
R^{b}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno;
y R^{a} y R^{b} están opcionalmente
sustituidos cada uno por uno o dos grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1-6}, y haloalquilo
C_{1-6}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}
con la condición de que el número total de átomos de carbono en
R^{4} y R^{5} no sea superior a 4.
En la definición de X, el término alquenileno
incluye ambas estructuras cis y trans. Ejemplos de grupos
alquenileno adecuados incluyen -CH = CH-.
En la definición de R^{3}, en la que R^{a} y
R^{b} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman
un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno, el término
"anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno" significa
un anillo saturado o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros que incluye el
átomo de nitrógeno de sulfonamida y opcionalmente 1 ó 2 otros
heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre
y oxígeno. Ejemplos adecuados de un anillo tal incluyen
piperidinilo, morfolinilo y piperazinilo.
En la definición de R^{7}, el término
"hetarilo" significa un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros tal como tienilo, piridilo o imidazolilo.
En los compuestos de fórmula (I), R^{2} y
R^{3} representan preferentemente cada uno hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y
R^{5} se seleccionan preferentemente de manera independiente de
hidrógeno y metilo, más preferentemente R^{4} y R^{5} son ambos
hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), m es
adecuadamente 3, 4, 5 ó 6 y n es adecuadamente 3, 4, 5 ó 6.
Preferentemente, m es 5 y preferentemente n es 4 ó 5, de forma que
m + n es 8, 9 ó 10, preferentemente 9.
Según un aspecto preferido de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1} es como se define anteriormente para la fórmula
(I).
Según otro aspecto preferido de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1} es como se define anteriormente para la fórmula
(I).
\newpage
Según todavía otro aspecto preferido de la
invención, se proporciona un compuesto o formula (Ic):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1} es como se define anteriormente para la fórmula
(I).
Se prefieren particularmente los compuestos de
fórmulas (Ia) y (Ic).
En los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y
(Ic), el grupo R^{1} está unido preferentemente a la posición
meta respecto al enlace
-O-(CH_{2})_{n}, -O-(CH_{2})_{4}-,
-O-(CH_{2})_{3}- o
-O-(CH_{2})_{5}, respectivamente.
En los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y
(Ic), el grupo R^{6} está unido preferentemente al resto X o
directamente al anillo fenilo mediante uno de los átomos de
nitrógeno del anillo del grupo R^{6}. Ventajosamente, el grupo
R^{6} se selecciona de los grupos (a), (b), (d) y (f).
En los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y
(Ic), R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son
preferentemente todos hidrógeno.
Particularmente preferidos son los compuestos en
los que R^{6} se selecciona de los grupos (a), (b), (d) y (f) y
R^{7}, R^{7a}, R^{8} y R^{9} son todos hidrógeno.
Por tanto, particularmente preferidos son los
compuestos en los que R^{6} es un grupo (a) y R^{8}
representa-NHCONH_{2} y los compuestos en los que
R^{6} es un grupo (b) y R^{7} representa
-CH_{2}CONH_{2}.
Debe entenderse que la presente invención
engloba todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos anteriormente en este documento.
Los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y
(Ic) incluyen un centro asimétrico, concretamente el átomo de
carbono del grupo
La presente invención incluye ambos enantiómeros
(S) y (R) tanto en forma sustancialmente pura como mezclada en
cualquier proporción. Preferentemente, los compuestos de la
invención están en forma de los enantiómeros (R).
Similarmente, cuando R^{4} y R^{5} son
grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un
centro asimétrico y la presente invención incluye ambos enantiómeros
(S) y (R) en este centro tanto en forma sustancialmente pura como
mezclada en cualquier proporción.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I), (Ia),
(Ib) y (Ic) incluyen todos los enantiómeros y diaestereoisómeros,
además de mezclas de los mismos en cualquier proporción.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
3-[3-(4-{[6-([2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(3-{[7-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
1-[3-(4-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2-ona;
1-[3-(4-{[6-({2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2R}-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-({(2S)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona,
3-[4-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[2-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(5-{[5-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)pentil]oxi}pentil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}pentil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(6-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}hexil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
(5R)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona;
(5S)-5-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]-5-metilimidazolidin-2,4-diona;
2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-2,4-dioxoimidazolidin-1-il}acetamida;
5-[4-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]imidazolidin-2,4-diona;
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)heptil]oxi}propil)fenil]-1-(metilsulfonil)imidazolidin-2,4-diona;
1-[3-(3-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}propil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}urea;
3-bencil-1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-3-metilimidazolidin-2,4-diona;
{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il};
2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}acetamida;
1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]imidazolidin-2,4-diona;
1-bencil-3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-1-(metilsulfo-
nil)imidazolidin-2,4-diona; y
nil)imidazolidin-2,4-diona; y
4-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-1,2,4-triazolidin-3,5-diona;
y sales y solvatos del
mismo.
Compuestos particularmente preferidos de la
invención incluyen:
3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2S)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2R/S)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
acetato de
2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il}acetamida;
acetato de
N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}urea;
acetato de
3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}pentil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
y sales y solvatos de los
mismos.
Se prefiere especialmente
3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona
y sales y solvatos de los mismos.
Sales y solvatos de los compuestos de fórmulas
(I), (Ia), (Ib) y (Ic) que son adecuados para uso en medicina son
aquellos en los que el contraion o el disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que
tienen contraiones o disolventes asociados no farmacéuticamente
aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por
ejemplo, para uso como productos intermedios en la preparación de
otros compuestos de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y (Ic) y sus sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables.
Sales adecuadas según la invención incluyen
aquellas formadas con ácidos o bases tanto orgánicos como
inorgánicos. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico,
pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico,
sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico,
glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico,
etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo,
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico,
naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico,
glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por
ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halógeno,
incluyendo ácido 4-metil y
4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico,
hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o
3-hidroxi-2-naftoico),
naftalenoacrílico (por ejemplo,
naftaleno-2-acrílico), benzoico,
4-metoxibenzoico, 2- o
4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico,
4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo,
1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Sales de bases
farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos tales como aquellas de sodio y potasio, sales de
metales alcalinotérreos tales como aquellas de calcio y magnesio y
sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I), (Ia), (Ib) y (Ic) pueden tener un grupo
hidroxilo convertido en un alquilo C_{1-6}, arilo,
arilalquilo C_{1-6} o éster de aminoácido.
Como se menciona anteriormente, los compuestos
de fórmulas (I), (Ia), (Ib) y (Ic) son agonistas selectivos de
\beta_{2}-adrenorreceptores como se demuestra
usando la lectura de genes funcionales o indicadores de líneas
celulares transfectadas con beta-adrenorreceptores
humanos como se describe más adelante. Los compuestos según la
presente invención también tienen el potencial de combinar una larga
duración del efecto con una rápida aparición de la acción. Además,
ciertos compuestos han mostrado un índice terapéutico mejorado en
modelos animales respecto a los broncodilatadores
\beta_{2}-agonistas de larga acción existentes.
Como tales, los compuestos de la invención pueden ser adecuados
para administración una vez al día.
Por tanto, los compuestos de fórmulas (I), (Ia),
(Ib) y (Ic) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables
tienen uso en la profilaxis y el tratamiento de estados clínicos
para los que se indica un agonista selectivo de
\beta_{2}-adrenorreceptores. Tales estados
incluyen enfermedades asociadas con obstrucción reversible de las
vías respiratorias tales como asma, enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas (EPOC) (por ejemplo, bronquitis crónica y
disneizante, enfisema), infección del tracto respiratorio y
enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otros estados que pueden tratarse incluyen parto
prematuro, depresión, insuficiencia cardiaca congestiva,
enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias,
alérgicas, psoriásicas y proliferativas de la piel), estados en los
que se desea reducir la acidez péptica (por ejemplo, úlcera péptica
y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en
tratamiento médico, particularmente para uso en la profilaxis o el
tratamiento de un estado clínico en un mamífero tal como un ser
humano, para el que se indica un agonista selectivo de
\beta_{2}-adrenorreceptores. En particular, se
proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la
profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con
obstrucción reversible de las vías respiratorias tal como asma,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección del tracto
respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En otro
aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o
(Ic) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para
la profilaxis o el tratamiento de un estado clínico seleccionado de
parto prematuro, depresión, insuficiencia cardiaca congestiva,
enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades inflamatorias,
alérgicas, psoriásicas y proliferativas de la piel), estados en los
que se desea reducir la acidez péptica (por ejemplo, úlcera péptica
y gástrica) o enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de
un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un estado
clínico para el que se indica un agonista selectivo de
\beta_{2}-adrenorreceptores, por ejemplo, una
enfermedad asociada con obstrucción reversible de las vías
respiratorias tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del
tracto respiratorio superior. En otro aspecto se proporciona un
compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un
medicamento para la profilaxis o el tratamiento de un estado
clínico seleccionado de parto prematuro, depresión, insuficiencia
cardiaca congestiva, enfermedades de la piel (por ejemplo,
enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriásicas y proliferativas
de la piel), estados en los que se desea reducir la acidez péptica
(por ejemplo, úlcera péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste
muscular.
Por supuesto, la cantidad de un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo que se requiere para lograr un efecto
terapéutico variará con el compuesto particular, la vía de
administración, el sujeto en tratamiento y el trastorno o enfermedad
particular que va a tratarse. Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante inhalación a una dosis de 0,0005 mg a 10 mg,
preferentemente de 0,005 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para
seres humanos adultos es generalmente de 0,0005 mg a 100 mg por día
y preferentemente de 0,01 mg a 1 mg por día.
Aunque es posible administrar solo el compuesto
de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, se prefiere presentarlo como
una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más componentes
terapéuticos.
En lo sucesivo, el término "principio
activo" significa un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración por vía oral, parenteral (que incluye
subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e
intraarticular), inhalación (que incluye polvos o nieblas de
partículas finas que pueden generarse por medio de diversos tipos
de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis
dosificada), rectal y tópica (que incluye dérmica, bucal, sublingual
e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender de, por
ejemplo, el estado y trastorno del receptor. Las formulaciones
pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria
y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos muy
conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos
incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo
que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las
formulaciones se preparan asociando uniformemente e íntimamente el
principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos
finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, moldeando el
producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración por vía oral pueden presentarse como
unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos,
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio
activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una
suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una
emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en
aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse mediante
compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes
auxiliares. Los comprimidos prensados pueden prepararse
comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una
forma de circulación libre tal como un polvo o gránulos,
opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente
inerte, agente lubricante, tensioactivo o dispersante. Los
comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina
adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un
diluyente líquido inerte.
Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse
o ranurarse y en este respecto pueden formularse para proporcionar
la liberación lenta o controlada del principio activo.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen disoluciones acuosas y no acuosas para inyección estéril
que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y
solutos que convierten la formulación en isotónica con la sangre
del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas
que pueden incluir agentes de suspensión y espesantes. Las
formulaciones pueden presentarse en recipientes para dosis única o
dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden
almacenarse en un estado deshidratado por congelación (liofilizado)
que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por
ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente
antes de uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección
extemporánea pueden prepararse de polvos estériles, gránulos y
comprimidos del tipo previamente descrito.
Las composiciones de polvo seco para
administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden
presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, o blísteres de, por ejemplo, lámina de aluminio laminada
para uso en un inhalador o insuflador. Las formulaciones contienen
generalmente una mezcla de polvos para inhalación del compuesto de
la invención y un base de polvos adecuada (sustancia vehículo) tal
como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. Cada cápsula
o cartucho puede contener generalmente entre 20
\mug-10 mg del compuesto de fórmula (I),
opcionalmente en combinación con otro principio terapéuticamente
activo. Alternativamente, el compuesto de la invención puede
presentarse sin excipientes. El envasado de la formulación puede
ser adecuado para la administración en dosis únicas o dosis
múltiples. En el caso de administración de dosis múltiples, la
formulación puede dosificarse previamente (por ejemplo, como en
Diskus, véase el documento GB2242134 o Diskhaler, véanse los
documentos GB2178965, 2129691 y 2169265) o dosificarse en el uso
(por ejemplo, como en Turbuhaler, véase el documento EP69715). Un
ejemplo de dispositivo para dosis única es Rotahaler (véase el
documento GB2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende
una tira alargada formada de una lámina base que tiene una
pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una
lámina de tapa sellada herméticamente a la misma, pero que puede
despegarse, para definir una pluralidad de recipientes, teniendo
cada recipiente en su interior una formulación inhalable que
contiene un compuesto de fórmula (I) preferentemente combinado con
lactosa. Preferentemente, la tira es suficientemente flexible para
bobinarse en un rodillo. La lámina de tapa y la lámina base tendrán
preferentemente partes extremas destacadas que no están selladas
entre sí y al menos una de dichas partes extremas destacadas está
construida para unirse a un medio de bobinado. Por tanto,
preferentemente el sellado hermético entre las láminas base y de
tapa se extiende sobre todo su ancho. La lámina de tapa puede
despegarse preferentemente de la lámina base en una dirección
longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.
Las composiciones de pulverización para
administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden
formularse, por ejemplo, como disoluciones o suspensiones acuosas o
como aerosoles administrados de envases presurizados tales como un
inhalador de dosis dosificada, con el uso de un propelente licuado
adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación
pueden ser o una suspensión o una disolución y generalmente
contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación
con otro principio terapéuticamente activo y un propelente adecuado
tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene
hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente
hidrofluoroalcanos, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
o una mezcla de los mismos. Como propelente también puede usarse
dióxido de carbono u otro gas adecuado. La composición de aerosol
puede estar libre de excipiente u opcionalmente puede contener
excipientes de formulación adicionales muy conocidos en la técnica
tales como tensioactivos, por ejemplo, ácido oleico o lecitina, y
codisolventes, por ejemplo, etanol. Las formulaciones presurizadas
se contendrán generalmente en un bote (por ejemplo, un bote de
aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo, una válvula
dosificadora) y encajada en un actuador proporcionado con una
boquilla.
Los medicamentos para administración mediante
inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado.
El tamaño de partícula óptimo para la inhalación en el sistema
bronquial es normalmente de 1-10 \mum,
preferentemente de 2-5 \mum. Las partículas que
tienen un tamaño superior a 20 \mum son generalmente demasiado
grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias
pequeñas. Para lograr estos tamaños de partícula, las partículas
del principio activo pueden reducirse de tamaño cuando se producen
mediante medios convencionales, por ejemplo, mediante
micronización. La fracción deseada puede separarse mediante
clasificación o tamizado con aire. Preferentemente, las partículas
serán cristalinas. Si se emplea un excipiente tal como lactosa, el
tamaño de partícula del excipiente será generalmente mucho mayor que
el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Si el
excipiente es lactosa, normalmente estará presente como lactosa
molida, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa
tendrán un DMM de 60-90 \mum y no menos del 15%
tendrán un DMM inferior a 15 \mum.
Los pulverizadores intranasales pueden
formularse con vehículos acuosos o no acuosos con la adición de
agentes tales como espesantes, sales tampón o ácidos o álcalis para
ajustar el pH, agentes de ajuste de la isotonicidad o
antioxidantes.
