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KR20150067400A - 치료 화합물 - Google Patents

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KR20150067400A
KR20150067400A KR1020157014578A KR20157014578A KR20150067400A KR 20150067400 A KR20150067400 A KR 20150067400A KR 1020157014578 A KR1020157014578 A KR 1020157014578A KR 20157014578 A KR20157014578 A KR 20157014578A KR 20150067400 A KR20150067400 A KR 20150067400A
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dmso
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스펜서 존 윌리암스
데이비드 스타플레톤
스티븐 재밋
다렌 제임스 켈리
리차드 에른스트 길버트
헨리 크럼
Original Assignee
피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디
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Abstract

항섬유증 활성이 있는 치환된 신난모일 안트라닐레이트 화합물, 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물. 다만, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.

Description

치료 화합물 {THERAPEUTIC COMPOUNDS}
본 발명은 의학적 질환 치료용 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의학적 질환 특히, 조직 섬유증과 관련된 증상의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
트라닐라스트 (n-[3,4-디메톡시신나모일]안트라닐레이트)는 켈로이드 (keloids)[8] 및 경피증 [9] 등 섬유증 피부 질환의 치료를 위하여 일본에서 사용되는 항섬유증 제제이다. 정확한 작용 메커니즘 및 작용 형태가 완벽히 이해되는 것은 아니지만, TGF-β 시그날링 경로에서 주요한 중간 생성물인 ERK 인산화 [20]을 억제하는 능력은 세포 타입 [10, 11, 14, 16] 범위 안에서 TGF-β 유도된 세포외 세포 간질 형성을 방해하는 것을 비롯하여 트라닐라스트의 공지된 작용과 함께 그 항섬유증 효과의 기초가 될 수 있다. 트라닐라스트는 또한 당뇨병성 심장 질환의 실험 모델을 사용하는 심장 섬유 모 세포에서 TGF-β 유도된 콜라겐 합성을 감소시키는 것으로 알려져 있다 [15].
섬유증은 기관 기능 장애를 유발할 수 있는 일련의 조직 손상에 대한 통상의 반응이다. 이렇게 병리상 섬유증으로 특징되는 질환으로는 간경변, 간질성 폐섬유증, 사구체신염, (허혈성 및 비허혈성) 심장 기능 상실, 당뇨병성 신병증, 경피증, 수술 또는 장치 삽입 후의 심한 흉터 조직, 진행성 신장 질환, 사구체신염, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심장 판막 질환 또는 고혈압성 심장 질환으로 인한 심장 기능 상실 및 비대 흉터 등을 들 수 있다. 또한, 병적인 세포 간질의 축적 (elaboration)은 섬유증식성 종양의 진행 및 전이에 작용한다.
당뇨병 환자들은 심장 기능 상실의 발생 위험이 2-5배 증가한다 [1]. 허혈성 심장 질환뿐만 아니라 당뇨병에 있어서 심장 기능 상실도 역시 관상 동맥 질환과 관계없이 심근증과 관련이 있다 [2]. 이러한 소위 "당뇨병성 심근증"은 조직학상 심근 탄력성의 감소, 수축성의 손상 및 명백한 심장 기능 장애를 동반하는 심근 섬유증으로 특징된다 [3-6]. 따라서 세포외 세포간질의 병적 축적을 감소시키는 전략이 당뇨 상태 및 비당뇨 상태에서의 심장 기능 상실을 치료 및 예방하기 위한 유망한 치료 요법으로서 옹호되어 왔다 [7].
만성 심장 기능 상실에 대한 현재의 치료는 전형적으로 기능 이상의 전개에 응하여 발달하는 신경 호르몬의 활성화를 조절하는 것에 초점을 맞추고 있다. 그러나 종종 배합 치료법으로 사용되는 이러한 치료 요법에도 불구하고 대다수의 환자에게서 심장 기능 장애가 계속하여 진행되고 있다. 유해한 심장 변형에 있어서 병적 섬유증이 중요해지면서, 항섬유증 제제의 잠재력 있는 역할이 제안되어 왔다 [16]. 10년 이상 계속된 연구 결과는 일관되게 기관 섬유증 및 기능 장애에서 성장 인자 β (TGF-β)를 변형시키는 전경화 (prosclerotic) 성장 인자의 주요한 역할을 지적하고 있는데 [17], 이는 그 발현 및 작용을 봉쇄하는 것이 중요한 치료 타겟이 된다는 것이다.
트라닐라스트도 역시 알레르기성 비염 및 기관지 천식 등 알레르기성 질환의 염증을 감소시키는 것으로 알려져 있다 [42].
또한, 트라닐라스트는 항증식 활성이 있는 것으로 알려져 있다 [43, 44].
그러나, 최근에는 특정 환자의 유전적 인자들, 구체적으로 길버트 신드롬 UGT1A1 변이는 트라닐라스트 유도 고빌리루빈혈증에 대한 감수성을 수여한다고 알려졌다. 이러한 고빌리루빈혈증은 트라닐라스트 그 자체와 관련이 있거나, 하기 트라닐라스트 대사 산물의 생체 조건 내에서의 생성과 관련있을 수 있다.
Figure pat00001
이것은 또한 트라닐라스트와 택일적/부가물로서, 염증으로 특징되는 섬유증 질환 및 (양성 및 악성) 종양성 질환과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 유망한 항섬유증, 항염증 및 항증식 또는 항종양 활성이 있는 화합물을 제공하는 데에 유용할 것이다.
본 발명의 목적은 종래 기술과 관련된 1 이상의 곤란 및/또는 결함을 극복하거나 적어도 완화하기 위한 것이다.
발명의 요약
제1 측면에서, 본 발명은 구조식 1의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 제공한다. 다만, 구조식 1의 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
[구조식 1]
Figure pat00002
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3 과 정수 m 및 n은 상기 화합물이 항섬유증 활성을 나타내도록 선택되고, T는 단일 또는 이중 결합이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴, 융합된 C5-C20 아릴 또는 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R3은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R4는 H, OH, OR6, NR6 또는 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴, 융합된 C5-C20 아릴 또는 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, C, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X3은 C 또는 N이고,
T는 단일 또는 이중 결합이며,
m은 정수 0 또는 1이고,
n은 0~4 중 정수이며,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
여기서, X3이 N일 때, n은 0이고,
이러한 화합물의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물도 포함한다.
양호한 측면에서, 본 발명은 구조식 2의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물을 제공한다.
[구조식 2]
Figure pat00003
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
T는 단일 또는 이중 결합이고,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7이고,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3 -C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
n은 0~4 중 정수이다.
다만, X1 및 X2가 모두 O (산소)이거나 결합이고, R1 또는 R2 중의 하나가 C1-C4 알킬일 때, R1 또는 R2 중의 나머지 하나는 C4-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 또는 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬이고,
상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
놀랍게도, 상기 구조식 1 또는 2의 화합물은 항섬유증 활성을 나타낼 수 있고, 어떤 경우에는 유의적으로 증가된 항섬유증 활성을 나타낼 수 있다.
X1 및 X2가 O인 화합물이 양호하다.
다음 조건의 화합물들이 더욱 바람직하다.
X1 및 X2는 O이고,
R1 또는 R2는 메틸이며,
R3은 H이고,
R4는 OH 또는 NHR6이며,
R5는 H 또는 할로겐, 예컨대 Br, I, Cl 또는 F인 것이 좋고, Br이 가장 좋고,
R1 또는 R2는 알킨, 트리아졸을 함유하는 사슬, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로펜틸메틸기 또는 시클로헥실메틸기이며,
R6은 H이다.
특히 양호한 형태로서, 상기 화합물은 R1 또는 R2가 메틸인 것들로부터 선택될 수 있다.
R1 및 R2 중의 하나가 메틸이고, R1 및 R2 중의 나머지 하나가 C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨 또는 트리아졸을 포함하는 사슬인 것이 바람직하다. 상기 트리아졸은 1,4-이치환된 1,2,3-트리아졸이 바람직하다.
R1 또는 R2가 알킨일 때, 상기 알킨은 C5-C8 말단 또는 비말단 알킨인 것이 바람직하고, 프로파르길인 것이 가장 바람직하다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 "아릴"이라는 용어는 융합, 비융합 또는 결합되고 1 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 방향족 고리를 가리킨다.
본원에서 사용되는 "융합된 고리"라는 용어는 1 이상의 원자를 통하여 함께 연결되어 있는 2 이상의 고리를 가리킨다. 상기 용어는 치환되거나 치환되지 않은 융합된 고리를 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 구조식 3의 화합물, 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물이다.
[구조식 3]
Figure pat00004
식 중,
R9 또는 R10은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C8 말단 또는 비말단 알킨, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헥실메틸기 또는 시클로펜틸메틸기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다만, R1 또는 R2 중의 어느 하나가 C1-C4 알킬일 때, R1 또는 R2 중의 나머지 하나는 C4-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨 또는 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬이거나, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 구조식 3의 화합물을 제공하고, 식 중 R9 또는 R10 중 어느 하나는 C3-C8 알킨을 포함하고 R9 또는 R10 중 나머지 하나는 메틸이다. 상기 알킨은 말단 또는 비말단 알킨일 수 있다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 구조식 4 또는 5의 화합물 또는 이들의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물을 제공한다.
[구조식 4]
Figure pat00005
[구조식 5]
Figure pat00006
식 중,
p는 1~10, 바람직하게는 1~6 중 정수이고, R은 H 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 실시 상태에 있어서, 본 발명은 구조식 6 또는 7의 화합물 또는 이들의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물을 제공한다.
[구조식 6]
Figure pat00007
[구조식 7]
Figure pat00008
식 중,
G는 시클로펜틸 고리, 시클로헥실 고리 또는 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸이고,
q는 1~10, 바람직하게는 0~6 중 정수이다.
본 발명은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 화합물, 또는 이들의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물을 제공한다.
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
양호한 화합물로는 다음의 화합물, 또는 이들의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물을 들 수 있다.
Figure pat00012
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
특히 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식을 가진다.
Figure pat00016
또 하나의 측면에서, 본 발명은 다음 구조식 1의 화합물 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물과, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 섬유증과 관련된 질환 또는 증상의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[구조식 1]
Figure pat00017
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3 과 정수 m 및 n은 상기 화합물이 항섬유증 활성을 나타내도록 선택되고, T는 단일 또는 이중 결합이다.
다만, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 상기 제시된 구조식 1의 화합물을 포함하는, 염증에 의하여 특징되는 질환 또는 증상 및/또는 양성 또는 악성 종양성 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 구조식 2의 화합물 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물과, 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는, 섬유증과 관련된 질환 또는 증상의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[구조식 2]
Figure pat00018
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
T는 단일 또는 이중 결합이고,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
n은 0~4 중 정수이다.
다만, X1 및 X2가 모두 O이거나 결합이고, R1 또는 R2 중의 하나가 C1-C4 알킬일 때, R1 또는 R2 중의 나머지 하나는 C4-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 또는 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬이고,
상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
또 하나의 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 상기 제시된 것처럼 구조식 3의 화합물을 포함하는, 염증에 의하여 특징되는 질환 또는 증상 및/또는 양성 또는 악성 종양성 질환의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 당해 기술 분야에 공지된 적절한 담체 또는 부형제로부터 선택될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 경구, 주사, 직장, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내 또는 기타 투여 경로용 제형을 비롯하여 적절한 형태로 제형될 수 있는데, 상기 투여 경로에 한정되는 것은 아니다. 상기 약제학적 조성물은 정제, 캡슐제, 캐플릿, 주사할 수 있는 약, 앰플, 바이얼, 즉시 사용가능 용액, 동결 건조된 물질, 좌약제, 큰 알약 (bolus) 또는 임플란트 형태를 비롯한 적절한 형태로 제형될 수 있는데, 상기 제형에 한정되는 것은 아니다.
이러한 조성물의 제형은 당해 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 약제학적으로 허용되는 적절한 담체 및/또는 희석제로는 통상의 용매, 분산매, 충전재, 고형 담체, 수용액, 코팅제, 항박테리아제 및 항균제, 등장액 및 흡수 지연제 등을 들 수 있다. 이러한 약학상 활성 물질을 위한 매질 및 제제의 용도는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Pennsylvania, USA)에 예시의 형식으로 기재되어 있다.
통상의 매질 또는 제제가 본 명세서에 기재된 덴드리머 중합체의 말단기와 양립되지 않는 경우를 제외하고, 본 발명의 약제학적 조성물에서의 그 용도를 고찰한다. 보충적인 활성 요소도 역시 조성물 안에 포함될 수 있다.
투여가 용이하고 투여량을 균일하게 하기 위해서는 단위 투여 형태로 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 "단위 투여 형태"라는 용어는 치료 대상인 인간에게 단일 투여하기에 알맞도록 물질적으로 분리된 단위를 지칭하는데, 각각의 단위는 필요한 제약상 담체 및/또는 희석제와 함께 소망하는 치료 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 요소를 함유한다. 발명의 신규한 단위 투여 형태에 대한 설명은 (a) 활성 성분의 독특한 특징 및 소망하는 특별한 치료 효과와, (b) 상기 특별한 치료를 위하여 이러한 활성 성분을 혼합하는 데에 있어서 당해 기술 분야에 본래 존재하는 제한에 의하거나 이에 직접 의존한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 인간 또는 인간이 아닌 동물 환자의 예방 또는 치료, 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 바와 같은 효율적인 양의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 인간을 포함하는 포유류 환자의 생리적 결함 또는 질환 지시자 (indicator)의 치료를 위한 방법을 제공하는데, 이러한 방법은 전술한 바와 같은 약제학적 조성물의 예방 또는 치료적으로 효율적인 양을 이러한 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
다양한 투여 경로를 이용가능하다. 치료될 특별한 증상 및 치료 효과를 위하여 요구되는 투여량에 따라 특별한 방식이 선택될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 약제학적으로 허용되는 것이라면 임의의 투여 방식을 사용하여 수행될 수 있는데, 임의의 투여 방식이란 임상적으로 허용될 수 없는 부작용을 일으키지 않고 본 발명의 활성 성분의 치료 수준을 만드는 것을 의미한다. 이러한 투여 방식으로는 경구, 직장, 국소, 비강, 흡입, 피부에 도포 또는 비경구 (예컨대, 피하 내, 근육 내 및 정맥 내), 안구 내 및 유리체강내 (즉, 눈의 유리체 안으로 투여) 경로를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여용 제형으로는 캡슐, 정제, 트로치제 (lozenge) 등 분리된 단위를 들 수 있는데 이에 한정되는 것은 아니다. 기타 경로로는 직접 척수액 안으로 경막 내 투여, 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려진 다양한 카테터 및 기관 혈관 형성 장치 등에 의한 직접 도입 및 목적 부위 안으로의 조직 내 주입 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는 활성 화합물을 1 이상의 보조 성분을 구성하는 담체에 넣는 단계를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일반적으로, 상기 조성물은 균일하고 친밀하게 상기 활성 화합물을 액상 담체, 미분된 고형 담체 또는 이 두 가지 모두 안으로 넣고, 필요하다면 최종 생성물을 제형화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 리포솜 내에 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 캐세이, 정제 또는 트로치제 등 분리된 단위로 제공되거나 시럽, 엘릭서제 또는 에멀션 등 수용액 또는 비 수용성 액체에서 현탁액으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 리시피언트의 혈액과 등장인 것이 좋은 활성 성분의 멸균 수용성 제제를 포함하는 것이 편리하다. 이 수용성 제제는 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 방법에 따라 제형될 수 있다. 상기 주사가능한 멸균 제제도 역시 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 내의 용액과 같은 비독성 비경구 투여가능한 희석제 또는 용매 내의 주사가능한 멸균 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 매개물 및 사용될 수 있는 용매 중에는 물 및 생리식염수가 있다. 또한, 통상적으로 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적으로 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯하여 자극성이 적은 어떠한 고정유도 사용될 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산은 주사 가능제의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 활성 성분을 함유하는 미분 에어로졸 스프레이 등 비강 내 또는 흡입에 의하여 상기 화합물을 투여하도록 고안된 시스템으로 전달되도록 제형될 수 있다.
기타 전달 시스템으로는 지연 방출 전달 시스템을 들 수 있다. 지연 방출 전달 시스템으로는 지연 방출 펠릿 또는 캡슐에서 본 발명의 화합물의 방출을 제공할 수 있는 것들이 좋다. 다양한 유형의 지연 방출 전달 시스템들을 이용가능하다. 이러한 것들로는 (a) 활성 성분이 세포간질 내에 함유되어 있는 부식 시스템 및 (b) 활성 성분이 중합체를 통하여 조절된 속도로 투과하는 발산 시스템을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 펌프 기재 하드웨어 전달 시스템 (pump-based hardware delivery system)이 사용될 있는데, 이들 중 일부는 이식에 적합하다.
본 발명의 화합물은 예방 또는 치료에 효율적인 양으로 투여된다. 예방 또는 치료에 효율적인 양이란 적어도 부분적으로 목적하는 효과를 달성하는데 필요한 양 또는 치료되어야 하는 특별한 증상의 발병의 지연, 진행의 방해 또는 발병, 진행 또는 모두 정지시키는 데에 필요한 양을 의미한다. 물론 이러한 양은 치료되어야 하는 특별한 증상, 증상의 심각도 및 연령, 신체 조건, 키, 몸무게 및 공존하는 치료를 비롯한 환자의 개별적인 파라미터에 따라 다를 것이다. 이러한 인자들은 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 오직 일상적인 실험과 함께 설명될 수 있다. 일반적으로 최대 투여량, 즉 건전한 의학 판단에 따라 안전한 최대 투여량이 사용되는 것이 좋다. 그러나, 당해 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 의학적인 이유, 심리적인 이유 또는 사실상 기타 다른 이유로 더 낮은 투여량 또는 견딜 수 있는 투여량 (tolerable dose)이 투여될 수 있다고 이해될 것이다.
일반적으로, 상기 화합물의 매일 투여량은 1일 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 1000 ㎎/㎏일 것이다. 처음에 소량(1일 0.01~1 ㎎/㎏)이 투여되다가 1일 약 1000 ㎎/㎏까지 투여량을 증가시킬 수 있다. 이러한 양으로 대상에게서의 반응이 불충분한 경우에는, 환자 내성이 허용하는 정도까지 훨씬 더 많은 양 (또는 상이하고 더 국소적인 전달 경로에 의한 효율적인 다량)이 사용될 수 있다. 1일 다양한 투여량이 적당한 전신 수준을 달성하기 위하여 고려된다.
또 하나의 양호한 실시 상태에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 염수 및 완충 매질, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨 및 유산 링거 용액을 포함하는 1 이상의 멸균 수용성 염 용액, 현탁액 및 에멀션으로부터 선택될 수 있다. 정맥 주사 전달 수단으로는 링거 덱스트로스에 기초한 것 등 체액 및 영양액 보충기, 전해액 보충기 등을 들 수 있다. 비 정맥 내 경로에 의한 투여를 위하여, 상기 담체는 응고된 혈장, 바람직하게는 환자의 응고된 혈장의 형태일 수 있다. 택일적으로 상기 담체는 무혈장, 생리적으로 적합하고 생물 분해성인 고체 또는 반고체 예컨대, 겔, 현탁액 또는 수용성 젤리 등일 수 있다. 아카시아, 메틸셀루로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알긴산 나트륨 및 트래거캔스 현탁액 또는 겔이 본 발명의 실행시 담체로서 사용하기에 적합하다. 예컨대, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 2.5%, 트래거캔스 1.25% 및 구아검 0.5%.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 구조식 1의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증과 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 다만, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
[구조식 1]
Figure pat00019
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3 과 정수 m 및 n은 상기 화합물이 항섬유증 활성을 나타내도록 선택되고, T는 단일 또는 이중 결합이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 구조식 1의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증에 의하여 특징되는 질환 또는 증상 및/또는 양성 또는 악성 종양성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다만, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
[구조식 1]
Figure pat00020
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3 과 정수 m 및 n은 상기 화합물이 항섬유증 활성을 나타내도록 선택되고, T는 단일 또는 이중 결합이다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 구조식 2의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 섬유증과 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
[구조식 2]
Figure pat00021
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
T는 단일 또는 이중 결합이고,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7이고,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3 -C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
n은 0~4 중 정수이다.
다만, X1 및 X2가 모두 O이거나 결합이고, R1 또는 R2 중의 하나가 C1-C4 알킬일 때, R1 또는 R2 중의 나머지 하나는 C4-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 또는 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬이고,
상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
섬유증과 관련된 질환 또는 증상은 켈로이드, 비대 흉터 및 경피증 등의 섬유증 피부 장애; 폐 섬유증 등의 폐 질환; 허혈성 심장 질환, 심장 판막 질환 및 고혈압성 심장 질환으로 인한 심장 기능 상실, 당뇨성 심근증 및 고혈압 등의 심장 질환; 사구체신염, 당뇨성 신장병으로 인한 진행성 신장 질환 및 간경변 등의 신장 질환으로부터 선택될 수 있다. 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 당뇨성 심장 질환 또는 당뇨성 신장 질환이다. 더욱 양호한 실시 상태에 있어서, 상기 질환 또는 증상은 당뇨성 심근증이다.
