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ES2309571T3 - Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Download PDF

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ES2309571T3
ES2309571T3 ES04790747T ES04790747T ES2309571T3 ES 2309571 T3 ES2309571 T3 ES 2309571T3 ES 04790747 T ES04790747 T ES 04790747T ES 04790747 T ES04790747 T ES 04790747T ES 2309571 T3 ES2309571 T3 ES 2309571T3
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ES
Spain
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alkyl
formula
baselineskip
compound
hydrogen
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ES04790747T
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Philip Charles GlaxoSmithKline BOX
Diane Mary GlaxoSmithKline COE
Heather GlaxoSmithKline HOBBS
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Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal o solvato del mismo, en la que k es un número entero de 1 a 3; m es un número entero de 2 a 4; p es un número entero de 1 a 4; Z es O o CH2-R 1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6, hidroxi, alcoxi C1 - 6, ciano, nitro, halo, haloalquilo C1 - 6, XCO2R 8 , -XC(O)NR 7 R 8 , -XNR 6 C(O)R 7 , -XNR 6 C(O)NR 7 R 8 , -XNR 6 C(O)NC(O)NR 7 R 8 , -XNR 6 SO2R 7 , -XSO2NR 9 R 10 , XSR 6 , XSOR 6 , XSO2R 6 , XNR 6 SO2NR 7 R 8 , XNR 6 SO2NR 7 COOR 7 , -XNR 7 R 8 , -XNR 6 C(O)OR 7 , o R 1 se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo, o -X-(ariloxi), cada uno de ellos sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1 - 6, halo, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, -NR 6 C(O)R 7 , SR 6 , SOR 6 , -SO2R 6 , -SO2NR 9 R 10 , -CO2R 8 , -NR 7 R 8 , o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C1 - 6, halo, alquilo C1 - 6, o haloalquilo C1 - 6, X es -(CH2)q- o alquileno C2 - 6; q es un número entero de 0 a 6; R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo, hetarilo, hetaril (alquilo C1 - 6)- y aril(alquilo C1 - 6)-, y R 6 y R 7 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, alcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, -NHC(O)(alquilo C1 - 6), -SO2(alquilo C1 - 6), -SO2(arilo), -CO2H, -CO2(alquilo C1 - 4), -NH2, -NH(alquilo C1 - 6), aril(alquilo C1 - 6)-, aril(alquenilo C2 - 6)-, aril(alquinilo C2 - 6)-, hetaril(alquilo C1 - 6)-, -NHSO2arilo, -NH(hetarilalquilo C1 - 6), -NHSO2hetarilo, -NHSO2 (alquilo C1 - 6), -NHC(O)arilo, o -NHC(O)hetarilo: R 8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1 - 6 y cicloalquilo C3 - 7; o R 7 y R 8 , conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno; R 9 y R 10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, arilo, hetarilo, hetaril (alquilo C1 - 6)- y aril(alquilo C1 - 6)-, o R 9 y R 10 , conjuntamente con el nitrógeno al que se hayan unidos, forman un anillo de 5, 6, o 7 miembros que contiene nitrógeno; y R 9 y R 10 están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7 y haloalquilo C1 - 6; R 2 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, arilo, aril(alquilo C1 - 6)-, haloalcoxi C1 - 6, y haloalquilo C1 - 6; R 3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, arilo, aril(alquilo C1 - 6)-, haloalcoxi C1 - 6, y haloalquilo C1 - 6; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1 - 4 con la condición de que el número total de átomos de carbono en R 4 y R 5 no sea más de 4, y Ar 1 es un grupo seleccionado de (Ver fórmula) y (Ver fórmula) en el que...

Description

Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
La presente invención se ocupa de los derivados de fenetanolamina, los procedimientos para su preparación, las composiciones que los contienen y su uso en medicina, particularmente en la prevención y tratamiento de enfermedades respiratorias.
El documento EP0 239 815 describe compuestos de tiazol y oxazol sustituidos en el tratamiento de diabetes mellitus y obesidad. El documento EP0 198 412 describe derivados de fenetalonamina y sus sales farmacéuticamente compatibles que se pueden usar para el tratamiento de obesidad y de diabetes mellitus o de afecciones que están asociadas con una descomposición de proteínas incrementada, o como un aditivo alimentario para animales que engordan. El documento US4.992.474 describe derivados de fenetanolamina y sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos que tienen una acción estimulante selectiva en adrenorreceptores \beta_{2} y se puede usar entre otras cosas en el tratamiento de enfermedades asociadas con obstrucciones de vías respiratorias reversibles tales como asma y bronquitis crónica. El documento WO03/091204 se refiere a derivados de fenetanolamina novedosos y a su uso en terapia, en particular a su uso en la prevención y el tratamiento de enfermedades respiratorias. Alikhani, V. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14 (2004) 4705-4710, describe una investigación en el efecto de longitud de cadena aminosustituyente incrementante en la actividad de adrenorreceptores \beta_{2} de análogos de formoterol de cadena larga.
Ciertos compuestos de fenetanolamina son conocidos en la técnica por tener acción estimulante selectiva en adrenorreceptores \beta_{2} y por lo tanto por tener utilidad en el tratamiento de asma bronquial y trastornos relacionados. Así el documento GB 2 140 800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen 1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato de 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil)amino]metil]-1,3-bencenodimetanol (xinafoato de salmeterol) que se usa ahora clínicamente en el tratamiento de tales afecciones médicas.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de adrenorreceptores \beta_{2} comercialmente disponibles son broncodilatadores efectivos, la duración de acción es aproximadamente 12 horas, así dos veces diariamente se requiere a menudo la dosificación. Hay por lo tanto una necesidad clínica para compuestos que tienen acción estimulante potente y selectiva en adrenorreceptores \beta_{2} y que tienen un perfil de acción ventajoso.
De acuerdo con la presente invención, se ha proporcionado un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal o solvato del mismo, en la que
k es un número entero de 1 a 3;
m es un número entero de 2 a 4;
p es un número entero de 1 a 4, preferiblemente 2;
Z es O o CH_{2}-
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, halo, haloalquilo C_{1-6}, XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, XSR^{6}, XSOR^{6}, XSO_{2}R^{6}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}COOR^{7}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7}, o
R^{1} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo, p -X-(ariloxi), cada uno de ellos sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6},
X es -(CH_{2})_{q}- o alquileno C_{2-6};
q es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})-, y aril(alquilo C_{1-6})-, y R^{6} y R^{7} están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), aril(alquilo C_{1-6})-, aril(alquenilo C_{2-6})-, aril(alquinilo C_{2-6})-, hetaril(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetarilalquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo, o -NHC(O)hetarilo:
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}; o
R^{7} y R^{8}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 5, 6, o 7 miembros que contiene nitrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el nitrógeno al que se hayan unidos, forman un anillo que de 5, 6, o 7 miembros contiene nitrógeno; y
R^{9} y R^{10} están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y haloalquilo C_{1-6};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6}, y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6}, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea más de 4, y
Ar^{1} es un grupo seleccionado de
2
y
3
en el que
R^{11} representa hidrógeno, halógeno, -(CH_{2})_{n}OR^{15}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -OC(O)R^{17} u OC(O)NR^{15}R^{16}, y
R^{12} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}; o
R^{11} representa -NHR^{18} y R^{12} y -NHR^{18} forman conjuntamente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{13} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{15} o -NR^{15}R^{16};
R^{14} representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, -OR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -OC(O)R^{17} u OC(O)NR^{15}R^{16};
R^{15} y R^{18} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos -NR^{15}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16} y -OC(O)NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-4} o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno,
R^{17} representa un grupo arilo (por ejemplo fenilo o naftilo) que puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o haloalquilo C_{1-4}; y
n es cero o un número entero de 1 a 4;
siempre que en el grupo (a), cuando R^{11} represente (-CH_{2})_{n}OR^{15} y n sea 1, R^{13} no sea OH,
a condición de que cuando uno de R^{4} y R^{5} sea hidrógeno y el otro sea hidrógeno o metilo, k sea 1 ó 2, Z sea oxígeno, el resto -Ph(R^{1})(R^{2})(R^{3}) sea fenilo, p-fluorofenilo o p-fenoxifenilo entonces el anillo (a) no sea fenilo monosustituido en la posición m con bromo, cloro o flúor, o fenilo insustituido.