Las disoluciones para inhalación mediante
nebulización pueden formularse con un vehículo acuoso con la adición
de agentes tales como ácidos o álcalis, sales tampón, agentes de
ajuste de la isotonicidad o antimicrobianos. Pueden esterilizarse
mediante filtración o calentando en un autoclave, o presentarse como
un producto no estéril.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos usuales
tales como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen pastillas
para chupar que comprenden el principio activo en una base
aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de formas farmacéuticas
preferidas son aquellas que contienen una dosis eficaz del principio
activo, como se enumera anteriormente en este documento, o una
fracción apropiada del mismo.
Debe entenderse que, además de los componentes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de
esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la
técnica que consideran el tipo de formulación en cuestión, por
ejemplo, los adecuados para administración por vía oral pueden
incluir aromatizantes.
Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas
según la invención pueden usarse en combinación con o incluir uno o
más agentes terapéuticos, por ejemplo, seleccionados de agentes
antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un
antagonista de los receptores M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o
M_{3}), otros agonistas de
\beta_{2}-adrenorreceptores, agentes
antiinfecciosos (por ejemplo, antibióticos, antivirales) o
antihistaminas. Por tanto, la invención proporciona, en otro
aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto con
uno o más agentes terapéuticamente activos, por ejemplo,
seleccionados de un agente antiinflamatorio (por ejemplo, un
corticosteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, otro
agonista de \beta_{2}-adrenorreceptores, un
agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral)
o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con un corticosteroide y/o un
anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE-4. Las
combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos
agentes terapéuticos más.
Para un experto en la materia será evidente que,
cuando corresponda, el(los) otro(s)
componente(s) terapéutico(s) puede(n) usarse
en forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o de
aminas o como sales de adición de ácido) o profármacos o como
ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos
(por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad
y/o características físicas (por ejemplo, la solubilidad) del
componente terapéutico. También será evidente que, cuando
corresponda, los componentes terapéuticos pueden usarse en forma
ópticamente pura.
Agentes antiinflamatorios adecuados incluyen
corticosteroides y AINE. Los corticosteroides adecuados que pueden
usarse en combinación con los compuestos de la invención son
aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que
tienen actividad antiinflamatoria. Ejemplos incluyen
metilprednisolona, prednisolona, dexametasona; propionato de
fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
éster
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico)
del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de
17-propionato o el éster de
17,21-dipropionato), ésteres de budesonida,
flunisolida, mometasona (por ejemplo, el éster de furoato),
acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de
butixocort, RPR-106541 y ST-126.
Corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona,
éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y éster S-fluorometílico del ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
más preferentemente éster S-fluorometílico del
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
AINE adecuados incluyen cromoglicato de sodio,
nedocromil sódico, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (por
ejemplo, teofilina, inhibidores de la PDE4 o inhibidores mixtos de
PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inhibidores de la síntesis
de leucotrieno, inhibidores de iNOS, inhibidores de la triptasa y
elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y
agonistas o antagonistas de los receptores de adenosina (por
ejemplo, agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citocinas (por
ejemplo, antagonistas de quimiocinas) o inhibidores de la síntesis
de citocinas. Otros agonistas de
\beta_{2}-adrenorreceptores adecuados incluyen
salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutamol (por
ejemplo, como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo,
como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los
mismos.
De particular interés es el uso del compuesto de
fórmula (I) en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4
(PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico
para PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier
compuesto que sea conocido por inhibir la enzima PDE4 o que se
descubre que actúa como un inhibidor de la PDE4, y que son sólo
inhibidores de la PDE4, no compuestos que inhiben otros miembros de
la familia de las PDE, además de PDE4. Generalmente se prefiere usar
un inhibidor de la PDE4 que tenga una relación de CI_{50} de
aproximadamente 0,1 o mayor en lo que se refiere a la CI_{50} para
la forma catalítica de PDE4 que se une a rolipram con una alta
afinidad dividida por la CI_{50} para la forma que se une a
rolipram con una baja afinidad. Para los fines de esta descripción,
el sitio catalítico de cAMP que se une a R y S rolipram con una
baja afinidad se denomina el sitio de unión de "baja afinidad"
(LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que se une a
rolipram con una alta afinidad se denomina el sitio de unión de
"alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe
confundirse con el término "hPDE4" que se usa para denotar PDE4
humana.
Los experimentos iniciales pueden realizarse
para establecer y validar un ensayo de unión de
[^{3}H]-rolipram. Los detalles de este trabajo se
facilitan en los ensayos de unión descritos a continuación en
detalle.
Procedimiento de ensayo 1
A
Se determinó principalmente la existencia de
PDE4 de monocito humano aislado y hrPDE (PDE4 recombinante humana)
en la forma de baja afinidad. Por tanto, la actividad de los
compuestos de prueba frente a la forma de baja afinidad de PDE4
puede evaluarse usando ensayos estándar para la actividad catalítica
de PDE4 que emplean [^{3}H]cAMP 1 mM como sustrato (Torphy
y col., J. of Biol. Chem., volumen 267, número 3, páginas
1798-1804, 1992). Como fuente de proteína se usaron
sobrenadantes de alta velocidad de cerebro de rata y los dos
enantiómeros de [^{3}H]-rolipram se prepararon a
una actividad específica de 25,6 Ci/mmol. Se modificaron las
condiciones de ensayo estándar del procedimiento publicado para ser
idénticas a las condiciones de ensayo de PDE, excepto las últimas
de cAMP: Tris HCl 50 mM (pH 7,5), MgCl_{2} 5 mM,
5'-AMP 50 \muM y 1 nM de
[^{3}H]-rolipram (Torphy y col., J. of Biol.
Chem., volumen 267, número 3, páginas 1798-1804,
1992). El ensayo se realizó durante 1 hora a 30ºC. La reacción se
terminó y el ligando unido se separó del ligando libre usando un
colector de células Brandel. Las competición por el sitio de unión
de alta afinidad se evaluó en condiciones que eran idénticas a las
usadas para medir la actividad de PDE de baja afinidad, excepto que
no estaba presente [^{3}H]-cAMP.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de ensayo
1B
Se ensayó la actividad de PDE usando un ensayo
enzimático SPA de [^{3}H]cAMP o SPA de [^{3}H]cGMP
como se describe por el proveedor (Amersham Life Sciences). Las
reacciones se realizaron en placas de 96 pocillos a temperatura
ambiente, en 0,1 ml de tampón de reacción que contenía
(concentraciones finales): Tris-HCl 50 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 8,3 mM, EGTA 1,7 mM, [^{3}H]cAMP o [^{3}H]
cGMP (aproximadamente 2000 dpm/pmol), enzima y diversas
concentraciones de los inhibidores. El ensayo se dejó continuar
durante 1 h y se terminó mediante la adición de 50 \mul de perlas
de silicato de itrio de SPA en presencia de sulfato de cinc. Las
placas se sacudieron y se dejaron reposar a temperatura ambiente
durante 20 min. La formación del producto radiomarcado se evaluó
mediante espectrometría de centelleo.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de unión de
[^{3}H]R-rolipram se realizó modificando el
procedimiento de Schneider y colaboradores, véase Nicholson y col.,
Trends Pharmacol. Sci., volumen 12, páginas 19-27
(1991) y McHale y col., Mol. Pharmacol., volumen 39,
109-113 (1991). R-rolipram se une al
sitio catalítico de PDE4, véase Torphy y col., Mol. Pharmacol.,
volumen 39, páginas 376-384 (1991). Por
consiguiente, la competición por la unión de
[^{3}H]R-rolipram proporciona una
confirmación independiente de las potencias del inhibidor de PDE4 de
competidores no marcados. El ensayo se realizó a 30ºC durante 1 h
en 0,5 \mul de tampón que contenía (concentraciones finales):
Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, 0,05% de
albúmina de suero bovino, [^{3}H]R-rolipram
2 nM (5,7 x 104 dpm/pmol) y diversas concentraciones de inhibidores
no radiomarcados. La reacción se detuvo mediante la adición de 2,5
ml de tampón de reacción frío en hielo (sin
[^{3}H]-R-rolipram) y la rápida
filtración a vacío (colector de células Brandel) a través de
filtros Whatman GF/B que se habían empapado en 0,3% de
polietilenimina. Los filtros se lavaron con 7,5 ml adicionales de
tampón frío, se secaron y se contaron mediante espectrometría de
centelleo líquido.
Los inhibidores de PDE4 preferidos de uso en
esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación
terapéutica beneficiosa, es decir, compuestos que inhiben
preferencialmente la actividad catalítica de cAMP en la que la
enzima está en la forma que se une a rolipram con una baja afinidad,
reduciéndose así los efectos secundarios que aparentemente están
ligados a la inhibición de la forma que se une a rolipram con una
alta afinidad. Otro camino para exponer esto es que los compuestos
preferidos tendrán una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1
o mayor en lo que se refiere a la CI_{50} para la forma catalítica
de PDE4 que se une a rolipram con una alta afinidad dividida por la
CI_{50} para la forma que se use a rolipram con una baja
afinidad.
Otra mejora de este patrón es aquella en la que
el inhibidor de PDE4 tiene una relación de CI_{50} de
aproximadamente 0,1 o mayor; dicha relación es la relación del
valor de CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de
[^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que
se une a rolipram con una alta afinidad respecto al valor de
CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma
que se une a rolipram con una baja afinidad usando
[^{3}H]-cAMP 1 \muM como
sustrato.
sustrato.
Ejemplos de inhibidores de la PDE4 útiles
son:
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
(R)-(+)-1-(4-bromobencil)-4-[(3-ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidona;
3-(ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1-(4-N'-[N2-ciano-S-metil-isotioureido]bencil)-2-pirrolidona;
ácido
[cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico];
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
acetato de
(R)-(+)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno;
y
acetato de
(S)-(-)-etil[4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ilideno].
Los más preferidos son aquellos inhibidores de
la PDE4 que tienen una relación de CI_{50} mayor de 0,5, y
particularmente aquellos compuestos que tienen una relación mayor de
1,0. Los compuestos preferidos son ácido
[cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexano-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol];
estos son ejemplos de compuestos que se unen preferencialmente al
sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de
CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Compuestos explicados en la patente de los
EE.UU. 5.552.438 concedida el 3 de septiembre de 1996. El compuesto
de particular interés que se describe en la patente de los EE.UU.
5.552.438 es ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico
(también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres,
profármacos o formas físicas;
AWD-12-281 de
Asta Medica (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem
(6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P.98;
número de referencia CAS 247584020-9); un derivado
de 9-benciladenina nombrado NCS-613
(INSERM); D-4418 de Chiroscience y
Schering-Plough; un inhibidor de la PDE4 de
benzodiazepina identificado como Cl-1018
(PD-168787) y atribuido a Pfizer, un derivado de
benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766;
K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de
Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc
(19-23 de septiembre, Ginebra) 1998] 1998, 12
(Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (número de referencia CAS
162401-32-3) y una ftalazinona
(documento WO99/47505) de Byk-Gulden; pumafentrina,
(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida
que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 que se ha preparado y
publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina
en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565
de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y
col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585.
Otros posibles inhibidores de la
PDE-4 y mixtos de PDE3/PDE4 incluyen aquellos
enumerados en el documento WO01/13953.
Agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos
compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico,
en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los
receptores M_{1} y M_{2}. Compuestos a modo de ejemplo incluyen
los alcaloides de las plantas belladona como se ilustran por tales
de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos
compuestos se administran normalmente como una sal, siendo aminas
terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas de sales,
están fácilmente disponibles de varias fuentes comerciales o pueden
hacerse o prepararse a partir de datos bibliográficos, por
ejemplo:
Atropina -
CAS-51-55-8 o
CAS-51-48-1 (forma
anhidra), sulfato de atropina -
CAS-5908-99-6; óxido
de atropina -
CAS-4438-22-6 o su
sal de HCl -
CAS-4574-60-1 y
nitrato de metilatropina -
CAS-52-88-0.
Homatropina -
CAS-87-00-3, sal de
bromhidrato -
CAS-51-56-9, sal de
metilbromuro -
CAS-80-49-9.
Hiosciamina
(d,l)-CAS-101-31-5,
sal de bromhidrato -
CAS-306-03-6 y sal
de sulfato -
CAS-6835-16-1.
Escopolamina -
CAS-51-34-3, sal de
bromhidrato -
CAS-6533-68-2, sal
de metilbromuro -
CAS-155-41-9.
Anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio
(por ejemplo, como el bromuro), comercializado por el nombre
Atrovent, oxitropio (por ejemplo, como el bromuro) y tiotropio (por
ejemplo, como el bromuro)
(CAS-139404-48-1).
También son de interés: metantelina
(CAS-53-46-3),
bromuro de propantelina
(CAS-50-34-9),
metilbromuro de anisotropina o Valpin 50
(CAS-80-50-2),
bromuro de clidinio (Quarzan,
CAS-3485-62-9),
copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida
(CAS-71-81-8),
bromuro de mepenzolato (patente de los EE.UU. 2.918.408), cloruro de
tridihexetilo (Pathilone,
CAS-4310-35-4) y
metilsulfato de hexociclio (Tral,
CAS-115-63-9). Véase
también clorhidrato de ciclopentolato
(CAS-5870-29-1),
tropicamida
(CAS-1508-75-4),
clorhidrato de trihexifenidilo
(CAS-144-11-6),
pirenzepina
(CAS-29868-97-1),
telenzepina
(CAS-80880-90-9),
AF-DX 116 o metoctramina, y los compuestos
descritos en el documento WO01/04118.
Antihistaminas adecuadas (también denominadas en
lo sucesivo antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno
cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben
receptores H_{1} y son seguros para uso humano. Todos son
inhibidores reversibles competitivos de la interacción de histamina
con receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, casi todos
antagonistas de primera generación, tienen una estructura central
que puede representarse por la siguiente fórmula:
Esta estructura generalizada representa tres
tipos de antihistaminas generalmente disponibles: etanolaminas,
etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de
primera generación incluyen aquellas que pueden caracterizarse
basadas en piperizina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda
generación, que son no sedantes, tienen una relación
estructura-actividad similar en la que conservan el
grupo etileno central (las alquilaminas) o imitan el grupo amina
terciaria con piperizina o piperidina. Antagonistas a modo de
ejemplo son del siguiente modo:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato
de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, HCl de
tripelenamina y citrato de tripelenamina. Alquilaminas:
clorfeniramina y sus sales tales como la sal de maleato, y
acrivastina. Piperazinas: HCl de hidroxizina, pamoato de
hidroxizina, HCl de ciclizina, lactato de ciclizina, HCl de
meclizina y HCl de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HCl de levocabastina,
loratadina o su análogo de descarboetoxi, y clorhidrato de
terfenadina y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente
aceptable.
El clorhidrato de azelastina también es otro
antagonista del receptor H_{1} que pueden usarse en combinación
con un inhibidor de la PDE4.
Ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen
metapirileno y loratadina.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con un inhibidor de la PDE4.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con un corticosteroide.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con un anticolinérgico.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con una antihistamina.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con un inhibidor de la PDE4 y un corticosteroide.
Por tanto, en otro aspecto la invención
proporciona una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo junto
con un anticolinérgico y un inhibidor de la
PDE-4.
Las combinaciones referidas anteriormente pueden
presentarse convenientemente para uso en forma de una formulación
farmacéutica y, por tanto, las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación como se define anteriormente junto con
un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan otro
aspecto de la invención.