본원에서 사용되는 "신장 질환"이라는 용어는 신장의 기능을 손상시키는, 대상에 있어서 적어도 하나의 신장 장애를 가리킨다. 상기 신장 질환은 신장 (예컨대, 사구체 또는 작은 관에의 상처) 또는 생물학적인 기능을 수행하는 신장의 기능에 불리한 영향을 미치는 다른 기관 (예컨대, 췌장)의 제1 병리학으로부터 결과할 수 있다. 인간에 있어서 신장 질환은 질환의 직접 또는 간접적인 결과일 수 있다. 신장에 간접적인 영향의 결과로서 신장 질환의 예로는 당뇨병 또는 전신 루푸스 (lupus)의 결과로서 신장 질환이 있다. 신장 질환은 신장의 신장 피질 또는 신장 수질 중 어느 하나에서 임의의 변화, 손상, 또는 사구체, 작은 관 또는 세포 사이 조직에의 외상의 결과일 수 있다.
본원에서 사용되는 "신장 질환"이라는 용어는 시간이 지남에 따라 (예컨대, 수일, 수주, 수개월, 수년) 신장 질환의 손실을 초래하는 진행성 신장 질환을 가리킨다.
상기 신장 질환으로는 당뇨병성 신장병 (예컨대, Ⅰ형 또는 Ⅱ형 당뇨병 또는 전신 루푸스의 결과로서의 신장병), 제1 사구체신염 (예컨대, 막성 사구체신염, 국소성 분절성 사구체 경화증, 막증식 사구체신염, 미만성 증식성 사구체신염, 막성 국소성 분절성 사구체경화증) 또는 제2 사구체신염 (예컨대, 당뇨병성 신장병, 허혈성 신장병) 등을 비롯한 진행성 사구체 신장 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "신장 기능"이라는 용어는 단백질을 보유하여 단백뇨를 방해하는 능력 등 신장의 생리적인 특성을 가리킨다. 신장 기능은 사구체의 여과 속도 (예컨대, 크레아티닌 클레어런스), 소변 속 단백질의 배설, 요소 질소 (blood urea nitrogen) 또는 혈청 또는 혈장 크레아티닌 중 1 이상을 측정하는 등 당해 기술 분야에 알려진 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
상기 조성물 및 본원에 기술된 방법에 의하여 치료되는 진행성 신장 질환으로는 궁극적으로는 말기 신장 질환을 초래할 수 있는 임의의 신장 질환을 들 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의하여 치료될 수 있는 진행성 신장 질환은 예컨대, 신장 (예컨대 사구체, 작은 관) 내의 내인성 철 축적과 관련있을 수 있다.
당뇨성 심근증은 대상의 1 이상의 심장 병리학 및/또는 기능 장애를 가리키며, 이것은 대상의 Ⅰ형 또는 Ⅱ형 당뇨병 중 어느 하나의 합병증이다. 상기 당뇨병은 징후가 있거나 증상이 없을 수 있다. 당뇨성 심근증의 특징인 심장 병리학으로는 마이오셀 이상 비대증 (myocellular hypertrophy), 심근 섬유증 및 어떠한 경우에는 좌심실 이상 비대증을 들 수 있다. 당뇨 합병증 두 가지 모두와 관상 동맥 합병증이 동일한 대상에 존재할지라도 고찰되는 병리학은 관상 동맥 질환으로부터 발생하는 합병증으로부터 독립적으로 발생한다. 초기 확장기 충만에서 손상, 등용적이완의 연장 및 증가된 좌심방 충만 등 심장 기능 장애도 역시 당뇨병성 심근증의 특징이고, 도플러 2차원 초음파 심장 검진법 등 도플러 방법 (예컨대, Redford MM et al., "Burden of systolic and diastolic dysfunction in the community". JAMA (2003) 289:194-203) 또는 초기 또는 경증 기능 장애를 이미지화하는 방사성 핵종 및 더 심각한 기능 장애를 위한 표준 초음파 심장 검사기를 사용하여 확인될 수 있다.
심장 섬유증은 심장의 내벽 및 근육에 있는 세포 및 세포외 성분들을 포함하는 섬유 조직의 형성을 가리킨다. 충분한 양이 존재한다면, 상기 섬유 조직은 심장의 1 이상의 부위의 수축 및/또는 이완의 감소를 초래하여 심장 박출량의 기능적인 부족을 초래할 것이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 구조식 2의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 포함하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 염증에 의하여 특징되는 질환 또는 증상 및/또는 양성 또는 악성 종양성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
[구조식 2]
Figure pat00022
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
T는 단일 또는 이중 결합이고,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7이고,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3 -C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
n은 0~4 중 정수이다.
다만, X1 및 X2가 모두 O이거나 결합이고, R1 또는 R2 중의 하나가 C1-C4 알킬일 때, R1 또는 R2 중의 나머지 하나는 C4-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 또는 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬이고,
상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.
상기 염증에 의하여 특징되는 질환 또는 증상은 알레르기성 비염, 기관지 천식, 류마티스 관절염, 다발 경화증, Ⅰ형 및 Ⅱ형 당뇨병, 루푸스 (systemic lupus erythematosis), 이식 거부 및 염증성 장 질환으로부터 선택될 수 있다.
상기 양성 또는 악성 종양성 질환은 당해 기술 분야의 숙련자들에게 알려진 질환일 수 있다.
본원에서 사용되는 "양성 또는 악성 종양성 질환"이라는 용어는 변이적이고 조절되지 않은 세포 분열에 의한 어떠한 성장 또는 종양을 가리킨다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 반응식 1에 따라 카르복시아세트아미도벤조산 및 벤즈알데히드 유도체의 피페리딘 촉매 노베나겔 축합 반응 및 피페리디늄염의 이에 상당하는 자유 산으로 전환시키는 것에 의하여 피페리디늄염으로 치환된 신나모일 안트라닐레이트를 제조하는 단계를 포함하는, 구조식 2의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00023
[구조식 2]
Figure pat00024
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n은 0~4 중 정수이다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 반응식 2에 따라 치환된 신남산을 이에 상당하는 염산 또는 브롬산으로 전환하고, 아미노벤즈아미드 또는 아닐린으로 축합하는 단계를 포함하는, 구조식 2의 화합물이나 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사 산물을 제조하는 방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure pat00025
[구조식 2]
Figure pat00026
식 중,
R1 및 R2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
X1 및 X2는 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 결합, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 H, C3-C10 알켄, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R4는 H, OH, OR6, NHR6 또는 NR6R7이며,
R5는 H, NHR6, NR6R7, OR8, 할로겐, C3-C10 알킨 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리로 이루어진 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 동일하거나 서로 상이할 수 있고, H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알켄, C3 -C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 중 일부는 필요에 따라 치환될 수 있으며,
R8은 H, C1-C10 알킬, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알킬메틸, C3-C10 알킨, 아릴, C5-C20 알카릴 및 헤테로시클릭 또는 융합된 고리를 포함하는 탄화수소 사슬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
n은 0~4 중 정수이고,
R11은 H, 카르복실산, 에스테르 또는 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은
(ⅰ) 바닐린 또는 이소바닐린을 염기 존재하에 알키닐 할라이드 또는 알키닐 설포네이트로 알키닐화하는 단계와,
(ⅱ) 상기 (ⅰ)의 생성물을 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산과 반응시키는 단계
를 포함하는, 구조식 8 또는 구조식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
[구조식 8]
Figure pat00027
[구조식 9]
Figure pat00028
식 중, R12는 C3-C10 말단 또는 비말단 알킨이다.
이 방법의 하나의 실시 상태는 아래에 기술되며,
(ⅰ) 바닐린 또는 이소바닐린을 염기의 존재하에 프로파르길 할라이드 또는 프로파르길 설포네이트로 알키닐화하는 단계와,
(ⅱ) 상기 (ⅰ)의 생성물을 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산과 반응시키는 단계
를 포함한다.
Figure pat00029
또 하나의 측면에서, 본 발명은 아지드를 구조식 4 또는 구조식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 구조식 6 또는 구조식 7의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[구조식 4]
Figure pat00030
[구조식 5]
Figure pat00031
식 중,
구리 촉매의 존재하에, R이 H일 때, p는 1~10 중 정수이다.
[구조식 6]
Figure pat00032
[구조식 7]
Figure pat00033
식 중, G는 1,4-이치환 1,2,3-트리아졸 고리이고,
q는 0~10 중 정수이고, 바람직하게는 1~6 중 정수이다.
상기 구리 촉매는 환원제 (아스코르브산 나트륨, 트리스카르복시에틸 포스핀 등)의 존재하에 황산 구리 (Ⅱ) (또는 기타 구리 (Ⅱ) 염), 브롬화 구리 (Ⅰ), 요오드화 구리 (Ⅰ) (또는 기타 구리 (Ⅰ) 염), 구리 (Ⅱ)/구리 (0) 커플, 분말 구리, 나노 크기 구리 입자, 탄소 보충 구리 입자 (carbon supported copper particles) 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 이들 중 일부는 트리스(벤질트리아졸릴메틸)아민, 퀴프로인 (cuproine) 또는 기타 금속 결합 리간드 등 리간드의 존재하에 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면, 항섬유증 활성이 있는 신규 치료용 화합물, 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물(다만, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아니다.)이 제공된다.
도 1 및 2는 배양된 래트 혈관 사이 세포 (μM에서 화합물의 농도)에 3H-프롤린 편입을 도입한 성장 인자 β를 변형시키는 데에 있어서 FT011 및 트라닐라스트의 생체외 효과를 나타낸 것이다. 값은 평균±편차로서 표현. #p<0.05 vs 대조 배지 내에서 성장한 세포.
*p<0.05 vs TGF-β 처리 세포
도 3은 프롤린 형성을 자극하기 위하여 (세포간질 합성) 혈소판 유도된 성장 인자 (PDGF)로 자극된 세포 사이 세포를 나타낸 것이다.
도 4는 신생아의 심장 섬유 모세포에서 TGF-β 자극 섬유증의 억제 (프롤린 형성에 의하여 지시되는)를 나타낸 것이다.
도 5는 신생아의 심장 섬유 모세포에서 앤지오텐신 Ⅱ 자극 섬유증의 억제 (프롤린 형성에 의하여 지시되는)를 나타낸 것이다.
도 6은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- 트라닐라스트 vs FT011 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 7은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT017 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 8은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT019 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 9는 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT023 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 10은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT026 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 11은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT039 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 12는 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT040 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 13은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT016 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 14는 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT018 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 15는 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT027 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 16은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT029 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 17은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT033 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 18은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT034를 나타낸 것이다.
도 19는 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT035 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 20은 TGF-β 자극 프롤린 편입의 억제- FT036 (SEM)를 나타낸 것이다.
도 21은 SD-래트 (Sprague Dawley rat)에서의 FT011의 플라스마 (혈장) 농도를 나타낸 것이다.
도 22는 FT011의 소변 농도를 나타낸 것이다.
도 23은 처리 및 미처리 MI 그룹에서의 심근 경색증 (MI)의 비교를 나타낸 것이다.
도 24는 NIZ (비 경색 구역)에서 콜라겐 세포간질의 정량화를 나타낸 것이다. 래트심장의 Masson's trichrome 염색 부위에 대한 청색으로 염색된 비율적인 부분으로서 표현. *p<0.01 vs sham 및 #p<0.05 vs 미처리 MI 래트.
도 25는 sham으로부터 대표적인 Masson's trichrome 염색된 영역 및 FT011로 처리된 MI 래트를 나타낸 것이다. sham (A) 및 FT011로 처리된 sham (B)에서, 극소량의 콜라겐 (청색 염색)이 간질 조직 내에 존재하는 반면, 강한 심근 세포 사이 섬유증이 MI 후 래트의 NIZ에서 나타났다 (C). FT011로 MI 래트의 처리 (D)는 NIZ에서 세포 사이 섬유증의 범위에서 현저한 감소와 관계 있었다. x350 확대.
도 26은 sham, FT011 처리된 sham, MI, FT011로 처리된 MI 래트로부터 래트 심장에 면역염색한 콜라겐 Ⅰ (A) 및 Ⅲ (B)의 양을 측정한 것이다. 값은 평균±편차로 표현된다. *p<0.05 vs shams. #p<0.05 vs MI. x350 확대.
도 27은 sham (A, E), FT011 처리된 sham (B, F), MI (C, G), FT011로 처리된 MI (D, H) 래트에서 Ⅰ형 (A-D) 및 Ⅲ형 (E-H) 콜라겐을 위한 면역 세포 화학의 대표적인 영역을 나타낸 것이다. sham 래트에는 Ⅰ형 또는 Ⅲ형 콜라겐에 대한 면역 염색의 최소의 증거가 있지만, MI 래트는 콜라겐 면역 염색에서 현저한 증가와 관련되었다. FT011로의 처리는 Ⅰ형 또는 Ⅲ형 콜라겐에 대한 면역 염색에서 감소와 관련있었다.
도 28은 sham, sham + FT011 , Ml 및 Ml + FT011 (NIZ) 군으로부터 래트 심장에 있는 ED-1 양성 마크로파지의 양을 측정한 것이다. 값은 평균±편차로 표현된다. shams과 비교시 *p<0.05. MI와 비교시 #p<0.05.
도 29는 sham, FT011 처리 sham, Ml 및 FT011 처리 Ml로부터의 ED-1 양성 마크로파지이다. sham 및 FT011 처리 sham (A-B)에서는 드물게 마크로파지가 관찰되는 반면, MI (C)는 NIZ에서 증가된 마크로파지 (갈색)와 관련된었다. MI 래트의 FT011 처리는 마크로파지 수의 감소와 관련있었다. x350 확대.
도 30은 sham (A), FT011 처리 sham (B), MI (C) 및 FT011 처리 MI (D)로부터 심장 수축과 이완 기능의 대표적인 PV 루프 분석을 나타낸 것이다.
도 31은 FT011로 처리한 당뇨병 Ren-2 래트와 처리하지 않은 당뇨병 Ren-2 래트 및 대조군에서 알부민 분비 속도를 나타낸 것이다.
대조군과 비교시 *p<0.01
당뇨병과 비교시 #p<0.05
Legend: 스트렙토조토신 (STZ) 후 4주 청색, STZ 후8주 적색, STZ 후12주 ㅎ황색, STZ 후 16주 녹색
도 32는 FT011로 처리한 당뇨병 Ren-2 래트와 처리하지 않은 당뇨병 Ren-2 래트 및 대조군에서 사구체 경화증 표시 (상부 패널-32A) 및 세뇨관간질성 섬유증 (하부 패널-32B)을 나타낸 것이다. 데이터는 평균±편차로 표현된다. 대조군과 비교시 *p<0.01. + p<0.01 vs 미처리 당뇨병 래트 신장.
도 33은 대조군, 당뇨병 래트 및 FT011로 처리한 당뇨병 래트로부터 periodic acid Schiff (PAS) 염색된 영역의 대표적인 현미경 사진을 나타낸 것이다. 대조군 (A) 및 FT011로 처리된 대조군 (B) 래트에서 사구체 경화증이 없지만, 당뇨병 (C)은 사구체 경화증에서 극적인 증가와 관련된다. 당뇨병 래트의 FT011 처리 (D)는 사구체 경화증의 범위에서 감소와 관련되었다. x350 확대.
도 34는 대조군, 당뇨병 래트 및 FT011로 처리한 당뇨병 래트에서 세뇨관간질성 섬유증을 보이는 대표적인 trichrome 염색 영역을 나타낸 것이다. 대조군 및 FT011로 처리한 대조군 (A, B)에서 최소의 외피성 관형 섬유증이 있는 반면, 당뇨병 (C)은 세포 사이 섬유증에서 현저한 증가와 관련있었다 (청색). FT011로 당뇨병 래트의 처리는 관형 섬유증에서 감소와 관련있었다 (D). x350 확대.
실시예 1
합성 화학의 일반적인 설명
다양하게 치환된 신나모일 안트라닐레이트의 합성을 위한 두 가지의 일반적인 접근이 있다. 첫번째 접근은 하기 합성에 의하여, 피페리디늄 염으로서 치환된 신나모일 안트라닐레이트를 제조하기 위한 카르복시아세트아미도벤조산 및 그 벤즈알데히드 유도체의 피페리딘-촉매 노베나겔 축중합(Koevenagel condensation) 후, 유리 산으로서 신나모일 안트라닐레이트를 제조하기 위한 산성화(acidification) 및 재결정 반응에 의하여 N-신나모일-4-아미노벤조산을 제공하는 것이다.
Figure pat00034
두 번째 접근에서, 치환된 신남산을 상응하는 산 클로라이드로 전환하고, 2-아미노벤즈아마이드 또는 아닐린과 축합하는 것이다.
Figure pat00035
상기 반응들을 위해 요구되는 벤즈알데하이드 전구체(precursor)들은 상업적인 출처에서 수득되거나, 또는 전구체 페놀성 벤즈알데히드와 여러 종류의 알킬 할라이드 또는 알킬 토실레이트 (상응하는 알콜로부터 차례로 유래됨)와의 알킬화에 의해 합성되었다. 알킬화는 아세톤 내에서 염기로서 포타슘 카보네이트를 사용하여 전형적으로 수행되었다. 카복시아세타미도벤조산들은 다양한 안트라닐산(anthranilic acid) 유도체와 멜드럼의 산(Meldrum's acid)의 축합에 의해 수득되었다. 2-아미노벤즈아마이드들은 일차 아민과 이사토닉 무수물(isatonic anhydride)과의 반응에 의해 합성되어졌다. 트라닐라스트의 내부 알켄의 포화는 탄소 촉매상의 팔라듐의 존재 내에서 수소를 사용한 환원반응에 의해 수행되어졌다. 신남산들은 벤즈알데히드와 말론산의 노베나겔 축중합에 의해 제조되었다. 트리아졸 치환된 유도체들의 형성은 아지드와 말단 알킨의 구리(Ⅰ) 촉매 축합을 통해수행되어졌고, 그 결과, 1,4-위치이성질체(regioisomer)만이 제조된다.
실험( experimental )
고해상도질량스펙트럼(HRMS)이 전자스프레이 이온화 소스가 장착된 피니건 하이브리드 선형 사중극자 이온 트랩-푸리에 변환 (Finnigan hybrid linear quadrupole ion trap-Fourier transform)(LTQ-FT) 질량 분석기 (Thermo Electron, San Jose, CA)를 사용하여 수득되었다.
양성자 핵 자기 공명 (1H-NMR) 및 양성자 짝풀림 탄소 핵 자기 공명 (13C NMR) 스펙트럼은 1H를 위해 400MHz 및 500MHz 에서, 13C를 위해 100MHz 및 125MH에서 작동되는 Unity 400, Innova 400 및 Innova 500 기기 (멜버른, 호주) 상에서 수득되었다. 모든 시그널들은 용매 피크가 참조되었다 (CDCl3: 1H를 위해 7.26ppm 및 13C를 위해 77.0ppm; DMSO-d 6 : 1H를 위해 2.49ppm 및 13C를 위해 39.5ppm). 적외선 (IR) 스펙트럼은 zinc selenide/diamond Universal ATR Sampling Accessory를 갖고 있는 Perkin Elmer Spectrum One FT-IR 분광계를 사용하여 측정하였다. 용융점은 Reichert-Jung hot stage 장치를 사용하여 측정하였고, 보정하였다. 분석 박막 크로마토그래피(TLC)는 2mm 박막 실리카겔 GF254(Merck)상에서 수행되었다. 화합물들은 에탄올 내의 20w/w%의 포스포몰리브딕 산 용액, 물 내의 20w/w%의 과망간산칼륨 을 사용하여 또는 UV (365nm) 하에서 가시화시켰다. 속성 크로마토그래피(flash chromatography)는 Still 등의 방법 [20]에 따라 Merck Silica Gel 60을 사용하여 수행되었다. 석유(Petrol)는 40 내지 60℃에서 끓는 분획을 말한다. 모든 다른 시약들은 받은 대로 사용하였다.
공정 1
안트라닐산 (1.1eq)를 톨루엔 중의 멜드럼의 산 용액(1.0eq)에 부가하였다. 반응 플라스크는 Dean-Stark 장치를 갖추게 하였고, 현탁액은 3시간 동안 환류하여 가열시켰다. 상기 현탁액을 냉각하고, 침전물은 여과에 의해 수집하고, 톨루엔을 사용하여 세척하고 건조하였다.
공정 2
피페리딘 (1.1eq)를 톨루엔 중의 알데히드(1.0eq) 및 이염기산(diacid)(1.0eq)의 현탁액에 부가하였다. 반응 플라스크는 Dean-Stark 장치를 갖추게 하였고, 현탁액은 4시간 동안 환류하여 가열시켰으며, 상온으로 냉각시키고 1시간 동안 혼화하였다. 수득된 현탁액을 여과하고 필터 케이크는 피페리디늄염을 공급하기 위해 톨루엔을 사용하여 세척하였다. 피페리디늄염은 40℃에서 메탄올(5mL/g) 및 물(2mL per/g)에 용해시켰다. 용액은 산성화시키고 수득된 침전은 여과에 의해 수집하였다.
공정 3
프로파길 브로마이드(1.1-1.5eq)는 아세톤 중의 페놀 (1.0eq) 및 포타슘카보네이트(2.0eq)의 현탁액에 부가하였다. 현탁액은 16시간동안 환류로 가열시키고 이후 필터 케이크를 헹구어내기 위해 아세톤을 사용하여 여과시켰다. 여과물은 감압 하에서 농축되었고, 물을 잔류물에 부가하였으며 수상은 EtOAc로 추출하였다. 유상은 물, 브린(brine)으로 씻고, 건조시키고 농축시켰다.