En el compuesto de fórmula (I), el grupo R^{1} está preferiblemente unido a la posición meta o para, y más preferiblemente a la posición meta en relación al enlace -Z(CH_{2})_{p}.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo R^{1} se selecciona adecuadamente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6}, halo, XCO_{2}R^{6}, XNR^{6}COR^{7}, XCONR^{7}R^{8}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, XSOR^{6}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8}, XNR^{8}SO_{2}NR^{7}CO_{2}R^{7} y -NR^{6}SO_{2}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente o más adecuadamente en los que R^{6} es hidrógeno y R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}, y arilo y está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.
R^{1} puede ser por ejemplo hidrógeno o -XC(O)NR^{7}R^{8}.
Donde R^{1} es -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, R^{6} y R^{7} pueden, conjuntamente con la parte -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están unidos, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6, o 7 miembros, por ejemplo un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidina-2,4-diona.
Donde R^{1} es -XNR^{6}C(O)OR^{7}, R^{6} y R^{7} pueden, conjuntamente con la parte -NC(O)O- del grupo R^{1} al que están unidos, formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6, o 7 miembros, por ejemplo un anillo de oxazolidina, tal como oxazolidina-2,4-diona.
Donde R^{1} es -XC(O)NR^{7}R^{8} o -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, R^{7} y R^{8} pueden, conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, formar un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6, o 7 miembros.
En los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo R^{1} está sustituido con R^{6} y/o R^{8}, R^{6} y/o R^{8} son adecuadamente hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente preferiblemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I) R^{2} y R^{3} preferiblemente representan cada uno hidrógeno.
Preferiblemente el resto
4
está unido a la posición para del anillo fenilo "central", en relación al resto -NHCR^{4}R^{5}(CH_{2})_{k}.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo Ar^{1} se selecciona preferiblemente de los grupos (a) y (b) anteriores. En dichos grupos (a) y (b), cuando R^{11} representa halógeno éste es preferiblemente cloro o flúor. R^{15} y R^{16} representan independientemente cada uno preferiblemente hidrógeno o metilo. R^{17} representa preferiblemente fenilo sustituido. El número entero n preferiblemente representa cero o 1. Así por ejemplo -(CH_{2})_{n}OR^{15} representa preferiblemente OH o -CH_{2}OH;
NR^{15}C(O)R^{16} representa preferiblemente -NHC(O)H;
-SO_{2}NR^{15}R^{16} representa preferiblemente -SO_{2}NH_{2} o SO_{2}NHCH_{3};
NR^{15}R^{16} representa preferiblemente -NH_{2};
-OC(O)R^{17} representa preferiblemente benzoiloxi sustituido por ejemplo con OC(O)-C_{6}H_{4}-(p-CH_{3}); y
-OC(O)NR^{15}R^{16} representa preferiblemente OC(O)N(CH_{3})_{2}.
Cuando R^{11} representa NHR^{18} y conjuntamente con R^{12} forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros -NHR^{18}-R^{12}- representa preferiblemente un grupo:
-NH-CO-R^{19} donde R^{19} es un grupo alquilo, alquenilo o alquiloxi;
-NH-CO-R^{20}- donde R^{20} es un grupo alquiloxi;
-NH-R^{21}- donde R^{21} es un grupo alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con COOR^{22} donde
R^{22} es alquilo C_{1-4}; o -NH-CO-S-;
en los que dichos grupos y restos alquilo y alquenilo contienen 1 ó 2 átomos de carbono.
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Los grupos (a) y (b) particularmente preferidos se pueden seleccionar de los siguientes grupos (i) a (xx):
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5 
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6 
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7
8 
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9 
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10 
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en los que la línea discontinua en (xv) y (xviii) indica un doble enlace opcional.
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Adecuadamente (a) y (b) se pueden seleccionar a partir de un grupo de estructura (iii), (iv) o (xix).
En los compuestos de fórmula (I) un grupo o resto arilo puede ser por ejemplo fenilo o naftilo.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo hetarilo puede ser por ejemplo pirrolilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.
Se entenderá que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos anteriormente en el presente documento.
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Los compuestos de fórmula (I) incluyen un centro asimétrico, a saber el átomo de carbono del grupo
100
La presente invención incluye tanto enantiómeros (S) como (R) bien en forma sustancialmente pura o mezclada en cualesquiera proporciones. Preferiblemente, los compuestos de la invención están en forma de los enantiómeros (R).
De forma similar, donde R^{4} y R^{5} son grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos será un centro asimétrico y la presente invención incluye tanto enantiómeros (S) como enantiómeros (R) en este centro bien en forma sustancialmente pura o mezclados en proporciones cualesquiera.
Así los compuestos de fórmula (I) incluyen todos los enantiómeros y diastereómeros así como mezclas de los mismos en cualesquiera proporciones.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]etil}fenoxi)etoxi]metil}ben-
zamida;
N-{2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}metanosulfonamida;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida;
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-fluorofenol;
2-fluoro-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenol;
3-[(2-{4-[2-({2-hidroxi-2-[5-hidroxi-6-(hidroximetil)piridin-2-il]etil}amino)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida;
6-{2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
2-(hidroximetil)-6-[1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]piridin-3-ol:
y sales y solvatos del mismo.
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Sales y solvatos de compuestos de fórmula (I) que son adecuados para usar en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales o solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados no farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usar como intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen aquellas formadas tanto con ácidos o bases orgánicos como con ácidos o bases inorgánicos. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas a partir de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluyendo ácido 4-metilcinámico y ácido 4-metoximetilcinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo, 1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como aquellas de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como aquellas de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un éster de alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, o de aminoácido.
Como se menciona anteriormente, los compuestos de las fórmulas (I) son agonistas de adrenorreceptor \beta_{2} selectivos como se demuestra usando lectura de gen funcional o indicador a partir de líneas celulares transfectadas con adrenorreceptores beta como se describe más adelante.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus solvatos farmacéuticamente aceptables tienen uso en la prevención y tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo. Tales afecciones incluyen enfermedades asociadas con obstrucción de las vías respiratorias reversible tales como asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) (por ejemplo bronquitis crónica y bronquitis disneizante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otras afecciones que pueden tratarse incluyen parto prematuro, depresión, fallo cardiaco congestivo, enfermedades de la piel (por ejemplo enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, soriáticas, y proliferativas), afecciones donde es deseable bajar la acidez péptica (por ejemplo ulceración péctica y ulceración gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
En forma alternativa, se proporciona también un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en terapia médica, particularmente, para usar en la prevención o el tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para lo que está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con obstrucción de las vías respiratorias reversible tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, hay proporcionado un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la prevención o tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, fallo cardiaco congestivo, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, soriáticas, y proliferativas), afecciones donde es deseable bajar la acidez péptica (por ejemplo, ulceración péptica, y ulceración gástrica) o enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una afección clínica para la que está indicado un adrenorreceptor \beta_{2} selectivo, por ejemplo una enfermedad asociada con obstrucción de las vías respiratorias reversible tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, se ha proporcionado un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para la prevención o tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, fallo cardiaco congestivo, enfermedades de la piel (por ejemplo, enfermedades de la piel inflamatorias, alérgicas, soriáticas, y proliferativas), afecciones donde es deseable bajar la acidez péptica (por ejemplo ulceración péptica, y ulceración gástrica) o enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento, y el trastorno o enfermedad particular que se esté tratando. Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante inhalación a una dosis desde 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente 0,005 mg a 0,5 mg, por ejemplo 0,05 mg a 0,5 mg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 0,0005 mg a 10 mg por día y preferiblemente 0,01 mg a 1 mg por día, lo más preferible 0,05 mg a 0,5 mg por día.
Aunque es posible para el compuesto de fórmula (I), o para una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, administrarse solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica.
De acuerdo con ello, la presente invención proporciona adicionalmente una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos.
En adelante en este documento, el término "ingrediente activo" quiere decir un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), por inhalación (incluyendo polvos o nieblas de partículas finas que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis medidas), rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender por ejemplo de la condición y del trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan llevando uniformemente e íntimamente en asociación el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Se pueden presentar formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral como unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo se puede presentar también como una inyección intravenosa rápida, electuario o pasta.
Un comprimido se puede fabricar mediante prensado o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados se pueden preparar prensando en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, lubricación, agente activo de superficie o agente dispersante.
Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente recubrirse o rayarse y pueden formularse tal como para proporcionar liberación lenta o controlada del ingrediente activo en esto.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones de inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitaria o de multidosis, por ejemplo ampollas o viales sellados, y se pueden almacenar en un estado de secado por congelación (liofilizado) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase previamente descrita.
Las composiciones de polvo seco para administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden, por ejemplo, presentarse en cápsulas o cartuchos de por ejemplo gelatina, o envases blíster de por ejemplo papel de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla de polvo contienen generalmente una mezcla de polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono-, di- o polisacáridos (por ejemplo, lactosa o almidón). Se prefiere el uso de lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 \mug-10 mg del compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el compuesto de la invención puede presentarse sin excipientes. El empaquetamiento de la formulación puede ser adecuado para administración de monodosis o de multidosis. En el caso de administración de multidosis, la formulación se puede pre-medir (por ejemplo como en Diskus, véanse documento GB 2242134, Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 o Diskhaler, véanse documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, Patentes de los Estados Unidos Nº^{s}.: 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237, las descripciones de los cuales se incorporan por la presente mediante referencia) o medirse en uso (por ejemplo como en Turbuhaler, véase documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº.: 6.321.747 las descripciones de los cuales se incorporan por la presente mediante referencia). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véanse documento GB 2064336 y Patente de los Estados Unidos Nº.: 4.353.656, las descripciones de los cuales se incorporan por la presente mediante referencia). El dispositivo de inhalación de Diskus comprende una tira alargada formada a partir de una lámina de base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina de tapa herméticamente pero despegablemente sellada a ésta para definir una pluralidad de recipientes, teniendo cada recipiente en esto una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) combinada preferiblemente con lactosa. Preferiblemente, la cinta es suficientemente flexible para enrollarse en un carrete. La lámina de tapa y la lámina base tendrán preferiblemente partes finales que no estarán selladas una a la otra y al menos una de dichas partes finales se construye para unirse a un medio serpenteante. Además, preferiblemente el sello hermético entre la base y la lámina de tapa se extiende a lo largo de sus anchura completa. La lámina de tapa puede preferiblemente despegarse a partir de la lámina base en una dirección longitudinal a partir de un primer extremo de la citada lámina de base.
Las composiciones de pulverización para administración tópica al pulmón mediante inhalación pueden por ejemplo formularse como soluciones o suspensiones acuosas o como aerosoles administrados a partir de paquetes presurizados, tal como un inhalador de dosis medida, con el uso de un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden ser bien una suspensión o bien una solución y generalmente contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con otro ingrediente terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, particularmente hidrofluoroalcanos, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. El dióxido de carbono u otro gas adecuado se puede usar también como propulsor. La composición de aerosoles puede estar libre de excipientes o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales bien conocidos en la técnica tales como tensioactivos por ejemplo ácido oleico o lecitina y codisolventes por ejemplo etanol. Las formulaciones presurizadas se retendrán generalmente en un bote (por ejemplo un bote de aluminio) cerrado con una válvula (por ejemplo una válvula dosificadora) y ajustado dentro de un accionador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para administración mediante inhalación tienen deseablemente un tamaño de partícula controlado. El tamaño de partícula óptimo para inhalación dentro del sistema bronquial es usualmente 1-10 \mum, preferiblemente, 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño por enzima de 20 \mum son generalmente demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías respiratorias pequeñas. Para lograr estos tamaños de partículas las partículas del ingrediente activo según se producen se pueden reducir en tamaño mediante procedimientos convencionales por ejemplo mediante micronización. La fracción deseada se puede apartar mediante clasificación en aire o tamizando. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se emplea un excipiente tal como lactosa, generalmente, el tamaño de partícula del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado dentro de la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa estará típicamente presente como lactosa molida, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrán un MMD de menos de 15 \mum.
Las pulverizaciones intranasales se pueden formular con vehículos acuosos y no acuosos con la adición de agentes tales como agentes espesantes, sales tampón o ácido o base para ajustar el pH, agentes que ajustan isotonicidad o antioxidantes.
Se pueden formular soluciones para inhalación mediante nebulización con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o base, sales tampón, agentes que ajustan isotonicidad o antimicrobianos. Se pueden esterilizar mediante filtración o calentando en un autoclave, o se pueden presentar como un producto no estéril.
Formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo bucalmente o sublingualmente, incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o goma de tragacanto, y pastillas solubles que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis efectiva, como se enumeran anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Se entendería que además de los ingredientes mencionados particularmente anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos y formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden usar en combinación con o incluir uno o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo seleccionados a partir de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (particularmente un antagonista de receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas de adrenorreceptor \beta_{2}, agentes antiinfecciosos (por ejemplo antibióticos, antivirales), o antihistamínicos. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos conjuntamente con uno o más agentes terapéuticamente activos distintos, por ejemplo seleccionados a partir de un agente antiinflamatorio (por ejemplo un corticosteroide o un fármaco antiinflamatorio no esteroideo), un agente anticolinérgico, otro agonista de adrenorreceptor \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (por ejemplo, un antibiótico o un antiviral), o un antihistamínico. Se prefieren combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un corticosteroide, y/o un anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE-4. Las combinaciones preferidas son aquellas que comprenden uno o dos agentes terapéuticos distintos.
Estará claro para una persona experta en la técnica que, donde sea apropiado, el/los otro(s) ingrediente(s) terapéutico(s) se pueden usar en forma de sales (por ejemplo como sales de metales alcalinos o sales de amina o como sales de adición ácida), o profármacos, o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilos inferiores), o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (por ejemplo solubilidad) del agente terapéutico. Estará claro que donde sea apropiado, los ingredientes terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.
Agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticosteroides y fármacos antiinflamatorios no esteroideos. Los corticosteroides adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención son aquellos corticosteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, éster S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ílico) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (por ejemplo el éster furoato), acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, y ST-126. Los corticosteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-[(4-metil-1,3-triazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, más preferiblemente éster S-fluorometílico del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromilo de sodio, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE) (por ejemplo teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores de PDE3/PDE4 mixtos), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa e inhibidores de elastasa, antagonistas de integrina beta-2 y agonistas o antagonistas de receptor de adenosina (por ejemplo agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquina (por ejemplo antagonistas de quimioquina) o inhibidores de síntesis de citoquinas. Otros agonistas de adrenorreceptor \beta_{2} adecuados incluyen salmeterol (por ejemplo, como el xinafoato), salbutanol (por ejemplo como el sulfato o la base libre), formoterol (por ejemplo como el fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos.
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De interés particular es el uso del compuesto de fórmula (I) en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor de PDE3/PDE4 mixto. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se conozca que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sean sólo inhibidores de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia PDE así como PDE4. Generalmente se prefiere usar un inhibidor de PDE4 que tiene una razón de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor en lo que se refiere a la CI_{50} para la forma PDE4 catalítica que une rolipram con una afinidad alta dividida por la CI_{50} para la forma que une rolipram con una afinidad baja. Para los propósitos de esta descripción, el sitio catalítico de AMPc que une rolipram R y S con una afinidad baja se denomina el sitio de unión de "afinidad baja" (LPDE 4) y la otra forma de este sitio catalítico que une rolipram con una afinidad alta se denomina el sitio de unión de "afinidad alta"
(HPDE 4). Este término "HPDE 4" no sería confundido con el término "hPDE4" que se usa para indicar 
\hbox{PDE4 humano.}
Un procedimiento para determinar las razones de las CI_{50} se expone en la Patente de los Estados Unidos 5.998.482 que se incorpora en el presente documento en su totalidad mediante referencia como si se expusiera en el presente documento. Véase también solicitud de PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho ensayo.
Los inhibidores de PDE4 preferidos de uso en esta invención serán aquellos compuestos que tienen una razón terapéutica saludable, es decir, compuestos que inhiben preferencialmente actividad catalítica de AMPc donde la enzima está en la forma que inhibe rolipram con una baja afinidad, reduciendo de este modo los efectos secundarios que aparentemente están ligados a inhibir la forma que une rolipram con una alta afinidad. Otra forma para exponer esto es que los compuestos preferidos tendrán una razón de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor respecto a la CI_{50} para la forma catalítica de PDE4 que une rolipram con una alta afinidad dividida por la CI_{50} para la forma que une rolipram con una afinidad baja.
Un refinamiento adicional de este estándar es aquel de uno en el que el inhibidor PDE4 tiene una razón de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor; dicha razón es el valor de la CI_{50} para competir con la unión de 1 nM de [^{3}H]R-rolipram a una forma de PDE4 que une rolipram con una alta afinidad por enzima del valor de la CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que une rolipram con una afinidad baja usando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como el sustrato.
Los más preferidos son aquellos inhibidores de PDE4 que tienen una razón de CI_{50} de más de 0,5, y particularmente aquellos compuestos que tienen una razón de más de 1,0. Los compuestos preferidos son ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexano-1-carboxílico en cis, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexano-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que unen preferencialmente al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una razón de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Compuestos expuestos en la Patente de los Estados Unidos 5.552.438 expedida el 3 de septiembre de 1996; esta patente y los compuestos que describe se incorporan en el presente documento en su totalidad mediante referencia. El compuesto de interés particular, que se describe en la Patente de los Estados Unidos 5.552.438, es ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas:
AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N y col. 15^{th} EFMC Int Symp Med Chem (6-10 de septiembre, Edimburgo) 1998, Abst P. 98; referencia CAS Nº.: 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina nombrado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 benzodiacepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-1294A de Napp (Landells, L.J. y col. Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19-23 de septiembre, Génova) 1998] 1998, 12 (Supl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS Nº.: 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505, la descripción del cual se incorpora por la presente mediante referencia) de Byk-Gulden; Pumafentrina (-)-p-[(4aR*, 10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida, que es un inhibidor de PDE3/PDE4 mixto que se ha preparado y publicado por Byk-Gulden, ahora Altana; arofilina bajo desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), y T2585.
Otros inhibidores de PDE-4 e inhibidores de PDE-3/PDE-4 mixtos posibles incluyen aquellos enumerados en el documento WO01/13953, la descripción de los cuales se incorpora por la presente mediante referencia.
Agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como agonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Los compuestos ejemplares incluyen los alcaloides de las plantas de belladona como se ilustran mediante los análogos de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina; estos compuestos se administran normalmente como una sal, siendo aminas terciarias. Estos fármacos, particularmente las formas sal, están fácilmente disponibles a partir de un número de fuentes comerciales o se pueden elaborar o preparar a partir de datos de la bibliografía, por ejemplo:
Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidro), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina - CAS-4438-22-6 o su sal de HCl - CAS-4754-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
Homatropina - CAS-87-00-3, sal bromhidrato - CAS-51-56-9, sal metilbromhidrato - CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l) - CAS-101-31-5, sal bromhidrato - CAS-306-03-6 y sal de sulfato - CAS-6835-16-1.
Escopolamina - CAS-51-34-3, sal bromhidrato - CAS-6533-68-2, sal metilato de bromo - CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (por ejemplo, como el bromuro), vendido bajo el nombre Atrovent, oxitropio (por ejemplo como el bromuro) y tiotropio (por ejemplo como el bromuro) (CAS-139404-48-1). Además, son de interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), bromuro de metilanisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (Patente de los Estados Unidos 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO01/04118, la descripción de los cuales se incorpora por la presente mediante referencia.
Antihistamínicos adecuados (también referidos como antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben receptores H_{1}, y son seguros para uso humano. Todos son inhibidores competitivos, reversibles de la interacción de histamina con receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores mayoritariamente antagonistas de primera generación, tienen una estructura nuclear, que puede representarse mediante la siguiente fórmula:
11
Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistamínicos generalmente disponibles: etanolaminas, etilenodiaminas, y alquilaminas. Además, otros antihistamínicos de primera generación incluyen aquellos que se pueden caracterizar como basados en piperizina y fenotiazinas. Antagonistas de segunda generación, que son no sedantes, tienen una relación estructura-actividad en la que retienen el grupo de etileno nuclear (las alquilaminas) o imitan el grupo de amina terciaria con piperizina o piperidina. Los antagonistas ejemplares son como sigue:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenildihidramina y dimendihidrinato.
Etilenodiaminas: maleato de pirilamina, HCl de tripelennamina, y citrato de tripelennamina.
Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tales como la sal maleato, y acrivastina.
Piperazinas: HCl hidroxizina, pamoato de hidroxina, HCl ciclizina, lactato de ciclizina, HCl meclizidina, y HCl cetrizidina.
Piperidinas: astemizol, HCl levocabastina, loratadina o su análogo descarboxietoxi, y terfenadina y clorhidrato de fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
Clorhidrato de azelastina es aún otro receptor H_{1} que se puede usar en combinación con un inhibidor de PDE4.
Ejemplos de antihistamínicos preferidos incluyen metapirileno y loratadina.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un inhibidor de PDE4.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un corticosteroide.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un anticolinérgico.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un antihistamínico.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un inhibidor de PDE4 y un corticosteroide.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo conjuntamente con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones anteriormente referidas pueden presentarse convenientemente para usar en forma de formulación farmacéutica y así las combinaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente conjuntamente con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de tales combinaciones se pueden administrar bien secuencialmente o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Las dosis apropiadas de agentes terapéuticos conocidos se apreciarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se ha proporcionado un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, que comprende un procedimiento (a), (b), (c), (d) como se define más adelante seguido por las siguientes etapas en cualquier orden:
(i)
retirada opcional de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
separación opcional de un enantiómero a partir de una mezcla de enantiómeros;
(iii)
conversión opcional del producto en una sal, solvato correspondiente
(iv)
conversión adicional de un grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3} en otro grupo R^{1}, R^{2} y/o R^{3}.
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En la siguiente descripción de rutas de síntesis, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son como se definen para la fórmula (I) y R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} son como se definen para la fórmula (I) más adelante a menos que se indique otra cosa.
En un procedimiento general (a), se puede obtener un compuesto de fórmula (I) mediante desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II):
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o una sal o solvato del mismo, en la que Ar^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son como se definen para los compuestos de fórmula (I), y P^{1} y P^{2} son cada uno independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector siempre que al menos uno de P^{1} y P^{2} sea un grupo protector.
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Las formas opcionalmente protegidas Ar^{1a} de los grupos preferidos Ar^{1} se pueden seleccionar de:
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en los que P^{3} y P^{4} son independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector siempre que al menos uno de P^{3} y P^{4} sea un grupo protector, y la línea discontinua en (xva) y (xviia) indique un enlace doble opcional. Se apreciará que cuando Ar^{1} representa un grupo (vi), (x), (xi), (xii), o (xiii) no se requiere protección para Ar^{1}.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional tal como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Theodora W Greene y Peter G M Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Ejemplos de grupos protectores hidroxilo representados por P^{3} y P^{4} son ésteres tales como éster de acetato, grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo, o trifenilmetilo, y tetrahidropiranilo. Ejemplos de grupos protectores amino adecuados representados por P^{2} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, y grupos acilo tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como se apreciará por la persona experta en la técnica, el uso de tales grupos protectores puede incluir protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar la retirada selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo así la funcionalización selectiva de una función amino o hidroxilo individual. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) puede estar ortogonalmente protegido como -CH(OP^{1}) usando, por ejemplo, un grupo trialquilsililo tal como trietilsililo. Una persona experta en la técnica apreciará también otras estrategias de protección ortogonal, disponibles mediante medios convencionales como se describen en Theodora W Greene y Peter G M Wuts (véase anteriormente).
La desprotección para proporcionar un compuesto de fórmula (I), se puede llevar a cabo usando técnicas convencionales. Así, por ejemplo, cuando P^{2} es un grupo aralquilo, éste se puede escindir mediante hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico (por ejemplo paladio sobre carbón activo).
Cuando P^{3} y/o P^{4} es tetrahidropiranilo esto se puede escindir mediante hidrólisis bajo condiciones ácidas. Los grupos acilo representados mediante P^{2} se pueden retirar mediante hidrólisis, por ejemplo con una base tal como hidróxido de sodio, o un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo se pueden retirar mediante reducción con, por ejemplo, cinc y ácido acético. Otros procedimientos de desprotección se pueden encontrar en Theodora W Greene y Peter G M Wuts (véase anteriormente). en una realización particular de procedimiento (a) cuando Ar^{1} representa un grupo (iiia), P^{3} y P^{4} pueden conjuntamente representar un grupo protector como en el compuesto de fórmula (III):
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o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, Z, P^{1}, P^{2}, k, m, y p son como se definen para el compuesto de fórmula (II), y R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o arilo o R^{23} y R^{24} forman conjuntamente un anillo carbocíclico que contiene por ejemplo de 5 a 7 átomos de carbono. En un aspecto preferido, tanto R^{23} como R^{24} son metilo, o uno de R^{23} y R^{24} son metilo, o uno de R^{23} y R^{24} es hidrógeno y el otro es fenilo.
El compuesto de fórmula (III) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), mediante hidrólisis con ácido acuoso diluido, por ejemplo ácido acético o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado o mediante transquetalización en un alcohol, por ejemplo etanol, en presencia de un catalizador tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluenosulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinio) a temperatura normal o elevada.
Se apreciará que los grupos protectores P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} (incluyendo el grupo protector ciclado formado por R^{23} y R^{24} como se describe en fórmula (III)) se pueden retirar en una etapa individual o secuencialmente. El orden preciso en el que se retiran los grupos protectores dependerá en parte de la naturaleza de dichos grupos y será fácilmente patente para el trabajador experto. Preferiblemente, cuando R^{23} y R^{24} forman conjuntamente un grupo protector como en fórmula (III) este grupo protector se retira conjuntamente con cualquier grupo protector en el resto CH(OH), seguido por retirada de P^{2}. Sin embargo, preferiblemente el grupo protector de nitrógeno se retira primero si se lleva a cabo primero desprotección usando catálisis básica.
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Ciertos compuestos de fórmulas (II) y (III) en las que P^{2} es hidrógeno se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (IV):
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o una sal o solvato del mismo, en la que Ar^{1a}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m y p son como se definen anteriormente en este documento.
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Se pueden preparar otros compuestos de fórmula (II) mediante procedimientos análogos.
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (I), (IIa), (I) puede llevarse a cabo mediante tratamiento de una base, por ejemplo una base no acuosa, tal como trimetilsilanoato de potasio, o en una base acuosa tal como hidróxido de sodio acuoso, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V):
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en la que Ar^{1a}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m y p son como se definen anteriormente en el presente documento para compuestos de fórmula (I);
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con un compuesto de fórmula (IV):
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en la que L es un grupo saliente tal como halo (típicamente cloro, bromo o yodo) o un sulfonato por ejemplo alquilsulfonato (típicamente metanosulfonato), y x e y representan cada uno 1 o cero tal que la suma de x e y es 1. Cuando x es 1, Z representa preferiblemente O.
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La reacción de fórmula (V) y fórmula (IV) se lleva a cabo ventajosamente en presencia de una base tal como hidruro de sodio o un carbonato inorgánico, por ejemplo Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}.
Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante procedimientos bien conocidos para una persona experta en la técnica.
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Un compuesto de fórmula (V) se puede preparar acoplando un compuesto de fórmula (VIL):
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o una sal o solvato del mismo, en el que Ar^{1a} es como se define para el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (VIII):
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en la que x es cero o 1, L^{1} es un grupo saliente, por ejemplo un grupo halo, (típicamente bromo o yodo) o un sulfonato tal como un alquilsulfonato (típicamente metilsulfonato) y un arilsulfonato (típicamente toluenosulfonato) o un haloalquilsulfonato (típicamente trifluorometanosulfonato), y R^{25} es un grupo protector hidroxilo, tal como un grupo acilo. El grupo R^{25} se puede retirar mediante procedimientos estándar; alternativamente, el compuesto protegido con R^{25} protegido correspondiente a fórmula (V) se puede utilizar directamente en la reacción con fórmula (VI).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII) se puede llevar a cabo en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de sodio, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo N,N-dimetilformamida. El grupo protector R^{25} se puede retirar usando procedimientos estándar, usando por ejemplo trimetilsilanoato de potasio o hidróxido de sodio. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que cuando se emplea silanoato de potasio después es preferible usar sólo 1 equivalente y condiciones de reacción suaves (temperatura ambiente) como un exceso de este reactivo y alta temperatura dará como resultado escisión del anillo de oxazolidininona.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar por ejemplo mediante el procedimiento descrito en el documento WO02/066422.
Un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (IX):
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en el que x es cero o 1 y R^{26} es un grupo protector hidroxilo tal como aralquilo, típicamente bencilo, mediante química convencional, por ejemplo mediante conversión del grupo hidroxilo a un mesilato que puede convertirse por sí mismo a bromo mediante adición de una sal tal como bromuro de tetraalquilamonio en un disolvente tal como acetonitrilo, seguido por retirada del grupo protector R^{26} usando condiciones estándar por ejemplo hidrogenación en presencia de paladio en carbón activo, y después introducción de R^{25}, por ejemplo mediante reacción con un anhídrido de acilo.
Compuestos de fórmula (XI) en los que x es cero se conocen en la técnica o pueden prepararse fácilmente por la persona experta usando procedimientos estándar.
Un compuesto de fórmula (IX) en el que x es 1 se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente en el que x es cero mediante reacción con un agente alquilante apropiado.
Compuestos de fórmulas (II) o (IIII) se pueden preparar también de acuerdo con los procedimientos generales descritos más adelante.
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En un procedimiento adicional (b), un compuesto de fórmula (I) se puede obtener mediante alquilación de una amina de fórmula (X):
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en la que P^{1}, P^{2} y Ar^{1} son cada uno independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector, por ejemplo como se describe anteriormente para compuestos de fórmula (II), (IIa) y (III);
con un compuesto de fórmula (XI):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m y p son como se definen para compuestos de fórmula II y L^{1} es un grupo saliente como se define anteriormente en el presente documento para el compuesto de fórmula (VIII); seguido por retirada de cualesquiera grupos protectores presentes mediante procedimientos convencionales como se describen anteriormente para la desprotección de compuestos de fórmula (I), (Ia) y (II). Para velocidad de reacción, L^{1} es preferiblemente bromo o se convierte a bromo in situ, a partir del compuesto correspondiente en el que L^{1} es metanosulfonato, por ejemplo mediante adición de bromuro de tetrabutilamonio a la mezcla de reacción. En este procedimiento P^{2} es preferiblemente hidrógeno.
Un compuesto de fórmula (I), se puede formar directamente (cuando en el compuesto de fórmula (X) P^{1}, P^{2} y donde sea apropiado P^{3} y P^{4} son cada uno hidrógeno) o por medio de un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (II) que pueden o no pueden aislarse (cuando en el compuesto de fórmula (X) al menos uno de P^{1}, P^{2}, P^{3} y P^{4} es un grupo protector).
La reacción de los compuestos de fórmulas (X) y (XI) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como una trialquilamina, por ejemplo, diisopropiletilemino, y en un disolvente adecuado por ejemplo N,N-dimetilformamida, o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (X) se conocen en la técnica (por ejemplo documento EP-A-0947498) o se pueden preparar fácilmente por una persona experta en la técnica, usando procedimientos conocidos por ejemplo como se describe en el documento WO02/066422.
Detalles adicionales que conciernen a la preparación de los compuestos (X) en los que Ar^{1} es un grupo (iv) se pueden encontrar en el documento DE3524990; que conciernen a la preparación de los compuestos (X) en los que Ar^{1} es un grupo (i), (ii), y (xv) en el documento EP-A-162576; que conciernen a la preparación de los compuestos (X) en los que Ar^{1} es un grupo (iii) en el documento EP-A-220054; que conciernen a la preparación de los compuestos (X) en los que Ar^{1} es un grupo (x) en el documento GB2165542 y que conciernen a la preparación de los compuestos (X) en los que Ar^{1} es un grupo (c) en el documento GB2230523.
Compuestos de fórmula (XI) se pueden preparar mediante procedimientos generales descritos anteriormente en el presente documento, como será evidente para una persona experta en la técnica, por ejemplo usando procedimientos similares a aquellos usados en la preparación de compuestos (IX) y la reacción de los compuestos (V) y (VI).
En un procedimiento adicional (c) un compuesto de fórmula (I), se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XIII):
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en la que P^{1} y Ar^{1} son como se definen anteriormente en el presente documento y L^{3} es un grupo saliente, con una amina de fórmula (XIII):
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m, p y P^{2} son como se definen anteriormente en el presente documento;
seguido por la retirada de cualesquiera grupos protectores presentes mediante procedimientos convencionales como se describen anteriormente para la desprotección de compuestos de fórmula (II) y (IIa).
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La reacción se puede llevar a cabo usando condiciones convencionales para tales reacciones de desplazamiento.
Los compuestos de fórmula (XII) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con una amina P^{2}NH_{2}.
De acuerdo con un procedimiento adicional los compuestos (d) de fórmula (I) en los que R^{4} y R^{5} representan alquilo pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (X):
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como se define anteriormente en el presente documento,
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con un compuesto de fórmula (XIV):
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bajo condiciones adecuadas para llevar a cabo aminación reductora, por ejemplo en presencia de un agente reductor tal como un hidruro de boro, típicamente borohidruro de tetrametilamonio (triacetoxi).
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Se puede preparar un compuesto de fórmula (XIV) mediante alquilación de un compuesto de fórmula (XV)
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en la que x es cero o 1, con un compuesto de fórmula (VI) como se define anteriormente en el presente documento usando procedimientos análogos a aquellos descritos anteriormente en el presente documento de fórmula (IV). En esta protección de reacción del carbonilo puede ser necesario llevar a cabo alquilación eficiente en la posición deseada.
Los compuestos de fórmula (XV) en los que x es cero están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente mediante procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (XV) donde x es 1 pueden prepararse a partir de un compuesto correspondiente en el que x es cero mediante alquilación apropiada.
Se apreciará que en cualquier fase conveniente en la preparación de un compuesto de fórmula (I) uno o más de los sustituyentes R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden, si es apropiado, convertirse en un sustituyente diferente. Convenientemente tal conversión se puede llevar a cabo en un compuesto de fórmula (IV) antes de las fases de desprotección.
Así por ejemplo un compuesto en el que R^{1} representa -NH_{2} se puede convertir en un compuesto en el que R^{1} representa XN R^{6}C(O)N R^{7} R^{8} mediante reacción con un isocianato apropiado o en un compuesto en el que R^{1} representa L-XN R^{6}(CO)N(CO)N R^{7} R^{8} usando isocianato en exceso -de forma similar, derivados de amida y sulfonamida se pueden formar mediante reacción con un cloruro de acilo o cloruro de sulfonilo apropiado o anhídrido. Alternativamente un sustituyente de amida simple se puede preparar a partir del nitrilo correspondiente, mediante tratamiento con una base tal como trimetilsilanoato de potasio. Otras transformaciones serán patentes para aquellos expertos en la técnica, y se pueden llevar a cabo mediante reacciones convencionales.
Se apreciará que en cualesquiera de las rutas (a) y (b) descritas anteriormente, el orden preciso de las etapas de síntesis mediante las que los diversos grupos y restos se introducen en la molécula puede variarse. Estará dentro de la habilidad del practicante de la técnica asegurar que los grupos o restos introducidos en una fase del procedimiento no se afecten por transformaciones y reacciones subsiguientes, y seleccionar el orden de etapas de síntesis de acuerdo con ello.
Los compuestos enantiómeros de la invención se pueden obtener (i) mediante separación de los componentes de la mezcla racémica correspondiente, por ejemplo, por medio de una columna de cromatografía quiral, por medio de procedimientos de resolución enzimática, o preparando y separando diastereómeros adecuados, o (ii) mediante síntesis directa a partir de los intermedios quirales apropiados mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Las conversiones opcionales de un compuesto de fórmula (I), en una sal correspondiente pueden llevarse a cabo convenientemente mediante reacción con el ácido o base apropiados. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I), en un solvato correspondiente se puede llevar a cabo mediante procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona intermedios novedosos para la preparación de compuestos de fórmula (I), por ejemplo, compuestos de fórmula (IV).
Para una mejor comprensión de la invención, se dan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.
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Ejemplos de síntesis
En todos estos ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas:
CLEM: Espectrometría de Masas y Cromatografía Líquida.
HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución.
TR: tiempo de retención.
DCM: diclorometano.
EtOAc: acetato de etilo.
EtOH: etanol.
DMAP: N,N-dimetilaminopiridina.
DMF: N,N-dimetilformamida.
DIPEA: diisopropiletilamina.
AcOH: ácido acético.
PPh_{3}: trifenilfosfina.
MeOH: metanol.
THF: tetrahidrofurano.
h: horas.
min: minutos.
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Todas las temperaturas se dan en grados centígrados.
Gel de sílice ultrarrápido se refiere a Art. de Merk Nº.: 9385; gel de sílice se refiere a Art. de Merk Nº.: 7734.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice preempaquetados que contienen KP-Sit que funciona en módulo de cromatografía 12i ultrarrápido.
Las columnas de Extracción en Fase Sólida (SPE) son cartuchos preempaquetados usados en purificaciones paralelas, normalmente bajo vacío. Éstos están comercialmente disponibles de Varian.
Los cartuchos SCX son columnas SPE de Intercambio Iónico donde la fase estacionaria es ácido sulfónico de benceno polimérico. Estos se usan para aminas aisladas.
La CLEM se lleva a cabo en una columna Supelcosil LCABZX + PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de diámetro) que eluye con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de amonio 0,01 M en agua (disolvente A) y HCO_{2}H al 0,05% agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0,0-7 minutos B al 0%, 0,7-4,2 min B al 100%, 4,2-5,3 min B al 100%, 5,3-5,5 min B al 0% a una velocidad de flujo de 3 mU/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro Fisons VG Platform usando modo positivo y negativo de electropulverización (ES+ve y ES-ve).
La HPLC dirigida a masa preparativa se llevó a cabo en un sistema Waters FractionLynx que consta de una bomba Waters 600 con cabezales de bomba extendidos, automuestreador de Waters 2700, disposición de diodos Waters 996 y colector de fracción de Gilson 202 en una columna ABZ+ de 10 cm X 2,54 cm de diámetro, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: 0,0-0,1 min B al 15%, 1,0-10,0 min B al 55%, 10,0-14,5 min B al 99%, 14,5-14,9 min B al 99%, 14,9-15,0 min B al 15% a una velocidad de flujo de 20 ml/min y detectar a 20-320 nm a temperatura ambiente. Los espectros de masas se registraron en espectrómetro de de masas Micromass ZMD usando modo positivo y negativo de electropulverización, escaneos alternados. El software usado fue MassLinx 3.5 con opciones OpenLinx y FractionLinx.
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Ejemplo 1 3-{[2-(4-{2-[(((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]etil}fenoxi)etoxi]metil}benzami-da i)N-12-hidroxi-5-((1R)-1-hidroxi-2-4[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil]fenil]metanosulfonamida
Una solución de N-[5-(bromoacetil)-2-hidroxifenil]metanosulfonamida (J. Med. Chem. 1967, 10, 462-72) (1,15 g) en DMF seco (30 ml) se trató con DIPEA (1,06 ml) y (S)-fenilglicinol (474 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se resuspendió en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató con CaCl_{2} (1,27 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min antes de adición parte a parte de NaBH_{4} (218 mg) asegurando que la temperatura no se elevó por encima de 10ºC. Después de adición completa la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 74 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartióentre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío. La mezcla se purificó mediante cromatografía (SPE, gradiente de DCM a DCM-MeOH-NH_{3} (aq.) 100:10:1) proporcionó el compuesto del título (85 mg). TR de CLEM: 2,48 min.
ii)N-{5-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida
Se hizo pasar corriente de nitrógeno sobre hidróxido de paladio (40 mg, agua al 50%) y se trató con una solución de N-[2-hidroxi-5-(1R)-1-hidroxi-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil)fenil]metanosulfonamida (400 mg) en metanol (80 ml) y ácido acético (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 16 horas antes de retirar impulsada por flujo la mezcla de reacción con nitrógeno y filtrar retirando el catalizador y concentrar a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (OASIS, eluído con agua, MeOH al 5% en agua MeOH al 50% en agua y MeOH) dando el compuesto del título (182 mg). \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 7,38 (1H, d, J 2 Hz), 7,12 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J 8 Hz), 4,78 (1H, dd, J 2, 10 Hz), 3,08 (1H, dd, J 2, 15 Hz), 2,98 (1H, da, J 10 Hz), 2,93 (3H, s).
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iii) 3-((2-hidroxietoximetil)benzonitrilo
Se trató etilenoglicol (6,2 g) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 480 mg) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 3-(bromometil)benzonitrilo (1,96 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se desactivó con agua. La mezcla resultante se repartió entre agua y éter. La fase acuosa se extrajo con éter y la fase orgánica combinada se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SPE, eluído con un gradiente entre ciclohexano y EtOAc al 50% en ciclohexano) dando el compuesto del título (780 mg). CLEM TR = 2,22 min.
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iv) 3-[(2-bromoetoxi)metil]benzonitrilo
Una solución de 3-[(2-hidroxietoxi)metil]benzonitrilo (500 mg) en DCM seco (20 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con PPh_{3} (1,86 g) y CBr_{4} (2,53 g). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 min antes de concentración a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SPE, eluído con un gradiente entre ciclohexano y Et_{2}O al 50% en ciclohexano) dando el compuesto del título (639 mg). RT de CLEM = 3,0 min.
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v) 3-({2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Una solución de 4-(2-hidroxietil)fenol (414 mg) en DMF seco (5 ml) se trató con carbonato de cesio (815 mg) y 3-[(2-bromoetoxi)metil]benzonitrilo (600 mg) y se calentó a 150ºC en un microondas (explorador CEM a 150 watios) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó dos veces con NaOH_{(aq.)} 2N se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SPE, eluido con un gradiente entre ciclohexano y EtOAc) dando el compuesto del título (693 mg). TR de CLEM = 2,92 min.
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vi) 3-({2-[4-(2-bromoetil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Una solución de 3-({2-[4-(2-hidroxietil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo (300 mg) en DCM seco (10 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con PPh_{3} (663 mg) y CBr_{4} (840 mg). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas antes de concentración a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SPE, eluído con un gradiente entre ciclohexano y Et_{2}O al 50% en ciclohexano) dando el compuesto del título (424 mg). TR de CLEM = 3,59 min.
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vii)N-[5-((1R)-2-{[2-(4-(2-[(3-cianobencil)oxi]etoxi}fenil)etil)amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metanosulfonamida
Una solución de N-{5-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida (49 mg) en DMF seco (2 ml) se trató con DIPEA (84 \mul) y 3-({2-[4-(2-boroetil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo (87 mg). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC dirigida a masa proporcionando el compuesto del título (24 mg). TR de CLEM = 2,54 min. ES + ve m/z 525 (MH)^{+}.
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viii) 3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)aminoetil}fenoxi)etoxi]metil}benzamida
Una solución de N-{5-[(1R)-2-{[2-(4-{2-[(3-cianobencil)oxi]etoxi}fenil)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-hidroxifenil]metanosulfonamida (24 mg) en THF seco (1 ml) se trató con trimetilsilanolato de potasio (34 mg) y se calentó a 150ºC en un microondas (explorador CEM a 150 watios) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida a masa proporcionando el compuesto del título (24 mg). TR de CLEM = 2,16 min. ES + ve m/z 543 (MH)^{+}.
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Ejemplo 2 N-{2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}metanosulfonamida i) 2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etanol
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 v) a partir de (4-bromobutil)benceno.
TR de CLEM = 3,51 min.
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ii) 1-(2-bromoetil)-4-(4-fenilbutoxi)benceno
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 vi), TR de CLEM = 4,06 min.
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iii)N-{2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}metanosulfonamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 vii), TR de CLEM = 2,81 min. ES+ve m/z 498 (MH)^{+}.
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Ejemplo 3 N-[5-((1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida i) 2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil)etanol
Preparado de forma similar al ejemplo 1 v) a partir de [(2-bromoetoxi)metil]benceno, TR de CLEM = 3,04 min.
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ii) 1-[2-(benciloxi)etoxi]-4-(2-bromoetilo)benceno
Preparado de forma similar al ejemplo 1 vi), TR de CLEM = 3,73 min.
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iii)N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 vii), TR de CLEM = 2,48 min. ES+ve m/z 500 (MH)^{+}.
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Ejemplo 4 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida i) 2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona
Una solución de 2-bromo-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (1 g) en DMF seco (2,5 ml) se enfrió a 15ºC y se trató parte a parte con azida de sodio (220 mg). Después de la adición completa la mezcla de reacción se agitó durante 1 h adicional. La mezcla de reacción se fraccionó entre EtOH y agua. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa combinada se retroextrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO_{3}(ac.) saturado 3 veces y los lavados combinados se retroextrajeron con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, eluída con hexano:EtOAc, 4:1 y 2:1) dando el compuesto del título (810 mg). TR de CLEM = 3,61 min.
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ii) (1R)-2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Se añadió solución de borano-dimetilsulfuro en THF (2N, 0,03 ml) a una solución de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en tolueno (1M, 0,06 ml) a 0ºC con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de una solución de 2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (100 mg) en THF. Adicionalmente se añadió gota a gota borano-dimetilsulfuro en THF (2N, 0,03 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió gota a gota HCl(aq.) 2N (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos antes de fraccionar la mezcla de reacción entre éter y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con HCl(ac.) 2N, tres veces con NaHCO_{3}(ac.) saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, eluída con DCM) dando el compuesto del título (470 mg). TR de CLEM = 3,36 min.
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iii) (1R)-2-amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Una solución de (1R)-2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (410 mg) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se trató con PPh_{3} (410 mg) y se agitó durante 1 hora antes de la adición de más con PPh_{3} (220 mg). Después de agitar durante 4 h adicionales la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se fraccionó entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó tres veces con NaHCO_{3}(aq.) al 5% se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (sílice, lavada con DCM y eluída con MeOH al 1% en DCM, MeOH al 2% en DCM, MeOH al 5% + Et_{3}N al 0,5% en DCM, y MeOH al 20% + Et_{3}N al 1% en DCM) dando el compuesto del título (260 mg). TR de CLEM = 2,16 min.
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iv) 4-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-fluorofenol
Se hizo pasar corriente de nitrógeno sobre paladio sobre carbón (Pd al 10% en peso, húmedo, 50 mg) y se trató con una solución de (1R)-2-amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (50 mg) en etanol (25 ml), EtOAc (25 ml) y ácido acético (10 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo hidrógeno durante 5 horas antes de barrer la mezcla de reacción con nitrógeno y de filtrar retirando el catalizador y de concentrar a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SCX, eluída con DCM, MeOH y DCM-MeOH-NH_{3}(aq.) 100:10:1) dando el compuesto del título (308 mg). \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 7,05 (1H, dd, J 2, 12 Hz), 6,94 (1H, dd, J 2, 9 Hz), 6,86 (1H, t, J 9 Hz), 4,54 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 2,78 (1H, d, J 5 Hz), 2,77 (1H, d, J 8 Hz).
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v) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzonitrilo
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 vii), TR de CLEM = 2,59 min.
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vi) 3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 viii), TR de CLEM = 2,21 min. ES+ve m/z 468 (MH)^{+}.
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Ejemplo 5 4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benziloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 vii) a partir del compuesto del Ejemplo 4 iv), TR de CLEM = 2,65 min. ES+ve m/z 425 (MH)^{+}.
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Ejemplo 6 2-fluoro-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenol i) (1R)-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etanol
Preparado de forma similar al Ejemplo 2 usando intermedio 4 iii) TR de CLEM = 3,25 min.
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ii) 2-fluoro-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenol
Se hizo pasar corriente de nitrógeno sobre paladio sobre carbón (Pd al 10% en peso, húmedo, 20 mg) con nitrógeno y se trató con una solución de (1R)-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etanol (18 mg) en etanol (10 ml) y ácido acético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante 5 horas antes de barrer la mezcla de reacción con nitrógeno y de filtrar retirando el catalizador y de concentrar a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (SCX, eluída con DCM, MeOH y DCM-MeOH-NH_{3}(aq.) 100:10:1) dando el compuesto del título (13,5 mg). TR de CLEM = 2,85 min. ES+ve m/z 423 (MH)^{+}.
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Ejemplo 7 3-[(2-{4-(2-({2-hidroxi-2-(5-hidroxi-6-(hidroximetil)piridin-2-il]etil]amino)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida i) 3-({2-[4-(2-{[2-hidroxi-2-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida
Preparado de forma similar al Ejemplo 1 usando 2-amino-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol. TR de CLEM = 2,56 min.
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ii) 3-[(2-(4-[2-({2-hidroxi-2-[5-hidroxi-6-(hidroximetil)piridin-2-il]etil}amino)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida
Una solución de 3-({2-[4-(2-([2-hidroxi-2-(2-fenil-4H[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-piridil)etil]amino}etil)fenoxiletoxi)metil)benzamida (51 mg) en AcOH (2 ml) y agua (2 ml) se calentó a 80ºC durante 30 min antes de enfriamiento y concentración a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC dirigida a masa proporcionando producto (53 mg). TR de CLEM = 2,07 min. ES+ve m/z 481 (MH)^{+}.
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Ejemplo 8 6-{2-[(2-4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol i) 2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol
Preparado de forma similar al Ejemplo 3, TR de CLEM = 2,98 min.
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ii) 6-{2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)piridin-3-ol
Preparado de forma similar al Ejemplo 7 ii), TR de CLEM = 2,35 min. ES+ve m/z 438 (MH)^{+}.
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Ejemplo 9 2-(hidroximetil)-6-[1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]piridin-3-ol i) 2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)-1-(2-fenil-4H-[1.3]dioxino[5.4-b]piridin-6-il)etanol
Preparado de forma similar al Ejemplo 3, TR de CLEM = 3,14 min.
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ii) 2-(hidroximetil)-6-[1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]piridin-3-ol
Preparado de forma similar al Ejemplo 7 ii), TR de CLEM = 2,72 min. ES+ve m/z 436 (MH)^{+}.
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Actividad biológica Medidas in vitro de potencia de compuesto y actividad intrínseca en los receptores beta 1, 2 y 3 humanos
Procedimiento 1
Las potencias de los compuestos se determinaron usando melanóforos de rana transfectados con el adrenorreceptor beta 2 humano. Las células se incubaron con melatonina para inducir agregación pigmentaria. La dispersión de pigmentos se indujo mediante compuestos que actúan en el adrenorreceptor beta 2 humano. La actividad agonista de beta 2 de los compuestos de prueba se valoró mediante su capacidad para inducir un cambio en transmitancia lumínica a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de dispersión pigmentaria). En el adrenorreceptor beta 2 humano, los compuestos de dichos ejemplos tienen valores de CI_{50} por debajo de 1 \muM.
Procedimiento 2
La potencia de los compuestos de la invención en los receptores humanos beta 2, 1 y 3 se determinó también usando células ováricas de hámster chino que coexpresan el receptor humano con un gen indicador. Se llevaron a cabo estudios usando bien células completas o bien membranas derivadas de esas células.
Los tres receptores beta se acoplaron por medio de la proteína G Gs para causar una estimulación de adenilato ciclasa que resulta en niveles incrementados de AMPc en la célula. Para medidas de AMPc directas se han usado bien membranas o bien células bien con el kit de complementación de fragmento enzimático HitHunter (DiscoveRx) o bien con el kit de polarización de fluorescencia FP^{2} (Perkin Elmer) para cuantificar los niveles de AMPc presentes. Estos ensa-
yos proporcionan una medida de potencia agonista y actividad intrínseca de los compuestos en los diversos receptores.
El gen indicador en las células se ha usado también para cuantificar potencia en los receptores beta 1 y 3. Esto es un indicador de niveles de AMPc que usa el elemento de respuesta a AMPc anterior en la cadena de ADN respecto a un gen de la luciferasa de la luciérnaga. Después de estimulación del receptor con un agonista se mide un incremento en el nivel de luciferasa como una cuantificación del nivel de AMPc en la célula.
En este ensayo la potencia de los compuestos en el receptor beta 2 humano se expresa como un valor de pCE_{50}. Los compuestos representativos tenían una pCE_{50} de >6.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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33 
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o una sal o solvato del mismo, en la que
k es un número entero de 1 a 3;
m es un número entero de 2 a 4;
p es un número entero de 1 a 4;
Z es O o CH_{2}-
R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, halo, haloalquilo C_{1-6}, XCO_{2}R^{8}, -XC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)R^{7}, -XNR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)NC(O)NR^{7}R^{8}, -XNR^{6}SO_{2}R^{7}, -XSO_{2}NR^{9}R^{10}, XSR^{6}, XSOR^{6}, XSO_{2}R^{6}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}COOR^{7}, -XNR^{7}R^{8}, -XNR^{6}C(O)OR^{7}, o
R^{1} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo, o -X-(ariloxi), cada uno de ellos sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, SR^{6}, SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{2}NR^{9}R^{10}, -CO_{2}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halo, alquilo C_{1-6}, o haloalquilo C_{1-6},
X es -(CH_{2})_{q}- o alquileno C_{2-6};
q es un número entero de 0 a 6;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, y R^{6} y R^{7} están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-6}), aril(alquilo C_{1-6})-, aril(alquenilo C_{2-6})-, aril(alquinilo C_{2-6})-, hetaril(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetarilalquilo C_{1-6}), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo, o -NHC(O)hetarilo:
R^{8} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}; o
R^{7} y R^{8}, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno;
R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{9} y R^{10}, conjuntamente con el nitrógeno al que se hayan unidos, forman un anillo de 5, 6, o 7 miembros que contiene nitrógeno; y
R^{9} y R^{10} están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halo, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} y haloalquilo C_{1-6};
R^{2} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6}, y haloalquilo C_{1-6};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halo, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, haloalcoxi C_{1-6}, y haloalquilo C_{1-6};
R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{4} y R^{5} no sea más de 4, y
Ar^{1} es un grupo seleccionado de
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34 
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y
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35 
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en el que
R^{11} representa halógeno, -(CH_{2})_{n}OR^{15}, -NR^{15}C(O)R^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, -OC(O)R^{17} u OC(O)NR^{15}R^{16}, y
R^{12} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4}; o
R^{11} representa -NHR^{18} y R^{12} y -NHR^{18} forman conjuntamente un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{13} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{15} o -NR^{15}R^{16};
R^{14} representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo C_{1-4}, -OR^{15}, -NR^{15}R^{16}, -OC(O)R^{17} o OC(O)NR^{15}R^{16};
R^{15} y R^{16} representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos -NR^{15}R^{16}, -SO_{2}NR^{15}
R^{16} y -OC(O)NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-4} o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene nitrógeno,
R^{17} representa un grupo arilo que puede estar insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o haloalquilo C_{1-4}; y
n es cero o un número entero de 1 a 4;
siempre que en el grupo (a), cuando R^{11} represente (-CH_{2})_{n}OR^{15} y n sea 1, R^{13} no sea OH,
a condición de que cuando uno de R^{4} y R^{5} sea hidrógeno y el otro sea hidrógeno o metilo, k sea 1 ó 2, Z sea oxígeno, el resto -Ph(R^{1})(R^{2})(R^{3}) sea fenilo, p-fluorofenilo o p-fenoxifenilo entonces el anillo (a) no sea fenilo monosustituido en la posición m con bromo, cloro o flúor, o fenilo insustituido.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar^{1} se selecciona del grupo (a) o del grupo (b), seleccionándose los grupos (a) y (b) a partir de los grupos siguientes, (i) a (xx):
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41 
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en los que la línea discontinua en (xv) y (xviii) indica un doble enlace opcional.
3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el grupo (a) se selecciona de un grupo de fórmula (iv) o (xix):
42
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el grupo (b) es un grupo de fórmula (iii):
43
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que R^{1} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, alcoxi C_{1-6}, halo, XCO_{2}R^{8}, XNR^{6}COR^{7}, XCONR^{7}R^{8}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8}, XSOR^{6}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{8}, XNR^{6}SO_{2}NR^{7}CO_{2}R^{7} y -NR^{6}SO_{2}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son como se definen anteriormente.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R^{1} se selecciona de XC(O)NR^{7}R^{8} o hidrógeno.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que R^{2} y R^{3} representan cada uno hidrógeno.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R^{4} y R^{5} representan cada uno hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de:
3-{[2-(4-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]etil}fenoxi)etoxi]metil}
benzamida;
N-{2-hidroxi-5-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenil}metanosulfonamida;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida;
3-({2-[4-(2-{[(2R)-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-2-hidroxietil]amino}etil)fenoxi]etoxi}metil)benzamida;
4-{(1R)-2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-fluorofenol;
2-fluoro-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]fenol;
3-[(2-{4-[2-({2-hidroxi-2-[5-hidroxi-6-(hidroximetil)piridin-2-il]etil}amino)etil]fenoxi}etoxi)metil]benzamida;
6-{2-[(2-{4-[2-(benciloxi)etoxi]fenil}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
2-(hidroximetil)-6-[1-hidroxi-2-({2-[4-(4-fenilbutoxi)fenil]etil}amino)etil]piridin-3-ol:
y sales y solvatos del mismo.
10. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para usar en terapia médica.
11. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención o el tratamiento de una afección para la que está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo.
12. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos distintos.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una afección clínica para la que está indicado un agonista de adrenorreceptor \beta_{2} selectivo.
14. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, o una sal o solvato del mismo, que comprende:
(a) desprotección de un intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II):
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44 
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o una sal o solvato del mismo, en la que Ar^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, m y p son como se definen en la reivindicación 1, y P^{1} y P^{2} son cada uno independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector siempre que al menos uno de P^{1} y P^{2} sea un grupo protector; o
(b) alquilación de una amina de fórmula (X):
45
en la que Ar^{1} es como se define en la reivindicación 1 y P^{1} y P^{2} son cada uno independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector, con un compuesto de fórmula (XI):
46
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m y p son como se definen en la reivindicación 1 y L^{1} es un grupo saliente; o
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(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
47
en la que Ar^{1} es como se define en la reivindicación 1, P^{1} es bien hidrógeno o bien un grupo protector y L^{3} es un grupo saliente, con una amina de fórmula (XIII):
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48
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, Z, k, m y p son como se definen en la reivindicación 1 y P^{2} es bien hidrógeno o bien un grupo protector; o
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d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X):
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49 
\newpage
en la que Ar^{1} es como se define en la reivindicación 1 y P^{1} y P^{2} son cada uno independientemente bien hidrógeno o bien un grupo protector, con un compuesto de fórmula (XIV):
50
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, Z, k, m y p son como se definen en la reivindicación 1 bajo condiciones adecuadas para llevar a cabo aminación reductora, seguido por las siguientes etapas en cualquier orden:
(i)
retirada opcional de cualesquiera grupos protectores;
(ii)
separación opcional de un enantiómero a partir de una mezcla de enantiómeros;
(iii)
conversión opcional del producto en una sal correspondiente o un solvato correspondiente del mismo.
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