Los compuestos individuales de tales
combinaciones pueden administrarse o secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos
serán fácilmente apreciadas por los expertos en la materia.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula
(I), (Ia), (Ib) o (Ic) o una sal o solvato del mismo que comprende
un procedimiento (a), (b), (c), (d) o (e) como se define más
adelante seguido por las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) eliminación opcional de cualquier grupo
protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de
una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una
sal, solvato correspondiente.
En un procedimiento general (a), un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede obtenerse mediante
desprotección de un producto intermedio protegido, por ejemplo, de
fórmula (II):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como
se definen para el compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), y
R^{12}, R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente o
hidrógeno o un grupo protector siempre que al menos uno de R^{12},
R^{13} y R^{14} sea un grupo protector, y R^{18} es o
hidrógeno o un grupo
protector.
Grupos protectores adecuados pueden ser
cualquier grupo protector convencional tales como los descritos en
"Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene
y Peter G M Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999).
Ejemplos de grupos protectores hidroxilo adecuados representados por
R^{12} y R^{13} son ésteres tales como éster de acetato, grupos
aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo, y
tetrahidropiranilo. Ejemplos de grupos protectores amino adecuados
representados por R^{14} incluyen bencilo,
\alpha-metilbencilo, difenilmetilo,
trifenilmetilo, benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo y grupos acilo tales como
tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como será apreciado por el experto en la
materia, el uso de tales grupos protectores puede incluir la
protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II)
para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de
otro, permitiéndose así la funcionalización selectiva de una función
amino o hidroxilo sencilla. Por ejemplo, el grupo
-CH(OH) puede protegerse ortogonalmente como
-CH(OR^{18}) usando, por ejemplo, un grupo
trialquilsililo tal como trietilsililo. Un experto en la materia
también apreciará otras estrategias de protección ortogonal
disponibles por medios convencionales como se describe en Theodora W
Greene y Peter G M Wuts (véase anteriormente).
La desprotección para dar un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede efectuarse usando técnicas
convencionales. Por tanto, por ejemplo, cuando R^{12}, R^{13}
y/o R^{14} es un grupo aralquilo, éste puede escindirse mediante
hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo,
paladio sobre carbón).
Cuando R^{12} y/o R^{13} es
tetrahidropiranilo, éste puede escindirse mediante hidrólisis en
condiciones ácidos. Los grupos acilo representados por R^{14}
pueden eliminarse mediante hidrólisis, por ejemplo, con una base
tal como hidróxido sódico, o un grupo tal como
tricloroetoxicarbonilo puede eliminarse mediante reducción con, por
ejemplo, cinc y ácido acético. Otros procedimientos de desprotección
pueden encontrarse en Theodora W Greene y Meter G M Wuts (véase
anteriormente). En una realización particular del procedimiento (a),
R^{12} y R^{13} pueden representar juntos un grupo protector
como en el compuesto de fórmula (III):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{14},
R^{18}, m y n son como se definen para el compuesto de fórmula
(I), (Ia), (Ib) o (Ic), R^{15} y R^{16} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o
arilo. En un aspecto preferido, tanto R^{15} como R^{16} son
metilo.
El compuesto de fórmula (III) puede convertirse
en un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) mediante
hidrólisis con ácido acuoso diluido, por ejemplo, ácido acético o
ácido clorhídrico en un disolvente adecuado o mediante
transcetalización en un alcohol, por ejemplo, etanol, en presencia
de un catalizador tal como un ácido (por ejemplo, ácido
toluenosulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) a
temperatura normal o elevada.
Se apreciará que los grupos protectores
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18}, incluyendo el grupo
protector ciclado formado por R^{15} y R^{16} como se
representa en la fórmula (III), puedan eliminarse en una única
etapa o secuencialmente. El orden preciso en el que se eliminan los
grupos protectores dependerá en parte de la naturaleza de dichos
grupos y será fácilmente aparente para el trabajador experto.
Preferentemente, cuando R^{15} y R^{16} forman juntos un grupo
protector como en la fórmula (III), este grupo protector se elimina
junto con cualquier grupo protector en el resto CH(OH),
seguido por la eliminación de R^{14}.
Dependiendo de la naturaleza del grupo R^{6},
algunos compuestos de fórmulas (II) y (III) en los que R^{14} es
hidrógeno pueden prepararse a partir del compuesto correspondiente
de fórmula (IV):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{12},
R^{13}, m y n son como se definen para el compuesto de fórmula
(II) o
(III).
En este procedimiento, el grupo R^{6} debería
elegirse de forma que sea suficientemente estable para resistir la
hidrólisis en las condiciones requeridas para abrir el anillo de
oxazolidina en el compuesto de fórmula (IV) para dar un compuesto
de fórmula (II) o (III).
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) en
un compuesto de fórmula (II) o (III) puede efectuarse mediante
tratamiento con una base, por ejemplo, una base no acuosa, tal como
trimetilsilanolato de potasio, o una base acuosa tal como hidróxido
sódico acuoso, en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
a partir del compuesto correspondiente de fórmula (V):
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{4}, R^{5}, R^{12}, R^{13}, m y n son como se
definen para el compuesto de fórmula
(II);
mediante acoplamiento con un compuesto de
fórmula (VI) o un precursor del mismo:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son como se definen para el compuesto de fórmula (I) o cada
uno puede representar independientemente un precursor para dichos
grupos, y L es un grupo saliente, tal como un grupo halo
(normalmente bromo o yodo) o un sulfonato de haloalquilo
(normalmente trifluorometanosulfonato), seguido por
reducción.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (V)
con un compuesto de fórmula (VI) o un precursor del mismo se
efectúa convenientemente en presencia de un sistema de catalizador
tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio con
una base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo,
trietilamina, en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo
o dimetilformamida. Entonces, el alquino resultante puede reducirse,
con o sin aislamiento, para formar el compuesto de fórmula (IV). La
reducción puede efectuarse mediante cualquier procedimiento adecuado
tal como hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo,
paladio/carbón u óxido de platino.
Los compuestos de fórmula (VI) están
comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante
procedimientos muy conocidos para el experto en la materia.
Un precursor adecuado del compuesto de fórmula
(VI) sería un compuesto de fórmula (VI) en que uno o más de los
sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} es un grupo que puede
convertirse en el grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3} deseado. Por
ejemplo, si R^{1} va a ser -XR^{6} y R^{6} va a ser
el grupo (a), un precursor adecuado del compuesto de fórmula (VI)
puede tener la amina primaria en lugar del sustituyente R^{6}, de
forma que el sustituyente R^{1} deseado puede formarse mediante
reacción con un isocianato apropiado para dar un grupo urea
-XNHC(O)NHCH_{2}C(O)O(alquilo
C_{1-6}). Entonces, la conversión al grupo R^{1}
deseado puede efectuarse dejando reposar la urea en un disolvente
inerte, opcionalmente en presencia de una base tal como una base
inorgánica, por ejemplo, carbonato de potasio o hidruro de sodio, o
una base orgánica, por ejemplo, trietilamina o
diisopropiletilamina, bien antes o después del acoplamiento con el
compuesto de fórmula (V). Alternativamente, el grupo éster de urea
representado anteriormente puede hidrolizarse al ácido carboxílico
de urea correspondiente, seguido por tratamiento con un ácido
mineral tal como ácido clorhídrico, o un ácido orgánico fuerte tal
como ácido p-toluenosulfónico, para dar el grupo
hidantoína deseado. La amina primaria puede formarse mediante
reducción de un grupo nitro correspondiente.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
-XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (b), un precursor
adecuado puede tener una urea primaria en lugar del grupo R^{6},
de forma que el sustituyente R^{1} deseado puede formarse
mediante reacción con un compuesto apropiado de fórmula (alquil
C_{1-6})O_{2}CCR^{8}R^{9}L, en el
que L es un grupo saliente como en el compuesto de fórmula (VI),
normalmente cloro.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
-XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (c), un precursor
adecuado puede tener un grupo formilo o un grupo
-C(O)R^{8} en lugar del grupo R^{6}, de
forma que el sustituyente R^{1} deseado puede formarse mediante
reacción con NaCN y (NH_{4})_{2}CO_{3} como en G.
Wagner, B. Voigt e I. Lischke, Pharmazie, 1981, 36, 467.
Todavía otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a
ser -XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (d), un
precursor adecuado puede tener una amina primaria en lugar del
grupo R^{6}, de forma que el sustituyente R^{1} deseado puede
formarse mediante reacción con un isocianato apropiado para dar un
grupo urea -NHC(O)NHCH_{2}CH_{2}L, en
el que L es un grupo saliente como en el compuesto de fórmula (VI),
normalmente cloro. Entonces, la conversión al grupo R^{1} deseado
puede efectuarse dejando reposar la urea en un disolvente inerte,
por ejemplo, N,N-dimetilformamida, en presencia de
una base tal como una base inorgánica, por ejemplo, carbonato de
potasio o hidruro de sodio, o una base orgánica, por ejemplo,
trietilamina o diisopropiletilamina, bien antes o después del
acoplamiento con el compuesto de fórmula (V).
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
-XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (f), un precursor
adecuado puede tener un isocianato en lugar del grupo R^{6}.
Entonces, la conversión al grupo R^{6} deseado podría efectuarse
mediante la reacción con un aminoaldehído enmascarado de fórmula
H_{2}NCH_{2}CH(O-alquilo
C_{1-6})_{2} en un disolvente inerte tal
como diclorometano. Entonces, la ciclación al grupo R^{6} deseado
podría efectuarse mediante desenmascaramiento del aldehído, por
ejemplo, mediante tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético acuoso, como en E.R. Parmee y col., Bioorg. Med.
Chem. Lett. 1999, 9, 749-754.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (g), un precursor adecuado
puede tener un grupo -COCH_{2}NH_{2} en lugar de
R^{6}. La conversión al grupo R^{6} deseado puede efectuarse
mediante tratamiento con ácido ciánico según el procedimiento
descrito por Rupe, Chem.Ber 1894, 27, 582.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
-CH_{2}R^{6} y R^{6} va a ser el grupo (h), un
precursor adecuado puede tener un grupo Br en lugar del grupo
R^{6}, de forma que el sustituyente R^{1} deseado puede
formarse mediante acoplamiento con el anión derivado mediante la
desprotonación de ácido parabánico o un derivado adecuado del
mismo, por ejemplo, mediante tratamiento con hidruro de sodio.
Alternativamente, si el grupo R^{1} va a ser -R^{6}
y R^{6} va a ser el grupo (h), un precursor adecuado puede tener
un grupo yodo en lugar del grupo R^{6}, de forma que el
sustituyente R^{1} deseado puede formarse mediante una
condensación catalizada por paladio con ácido parabánico o un
derivado adecuado del mismo.
Un precursor alternativo si R^{1} va a ser
-XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (h) tendría una
urea primaria en lugar del grupo R^{6}. Entonces, la conversión
al grupo R^{6} deseado podría efectuarse mediante reacción con
(alquil C_{1-6})O_{2}CCOCl.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (i), un precursor adecuado
puede tener un grupo -NHOH en lugar del grupo R^{6}.
Entonces, la conversión al grupo R^{6} deseado podría efectuarse
mediante reacción con clorocarbonilisocianato como en M.S. Malamas y
col., Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 31-42.
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (j), un precursor adecuado
puede tener un grupo -NHNH_{2} en lugar del grupo
R^{6}. Entonces, la conversión al grupo R^{6} deseado podría
efectuarse mediante reacción con urea en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, como en J.A. Lenoir y B.L.
Johnson, Tetrahedron Letters, 1973, 5123-5126.
Como todavía otro ejemplo, si R^{1} va a ser
el grupo XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (k), un precursor
adecuado puede tener un isocianato en lugar del grupo R^{6} de
forma que el sustituyente R^{1} deseado puede formarse mediante
tratamiento del isocianato con hidroxilamina y un cloroformiato, por
ejemplo, un cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de
etilo, y tratamiento del compuesto resultante con base, por ejemplo,
NaOH, para formar el anillo heterocíclico deseado. (G. Zinner y R.
Weber, Arch. Pharm. Ber. 1965, 298, 580 -
587).
Como otro ejemplo, si el grupo R^{1} va a ser
XR^{6} y R^{6} va a ser el grupo (I), un precursor adecuado
puede ser un isocianato en lugar del grupo R^{6}. Éste puede
tratarse con un carbazato de alquilo, por ejemplo, carbazato de
etilo, y el producto resultante se trata con una base, por ejemplo,
hidróxido potásico, para formar el heterociclo deseado (W Adam y N
Carballeira J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 2874).
Los compuestos de fórmula (V) pueden prepararse
mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{12} y R^{13} son como se definen para el compuesto de
fórmula (V) con un compuesto de fórmula
(VIII):
(VIII)L^{1}CR^{4}R^{5}(CH_{2})_{m}-O-(CH_{2})_{n-2}-C
\equiv
CH
En la que R^{4}, R^{5}, m y n son como se
definen para el compuesto de fórmula (V) y L^{1} es un grupo
saliente, por ejemplo, un grupo halo, (normalmente bromo o yodo) o
un sulfonato tal como un alquilsulfonato (normalmente
metanosulfonato), un arilsulfonato (normalmente toluenosulfonato) o
un haloalialquilsulfonato (normalmente
trifluorometanosulfonato).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VII)
con un compuesto de fórmula (VIII) puede efectuarse en presencia de
una base tal como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de
sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un
disolvente aprótico, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse a partir del dihaloalcano e hidroxialquino
correspondiente mediante química convencional, normalmente en
presencia de una base inorgánica tal como hidróxido sódico acuoso,
en condiciones de transferencia de fase en presencia de una sal tal
como bromuro de tetraalquilamonio.
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse mediante cierre de anillo de un compuesto de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{12} y R^{13} son
como se definen para el compuesto de fórmula (VII) y R^{17} es
alquilo C_{1-6}, por ejemplo,
terc-butilo, o arilo, por ejemplo, fenilo. El cierre
de anillo puede efectuarse mediante tratamiento con una base tal
como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro de sodio, en
presencia de un disolvente aprótico, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
a partir de la cetona correspondiente de fórmula (X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{12} y R^{13} y
R^{17} son como se definen para el compuesto de fórmula (IX),
mediante reducción por cualquier procedimiento adecuado, por
ejemplo, mediante tratamiento con borano, en presencia de un
catalizador quiral, tal como CBS-oxazaborolidina,
en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano.
\newpage
El compuesto de fórmula (X) puede prepararse a
partir del haluro correspondiente de fórmula (XI):
en la que R^{12} y R^{13} son
como se definen para el compuesto de fórmula (IV) e Y es un
halógeno, adecuadamente
bromo.
La conversión de un compuesto de fórmula (XI) en
un compuesto de fórmula (X) puede efectuarse mediante reacción con
la amina protegida HN(COOR^{17})_{2}, en la que
R^{17} es como se define para el compuesto de fórmula (X) en
presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio,
seguido por eliminación selectiva de uno de los grupos COOR^{17},
por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido tal como ácido
trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (XI) pueden prepararse
a partir del compuesto correspondiente que tiene sustituyentes
hidroximetilo e hidroxi libres (que puede prepararse él mismo a
partir de
2-bromo-1-(4-hidroxi)-3-hidroximetil-fenetil)etanona,
cuya preparación se describe en el documento GB2140800, mediante
tratamiento con 2-metoxipropano en acetona en
presencia de un ácido, por ejemplo, ácido
p-toluenosulfónico en una atmósfera de nitrógeno o
mediante otros procedimientos habituales) mediante la formación de
los grupos R^{13} protegidos OCH_{2}- y R^{12}O-,
en los que R^{13} y R^{12} son como se definen para el compuesto
de fórmula (XI). Tales procedimientos se describen en el documento
DE3513885 (Glaxo).