공정 4
4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.5eq)를 0℃에서 CH2Cl2 중의 알콜(1.0eq) 및 피리딘(2.0eq)의 냉각된 용액에 부가하였다. 용액을 한 시간 동안 0℃에서 혼화시키고 상온으로 가온시키고 4시간 동안 혼화시켰다. 물을 부가하고 수상은 에테르를 사용하여 추출하였다. 유상은 1M HCl, 포화된 NaHCO3 수용액, 물, 브린을 사용하여 세척하였고 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 메틸벤젠설포네이트를 얻기 위하여 조(粗) 생성물을 속성 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 메틸벤젠설포네이트(1.5eq)를 아세토니트릴 중의 페놀(1.0eq), 포타슘 카보네이트(3.0eq) 및 소듐 요오다이드(0.1eq)의 현탁액 중에 부가시켰다. 상기 현탁액을 16시간 동안 환류로 가열시켰고, 필터 케이크를 아세토니트릴을 사용하여 세척하였다. 여과물은 감압하에서 농축시켰다. 물을 잔류물에 부가시켰고, 수상은 EtOAc로 추출하였다. 유상은 물, 브린(brine)으로 씻고, 건조시키고 농축시켰다.
2-[( 카르복시아세틸 )아미노]벤조산
Figure pat00036
톨루엔(1.50L) 중의 안트라닐산(181g, 1.32mol)과 멜드럼산(200g, 1.39mol)을 공정 1에 따라 처리하였다. 무색의 고체로써 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산(263g, 89%)을 수득하였다; mp 171-173℃, lit. [21] 178-180℃; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 3.45 (br s, 2H, CH 2 ), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.59 (td, J 4,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H5), 7.97 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H3), 8.44 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 12.83 (br s, 1H, CO2 H), 13.57 (br s, 1H, CO2 H); δc(125 MHz, DMSO-d 6) 45.0, 117.0, 120.3, 123.1, 131.2, 134.1, 140.4, 164.9, 169.1, 169.3.
(E)-2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 ( 트라닐라스트 ) (1)
Figure pat00037
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (1.6g, 9.7 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (1.9g, 8.6 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.96 mL, 9.7 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (트라닐라스트) (2.1g, 74%)을 수득하였다; mp 208-209 ℃, lit. [22] 206 ℃; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 3.79 (s, 3H, OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 6.79 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.5 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 .4 = J 4 ,5 = 7.9 Hz, 1H, H4), 7.25 (d, J 5' ,6' = 8.5 Hz, 1H, H6'), 7.38 (s, 1H, H2'), 7.56 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 7.9 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 .4 = 7.9 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 7.9 Hz, 1H, H6), 11.30 (s, 1H, NH), 13.61 (br s, 1H, CO2 H).
(E)-2-[(1-옥소-3- 페닐 -2- 프로페닐 )아미노]벤조산 (2)
Figure pat00038
톨루엔 (5.0 mL) 중의 벤즈알데히드 (0.43 mL, 4.2 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.83 g, 3.7 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.42 mL, 4.2 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 연한 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[(1-옥소-3-페닐-2-프로페닐)아미노]벤조산 (0.95 g, 96%)을 수득하였다; mp 188-189 ℃, lit. [23] 196-197 ℃; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.18 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.41-7.45 (m, 3H, H3', H4', H5'), 7.62(td, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H5), 7.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.72-7.74 (m, 2H, H2', H6'), 8.00(dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H3), 8.59 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.32 (s, 1H, NH).
(E)-2-[[3[(4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (3)
Figure pat00039
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-메톡시벤즈알데히드 (0.51 mL, 4.2 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.83 g, 3.7 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.42 mL, 4.2 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 연한 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3[(4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.95 g, 86%)을 수득하였다; mp 194-195 ℃, lit. [24] 195-198 ℃; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 3.80 (s, 3H, OCH 3), 6.72 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 2',3' = J 5' ,6' = 9.0 Hz, 2H, H3', H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.57 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60(t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.68 (d, J 2' ,3' = J 5' ,6' = 9.0 Hz, 2H, H2', H6'), 7.99 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.60 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.28 (s, 1H, NH).
(E)-2[[3-(3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (4)
Figure pat00040
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-메톡시벤즈알데히드 (0.43 mL, 3.5 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.70 g, 3.1 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.35 mL, 3.54 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2[[3-(3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.71 g, 76%)을 수득하였다; mp 183-184℃, lit. [24] 183-185℃; δH (500 MHz, DMSO-d6) 3.80 (s, 3H, OCH 3), 6.91 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (dd, J 4',5' = 8.0, J 2' ,4' = 2.0 Hz, 1H, H4'), 7.18 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.23-7.36 (m, 3H, H2', H5', H6'), 7.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.62 (td, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H5), 7.99 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H3), 8.58 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH).
(E)-2-[[3-(3,4- 디히드록시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (5)
Figure pat00041
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3,4-디히드록시벤즈알데히드 (0.55 g, 4.0 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.74 g, 3.3 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.39 mL, 4.0 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 갈색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3,4-디히드록시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.82 g, 83%)을 수득하였다; mp 204-206℃; lit. [24] 204-206℃; δH (500 MHz, DMSO-d6) 6.50 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.77 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.00 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H6'), 7.08 (d, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.14 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.44 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (td, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H5), 8.00 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H3), 8.58 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.11 (s, 1H, OH), 9.52 (s, 1H, OH), 11.25 (s, 1H, NH).
(E)-2-[[3-(4-히드록시-3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (6)
Figure pat00042
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (0.77 g, 5.1 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (1.0 g, 4.5 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.50 mL, 5.1 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (1.1 g, 78%)을 수득하였다; mp 207.5-208.5℃, lit. [25] 230-233℃; δH (500 MHz, DMSO-d6) 3.83 (s, 3H, OCH 3), 6.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.80 (d, J 5' ,6' = 8.5 Hz, 1H, H5'), 7.13 (dd, J 5' ,6' = 8.5, J 2' ,6' = 1.5 Hz, 1H, H6'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.34 (d, J 2' ,6' = 1.5 Hz, 1H, H2'), 7.52 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (td, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 2.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 = 2.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.57 (s, 1H, OH), 11.27 (s, 1H, NH), 13.61 (br s, 1H, CO2 H).
(E)-2-[[3-(3-히드록시-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (7)
Figure pat00043
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.39 g, 2.5 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.50 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.25 mL, 2.5 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.53 g, 76%)을 수득하였다; mp 215-216℃, lit. [25] 219-222 ℃; δH (500 MHz, DMSO-d6) 3.81 (s, 3H, OCH 3), 6.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.80 (d, J 5' ,6' = 8.5 Hz, 1H, H5'), 7.10-7.13 (m, 2H, H2', H6'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.47 (d, J = 15.5 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (td, J 4,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.5 Hz, 1H, H5), 7.99 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3 ,5 =1.5 Hz, 1H, H3), 8.58 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.25 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H).
3-(2- 카르복시아세트아미도 )-2- 나프토산
Figure pat00044
톨루엔 (5.0 mL) 중의 멜드럼의 산 (0.46 g, 3.2 mmol) 용액에 3-아미노나프토산 (0.60 g, 2.6 mmol)을 부가하고 공정 1에 따라 처리하였다. 갈색의 고체로써 3-(2-카르복시아세트아미도)-2-나프토산 (0.71 g, 81%)을 수득하였다; mp 225-227℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.50 (br s, 2H, CH 2), 7.49 (t, J 6 ,7 = J 7 ,8 = 8.0 Hz, 1H, H7), 7.61 (t, J 5 ,6 = J 6 ,7 = 8.0 Hz, 1H, H6), 7.88 (d, J 7 ,8 = 8.0 Hz, 1H, H8), 8.02 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, H5), 8.67 (s, 1H, H4), 8.88 (s, 1H, H1), 11.31 (s, 1H, NH); δC (100 MHz, DMSO-d 6) 44.9, 117.1, 125.7, 127.2, 128.3, 129.0, 129.2, 133.0, 135.4, 135.6, 164.7, 169.0, 169.2; νmax 1134, 1195, 1245, 1369, 1552, 1661, 1697, 3099 cm-1.
(E)-3-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]-2- 나프토산 (8)
Figure pat00045
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.38 g, 2.3 mmol)과 3-(3-카르복시아세트아미도)-2-나프토산 (0.56 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.23 mL, 2.3 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-3-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-2-나프토산 (0.51 g, 66%)을 수득하였다; mp 212-213℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.80 (s, 3H, OCH 3), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.2 Hz, 1H, H5'), 7.25 (dd, J 5' ,6' = 8.2, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H6'), 7.38 (d, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.49 (t, J 6 ,7 = J 7 ,8 = 8.0 Hz, 1H, H7), 7.58 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.62 (t, J 5 ,6 = J 6 ,7 = 8.0 Hz, 1H, H6), 7.89 (d, J 7 ,8 = 8.0 Hz, 1H, H8), 8.03 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, H5), 8.71 (s, 1H, H1), 9.05 (s, 1H, H4), 11.30 (s, 1H, NH); δC (100 MHz, DMSO-d 6) 55.6, 55.7, 110.4, 111.6, 117.1, 117.6, 120.1, 122.6, 125.6, 127,1, 127.3, 128.2, 129.1, 129.3, 133.1, 135.5, 136.3, 141.4, 149.0, 150.6, 164.2, 169.5; HRMS(ESI) Calculated for C22H19NO5 [M+H]+ 378.1336, found 378.1345; νmax 797, 1022, 1134, 1233, 1512, 1665, 1693, 3048 cm-1.
2-[( 카르복시아세틸 )아미노]-4,5- 디메톡시벤조산
Figure pat00046
톨루엔 (5.0 mL) 중의 멜드럼의 산 용액 (0.42 g, 2.9 mmol)에 4,5-디메톡시안트라니닉 산 (0.50 g, 2.5 mmol)을 부가하고 공정 1에 따라 처리하였다. 갈색의 고체로써 2-[(카르복시아세틸)아미노]-4,5-디메톡시벤조산 (0.70 g, 97%)을 수득하였다; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.43 (br s, 2H, CH 2), 3.75 (s, 3H, OCH 3), 3.79 (s, 3H, OCH 3), 7.42 (s, 1H, H3), 8.24 (s, 1H, H6), 11.40 (s, 1H, NH).
(E)-2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]-4,5- 디메톡시벤조산 (9)
Figure pat00047
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.46 g, 2.8 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]-4,5-디메톡시벤조산 (0.46 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.28 mL, 2.8 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 연한 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-4,5-디메톡시벤조산 (0.69 g, 72%)을 수득하였다; mp 236-239 ℃, lit. [26] 190-191 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.76 (s, 3H, OCH 3), 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.83 (s, 3H, 2 × OCH 3), 6.76(d, J = 15.2 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.21 (d, J 5' ,6' = 8.4, 1H, H6'), 7.36 (s, 1H, H2'), 7.44 (s, 1H, H3), 7.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H, CH=CHCO), 8.45 (s, 1H, H6), 11.37 (s, 1H, NH).
2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1- 옥소프로필 ]아미노]벤조산 (10)
Figure pat00048
THF (9.0 mL), EtOH (1.0 mL) 및 AcOH (한 방울) 중의 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (트라닐라스트) (0.50 g, 1.5 mmol) 용액에 탄소상 팔라듐(palladium on carbon) (5%, 50 mg)을 부가하였다. 그 현탁액은 16시간 동안 수소 기체 하에서 혼화시킨 후 여과하였다. 여과물은 감압하에서 농축한 후, 조 생산물을 EtOAc/petrol에서 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소프로필]아미노]벤조산 (0.39 g, 77%)을 수득하였다; mp 137 ℃, lit. [24] 136-137.5 ℃; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 2.68 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2CO), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2Ar), 3.68 (s, 3H, OCH 3), 3.70 (s, 3H, OCH 3), 6.74 (d, J 5' ,6' = 8.2 Hz, 1H, H6'), 6.82 (d, J 5' ,6' = 8.2 Hz, 1H, H5'), 6.86 (s, 1H, H2'), 7.12 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.57 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.95 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.47 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.11 (s, 1H, NH), 13.57 (br s, 1H, CO2 H).
3- 메톡시 -4- 프로파길옥시벤즈알데히드
아세톤 (1.50 L) 중의 바닐린 (150 g, 0.986 mol)과 포타슘 카보네이트 (408 g, 2.96 mol)의 현탁액에 프로파길 브로마이드 (219 mL, 80% w/v, 1.48 mol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색의 결정형 고체로써 3-메톡시-4-프로파길옥시벤즈알데히드 (162 g, 86%)를 수득하였다; mp 95 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 2.56 (t, J = 2.5 Hz, 1H, C≡CH), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.86 (d, J = 2.5 Hz, 2H, OCH 2), 7.14 (d, J 5 ,6 = 6.8 Hz, 1H, H5), 7.44 (d, J 2 ,6 = 1.4 Hz, 1H, H2), 7.47 (dd, J 5 ,6 = 6.8, J 2 ,6 = 1.4 Hz, 1H, H6), 9.87 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 56.0, 56.6, 77.2, 77.4, 109.4, 112.5, 126.3, 130.9, 150.0, 152.1, 190.9; HRMS (ESI) Calculated for C11H10O3 [M+H]+ 191.0703, found 191.0706; νmax 1006, 1130, 1259, 1586, 1677, 2119, 2845, 2932, 3266 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4- 프로파길옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (11)
톨루엔 (1.0 L) 중의 3-메톡시-4-프로파길옥시벤즈알데히드 (163 g, 85.6 mmol)과 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (182 g, 81.5 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (85.0 mL, 85.6 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 50% AcOH로 산성화하였다. EtOH (35 mL/g)로 조 생산물을 재결정한 후, 여과하고 차가운 EtOH로 세척하여 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-프로파길옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (222 g, 77%)을 수득하였다; mp 191-193 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H, HC≡C), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 4.84 (d, J = 2.4 Hz, 2H, OCH 2), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.05 (d, J 5 ,6 = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.25 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.41 (s, 1H, H2'), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.57 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 55.6, 55.9, 78.6, 79.1, 110.8, 113.5, 116.6, 120.4, 120.4, 122.2, 122.7, 128.2, 131.2, 134.0, 141.0, 141.5, 148.3, 149.3, 164.1, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C20H17NO5 [M+H]+ 352.1179, found 352.1187; νmax 755, 1010, 1140, 1253, 1502, 1582, 1657, 3278, 3522 cm-1.
(E)-3-(3,4- 디메톡시페닐 )-2- 프로페노산
Figure pat00049
피페리딘 (0.5 mL)과 피리딘 (15 mL)의 혼합물 중에 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 30 mmol) 및 말로닉 산 (4.7 g, 45 mmol)의 용액이 120℃로 가열하고 밤새 혼화시켰다. 혼합물은 상온으로 냉각시키고 HCl로 산성화하였다. 침전물을 여과시키고 물로 세척하여 연한 갈색 고체로써 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페노익 산 (5.1 g, 81%)을 수득하였다; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.78 (s, 3H, OCH 3), 3.79 (s, 3H, OCH 3), 6.42 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHCO2H), 6.96 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.19 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 7.30 (s, 1H, H2), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHCO2H).
(E)-2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노] 벤즈아미드 (12)
Figure pat00050
톨루엔 (5.0 mL) 중의 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페오닉 산 (0.51 g, 2.5 mmol)을 염화 티오닐 (0.53 mL, 7.3 mmol) 및 DMF 촉매 (1 방울)로 처리하였다. 용액을 50℃로 가열하고 1시간 동안 혼화시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 노란색의 고체로써 산염화물을 얻었다. 피리딘 (2.0 mL) 및 THF (2.0 mL) 중의 산염화물 (2.5 mmol)의 용액을 피리딘 (1.0 mL) 중의 2-아미노벤즈아미드 (0.40 g, 2.9 mmol)의 용액에 부가하였다. 현탁액을 16시간 동안 실온에서 혼화시키고, 0℃로 냉각한 후 1M HCl로 산성화화였다. 조 생산물을 여과, 건조 및 아세토니트릴로 재결정하여 연한 적색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤즈아미드 (0.32 g, 40%)을 수득하였다; mp 184-186 ℃, lit. [27]193-194 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.13 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (dd, J 5' ,6' = 8.0 Hz, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.36 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.50 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.52 (d, J = 15.4 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.73 (s, 1H, NH2), 7.80 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.30 (s, 1H, NH2), 8.57 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.79 (s, 1H, NH).
(E)-[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ] 아미노벤젠 (13)
Figure pat00051
CHCl3 (5.0 mL) 중의 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페노익 산 (0.51 g, 2.5 mmol)을 염화티오닐 (0.53 mL, 7.3 mmol) 및 DMF 촉매 (1 방울)로 처리하였다. 용액을 환류하여 가열하고 16시간 동안 혼화시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하여 노란색 고체로써 산염화물을 얻었다. CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 산염화물 (2.5 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (2.0 mL) 중의 아닐린 (0.25 mL, 2.7 mmol) 및 NEt3 (0.75 mL, 5.4 mmol)의 용액에 부가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 혼화하고 물로 희석하였다. 수상은 EtOAc로 추출하였고, 결합된 유기 추출물은 물로 세척하고, 염수 및 건조하였다. 조 생산물을 아세토니트릴로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 (E)-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노벤젠 (0.23 g, 33%)을 수득하였다; mp 131-133 ℃, lit. [28] 111 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 6.69 (d, J = 15.5 Hz, 1 H, CH=CHCO), 7.01 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.04 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.17 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.21 (s, 1H, H2'), 7.31 (t, J 2 ,3 = J 3 ,4 = 8.0 Hz, 2H, H3, H5), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.68 (d, J 2 ,3 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 2H, H2, H6), 10.09 (s, 1H, NH).
4-[( 카르복시아세틸 )아미노]벤조산
Figure pat00052
톨루엔 (5.0 mL) 중의 멜드럼의 산(0.63 g, 4.4 mmol) 용액에 4-아미노벤조산 (0.50 g, 3.6 mmol)을 부가하였고, 공정 1에 따라 처리하였다. 무색의 고체로써 4-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.74 g, 91%)을 수득하였다; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.38 (br s, 2H, CH 2), 7.68 (t, J 2 ,3 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H2, H6), 7.89 (d, J 2 ,3 = J 5 ,6 = 8.0, 1H, H3, H5), 10.44 (s, 1H, NH), 12.70 (br s, 1H, CO2 H).
(E)-4-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (14)
Figure pat00053
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.66 g, 4.0 mmol) 및 4-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.74 g, 3.3 mmol)에 피페리딘 (0.39 mL, 4.0 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH로 재결정하여 노란색의 결정형 고체로써 (E)-4-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.58 g, 53%)을 수득하였다; mp 258-259 ℃, lit. [24] 267-269 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.80 (s, 3H, OCH 3), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.01 (d, J 5' ,6' = 8.2 Hz, 1H, H5'), 7.20 (d, J 5' ,6' = 8.2 Hz, 1H, H6'), 7.22 (s, 1H, H2'), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.80 (d, J 2 ,3 = J 5 ,6 = 8.4 Hz, 2H, H3, H5), 7.90 (d, J 2 ,3 = J 5 ,6 = 8.4 Hz, 1H, H2, H6), 10.43 (s, 1H, NH), 12.68 (br s, 1H, CO2 H).
2-아미노-N- 프로파길벤즈아미드
Figure pat00054
DMF (8.0 mL) 중의 이사토익 안히드라이드 (1.57 g, 9.72 mmol) 용액에 DMF (4.0 mL) 중의 프로파길아민 (1.00 mL, 14.6 mmol) 용액을 45℃에서 한방울씩 부가하였다. 그 용액을 45℃에서 16시간 동안 혼화시키고, 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 수상을 CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하고, 염수, 건조 및 농축하였다. 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 고체로써 2-아미노-N-프로파길벤즈아미드 (0.85 g, 51%)를 수득하였다; mp 100-101 ℃, lit. [29] 98- 100 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.08 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, C≡CH), 3.97 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H, CH 2), 6.45 (s, 2H, NH2), 6.49 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 7.8 Hz, 1H, H5), 6.68 (d, J 3 ,4 = 7.8 Hz, 1H, H3), 7.13 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 7.8 Hz, 1H, H4), 7.46 (d, J 5 ,6 = 7.8 Hz, 1H, H6), 6.61 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, NH).
(E)-2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]-N- 프로파길벤즈아미드 (15)
Figure pat00055
톨루엔 (8.5 mL) 중의 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로페노익 산 (0.85 g, 4.1 mmol)을 염화 티오닐 (0.89 mL, 12 mmol) 및 DMF 촉매 (1 방울)로 처리하였다. 그 용액을 환류하여 가열하고 16시간 동안 혼화한 후, 용매를 감압하에서 제거하여 노란색 고체인 산염화물을 얻었다. 피리딘 (6.0 mL) 중의 산염화물 (4.1 mmol)의 용액을 피리딘 (2.0 mL) 중의 2-아미노-N-2-프로피닐-벤즈아미드 (0.74 g, 4.3 mmol) 용액에 부가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 혼화하였고, 0 ℃로 냉각한 후 1M HCl로 산성화하였다. 그 산물을 여과, 건조 및 아세토니트릴로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 (E)-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-N-프로파길벤즈아미드 (1.05 g, 71%)을 수득하였다; mp 174-176 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.17 (t, J = 2.4 Hz, 1H, C≡CH), 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 4.08 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 2H, CH 2), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.23 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6'= 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.38 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.52 (dt, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0, J 3 ,5 = 1.2 Hz, 1H, H5), 7.75 (dd, J 3 ,4 = 8.0, J 3,5 = 1.2 Hz, 1H, H3), 8.55 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H, NH), (s, 1 H, NH); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 28.6, 55.5, 55.6, 73.2, 80.8, 110.2, 111.5, 119.8, 120.1, 120.9, 122.7, 122.8, 127.3, 128.2, 132.2, 139.4, 141.6, 149.0, 150.6, 164.0, 168.1; HRMS (ESI) calculated for C21H20N2O4 [M+Na]+ 387.1315, found 387.1316; νmax 1017, 1265, 1447, 1512, 1584, 1600, 1659, 3043, 3329 cm-1.