Los compuestos de fórmulas (II) o (III) en los
que R^{14} es hidrógeno o un grupo protector pueden prepararse
según los procedimientos generales descritos más adelante.
En otro procedimiento (b), un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede obtenerse mediante alquilación
de una amina de fórmula (XII):
en la que R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{18} son cada uno independientemente o hidrógeno o un
grupo protector. En la definición de los compuestos de fórmula (II)
y (III) se tratan grupos protectores
adecuados;
con un compuesto de fórmula (XIII):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para el
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) y L^{1} es un grupo
saliente como se define anteriormente en este documento para el
compuesto de fórmula (VIII); seguido por eliminación de cualquier
grupo protector presente mediante procedimientos convencionales
como se describen anteriormente para la desprotección de compuestos
de fórmula (II) y (III). Para la velocidad de la reacción, L^{1}
es preferentemente bromo o se convierte en bromo in situ a
partir del compuesto correspondiente en el que L^{1} es
metanosulfonato, por ejemplo, mediante la adición de bromuro de
tetrabutilamonio a la mezcla de
reacción.
El compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede
formarse directamente (cuando en el compuesto de fórmula (XII)
R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} son cada uno hidrógeno) o
mediante un compuesto de fórmula (II) o (III) que puede o puede no
estar aislado (cuando en el compuesto de fórmula (XII) al menos uno
de R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} es un grupo
protector).
La reacción de compuestos de fórmulas (XII) y
(XIII) se efectúa opcionalmente en presencia de una base orgánica
tal como una trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina, y en
un disolvente adecuado, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (XII) son conocidos en
la técnica (por ejemplo, documento EP-A 0947498) o
pueden prepararse fácilmente por un experto en la materia, por
ejemplo, a partir del haluro correspondiente de fórmula (XI) como
se define anteriormente. La conversión de un compuesto de fórmula
(XI) en un compuesto de fórmula (XII) puede efectuarse mediante
reacción con azida de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida, para dar el compuesto
correspondiente en el que Y denota N_{3}. Entonces, el grupo
carbonilo puede reducirse al alcohol correspondiente mediante
cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, mediante tratamiento
con borano, en presencia de un catalizador quiral tal como
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol,
en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El grupo azida
puede reducirse al grupo amina correspondiente mediante cualquier
procedimiento adecuado, por ejemplo, mediante hidrogenación
catalítica en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón u
óxido de platino.
Los compuestos de fórmula (XIII) pueden
prepararse mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) o
un precursor del mismo (en el que uno o más de los sustituyentes
R^{1}, R^{2} o R^{3} es un grupo que puede convertirse en
R^{1}, R^{2} o R^{3}) con un compuesto de fórmula (VIII) como
se muestra anteriormente, seguido por reducción.
El acoplamiento de un compuesto de fórmula
(VIII) con un compuesto (VI) puede efectuarse en presencia de un
sistema de catalizador tal como dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio con una base orgánica tal
como una trialquilamina, por ejemplo, trietilamina, en un
disolvente adecuado, por ejemplo, acetonitrilo o
N,N-dimetilformamida. Entonces, el alquino
resultante puede reducirse, con o sin aislamiento, para formar el
compuesto de fórmula (XIII). La reducción puede efectuarse mediante
cualquier procedimiento adecuado tal como hidrogenación en
presencia de un catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de
platino. Si es necesario, los sustituyentes R^{1}, R^{2} y/o
R^{3} pueden formarse mediante conversiones convencionales en las
que está presente un precursor.
En todavía otro procedimiento (c), un compuesto
de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede obtenerse mediante
reducción de un compuesto de fórmula (XIV):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para la fórmula
(I) y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector como
se define
anteriormente.
La reducción puede efectuarse mediante cualquier
procedimiento adecuado tal como hidrogenación en presencia de un
catalizador, por ejemplo, paladio/carbón u óxido de platino.
Se apreciará que cuando R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{18} represente cada uno hidrógeno, la reducción
dará un compuesto de fórmula (I), pero cuando uno o más o R^{12},
R^{13}, R^{14} y R^{18} representan un grupo protector,
entonces la reducción dará un compuesto de fórmula (II) o (III) que
entonces puede desprotegerse para dar un compuesto de fórmula
(I).
Puede prepararse un compuesto de fórmula (XIV)
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) como se define
anteriormente en este documento con un compuesto de fórmula
(XV):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para el
compuesto de fórmula (I), (Ia) o (Ib) y L^{1} es como se define
para el compuesto de fórmula
(XIII).
La reacción de compuestos de fórmulas (XIV) y
(XV) se efectúa opcionalmente en presencia de una base orgánica tal
como una trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilamina, y en un
disolvente adecuado, por ejemplo,
N,N-dimetilformamida.
El compuesto de fórmula (XV) puede prepararse
mediante acoplamiento de un compuesto de fórmula (VI) como se
define anteriormente con un compuesto de fórmula (VIII) como se
define anteriormente, como se describe para la primera fase de la
preparación de compuestos (XIII), sin la etapa de reducción.
También puede prepararse un alquino de fórmula
(XV) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVI):
(XVI)L^{2}CR^{4}R^{5}(CH_{2})_{m}L^{3}
en la que R^{4}, R^{5} y n son
como se definen anteriormente en este documento y L^{2} y L^{3}
representan cada uno un grupo saliente, cuyos grupos pueden
seleccionarse independientemente, por ejemplo, de aquellos
definidos anteriormente para L y L^{1}, con un compuesto de
fórmula
(XVII):
usando procedimientos
convencionales, por ejemplo, como se describen para la preparación
de compuestos
(VIII).
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden
prepararse haciendo reaccionar un hidroxialquino
HO(CH_{2})n-2\equiv
con un compuesto de fórmula (VI)
usando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente
para el acoplamiento de un compuesto (V) con un compuesto
(VI).
En otro procedimiento (d), un compuesto de
fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) puede prepararse haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (XVIII):
en la que R^{12}, R^{13} y
R^{18} son como se definen anteriormente en este documento y
L^{4} es un grupo saliente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
(XIX):
seguido por la eliminación de
cualquier grupo protector presente mediante procedimientos
convencionales como se describen anteriormente para la
desprotección de compuestos de fórmula
(II).
La reacción puede efectuarse usando condiciones
convencionales para tales reacciones de desplazamiento.
Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden
prepararse mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIX) pueden
prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII) con
una amina R^{14}NH_{2}.
En otro procedimiento (e), un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) puede prepararse mediante eliminación de
un auxiliar quiral de un compuesto de fórmula (IIa):
en la que R^{1}, R^{2,}
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para la fórmula
(I), R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector como
se define anteriormente y R^{19} representa un auxiliar
quiral.
Un "auxiliar quiral" es un resto que está
introducido dentro de una molécula para influir la estereoquímica
del producto formado y se elimina totalmente o en parte en un
momento posterior. Un auxiliar quiral puede cumplir simultáneamente
la función de un grupo protector.
Muchos auxiliares quirales están comercialmente
disponibles y los expertos en la materia elegirían uno basado en
las propiedades deseadas, es decir, la estereoquímica absoluta
deseada y la compatibilidad con los procedimientos que van a
usarse. Auxiliares quirales adecuados para uso en este procedimiento
incluyen, pero no se limitan a, el isómero S y/o el isómero R de
fenilglicinol y derivados sustituidos del mismo.
El auxiliar quiral es preferentemente un resto
de fórmula:
o un enantiómero sencillo del
mismo, en la que R^{20} representa alquilo
C_{1-6} o fenilo o bencilo opcionalmente
sustituido, en el que la sustitución opcional es una o más
independientemente seleccionada de alquilo
C_{1-6}, halógeno, hidroxi, alcoxi
C_{1-6} o nitro, por ejemplo,
para-hidroxifenilo.
Más preferentemente, el auxiliar quiral es un
resto:
en la que R^{20} es como se
define anteriormente. Alternativamente puede ser un resto de
fórmula:
en la que R^{20} es como se
define
anteriormente.
Preferentemente, R^{20} representa fenilo
opcionalmente sustituido como se describe anteriormente. Más
preferentemente, R^{20} representa fenilo sin sustituir.
El auxiliar quiral en este procedimiento puede
eliminarse normalmente mediante hidrogenolisis usando, por ejemplo,
un catalizador de paladio sobre carbón o preferentemente usando
hidróxido de paladio (catalizador de Pearlman). Ventajosamente, si
se usa el catalizador de Pearlman, la eliminación del auxiliar
quiral es más eficaz. Este procedimiento de eliminación es
especialmente adecuado cuando R^{20} es fenilo o un fenilo
sustituido. Alternativamente, el nitrógeno al que está unido el
auxiliar puede derivatizarse en condiciones oxidantes para formar
el N-óxido antes de la eliminación mediante calentamiento para dar
una amina secundaria.
Un compuesto de fórmula (IIa) puede prepararse
mediante reducción del alquino correspondiente de fórmula
(XIVa):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para la fórmula
(I) y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector como
se define anteriormente. Preferentemente, en los compuestos de
fórmulas (IIa) y (XIVa) los grupos protectores R^{12} y R^{13}
forman juntos un grupo -CR^{15}R^{16}-
como en los compuestos de fórmula
(III).
La reducción de un alquino de fórmula (XIVa)
puede efectuarse mediante procedimientos muy conocidos en la
técnica, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica, usando
paladio sobre carbón o más preferentemente hidróxido de paladio
(catalizador de Pearlman). El auxiliar quiral también puede
eliminarse en condiciones reductoras. Por tanto, la reducción del
alquino y la eliminación del auxiliar quiral puede efectuarse
ventajosamente de manera concomitante en una reacción de "una
sola etapa".
Un alquino de fórmula (XIVa) puede prepararse
mediante reacción de un compuesto de fórmula (XX)
con un compuesto de fórmula (VI) en
las condiciones descritas anteriormente para el acoplamiento de
compuestos (V) y
(VI).
Un compuesto de fórmula (XX) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
con un aldehído de fórmula
(XXI):
usando procedimientos conocidos
para efectuar la aminación reductora, por ejemplo,
triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente tal como
cloroformo.
Un aldehído de fórmula (XXI) puede prepararse a
partir de un haluro correspondiente de fórmula (VIII) usando
técnicas habituales tales como el tratamiento con bicarbonato sódico
en un disolvente tal como DMSO a temperatura elevada,
preferentemente en el intervalo 130-160ºC.
Un compuesto de fórmula (XIIa) puede prepararse
a partir de un compuesto de fórmula (Xa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R^{12}, R^{13} y R^{19} son como
se definen anteriormente en este documento, mediante tratamiento
con un agente reductor tal como una fuente de hidruro, por ejemplo,
borohidruro sódico. Preferentemente, este procedimiento tiene lugar
adecuadamente en presencia de una sal de metal inerte tal como
cloruro cálcico a temperaturas no extremas, por ejemplo, inferiores
a la ambiente, tales como a 0ºC. Esto permite que la estereoquímica
deseada se introduzca eficazmente con buen exceso enantiomérico en
una fase temprana en la síntesis, usando reactivos baratos y
relativamente inocuos. Además, el exceso enantiomérico puede
aumentarse mediante recristalización del producto de este
procedimiento.
Un compuesto de fórmula (Xa) puede prepararse a
partir de un compuesto de fórmula (XI) como se define anteriormente
en este documento mediante reacción con una amina quiral apropiada,
por ejemplo, (S)-fenilglicinol, en presencia de una
base no nucleófila en un disolvente inerte a temperaturas no
extremas.
Una descripción detallada de un procedimiento
análogo a la ruta (e) puede encontrarse en la solicitud
internacional publicada número WO/0196278.
En el procedimiento (e) anterior se prefiere que
los grupos protectores R^{12} y R^{13} formen juntos un grupo
protector como se representa en la fórmula (III).
Se apreciará que en cualquiera de las rutas (a)
a (e) descritas anteriormente pueda variarse el orden preciso de
las etapas de síntesis por las que los diversos grupos y restos se
introducen en la molécula. Dentro de las habilidades del
profesional en la técnica estará el garantizar que los grupos o
restos introducidos en una fase del procedimiento no se verán
afectados por transformaciones y reacciones posteriores, y por
tanto, el seleccionar el orden de las etapas de síntesis.
Los compuestos enantioméricos de la invención
pueden obtenerse (i) mediante separación de los componentes de la
mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por medio de una
columna de cromatografía quiral, procedimientos de resolución
enzimática o preparando o separando los diaestereoisómeros
adecuados, o (ii) mediante síntesis directa de los productos
intermedios quirales apropiados mediante los procedimientos
descritos anteriormente.
Las conversiones opcionales de un compuesto de
fórmula (I), (Ia) o (Ib) en una sal correspondiente pueden
efectuarse convenientemente mediante reacción con el ácido o base
apropiado. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I),
(Ia) o (Ib) en un solvato correspondiente puede efectuarse mediante
procedimientos conocidos para aquellos expertos en la materia.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona productos intermedios novedosos para la preparación de
compuestos de fórmula (I), (Ia) o (Ib), por ejemplo:
compuestos de fórmula (II), (III) y (XIV) como
se definen anteriormente, o un isómero óptico, una sal, o un
derivado protegido del mismo; particularmente un compuesto
seleccionado de:
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}heptil)oxi]propil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2-ona;
y
1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{4-[(6-{[(2S)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(4-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(2-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona:
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}bencil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{5-[(5-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}pentil)oxi]pentil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{5-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il}-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]pentil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]hexil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{6-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]hexil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
(5S)-5-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}bencil}-5-metilimidazolidin-2,4-diona;
2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)-2,4-dioxoimidazolidin-1-il]acetamida;
5-{4-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]hexil}oxi)butil]bencil}imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil)-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{3-[(7-{[(2R)-2-(2,2-dimetil)-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}heptil)oxi]propil}fenil)-1-(metilsulfonil)imidazolidin-2,4-diona;
1-(3-{3-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]propil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
N-[1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}bencil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]urea;
3-bencil-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil]imidazolidin-2,4-diona;
1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)-3-metilimidazolidin-2,4-diona;
[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]acetato
de etilo;
2-[3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil}-2,5-dioxoimidazolidin-1-il]acetamida;
1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}bencil)imidazolidin-2,4-diona;
3-bencil-1-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona;
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilamino}hexil)oxi]butil}fenil)-1-(metilsulfo-
nil)imidazolidin-2,4-diona; y
nil)imidazolidin-2,4-diona; y
4-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)-1,2,4-triazolidin-3,5-diona.
Para un mejor entendimiento de la invención se
facilitan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.
En todos los ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
- EM-CL:
- espectrometría de masas acoplada a cromatografía líquida
- EM:
- espectro de masas
- TSP+vo:
- espectro de masas por termospray en modo positivo
- HPLC:
- cromatografía líquida de alta presión
- RT:
- tiempo de retención
- THF:
- tetrahidrofurano
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- EtOAc:
- acetato de etilo
- Et_{2}O:
- éter dietílico
- EtOH:
- etanol
- MeOH:
- metanol
- pe:
- punto de ebullición
- aprox.:
- aproximadamente
- h:
- hora(s)
- min:
- minuto(s)
Todas las temperaturas se dan en grados
centígrados.
Gel de sílice se refiere a gel de sílice 60 de
Merck, número de artículo 7734.
Gel de sílice ultrarrápido se refiere a gel de
sílice 60 de Merck, número de artículo 9385.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice
previamente envasados que contienen KP-Sil que se
hace pasar sobre un módulo de cromatografía ultrarrápida 12i.
Bond Elut son cartuchos previamente envasados
usados en purificaciones en paralelo, normalmente a vacío. Éstos
están comercialmente disponibles de Varian.
EM-CL se realizó en una columna
Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1% de
HCO_{2}H y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y
0,05% de HCO_{2}H, 5% de agua en acetonitrilo (disolvente B)
usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 min
0% de B, 0,7-4,2 min 100% de B,
4,2-5,3 min 0% de B, 5,3-5,5 min 0%
de B a una velocidad de flujo de 3 ml/min. Los espectros de masas se
registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando
electrospray en modo positivo y negativo (ES+vo y
ES-vo).
HPLC se realizó en una columna LCABZ+PLUS (3,3
cm x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1% de ácido fórmico y acetato de
amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y 0,05% de ácido fórmico, 5% de
agua en acetonitrilo (disolvente B) usando el siguiente gradiente
de elución 0-1 min 0% de B, 1-10 min
100% de B, 10-13 min 100% de B,
13-15 min 0% de B a una velocidad de flujo de 1
ml/min detectando a de 215 a 330 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se agitó vigorosamente
3-butin-1-ol (42,4
ml) con 1,6-dibromohexano (260 ml) y bisulfato de
tetrabutilamonio (2,4 g) en 50% de disolución acuosa de hidróxido
sódico (200 ml) bajo nitrógeno durante 3 días. Se añadió agua
(aprox. 700 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}) y
se concentraron. El residuo en éter de petróleo (pe 40
- 60º) se cargó en una columna de gel de
sílice (1,5 kg) y la columna se eluyó con éter de petróleo (pe 40
- 60º), luego 10% de éter dietílico en éter de
petróleo (pe 40 - 60º) para dar el
compuesto del título (103,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-yodo-3-nitrobenceno
(3 g), éter
6-bromohexilbut-3-inílico
(3 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
(0,421 g), yoduro de cobre (I) (0,114 g) en DMF (10 ml) y
diisopropiletilamina (4 ml) se agitó bajo nitrógeno a 20ºC durante
5 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se
diluyó en EtOAc y se lavó con HCl 2 M, NaHCO_{3}, salmuera y se
secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó mediante evaporación y
el residuo se purificó por cromatografía en una columna Biotage
eluyendo con éter:éter de petróleo (40-60ºC) (1:9)
para dar el compuesto del título (4,12 g).
EM-CL RT = 4,14 min
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-inil}-3-nitrobenceno
(4,18 g), acetato sódico (9,68 g), bromuro de tetrabutilamonio (384
mg) en DMF (15 ml) y agua (10 ml) se calentó hasta 75ºC durante 6 h.
Entonces, la mezcla se dejó enfriar hasta 20ºC y luego se extrajo
con Et_{2}O. La disolución orgánica se concentró y se purificó
por cromatografía en Biotage (40 g) eluyendo con Et_{2}O-éter de
petróleo (1:19 aumentando hasta 1:1) para dar el compuesto del
título (2,973 g). EM-CL RT = 3,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó acetato de
6-{[4-(3-nitrofenil)but-3-inil]oxi}hexilo
(2,973 g) sobre PtO_{2} (300 mg) en EtOH durante 1 h. El
catalizador se eliminó mediante filtración y se lavó con EtOH. El
filtrado combinado y los lavados se concentraron a presión reducida
para dar el compuesto del título (2,844 g).
EM-CL RT = 3,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató acetato de
6-[4-(3-aminofenil)butoxi]hexilo (2,84
g) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) con isocianatoacetato de etilo (1,2
ml). Después de 0,75 h la mezcla se trató con MeOH (2 ml) y se agitó
durante 0,5 h. La mezcla se concentró, se purificó sobre un
cartucho Bond Elut de sílice de 10 g eluyendo con Et_{2}O-éter de
petróleo (1:1) y luego con Et_{2}O para dar el compuesto del
título (3,33 g) ES+vo 437 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
N-({[3-(4-{[6-(acetiloxi)hexil]oxi}butil)fenil]amino}-carbonil)glicinato
de etilo (2,967 g) en etanol (30 ml) se trató bajo nitrógeno con
hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%; 280 mg) y la mezcla
se agitó durante 18 h. El disolvente se eliminó a presión reducida,
el residuo se disolvió en ácido acético (10 ml) y HBr concentrado
(1 ml) y la mezcla se calentó hasta 75ºC durante 1 h. El disolvente
se eliminó a presión reducida, el residuo se repartió entre EtOAc y
salmuera. La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en MeOH (30 ml), se
añadió SOCl_{2} (0,5 ml) y la disolución se agitó durante 2 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto
del título (2,67 g) ES+vo 349 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
3-(3-{4-[(6-hidroxihexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(2,67 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y trietilamina (1,2 ml) con
cloruro de metanosulfonilo (1,22 ml) y la mezcla se agitó a 20ºC
durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}CI_{2} y se lavó
con HCl 2 M, NaHCO_{3}, se secó y se purificó por cromatografía
en Biotage (40 g) eluyendo con EtOAc-éter de petróleo (1:1) y luego
con 2% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar el
compuesto del título (1,186 g) ES+vo 427 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona
(Glaxo, documento DE3513885, 1985) (52 g) en DMF (300 ml) con azida
de sodio (12,24 g) y la mezcla se agitó durante 2 h a 20ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida para dar
el compuesto del título (39,11 g). TSP+vo 248
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió disolución de
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
en tolueno (1 M, 7,5 ml) a THF (75 ml) y la disolución se diluyó
hasta 0ºC. Se añadió el complejo borano-THF
(disolución 1 M en THF, 125 ml) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno
durante 15 min. Se añadió gota a gota una disolución de
2-azido-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona
(24,7 g) en THF (250 ml) durante 1,5 h a 5ºC. La mezcla se agitó
durante otra 1 h y luego se trató con precaución con HCl 2 M (100
ml). La mezcla de reacción se extrajo con éter y la fase orgánica
se lavó con HCl 2 M, NaHCO_{3}, salmuera, se secó (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó mediante evaporación y el residuo se purificó
por cromatografía en una columna Biotage eluyendo con éter-éter de
petróleo (40-60ºC) (1:9; 1:1) para dar el
compuesto del título (16,99 g). ES+vo 250
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó
(1R)-2-azido-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(16,99 g) sobre 10% de Pd-C (1 g) en EtOH (300 ml).
El catalizador se recogió mediante filtración y se lavó con EtOH.
Los lavados combinados se evaporaron a presión reducida y el
residuo se trituró en éter para dar el compuesto del título
(5,86 g). Las aguas de cristalización se purificaron por
cromatografía en una columna Biotage eluyendo con tolueno:EtOH:
amoniaco acuoso
(85:14:1) para dar otro lote del compuesto del título (5,99 g). EM-CL RT = 1,68 min, ES+vo 206 (MH-H_{2}O)^{+}.
(85:14:1) para dar otro lote del compuesto del título (5,99 g). EM-CL RT = 1,68 min, ES+vo 206 (MH-H_{2}O)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de metanosulfonato de
6-{4-[3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)fenil]butoxi}hexilo
(766 mg) en DMF (8 ml) se trató con bromuro de tetrabutilamonio
(578 mg) y
(1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(544 mg) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 3 días. El disolvente
se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se purificó por cromatografía
en Biotage (40 g) eluyendo con 3% de NH_{3} 2 M en
MeOH:CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del título (417
mg). ES+vo 554 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]butil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(414 mg) en ácido acético (20 ml) y agua (5 ml) se calentó hasta
75ºC durante 30 min antes de evaporarse hasta sequedad. El residuo
se purificó por cromatografía en Biotage (40 g) eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH: NH_{3} 2 M en MeOH (85:10:5). Las
fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron hasta sequedad.
Se añadió acetona (10 ml) y la mezcla se volvió a evaporar a
presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg).
EM-CL RT = 2,44 min, ES+vo 514
(MH)^{+}.
RMN ^{1}H (DMSO+D2O) 7,36 (1H, t, J 8 Hz),
7,28 (1H, s a), 7,20 (1H, d, J 8 Hz), 7,10 (1 H, s), 7,09 (1 H, d,
J 8 Hz), 7,04 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 6,73 (1H, d, J 8 Hz), 4,73 (1 H,
dd, J 5, 8 Hz), 4,45 (2H, s), 4,08 (2H, s), 3,33 y 3,30 (2H cada
uno, t, J 7 Hz), 2,98-2,90 (2H, m), 2,86 (2H, t, J 7
Hz), 2,59 (2H, t, J 7 Hz), 1,85 (3H, s), 1,62-1,4
(8H, m), 1,3-1,2 (4H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1ii).
CCF Rf 0,21 (5% de Et_{2}O/gasolina)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1iii).
EM-CL RT = 3,78 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1iv).
EM-CL RT = 3,38 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1v).
EM-CL RT = 3,52 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1vi).
ES+vo 349 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1vii).
ES+vo 427 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xi).
ES+vo 554 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii).
EM-CL RT = 2,39 min, ES+vo 514
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se añadió carbonato de cesio (70,4 g) a una
suspensión con agitación de
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona,
(Glaxo, documento DE3513885, 1985) (61,8 g) e iminodicarboxilato de
dit-butilo (47,15 g) en acetonitrilo (600 ml) bajo
nitrógeno. Después de agitación vigorosa a 21º durante 24 h, la
mezcla se diluyó con agua (aprox. 800 ml) y el producto se extrajo
con éter dietílico (1 litro, luego 200 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron hasta aprox. 400 ml. Los cristales blancos se
recogieron mediante filtración, se lavaron con éter dietílico y se
secaron para dar el compuesto del título (24,4 g) \delta
(CDCl_{3}) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, s a), 6,87 (1H, d,
J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) y 1,48 (18H, s).
La concentración adicional de las aguas de cristalización dio
producto adicional (13,8 g). Se obtuvo una tercera cosecha (7,1 g)
purificando por cromatografía las aguas de cristalización sobre gel
de sílice, evaporando el eluato apropiado y triturando con éter
dietílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (92 ml) a una
disolución con agitación de
2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilimidodicarbonato
de di(terc-butilo) (352,55 g) en
diclorometano (3,6 litros) a 21º y la reacción se agitó durante 1,5
h. Se añadió disolución acuosa de NaOH (1,75 litros) y después de
10 min las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar un aceite. Éste se
almacenó a alto vacío durante la noche y luego se trituró con
hexano:éter (3:1) para dar el producto bruto (226,61 g). Éste se
purificó por recristalización en éter dietílico para dar el
compuesto del título (122,78 g). Se obtuvo más producto (61,5
g) de las aguas de cristalización mediante evaporación y
cromatografía en Biotage usando 15% de acetato de etilo en hexano.
EM-CL RT = 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución 2 M de
borano-sulfuro de dimetilo en THF (28 ml) a una
disolución 1 M de
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
en tolueno (56 ml) a 0º bajo nitrógeno. Se añadió lentamente una
disolución de
2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxoetilcarbamato
de terc-butilo (108,2 g) en THF (1,3 litros)
manteniendo la temperatura por debajo de 5º, seguido por disolución
2 M de borano-sulfuro de dimetilo en THF (252 ml)
durante 50 min. Después de 1 h se añadió HCl 2 M (170 ml) con
enfriamiento y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3} y
salmuera y se secó (MgSO_{4}). La disolución se concentró y el
producto se purificó por cromatografía en gel de sílice
ultrarrápido (800 g), eluyendo sucesivamente con hexano:acetato de
etilo (4:1, luego 3:1) para dar el compuesto del título
(93,3 g). EM-CL RT = 3,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietilcarbamato
de terc-butilo (86,37 g) en DMF (600 ml) a una
suspensión con agitación de hidruro de sodio (dispersión de aceite
al 60%, 11,9 g) en DMF (160 ml) con enfriamiento de forma que la
temperatura interna permaneció a 0º bajo nitrógeno. La mezcla se
agitó a 21º durante 2 h. La mezcla se volvió a enfriar hasta 0º y se
añadió HCl 2 M (134 ml). La mezcla se diluyó con agua y el producto
se extrajo dos veces con acetato de etilo. La disolución se lavó
dos veces con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
el compuesto del título (63,55 g). EM-CL RT
= 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como se describe en el ejemplo
1(i).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(10 g) en DMF (100 ml) a una suspensión con agitación de hidruro de
sodio (dispersión de aceite al 60%, 2,33 g) en DMF (50 ml) con
agitación bajo nitrógeno y manteniendo la temperatura interna a 0º.
La agitación continuó a 0 - 5º durante 1 h. La
mezcla se volvió a enfriar hasta 0º y se añadió una disolución de
éter
6-bromohexilbut-3-inílico
(14,7 g) en DMF (50 ml) durante 1 min. Entonces, la mezcla se agitó
a 20 - 30º durante 2 h. Se añadió HCl 2 M (9
ml) y la mezcla se repartió entre agua y éter dietílico. La fase
acuosa se extrajo con más éter dietílico y las fases orgánicas
combinadas se lavaron dos veces con salmuera. Después del secado
(MgSO_{4}), la disolución se concentró y se cargó en una columna
de gel de sílice (600 g) dispuesta en éter dietílico: éter de
petróleo (pe 40 - 60º) (1:2). La columna se
eluyó sucesivamente con esta mezcla, luego (1:1) y luego éter
dietílico para dar el compuesto del título (13,88 g).
EM-CL RT =
3,45 min.