5- 브로모 -2-[( 카르복시아세틸 )아미노]벤조산
Figure pat00056
톨루엔 (5.0 mL) 중의 멜드럼의 산 (0.24 g, 1.7 mmol) 용액에 5-브로모안트라니릭 산 (0.30 g, 1.4 mmol)을 부가하고, 공정 1에 따라 처리하였다. 연한 갈색 고체로써 5-브로모-2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.34 mg, 81%)을 수득하였다; δH (500 MHz, DMSO-d 6) 3.48 (s, 2H, CH 2), 7.78 (d, J 3 ,4 = 8.4 Hz, 1 H, H4), 8.04 (s, 1H, H6), 8.40 (d, J 3 ,4 = 8.4 Hz, 1H, H3), 11.20 (s, 1H, NH), 12.80 (br s, 1H, CO2 H); δc (125 MHz, DMSO-d 6) 44.7, 114.5, 119.4, 122.5, 133.1, 136.4, 139.4, 164.7, 167.8, 168.9.
(E)-2-[[3-(3,4- 디메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]-5- 브로모벤조산 (16)
Figure pat00057
톨루엔 (4.0 mL) 중의 3,4-디메톡시벤즈알데히드 (0.22 g, 1.4 mmol) 및 5-브로모-2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.34 g, 1.1 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.13 mL, 1.4 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1M HCl로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-5-브로모벤조산 (0.30 g, 66%)을 수득하였다; mp 210-213 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.24 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.36 (s, 1H, H2'), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.78 (dd, J 3 ,4 = 8.4, J 4,6 = 2.0 Hz, 1H, H4), 8.06 (d, J 4 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 8.62 (d, J 3 ,4 = 8.4 Hz, 1H, H3), 11.30 (s, 1H, NH), 13.61 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 28.6, 55.5, 55.6, 110.4, 111.6, 114.0, 119.5, 122.5, 122.7, 127.1, 133.1, 136.4, 140.2, 142.0, 149.0, 150.7, 164.2, 168.1; HRMS (ESI) calculated for C18H16BrNO5 [M+Na]+ 428.0104, found 428.0105; νmax 1026, 1247, 1510, 1595, 1698, 2515, 2829, 3226, 3619 cm-1.
4- 메톡시 -3- 프로파길옥시벤즈알데히드
Figure pat00058
아세톤 (20 mL) 중의 바닐린 (2.00 g, 13.1 mmol)과 포타슘 카보네이트 (5.46 g, 39.4 mmol)에 프로파길 브로마이드 (2.90 mL, 80% w/v, 19.7 mmol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 무색의 결정형 고체로써 4-메톡시-3-프로파길옥시벤즈알데히드 (2.01 g, 80%)를 수득하였다; mp 66-67 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 1H, C≡CH), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H, OCH 2), 7.00 (d, J 5 ,6 = 8.4 Hz, 1H, H5), 7.50-7.53 (m, 2H, H2, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 56.1, 56.6, 76.4, 77.6, 110.9, 111.9, 127.3, 129.9, 147.3, 154.9, 190.6; HRMS (ESI) Calculated for C11H10O3 [M+H]+ 191.0703, found 191.0704; νmax 1014, 1130, 1261, 1584, 1678, 2119, 2841, 2932, 3262 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 메톡시 -3- 프로파길옥시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (17)
Figure pat00059
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-메톡시-3-프로파길옥시벤즈알데히드 (1.34 g, 7.06 mmol)와 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (1.50 g, 6.72 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.70 mL, 7.1 mmol)을 부가하고, 20% AcOH로 산성화하면서 공정 2에 따라 처리하였다. 조 생산물은 EtOH로 재결정하고, 여과한 후 냉각된 EtOH로 세척하여 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-프로파길옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (1.50 g, 64%)을 수득하였다; mp 183-185 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H, HC≡C), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 4.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.03 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 .4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.29 (d. J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.44 (s, 1H, H2'), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.34 (s, 1H, NH), 13.60 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d6) 55.6, 56.1, 78.4, 79.2, 112.0, 112.6, 116.6, 120.0, 120.3, 122.7, 123.5, 127.0, 131.1, 134.0, 141.1 , 141.5, 146.6, 151.0, 164.1, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C20H17NO5 [M+Na]+ 374.0999, found 374.1002; νmax 750, 1029, 1135, 1217, 1506, 1582, 1667, 3270, 3520 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 펜트 -2- 이닐옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pat00060
아세톤 (5.0 mL) 중의 바닐린 (0.50 g, 3.3 mmol)과 포타슘 카보네이트 (1.37 g, 9.85 mmol)의 현탁액에 1-브로모펜트-2-이네 (0.67 ml_, 6.6 mmol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색의 결정형 고체로써 3-메톡시-4-(펜트-2-이닐옥시)벤즈알데히드 (0.60 g, 84%)를 수득하였다; mp 47-50 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2CH3), 2.20 (tq, J = 7.6, 2.4 Hz, 3H, CH2CH 3), 3.93 (s, 3H, OCH 3), 4.83 (t, J = 2.4 Hz, 2H, OCH 2), 7.13 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.42 (s, 1H, H2), 7.45 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, H6), 9.86 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 12.5, 13.4, 56.0, 57.3, 73.1, 90.7, 109.2, 112.3, 126.4, 130.5, 149.9, 152.5, 190.9; νmax 997, 1136, 1263, 1508, 1586, 1682, 2230, 2298, 2845, 2932 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 펜트 -2- 이닐옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (18)
Figure pat00061
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-메톡시-4-(펜트-2-이닐)옥시벤즈알데히드 (0.50 g, 2.3 mmol)와 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.49 g, 2.2 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.22 mL, 2.2 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 20% AcOH로 산성화하였다. 무색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(펜트-2-이닐옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.50 g, 60%)을 수득하였다; mp 185.5-186.5 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH 2CH3), 2.20 (q, J = 7.4 Hz, 3H, CH2CH 3), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 4.78 (s, 2H, OCH 2), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.03 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.24 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.39 (s, 1H, H2'), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.53 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO--d 6) 11.7, 13.5, 56.6, 56.4, 74.7, 89.3, 110.7, 113.3, 116.6, 120.2, 120.3, 122.2, 122.7, 127.9, 131.1, 134.0, 141.0, 141.5, 148.5, 149.2, 164.1, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C22H21NO5 [M+Na]+ 402.1312, found 402.1317; νmax 747, 1001, 1253, 1508, 1583, 1661, 2980, 3246, 3523 cm-1.
4- 메톡시 -3-( 펜트 -2- 이닐옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pat00062
아세톤 (5.0 mL) 중의 바닐린 (0.50 g, 3.3 mmol)과 포타슘 카보네이트 (1.37 g, 9.85 mmol)의 현탁액에 1-브로모펜트-2-이네 (0.67 mL, 6.6 mmol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색의 결정형 고체로써 4-메톡시-3-(펜트-2-이닐옥시)벤즈알데히드 (0.69 g, 96%)를 수득하였다; mp 38-39 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2CH3), 2.20 (tq, J = 7.6, 2.0 Hz, 3H, CH2CH 3), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.79 (t, J = 2.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.99 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.49 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 7.54 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 12.5, 13.5, 56.1, 57.3, 73.4, 90.5, 110.7, 111.8, 126.9, 129.9, 147.6, 154.8, 190.8; νmax 1007, 1130, 1261, 1508, 1583, 1683, 2230, 2290, 2841, 2976 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 메톡시 -3-( 펜트 -2- 이닐옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (19)
Figure pat00063
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-메톡시-3-(펜트-2-이닐)옥시벤즈알데히드 (0.54 g, 2.5 mmol)와 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.53 g, 2.4 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.24 mL, 2.5 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 20% AcOH으로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-(펜트-2-이닐옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.50 g, 60%)을 수득하였다; mp 124-125 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H, CH 2CH3), 2.23 (q, J = 7.4 Hz, 3H, CH2CH 3), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.81 (s, 2H, OCH 2), 6.73 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.01 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.28 (dd, J 5' ,6' = 8.4, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.42 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.59 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 11.7, 13.6, 55.6, 56.6, 74.9, 89.3, 111.9, 112.5, 116.5, 119.9, 120.3, 122.7, 123.3, 127.0, 131.1, 134.0, 141.1, 141.6, 146.8, 151.0, 164.1, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C22H21NO5 [M+Na]+ 402.1312, found 402.1317; νmax 753, 1015, 1257, 1506, 1584, 1659, 2920, 3246, 3520 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-((1-(2-옥소-2-( 페닐아미노 )에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (20)
Figure pat00064
DMSO (20 mL) 및 물 (5.0 mL) 중의 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-프로파길옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.50 g, 1.4 mmol)과 2-아지도-N-페닐아세트아미드 (0.25 g, 1.4 mmol)의 용액에 소듐 아스코르베이트 (28 mg, 140 μmol), tris-(벤즈일트리아조릴메틸)아민 (15 mg, 28 μmol) 및 황산구리 (4.5 mg, 28 μmol)를 부가하였다. 그 용액은 실온에서 16시간 동안 혼화하였고, 물로 희석하였다. 그 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고 건조하였다. 조 생산물을 아세토니트릴로 재결정하고 무색의 고체로써 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-((1-(2-oxo-2-(페닐아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.60 g, 80%)을 수득하였다; mp 220-222 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.82 (s, 3H, OCH 3), 5.21 (s, 2H, CH 2), 5.36 (s, 2H, CH 2), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H4"), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.21-7.28 (m, 2H, H6', H5'), 7.39 (s, 1H, H2'), 7.31 (t, J 2 ",3" = J 3",4" = J 4 ",5" = J 5 ",6" = 8.0 Hz, 2H, H3", H5"), 7.56-7.63 (m, 4H, CH=CHCO, H5, H2", H6"), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.27 (s, 1H, C=CHN), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 10.48 (s, 1H, NH), 11.30 (s, 1H, NH), 13.60 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 52.2, 55.6, 61.4, 110.5, 112.9, 116.6, 119.2, 120.1, 120.4, 122.6, 122.8, 123.8, 126.6, 127.6, 129.0, 131.2, 134.1, 138.5, 141.1, 141.7, 142.2, 149.1, 149.4, 164.2, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C28H25N5O6 [M+Na]+ 550.1697, found 550.1691 ; νmax 1239, 1585, 1665, 2605, 3000, 3250 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 메톡시 -3-((1-(2-옥소-2-( 페닐아미노 )에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (21)
Figure pat00065
DMSO (16 mL) 및 물 (4.0 mL) 중의 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-프로파길옥시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.40 g, 1.1 mmol) 및 2-아지도-N-페닐아세트아미드 (0.20 g, 1.1 mmol)의 용액에 소듐 아스코르베이트 (22 mg, 110 μmol), tris-(벤즈일트리아조릴메틸)아민 (12 mg, 23 μmol) 및 황산구리 (3.6 mg, 22 μmol)을 부가하였다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 혼화시키고, 물로 세척한 후 건조하였다. 조 생산물을 AcOH로 재결정하여 노란색의 고체로써 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-((1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.60 g, 80%)을 수득하였다; mp 253-255 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.79 (s, 3H, OCH 3), 5.25 (s, 2H, CH 2), 5.37 (s, 2H, CH 2), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.01 (t, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.05 (t, J 3 ",4" = J 4 ",5" = 8.0 Hz, 1H, H4"), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.27-7.34 (m, 3H, H2', H6', H3", H5"), 7.57-7.62 (m, 4H, CH=CHCO, H5, H2", H6"), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.29 (s, 1H, C=CHN), 8.64 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 10.48 (s, 1H, NH), 11.32 (s, 1H, NH), 13.50 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 52.2, 55.5, 61.6, 111.8, 112.0, 116.5, 119.2, 120.0, 120.3, 122.7, 123.1, 123.8, 126.5, 127.2, 128.9, 131.2, 134.0, 138.4, 141.1, 141.7, 142.4, 147.7, 150.8, 164.2, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C28H25N5O6 [M+Na]+ 550.1697, found 550.1702; νmax 1259, 1580, 1667, 2599, 3952, 3345 cm-1.
4-( 부트 -2- 이닐옥시 )-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00066
아세톤 (10 mL) 중의 바닐린 (0.55 g, 3.6 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.79 g, 10.9 mmol)의 현탁액에 1-브로모부트-2-이네 (0.36 mL, 4.0 mmol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 연한 노란색의 결정형 고체로써 4-(부트-2-이닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.70 g, 95%)를 수득하였다; mp 90-92 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.84 (t, J = 2.2 Hz, 3H, CH 3), 3.93 (s, 3H, OCH 3), 4.81 (q, J = 2.2 Hz, 2H, OCH 2), 7.12 (d, J 5 ,6 = 8.4 Hz, 1H, H5), 7.42 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.45 (dd, J 5 ,6 = 8.4, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1 H, H6), 9.86 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 4.0, 56.2, 57.5, 73.2, 85.2, 109.4, 112.4, 126.7, 130.7, 150.1, 152.7, 191.2; νmax 991, 1259, 1504, 1586, 1679, 2226, 2302, 2833, 2921 cm-1.
(E)-2-{[3-(4-( 부트 -2- 이닐옥시 )-3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (22)
Figure pat00067
톨루엔 (10 mL) 중의 4-(부트-2-이닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.70 g, 3.4 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.70 g, 3.4 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.34 mL, 3.4 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 20% AcOH으로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-{[3-(4-(부트-2-이닐옥시)-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (0.70 g, 61%)을 수득하였다; mp 194-195 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.82 (s, 3H, CH 3), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 4.77 (s, 2H, OCH 2), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.02 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.14 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.23 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.38 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H3), 11.33 (s, 1H, NH), 13.59 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 3.2, 55.7, 56.4, 74.6, 83.9, 110.7, 113.3, 116.8, 120.3, 120.4, 122.3, 122.8, 127.9, 131.2, 134.0, 141.1, 141.6, 148.6, 149.3, 164.2, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C2IH19NO5 [M+Na]+ 388.1155, found 388.1158; νmax 753, 1253, 1506, 1584, 1659, 2917, 3239, 3516 cm-1.
3-( 부트 -2- 이닐옥시 )-4- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00068
아세톤 (10 mL) 중의 바닐린 (0.56 g, 3.7 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.82 g, 11.0 mmol)의 현탁액에 1-브로모부트-2-이네 (0.37 mL, 4.0 mmol)를 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 연한 노락색의 결정형 고체로써 3-(부트-2-이닐옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 (0.72 g, 96%)를 수득하였다; mp 81-83 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.84 (t, J = 2.0 Hz, 3H, CH 3), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.77 (q, J = 2.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.99 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.49 (dd, J 5 ,6 = 8.4, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 7.51 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 9.86 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 3.7, 56.1, 57.1, 73.2, 84.7, 110.6, 111.4, 126.9, 129.9, 147.6, 154.8, 190.8; νmax 1003, 1259, 1506, 1583, 1681, 2226, 2297, 2841, 2916 cm-1.
(E)-2-{[3-(3-( 부트 -2- 이닐옥시 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (23)
Figure pat00069

톨루엔 (10 mL) 중의 4-메톡시-3-(부트-2-이닐)옥시벤즈알데히드 (0.72 g, 3.5 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.72 g, 3.2 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.35 mL, 3.5 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 20% AcOH로 산성화하였다. 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-{[3-(3-(부트-2-이닐옥시)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (0.81 g, 69%)을 수득하였다; mp 170-171 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.82 (t, J = 2.0 Hz, 3H, CH 3), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.80 (d, J = 2.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.00 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.27 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.40 (s, 1H, H2'), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.57 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 3.2, 55.6, 56.5, 74.7, 83.7, 111.9, 112.3, 116.6, 120.0, 120.3, 122.7, 123.2, 127.1, 131.2, 134.1, 141.1, 141.6, 146.9, 151.0, 164.1, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C21H19NO5 [M+Na]+ 388.1155, found 388.12158; νmax 749, 1261, 1512, 1584, 1659, 2917, 3239, 3520 cm-1.
4- 시클로펜틸옥시 -3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00070
EtOH (75 mL) 중의 바닐린 (5.0 g, 33 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (13.6 g, 99 mmol)의 현탁액에 브로모시클로펜탄 (7.0 mL, 66 mmol)을 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색의 오일로써 4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (7.1 g, 98%)를 수득하였다; δH (400 MHz, CDCl3) 1.62 (m, 2H, CH 2), 1.78-2.04 (m, 6H, CH 2), 3.89 (s, 3H, OCH 3), 4.86 (tt, J = 6.0, 3.2 Hz, 1 H, OCH), 6.94 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.38 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.41 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.82 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 24.1, 32.8, 56.0, 80.6, 109.4, 112.8, 126.6, 129.5, 150.2, 153.4, 190.9; νmax 977, 1260, 1504, 1580, 1680, 2869, 2956 cm-1.
(E)-2-{[3-(4- 시클로펜틸옥시 -3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (26)
Figure pat00071
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g, 4.5 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.92 g, 4.1 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.45 mL, 4.5 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 연한 노란색의 결정형의 고체로써 (E)-2-{[3-(4-시클로펜틸옥시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (1.06 g, 67%)을 수득하였다; mp 96-98 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.46 (m, 2H, CH 2), 1.67-1.71 (m, 4H, CH 2), 1.90 (m, 2H, CH 2), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OCH), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.94 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.19 (dd, J 5' ,6' = 8.4, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.35 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.28 (s, 1H, NH), 13.59 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 23.7, 32.3, 55.7, 79.5, 110.9, 114.0, 116.5, 119.7, 120.3, 122.5, 122.6, 127.0, 131.1, 134.0, 141.1, 141.7, 149.0, 149.6, 164.2, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C22H23NO5 [M+Na]+ 404.1468, found 404.1468; νmax 747, 1261, 1506, 1584, 1659, 2964, 3524 cm-1.
4- 시클로헥실옥시 -3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00072
EtOH (75 mL) 중의 바닐린 (5.0 g, 33 mmol), 포타슘 카보네이트 (13.6 g, 99 mmol) 및 소듐 이오다이드 (0.49 g, 3.3 mmol)의 현탁액에 브로모시클로헥산 (8.0 mL, 66 mmol)을 부가하였고, 64 시간 동안 공정 3에 따라 처리하였다. 이동상(eluent)으로 10 내지 15% EtOAc/petrol인 속성 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 노란색 오일로써 4-시클로헥실옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (2.8 g, 37%)을 수득하였다; δH (400 MHz, CDCl3) 1.27-1.43 (m, 4H, CH 2), 1.56 (m, 2H, CH 2), 1.85 (m, 2H, CH 2), 2.06 (m, 2H, CH 2), 3.91 (s, 3H, OCH 3), 4.37 (tt, J = 9.4, 3.6 Hz, 1H, OCH), 6.98 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.40 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.42 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.83 (s, 1 H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 23.9, 25.4, 31.6, 56.0, 76.9, 109.8, 113.2, 126.5, 129.7, 150.5, 153.0, 190.8; νmax 1133, 1263, 1504, 1581, 1680, 2857, 2933 cm-1.
(E)-2-{[3-(4- 시클로헥실옥시 -3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (27)
Figure pat00073
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-시클로헥실옥시-3-메톡시벤즈알데히드 (1.06 g, 4.54 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.92 g, 4.1 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.45 mL, 4.5 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 (E)-2-{[3-(4-시클로헥실옥시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (0.98 g, 60%)을 수득하였다; mp 90-92 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.25-1.52 (m, 6H, CH 2), 1.70 (m, 2H, CH 2), 1.89 (m, 2H, CH 2), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 4.33 (m, 1H, OCH), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1 H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.19 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.35 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.29 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 23.2, 25.1, 31.4, 55.7, 79.4, 111.2, 114.8, 116.6, 119.8, 120.3, 122.4, 122.6, 127.3, 131.1, 134.0, 141.1, 141.6, 148.6, 150.0, 164.2, 169.5; HRMS (ESI) calculated for C23H25NO5 [M+Na]+ 418.1625, found 418.1625; νmax 745, 1259, 1504, 1588, 1659, 2929, 3520 cm-1.
4- 시클로헥실메톡시 -3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00074
EtOH (7.0 mL) 중의 바닐린 (0.43 g, 2.8 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (1.17 g, 8.47 mmol)에 브로모메틸시클로헥산 (0.78 mL, 4.2 mmol)을 부가하고, 64시간 동안 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색 오일로써 4-시클로헥실메톡시-3-메톡시벤즈알데히드 (0.65 g, 93%)를 수득하였다; δH (400 MHz, CDCl3) 1.05 (m, 2H, CH 2), 1.15-1.36 (m, 4H, CH 2), 1.73 (m, 2H, CH 2), 1.87-1.98 (m, 2H, CH 2, CH), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H, OCH 2), 3.92 (s, 3H, OCH 3), 6.95 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.40 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.42 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 25.6, 26.4, 29.8, 37.3, 56.1, 74.5, 109.3, 111.4, 126.8, 129.8, 149.9, 154.4, 190.9; νmax 1133, 1265, 1508, 1586, 1683, 2853, 2925 cm-1.
(E)-2-{[3-(4- 시클로헥실메톡시 -3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (28)
Figure pat00075
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-시클로헥실메톡시-3-메톡시벤즈알데히드 (0.59 g, 2.4 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.48 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.24 mL, 2.4 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물은 EtOH/물로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 (E)-2-{[3-(4-시클로헥실메톡시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (0.45 g, 51%)을 수득하였다; mp 207-210 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.03 (m, 2H, CH 2), 1.20 (m, 4H, CH 2), 1.63-1.82 (m, 5H, CH 2, CH), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 1H, OCH 2), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.96 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.18 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.21 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, J 2',6' = 1.8 Hz, 1H, H6'), 7.36 (s, J 2' ,6' = 1.8 Hz, 1 H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.62 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H H5') 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.58 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 25.2, 26.0, 29.2, 37.0, 55.8, 73.3, 110.7, 112.6, 116.6, 119.7, 120.3, 122.6, 127.1, 131.1, 134.0, 141.0, 141.6, 149.1, 150.2, 164.2, 169.4; HRMS (ESI) calculated for C23H25NO5 [M+Na]+ 432.1781, found 432.1781; νmax 759, 1142, 1504, 1581, 1667, 2925, 3123 cm-1.
3- 시클로펜틸옥시 -4- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00076
EtOH (15 mL) 중의 이소바닐린 (1.0 g, 6.6 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (2.7 g, 10 mmol)에 브로모시클로펜탄 (1.4 mL, 13 mmol)을 부가하고, 공정 3에 따라 처리하였다. 노란색 오일로써 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (1.4 g, 97%)를 수득하였다; δH (400 MHz, CDCl3) 1.63 (m, 2H, CH 2), 1.79-1.93 (m, 4H, CH 2), 1.99 (m, 2H, CH 2), 3.93 (s, 3H, OCH 3), 4.85 (tt, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H, OCH), 6.96 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.39 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.42 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 24.1, 32.7, 56.1, 80.5, 110.7, 112.1, 126.3, 130.0, 148.2, 155.4, 191.0; νmax 1001, 1132, 1261, 1431, 1508, 1584, 1683, 2956 cm-1.
(E)-2-{[3-(3- 시클로펜틸옥시 -4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노}벤조산 (29)
Figure pat00077
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드 (1.4 g, 6.4 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (1.3 g, 5.8 mmol)에 피페리딘 (0.63 mL, 5.8 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물은 EtOH/물로 재결정하여 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-{[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노}벤조산 (1.4 g, 67%)을 수득하였다; mp 211-217 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.57 (m, 2H, CH 2), 1.70-1.72 (m, 4H, CH 2), 1.91 (m, 2H, CH 2), 3.78 (s, 3H, OCH 3), 4.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OCH), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.24 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H6'), 7.31 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.60 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.25 (s, 1H, NH), 13.57 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 23.6, 32.2, 55.6, 79.5, 112.0, 113.6, 116.7, 119.9, 120.4, 122.2, 122.7, 127.2, 131.1, 134.0, 141.0, 141.6, 147.1, 151.5, 164.2, 169.4; HRMS (ESI) calculated for C22H23NO5 [M+Na]+ 404.1468, found 404.1468; νmax 751, 1254, 1504, 1583, 1661, 2948, 3516 cm-1.
(E)-2-(3-(3,4- 디메톡시페닐 ) 아크릴아미도 )-N-((1-(2-옥소-2-( 페닐아미노 )에틸)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 ) 벤즈아미드 (32)
Figure pat00078
DMSO (4.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중의 (E)-2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-N-(프로프-2-이닐)벤즈아미드 (100 mg, 0.27 mmol) 및 2-아지도-N-페닐아세트아미드 (48 mg, 0.27 mmol)에 소듐 아스코르베이트 (5.4 mg, 27 μmol), tris-(벤즈일트리아조릴메틸)아민 (2.9 mg, 5.5 μmol) 및 황산구리 (0.88 mg, 5.5 μmol)를 부가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 혼화하고, 물로 희석하였다. 그 현탁액을 여과하고, 그 필터 케이크를 물로 수세한 후 건조하였다. 생산물을 아세토니트릴로 재결정하여 무색의 고체로써 (E)-2-(3-(3,4-디메톡시페닐)아크릴아미도)-N-((1-(2-옥소-2-(페닐아미노)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)벤즈아미드 (48 mg, 0.27 mmol)를 수득하였다; mp 189-191 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.77 (s, 3H, OCH 3), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH 2NH), 5.30 (s, 2H, CH 2N), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.96 (d, J 5' ,6' = 8.4 Hz, 1H, H5'), 7.06 (t, J 3 "4" = J 4 "5" = 8.0 Hz, 1H, H4"), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.4 Hz, 1H, H4), 7.23 (dd, J 5' ,6' = 8.4, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.28 (t, J 2"3" = J 3 "4" = J 4 "5" = J 5 "6" = 8.0 Hz, 2H, H3", H5"), 7.37 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.50-7.56 (m, 4H, CH=CHCO, H5, H2", H6"), 7.78 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.08 (s, 1H, C=CH), 8.57 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H, CH2NH), 10.43 (s, 1H, NHPh), 11.40 (s, 1H, NH); δc (100 MHz DMSO-d 6) 34.9, 40.4, 52.2, 55.5, 55.6, 110.4, 111.5, 119.2, 119.9, 120.7, 120.8, 122.6, 122.7, 123.7, 124.6, 127.3, 128.1, 128.9, 131.9, 138.4, 139.2, 141.5, 144.5, 148.9, 150.6, 164.0, 164.2, 168.3; HRMS (ESI) calculated for C29H28N6O5 [M+Na]+ 563.2013, found 516.2015; νmax 755, 1023, 1259, 1516, 1671, 3262 cm-1.
4-( 헥스 -5- 이닐옥시 )-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00079
CH2Cl2 (10 mL)에서 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.9 g, 15 mmol), 5-헥신-1-올 (1.1 mL, 10 mmol) 및 피리딘 (1.6 mL, 20 mmol)을 공정 4에 따라 처리하여 무색의 오일로써 헥스-5-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (2.1 g, 83%)를 얻었다. 바닐린 (0.84 g, 5.6 mmol)을 공정 4에 따라 헥스-5-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (2.1 g, 8.3 mmol)를 알킬화하였고, 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 4-(헥스-5-이닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.80 g, 62%)를 수득하였다; mp 67-68 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.74 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2), 1.97 (t, J = 2.8 Hz, 1H, C≡CH), 2.02 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2), 2.30 (td, J = 7.0, 2.8 Hz, 2H, CH 2C≡CH), 3.92 (s, 3H, OCH 3), 4.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.97 (d, J 5,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.41 (s, 1H, H2), 7.43 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 18.1, 24.9, 27.9, 56.0, 68.5, 68.8, 83.9, 109.3, 111.4, 126.7, 130.0, 149.9, 154.0, 190.9; νmax 1029, 1269, 1584, 1681, 2956, 3246 cm-1.
(E)-2-[[3-(4-( 헥스 -5- 이닐옥시 )-3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (33)
Figure pat00080
톨루엔 (5.0 mL) 중의 4-(헥스-5-이닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.70 g, 3.0 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.61 g, 2.7 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.30 mL, 3.0 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정하여 노란색 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-(헥스-5-이닐옥시)-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.78 g, 73%)을 수득하였다; mp 148-150 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.59 (p, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2), 1.81 (p, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2), 2.24 (dt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, CH 2CCH), 2.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CCH), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 4.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.37 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 17.4, 24.6, 27.8, 55.7, 67.6, 71.4, 84.3, 110.7, 112.6, 116.6, 119.8, 120.3, 122.6, 122.7, 127.2, 131.1, 134.0, 141.1, 141.6, 149.1, 150.0, 164.2, 169.4; HRMS (ESI) calculated for C23H23NO5 [M+H]+ 394.1649, found 394.1649; νmax 755, 1237, 1508, 1609, 1669, 2944, 3424, 3567 cm-1.
3-( 헥스 -5- 이닐옥시 )-4- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00081
이소바닐린 (0.78 g, 5.2 mmol)을 공정 4에 따라 헥스-5-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (1.95 g, 7.73 mmol)를 알킬화하였다. 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 (0.68 g, 57%)를 수득하였다; mp 66-67 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.74 (p, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 1.96-2.0 (m, 3H, CH 2, C≡CH), 2.30 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H, CH 2C≡CH), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.97 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.40 (d, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H2), 7.44 (dd, J 5 ,6 = 8.0 Hz, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H6), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 18.1, 25.0, 28.0, 56.2, 68.4, 68.7, 83.9, 110.3, 110.6, 126.7, 130.1, 149.0, 154.9, 190.9; νmax 1018, 1263, 1582, 1679, 2933, 3238 cm-1.
(E)-2-[3-(3-( 헥스 -5- 이닐옥시 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (34)
Figure pat00082
톨루엔 (5.0 mL) 중의 3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 (0.60 g, 2.6 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.52 g, 2.4 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.26 mL, 2.6 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정하여 연한 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[3-(3-(헥스-5-이닐옥시)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산을 수득하였다; mp 135-137 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 1.62 (p, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 1.82 (p, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.25 (dt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H, CH 2CCH), 2.78 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CCH), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.23 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.37 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.58 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz DMSO-d 6) 18.1, 25.3, 28.5, 56.3, 68.4, 72.1, 85.0, 112.3, 112.5, 117.3, 120.5, 121.0, 123.3, 127.9, 131.8, 134.7, 141.7, 142.3, 149.0, 151.5, 164.8, 170.1; HRMS (ESl) calculated for C23H23NO5 [M+H]+ 394.1649, found 394.1650; νmax 753, 1257, 1512, 1586, 1675, 2941, 3242, 3536 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 펜트 -4- 이닐옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pat00083
CH2Cl2 (20 mL) 중의 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.7 g, 30 mmol), 4-펜트인-1-올 (1.8 mL, 20 mmol) 및 피리딘 (3.2 mL, 40 mmol)을 공정 4에 따라 처리하여 무색의 오일로써 펜트-4-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (4.60 g, 97%)를 얻었다. 공정 4에 따라 바닐린 (0.98 g, 6.4 mmol)을 펜트-4-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (2.3 g, 8.3 mmol)로 알킬화하였고, 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 3-메톡시-4-(펜트-4-이닐옥시)벤즈알데히드 (1.25 g, 89%)를 수득하였다; mp 91-92 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.98 (t, J = 2.8 Hz, 1H, C≡CH), 2.09 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2), 2.43 (td, J = 7.0, 2.8 Hz, 2H, CH 2C≡CH), 3.91 (s, 3H, OCH 3), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.99 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.40 (s, 1H, H2), 7.43 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz CDCl3) 15.1, 27.8, 56.0, 67.3, 69.1, 83.1, 109.3, 111.5, 126.7, 130.1, 149.9, 153.9, 190.8; νmax 1028, 1265, 1583, 1674, 2956, 3214 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 펜트 -4- 이닐옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (35)
Figure pat00084
톨루엔 (10mL) 중의 3-메톡시-4-(펜트-1-이닐옥시)벤즈알데히드 (1.0 g, 4.6mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.93 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.45 mL, 4.6mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정화하여 연한 노란색 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(펜트-4-이닐옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (1.2 g, 75%)을 수득하였다; mp 166.5-167.5 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.89 (p, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2), 2.32 (dt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, CH 2CCH), 2.81 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CCH), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.17 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H6'), 7.37 (d, J 2' ,6' = 2.0 Hz, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d6) 14.5, 27.7, 55.7, 66.7, 71.7, 83.6, 110.7, 112.7, 116.6, 120.0, 120.3, 122.6, 122.7, 127.4, 131.1, 134.0, 141.1, 141.6, 149.2, 149.8, 164.1, 169.4; HRMS (ESI) calculated for C22H21NO5 [M+H]+ 380.1492, found 380.1493; νmax 755, 1257, 1506, 1584, 1657, 2929, 3266, 3519 cm-1.
4- 메톡시 -3-( 펜트 -4- 이닐옥시 ) 벤즈알데히드
Figure pat00085
이소바닐린 (0.98 g, 6.4 mmol)을 공정 4에 따라 펜트-4-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (2.3 g, 8.3 mmol)로 알킬화하였다. 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 4-메톡시-3-(펜트-4-이닐옥시)벤즈알데히드 (1.16 g, 83%)를 수득하였다; mp 73-74 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.98 (t, J = 2.4 Hz, 1H, C≡CH), 2.06 (p, J = 7.0 Hz, 2H, CH 2), 2.43 (td, J = 7.0, 2.4 Hz, 2H, CH2C≡CH), 3.94 (s, 3H, OCH 3), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H, OCH 2), 6.97 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.43 (s, 1H, H2), 7.45 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 15.1, 27.9, 56.1, 67.3, 69.1, 83.2, 110.6, 110.7, 126.7, 130.0, 148.9, 154.9, 190.9; νmax 1025, 1263, 1584, 1665, 2849, 2936, 3254 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 메톡시 -3-( 펜트 -4- 이닐옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (36)
Figure pat00086
톨루엔 (10 mL) 중의 4-메톡시-3-(펜트-1-이닐옥시)벤즈알데히드 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.93 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.45 mL, 4.6 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1 M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정하여 노란색의 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-(펜트-4-이닐옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산을 수득하였다; mp 154-156 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d6) 1.91 (p, J = 7.6 Hz, 2H, CH 2), 2.34 (dt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, CH 2CCH), 2.82 (t, J = 2.4 Hz, 1H, CCH), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.10 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.25 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.38 (s, 1 H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.26 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d6) 14.5, 27.8, 55.6, 66.8, 71.6, 83.8, 111.7, 111.8, 116.6, 119.9, 120.3, 122.6, 122.8, 127.2, 131.1, 134.0, 141.1, 141.6, 148.1, 150.9, 164.1, 169.4; HRMS (ESI) calculated for C22H21NO5 [M+H]+ 380.1492, found 380.1490; νmax 754, 1257, 1510, 1584, 1659, 2944, 3250, 3512 cm-1.
4-( 부트 -3- 이닐옥시 )-3- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00087
CH2Cl2 (20 mL)에서 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (5.7 g, 30 mmol), 3-부트인-1-올 (1.5 mL, 20 mmol) 및 피리딘 (3.2 mL, 40 mmol)을 공정 4에 따라 처리하여 무색의 오일로써 부트-3-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (4.15 g, 93%)를 얻었다. 바닐린 (0.86 g, 5.7 mmol)을 공정 4에 따라 부트-3-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (1.9 g, 5.7 mmol)로 알킬화하였고, 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 4-(부트-3-이닐옥시)-3-메톡시벤즈알데히드 (0.39 g, 34%)를 수득하였다; mp 101-102 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 2.07 (t, J = 2.8 Hz, 1H, C≡CH), 2.79 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H, CH 2C≡CH), 3.93 (s, 3H, OCH 3), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 7.00 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.42 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.45 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.86 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 13.3, 56.1, 67.0, 70.5, 79.6, 109.6, 112.0, 126.6, 130.5, 149.9, 153.3, 190.9; νmax 1021 , 1269, 1586, 1677, 2940, 3246 cm-1.
(E)-2-[[3-(4-( 부트 -3- 이닐옥시 )-3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (37)
Figure pat00088
톨루엔 (5 mL) 중의 3-메톡시-4-(부트-1-이닐옥시)벤즈알데히드 (0.39 g, 1.7 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.39 g, 1.9 mmol)의 현탁액에 피페리딘 (0.19 mL, 1.9 mmol)을 부가하였고, 공정 2에 따라 처리하고 1M HCl로 산성화하였다. 조 생산물을 EtOH/물로 재결정화하여 노란색 결정형 고체로써 (E)-2-[[3-(4-(부트-3-이닐옥시)-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.48 g, 75%)을 수득하였다; mp 178-180 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d6) 2.61 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H, CH 2CCH), 2.86 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CCH), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 4.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H, OCH 2), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.13 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.20 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.36 (s, 1H, H2'), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.58 (t, J 4,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.97 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.59 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.25 (s, 1H, NH), 13.56 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz1 DMSO-d6) 19.6, 56.4, 67.2, 73.2, 82.0, 111.5, 113.6, 117.3, 120.8, 121.0, 123.2, 123.3, 128.4, 131.8, 134.7, 141.7, 142.2, 149.8, 150.1, 164.8, 170.1 ; HRMS (ESI) calculated for C21H19NO5 [M+H]+ 366.1336, found 366.1337; νmax 755, 1263, 1512, 1603, 1689, 3257, 3401 cm-1.
3-( 부트 -3- 이닐옥시 )-4- 메톡시벤즈알데히드
Figure pat00089
이소바닐린 (0.95 g, 6.2 mmol)을 공정 4에 따라 부트-3-이닐 4-메틸벤젠술포네이트 (2.1 g, 9.4 mmol)로 알킬화하였다. 조 생산물을 EtOAc/petrol로 재결정하여 무색의 결정형 고체로써 3-(부트-3-이닐옥시)-4-메톡시벤즈알데히드 (0.44 g, 35%)를 수득하였다; mp 63-65 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 2.06 (t, J = 2.8 Hz, 1H, C≡CH), 2.76 (td, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H, CH 2C=CH), 3.96 (s, 3H, OCH 3), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.99 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.43 (d, J 2 ,6 = 1.4 Hz, 1H, H2), 7.45 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 1.4 Hz, 1H, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 19.4, 56.2, 67.0, 70.3, 79.8, 110.9, 111.2, 127.1, 130.1, 148.4, 154.9, 190.7; νmax 1015, 1124, 1231, 1586, 1675, 2821 , 3305 cm-1.
(E)-2-[[3-(3-( 부트 -3- 인일옥시 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (38)
Figure pat00090
피페리딘 (0.17 mL, 1.7 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 내 4-메톡시-3-(부트-1-인일옥시)벤즈알데하이드 (0.35 g, 1.7 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.35 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1 M HCl로 산성화하는, 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 EtOH/물로 재결정시켜, 무색 결정질의 고체 형태인 (E)-2-[[3-(3-(부트-3-인일옥시)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.40 g, 70%)을 얻었다; mp 197-198 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6 ) 2.65 (dt, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H, CH 2 CCH), 2.90 (t, J = 2.4 Hz, 1 H, CCH), 3.80 (s, 3H, OCH 3 ), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H, OCH 2 ), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1 H, CH=CHCO), 7.00 (d, J5' ,6'= 8.0 Hz, 1 H, H5'), 7.16 (t, J3 ,4 = J4 ,5 = 8.0 Hz, 1 H, H4), 7.26 (d, J 5' ,6'= 8.0 Hz, 1 H, H6'), 7.40 (s, 1 H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1 H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.99 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1 H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1 H, H6), 11.27 (s, 1 H, NH), 13.58 (br s, 1 H, CO2 H); δ C (100 MHz, DMSO-d 6) 19.0, 55.6, 66.6, 72.5, 81.4, 111.9, 111.9, 116.6, 120.0, 120.3, 122.7, 123.0, 127.3, 131.1 , 134.0, 141.0, 141.5, 147.8, 150.7, 164.2, 169.4; C21H19NO5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 366.1335, 실측시 366.1337; vmax 753, 1263, 1512, 1581, 1671, 2833, 3250 cm-1.
4-( 헥스 -3- 인일옥시 )-3- 메톡시벤즈알데하이드
Figure pat00091
CH2Cl2 (20 mL) 내의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(5.7 g, 30 mmol), 3-헥신-1-올 (1.5 mL, 20 mmol) 및 피리딘 (3.2 mL, 40 mmol)을 과정4에 따라 처리하여 무색의 오일형태인 헥스-3-인일 4-메틸벤젠설포네이트 (3.8 g, 75%)을 얻었다.바닐린 (0.76 g, 5.0 mmol)을 과정 4에 따라 헥스ㅡ3-인인 4-메틸벤젠설포네이트(1.9 g, 7.5 mmol)로 알킬화시켰고 조생성물은 에틸아세테이트/페트롤로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 4-(헥스-3-인일옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드 (0.45 g, 39%)를 얻었다; mp 80-81 ℃; δ H (400 MHz, CDCl3) 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH 3), 2.17 (tq, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, CH3CH 2), 2.73 (tt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, OCH2CH 2C), 3.92 (s, 3H, OCH 3), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 7.00 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.41 (d, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H2), 7.44 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δ c (100 MHz, CDCl3) 12.4, 14.0, 19.5, 56.0, 67.6, 74.3, 84.0, 109.5, 111.8, 126.6, 130.3, 149.9, 153.5, 190.8; vmax 1023, 1134, 1263, 1586, 1680, 2877, 2972 cm-1.
(E)-2-[[3-(4-( 헥스 -3- 인일옥시 )-3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (39)
Figure pat00092
피페리딘 (0.17 ml, 1.7 mmol)을 톨루엔(5 mL) 내 3-메톡시-4-(헥스-3-인일옥시)벤즈알데하이드(0.40 g, 1.7 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.35 g, 1.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1M 염산으로 산성화하는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물은 에탄올로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(4-(헥스-3-인일옥시)-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(0.40 g, 65%)를 얻었다; mp 165-166 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH3), 2.14 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH3CH2), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H, OCH2CH2C), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH2), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz1 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.38 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.99 (d, J3,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.57 (br s, 1H, CO2H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 11.7, 14.0, 19.2, 55.7, 66.9, 76.1, 83.0, 110.9, 113.0, 116.6, 120.1, 120.3, 122.5, 122.6, 127.6, 131.1, 134.0, 141.0, 141.5, 149.1, 149.5, 164.1, 169.4; C23H23NO5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 394.1649, 실측치 394.1647; vmax 755, 1235, 1510, 1601 , 1669, 3234, 3563 cm-1.
3-( 헥스 -3- 인일옥시 )-4- 메톡시벤즈알데하이드
Figure pat00093
이소바닐린(0.76 g, 5.0 mmol)을 과정 4에 따라 헥스-3-인일 4-메틸벤젠설포네이트(1.9 g, 7.53 mmol)으로 알킬화시켰다. 조생성물은 에틸아세테이트/페트롤로 재결정화시켜 무색의 결정질 고체인 3-(헥스-3-인일옥시)-4-메톡시벤즈알데하이드 (0.58 g, 50%)을 얻었다; mp 86.5-87.5 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH 3), 2.17 (tq, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, CH3CH 2), 2.72 (tt, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, OCH2CH 2C), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 6.98 (d, J 5,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.44 (d, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H2), 7.47 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2,6 = 1.6 Hz, 1H, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 12.4, 14.1, 19.6, 56.2, 67.6, 74.5, 83.9, 110.8, 111.0, 126.9, 130.1, 148.6, 154.8, 190.8; vmax 1019, 1134, 1265, 1586, 1683, 2841, 2977 cm-1.
(E)-2-[[3-(3-( 헥스 -3- 인일옥시 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (40)
Figure pat00094
피페리딘 (0.21 mL, 2.2 mmol)을 톨루엔 (5 mL)네의 4-메톡시-3-(헥스-3-인일옥시)벤즈알데하이드 (0.50 g, 2.2 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.44 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1M 염산으로 산성화하는 과정 2에따라 처리하였다. 조생성물을 에탄올로 재결정시켜 노란색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(3- (헥스-3-인일옥시)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.58 g, 75%)을 얻었다; mp 163-165 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 1.05 (t, J = 7.6 Hz, 3H, CH 3), 2.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH3CH 2), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H, OCH2CH 2C), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.09 (t, J = 7.6 Hz, 2H, OCH 2), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.99 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1 H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1 H, H4), 7.25 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.40 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.61 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.26 (s, 1H, NH), 13.58 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 11.8, 14.0, 19.3, 55.6, 67.0, 76.2, 83.0, 111.9, 112.0, 116.6, 120.0, 120.3, 122.6, 123.0, 127.3, 131.1, 134.0, 141.0, 141.6, 147.9, 150.8, 164.2, 169.4; C23H23NO5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 394.1649, 실측치 394.1648; vmax 755, 1253, 1510, 1604, 1657, 3238, 3524 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 옥트 -3- 인일옥시 ) 벤즈알데하이드
Figure pat00095
CH2Cl2 (20 mL)내의 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (5.70 g, 30 mmol), 3-옥틴-1-올 (1.52 mL, 20 mmol) 및 피리딘 (3.24 mL, 40 mmol)을 과정 4에 따라 처리하여 무색의 오일형태인 옥트-3-인일 4-메틸벤젠설포네이트 (5.21 g, 93%)를 얻었다. 바닐린 (0.90 g, 5.94 mmol)을 과정 4에 따라 옥트-3-인일 4-메틸벤젠설포네이트 (2.50 g, 8.92 mmol)로 알킬화시키고 조생성물은 재결정되고 용리액으로서 에틸아세테이트/페트롤을 이용한 플래시 크로마토그래피를 통해 정제되어 무색의 결정질 고체인 3- 메톡시-4-(옥트-3-인일옥시)벤즈알데하이드 (0.25 g, 16%)을 얻었다; mp 64.5-65.5 ℃; δ H (400 MHz, CDCl3) 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH 3), 1.32-1.44 (m, 4H, CH3CH2CH 2), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH 2O), 3.88 (s, 3H, OCH 3), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.96 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.37 (s, 1H, H2), 7.39 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 9.80 (s, 1 H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 13.5, 18.3, 19.5, 21.8, 30.8, 55.9, 67.5, 74.8, 82.5, 109.4, 111.7, 126.4, 130.2, 149.7, 153.4, 190.7; vmax 1020, 1132, 1262, 1508, 1584, 1684, 2931 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 옥트 -3- 인일옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (41)
Figure pat00096
피페리딘(95 μL, 0.96 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-(옥트-3- 인일옥시)벤즈알데하이드 (0.25 g, 0.96 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.20 g, 0.90 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올/물로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(옥트-3-인일옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.30 g, 79%)을 얻었다; mp 169-170 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH 3), 1.31-1.42 (m, 4H, CH3CH2CH 2), 2.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH 2O), 3.83 (s, 3H, OCH 3), 4.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.00 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1 H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.37 (d, J 5' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.30 (s, 1H, NH), 13.55 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 13.4, 17.7, 19.2, 21.3, 30.4, 55.7, 67.0, 76.7, 81.6, 110.9, 113.0, 116.7, 120.1, 120.3, 122.5, 122.6, 127.6, 131.1, 133.9, 141.0, 141.5, 149.1, 149.5, 164.1, 169.4; C25H27NO5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 421.1962, 실측치 421.1962; vmax 757, 1143, 1220, 1514, 1601 , 1652, 1690, 2939 cm-1.
4- 메톡시 -3-( 옥트 -3- 인일옥시 ) 벤즈알데하이드
Figure pat00097
이소바닐린 (0.90 g, 5.9 mmol)을 과정 2에 따라 옥트-3-인일 4-메틸벤젠설포네이트 (2.5 g, 8.9 mmol)으로 알킬화시켰다. 조생성물은 재결정되고 용리액으로서 10% 에틸아세테이트/페트롤을 이용한 플래시 크로마토그래피하여 정제함으로써 무색의 결정질 고체인 4-메톡시-3-(옥트-3-인일옥시)벤즈알데하이드 (0.52 g, 34%)를 얻었다; mp 42-43℃ ; δ H (400 MHz, CDCl3) 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH 3), 1.37-1.49 (m, 4H, CH3CH2CH 2), 2.16 (tt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H, CH 2), 2.72 (tt, J = 7.2, 2.4 Hz, 2H, CH2CH 2O), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.98 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.44 (d, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H2), 7.47 (dd, J 5 ,6 = 8.0, J 2 ,6 = 2.0 Hz, 1H, H6), 9.85 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 13.6, 18.4, 19.7, 21.9, 30.9, 56.2, 67.6, 75.1, 82.5, 110.8, 111.0, 126.9, 130.1, 148.6, 154.9, 190.8; vmax 1019, 1132, 1262, 1508, 1585, 1684, 2932 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 메톡시 -3-( 옥트 -3- 인일옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (42)
Figure pat00098
피페리딘(190 μL, 1.9 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 4-메톡시-3-(옥트-3-인일옥시)벤즈알데하이드 (0.50 g, 1.9 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.39 g, 1.7 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올/물로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(4-메톡시-3-(옥트-3-인일옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산(0.60 g, 82%)을 얻었다; mp 157-158 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH 3), 1.32-1.42 (m, 4H, CH3CH2CH 2), 2.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH 2O), 3.80 (s, 3H, OCH 3), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H, OCH 2), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.00 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.25 (dd, J 5' ,6' = 8.0, 1H, H6'), 7.40 (s, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.27 (s, 1H, NH), 13.58(br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 13.4, 17.8 19.3 21.3, 30.5 55.6 67.1 76.9 81.5 111.9, 112.1, 116.6, 120.0, 120.3, 122.6, 122.9, 127.3, 131.1, 134.0, 141.0, 141.5, 147.9, 150.8, 164.2, 169.4; C25H27NO5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 421.1962, 실측치 421.1962; vmax 757, 1131, 1259, 1515, 1582 , 1671, 2954, 3335 cm-1.
4- 벤질옥시 -3- 메톡시벤즈알데하이드
Figure pat00099
벤질 브로마이드 (1.2 mL, 9.9 mmol)을 아세톤 (10 mL)내의 바닐린 (1.0 g, 6.6 mmol)과 포타슘 카보네이트 (2.7 g, 20 mmol) 현탁액에 첨가하고 과정 3에 따라 처리하였다. 조생성물은 에탄올로 재결정시켜 무색의 결정성 고체인 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드 (1.0 g, 64%)을 얻었다; mp 61-62℃; δ H (400 MHz, CDCl3) 3.95 (s, 3H, OCH 3), 5.25 (s, 2H, OCH 2), 6.99 (d, J 5 ,6 =8.0 Hz, 1 H, H5), 7.32-7.45 (m, 7H, H2, H6, Ph), 9.84 (s, 1H, CHO); δ c (100 MHz,CDCl3) 56.1, 70.8 109.3, 112.4, 126.6 127.2, 128.2, 128.7, 130.3, 136.0, 150.1, 153.6, 190.9; vmax 988, 1133, 1259, 1505, 1583, 1672 cm-1.
(E)-2-[[3-(4- 벤질옥시 -3- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산(43)
Figure pat00100
피페리딘(0.20 mL, 2.1 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 4-벤질옥시-3-메톡시벤즈알데하이드 (0.50 g, 2.1 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.42 g, 1.9 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올로 재결정시켜 노란색의 결정질 고체인 (E)-2- [[3-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.48 g, 63%)을 얻었다; mp 197-199 ℃; δH (400 MHz, DMSO-d 6) 3.84 (s, 3H, OCH 3), 5.13 (s, 2H, OCH 2), 6.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.07 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (d, J 5' ,6' = 8.0, 1H, H6'), 7.31-7.46 (m, 6H, H2', Ph), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J3,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1 H, H 6), 11.28 (s, 1H, NH), 13.60 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 69.8, 110.7, 113.1, 116.6, 120.0, 120.3, 122.5, 122.7, 127.5, 127.8, 127.9, 128.4, 131.1, 134.0, 136.8, 141.1, 141.6, 149.3, 149.6, 164.2, 169.5; C24H21NO5 [M-H]-의 HRMS (ESI) 계산치 402.1336, 실측치 402.1342; vmax 697, 1133, 1233, 1516, 1599, 1673, 1697, 3035 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 나프트 -2- 일메톡시 ) 벤즈알데하이드
Figure pat00101
2-(브로모메틸)나프탈렌 (1.23 g, 5.9 mmol)을 아세톤 (10 mL)내의 바닐린 (0.60 g, 3.9 mmol)및 포타슘 카르보네이트 (1.6 g, 12 mmol)의 현탁액에 첨가하고 과정 3에 따라 처리하였다. 조생성물은 에틸아세테이트/페트롤로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 3-메톡시-4-(나프트-2-일메톡시)벤즈알데하이드 (0.87 g, 75%)을 얻었다; mp 107-108℃ ; δ H (400 MHz, CDCl3) 3.97 (s, 3H, OCH 3), 5.41 (s, 2H, OCH 2), 7.38 (m, 1H, Naphth-H), 7.44 (d, J 2 ,6 =1.6 Hz, 1H, H2), 7.48-7.50 (m, 3H, H6, Naphth-H), 7.55 (m, 1H, Naphth-H), 7.83-7.89 (m, 4H, Naphth-H), 9.84 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 56.3, 71.3 109.7, 112.8, 125.1, 126.4, 126.5, 126.6, 126.8, 128.0, 128.2, 128.9, 130.6, 133.4, 133.5, 133.7, 150.4, 153.8, 191.1; vmax 991 , 1131 , 1263, 1505, 1580, 1672, 2884 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 나프트 -2- 일메톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (44)
Figure pat00102
피페리딘(0.27 mL, 2.7 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-(나프트-2-일메톡시)벤즈알데하이드 (0.80 g, 2.7 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.55 g, 2.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올로 재결정시켜 노란색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(나프트-2-일메톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.74 g, 66%)을 얻었다; mp 197-200 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 3.86 (s, 3H, OCH 3), 5.30 (s, 2H, OCH 2), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.00 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.22 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2 ' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.37 (d, J 2 ' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.50-7.63 (m, 5H, CH=CHCO, H5, Naphth-H), 7.91-8.01 (m, 5H, H3, Naphth-H), 8.63 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.59 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 70.1, 110.8, 113.4, 116.6, 120.1, 120.3, 122.5, 122.7, 125.9, 126.2, 126.4, 126.6, 127.6, 127.7, 127.8, 128.1, 131.2, 132.6, 132.7, 134.0, 134.5, 141.1, 141.6, 149.3, 149.6, 164.2, 169.5; C28H23NO5 [M-H]-의 HRMS (ESI) 계산치 452.1493, 실측치 452.1495; vmax 1135, 1260, 1511, 1584, 1668, 3055 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 펜트 -3- 일옥시 ) 벤즈알데하이드
Figure pat00103
3-브로모펜탄 (1.2 mL, 9.9 mmol)을 에탄올 (10 mL)내의 바닐린 (1.0 g, 6.6 mmol)및 포타슘 카르보네이트 (2.7 g, 20 mmol)의 현탁액에 첨가하고 과정 3에 따라 처리하였다. 조생성물은 용리액으로서 에틸아세테이트/페트롤을 이용하여 플래시 크로마토그래피하여 정제함으로써 연한 노란색의 오일인 3-메톡시-4-(펜트-3-일옥시)벤즈알데하이드 (0.69 g, 47%)를 얻었다; δ H (400 MHz, CDCl3) 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H, CH 3), 1.73 (m, 4H, CH 2), 3.88 (s, 3H, OCH 3), 4.23 (m, 1H, OCH), 6.94 (d, J 5 ,6 =8.0 Hz, 1H, H5), 7.40 (s, 1H, H2), 7.41 (d, J 5 ,6 =8.0 Hz, 1H, H6), 9.81 (s, 1H, CHO); δc (100 MHz, CDCl3) 9.6, 26.1 , 56.0, 81.9, 109.8, 113.1 , 126.5, 129.7, 150.5, 154.0, 190.7; vmax 1133, 1263, 1504, 1582, 1682, 2967 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 펜트 -3- 일옥시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (45)
Figure pat00104
피페리딘(220 μL, 2.2 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-(펜트-3-일옥시)벤즈알데하이드 (0.50 g, 2.2 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.46 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올/물로 재결정시켜 노란색의 결정질 고체인 (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(펜트-3-일옥시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.52 g, 66%)을 얻었다; mp 82-85 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H, CH 3), 1.60 (p, J = 7.2 Hz, 4H, CH 2), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 4.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H, OCH), 6.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.98 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.15 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.20 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 7.36 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1 H, H 6), 11.28 (s, 1H, NH), 13.58 (br s, 1H, CO2 H); δ c (100 MHz, DMSO-d 6) 9.3, 25.5, 55.7, 80.1 , 111.2, 114.5, 116.6, 119.8, 120.3, 122.5, 122.6, 127.1 , 131.1 , 134.0, 141.1 , 141.6, 149.6, 149.9, 164.2, 169.5; C22H25NO5 [M-H]-의 HRMS (ESI) 계산치 382.1555, 실측치 382.1649; vmax 749, 1139, 1259, 1505, 1584, 1650, 2934 cm-1.
(E)-2-[[3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (46)
Figure pat00105
피페리딘(220 μL, 2.2 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 6-메톡시-3-피리딘 카르복스알데하이드 (0.30 g, 2.2 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.44 g, 2.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탈올로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 (E)-2- [[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.33 g, 56%)을 얻었다; mp 209-211 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 3.85 (s, 3H, OCH 3), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 6.85 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.13 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.58 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.98 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.14 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H6'), 8.43 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 8.57 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.29 (s, 1H, NH), 13.58 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 53.5, 111.0, 116.7, 120.3, 121.4, 122.8, 124.2, 131.1, 134.0, 137.3, 138.0, 140.9, 148.4, 163.7, 164.4, 169.4; C16H14N2O4 [M-H]- 의HRMS (ESI) 계산치 297.0870, 실측치 297.0877; vmax 749, 1249, 1591 , 1683, 3246 cm-1.
3- 메톡시 -4-( 아다만 -2-일-2- 옥소에톡시 ) 벤즈알데하이드
Figure pat00106
1-아다만틸 브로모메틸 케톤 (300 mg, 1.19 mmol)을 아세톤(5 mL)내의 바닐린 (120 mg, 0.791 mmol), 포타슘 카르보네이트 (329 mg, 2.38 mmol) 현탁액에 첨가하고, 과정 3에 따라 처리하였다. 조생성물을 에틸아세테이트/페트롤로 재결정시켜 엷은 노란색 오일형태인 3-메톡시-4-(아다만-2-일-2-옥소에톡시)벤즈알데하이드 (0.210 g, 81%)를 얻었다; δ H (400 MHz, CDCl3) 1.73-1.81 (m, 6H, CH 2), 1.93 (d, J = 2.0 Hz, 6H, CH 2), 2.09 (s, 3H, CH), 3.95 (s, 3H, OCH 3), 5.05 (s, 2H, OCH 2), 6.70 (d, J 5 ,6 = 7.4 Hz, 1H, H5), 7.38 (dd, J 5 ,6 = 7.4, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H6), 7.43 (d, J 2 ,6 = 1.6 Hz, 1H, H2), 9.85 (s, 1H, CHO); δ c (100 MHz, CDCl3) 27.9, 36.6, 38.3, 45.8, 56.3, 69.4, 109.9, 112.0, 126.4, 130.9, 150.1, 153.1, 190.1, 207.9; vmax 1001, 1133, 1259, 1507, 1587, 1680, 2850, 2904 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-( 아다만 -2-일-2- 옥소에톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (47)
Figure pat00107
피페리딘(63 μL, 0.64 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-아드만-2-일-2-옥소에톡시)벤즈알데하이드 (0.21 g, 0.64 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.13 g, 0.58 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물을 에탄올로 재결정시켜 무색의 결정질 고체인 (E)-2-[3-(3-메톡시-4-(아다만-2-일-2-옥소에톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.17 g, 59%)을 얻었다; mp 112-114 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 1.66-1.72 (m, 6H, CH 2), 1.85-1.86 (m, 6H, CH 2), 2.00 (s, 3H, CH), 3.84 (s, 3H, OCH 3), 5.12 (s, 2H, OCH 2), 6.74 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 6.77 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.14-7.18 (m, 2H, H4, H6'), 7.37 (d, J 2' ,6' = 1.6 Hz, 1H, H2'), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 .4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.28 (s, 1H, NH), 13.53 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 28.0, 36.6, 37.8, 45.4, 56.5, 69.5, 111.7, 113.4, 117.3, 120.7, 121.0, 123.0, 123.4, 128.2, 131.8, 134.7, 141.8, 142.3, 149.7, 150.0, 164.9, 170.2, 209.4; C29H31NO6 [M+Na]+의 HRMS (ESI) 계산치 512.2044 실측치 512.2045; vmax 749, 1143, 1249, 1508, 1588, 1687, 1712, 2848, 2908, 3380 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-(2- 모르포린에톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (48)
Figure pat00108
피페리딘(75 μL, 0.75 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-아다만-2-일-2-옥소에톡시)벤즈알데하이드 (0.20 g, 0.75 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.15 g, 0.69 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 중성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 수용액 층은 CH2Cl2로 추출하고, 물, 소금물로 세척, 건조한 후 농축시켰다. 조생성물을 메탄올로 재결정시켜 엷은 갈색의 고체인 (E)-2- [[3-(3-메톡시-4-(2-모르포리노에톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (65 mg, 22%)을 얻었다; mp 195-201 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 2.62 (m, 4H, CH 2N), 2.83 (t, J = 4.4 Hz, 4H, CH 2), 3.61 (t, J = 3.3 Hz, 4H, OCH 2), 3.81 (s, 3H, OCH 3), 4.15 (t, J = 4.4 Hz, 2H, OCH 2), 6.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.00 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.12 ( t, J 3 ,4 = J 4 ,5 =8.0 Hz, 1H, H4), 7.20 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'),7.35 (s, 1H, H2'), 7.53 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.55 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 .4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.62 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.81 (s, 1H, NH); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 53.4, 55.7, 56.6, 65.7, 110.7, 113.0, 118.0, 120.0, 120.3, 122.4, 122.5, 127.6, 131.2, 133.3, 141.1, 141.3, 149.2, 149.6, 164.1, 168.7; C23H26N2O6 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 427.1864 실측치 427.1864; vmax 764, 1139, 1249, 1502, 1583, 1621, 1676, 2964 cm-1.
(E)-2-[[3-(3- 메톡시 -4-(피리딘-3- 일메톡시 ) 페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]
아미노]벤조산 (49)
Figure pat00109
3-브로모메틸피리딘 (0.30 mg, 0.75 mmol)을 아세톤 (5.0 mL)내의 바닐린 (0.12 g, 0.79 mmol)과 포타슘 카보네이트 (0.33 g, 2.4 mmol)의 현탁액에 첨가하고 과정 3에 따라 처리하였다. 3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)벤즈알데하이드 (88mg, 46%)이 갈색 오일형태로 얻어졌다. 피페리딘(36 μL, 0.36 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)벤즈알데하이드 (0.88 mg, 0.36 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (73 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. (E)-2-[[3-(3-메톡시-4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (58 mg, 44%)이 순수한 갈색의 결정성 고체로 얻어졌다; mp 245-251 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 3.84 (s, 3H, OCH 3), 5.18 (s, 2H, OCH 2), 6.80 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.12 (d, J 5' ,6'= 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.24 (d, J 5',6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.40-7.45 (m, 2H, H2', Ar-H), 7.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.60 (t, J 4 ,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar-H), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.55-8.67 (m, 3H, H6, Ar-H), 11.32 (s, 1H, NH); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 55.7, 67.6, 110.8, 113.4, 116.7, 120.2, 120.3, 122.4, 122.7, 123.6, 127.9, 131.1, 132.4, 133.9, 135.9, 141.0, 141.5, 149.1, 149.2, 149.3, 164.2, 169.5; C23H20N2O5 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 404.1445 실측치 404.1445; vmax 758, 1257, 1509, 1586, 1671 , 2931 cm-1.
(E)-2-[[3-((3-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일) 메톡시 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (50)
Figure pat00110
피페리딘(97 μL, 0.99 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)-4-메톡시벤즈알데하이드 (0.26 g, 0.99 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.20 g, 0.90 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 산성화시키는 과정 2에 따라 처리하였다. 조생성물은 에탄올/물로 재결정시켜 오렌지색/갈색의 결정성 고체인 (E)-2-[[3-((3-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.21 g, 54%)를 얻었다; mp 227-229 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 2.21 (s, 3H, CH 3), 2.38 (s, 3H, CH 3), 3.82 (s, 3H, OCH 3), 4.94 (s, 2H, OCH 2), 6.81 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.10 (d, J 5' ,6'= 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.16 (t, J 3 ,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.26 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H6'), 7.39(s, 1H, H2'), 7.57 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.61 (t, J 4,5 = J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 8.00 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.63 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 11.31 (s, 1H, NH), 13.62 (br s, 1H, CO2 H); δ c (100 MHz, DMSO-d 6) 10.3, 11.2, 56.4, 60.5, 111.0, 111.6, 114.9, 117.3, 121.0, 123.0, 123.3, 128.8, 131.8, 134.6, 141.7, 142.2, 149.8, 150.3, 160.3, 164.8, 168.2, 170.1 ; C23H22N2O6 [M+Na]+의 HRMS (ESI) 계산치 445.1370, 실측치 445.1369; vmax 1141, 1256, 1511 , 1584, 1665, 2940, 3326 cm-1
(E)-2-[[3-(3-(( 디에틸아미노 ) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-1-옥소-2- 프로페닐 ]아미노]벤조산 (51)
Figure pat00111
피페리딘(97 μL, 0.99 mmol)을 톨루엔 (5 mL)내의 3-((디에틸아미노)메틸)-4-메톡시벤즈알데하이드 (0.22 g, 0.99 mmol) 및 2-[(카르복시아세틸)아미노]벤조산 (0.20 g, 0.90 mmol)의 현탁액에 첨가하고 20% 아세트산으로 중성화시키는 과정 2에 따라 처리한다. 결과적으로 얻은 침전물을 여과하고 물로 세척하여 무색의 결정성 고체인 (E)-2-[[3-(3-((디에틸아미노)메틸)-4-메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]벤조산 (0.17 g, 50%)를 얻었다; mp 202-205 ℃; δ H (400 MHz, DMSO-d 6) 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 4H, CH2CH 3), 2.87 (q, J = 7.2 Hz, 6H, CH2CH 3), 3.79 (s, 3H, OCH 3), 3.98 (s, 2H, NCH 2), 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 1 H, CH=CHCO), 6.98 (t, J 3,4 = J 4 ,5 = 8.0 Hz, 1H, H4), 7.03 (d, J 5' ,6' = 8.0 Hz, 1H, H5'), 7.34 (t, J 4 ,5 = J 5,6 = 8.0 Hz, 1H, H5), 7.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H, CH=CHCO), 7.57 (dd, J 5' ,6' = 8.0, J2' ,6'=1.6 Hz, 1H, H6'), 7.76 (d, J2' ,6'=1.6 Hz, 1H, H2'), 7.98 (d, J 3 ,4 = 8.0 Hz, 1H, H3), 8.54 (d, J 5 ,6 = 8.0 Hz, 1H, H6), 13.34 (br s, 1H, CO2 H); δc (100 MHz, DMSO-d 6) 9.38, 46.4, 49.8, 55.6, 111.4, 118.9, 121.2, 121.5, 122.1, 126.9, 130.2, 130.8, 130.9, 139.2, 140.7, 158.8, 163.3, 169.7; C22H26N2O4 [M+H]+의 HRMS (ESI) 계산치 383.1965, 실측치 383.1964; vmax 823, 1264, 1366, 1500, 1579, 1609, 1674, 2943, 3478 cm-1.
상대적인 구조들
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00112
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00113
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00114
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00115
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00116
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00117
FT 번호 구조 화학식 및 분자량
Figure pat00118
제시된 화합물들
Figure pat00119
Figure pat00120
Figure pat00121
Figure pat00122
실시예 2
세포 배양 실험 - 형질전환 성장인자( transforming growth factor )- β 자극
신장 세포주에서 3-메톡시-4-프로파질옥시벤즈알데하이드(FT011)의 항-섬유성 효과는 형질성장인자-β 자극 후 프롤린 편입 측정으로 실험하였다.
스프라그-다우리 래트로부터 분리된 잘 -특성화된 클론화된 사구체 세포주 (1097)[30]는 30에서 40 계대 사이를 사용하였다. 세포는 열로 비활성화된 우태아혈청(FBS), 100u/mL 페니실린 및 100ug/mL 스트렙토마이신이 첨가된 둘베코스 모디파이드 이글스(DME) 배지(Invitrogen, Grand Island, NY)내에서 37℃의 가습 5% CO2 공기로 배양되었다.
시험관 내에서 콜라겐 생산에 대한 트라닐라스트(tranilast)와 FT011의 영향을 비교하기 위해, 삼중수소 프롤린의 편입이 사용되었다 [40]. 사구체 세포는 DME/5% FBS내에서 24-웰 배양 플레이트에 낮은 밀도로 플레이팅하고 밤새 고정되도록 했다. 아포화 세포는 DME/0.5% FBS 및 15OmM L-아스코르브산 (시그마-알드리치)내에서 밤새 굶겼다. 트라닐라스트 또는 FT011을 그다음 웰에 첨가하고 4시간 후에 L-[2,3,4,5-3H]-프롤린, 0.5μCi/웰 (Amersham) 및 TGF-β1 , 5ng/ml (R & D systems)를 첨가하였다. 사구체 세포들을 자극 후 48시간에 수확하고, 얼음같이 차가운 PBS로 3번 세척하며, 그리고 얼음상에서 10% 트리클로로아세트산(TCA)으로 30분간 배양한 후 얼음같이 차가운 10% TCA 내에서 세척하였다. 그다음 세포들은 750 mL 1M NaOH내에서 용해시켰다. 인스타겔 플러스 신틸런트 (Perkin Elmer, Boston, MA)의 10 mL내의 1M 염산 500mL로 중화된 용해된 세포의 500mL 분획에 대하여 섬광계수를 수행하였다.
도1 및 도2에서 보여지는 데이타는 신장 사구체세포에서 트라닐라스트와 FT011 모두 프롤린 편입을 30에서 100μM 까지 상당히 감소시킨다는 것을 보여준다. 시험관 내 프롤린 편입의 정도는 세포내 섬유형성의 정도와 관련되어 있다.
실시예 3
세포간질(Matrix) 합성은 혈소판 유래 성장인자(PDGF)에 의해 자극될 수 있다. 따라서 PDGF로 배양된 사구체 세포들은 프롤린 편입을 표시할 것이며, 이는 세포간질 합성 및 그것에 의한 섬유형성 모델의 표지가 된다.
PDGF 자극 세포간질 합성에 대한 FT011의 영향을 평가하기 위해, 사구체 세포(실시예 2에서 설명한 대로 준비된)는 PDGF의 존재하에서 FT011 또는 트라닐라스트로 배양되었다. 이 분석의 결과는 도 3에 나타내었다. 도 3에서 보여지는 것처럼, FT011은 30 및 100 μM 농도에서 PDGF-자극 세포간질 합성(감소된 프롤린 편입에 의해 보여지는)을 저해하였다. 30 μM농도에서 FT011은 트라닐라스트보다 더 프롤린 편입의 감소에 효과적이다.
실시예 4
세포간질 합성은 안지오텐신 Ⅱ 또는 형질전환성장인자 베타(TGF-β) 모두에 의해 자극될 수 있다. 따라서, 안지오텐신 Ⅱ 또는 TGF-β로 배양된 신생아 심장 섬유아세포는 프롤린 편입을 보여줄 것이며, 이는 세포간질 합성 및 그것에 의한 섬유형성 모델의 표지가 된다.
신생아 SD 래트 심장 섬유아세포(NCFs)는 1일된 새끼에서 효소 분해로 분리되었다. NCFs는 퍼콜 농도구배로 정제되고 1% 항생제/항진균제(AB/AM) 및 10% 우태아혈청(FBS)이 존재하는 DMEM에 접종하였다. 그후 NCFs는 세포가 약 80% 포화되었을 때 계대배양하였다. NCFs의 두번째 세대가 실험을 위해 사용되었다.
NCFs는 12-웰 플레이트에 25,000 세포/웰로 접종되었고 1% AB/AM 및 10% FBS가 포함된 DMEM에서 37℃, 5% CO2로 밤새 배양했다. 그 다음 세포를 DMEM으로 세척하고, 배지를 1% AB/AM, 0.5% 소혈청 알부민 (BSA) 및 비타민 C가 포함된 DMEM/F12로 교환하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 배양했다.
신생아 SD 래트 심장 섬유아세포에서 TGF-β 또는 안지오텐신 Ⅱ-자극 섬유형성에 대한 FT011의 영향을 조사하였다. 도 4에서 보이는 것처럼, FT011은 래트 신생아 심장 섬유아세포에서 TGF-β-자극 섬유형성(프롤린 편입에 의해 나타나는)을 저해하였다. 도 3에서 보이는 것처럼, FT011은 신생아 심장 섬유아세포에서 안지오텐신Ⅱ-자극 섬유형성(프롤린 편입에 의해 나타나는)을 저해하였다.
실시예 5
신장 사구체 세포내에 FT 화합물들 및 신생아 심장 섬유아세포
방법
프롤린 편입:
잘 특징되어진 클론된 래트 사구체 세포주 [30](D Nikolic-Patterson 제공)는 FBS, 100U/mL 페니실린, 및 100ug/mL 스트렙토마이신이 포함된 DMEM에서 37℃ 가습된 5% CO2 공기에서 배양되었다. 세포는 DMEM/ 10% FBS가 있는 24-웰 배양접시에 낮은 밀도로 플레이트하고 부착되도록 밤새 두었다. 세포는 20에서 40 세대 사이를 사용하였다. 아포화 세포는 트라닐라스트 또는 FT 화합물들을 포함/ 미포함하는 전처리 4시간 전에 15OμM L-아스코르브산을 포함하는 DMEM/0.1% FBS에서 밤새 굶기고 그 후 5 ng/mL rhTGF-β 11(R & D Systems)와 1 μCi/mL L-(2,3,4,5-3H)-프롤린을 첨가하였다. 대조구 웰은 화합물들은 첨가하되 TGF-β 1을 첨가하지 않았다. 세포는 이들의 모습이 눈으로 모니터되는 시간 내내 추가적으로 44시간 동안 배양한다. 세포들은 그후 얼음처럼 차가운 PBS로 3번, 얼음처럼 차가운 10% TCA로 2번 세척하고 75OμL 1M NaOH로 37℃ 45분 동안이나 4℃에서 밤새도록 용해시켰다. 500μL분획은 500μL 1M 염산으로 중화시키고 10 mL 신틸레이션 용액(Instagel Plus-Perkin-Elmer)을 첨가하였다. 계수는 베타 카운터상에서 수행하였다.
TGF-β 1의 세포증식 효과를 평가하기 위한 프롤린 편입 계수를 표준화하기 위해, 바이오래드 단백질 어세이가 잔존하는 용해된 세포의 100-15OμL 분획에 대해 수행되었다. 시료는 분석 전에 동량의 1 M HCl로 중화되었다. 표준곡선을 작성하는 데 사용되는 BSA 표준은 분석을 위한 재료 내에 존재하는 것과 같이, 동량의 1M NaOH 및 1M HCl이 첨가되었다.
프롤린 편입은 cpm/μg단백질로 표현된다. 분석간 결과를 비교하기 위해, 편입은 TGF 자극 프롤린 편입의 백분위 감소율로 표현되고, 여기서 TGF단독은 0% 감소를 주고 영점 대조군은 100% 감소를 준다.
MTT 어세이 :
사구체 세포는 DMEM/10% FBS 내 96-웰 배양 접시 안으로 웰당 15,000 세포로 접종하고 밤새 부착되도록 한다. 아포화 세포는 트라닐라스트 또는 FT화합물들을 포함 또는 미포함하는 전처리 4시간 전 DMEM/0.1 % FBS에서 밤새 굶긴다. 5ng/mL rhTGF-β 1첨가한 후 세포들은 37℃ 가습된 5% CO2 공기에서 44시간 동안 배양한다. 대조군 웰은 화합물들은 첨가되지만 TGF-β1은 첨가되지 않는다. 배양 배지를 각 웰에서 제거하고 굶긴 배지 내의 10OμL MTT (0.5mg/mL)를 각 웰에 첨가한다. 플레이트는 37℃에서 4시간 더 배양하였다. 그 다음 배양 배지가 제거되고 100μL 이소프로판올로 대체된 후 그리고 파란색 포르마잔 결정이 녹을 때까지 20에서 30분 동안 배양한다. 흡광도는 690 nm의 배경 제거하고 570 nm의 파장에서 측정된다.
진한 글씨로 된 화합물이 세포 모양과 생존성에 최소한의 영향을 준다.
억제된 MTT 결과는 감소된 세포 생존성을 나타낸다.
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
사구체 세포
구조 활성 분석을 위한 유도체 (26/02/07): (NT= 미검사)
N. B 억제된 MTT 결과는 감소된 세포 생존력을 나타낸다.
Figure pat00126
Figure pat00127
Figure pat00128
Figure pat00129
실시예 6
방법
신생아 래트 심장근세포와 섬유아세포 배양
출생직후의 SD 래트 심장 근세포 (NCMs) 및 섬유아세포 (NCFs)는 전에 상세히 설명된 것 [20,21]처럼 효소 분해로 1일된 새끼에서 분리되었다. NCFs는 1% 항생제/ 항진균제(AB/AM) 및 10% 우태아혈청(FBS)(JRH biosciences,Kansas, USA)이 존재하는 고농도-글루코오스 (25mmol/L) 둘베코스 모디파이드 이글스 배지 (DMEM)에 접종되고 유지되었다. NFCs는 2세대가 사용되었다[31]. 정제된 NCMs가 6-웰 플레이트에 접종되었고 (1,000 cells/mm2), 그 다음 전에 설명된 것처럼(4) 인슐린과 트랜스페린으로 보충된 혈청-제거된 DMEM(인비트로젠, 뉴욕, 미국)에서 유지되었다. 브로모디옥시우리딘이 처음 3일 동안 포함되었다. 50 mmol/L 염화칼륨이 플레이트된 NCMs의 계속적인 응축을 막기 위해 배지에 첨가되었다[32].
신생아 래트 심장근세포 이상발달의 측정
NCM 이상발달 연구는 전에 설명된 것으로 수행되었다 [이 참조의 상세한 설명 참조][22]. (1에서 30 μM의 다양한 농도의) 화합물로 처리하고 4시간 후에, ANG Ⅱ (10-7 mol/L)이 이상발달을 자극하기 위해 사용되었다. 자극 60시간 후 세포들을 수확하고 이상발달은 DNA함량(버튼 어세이)에서 어떠한 유의적인 변화없이 단백질 함량(브래드포드 어세이)의 유의적인 증가로 정의되었다[33].
신생아 래트 심장 섬유아세포에서 콜라겐 합성의 측정과 분열 및 세포 생존성
NCFs 콜라겐 합성 어세이는 전에 설명한 대로 수행되었다[31]. 간단하게, NCFs는 12-웰 플레이트에 50,000 세포/웰의 밀도로 플레이트되었고 밤새 배양했다. NCFs는 그 다음 고농도-글루코오스 DMEM에서 24시간 동안 혈장을 굶겼다. 세포는 2x10-10 mol/L의 TGF-β1 또는 10-7mol/L의 ANG Ⅱ로 자극을 주기 전 신선한 DMEM/F12 (1에서 30μM)내의 화합물의 존재 또는 부존재 하에서 30분 동안 미리 배양되었다.
콜라겐 합성을 위해 [3H]-프롤린 1 μCi가 각 웰에 첨가되고 수확하기 전 추가적 48시간 동안 배양되었다. 세포는 1 mol/L NaOH 0.75 mL로 4℃에서 밤새 용해시키기 전, 30분 동안 얼음 상에서 10% TCA로 침전시켜 수확하였다. 시료는 그 다음 1 mol/L 염산으로 중화되고 3H 수준은 [3H ]-프롤린 편입을 결정하기 위해 베타-카운터에서 10 mL 신틸레이션 용액으로 측정되었다.
세포증식 연구를 위해, NCFs는 수확하기 2시간 전에 각 웰에 [3H]-티미딘 1 mCi로 처리하였다. 세포는 상기 [3H]-티미딘 편입을 측정하는 콜라겐 합성에서 설명된 것처럼 TCA 침전으로 수확하였다.
결과
신생아 심장 섬유아세포
Figure pat00130
실시예 7
심근경색 또는 당뇨병성 신증 후 FT011 처리
FT011 은 항-염증성 및 항- 섬유증성을 가진다.
방법
동물
동물 실험은 세인트 빈센트 병원의 동물 복지 및 윤리 위원회(Animal Welfare and Ethics Committee of the St Vincent's Hospital)와, 호주 국민 건강 및 의학 연구 재단(National Health and Medical Research Foundation of Australia)의 승인 하에 수행되었다. 모든 래트는 정상적인 래트 식이(Certified Rodent Diet #5002, LabDiet, USA)를 공급받았으며 임의로 물을 마시도록 하였다. 모든 동물은 6 am에 시작되는 12-시간 명/암 주기를 가지고 22 ± 1 ℃로 유지되는 안정한 환경에서 사육되었다.
예비 실험 (독성 평가)
200-250g의 체중이 나가는 전체 20마리의 수컷 스프라그-다우리 (SD) 래트를 무작위로 골라 FT011 (Fibrotech Therapeutics Pty Ltd, Melbourne, Australia) 또는 트라닐라스트(Tranilast)(Pharm Chemical, Shanghai Lansheng Corporation, China) 중 어느 하나를 50mg, 100mg, 200mg 및 400mg/kg/day의 투여량으로 매일 두 번 위관 공급하였다(그룹 당 n=2-3). 동물의 대조구에게는 비히클(1% 카르복시 메틸 셀룰로스)을 위관 공급하였다. 실험은 2 주 동안 수행되었다. 동물들은 혈장 농도를 측정하기 위하여 경구 위관 공급 후 1, 4 및 8 시간 후에 매일 채혈하였다. 혈청을 실험 최종 단계에서 신장 및 간 기능을 평가하기 위하여 채취하였다(혈장 크레아틴 및 요산염, ALT 및 빌리루빈). 래트들은 실험의 최종 단계에서 메타볼릭 케이지(metabolic cages)에 개별적으로 가두어, 2 내지 3 시간 동안 습관을 들였으며, 소변은 24 시간에 걸쳐 수집되었다. 동물들은 이 기간 동안 수돗물과 표준 실험 식이에 자유롭게 접근하도록 유지되었다. 생화학 테스트를 성 빈센트 병원(St Vincent's hospital)의 병리학과에서 수행하였다. 폐, 심장, 간, 비장 및 신장을 포함하는 주요 기관을 수거하여 10% 중성 완충 포르말린 고정액에 담근 다음 파라핀 포매 후 이어서 광학현미경으로 조사하였다.
심근경색 래트
200-250g의 체중이 나가는 40 마리의 수컷 SD 래트를 각각 수술을 받을 20 마리의 두 그룹으로 무작위 추출하였다. 마취는 100g 체중 당 1 ml 일회호흡량의 3% 이소플루란/97% 산소를 이용하여, 72 호흡/분의 속도로 수행하였다. 20 마리의 래트는 전심근경색(anterior myocardial infarction)(MI)을 유도하기 위하여 좌전하행 관상동맥(LAD)의 라이게이션을 수행하였다. 간단히 말해, 진행 과정 중 체온을 따뜻하게 유지하도록 가열된 테이블(37℃) 상에서 무균 조건 하에서 수술을 수행하였다. 흉곽은 상기 부위를 소독하기 위하여 70% 에탄올 내 클로르헥시딘으로 닦아내었다. 절개는 흉골의 왼쪽으로 피부 안으로 이루어졌으며, 밑에 있는 근육 층은 무디게 절개되었다. 흉강절개술은 4번째를 통하여 5번째 늑간 공간으로 수행되었으며 심장으로 접근할 수 있도록 견인기(retractors)를 사용하여 늑골을 열어두었다. 심장을 둘러싸고 있는 심낭을 열리도록 짼 다음, 즉시 6-0 프로렌 봉합사를 이용하여 LAD를 라이게이션 시켰다. 좌심실 전벽의 관찰가능한 창백해짐 및 저운동증과, 좌심방의 팽창이 성공적인 라이게이션을 가리킨다. 대조구(겉보기 수술 + 비히클, 겉보기 수술 + FT011)에는 라이게이션 없이 봉합사가 심근 아래의 LAD를 통과하는 것을 제외하고는 동일한 과정으로 이루어진 겉보기 수술을 시행하였다[34].
초음파 심장 검진을 수술 후 2일 째 모든 동물에 대해 수행하였으며, 겉보기 그룹과 MI 그룹으로 무작위 추출하였다. 동물들은 수술 후 7일째 하기 투여군으로 다시 무작위 추출되었다(각각 10 마리 동물): 비히클 또는 FT011 (100mg/kg 하루 두 번 위관영양). 매주, 최대혈압(SBP)을 비침입형 혈압(NIBP) 조절기 및 파워랩(AD instruments, NSW, Australia)을 이용하여 테일-커프 혈량측정법(tail-cuff plethysmography)을 통해서 미리 뜨겁게 된 의식이 있는 래트에 대해 측정하였다. 심장 기능은 모든 동물에 대하여 수술 후 35일 째 희생에 앞서 초음파 심장 검진 및 심장 도관법을 통해 평가하였다[34].
당뇨병 ( mRen -2)27 래트
40 마리의 6-주령 암컷 이형 (mRen-2)27 래트(St. Vincent's Hospital Animal House, Melbourne, Australia)를 밤새 급속하게 꼬리 정맥 주사를 통하여 pH 4.5의, 0.1 M 시트르산염 완충액으로 희석시킨 55 mg/kg의 STZ(Sigma, St. Louis, USA) 또는 시트르산염 완충액 단독(비-당뇨병성) 중 어느 하나를 투여하기 위하여 분배하였다. 대조구 및 당뇨병성 그룹은 그 다음 각각 16 주 동안 FT 011 (100mg/kg 하루 두 번 위관영양, Fibrotech Therapeutics Pty Ltd, Melbourne, Australia) 처리, 또는 무처리 중 어느 하나를 수행하는 2 그룹(n=10)으로 무작위 추출하였다. 상기 처리는 STZ 또는 시트르산염 완충액 주입 후 24 시간 이내에 개시하였다. 각 주마다, 래트들의 체중을 재었고 그들의 혈당 수준을 측정하여(Accu-check Advantage Il Blood Glucose Monitor, Roche Diagnostics, USA), 단지 >15 mmol/L의 혈당을 가지는 STZ-처리 동물만을 당뇨병성으로 고려하였다. 매 4주마다, 최대혈압(SBP)을 비침입형 혈압(NIBP) 조절기 및 파워랩(AD instruments, NSW, Australia)을 이용하여 테일-커프 혈량측정법(tail-cuff plethysmography)을 통해서 미리 뜨겁게 된 의식이 있는 래트에 대해 측정하였다. 헤모글로빈 A1c (HbAIc)을 실험 최종 단계에서 HPLC를 통해 측정하였다. 사망률을 줄이고 체중 증가를 촉진하기 위하여, 당뇨병성 래트에 인슐린을 매일 주사하였다(2-4 유닛(units) 복강내; Humulin NPH, EIi Lilly and Co., Indianapolis, IN)[37, 39].
심장 기능
초음파 심장 검진
도플러 검사를 포함하는, 초음파 심장 검진은 10 MHz 위상차 배열 프로브가 장착된 비비드 7 디멘션(Vivid 7 Dimension)(GE Vingmed, Horten, Norway) 초음파 심장 조영장치를 이용하여 수행되었다. 심전도 데이터가 동시에 얻어졌다. 이완-말기는 R 파동의 피크로서 정의되었으며, 수축-말기는 T 파동 말단으로서 정의되었다.
동물들은 펜토바르비톤 소듐 60mg/kg을 복막내 주사하여 마취시켰다. 동물들은 좌횡와위로 초음파 심장 검진을 수행하였다. M-모드 초음파 심장 검진은 유두근육 높이에서 흉골연 단축 단면을 따라 수행되었다. 좌심실후벽(LVPW) 및 좌심실전벽(LVAW) 두께는 이완 (d) 및 수축 (s) 도중에, 이완-말기(LVIDd) 및 수축-말기(LVIDs)에 좌심실 내부직경으로서 얻어졌다. 흉골연 단축 단면으로부터, 이완 말기 및 수축 말기의 횡단 혈액풀(blood pool) 면적이 측정되었다. 분획 면적변화율(fractional area change)은 그 다음 하기 식에 따라 계산되었다:
FAC = [(이완 말기 영역-수축 말기 면적)/이완 말기 면적]*100.
심첨 4방도(apical 4 chamber view)는 승모판 소엽의 끝에 위치한 2 mm 부피의 시료를 가지고 간헐파형도플러를 이용하여, 초기 및 말기 전층 최대 이완기 혈류 속도(E 및 A 파형)를 측정하기 위하여 사용되었다. 모든 도플러 스펙트럼은 200 mm/s의 스위프 속도(sweep speed)로 10 심장 주기 동안 기록되어졌다. 모든 파라미터들은 3회 비트의 평균을 이용하여 측정되었으며, 계산은 미국 초음파 심장 검진학회 가이드라인(the American Society of Echocardiography guidelines)에 따라 수행되었다[41]. 모든 데이터가 얻어지고, EchoPAC (GE Vingmed) 오프라인 과정을 이용하여 일인의 블라인드 관찰자(single blinded observer)에 의해 분석되어졌다.
심장 카테터 삽입
초음파 심장 검진 후에, 동물들을 가온된 패드(37℃) 상에 배치하고, 14 게이지 카테터를 이용하여 삽관한 다음, 실내 공기를 이용하여 분당 70 호흡으로 10% 체중의 1회 호흡량으로 양압을 이용하여 공기를 공급하여 주었다. 동물들은 횡와위로 고정되고 우경정맥에 시간 당 100 ㎕로 0.9% NaCl을 주입하는 캐뉼러를 꽂았다. 압력은 30 분 동안 37℃의 0.9% NaCl 내에서 카테터(Model SPR-838 Millar instruments, Houston, TX)를 따뜻하게 한 후 측정되었다. 그 다음 우내경동맥을 확인하고 두축으로 라이게이션시켰다. 대동맥 혈압을 측정하기 위하여, 2F 소형화 복합 컨덕턴스 카테터-미압계를 경동맥 안으로 삽입한 다음, 안정한 혈압 체적(PV) 루프가 얻어질 때까지 좌심실 안으로 전진시켰다. 그 다음 복부를 열어 하대정맥 및 문맥을 확인하였다. 고무 밴드를 상기 혈관 주위에 배치시켜 심장 전부하를 급속히 감소시키도록 하였다. 모든 루프는 호흡기를 5-10 초 동안 끄고 동물을 무호흡시켜 얻어졌다.
그 다음, 혈압 컨덕턴스 데이터를 이용하여, 기능적 파라미터들을 계산하였다(Millar analysis software PVAN 3.4). 이들로는 이완 말기 혈압 체적 관계(EDPVR) 기울기 및 전부하 동원성 박출 작업량 관계(PRSW) 기울기가 포함되었으며, 이들은 박출 작업량 및 이완 말기 부피 사이의 관계로서 정의되었고, 박출 작업량은 각 비트를 위한 압력-체적 루프 면적이었다.
신장 기능
래트들은 개별적으로 4, 8, 12 및 16 주에 메타볼릭 케이지에 가두었고, 2 내지 3 시간 동안 습관을 들였으며, 소변은 24 시간에 걸쳐 수집되었다. 동물들은 이 기간 동안 수돗물과 표준 실험 식이에 자유롭게 접근하도록 유지되었다. 메타볼릭 케이지에서 24 시간 이후에, 소변의 앨리쿼트(5 mL)를 24-시간 소변 시료로부터 채취하여, 이어서 이전에 수행된 바와 같이 표지-면역검정을 통해 알부민을 분석하기 위하여 -70℃에서 저장하였다[36]. 희생시키기 전에, 꼬리 정맥 안으로 단발의 99Tc-DTPA를 주입하고 43분 이후에 혈액을 샘플링하여 이전에 개시된 바와 같이 사구체 여과율(GFR)을 측정하였다[37].
조직 준비
래트를 마취시켰다(넴뷰탈 60 mg/kg 체중, 복강내, Boehringer-lngelheim, Australia). 폐, 좌심실(LV), 우심실(RV) 및 심방들을 분리하였으며, 한 번 블롯 드라이하여 무게를 재고, 그 다음 LV는 즉시 조각을 내어, 조직을 신선동결시켜 OCT 내에서 냉동 보관하거나 또는 중성 완충 포르말린으로 고정시켰다. 신장을 절제하고, 디캡슐레이션시켜, 가로로 잘라, 신장 스냅(snap)의 절반은 조직 RNA 분석을 위해 동결시켰고, 다른 절반은 포르말린 고정액에 침지시킨 다음 파라핀 포매 후 이어서 광학현미경으로 관찰하였다.
조직병리학 및 면역조직화학
신장 및 심장 내 조직병리학적 변화는 마스크드 프로토콜(masked protocol)로 평가하였다. 절단면은 해마톡실린 및 에오신(H & E) 중 어느 하나, 과요오드산 쉬프 염색(periodic acid Schiff's stain)(PAS), 피크로시리우스 레드 및/또는 매쏜스 모디파이드 트리크롬(Masson's modified trichrome)으로 염색시켜 콜라겐 세포간질을 표시하였다.
경색 크기
피크로시리우스 레드로 염색된 심장의 절단면을 광학 현미경으로 조사하고, 디지털화한 다음, 이미지 분석장치(AIS, Analytical imaging station version 6.0, Ontario, Canada)를 이용하여 분석하였다. 경색 크기는 형태학적으로 평가되었으며, 이전에 개시된 바와 같이 심내막 및 심외막의 LV 평균 원주에 대한 심내막 및 심외막의 원주 할당량으로서 계산되었다.
사구체경화 지수( Glomerulosclerotic index )
PAS로 염색된 4 ㎛의 신장 절편에서, 래트 유래의 150 내지 200 개의 사구체가 마스크드 프로토콜로 조사되었다. 각각의 사구체 내의 경화량은 이전에 개시된 바와 같이 1 내지 4 등급으로 주관적으로 등급화되었다[39]: 0 등급, 정상; 1 등급, 25%까지의 경화 면적(소량); 2 등급, 25-50%의 경화 면적(중간); 3 등급, 50-75%의 경화 면적(중간 내지 심함); 4 등급, 75-100%의 경화 면적(심함). 그 다음 사구체경화 지수(GSI)는 하기 식 (4)을 이용하여 계산되었다:
Figure pat00131
상기 식에서, Fi는 주어진 점수 (i)를 가진 래트의 사구체 %.
세포간질 침전 정량
세포외 세포간질 침전을 조사하기 위하여, 심장 절편을 피크로시리우스 레드로 염색시키고, 그 다음 비경색부위(NIZ) 내의 세포간질 축적물을 랄 등이 개시한 기술의 변형된 방법을 이용하여 블라인드 방식으로 정량하였다(Lal et al., 2004). 간단히 말해, 좌심실 중앙 유래의 5개의 무작위 염색된 절편을 디지털 캡쳐한 다음, 팬티엄 III IBM 컴퓨터 상으로 옮겨 놓았다. 경색 및 경색-주변 부위로부터 NIZ를 분리하기 위하여, 경색 및 이의 양쪽 2 mm 부위를 제거하였다. 세뇨관 간질성 섬유증을 평가하기 위하여, 신장 절편을 모디파이드 매쏜스 트리크롬으로 염색하였다. 간단히 말해, 그룹 당 10 마리의 래트 유래 5개의 무작위 비중복 범위(non-overlapping fields)를 캡쳐하여 Fujix HC5000 디지털 카메라가 장착된 BX50 현미경을 이용하여 디지털화하였다. 그 다음 디지털 이미지는 상기한 바와 같이 팬티엄 III IBM 컴퓨터 상으로 옮겨졌다. 피크로시리우스 레드 및 트리크롬으로 염색된 절편 상의 심장 내 적색 부위와 신장 내 청색 부위는 각각 그것의 색 범위로 선택되어졌고, 그 다음 이러한 색 범위에 비례하는 조직의 면적을 정량화하였다. 적색 및 청색으로 염색된 비례하는 면적(세포간질)의 계산은 이미지 분석장치를 이용하여 수행되었다(AIS, Analytical imaging Station Version 6.0, Ontario, Canada) [37, 39].
면역 조직 화학
콜라겐 서브타입 I 및 III
콜라겐 서브타입 I 및 III는 염소 및 마우스 항-콜라겐 I(Southern Biotechnology Associates, Inc. Birmingham, AL 35226 USA) 및 III(Biogenex, San Ramon CaI1 94583 USA) 항체를 이용하여 심장에서 평가되었다. 간단히 말해서, 4개의 마이크론 크기 절편을 히스토솔에 넣어 파라핀 왁스를 제거하고, 그레이드 에탄올(graded ethanol)로 재수화시킨 후, 수돗물에 침지시킨 다음, pH 7.4의 0.1 mol/L PBS를 이용하여 1:10으로 희석시킨 표준 염소 혈청으로 20 분 동안 배양시켰다. 절편들은 4℃에서 밤새(18 시간) 각각의 일차 항체로 배양되었다. 다음 날, 절편들을 PBS로 완벽하게 세척하고(3 x 5 분 후 교체), 내인성 과산화물을 막기 위하여 10분 동안 3% 과산화수소로 배양시킨 다음, PBS로 헹구고(2 x 5 min), PBS로 1:200으로 희석시킨, 비오티닐레이트화된 돼지 항-염소 또는 염소 항 마우스 IgG 항체(DAKO, Carpinteria CA) 중 어느 하나로 배양시켰다. 그 다음, 절편들을 PBS로 헹구고(2 x 5 min), PBS로 1:200으로 희석시킨, 아비딘-비오틴 페록시다제 복합체(Vector, Burlingame, CA)로 배양시켰다. 이어서 PBS로 헹구고(2 x 5 min), 페록시다제 결합물의 로컬리제이션(localization)을 크로마젠(chromagen)으로서 디아미노벤이지딘 테트라히드로클로라이드를 사용하여 1-3 분 동안 수행하였다. 절편들을 5분 동안 수돗물 내에서 헹궈 반응을 멈추게 한 다음, 메이어스 해모톡실린(Mayer's haemotoxylin)으로 대비염색시키고, 스코스 수돗물(Scott's tap water) 내에서 구별한 후, 탈수하고, 깨끗하게 하여 Depex에 넣었다. 음성 대조구로서 제공되는 절편은 일차 항혈청 대신에 1:10 NGS로 배양하였다. 콜라겐 I 및 III에 대한 면역염색 축적물은 컴퓨터-보조의 이미지 분석장치를 이용하여 정량되었다. 간단히 말해, 그룹 당 10 마리 래트 유래의 10 개 무작위 비중복 범위를 캡쳐하여 상기한 바와 같이 디지털화 하였다. 면역염색된 절편 상의 갈색 영역(콜라겐 I 및 III)을 그들의 색 범위로 선별하였다. 수축에 의한 변형을 보정하기 위하여, 전체 영역(세포간질 + 근육세포) 대비 양성 면역염색 영역(콜라겐/조직 영역)을 이전에 보고된 바와 같이 컴퓨터-보조의 이미지 분석장치(AIS, Analytical imaging Station Version 6.0, Ontario, Canada)를 이용하여 측정하였다[40].
마크로 파지 (대식세포)
4개의 마이크론 크기 심장 절편을 히스토솔에 넣어 파라핀 왁스를 제거하고, 그레이드 에탄올(graded ethanol)로 수화시킨 후, 수돗물에 침지시킨 다음, pH 7.4의 0.1 M PBS를 이용하여 1:10으로 희석시킨 표준 염소 혈청(NGS)으로 20 분 동안 배양시켰다. 그 다음 절편들은 특이적인 일차 단일클론 래트 대식세포 마커(ED-1, 1:200 Serotec, Raleigh NC, USA)로 4℃에서 18 시간 동안 배양되었다. 대식세포의 수는 각 그룹 유래 동물 당(그룹 당 n=10) 10 개의 부위에 대하여 x200 출력을 가지는 광학 현미경 하에서 대식세포의 수를 셈으로써 평가되었으며, 부위 당 수로서 표현되었다[38].
통계학
달리 기재되어 있지 않다면 데이터는 평균±표준오차로서 나타내었다. 통계적 유의 수준은 피셔 사후비교를 이용한 투-웨이 아노바를 통해 결정되었다. 단백뇨는 비대칭 분포되고 수반되는 로그변환으로 분석되어 상승평균 ×/÷ 내성인자로서 나타내었다. 분석은 애플 매킨토시 G4 컴퓨터(Apple Computer, Inc., Cupertino, California) 상에서 스탯뷰 II + 그래픽 패키지(Abacus Concepts, Berkeley, California)를 이용하여 수행되었다. <0.05의 p-값이 통계학적으로 유의성이 있는 것으로 간주되었다.
결과
FT011 예비 실험 (독성 평가)
생체 내 예비 실험에서, 모든 동물 그룹에서 체중 변화가 없었다(표 1). 크레아티닌 및 우레이트, ALT 및 빌리루빈의 혈장 농도는 모든 투여량에서 대조구 래트와 유사하였다(표 1). FT011의 위관 공급 후, 혈장 내에서 측정된 FT011의 농도는 투여량 의존적인 방식으로 증가하였다(도 1). FT011의 유의적인 수준이 FT011을 처리한 래트의 소변에서도 측정되었다(도 2).
[표 1]
Figure pat00132
심근경색 후의 FT011 로 처리된 래트
동물 특성
심근경색 후의 래트에서, RV 및 폐:체중 비율은 증가하였다. 좌심부전에 대한 부차적인 폐부종 마커인, 폐:체중 비율의 증가는 FT011를 처리함으로써 유의적으로 감소되었다(표 2).
[표 2]
Figure pat00133
이때 겉보기 수술에 대하여 *p<0.05이고 MI+비히클에 대하여 #p<0.05이다.
심장 구조
심근경색 크기는 MI 처리구 및 MI 비처리구에서 유사하였다(도 23; P=0.36). 겉보기 수술 래트와 대비하여, MI 래트에서 증가된 사이질섬유증을 나타냄을 매쏜스 트리크롬 염색을 통해 확인하였으며(도 24 및 25), 비경색 부위(NIZ, 도 26 및 27) 내 사이질 심장 섬유증의 콜라겐 서브타입 I 및 III의 존재비가 더욱 커졌다. MI 동물은 또한 NIZ 내 대식세포의 침투에 있어서도 증가하는 것으로 나타났다(도 28 및 29). 이러한 모든 변화는 FT011 처리에 의하여 감소되었으며, 이는 MI 후 역리모델링의 감소를 나타낸다.
초음파 심장 검진
MI 후, 5주간의 실험 기간에 걸친 초음파 심장 검진은 하기를 포함하는 역 LV 리모델링의 특징을 증명해 보였다: LVIDd 및 LVIDs에서의 증가에 의해 입증되어진 바와 같은 심실 확장; 분획 면적변화율(FAC) 퍼센트의 감소로 입증되어진 바와 같은 약화된 심장수축 및 심장이완 기능, 및 증가된 E: A 비율 및 감속 시간 각각(표 3). 이러한 모든 변화들은 FT011 처리에 의해 유의적으로 작아졌다(표 3).
생체 내 혈압 체적 루프 분석
혈압 체적 루프 분석은 심장수축 및 심장이완 기능의 하중-민감성 및 하중-비민감성 측정 모두를 평가하기 위하여 사용되었다.
심장수축 기능을 평가하기 위하여 사용되는, 전부하 동원성 박출 작업량 지수는 겉보기 군과 대비했을 때 MI 동물에서 유의적으로 감소되었다(p <0.05). FT011의 처리는 MI 동물에서 심장수축 기능을 지속시켰다(표 3).
이완 말기 혈압 체적 관계의 기울기에 의해 측정되는, 심강 유순도(Chamber compliance)는 겉보기 군과 대비했을 때 MI 동물에서 증가하였으며, 이는 약화된 심장이완 기능을 나타낸다. FT011 처리는 겉보기 군에 상응할 만한 수준으로 MI 동물에서 유순도를 회복시켰다(도 30).
[표 3]
Figure pat00134
*P<0.05, #p<0.01, **p<0.0001 및 †P=0.06 (겉보기 + 비히클 대비 Ml + 비히클 및 Ml + 비히클 대비 MI+FT011). PRSW=전부하 동원성 박출 작업량; EDPVR=이완 말기 혈압 체적 관계.
FT011 로 처리된 당뇨병성 ( mRen -2)27 래트
동물 특징
당뇨병성 래트는 감소된 체중을 가지며, 모두 똑같이 고혈당이었다(표 4). 당뇨병성 래트는 증가된 단백뇨를 가지며 FT011은 단백뇨의 증가를 유의적으로 작게 하였다(도 11).
[표 4]
Figure pat00135
이때 대조구와 대비할 때 *p<0.01이다.
결론
상기 결과는 FT011의 처리가 염증 및/또는 양성 또는 악성 종양성 질환에 의해 특징지워진 질환 또는 병에 효과적일 수 있음을 나타낸다.
본 명세서에 기재되고 정의되어진 발명은 본문이나 도면에 언급되었거나 이로부터 명백한 개별적인 특징의 둘 이상의 모든 대체가능한 조합으로 확장되는 것으로 이해되어질 것이다. 이러한 모든 다른 조합은 본 발명의 다양한 대체가능한 면을 구성한다.
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Claims (1)

  1. 구조식 1의 화합물, 또는 그의 유도체, 유사체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사 산물.
    [구조식 1]
    Figure pat00136

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2 및 X3과 정수 m 및 n은 상기 화합물이 항섬유증 활성을 나타내도록 선택되고, T는 단일 또는 이중 결합이며, 단, 상기 화합물은 트라닐라스트가 아님.
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