3,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
3-yodoanilina (1 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y
diisopropiletilamina (2 ml) con
2-cloroetilisocianato (0,4 ml) y la mezcla se agitó
a 20ºC durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con
HCl 2 M, se secó y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió
en DMF (5 ml), se trató con hidruro de sodio (dispersión de aceite
al 60%, 182 mg) y la mezcla se agitó durante 20 h bajo nitrógeno. La
mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 2 M, salmuera, se secó
y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en EtOAc/MeOH
caliente. La trituración en Et_{2}O del residuo obtenido mediante
evaporación del agua de cristalización dio el compuesto del
título (240 mg). EM-CL RT = 3,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-3-[6-(but-3-iniloxi)hexil]-5-(2,2-dimetil)-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
(376 mg) con
1-(3-yodofenil)imidazolidin-2-ona
(250 mg) en DMF (10 ml) y diisopropiletilamina (3 ml) bajo
nitrógeno durante 10 min. Se añadieron
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (30 mg) y yoduro
cuproso (8 mg) y la mezcla se agitó durante 17 h bajo nitrógeno a
20ºC. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó
por cromatografía en Biotage (40 g) eluyendo con EtOAc-éter de
petróleo (pe 40-60ºC) (1:1) y luego en dos placas
preparativas (20 x 20 cm) eluyendo con
MeOH-CH_{2}Cl_{2} (1:19) para dar el
compuesto del título (120 mg). EM-CL RT = 3,49
min
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se hidrogenó
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[6-{{4-[3-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]but-3-inil}oxi)hexil]-1,3-oxazolidin-2-ona
(120 mg) sobre óxido de platino (54 mg) en EtOH (100 ml). El
catalizador se eliminó mediante filtración y el residuo se lavó con
EtOH. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida para
dar el compuesto del título (113 mg). EM-CL
RT = 3,55 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(6-{4-[3-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]butoxi}hexil)-1,3-oxazolidin-2-ona
(113 mg) en THF (8 ml) mientras que se purgaba con una corriente
vigorosa de nitrógeno durante 3 min. Se añadió trimetilsilanolato
de potasio (285 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC bajo nitrógeno
durante 0,75 h. Se añadió MeOH (10 ml) y entonces los disolventes
se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH y
se aplicó a un cartucho Bond Elut de sílice (10 g) que se
acondicionó previamente en CH_{2}Cl_{2} eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}, 5% de MeOH-CH_{2}Cl_{2},
NH_{3} 2 M al 2% aumentando hasta el 10% en
MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del
título (39 mg). EM-CL RT = 2,94 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,47 min,
ES+vo 500 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se trató una disolución de
3-yodofenilurea (2,1 g) en DMF (20 ml) con hidruro
de sodio (dispersión de aceite al 60%; 640 mg), seguido por
cloroacetato de etilo (0,93 ml), y la mezcla se agitó durante 5 h.
La mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 2 M y la disolución
orgánica se lavó con NaHCO_{3}, salmuera, se secó y se evaporó
hasta sequedad para dar el compuesto del título (2,08 g)
ES+vo 303 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3vi).
EM-CL RT = 3,63 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3vii).
EM-CL RT = 3,53 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3viii).
EM-CL RT = 2,98 min
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). El producto bruto se purificó en
HPLC eluyendo con un gradiente de
MeCN-H_{2}O-HCO_{2}H para dar
el compuesto del título. EM-CL RT = 2,53
min, ES+vo 514 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se trató una disolución de
3-yodoanilina (9,39 g) en diclorometano (75 ml) con
isocianatoacetato de etilo (7,21 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó
durante 2 h y se dejo calentar hasta 20ºC. Se añadió EtOH (10 ml) y
la mezcla se agitó durante 15 h. Los disolventes se evaporaron a
presión reducida y el residuo se trituró en Et_{2}O para dar
el compuesto del título (12,9 g). EM-CL RT =
3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
N-{[(3-yodofenil)amino]carbonil}glicinato
de etilo (9,42 g) en DMF (60 ml) con hidruro de sodio (dispersión
de aceite al 60%, 1,2 g) a 20ºC. Después de 2 h, la mezcla de
reacción se trató con HCl 2 M acuoso (200 ml) y se agitó durante la
noche. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y
se secó para dar el compuesto del título (6,9 g).
EM-CL RT = 2,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
3-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(0,75 g), éter
6-bromohexilbut-3-inílico
(1,3 g), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (87
mg) en DMF (10 ml) con diisopropiletilamina (3 ml) y yoduro de
cobre (I) (23 mg) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 24 h.
Los disolventes se eliminaron a presión reducida, el residuo se
diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 2 M acuoso, amoniaco diluido
acuoso, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se purificó en dos cartuchos de
sílice de 10 g Bond Elut eluyendo con diclorometano, Et_{2}O y
EtOAc para dar el compuesto del título (760 mg) junto con
3-(3-{4-[(6-yodohexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(760 mg, 22:3).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
3-(3-{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
y
3-(3-{4-[(6-yodohexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(760 mg, 22:3),
(1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(800 mg) en DMF (5 ml) a 20ºC durante 22 h. El disolvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y se
lavó con agua, salmuera y se secó (MgSO_{4}). La disolución se
concentró y se purificó por cromatografía en Biotage (40 g)
eluyendo con diclorometano:MeOH:amoniaco 1M en metanol (98:1:1 a
95:4:1) para dar el compuesto del título (368 mg).
EM-CL RT = 2,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una disolución de
3-(3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimetil)-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(368 mg) sobre óxido de platino (100 mg) en EtOAc (100 ml) durante 3
h. El catalizador se recogió mediante filtración, se lavó con EtOAc
y EtOH. El filtrado combinado y los lavados se evaporaron a presión
reducida para dar el compuesto del título.
EM-CL RT = 2,55 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii
EM-CL RT = 2,38 min, ES+vo
514(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
6
Se trató una disolución de
R-difenilprolinol (75 mg) en THF (2 ml) con
borano-THF (1M, 20,5 ml) durante 20 min a 20ºC bajo
nitrógeno. Después de completarse la adición, la disolución se
mantuvo entre 30 y 35ºC durante 1 h y luego se enfrió en hielo y se
añadió
2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanona
(documento DE3513885) (3,9 g) en THF (10 ml) durante 1,5 h
manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se agitó
bajo nitrógeno durante otra 0,5 h y luego se añadió metanol (4 ml) a
0ºC. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en gel de sílice ultrarrápido eluyendo
con acetato de etilo-ciclohexano (1:4) para dar
el compuesto del título (3,31 g) \delta (CDCl_{3}) 7,15
(1 H, dd, J 8, 2 Hz), 7,03 (1 H, s a), 6,82 (1H, d, J 8 Hz), 4,85
(3H, s y m), 3,61 (1H, dd, J 10, 4 Hz), 3,50 (1H, dd, J 10, 9 Hz),
1,54 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de trietilsililo
(205 g) a una mezcla con agitación de
(1R)-2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(350 g) e imidazol (108,5 g) en DMF (875 ml) a 5ºC. Con la adición
completa, la mezcla se calentó hasta 15ºC y se agitó a esta
temperatura durante 1 h. Luego se añadió n-hexano
(3500 ml) a la mezcla, que se lavó con agua (3 x 1750 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro antes de filtrarse y
concentrarse a presión reducida para dar el compuesto del
título (488,6 g) como un aceite, \delta
(DMSO-d_{6}) 7,18 (1 H, d, J 8,2 Hz), 7,10 (1 H,
s), 6,75 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,83 (1H, m), 4,78 (2H, d, J 6,9 Hz),
3,55 (2H, m), 1,45 (6H, s), 0,84 (9H, t, J 8,1 Hz), 0,51 (6H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
{[(1R)-2-bromo-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etil]oxi}(trietil)silano
(130 g) y bencilamina (177 ml) en 1,4-dioxano (650
ml) se calentó a 105ºC con agitación durante la noche. Entonces, la
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadieron agua (150
ml) y éter dietílico (1200 ml). Las fases se separaron y la fase
etérea se lavó con disolución saturada de cloruro de amonio (3 x 600
ml), disolución saturada de bicarbonato sódico (200 ml) y luego
salmuera (200 ml). La disolución se secó sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro antes de filtrarse y concentrarse a presión reducida para
dar el compuesto del título (129,9 g) como un aceite,
\delta (CDCl_{3}) 7,22 (5H, m), 7,02 (1H, d, J 8,7 Hz), 6,86
(1H, s), 6,68 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,75 (2H, s), 4,69 (1H, m), 3,73
(2H, s), 2,70 (2H, m), 1,46 (6H, s), 0,79 (9H, m), 0,44 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota fluoruro de
tetrabutilamonio (395 ml, 1 M en THF) a una disolución con agitación
de
N-bencil-N-{(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(trietilsilil)oxi]etil}amina
(129,9 g) en THF (900 ml) a 5ºC. Con la adición completa, la mezcla
de reacción se mantuvo a esta temperatura durante 15 min antes de
añadirse agua (600 ml). La suspensión resultante se diluyó con éter
dietílico (500 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (2 x
500 ml) y salmuera (500 ml) antes de secarse sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro. La mezcla resultante se filtró y se concentró a presión
reducida para dar un sólido que se trituró con éter diisopropílico
para dar el compuesto del título (70 g) como un sólido,
\delta (CDCl_{3}) 7,31 (5H, m), 7,09 (1H, d, J 8 Hz), 6,98 (1H,
s), 6,77 (1H, d J 8 Hz), 4,82 (2H, s), 4,63 (1 H, m), 3,83 (2H, d,
J 4 Hz), 2,80 (2H, m), 1,52 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
3-(3-{4-[(6-bromohexil)oxi]but-1-inil)fenil)imidazolidin-2,4-diona
y
3-(3-{4-[(6-yodohexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(3:1, 23,98 g) en acetonitrilo (240 ml) y diisopropiletilamina (20
ml) con
(1R)-2-(bencilamino)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(18,22 g) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 5 días. El
disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se diluyó con
EtOAc (250 ml) y se lavó con agua. La fase acuosa se reextrajo con
EtOAc (75 ml) y las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice ultrarrápido eluyendo
con diclorometano-EtOAc (1:1) para dar el
compuesto del título (17,25 g). EM-CL RT = 2,80
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una disolución de
3-(3-{4-[(6-{bencil[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}hexil)oxi]but-1-inil}fenil)imidazolidin-2,4-diona
(9,05 g) en una mezcla de isopropanol-EtOAc (9:1,
200 ml) sobre catalizador de Pearlman (1,8 g). Después de 2 días se
añadió HCl 2 M acuoso (10 ml) y la mezcla se hidrogenó durante otras
2 h. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en Biotage eluyendo con
diclorometano-isopropanol-amoniaco
880 (34:7:1) para dar el compuesto del título (2,8 g).
EM-CL RT = 2,34 min ES+vo 514 (MH)^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Se añadió éter
6-bromohexilbut-3-inílico
(525 mg) en DMSO (2 ml) a una mezcla de bicarbonato sódico (1 g) en
DMSO (8 ml) a 150ºC con agitación vigorosa y nitrógeno burbujeando
por la disolución. La mezcla se agitó durante 20 min a 150ºC y
luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con
Et_{2}O y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con
Et_{2}O y las fases de éster combinadas se lavaron con ácido
clorhídrico diluido, salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del título
(325 mg): IR 1726 cm^{-1} EM(TSP+vo) m/z 186
(M+MH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
6-(but-3-iniloxi)hexanal (434
mg) y
(1R)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino]etanol
(documento WO0196278A2) (710 mg) en cloroformo (10 ml) a 20ºC con
triacetoxiborohidruro de sodio (866 mg) y se agitó bajo nitrógeno
durante 2 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y disolución acuosa de
bicarbonato sódico. La fase orgánica se separó y se lavó con
disolución de bicarbonato sódico, salmuera, se secó y se purificó
en un cartucho Bond Elut de sílice (10 g) eluyendo con
diclorometano, Et_{2}O y finalmente EtOAc para dar el
compuesto del título (810 mg): EM-CL RT = 2,69
min, ES+vo m/z 496 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1ii
EM-CL RT = 2,82 min, ES+vo 670
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 6(vi)
EM-CL RT = 2,39 min, ES+vo 514
(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv a partir de
(1S)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
(Tetrahedron:Asymmetry 2001, 12, 2005)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similar al
descrito en el ejemplo 5i.
EM-CL RT = 3,1 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5ii.
EM-CL RT = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,34 min, ES+vo
514(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se preparó usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5i.
EM-CL RT = 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
N-{[(2-yodofenil)amino]carbonil}glicinato
de etilo (6 g) en MeOH con NaOH acuoso (2 M, 17,5 ml) y se agitó
bajo nitrógeno durante 0,5 h a 20ºC. La mezcla de reacción se enfrió
mediante la adición de HCl 2 M acuoso (20 ml) y agua. El sólido
blanco obtenido se recogió mediante filtración y luego se disolvió
en dioxano (30 ml) y se trató con ácido
p-toluenosulfónico (750 mg). La mezcla se calentó y
se agitó a 100ºC durante 16 h. El disolvente se eliminó a presión
reducida, el residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con agua,
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en Biotage (40
g) eluyendo con diclorometano:EtOAc (95:5 a 85:15) para dar el
compuesto del título (1,68 g). EM-CL RT = 2,07
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,29 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando un procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,08 min, ES+vo
514(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5i.
EM-CL RT = 2,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
N-{[(3-yodobencil)amino]carbonil}glicinato
de etilo (7,6 g) en MeOH (40 ml) con NaOH 2 M acuoso (21,2 ml) y se
agitó bajo nitrógeno a 20ºC. La mezcla se destruyó instantáneamente
y se enfrió mediante la adición de HCl 2 M acuoso (22 ml). El
residuo se filtró para dar el compuesto del título (4,4 g).
EM-CL = 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,44 min, ES+vo
528(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1i.
EM-CL RT = 3,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1ii. CCF Rf = 0,18 (Et_{2}O-éter de
petróleo 1:19)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1iii. EM-CL RT = 3,69
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1iv. EM-CL RT = 3,12 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1v. EM-CL RT = 3,45 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1vi. EM-CL RT = 2,77 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1vii. EM-CL RT = 3,05
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de metanosulfonato de
5-[(5-{3-[3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)]fenil)pentil)oxi]pentilo
(1,72 g) en acetonitrilo (30 ml) con bromuro de tetrabutilamonio
(2,6 g) a 20ºC. Después de dos días se añadió más bromuro de
tetrabutilamonio (1 g) y la mezcla se agitó durante otro día. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía en un cartucho Biotage (40 g) eluyendo con
EtOAc-éter de petróleo (1:2, 1:1) para dar el compuesto del
título (754 mg). EM-CL RT = 3,36 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xi. EM-CL RT = 2,48 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,22 min,
ES+vo 514 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1i.
EM-CG RT = 5,6 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii. EM-CL RT = 3,57
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv. EM-CL RT = 2,54 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v. EM-CL RT = 2,71 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,47 min,
ES+vo 528 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1i.
EM-CG RT = 5,99 min
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5ii.
EM-CL RT = 2,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,81 min, ES+vo
582(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una disolución de
(2S,4S)-4-metil-5-oxo-2-fenil-1,3-oxazolidin-3-carboxilato
de bencilo (J. Org. Chem. 2001, 66, 1903) (1,2 g) y bromuro de
3-yodobencilo (1,15 g) en THF (8 ml) se añadió gota
a gota a una disolución de hexametildisilazida de litio en THF (1
M, 4,1 ml) diluida en THF (32 ml) a -30ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura y entonces se dejó calentar hasta 20ºC
durante 4 h. Entonces se añadió una disolución acuosa de
bicarbonato sódico y la mezcla se extrajo con Et_{2}O. La fase
orgánica se separó y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho Biotage (40
g) eluyendo con EtOAc-éter de petróleo (1:9, 1:4) para dar el
compuesto del título (1,48 g). HPLC RT = 9,33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió una mezcla de
(2S,4R)-4-(3-yodobencil)-4-metil-5-oxo-2-fenil-1,3-oxazolidin-3-carboxilato
de bencilo (1,47 g) y trimetilsilanolato de potasio (1,2 g) en THF
(50 ml) y se calentó hasta 75ºC durante 2,5 h. Se añadió MeOH (10
ml) y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo
se disolvió en MeOH y se aplicó a dos cartuchos
SCX-2 de 10 g eluyendo con MeOH y luego con amoniaco
0,2 M en MeOH. Las disoluciones amoniacales se evaporaron hasta
sequedad para dar el compuesto del título (910 mg).
EM-CL RT = 1,93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una disolución de
3-yodo-\alpha-metil-D-fenilalanina
(0,9 g) en MeOH (50 ml) con cloruro de tionilo (3,5 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con
bicarbonato sódico acuoso, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título (0,73
g). EM-CL RT = 2,12 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de
3-yodo-\alpha-metil-D-fenilalaninato
de metilo (0,73 g) en ácido acético (3 ml) y agua (1 ml) con
cianato sódico (0,4 g) y se agitó durante 2 días a 20ºC. Los
disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se diluyó
con EtOAc. La disolución se lavó con agua, salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título
(0,82 g). EM-CL RT = 2,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
N-(aminocarbonil)-3-yodo-\alpha-metil-D-fenilalaninato
de metilo (0,82 g) y carbonato de potasio (624 mg) en
dimetilsulfóxido (5 ml) se calentó hasta 110ºC durante 3 h y luego
se dejó enfriar hasta 20ºC durante la noche. La mezcla se diluyó
con EtOAc y se lavó con HCl 2 M, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del título
(521 mg). EM-CL RT = 2,61 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii. EM-CL RT = 3,36
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv. EM-CL RT = 2,58 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v. EM-CL RT = 2,69 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,41 min,
ES+vo 542(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15i. EM-CL RT = 3,98 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15ii. EM-CL RT = 2,03
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15iii. EM-CL RT = 2,21
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15iv. EM-CL RT = 2,78
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15v. EM-CL RT = 2,69 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii. EM-CL RT = 3,39
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv. EM-CL RT = 2,63 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v. EM-CL RT = 2,65 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,37 min,
ES+vo 542(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se trató una disolución de
3-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(1 g) en DMF (20 ml) con hidruro de sodio (dispersión de aceite al
60%, 158 mg) y 2-bromoacetamida (1,36 g) a 20ºC.
Después de 2 h, la mezcla de reacción se trató con HCl 2 M acuoso,
se extrajo con EtOAc y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía en Biotage (40 g) eluyendo con EtOAc para dar el
compuesto del título (638 mg). EM-CL RT = 2,32
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimiento similar al
descrito en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,23 min, ES+vo
571(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15iv. EM-CL RT = 2,78
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 15v. EM-CL RT = 2,54
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3viii.
EM-CL RT = 3,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3ix.
EM-CL RT = 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3x.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se trató una suspensión de
3-yodofenilisocianato (1,1 g) en DCM (10 ml) con
aminoacetaldehído-dimetil-acetal
(0,49 ml) y se agitó bajo nitrógeno a 20ºC durante 24 h. La mezcla
de reacción se enfrió mediante la adición de MeOH. Los disolventes
se eliminaron a presión reducida para dar el compuesto del
título (1,35 g). EM-CL RT = 2,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
N-(2,2-dimetoxietil)-N'-(3-yodofenil)urea
(618 mg) en ácido acético (10 ml) y agua (1 ml) y la mezcla se
agitó a 20ºC durante 17 h y luego se calentó hasta 100ºC durante 0,5
h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. La disolución se lavó con disolución
de NaHCO_{3}, se secó y se purificó por cromatografía en cartucho
Bond Elut de sílice de 10 g eluyendo con EtOAc-éter de petróleo
(1:7 a 1:1) para dar el compuesto del título (130 mg).
EM-CL RT = 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Puede prepararse usando, por ejemplo, los
procedimientos descritos en el ejemplo 5ii a 5vi.
EM-CL RT = 2,28 min, ES+vo 498
(MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo
20
Se trató
BOC-\alpha-metilalanina (1,01 g) y
diisopropiletilamina (1,74 ml) en diclorometano (2 ml) con
hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (1,32 g) y la
mezcla se agitó durante 18 h. Se añadió
3-yodoanilina (1,09 g) en diclorometano (2 ml),
seguido por diisopropiletilamina (1 ml). La mezcla se agitó durante
84 h y entonces los disolventes se eliminaron a presión reducida.
El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M. La disolución
orgánica se lavó con HCl 2 M, disolución de bicarbonato sódico,
salmuera y se secó (MgSO_{4}). El filtrado se concentró y
entonces se trituró en diclorometano-ciclohexano
(1:1, 20 ml) para dar un sólido (740 mg). La disolución se purificó
por cromatografía en dos cartuchos Bond Elut de sílice de 10 g
eluyendo con diclorometano para dar sólido adicional (633 mg).
EM-CL RT = 3,41 min. El sólido (735 mg) se disolvió
en DMF (3 ml) y entonces se trató con hidruro de sodio (dispersión
de aceite al 60%, 109 mg). La mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y luego se calentó hasta 75ºC durante 3 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida y se trató con HCl 4 M en
dioxano. La disolución resultante se calentó durante 2 h a 75ºC, se
concentró y el residuo se trituró en Et_{2}O para dar el
compuesto del título (487 mg). EM-CL RT = 2,79
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii. EM-CL RT = 3,51
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv. EM-CL RT = 2,72
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v. EM-CL RT = 2,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,47 min,
ES+vo 542 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1vii. EM-CL RT = 2,80
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xi. EM-CL RT = 2,85
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,54 min,
ES+vo 592 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 4ii. EM-CL RT = 3,43
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3ix. EM-CL RT = 3,42
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3x. EM-CL RT = 2,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,34 min,
ES+vo 500 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se agitó alantoína (1,58 g) con bromuro de
meta-yodobencilo (2,97 g) en DMF (25 ml) a 21º bajo
nitrógeno y se añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite al
60%; 0,40 g) durante 5 min. Después de 2 h, la disolución se
repartió entre EtOAc y agua y se añadió ácido clorhídrico para dar
un pH 3. La fase acuosa separada se extrajo con más EtOAc y las
fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y salmuera.
Después del secado (MgSO_{4}), la disolución se concentró hasta
20 ml. Después de 1 h, el sólido se recogió mediante filtración y
se lavó con EtOAc. El residuo se llevó a ebullición con EtOAc (50
ml) y la suspensión se dejó enfriar. El sólido se recogió mediante
filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó para dar el
compuesto del título (0,507 g). EM-CL RT = 2,44
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii. EM-CL RT = 3,29
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv. EM-CL RT = 2,57
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v. EM-CL RT = 2,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii. EM-CL RT = 2,36 min,
ES+vo 586 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Se recogió
1-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(0,5 g) en DMF seca (10 ml) y se trató con hidruro de sodio
(dispersión de aceite al 60%, 73 mg) y se agitó durante 20 min bajo
nitrógeno. Se añadió bromuro de bencilo (0,295 ml) y la agitación
continuó durante 3 h. Se añadió HCl 2 M (100 ml) y la mezcla se
extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), salmuera (50
ml) y se secaron (MgSO_{4}). Esto se recristalizó en MeOH para dar
el compuesto del título (0,255 g).
EM-CL RT 3,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii). EM-CL RT = 3,99
min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv). EM-CL RT = 3,02
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v). EM-CL RT = 3,08
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,81 min,
ES+vo 604 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se suspendió
1-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(0,588 g) en agua (13 ml) y se trató con hidróxido potásico (0,37
g). La reacción se colocó en una baño caliente (45ºC) y se trató con
sulfato de dimetilo (0,784 ml). Después de agitar durante 4 h, la
mezcla de reacción se enfrió y se filtró. La torta se lavó con agua
y se secó para dar el compuesto del título (0,381 g).
EM-CL RT = 2,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii). EM-CL RT = 3,64
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv). EM-CL RT = 2,79
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v). EM-CL RT = 2,76
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,48 min,
ES+vo 527 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se disolvió
1-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(0,5 g) en DMF seca (10 ml) y se trató con hidruro de sodio
(dispersión de aceite al 60%, 73 mg) y se agitó bajo nitrógeno.
Después de 20 min se añadió cloroacetato de etilo (0,255 ml).
Después de 3 h se añadió HCl 2 M (100 ml) y la mezcla se extrajo con
EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. La trituración con éter
di-terc-butílico (2 x 10 ml) dio
el compuesto del título (0,571 g). EM-CL RT =
3,21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii). EM-CL RT = 3,79
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv). EM-CL RT = 2,85
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v). EM-CL RT = 2,93
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,65 min,
ES+vo 600 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se recogió
1-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(0,302 g) en DMF seca (15 ml) y se trató con bromoacetamida (0,399
g) y luego con hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%, 48
mg). Después de 3 h se añadió tampón fosfato de pH 6,4 (50 ml) y la
mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía ultrarrápida (Merck 9385, EtOAc luego
EtOAc:MeOH 9:1) para dar el compuesto del título (0,279 g).
EM-CL RT = 2,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii). EM-CL RT = 3,27
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv). EM-CL RT = 2,47
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v). EM-CL RT = 2,56
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,31 min,
ES+vo 571 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se recogieron clorhidrato
3-yodobencilamina (1,0 g) y diisopropiletilamina
(1,29 ml) en dimetilsulfóxido seco (60 ml) y se trataron con
bromoacetato de etilo y se agitaron bajo nitrógeno durante 2 h. Se
añadieron HCl 2 M (1,85 ml) y agua (250 ml). Esto se extrajo con
EtOAc, la fase acuosa se llevó a pH 8 y se extrajo con EtOAc. Los
extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
(Biotage, 40 g) eluyendo con
EtOAc-ciclohexano-diisopropiletilamina
(10:89:1, luego 20:79:1) para dar el compuesto del título
(0,571 g). EM-CL RT 2,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
N-(3-yodobencil)glicinato de etilo
(0,567 g) con HCl 1 M (3,9 ml) y cianato de sodio (0,345 g) y luego
se llevó a reflujo durante 30 min. Se añadió HCl concentrado (4,5
ml) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo de nuevo durante 30
min. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y luego se
trituró con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar
el compuesto del título (0,543 g). EM-CL RT
2,63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3viii). EM-CL RT = 3,42
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3ix). EM-CL RT = 3,4
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3x). EM-CL RT = 2,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii). EM-CL RT = 2,42 min,
ES+vo 528 (MH)^{+}.
\newpage
Ejemplo
29
Se trató una disolución de
3-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(1,7 g) en DMF (20 ml) con hidruro de sodio (dispersión de aceite
al 60%, 280 mg) y cloruro de bencilo (1,93 ml) a 20ºC. Después de 2
h, la mezcla de reacción se trató con HCl 2 M acuoso, se extrajo
con EtOAc y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en
Biotage (40 g) eluyendo con éter de petróleo-EtOAc
(9:1 a 3:2) para dar el compuesto del título (1,38 g).
EM-CL RT = 3,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iv.
EM-CL RT = 2,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5v.
EM-CL RT = 2,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,67 min, ES+vo
604(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Se trató una disolución de
3-(3-yodofenil)imidazolidin-2,4-diona
(950 mg) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml) en DCM
(20 ml) con cloruro de metanosulfonilo (0,453 ml) a 20ºC. Después de
2 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con HCl 2 M
acuoso (3 x 20 ml) y NaHCO_{3} y se secó (MgSO_{4}). El
disolvente se eliminó a presión reducida para dar el compuesto
del título (1,15 g). EM-CL RT = 2,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 5iii.
EM-CL RT = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 6i.
EM-CL RT = 2,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 6ii.
EM-CL RT = 2,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii.
EM-CL RT = 2,48 min, ES+vo
592(MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se trató una disolución de carbazato de etilo
(1,25 g) en diclorometano (20 ml) con
3-yodofenilisocianato (1,7 g) a 0ºC. La mezcla de
reacción se dejó calentar hasta 20ºC y se agitó durante 2 h. Se
añadió etanol (2 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Los
disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se
trituró en éter dietílico. El sólido blanco se recogió mediante
filtración para dar el compuesto del título (2,4 g).
EM-CL RT = 2,81 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3viii
EM-CL RT = 3,46 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3ix
EM-CL RT = 3,50 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 3x
EM-CL RT = 2,42 min
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó usando procedimientos similares a los
descritos en el ejemplo 1xii
EM-CL RT = 2 min, ES+vo 515
(MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las potencias de los compuestos anteriormente
mencionados se determinaron usando melanóforos de rana transfectados
con el beta 2-adrenorreceptor humano. Las células
se incubaron con melatonina para inducir la agregación de pigmento.
La dispersión de pigmento se indujo mediante compuestos que actúan
sobre el beta 2-adrenorreceptor humano. La
actividad agonista de beta 2 de los compuestos de prueba se evaluó
mediante su capacidad para inducir un cambio en el factor de
transmisión de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una
consecuencia de la dispersión del pigmento). En el beta
2-adrenorreceptor humano, los compuestos de los
ejemplos 1-31 tuvieron valores de CI_{50}
inferiores a 1 \muM.
La potencia en otros subtipos de
beta-adrenorreceptores se determinó usando células
de ovario de hámster chino transfectadas con o el beta
1-adrenorreceptor humano o el beta
3-adrenorreceptor humano. La actividad agonista se
evaluó midiendo los cambios en AMP cíclico intracelular.
La solicitud de la que forma parte esta
descripción y reivindicaciones puede usarse como una base de
prioridad en relación con cualquier solicitud posterior. Las
reivindicaciones de tal solicitud posterior pueden referirse a
cualquier característica o combinación de características descritas
en este documento. Pueden tomar la forma de producto, composición,
procedimiento o reivindicaciones de uso y puede incluir, a modo de
ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo, en
la
que:
m es un número entero de 2 a 8;
n es un número entero de 3 a 11;
con la condición de que m + n es de 5 a 19;
R^{1} es
-X-R^{6}; en el que
X se selecciona de
-(CH_{2})_{p} y alquenileno
C_{2-6};
R^{6} se selecciona de
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{7} y R^{7a} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-7}, C(O)R^{7b},
C(O)NHR^{7b}, fenilo, naftilo, hetarilo y
fenil(alquilo C_{1-4})-, y R^{7} y
R^{7a} están opcionalmente sustituidos por 1 ó 2 grupos
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(fenilo), -CO_{2}H y
-CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{7b} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, hetarilo y fenil(alquilo
C_{1-4}), y R^{7b} está opcionalmente sustituido
por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo
C_{1-6}), -SO_{2}(fenilo), -CO_{2}H, y
-CO_{2}(alquilo C_{1-4});
R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo, naftilo, hetarilo, fenil(alquilo
C_{1-4})-, -NR^{10a}SO_{2}R^{10},
-NR^{10a}C(O)NR^{10}R^{11},
-SO_{2}NR^{10}R^{11}, y alquilo C_{1-6}
sustituido por-CO_{2}R^{10} o
-C(O)NR^{10}R^{11};
R^{10}, R^{10a} y R^{11} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo C_{1-4})-;
p es un número entero de 0 a 6;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, fenilo,
halógeno y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
fenilo, halógeno, haloalquilo C_{1-6},
-NR^{7}CONR^{7}R^{7a} y -SO_{2}NR^{a}R^{b};
-NR^{7}CONR^{7}R^{7a} y -SO_{2}NR^{a}R^{b};
en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, fenilo y
fenil(alquilo C_{1-4}), o R^{a} y
R^{b}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno;
y R^{a} y R^{b} están opcionalmente
sustituidos cada uno por uno o dos grupos seleccionados de halógeno,
alquilo C_{1-6} y haloalquilo
C_{1-6}; y
R^{4} y R^{5} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4}
con la condición de que el número total de átomos de carbono en
R^{4} y R^{5} no sea superior a 4.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ia)
en la
que
R^{1} es como se define en la reivindicación 1
para la fórmula (I),
o una sal o solvato del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ib)
en la que R^{1} es como se define
en la reivindicación 1 para la fórmula
(I),
o una sal o solvato del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ic):
en la que R^{1} es como se define
anteriormente para la fórmula
(I),
o una sal o solvato del mismo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 2 seleccionado de:
3-[3-(4-{[6-([(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2S)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
3-[3-(4-{[6-([(2R/S)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]imidazolidin-2,4-diona;
2-{3-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)fenil]-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)acetamida;
y
N-{1-[3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}butil)bencil]-2,5-dioxoimidazolidin-4-il}urea;
o una sal o solvato del mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 o
reivindicación 4 seleccionado de:
3-[3-(5-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}pentil)fenil]imidazolidin-2,4-diona
o una sal o solvato del mismo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{6} se selecciona de uno de
los restos (a) - (j) como se definen en la
reivindicación 1.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{6} se selecciona de uno de
los restos (a), (b), (d) y (f)
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{7}, R^{8},
R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son como se definen para el compuesto
de fórmula
(I).
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{7}, R^{7a}, R^{8}, R^{8a}, R^{9} y R^{9a} son
todos hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que R^{6} es el grupo (a)
y R^{8} representa
NHCONH_{2}.
11. Un compuesto según la reivindicación 8, en
el que R^{6} es el grupo (b)
y R^{7} representa
-CH_{2}CONH_{2}.
12. Un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o
(Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en
tratamiento médico.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
13. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, y opcionalmente uno o más componentes terapéuticos.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I), (Ia),
(Ib) o (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la
fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento
de un estado clínico para el que se indica un agonista selectivo de
\beta_{2}-adrenorreceptores.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, o una sal o solvato del mismo, que
comprende:
(a) desprotección de un producto intermedio
protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
o una sal o solvato del mismo, en
el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como
se definen para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{12},
R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente o hidrógeno o
un grupo protector a condición de que al menos uno de R^{12},
R^{13} y R^{14} sea un grupo protector, y R^{18} sea o
hidrógeno o un grupo protector;
o
(b) alquilación de una amina de fórmula
(XII)
en la que R^{12}, R^{13},
R^{14} y R^{18} son cada uno independientemente o hidrógeno o un
grupo
protector,
con un compuesto de fórmula (XIII):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para el
compuesto de fórmula (I) o (Ia) y L^{1} es un grupo
saliente;
(c) reducción de un compuesto de fórmula
(XIV):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para la fórmula
(I) y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector como
se define
anteriormente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XVIII):
en la que R^{12}, R^{13} y
R^{18} son como se definen anteriormente y L^{4} es un grupo
saliente, con una amina de fórmula
(IX):
o
(e) eliminación de un auxiliar quiral de un
compuesto de fórmula (IIa):
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen para la fórmula
(I) y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector como
se define anteriormente y R^{19} representa un auxiliar
quiral;
seguido por las siguientes etapas en cualquier
orden:
(i) eliminación opcional de cualquier grupo
protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de
una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una
sal, solvato correspondiente,
o derivado fisiológicamente funcional del
mismo.
16. Un compuesto de fórmula (II)
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como
se definen en la reivindicación 1, R^{12} y R^{13} son cada uno
independientemente o hidrógeno o un grupo protector seleccionado de
un grupo éster, aralquilo o un tetrahidropiranilo, y R^{14} es
independientemente o hidrógeno o un grupo protector seleccionado de
grupos bencilo, \alpha-metilbencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo y acilo, a condición de que al
menos uno de R^{12}, R^{13} y R^{14} sea un grupo protector,
y R^{18} es o hidrógeno o un grupo protector que es un grupo
trialquilsililo.
17. Un compuesto de fórmula (III)
o una sal o solvato del mismo, en
la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como
se definen en la reivindicación 1, R^{14} y R^{18} son como se
definen en la reivindicación 16, y R^{15} y R^{16} se
seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o
arilo.
18. Un compuesto de fórmula (XIV)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, m y n son como se definen en la
reivindicación 1 y R^{12}, R^{13}, R^{14} y R^{18} son como
se definen en la reivindicación
16.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0105740A GB0105740D0 (en) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | Medicinal compounds |
| GB0105740 | 2001-03-08 | ||
| GB0126994 | 2001-11-09 | ||
| GB0126994A GB0126994D0 (en) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | Medical compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2288543T3 true ES2288543T3 (es) | 2008-01-16 |
Family
ID=26245800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02704730T Expired - Lifetime ES2288543T3 (es) | 2001-03-08 | 2002-03-04 | Agonistas de beta-adrenorreceptores. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7144908B2 (es) |
| EP (1) | EP1366025B1 (es) |
| JP (1) | JP2004526720A (es) |
| AT (1) | ATE365720T1 (es) |
| DE (1) | DE60220887T2 (es) |
| ES (1) | ES2288543T3 (es) |
| WO (1) | WO2002070490A1 (es) |
Families Citing this family (140)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5310534A1 (es) | 2000-08-05 | 2003-08-29 | Glaxo Group Ltd | Nuevos derivados de androstano anti-inflamatorios |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6759398B2 (en) * | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| CA2445839A1 (en) | 2001-04-30 | 2002-11-07 | Glaxo Group Limited | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| NZ531651A (en) | 2001-09-14 | 2006-02-24 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases |
| US8337816B2 (en) | 2001-09-17 | 2012-12-25 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| US20030229058A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-12-11 | Moran Edmund J. | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| EP1471895B2 (en) * | 2002-02-04 | 2012-03-14 | Glaxo Group Limited | Formulation for inhalation comprising a glucocorticoid and a beta 2-adrenoreceptor agonist |
| US6747043B2 (en) | 2002-05-28 | 2004-06-08 | Theravance, Inc. | Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2003298094A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | Glaxo Group Limited | Medicinal arylethanolamine compounds |
| GB0225540D0 (en) * | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| GB0303396D0 (en) | 2003-02-14 | 2003-03-19 | Glaxo Group Ltd | Medicinal compounds |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| DE602004024383D1 (de) | 2003-05-08 | 2010-01-14 | Theravance Inc | Kristalline formen eines arylanilin-beta-2-adrenergenrezeptor-agonists |
| TW200510277A (en) | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| GB0316290D0 (en) | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| TW200526547A (en) * | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
| DE102004001413A1 (de) * | 2004-01-09 | 2005-08-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-Phenyl-Derivate zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| TW200531692A (en) * | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| TWI341836B (en) | 2004-03-11 | 2011-05-11 | Theravance Inc | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20060272A1 (es) | 2004-05-24 | 2006-05-22 | Glaxo Group Ltd | (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a |
| BRPI0511695A (pt) * | 2004-06-03 | 2008-01-08 | Theravance Inc | agonistas de receptor (beta)2 adrenérgico diamina |
| TWI307630B (en) | 2004-07-01 | 2009-03-21 | Glaxo Group Ltd | Immunoglobulins |
| US7317023B2 (en) * | 2004-07-21 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists |
| GB0418045D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7569586B2 (en) | 2004-08-16 | 2009-08-04 | Theravance, Inc. | Compounds having β2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| EP1778626A1 (en) | 2004-08-16 | 2007-05-02 | Theravance, Inc. | Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| JP2008512470A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | セラヴァンス， インコーポレーテッド | アミジン置換アリールアニリン化合物 |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE517908T1 (de) | 2005-01-10 | 2011-08-15 | Glaxo Group Ltd | Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände |
| MY145343A (en) | 2005-03-25 | 2012-01-31 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
| GB0514809D0 (en) | 2005-07-19 | 2005-08-24 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| BRPI0614290A2 (pt) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos |
| PL2532679T3 (pl) | 2005-10-21 | 2017-09-29 | Novartis Ag | Ludzkie przeciwciała przeciwko IL13 i zastosowania terapeutyczne |
| PE20071068A1 (es) | 2005-12-20 | 2007-12-13 | Glaxo Group Ltd | Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3 |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2013185B1 (en) | 2006-04-20 | 2012-05-30 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| BRPI0710573A2 (pt) | 2006-04-21 | 2012-02-28 | Novartis Ag | compostos orgánicos, usos e processos para a preparação dos referidos compostos, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| PE20080943A1 (es) | 2006-06-23 | 2008-09-27 | Smithkline Beecham Corp | Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8 |
| WO2008015416A1 (en) | 2006-08-01 | 2008-02-07 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds, and their use as pde4 inhibitors |
| AU2007342223B2 (en) | 2007-01-10 | 2011-02-24 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| AU2008214214B2 (en) | 2007-02-09 | 2011-09-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| KR20100005730A (ko) | 2007-05-07 | 2010-01-15 | 노파르티스 아게 | 유기 화합물 |
| ES2320961B1 (es) | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| EP2231642B1 (en) | 2008-01-11 | 2013-10-23 | Novartis AG | Pyrimidines as kinase inhibitors |
| EA019819B1 (ru) | 2008-05-23 | 2014-06-30 | ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | Кристаллическая полиморфная форма с ингибитора белка, активирующего 5-липоксигеназу, фармацевтическая композиция на ее основе и применение в лечении |
| WO2009147187A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| EP2300010B1 (en) | 2008-06-10 | 2015-03-04 | Novartis AG | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
| NZ594157A (en) | 2008-12-30 | 2013-07-26 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| WO2010094643A1 (en) | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria |
| ES2542551T3 (es) | 2009-03-09 | 2015-08-06 | Glaxo Group Limited | 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas |
| JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体 |
| EP2228368A1 (en) | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
| JP2012520845A (ja) | 2009-03-17 | 2012-09-10 | グラクソ グループ リミテッド | Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体 |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| WO2010107955A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF BTB AND CNC HOMOLOGY 1, BASIC LEUCINE ZIPPER TRANSCRIPTION FACTOR 1 (BACH 1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) SEQUENCE LISTING |
| WO2010107952A2 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| JP2012521763A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子１（ＳＴＡＴ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| CN102439152A (zh) | 2009-03-27 | 2012-05-02 | 默沙东公司 | 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的细胞间粘附分子1（ICAM-1）基因表达的抑制 |
| WO2010111490A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| WO2010122089A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Glaxo Group Limited | N-pyrazolyl carboxamides as crac channel inhibitors |
| EP2421834A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-02-29 | Glaxo Group Limited | Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors |
| RS53830B1 (en) | 2009-04-30 | 2015-06-30 | Glaxo Group Limited | INDASOLS SUBSTITUTED BY OXAZOLE AS PI3-KINASE INHIBITORS |
| WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
| JP5651174B2 (ja) | 2009-07-15 | 2015-01-07 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ビフェニル化合物の結晶性遊離塩基形 |
| AU2010310449A1 (en) | 2009-10-22 | 2012-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
| GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
| GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
| JP2013512879A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体 |
| EP2507226A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| JP2013512880A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体 |
| EP2512438B1 (en) | 2009-12-16 | 2017-01-25 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery |
| WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
| GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US8735390B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-05-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polymorphs and salts |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| US9156791B2 (en) | 2010-10-21 | 2015-10-13 | Glaxo Group Limited | Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions |
| JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| PH12013501758A1 (en) | 2011-02-25 | 2013-10-14 | Irm Llc | Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors |
| EP2683716A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-15 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| US9034879B2 (en) | 2011-09-16 | 2015-05-19 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of CF |
| JP6165733B2 (ja) | 2011-09-16 | 2017-07-19 | ノバルティス アーゲー | Ｎ−置換ヘテロシクリルカルボキサミド類 |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP2641900A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| HUE038899T2 (hu) | 2013-03-15 | 2018-12-28 | Verona Pharma Plc | Gyógyszer kombináció |
| CA2923995A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| JP6475707B2 (ja) | 2013-10-17 | 2019-02-27 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤 |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| CA2945212A1 (en) | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| CN106458966B (zh) | 2014-04-24 | 2019-05-07 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物 |
| EP3142694A2 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| KR20220019015A (ko) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 |
| CA3146109A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| CN110698356A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-01-17 | 南京恒远科技开发有限公司 | N-苄基甘氨酸乙酯的制备及纯化方法 |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| CN114057712A (zh) * | 2021-12-03 | 2022-02-18 | 广东莱佛士制药技术有限公司 | 一种合成手性苯基噁唑烷-2-酮的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| DK173685A (da) | 1984-04-17 | 1985-10-18 | Glaxo Group Ltd | Ethanolaminderivater |
| BE902213A (fr) * | 1984-04-17 | 1985-10-17 | Glaxo Group Ltd | Composes de phenethanolamine. |
| AU582369B2 (en) | 1984-07-13 | 1989-03-23 | Glaxo Group Limited | Aminophenol compounds |
| EP0220054A3 (en) | 1985-10-16 | 1987-12-02 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
| GB8525483D0 (en) | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| EP0223410A3 (en) | 1985-10-16 | 1987-11-19 | Glaxo Group Limited | Ethanolamine derivatives |
| JPS6485964A (en) | 1987-03-12 | 1989-03-30 | Glaxo Group Ltd | Compound |
| GB8718940D0 (en) | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| ES2039646T3 (es) | 1987-11-13 | 1993-10-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de fenetanolamina. |
| IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| GB9313574D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
2002
- 2002-03-04 ES ES02704730T patent/ES2288543T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-04 WO PCT/EP2002/002317 patent/WO2002070490A1/en active IP Right Grant
- 2002-03-04 US US10/471,201 patent/US7144908B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 JP JP2002569810A patent/JP2004526720A/ja active Pending
- 2002-03-04 DE DE60220887T patent/DE60220887T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 EP EP02704730A patent/EP1366025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-04 AT AT02704730T patent/ATE365720T1/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7144908B2 (en) | 2006-12-05 |
| DE60220887D1 (de) | 2007-08-09 |
| EP1366025B1 (en) | 2007-06-27 |
| DE60220887T2 (de) | 2008-02-28 |
| ATE365720T1 (de) | 2007-07-15 |
| WO2002070490A1 (en) | 2002-09-12 |
| EP1366025A1 (en) | 2003-12-03 |
| US20040242890A1 (en) | 2004-12-02 |
| JP2004526720A (ja) | 2004-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2288543T3 (es) | Agonistas de beta-adrenorreceptores. | |
| ES2291733T3 (es) | Compuestos de ariletanolamina medicinales. | |
| ES2296923T3 (es) | Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2. | |
| ES2298511T3 (es) | Derivados de fenetanolamina. | |
| ES2302956T3 (es) | Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. | |
| ES2438985T3 (es) | Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias | |
| US20050209338A1 (en) | Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases | |
| US7538127B2 (en) | Medicinal compounds | |
| ES2309571T3 (es) | Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. | |
| WO2004022547A1 (en) | Phenethanolamine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases | |
| US20070135490A1 (en) | Phenetanolamine derivatives | |
| CZ20032189A3 (cs) | Fenethanolaminové deriváty | |
| BRPI0216127B1 (pt) | Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate |