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JP5337693B2 - 治療用化合物 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は，内科疾患を治療するための化合物に関する。本発明はさらに，内科疾患，特に組織線維症に関連する病気を治療するための化合物の使用に関する。
発明の背景
トラニラスト（ｎ−［３，４−ジメトキシシンナモイル］アントラニル酸）は，日本において線維性皮膚疾患，例えばケロイド［８］および強皮症［９］の治療に用いられている抗線維症剤である。詳細なメカニズムおよび作用モードは完全には明らかになっていないが，これがＴＧＦ−βシグナリング経路における主要な中間体であるＥＲＫリン酸化［２０］を阻害する能力が，その抗線維性効果の基礎となっているのであろう。トラニラストの既知の作用としては，ある範囲の細胞タイプにおけるＴＧＦ−β−誘導性細胞外マトリクス産生の阻害［１０，１１，１４，１６］がある。トラニラストはまた，糖尿病性心臓疾患の実験モデルを用いて，心臓線維芽細胞におけるＴＧＦ−β−誘導性コラーゲン合成を弱めることが示されている［１５］。
線維症は，ある範囲の組織傷害に対する一般的な応答であり，臓器不全につながる場合がある。そのような病的線維症を特徴とする疾病としては，肝硬変，間質性肺線維症，糸球体腎炎，心不全（虚血性および非虚血性），糖尿病性ネフロパシー，強皮症，手術またはデバイス挿入後の過瘢痕組織，進行性腎臓疾患，糸球体腎炎，高血圧症，虚血性心臓疾患による心不全，心臓弁疾患または高血圧性心臓疾患，および肥厚性瘢痕が挙げられる。さらに，病的なマトリクスの合成は線維増殖性の腫瘍の進行および転移に役割を果たしている。
糖尿病の被験者は，心不全を発症するリスクが２倍から５倍高い［１］。虚血性心臓疾患に加えて，糖尿病における心不全も冠状動脈疾患とは独立して心筋症と関連している［２］。このいわゆる"糖尿病性心筋症"は，歴史的には，心筋の弾力性の低下，収縮の障害および明白な心機能異常を伴う心筋線維症により特徴づけられている［３−６］。したがって，細胞外マトリクスの病的な蓄積を減少される方法が糖尿病性および非糖尿病性の両方の状態における心不全を治療および予防することが可能な治療方法として推奨されてきた［７］。
慢性心不全の現在の治療法は，典型的には，発達しつつある機能的異常に応答して生ずる神経ホルモンの活性化の調節に着目したものである。しかし，そのような治療がしばしば組み合わせて用いられるにもかかわらず，大部分の患者では心機能異常は進行し続ける。有害な心臓リモデリングにおける病的な線維症の重要性にかんがみて，抗線維症剤の潜在的役割が示唆されている［１６］。１０年以上行われている研究は，一貫して，臓器線維症および機能不全における前硬化成長因子であるトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）の主要な役割を示しており，その発現および作用のブロックが重要な治療標的である［１７］。
また，トラニラストは，アレルギー性鼻炎および気管支ぜん息等のアレルギー性疾病における炎症を低下させることが示されている［４２］。
さらに，トラニラストは，抗増殖活性を有することが示されている［４３，４４］。
しかし，最近，ある種の患者における遺伝的因子，特にギルバート症候群のＵＧＴ１Ａ１バリアントがトラニラスト誘導性高ビリルビン血症に感受性を与えることが示された［１９］。そのような高ビリルビン血症は，トラニラストそれ自体に関連するかもしれず，またはインビボでの下記のトラニラスト代謝産物：
の形成に関連するかもしれない。
潜在的な抗線維性，抗炎症性，および抗増殖性または抗新生物活性を有するさらに別の化合物を，炎症および新生物疾病（良性および悪性の両方）を特徴とする線維症疾病に関連する疾病の治療および予防に，そしてトラニラストの代替物／補助剤として提供することは有用であろう。
従来技術に関連する困難性および／または欠点の１またはそれ以上を解決し，または少なくとも軽減することが本発明の目的である。
発明の概要
第１の観点においては，本発明は，式１：
［式中，基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ1，Ｘ2およびＸ3，および整数ｍおよびｎは，化合物が抗線維性活性を示すよう選択され，Ｔは一重または二重結合であり；
ただし，化合物はトラニラストではない］
の化合物，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を提供する。
好ましくは，Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7，ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，縮合したＣ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7，ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，縮合したＣ5−Ｃ20アリールまたはアルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じであっても異なっていてもよく，結合，Ｃ，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｘ3はＣまたはＮであり；
Ｔは一重または二重結合であり；
ｍは０または１の整数であり；
ｎは０−４の整数であり；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
ただし，Ｘ3がＮであるとき，ｎは０であり，
またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩，およびその代謝産物である。
好ましい観点においては，本発明は，式２：
［式中，
Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｔは一重または二重結合であり；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7，ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
ｎは０−４の整数であり；
ただし，Ｘ1およびＸ2が両方ともＯまたは結合であり，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ4−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または複素環または縮合環を含む鎖であり；および
化合物はトラニラストではない］
の化合物，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を提供する。
驚くべきことに，上述の式１または式２の化合物が抗線維性活性を示し，ある場合には顕著に増強された抗線維性活性を示すことが見いだされた。
好ましい化合物は，Ｘ1およびＸ2がＯであるものである。
さらに好ましくは，
Ｘ1およびＸ2はＯであり；
Ｒ1またはＲ2はメチルであり；
Ｒ3はＨであり；
Ｒ4は，ＯＨまたはＮＨＲ6であり；
Ｒ5は，好ましくはＨまたはハロゲン，例えば，Ｂｒ，Ｉ，ＣｌまたはＦであり，より好ましくはＢｒであり；
Ｒ1またはＲ2は，アルキン，トリアゾール，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，シクロペンチルメチル基またはシクロヘキシルメチル基を含む鎖であり；および
Ｒ6はＨであるものである。
特に好ましい形態においては，化合物は，Ｒ1またはＲ2がメチルであるものから選択することができる。
好ましくは，Ｒ1およびＲ2の一方はメチルであり，Ｒ1およびＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンまたはトリアゾールを含む鎖である。好ましくはトリアゾールは１，４−二置換１，２，３−トリアゾールである。
ここで，Ｒ1またはＲ2は，アルキンであり，好ましくはアルキンは，Ｃ5−Ｃ8の末端または非末端アルキンであり，最も好ましくはプロパルギルである。
発明の詳細な説明
本明細書において用いる場合，"アルキル"との用語は，直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルを含み，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
本明細書において用いる場合，"アリール"との用語は，置換または未置換の芳香族環を表し，これは縮合していても縮合してなくても，連結されていてもよく，１またはそれ以上の複素原子を含んでいてもよい。
本明細書において用いる場合，"縮合環"との用語は，１またはそれ以上の原子を介して一緒に結合している２またはそれ以上の環を表す。この用語は，置換された環および未置換の環を含む。
本発明の好ましい化合物は，式３：
［式中，Ｒ9またはＲ10は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ8の末端または非末端アルキン，またはシクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチル基からなる群より選択され；
ただし，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ4−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンまたは複素環または縮合環を含む鎖であり，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
化合物はトラニラストではない］
の化合物その誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物である。
好ましい態様においては，本発明は，式３において，Ｒ9またはＲ10の一方がＣ3−Ｃ8アルキンを含み，Ｒ9またはＲ10の他方がメチルである化合物を提供する。アルキンは末端アルキンであっても非末端アルキンであってもよい。
さらに別の態様においては，化合物は，式４または式５：
［式中，ｐは，１−１０，好ましくは１−６の整数であり；およびＲは，ＨおよびＣ1−Ｃ10アルキルからなる群より選択される］
を有するか，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物である。
さらに別の態様においては，化合物は，式６または式７：
［式中，Ｇは，シクロペンチル環，シクロヘキシル環または１，４−二置換１，２，３−トリアゾールであり；および
ｑは，０−１０，好ましくは０−６の整数である］
を有するか，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩，およびその代謝産物である。
本発明の化合物は，以下からなる群の１またはそれ以上：
またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物から選択することができる。
好ましい化合物としては以下のものが挙げられる：
またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物。
特に好ましい態様においては，化合物は次式：
を有する。
さらに別の観点においては，本発明は，式１：
［式中，基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ1，Ｘ2およびＸ3，および整数ｍおよびｎは，化合物が抗線維性活性を示すよう選択され，Ｔは一重または二重結合であり；
ただし，化合物はトラニラストではない］
の化合物またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を，薬学的に許容しうる希釈剤，担体または賦形剤とともに含む，線維症に関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
さらに別の観点においては，本発明は，上述の式１の化合物を含む，炎症および／または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
好ましい態様においては，本発明は，式２：
［式中，
Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3またはＣ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｔは一重または二重結合であり；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7,ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
ｎは０−４の整数であり；
ただし，Ｘ1およびＸ2は両方ともＯまたは結合であり，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ4−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または複素環または縮合環を含む鎖であり；および
化合物はトラニラストではない］
の化合物またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を，薬学的に許容しうる希釈剤，担体または賦形剤とともに含む，線維症に関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
別の好ましい態様においては，本発明は上述の式３の化合物を含む，炎症および／または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療するための医薬組成物を提供する。
薬学的に許容しうる希釈剤，担体または賦形剤は，当該技術分野において知られる任意の適当な担体または賦形剤から選択することができる。
医薬組成物は，任意の適当な形態で，例えば，限定されないが，経口，注射，直腸，非経口，皮下，静脈内，筋肉内または他のデリバリー用の処方として製剤することができる。医薬組成物は，任意の適当な形態，例えば，限定されないが，錠剤，カプセル，カプレット，注射剤，アンプル，バイアル，既製溶液，凍結乾燥物質，座剤，ボーラスまたは移植形態で製剤することができる。
そのような組成物の製剤は当業者にはよく知られている。適当な薬学的に許容しうる担体および／または希釈剤としては，慣用の溶媒，分散媒体，フィラー，固体担体，水性溶液，コーティング，抗菌剤および抗真菌剤，等張剤および吸収抑制剤等の任意のものが含まれる。薬学的に活性な物質についてそのような媒体および薬剤を使用することは，当該技術分野においてよく知られており，例として，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡに記載されている。本明細書に記載されるデンドリマーポリマーの末端基と適合性である限り，任意の慣用の媒体または薬剤を本発明の医薬組成物において使用することが企図される。また，補充的な活性成分を組成物中に含めてもよい。
投与の容易さおよび投与量の均一のため，組成物を単位投与形態に製剤することが特に有益である。本明細書において用いる場合，"単位投与形態"とは，治療すべきヒト被験者への統一された投与に適した，物理学的に区別された単位を表す。各単位は所望の治療効果を生ずるために計算された予め決定された量の活性成分を，必要な薬学的担体および／または希釈剤とともに含む。本発明の新規な投与単位形態の詳細は，（ａ）活性成分の独特の特徴および達成すべき特定の治療効果，ならびに（ｂ）特定の治療用にそのような活性成分を配合するための当該技術分野に固有の制限により決定され，これらに直接依存する。
本発明のさらに別の観点においては，予防的または治療的処置における，またはヒトまたは非ヒト動物患者を治療するための医薬品の製造における，有効量の上述の化合物の使用が提供される。
本発明のさらに別の観点においては，哺乳動物，例えばヒト患者において疾病指標または生理学的欠陥を治療する方法が提供され，この方法は，そのような治療を必要とする患者に，予防上または治療上有効量の上述の医薬組成物を投与することを含む。
種々の投与経路が利用可能である。もちろん，選択される特定のモードは，治療中の特定の状態および治療効果に必要な投与量によって異なる。本発明の方法は，一般に，医学的に許容しうる任意の投与モード，すなわち，臨床的に許容できない有害な影響なしに治療レベルの本発明の活性成分を達成する任意のモードを用いて実施することができる。そのような投与モードとしては，限定されないが，経口，経直腸，局所，鼻腔，吸入，経皮または非経口（例えば，皮下，筋肉内および静脈内），眼内および硝子体内（すなわち，眼の硝子体中）経路が挙げられる。経口投与用の処方としては，限定されないが，カプセル，錠剤，ロゼンジ等の個別単位が挙げられる。他の経路としては，限定されないが，髄液中に直接投与する髄腔内投与，当業者に知られる種々のカテーテルおよび血管形成術用バルーンデバイスによる直接導入，および標的領域への実質内注入が挙げられる。
組成物は，通常は単位投与量形態で提供され，薬剤学の分野でよく知られる任意の方法により製造することができる。そのような方法としては，限定されないが，活性化合物を１またはそれ以上の付属成分を構成する担体と一緒に組み合わせる工程が挙げられる。一般に，組成物は，活性化合物を液体担体，微粉化固体担体，またはその両方と均一かつ密接に一緒にし，次に必要に応じて生成物を成形することにより製造される。
経口投与に適した本発明の組成物は，それぞれ予め決定された量の活性成分を含む個別の単位，例えば，カプセル，サシェ剤，錠剤またはロゼンジとして，リポソーム中で，または水性液体または非水性液体中の懸濁液として，例えば，シロップ，エリキシル，またはエマルジョンとして提供することができる。
非経口投与に適した組成物は，一般に，活性成分の無菌の水性製剤を含み，これは好ましくはレシピエントの血液と等張である。この水性製剤は，既知の方法にしたがって，適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた，非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒溶液または懸濁液，例えば，ポリエチレングリコール中の溶液であってもよい。用いることができる許容しうるベヒクルおよび溶媒は，水および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに，滅菌した，固定した油は，溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられている。この目的のためには，合成のモノグリセリドまたはジグリセリド等の，任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに，オレイン酸などの脂肪酸も注射用剤の製造に用いることができる。
本発明の化合物はまた，例えば，活性成分を含む微細分散したエアロゾルスプレーとして，鼻腔内にまたは吸入により化合物を投与するよう設計されたシステムでデリバリーするように製剤することができる。
他のデリバリーシステムとしては，持続放出デリバリーシステムが挙げられる。好ましい持続放出デリバリーシステムは，本発明の化合物を持続放出ペレットまたはカプセル中で放出することができるものである。多くのタイプの持続放出デリバリーシステムが利用可能である。これらには，限定されないが，以下のものが含まれる：（ａ）活性成分がマトリクス中に含まれる浸食システム，および（ｂ）活性成分が制御された速度でポリマーを通って浸透する拡散システム。さらに，ポンプを用いるハードウエアデリバリーシステムを用いてもよく，そのいくつかは移植に適合したものである。
本発明の化合物は，予防上または治療上有効量で投与される。予防上または治療上有効量とは，少なくとも部分的に所望の効果を得るか，治療している特定の病気の発症を遅らせ，その進行を阻害し，または発症または進行をすべて停止させるのに必要な量を意味する。そのような量は，もちろん，治療している特定の状態，病気の重篤度および個々の患者のパラメータ，例えば，年齢，生理学的状態，サイズ，体重，および同時に行われている治療によって異なる。これらの因子は，当該技術分野においてよく知られており，日常的な実験を越えることなく対処することができる。一般に，適切な医学上の判断にしたがって，最大投与量，すなわち最高安全投与量を用いることが好ましい。しかし，当業者には，医学的理由，心理学的理由または事実上すべての他の理由により，より低い投与量または許容投与量を投与することができることが理解されるであろう。
一般に，化合物の１日投与量は，約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１０００ｍｇ／ｋｇ／日でありうる。最初に少ない投与量（０．０１−１ｍｇ／ｋｇ／日）を用い，その後約１０００ｍｇ／ｋｇ／日まで投与量を増加させてもよい。そのような投与量では被験者における応答が十分ではない場合には，患者の耐性が許容しうる程度まで，さらに高い投与量（または異なるより局所的なデリバリー経路による有効なより高い投与量）を用いることができる。化合物の適当な全身レベルを達成するために，１日に複数回の投与が企図される。
さらに別の好ましい態様においては，薬学的に許容しうる担体または賦形剤は，滅菌水性塩溶液，懸濁液およびエマルジョン，例えば食塩水および緩衝化媒体，リンゲルデキストロース，デキストロースおよび塩化ナトリウム，および乳酸化リンゲル溶液の１またはそれ以上から選択することができる。静脈内ベヒクルは，液体および栄養補充剤，電解質補充剤，例えばリンゲルデキストロース系のものを含む。非静脈内経路で投与するためには，担体は凝固した血漿，好ましくは患者の凝固した血漿の形であってもよい。あるいは，担体は，無血漿の生理学的に適合した生物分解性固体または半固体，例えば，ゲル，懸濁液または水溶性ゼリーであってもよい。アカシア，メチルセルロースおよび他のセルロース誘導体，アルギン酸ナトリウムおよびトラガカント懸濁液またはゲルは，本発明の実施において担体として用いるのに適しており，例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム２．５％，トララガント１．２５％およびグアーガム０．５％が挙げられる。
さらに別の観点においては，本発明は，線維症に関連する疾病または状態を治療する方法を提供し，この方法は，動物，例えばそのような治療を必要とするヒトに，式１：
［式中，基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ1，Ｘ2およびＸ3，および整数ｍおよびｎは，化合物が抗線維性活性を示すよう選択され，Ｔは一重または二重結合であり；
ただし，化合物はトラニラストではない］
の化合物またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を含む医薬組成物を投与することを含む。
さらに別の観点においては，本発明は，炎症および／または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする動物，例えばヒトに，式１：
［式中，基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｘ1，Ｘ2およびＸ3，および整数ｍおよびｎは，化合物が抗線維性活性を示すよう選択され，Ｔは一重または二重結合である；
ただし化合物はトラニラストではない］
の化合物，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩またはその代謝産物を，薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
好ましい態様においては，本発明は，線維症に関連する疾病または状態を治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする動物，例えばヒトに，式２：
［式中，Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｔは一重または二重結合であり；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7,ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
ｎは０−４の整数であり；
ただし，Ｘ1およびＸ2が両方ともＯまたは結合であり，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ4−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または複素環または縮合環を含む鎖であり；および
化合物はトラニラストではない］
の化合物，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を，薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
線維症に関連する疾病または状態は，ケロイド，肥厚性瘢痕および強皮症等の線維性皮膚疾患；肺線維症等の肺疾患；心臓疾患，例えば，虚血性心臓疾患，心臓弁膜症および高血圧性心臓疾患に起因する心不全，糖尿病性心筋症および高血圧症；および糸球体腎炎および糖尿病性ネフロパシーに起因する進行性腎臓疾患等の腎臓疾患，および肝硬変から選択される。好ましい態様においては，疾病または状態は，糖尿病性心臓疾患または糖尿病性腎臓疾患である。さらに別の好ましい態様においては，疾病または状態は糖尿病性心筋症である。
本明細書において用いる場合，"腎臓疾患"との用語は，被験者の少なくとも１つの腎臓において腎臓の機能が低下している疾患を表す。腎臓疾患は，腎臓の原発性病変によるものであってもよく（例えば，糸球体または細管の傷害），または腎臓がその生物学的機能を行う能力に有害な影響を与える別の臓器（例えば膵臓）に起因するものであってもよい。ヒトにおける腎臓疾患は，疾病の直接的影響または関節的影響でありうる。腎臓に及ぼす間接的効果の結果ないし帰結としての腎臓疾患の例は，糖尿病または全身性ループスの結果としての腎臓疾患である。腎臓疾患は，腎臓の腎皮質または腎髄質のいずれかにおける糸球体，細管または間質性組織の変化，傷害，または外傷の結果ないし帰結でありうる。
本明細書において用いる場合，"腎臓疾患"との用語は，長い間に（例えば，数日，数週間，数ヶ月，数年）腎臓機能の喪失につながる進行性腎臓疾患を表す。
腎臓疾患としては，限定されないが，進行性糸球体腎臓疾患，例えば，糖尿病性ネフロパシー（例えば，Ｉ型またはＩＩ型糖尿病または全身性ループスの結果として），原発性糸球体腎炎（例えば，膜性ネフロパシー，巣状分節状糸球体硬化症，膜性増殖性糸球体腎炎，散在性増殖性糸球体腎炎，膜性巣状分節状糸球体硬化症）または続発性糸球体腎炎（例えば，糖尿病性ネフロパシー，虚血性ネフロパシー）が挙げられる。
本明細書において用いる場合，"腎臓機能"との用語は，腎臓の生理学的特性，例えば，蛋白質を保持して蛋白尿を防止する能力を表す。腎臓機能は，当該技術分野において知られる方法，例えば，糸球体濾過量（例えば，クレアチニンクリアランス），尿への蛋白質排出，血液尿素窒素，および血清または血漿クレアチニンの１またはそれ以上を測定することにより評価することができる。
本明細書に記載される組成物および方法により治療される進行性腎臓疾患には，最終的には末期の腎臓疾患につながりうるすべての腎臓疾患が含まれる。本発明の組成物および方法により治療しうる進行性腎臓疾患は，例えば，腎臓における内因性鉄沈着に関連するものでありうる（例えば，糸球体，細管）。
糖尿病性心筋症とは，被験者におけるＩ型またはＩＩ型糖尿病の合併症である，１またはそれ以上の心臓病および／または機能異常を表す。糖尿病は症候性であっても無症候性であってもよい。糖尿病性心筋症に特徴的な心臓病理学としては，筋細胞肥大，心筋線維症，および場合によっては左心室肥大が挙げられる。企図される病変は，冠状動脈疾患から独立して生ずる合併症から生ずるが，糖尿病性合併症と冠状動脈合併症との両方が同じ被験者に存在する場合もある。拡張期機能異常，例えば，拡張初期充満における障害，等容性弛緩の延長および心房性充満の増大もまた糖尿病性心筋症に特徴的であり，初期または軽度の機能異常については，ドップラー法，例えば，ドップラー２次元心エコー検査（例えば，Ｒｅｄｆｏｒｄ ＭＭ ｅｔ ａｌ．，"Ｂｕｒｄｅｎｏｆ ｓｙｓｔｏｌｉｃ ａｎｄ ｄｉａｓｔｏｌｉｃ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ"．ＪＡＭＡ（２００３）２８９：１９４−２０３）または放射性核種イメージングを用いて，およびより重篤な機能異常については標準的な心エコー検査装置試験により，識別することができる。
心臓線維症とは，心臓の内膜および筋肉における，細胞性および細胞外成分を含む線維性組織の形成を表す。線維組織は，十分な量で存在する場合には，心臓の１またはそれ以上の領域における収縮性および／または弛緩性の低下をもたらし，その結果心拍出量の機能的障害が生ずる。
さらに別の観点においては，本発明は，炎症および／または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療する方法を提供し，この方法は，そのような治療を必要とする動物，例えばヒトに，式２：
［式中，
Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｔは一重または二重結合であり；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7,ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
ｎは０−４の整数であり；
ただし，Ｘ1およびＸ2が両方ともＯまたは結合であり，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ4−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または複素環または縮合環を含む鎖であり；および
化合物はトラニラストではない］
の化合物，またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を，薬学的に許容しうる担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を投与することを含む。
炎症により特徴づけられる疾病または状態は，アレルギー性鼻炎，気管支ぜん息，慢性関節リウマチ，多発性硬化症，Ｉ型およびＩＩ型糖尿病，全身性エリテマトーデス，移植拒絶および炎症性腸疾病から選択することができる。
良性もしくは悪性新生物疾病は，当業者に知られる任意のそのような疾病でありうる。
本明細書において用いる場合，"良性もしくは悪性新生物疾病"との用語は，異常かつ制御されない細胞分裂により引き起こされる任意の成長または腫瘍を表す。
さらに別の観点においては，本発明は，式２：
［式中，
Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，ａＣ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7,ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；および
ｎは０−４の整数である］
の化合物またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法を提供し，この方法は，ピペリジンにより触媒されるカルボキシアセトアミド安息香酸とベンズアルデヒド誘導体とのクネーフェナーゲル縮合により置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として用意し，そして，スキーム１：
にしたがって，ピペリジニウム塩を対応する遊離酸に変換する，
の各工程を含む。
さらに別の観点においては，本発明は，式２：
［式中，
Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｘ1およびＸ2は，同じまたは異なり，結合，Ｏ，ＮおよびＳからなる群より選択され；
Ｒ3は，Ｈ，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび複素環または縮合環を含む鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ4は，Ｈ，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
Ｒ5は，Ｈ，ＮＨＲ6，ＮＲ6Ｒ7,ＯＲ8，ハロゲン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，および複素環または縮合環から構成される鎖からなる群より選択され，これらはいずれも任意に置換されていてもよく；
Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルケン，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；これらはいずれも任意に置換されていてもよく；および
Ｒ8は，Ｈ，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，アリール，Ｃ5−Ｃ20アルカリール，および複素環または縮合環を含む炭化水素鎖からなる群より選択され；および
ｎは０−４の整数である］
の化合物またはその誘導体，その類似体，その薬学的に許容しうる塩およびその代謝産物を製造する方法を提供し，この方法は，置換桂皮酸を対応する酸塩化物または酸臭化物に変換し，そして，スキーム２：
［式中，Ｒ11は，Ｈ，カルボン酸，エステルまたはアミドからなる群より選択される］
にしたがって，アミノベンズアミド，またはアニリンと縮合させる，
の各工程を含む。
さらに別の観点においては，本発明は，式８または式９：
［式中，Ｒ12はＣ3−Ｃ10の末端または非末端アルキンである］
の化合物を製造する方法を提供し，この方法は，
（ｉ） バニリンまたはイソバニリンを，塩基の存在下でハロゲン化アルキニルまたはアルキニルスルホネートによりアルキル化し；そして
（ｉｉ） （ｉ）の生成物を２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸と反応させる，
の各工程を含む。
このプロセスの１つの態様を下記に図示する。これは，
（ｉ） バニリンまたはイソバニリンを，塩基の存在下でハロゲン化プロパルギルまたはプロパルギルスルホネートによりアルキル化し；そして
（ｉｉ） （ｉ）の生成物を２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸と反応させる，
の各工程を含む。
さらに別の観点においては，本発明は，式６または式７：
［式中，Ｇは１，４−二置換１，２，３−トリアゾール環であり；および
ｑは，０−１０，好ましくは１−６の整数である］
の化合物を製造する方法を提供し，この方法は，アジドと式４または式５：
［式中，ＲはＨであり，ｐは１−１０の整数である］
の化合物を銅触媒の存在下で反応させる工程を含む。
銅触媒は，当業者に知られる任意の適当なタイプのものであればよく，例えば，限定されないが，還元剤（例えば，アスコルビン酸ナトリウム，トリスカルボキシエチルホスフィン）の存在下での硫酸銅（ＩＩ）（または他の銅（ＩＩ）塩），臭化銅（Ｉ），ヨウ化銅（Ｉ）（または他の銅（Ｉ）塩），銅（ＩＩ）／銅（０）の対，銅粉末，ナノサイズの銅粒子，炭素担持銅粒子等が挙げられ，これらのいずれも，リガンド，例えばトリス（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン，クプロインまたは他の金属結合性リガンドの存在下で用いることができる。
図１は，ＦＴ０１１およびトラニラストがインビトロで培養ラットメサンギウム細胞においてトランスフォーミング成長因子−β誘発性3Ｈ−プロリン取り込みに及ぼす効果（化合物の濃度はμＭで表す）を示す。値は平均±ｓｅｍで表される。＃対照培地における細胞成長に対してｐ＜０．０５。＊ＴＧＦ−β処置細胞に対してｐ＜０．０５。 図２は，ＦＴ０１１およびトラニラストがインビトロで培養ラットメサンギウム細胞においてトランスフォーミング成長因子−β誘発性3Ｈ−プロリン取り込みに及ぼす効果（化合物の濃度はμＭで表す）を示す。値は平均±ｓｅｍで表される。＃対照培地における細胞成長に対してｐ＜０．０５。＊ＴＧＦ−β処置細胞に対してｐ＜０．０５。 図３は，血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）によりプロリン形成（マトリクス合成）が刺激されたメサンギウム細胞を示す。 図４は，新生児心臓線維芽細胞におけるＴＧＦ−β刺激線維症（プロリン形成により示される）の阻害を示す。 図５は，新生児心臓線維芽細胞におけるアンジオテンシンＩＩ刺激線維症（プロリン形成により示される）の阻害を示す。 図６は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−トラニラスト対ＦＴ０１１（ＳＥＭ）を示す。 図７は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０１７（ＳＥＭ）を示す。 図８は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０１９（ＳＥＭ）を示す。 図９は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０２３（ＳＥＭ）を示す。 図１０は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０２６（ＳＥＭ）を示す。 図１１は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０３９（ＳＥＭ）を示す。 図１２は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０４０（ＳＥＭ）を示す。 図１３は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０１６（ＳＥＭ）を示す。 図１４は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０１８（ＳＥＭ）を示す。 図１５は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０２７（ＳＥＭ）を示す。 図１６は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０２９（ＳＥＭ）を示す。 図１７は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０３３（ＳＥＭ）を示す。 図１８は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０３４を示す。 図１９は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０３５（ＳＥＭ）を示す。 図２０は，ＴＧＦ−β刺激プロリン取り込みの阻害−ＦＴ０３６（ＳＥＭ）を示す。 図２１は，スプラグドーリーラットにおけるＦＴ０１１の血漿レベルを示す。 図２２は，ＦＴ０１１の尿レベルを示す。 図２３は，処置および未処置ＭＩ群における心筋梗塞（ＭＩ）サイズの比較を示す。 図２４は，ラット心臓のマッソントリクローム染色切片上の青色に染色された比例領域として表したＮＩＺ（非梗塞ゾーン）におけるコラーゲン性マトリクスの定量を示す。＊シャムに対してＰ＜０．０１。＃未処置ＭＩラットに対してＰ＜０．０５。 図２５は，ＦＴ０１１で処置したシャムおよびＭＩラットの代表的なマッソントリクローム染色切片を示す。シャム（Ａ）およびＦＴ０１１で処置したシャムラット（Ｂ）においては，間隙中にコラーゲン（青染色）はほとんど存在しないが，ＭＩ後のラットのＮＩＺにおいては広範囲な心筋間質性線維症が認められた（Ｃ）。ＭＩラットのＦＴ０１１による処置（Ｄ）は，ＮＩＺにおける間質性線維症の程度の顕著な低下と相関した。倍率ｘ３５０。 図２６は，シャム，ＦＴ０１１で処置したシャム，ＭＩおよびＦＴ０１１で処置したＭＩラットのラット心臓におけるコラーゲンＩ（Ａ）およびＩＩＩ（Ｂ）免疫染色の定量を示す。値は平均±ＳＥＭで表す。*シャムに対してＰ＜０．０５。#ＭＩに対してＰ＜０．０５。倍率ｘ３５０。 図２７は，シャム（Ａ，Ｅ），ＦＴ０１１で処置したシャム（Ｂ，Ｆ），ＭＩ（Ｃ，Ｇ）およびＦＴ０１１で処置したＭＩラット（Ｄ，Ｈ）におけるＩ型（Ａ−Ｄ）およびＩＩＩ型（Ｅ−Ｈ）コラーゲンの免疫組織化学の代表的な切片を示す。シャムラットにおいては，Ｉ型またはＩＩＩ型コラーゲンの免疫染色の証拠はほとんどなかったが，ＭＩラットではコラーゲン免疫染色の顕著な増加が認められた。ＦＴ０１１で処置すると，Ｉ型およびＩＩＩ型コラーゲンの免疫染色が低下した。 図２８は，シャム，シャム＋ＦＴ０１１，ＭＩおよびＭＩ＋ＦＴ０１１（ＮＩＺ）群からのラット心臓におけるＥＤ−１陽性マクロファージの定量を示す。値は平均±ｓｅｍで表す。＊シャムと比較してｐ＜０．０５。#ＭＩと比較してｐ＜０．０５。 図２９は，シャム，ＦＴ０１１で処置したシャム，ＭＩおよびＦＴ０１１で処置したＭＩラットからのＥＤ−１陽性マクロファージを示す。シャムおよびシャム＋ＦＴ０１１（Ａ−Ｂ）においては，マクロファージはたまにしか観察されなかったが，ＭＩ（Ｃ）ではＮＩＺにおいてマクロファージの増加（褐色）が認められた。ＭＩラットをＦＴ０１１で処置すると，マクロファージの数が減少した。倍率ｘ３５０。 図３０は，シャム（Ａ），ＦＴ０１１で処置したシャム（Ｂ），ＭＩ（Ｃ）およびＦＴ０１１で処置したＭＩ（Ｄ）の収縮期および拡張期機能の代表的なＰＶループ分析を示す。 図３１は，ＦＴ０１１で処置したまたは処置していない対照および糖尿病性Ｒｅｎ−２ラットにおけるアルブミン排出速度を示す。＊対照と比較してｐ＜０．０１。＃糖尿病と比較してｐ＜０．０５。凡例：青色，ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）の４週間後，赤色，ＳＴＺの８週間後，黄色，ＳＴＺの１２週間後，緑色，ＳＴＺの１６週間後。 図３２は，ＦＴ０１１で処置したまたは処置していない対照および糖尿病性ラットにおける糸球体硬化症指数（上パネル）および尿細管間質性線維症（下パネル）を示す。データは平均±ＳＥＭで表される。＊対照と比較してｐ＜０．０１，†未処置糖尿病性ラット腎臓と比較してｐ＜０．０１。 図３３は，対照，糖尿病性ラットおよびＦＴ０１１で処置した糖尿病性ラットの過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色切片の代表的顕微鏡写真を示す。対照（Ａ）およびＦＴ０１１で処置した対照（Ｂ）ラットにおいては，糸球体硬化症は認められなかったが，糖尿病性ラット（Ｃ）では糸球体硬化症が劇的に増加していた。糖尿病性ラットをＦＴ０１１で処置すると（Ｄ）糸球体硬化症の程度が低下した。倍率ｘ３５０。 図３４は，対照，糖尿病性ラットおよびＦＴ０１１で処置した糖尿病性ラットの尿細管間質性線維症を示す代表的トリクローム染色切片を示す。対照およびＦＴ０１１で処置した対照（Ａ，Ｂ）においては，皮質細管線維症は最小であったが，糖尿病性（Ｃ）では間質性線維症の顕著な増加が認められた（青色）。糖尿病性ラットをＦＴ０１１で処置すると，細管線維症は低下した（Ｄ）。倍率ｘ３５０。
実施例１
合成化学の一般的説明
種々の置換アントラニル酸シンナモイルを合成するために２つの一般的方法を用いた。第１の方法においては，カルボキシアセトアミド安息香酸およびそのベンズアルデヒド誘導体を，ピペリジンにより触媒されるクネーフェナーゲル縮合に供して，置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として生成し，次に酸性にし，再結晶して，アントラニル酸シンナモイルを遊離酸として生成して，下記の合成によりＮ−シンナモイル−４−アミノ安息香酸を得る。
第２の方法においては，置換桂皮酸を対応する酸塩化物に変換し，２−アミノベンズアミドまたはアニリンと縮合させる。
上述の反応に必要なベンズアルデヒド前駆体は，市販のものを得るか，または前駆体のフェノール性ベンズアルデヒドを種々のハロゲン化アルキルまたはアルキルトシレート（これらは対応するアルコールから誘導した）を用いてアルキル化することにより合成した。アルキル化は，典型的には，炭酸カリウムを塩基として用いて，アセトン中で行った。カルボキシアセトアミド安息香酸は，種々のアントラニル酸誘導体をメルドラムの酸と縮合させることにより得た。２−アミノベンズアミドは，１級アミンを無水イサト酸と反応させることにより合成した。トラニラストの内部アルケンの飽和は，パラジウム担持炭素触媒の存在下で水素で還元することにより行った。桂皮酸は，ベンズアルデヒドをマロン酸とクネーフェナーゲル縮合させることにより製造した。トリアゾール置換誘導体の形成は，銅（Ｉ）により触媒されるアジドと末端アルキンとの縮合を用いて行い，１，４−位置異性体のみを生成した。
実験法
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は，エレクトロスプレーイオン化源を装着したＦｉｎｎｉｇａｎ ｈｙｂｒｉｄ ｌｉｎｅａｒ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｏｎｔｒａｐ−Ｆｏｕｒｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ（ＬＴＱ−ＦＴ）質量分析機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて取得した。プロトン核磁気共鳴（1Ｈ ＮＭＲ）およびプロトン分離炭素核磁気共鳴（13Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは，Ｕｎｉｔｙ４００，Ｉｎｎｏｖａ４００およびＩｎｎｏｖａ５００装置（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を，1Ｈについては４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで，13Ｃについては１００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで運転して取得した。すべてのシグナルは溶媒ピークを参照とした（ＣＤＣｌ3：1Ｈについては７．２６ｐｐｍ，13Ｃについては７７．０ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ6：1Ｈについては２．４９ｐｐｍ，13Ｃについては３９．５ｐｐｍ）。赤外線（ＩＲ）スペクトルは，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ ＦＴ−ＩＲ分光光度計を用いて，セレン化亜鉛／ダイアモンドＵｎｉｖｅｒｓａｌ ＡＴＲ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ａｃｃｅｓｓｏｒｙにより取得した。融点はＲｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇホットステージ装置を用いて取得し，補正した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は，２ｍｍ厚のシリカゲルＧＦ254（Ｍｅｒｃｋ）で行った。化合物は，エタノール中２０％ｗ／ｗホスホモリブデン酸または水中２０％ｗ／ｗ過マンガン酸カリウムの溶液により，ＵＶ（３６５ｎｍ）下で可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは，Ｓｔｉｌｌらの方法にしたがって［２０］，Ｍｅｒｃｋ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ６０を用いて行った。ペトロールとは，４０−６０℃で沸騰する画分を表す。他の試薬はすべて受領したまま使用した。
方法１
アントラニル酸（１．１当量）を，トルエン中のメルドラムの酸（１．０当量）の溶液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，懸濁液を３時間加熱還流した。懸濁液を冷却し，沈殿物を濾過により回収し，トルエンで洗浄し，乾燥した。
方法２
ピペリジン（１．１当量）を，トルエン中のアルデヒド（１．１当量）および二酸（１．０当量）の懸濁液に加えた。反応フラスコにディーンスターク装置を取り付け，４時間加熱還流し，室温に冷却し，１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し，フィルターケークをトルエンで洗浄して，ピペリジニウム塩を得た。ピペリジニウム塩をＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｇ）および水（２ｍＬ／ｇ）に４０℃で溶解した。溶液を酸性にし，得られた沈殿物を濾過により回収した。
方法３
臭化プロパルギル（１．１−１．５当量）を，アセトン中のフェノール（１．０当量）および炭酸カリウム（２．０当量）の懸濁液に加えた。懸濁液を１６時間加熱還流し，次に懸濁液を濾過し，アセトンを用いてフィルターケークをすすいだ。濾液を減圧下で濃縮し，残渣に水を加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。
方法４
塩化４−メチルベンゼンスルホニル（１．５当量）を，ＣＨ2Ｃｌ2中のアルコール（１．０当量）およびピリジン（２．０当量）の冷却溶液に０℃で加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し，室温に暖め，４時間撹拌した。水を加え，水性相をエーテルで抽出した。有機抽出物を１ＭＨＣｌ，飽和水性ＮａＨＣＯ3，水，ブラインで洗浄し，乾燥した。溶媒を減圧下で除去し，粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，メチルベンゼンスルホネートを得た。メチルベンゼンスルホネート（１．５当量）を，アセトニトリル中のフェノール（１．０当量），炭酸カリウム（３．０当量）およびヨウ化ナトリウム（０．１当量）の懸濁液に加えた。懸濁液を１６時間加熱還流し，濾過し，フィルターケークをアセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。水を残渣に加え，水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。
２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸
トルエン（１．５０Ｌ）中のアントラニル酸（１８１ｇ，１．３２ｍｏｌ）およびメルドラムの酸（２００ｇ，１．３９ｍｏｌ）を方法１にしたがって処理した。２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（２６３ｇ，８９％）を無色固体として得た。ｍｐ１７１−１７３(Ｃ，文献［２１］１７８−１８０(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５９（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９７（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４４（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４５．０，１１７．０，１２０．３，１２３．１，１３１．２，１３４．１，１４０．４，１６４．９，１６９．１，１６９．３。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（トラニラスト）（１）
ピペリジン（０．９６ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．６ｇ，９．７ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１．９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（トラニラスト）（２．１ｇ，７４％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２０８−２０９(Ｃ，文献［２２］２０６(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｄ，Ｊ5',6'＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
（Ｅ）−２−［（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）アミノ］安息香酸（２）
ピペリジン（０．４２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．４３ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．８３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）アミノ］安息香酸（０．９５ｇ，９６％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１８８−１８９(Ｃ，文献［２３］１９６−１９７(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．８８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１８（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０，１Ｈ，Ｈ４），７．４１−７．４５（ｍ，３Ｈ，Ｈ３’，Ｈ４’，Ｈ５’），７．６２（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．７２−７．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），８．００（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３）
ピペリジン（０．４２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（０．５１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．８３ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．９５ｇ，８６％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１９４−１９５(Ｃ，文献［２４］１９５−１９８(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ2',3'＝Ｊ5',6'＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３’，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．６８（ｄ，Ｊ2',3'＝Ｊ5',6'＝９．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．９９（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６０（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４）
ピペリジン（０．３５ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３−メトキシベンズアルデヒド（０．４３ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．７１ｇ，７６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１８３−１８４(Ｃ，文献［２４］１８３−１８５(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄｄ，Ｊ4',5'＝８．０，Ｊ2',4'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４’），７．１８（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ，Ｈ２’，Ｈ５’，Ｈ６’），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９９（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（５）
ピペリジン（０．３９ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．８２ｇ，８３％）を褐色結晶固体として得た。ｍｐ２０４−２０６(Ｃ；文献［２４］２０４−２０６(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．７７（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．００（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．０８（ｄ，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．１４（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．４４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），９．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（６）
ピペリジン（０．５０ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１．１ｇ，７８％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２０７．５−２０８．５(Ｃ，文献［２５］２３０−２３３(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．８０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１３（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．５，Ｊ2',6'＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．３４（ｄ，Ｊ2',6'＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．５７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（７）
ピペリジン（０．２５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（０．３９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５３ｇ，７６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１５−２１６(Ｃ，ｌｉｔ［２５］２１９−２２２(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．５９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．８０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．４７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔｄ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９９（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
３−（２−カルボキシアセトアミド）−２−ナフトエ酸
３−アミノナフトエ酸（０．６０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラムの酸（０．４６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え，方法１にしたがって処理した。３−（２−カルボキシアセトアミド）−２−ナフトエ酸（０．７１ｇ，８１％）を褐色固体として得た。ｍｐ２２５−２２７(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．５０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．４９（ｔ，Ｊ6,7＝Ｊ7,8＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），７．６１（ｔ，Ｊ5,6＝Ｊ6,7＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．８８（ｄ，Ｊ7,8＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），８．０２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，Ｈ５），８．６７（ｓ，１Ｈ，Ｈ４），８．８８（ｓ，１Ｈ，Ｈ１），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４４．９，１１７．１，１１７．９，１２５．７，１２７．２，１２８．３，１２９．０，１２９．２，１３３．０，１３５．４，１３５．６，１６４．７，１６９．０，１６９．２；νmax１１３４，１１９５，１２４５，１３６９，１５５２，１６６１，１６９７，３０９９ｃｍ-1。
（Ｅ）−３−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−２−ナフトエ酸（８）
ピペリジン（０．２３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．３８ｇ，２．３ｍｍｏｌ）および３−（２−カルボキシアセトアミド）−２−ナフトエ酸（０．５６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−３−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−２−ナフトエ酸（０．５１ｇ，６６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１２−２１３(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．２５（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．２，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｄ，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．４９（ｔ，Ｊ6,7＝Ｊ7,8＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ5,6＝Ｊ6,7＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．８９（ｄ，Ｊ7,8＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ８），８．０３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，Ｈ５），８．７１（ｓ，１Ｈ，Ｈ１），９．０５（ｓ，１Ｈ，Ｈ４），１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．６，５５．７，１１０．４，１１１．６，１１７．１，１１７．６，１２０．１，１２２．６，１２５．６，１２７．１，１２７．３，１２８．２，１２９．１，１２９．３，１３３．１，１３５．５，１３６．３，１４１．４，１４９．０，１５０．６，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ19ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３７８．１３３６，実測値：３７８．１３４５；νmax７９７，１０２２，１１３４，１２３３，１５１２，１６６５，１６９３，３０４８ｃｍ-1。
２−［（カルボキシアセチル）アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸
４，５−ジメトキシアントラニル酸（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラムの酸（０．４２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え，方法１にしたがって処理した。２−［（カルボキシアセチル）アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸（０．７０ｇ，９７％）を褐色固体として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４３（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），７．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ３），８．２４（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），１１．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸（９）
ピペリジン（０．２８ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．４６ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−４，５−ジメトキシ安息香酸（０．６９ｇ，７２％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ２３６−２３９(Ｃ，文献［２６］１９０−１９１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８３（ｓ，３Ｈ，２ｘＯＣＨ3），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．２１（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ３），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），８．４５（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸（１０）
パラジウム担持炭素（５％，５０ｍｇ）を，ＴＨＦ（９．０ｍＬ），ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１滴）中の（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（トラニラスト）（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を水素雰囲気下で１６時間撹拌し，濾過した。濾液を減圧下で濃縮し，粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソプロピル］アミノ］安息香酸（０．３９ｇ，７７％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１３７(Ｃ，文献［２４］１３６−１３７．５(Ｃ；δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＯ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ａｒ），３．６８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），６．８２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．１２（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５７（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９５（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．４７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンズアルデヒド
臭化プロパルギル（２１９ｍＬ，８０％ｗ／ｖ，１．４８ｍｏｌ）を，アセトン（１．５０Ｌ）中のバニリン（１５０ｇ，０．９８６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０８ｇ，２．９６ｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１６２ｇ，８６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ９５°Ｃ；δＨ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５６（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），７．１４（ｄ，Ｊ５，６＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４４（ｄ，Ｊ２，６＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４７（ｄｄ，Ｊ５，６＝６．８，Ｊ２，６＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８７（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５６．０，５６．６，７７．２，７７．４，１０９．４，１１２．５，１２６．３，１３０．９，１５０．０，１５２．１，１９０．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ１１Ｈ１０Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋１９１．０７０３，実測値：１９１．０７０６；νｍａｘ１００６，１１３０，１２５９，１５８６，１６７７，２１１９，２８４５，２９３２，３２６６ｃｍ−１。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−プロパルギルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１１）
ピペリジン（８５．０ｍＬ，８５．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（１．０Ｌ）中の３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１６３ｇ，８５．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１８２ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，５０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ（３５ｍＬ／ｇ）から再結晶し，濾過し，冷ＥｔＯＨで洗浄して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−プロパルギルオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２２２ｇ，７７％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１９１−１９３°Ｃ；δＨ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．５９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ≡Ｃ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），４．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０５（ｄ，Ｊ５’，６’＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｄ，Ｊ５’，６’＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ３，４＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ５，６＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ２Ｈ）；δＣ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５５．６，５５．９，７８．６，７９．１，１１０．８，１１３．５，１１６．６，１２０．４，１２０．４，１２２．２，１２２．７，１２８．２，１３１．２，１３４．０，１４１．０，１４１．５，１４８．３，１４９．３，１６４．１，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．１１７９，実測値：３５２．１１８７；νｍａｘ７５５，１０１０，１１４０，１２５３，１５０２，１５８２，１６５７，３２７８，３５２２ｃｍ−１。
（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸
ピペリジン（０．５ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）の混合物中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（５．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびマロン酸（４．７ｇ，４５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０(Ｃに加熱し，一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し，濃ＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿物を濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸（５．１ｇ，８１％）を淡褐色固体として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．１９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｈ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］ベンズアミド（１２）
トルエン（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．５１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化チオニル（０．５３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を５０(Ｃに加熱し，１時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，酸塩化物を黄色固体として得た。ピリジン（２．０ｍＬ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の酸塩化物（２．５ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１．０ｍＬ）中の２−アミノベンズアミド（０．４０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌し，０(Ｃに冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物を濾過し，乾燥し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］ベンズアミド（０．３２ｇ，４０％）を淡赤色結晶固体として得た。ｍｐ１８４−１８６(Ｃ，文献［２７］１９３−１９４(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１３（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），７．８０（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ2），８．５７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．７９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノベンゼン（１３）
ＣＨＣｌ3（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．５１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩化チオニル（０．５３ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を加熱還流し，１６時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，酸塩化物を黄色固体として得た。ＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中の酸塩化物（２．５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ2Ｃｌ2（２．０ｍＬ）中のアニリン（０．２５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ3（０．７５ｍＬ，５．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し，水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機抽出物を水，ブラインで洗浄し，乾燥した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノベンゼン（０．２３ｇ，３３％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１３１−１３３(Ｃ，文献［２８］１１１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０１（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．０４（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．１７（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．２１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．３１（ｔ，Ｊ2,3＝Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），７．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６８（ｄ，Ｊ2,3＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），１０．０９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
４−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸
４−アミノ安息香酸（０．５０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラムの酸（０．６３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え，方法１にしたがって処理した。４−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７４ｇ，９１％）を無色固体として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．３８（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．６８（ｔ，Ｊ2,3＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），７．８９（ｄ，Ｊ2,3＝Ｊ5,6＝８．０，１Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
（Ｅ）−４−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１４）
ピペリジン（０．３９ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．６６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）および４−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−４−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５８ｇ，５３％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２５８−２５９(Ｃ，文献［２４］２６７−２６９(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０１（ｄ，Ｊ5',6'＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．２０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．２２（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．８０（ｄ，Ｊ2,3＝Ｊ5,6＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３，Ｈ５），７．９０（ｄ，Ｊ2,3＝Ｊ5,6＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）。
２−アミノ−Ｎ−プロパルギルベンズアミド
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のプロパルギルアミン（１．００ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を，ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の無水イサト酸（１．５７ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に４５(Ｃで滴加した。溶液を４５(Ｃで１６時間撹拌し，水およびＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，２−アミノ−Ｎ−プロパルギルベンズアミド（０．８５ｇ，５１％）を無色固体として得た。ｍｐ１００−１０１(Ｃ，文献［２９］９８−１００(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．０８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），６．４５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2），６．４９（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），６．６８（ｄ，Ｊ3,4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），７．１３（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．４６（ｄ，Ｊ5,6＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−Ｎ−プロパルギルベンズアミド（１５）
トルエン（８．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸（０．８５ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を，塩化チオニル（０．８９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＦ（１滴）で処理した。溶液を加熱還流し，１６時間撹拌し，溶媒を減圧下で除去して，酸塩化物を黄色固体として得た。ピリジン（６．０ｍＬ）中の酸塩化物（４．１ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（２．０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−２−プロピニル−ベンズアミド（０．７４ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し，０(Ｃに冷却し，１ＭＨＣｌで酸性にした。生成物を濾過し，乾燥し，アセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−Ｎ−プロパルギルベンゼン（１．０５ｇ，７１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１７４−１７６(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．１７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２３（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５２（ｄｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０，Ｊ3,5＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．７５（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．０，Ｊ3,5＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５５（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２８．６，５５．５，５５．６，７３．２，８０．８，１１０．２，１１１．５，１１９．８，１２０．１，１２０．９，１２２．７，１２２．８，１２７．３，１２８．２，１３２．２，１３９．４，１４１．６，１４９．０，１５０．６，１６４．０，１６８．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ21Ｈ20Ｎ2Ｏ4［Ｍ＋Ｎａ］+３８７．１３１５，実測値：３８７．１３１６；νmax１０１７，１２６５，１４４７，１５１２，１５８４，１６００，１６５９，３０４３，３３２９ｃｍ-1。
５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸
５−ブロモアントラニル酸（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中のメルドラムの酸（０．２４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え，方法１にしたがって処理した。５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３４ｍｇ，８１％）を淡褐色固体として得た。δH（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．４８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），７．７８（ｄ，Ｊ3,4＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０４（ｓ，１Ｈ，Ｈ６），８．４０（ｄ，Ｊ3,4＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）４４．７，１１４．５，１１９．４，１２２．５，１３３．１，１３６．４，１３９．４，１６４．７，１６７．８，１６８．９。
（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸（１６）
ピペリジン（０．１３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（４．０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（０．２２ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３４ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−５−ブロモ安息香酸（０．３０ｇ，６６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１０−２１３(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．２４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．７８（ｄｄ，Ｊ3,4＝８．４，Ｊ4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），８．０６（ｄ，Ｊ4,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），８．６２（ｄ，Ｊ3,4＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２８．６，５５．５，５５．６，１１０．４，１１１．６，１１４．０，１１９．５，１２２．５，１２２．７，１２７．１，１３３．１，１３６．４，１４０．２，１４２．０，１４９．０，１５０．７，１６４．２，１６８．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ18Ｈ16ＢｒＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４２８．０１０４，実測値：４２８．０１０５；νmax１０２６，１２４７，１５１０，１５９５，１６９８，２５１５，２８２９，３２２６，３６１９ｃｍ-1。
４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド
臭化プロパルギル（２．９０ｍＬ，８０％ｗ／ｖ，１９．７ｍｍｏｌ）を，アセトン（２０ｍＬ）中のバニリン（２．００ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４６ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（２．０１ｇ，８０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６６−６７(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2），７．００（ｄ，Ｊ5,6＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５６．１，５６．６，７６．４，７７．６，１１０．９，１１１．９，１２７．３，１２９．９，１４７．３，１５４．９，１９０．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ11Ｈ10Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+１９１．０７０３，実測値：１９１．０７０４；νmax１０１４，１１３０，１２６１，１５８４，１６７８，２１１９，２８４１，２９３２，３２６２ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−プロパルギルオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１７）
ピペリジン（０．７０ｍＬ，７．１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（１．３４ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１．５０ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶し，濾過し，冷ＥｔＯＨで洗浄して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（プロプ−２−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１．５０ｇ，６４％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１８３−１８５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．５８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＣ≡Ｃ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０３（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．６，５６．１，７８．４，７９．２，１１２．０，１１２．６，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．７，１２３．５，１２７．０，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．５，１４６．６，１５１．０，１６４．１，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ20Ｈ17ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+３７４．０９９９，実測値：３７４．１００２；νmax７５０，１０２９，１１３５，１２１７，１５０６，１５８２，１６６７，３２７０，３５２０ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（ペント−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
１−ブロモペント−２−イン（０．６７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を，アセトン（５．０ｍＬ）中のバニリン（０．５０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。３−メトキシ−４−（ペント−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．６０ｇ，８４％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ４７−５０(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．２０（ｔｑ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．１３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４２（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．４５（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，Ｈ６），９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．５，１３．４，５６．０，５７．３，７３．１，９０．７，１０９．２，１１２．３，１２６．４，１３０．５，１４９．９，１５２．５，１９０．９；νmax９９７，１１３６，１２６３，１５０８，１５８６，１６８２，２２３０，２２９８，２８４５，２９３２ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−２−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１８）
ピペリジン（０．２２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ペント−２−イニル）オキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−２−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５０ｇ，６０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１８５．５−１８６．５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．２０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．７８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０３（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７，１３．５，５６．６，５６．４，７４．７，８９．３，１１０．７，１１３．３，１１６．６，１２０．２，１２０．３，１２２．２，１２２．７，１２７．９，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．５，１４８．５，１４９．２，１６４．１，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４０２．１３１２，実測値：４０２．１３１７；νmax７４７，１００１，１２５３，１５０８，１５８３，１６６１，２９８０，３２４６，３５２３ｃｍ-1。
４−メトキシ−３−（ペント−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
１−ブロモペント−２−イン（０．６７ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を，アセトン（５．０ｍＬ）中のバニリン（０．５０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３７ｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。４−メトキシ−３−（ペント−２−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．６９ｇ，９６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ３８−３９(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．２０（ｔｑ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．７９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４９（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５４（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．５，１３．５，５６．１，５７．３，７３．４，９０．５，１１０．７，１１１．８，１２６．９，１２９．９，１４７．６，１５４．８，１９０．８；νmax１００７，１１３０，１２６１，１５０８，１５８３，１６８３，２２３０，２２９０，２８４１，２９７６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（ペント−２−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１９）
ピペリジン（０．２４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ペント−２−イニル）オキシベンズアルデヒド（０．５４ｇ，２．５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（ペント−２−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５０ｇ，６０％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１２４−１２５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．２３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０１（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２８（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．４，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４２（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７，１３．６，５５．６，５６．６，７４．９，８９．３，１１１．９，１１２．５，１１６．５，１１９．９，１２０．３，１２２．７，１２３．３，１２７．０，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４６．８，１５１．０，１６４．１，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４０２．１３１２，実測値：４０２．１３１７；νmax７５３，１０１５，１２５７，１５０６，１５８４，１６５９，２９２０，３２４６，３５２０ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２０）
アスコルビン酸ナトリウム（２８ｍｇ，１４０μｍｏｌ），ｔｒｉｓ−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（１５ｍｇ，２８μｍｏｌ）および硫酸銅（４．５ｍｇ，２８μｍｏｌ）を，ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−プロパルギルオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）および２−アジド−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し，水で希釈した。懸濁液を濾過し，フィルターケークを水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．６０ｇ，８０％）を無色固体として得た。ｍｐ２２０−２２２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．２１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），５．３６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４"），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２１−７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｈ６’，Ｈ５’），７．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．３１（ｔ，Ｊ2",3"＝Ｊ3",4"＝Ｊ4",5"＝Ｊ5",6"＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３"，Ｈ５"），７．５６−７．６３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，Ｈ５，Ｈ２"，Ｈ６"），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．２７（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５２．２，５５．６，６１．４，１１０．５，１１２．９，１１６．６，１１９．２，１２０．１，１２０．４，１２２．６，１２２．８，１２３．８，１２６．６，１２７．６，１２９．０，１３１．２，１３４．１，１３８．５，１４１．１，１４１．７，１４２．２，１４９．１，１４９．４，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ6［Ｍ＋Ｎａ］+５５０．１６９７，実測値：５５０．１６９１；νmax１２３９，１５８５，１６６５，２６０５，３０００，３２５０ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（２１）
アスコルビン酸ナトリウム（２２ｍｇ，１１０μｍｏｌ），ｔｒｉｓ−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（１２ｍｇ，２３μｍｏｌ）および硫酸銅（３．６ｍｇ，２２μｍｏｌ）を，ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−プロパルギルオキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．４０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および２−アジド−Ｎ−フェニルアセトアミド（０．２０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し，水で希釈した。懸濁液を濾過し，フィルターケークを水で洗浄し，乾燥した。粗生成物をＡｃＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．６０ｇ，８０％）を黄色固体として得た。ｍｐ２５３−２５５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０１（ｔ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．０５（ｔ，Ｊ3",4"＝Ｊ4",5"＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４"），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７−７．３４（ｍ，３Ｈ，Ｈ２’，Ｈ６’，Ｈ３"，Ｈ５"），７．５７−７．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，Ｈ５，Ｈ２"，Ｈ６"），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．２９（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨＮ），８．６４（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１０．４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１１．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５２．２，５５．５，６１．６，１１１．８，１１２．０，１１６．５，１１９．２，１２０．０，１２０．３，１２２．７，１２３．１，１２３．８，１２６．５，１２７．２，１２８．９，１３１．２，１３４．０，１３８．４，１４１．１，１４１．７，１４２．４，１４７．７，１５０．８，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ28Ｈ25Ｎ5Ｏ6［Ｍ＋Ｎａ］+５５０．１６９７，実測値：５５０．１７０２；νmax１２５９，１５８０，１６６７，２５９９，３９５２，３３４５ｃｍ-1。
４−（ブト−２−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
１−ブロモブト−２−イン（０．３６ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を，アセトン（１０ｍＬ）中のバニリン（０．５５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。４−（ブト−２−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ，９５％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ９０−９２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８１（ｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．１２（ｄ，Ｊ5,6＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４２（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４５（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．４，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４．０，５６．２，５７．５，７３．２，８５．２，１０９．４，１１２．４，１２６．７，１３０．７，１５０．１，１５２．７，１９１．２；νmax９９１，１２５９，１５０４，１５８６，１６７９，２２２６，２３０２，２８３３，２９２１ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（４−（ブト−２−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２２）
ピペリジン（０．３４ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の４−（ブト−２−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。（Ｅ）−２−｛［３−（４−（ブト−２−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（０．７０ｇ，６１％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１９４−１９５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．７７（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１４（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２３（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．２，５５．７，５６．４，７４．６，８３．９，１１０．７，１１３．３，１１６．８，１２０．３，１２０．４，１２２．３，１２２．８，１２７．９，１３１．２，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４８．６，１４９．３，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+３８８．１１５５，実測値：３８８．１１５８；νmax７５３，１２５３，１５０６，１５８４，１６５９，２９１７，３２３９，３５１６ｃｍ-1。
３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
１−ブロモブト−２−イン（０．３７ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を，アセトン（１０ｍＬ）中のバニリン（０．５６ｇ，３．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．７２ｇ，９６％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ８１−８３(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．７７（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４９（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．４，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．５１（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．７，５６．１，５７．１，７３．２，８４．７，１１０．６，１１１．４，１２６．９，１２９．９，１４７．６，１５４．８，１９０．８；νmax１００３，１２５９，１５０６，１５８３，１６８１，２２２６，２２９７，２８４１，２９１６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２３）
ピペリジン（０．３５ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ブト−２−イニル）オキシベンズアルデヒド（０．７２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．７２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。（Ｅ）−２−｛［３−（３−（ブト−２−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（０．８１ｇ，６９％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１７０−１７１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２７（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ6）３．２，５５．６，５６．５，７４．７，８３．７，１１１．９，１１２．３，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．７，１２３．２，１２７．１，１３１．２，１３４．１，１４１．１，１４１．６，１４６．９，１５１．０，１６４．１，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+３８８．１１５５，実測値：３８８．１２１５８；νmax７４９，１２６１，１５１２，１５８４，１６５９，２９１７，３２３９，３５２０ｃｍ-1。
４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
ブロモシクロペンタン（７．０ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のバニリン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３．６ｇ，９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（７．１ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７８−２．０４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），３．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８６（ｔｔ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．９４（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３８（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４１（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２４．１，３２．８，５６．０，８０．６，１０９．４，１１２．８，１２６．６，１２９．５，１５０．２，１５３．４，１９０．９；νmax９７７，１２６０，１５０４，１５８０，１６８０，２８６９，２９５６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２６）
ピペリジン（０．４５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．９２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（１．０６ｇ，６７％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ９６−９８(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．６７−１．７１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．１９（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．４，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３５（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２３．７，３２．３，５５．７，７９．５，１１０．９，１１４．０，１１６．５，１１９．７，１２０．３，１２２．５，１２２．６，１２７．０，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．７，１４９．０，１４９．６，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４０４．１４６８，実測値：４０４．１４６８；νmax７４７，１２６１，１５０６，１５８４，１６５９，２９６４，３５２４ｃｍ-1。
４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
ブロモシクロヘキサン（８．０ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のバニリン（５．０ｇ，３３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１３．６ｇ，９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．４９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって６４時間処理した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ペトロールを溶出液として用いて精製して，４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．８ｇ，３７％）を淡黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．２７−１．４３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），２．０６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．３７（ｔｔ，Ｊ＝９．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．９８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４０（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４２（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２３．９，２５．４，３１．６，５６．０，７６．９，１０９．８，１１３．２，１２６．５，１２９．７，１５０．５，１５３．０，１９０．８；νmax１１３３，１２６３，１５０４，１５８１，１６８０，２８５７，２９３３ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２７）
ピペリジン（０．４５ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０６ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．９２ｇ，４．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロヘキシルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（０．９８ｇ，６０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ９０−９２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．２５−１．５２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．３３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．１９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２３．２，２５．１，３１．４，５５．７，７９．４，１１１．２，１１４．８，１１６．６，１１９．８，１２０．３，１２２．４，１２２．６，１２７．３，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４８．６，１５０．０，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ25ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４１８．１６２５，実測値：４１８．１６２５；νmax７４５，１２５９，１５０４，１５８８，１６５９，２９２９，３５２０ｃｍ-1。
４−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
ブロモメチルシクロヘキサン（０．７８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）中のバニリン（０．４３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ，８．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって６４時間処理した。４−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．６５ｇ，９３％）を黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．０５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．１５−１．３６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．７３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．９５（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４０（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４２（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２５．６，２６．４，２９．８，３７．３，５６．１，７４．５，１０９．３，１１１．４，１２６．８，１２９．８，１４９．９，１５４．４，１９０．９；νmax１１３３，１２６５，１５０８，１５８６，１６８３，２８５３，２９２５ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２８）
ピペリジン（０．２４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５９ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−｛［３−（４−シクロヘキシルメトキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（０．４５ｇ，５１％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２０７−２１０(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．０３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．２０（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．６３−１．８２（ｍ，５Ｈ，ＣＨ2，ＣＨ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９６（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１８（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２１（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，Ｊ2',6'＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｓ，Ｊ2',6'＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６２（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２５．２，２６．０，２９．２，３７．０，５５．８，７３．３，１１０．７，１１２．６，１１６．６，１１９．７，１２０．３，１２２．６，１２７．１，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．６，１４９．１，１５０．２，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ25ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４３２．１７８１，実測値：４３２．１７８１；νmax７５９，１１４２，１５０４，１５８１，１６６７，２９２５，３１２３ｃｍ-1。
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
ブロモシクロペンタン（１．４ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のイソバニリン（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．４ｇ，９７％）を黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７９−１．９３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．９９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．８５（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．９６（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３９（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４２（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２４．１，３２．７，５６．１，８０．５，１１０．７，１１２．１，１２６．３，１３０．０，１４８．２，１５５．４，１９１．０；νmax１００１，１１３２，１２６１，１４３１，１５０８，１５８４，１６８３，２９５６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（２９）
ピペリジン（０．６３ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．４ｇ，６．４ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（１．３ｇ，５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−｛［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ｝安息香酸（１．４ｇ，６７％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ２１１−２１７(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．５７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），１．７０−１．７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１．９１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ2），３．７８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６０（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２３．６，３２．２，５５．６，７９．５，１１２．０，１１３．６，１１６．７，１１９．９，１２０．４，１２２．２，１２２．７，１２７．２，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．６，１４７．１，１５１．５，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｎａ］+４０４．１４６８，実測値：４０４．１４６８；νmax７５１，１２５４，１５０４，１５８３，１６６１，２９４８，３５１６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（３２）
アスコルビン酸ナトリウム（５．４ｍｇ，２７μｍｏｌ），ｔｒｉｓ−（ベンジルトリアゾリルメチル）アミン（２．９ｍｇ，５．５μｍｏｌ）および硫酸銅（０．８８ｍｇ，５．５μｍｏｌ）を，ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−Ｎ−（プロプ−２−イニル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−アジド−Ｎ−フェニルアセトアミド（４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し，水で希釈した。懸濁液を濾過し，フィルターケークを水で洗浄し，乾燥した。生成物をアセトニトリルから再結晶して，（Ｅ）−２−（３−（３，４−ジメトキシフェニル）アクリルアミド）−Ｎ−（（１−（２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ベンズアミド（１２７ｍｇ，８６％）を無色固体として得た。ｍｐ１８９−１９１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．７７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９６（ｄ，Ｊ5',6'＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．０６（ｔ，Ｊ3"4"＝Ｊ4"5"＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４"），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２３（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．４，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．２８（ｔ，Ｊ2"3"＝Ｊ3"4"＝Ｊ4"5"＝Ｊ5"6"＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３"，Ｈ５"），７．３７（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５０−７．５６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，Ｈ５，Ｈ２"，Ｈ６"），７．７８（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．０８（ｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），８．５７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2ＮＨ），１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＰｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３４．９，４０．４，５２．２，５５．５，５５．６，１１０．４，１１１．５，１１９．２，１１９．９，１２０．７，１２０．８，１２２．６，１２２．７，１２３．７，１２４．６，１２７．３，１２８．１，１２８．９，１３１．９，１３８．４，１３９．２，１４１．５，１４４．５，１４８．９，１５０．６，１６４．０，１６４．２，１６８．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ29Ｈ28Ｎ6Ｏ5［Ｍ＋Ｎａ］+５６３．２０１３，実測値：５１６．２０１５；νmax７５５，１０２３，１２５９，１５１６，１６７１，３２６２ｃｍ-1。
４−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（２．９ｇ，１５ｍｍｏｌ），５−ヘキシン−１−オール（１．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を，方法４にしたがって処理して，ヘキサ−５−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ，８３％）を無色油状物として得た。バニリン（０．８４ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を，ヘキサ−５−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を用いて方法４にしたがってアルキル化し，粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．８０ｇ，６２％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６７−６８(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．９７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．０２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４１（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．４３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１８．１，２４．９，２７．９，５６．０，６８．５，６８．８，８３．９，１０９．３，１１１．４，１２６．７，１３０．０，１４９．９，１５４．０，１９０．９；νmax１０２９，１２６９，１５８４，１６８１，２９５６，３２４６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３３）
ピペリジン（０．３０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の４−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．７０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．６１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．７８ｇ，７３％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１４８−１５０(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．５９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１７．４，２４．６，２７．８，５５．７，６７．６，７１．４，８４．３，１１０．７，１１２．６，１１６．６，１１９．８，１２０．３，１２２．６，１２２．７，１２７．２，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４９．１，１５０．０，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３９４．１６４９，実測値：３９４．１６４９；νmax７５５，１２３７，１５０８，１６０９，１６６９，２９４４，３４２４，３５６７ｃｍ-1。
３−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
イソバニリン（０．７８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を，ヘキサ−５−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９５ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を用いて，方法４にしたがってアルキル化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．６８ｇ，５７％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６６−６７(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７４（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．９６−２．０（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2，Ｃ≡ＣＨ），２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４０（ｄ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４４（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１８．１，２５．０，２８．０，５６．２，６８．４，６８．７，８３．９，１１０．３，１１０．６，１２６．７，１３０．１，１４９．０，１５４．９，１９０．９；νmax１０１８，１２６３，１５８２，１６７９，２９３３，３２３８ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３４）
ピペリジン（０．２６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５．０ｍＬ）中の３−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．６０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５２ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（ヘキサ−５−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．６４ｇ，７０％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１３５−１３７(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．６２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），１．８２（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．７８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２３（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１８．１，２５．３，２８．５，５６．３，６８．４，７２．１，８５．０，１１２．３，１１２．５，１１７．３，１２０．５，１２１．０，１２３．３，１２７．９，１３１．８，１３４．７，１４１．７，１４２．３，１４９．０，１５１．５，１６４．８，１７０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３９４．１６４９，実測値：３９４．１６５０；νmax７５３，１２５７，１５１２，１５８６，１６７５，２９４１，３２４２，３５３６ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（ペント−４−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５．７ｇ，３０ｍｍｏｌ），４−ペンチン−１−オール（１．８ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を，方法４にしたがって処理して，ペント−４−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（４．６０ｇ，９７％）を無色油状物として得た。バニリン（０．９８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を，ペント−４−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を用いて方法４にしたがってアルキル化し，粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−メトキシ−４−（ペント−４−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１．２５ｇ，８９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ９１−９２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９８（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．０９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．４３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１５．１，２７．８，５６．０，６７．３，６９．１，８３．１，１０９．３，１１１．５，１２６．７，１３０．１，１４９．９，１５３．９，１９０．８；νmax１０２８，１２６５，１５８３，１６７４，２９５６，３２１４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−４−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３５）
ピペリジン（０．４５ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ペント−１−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．９３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−４−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１．２ｇ，７５％）を淡黄色結晶固体として得た。ｍｐ１６６．５−１６７．５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．８９（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．８１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１７（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３７（ｄ，Ｊ2',6'＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１４．５，２７．７，５５．７，６６．７，７１．７，８３．６，１１０．７，１１２．７，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．６，１２２．７，１２７．４，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４９．２，１４９．８，１６４．１，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３８０．１４９２，実測値：３８０．１４９３；νmax７５５，１２５７，１５０６，１５８４，１６５７，２９２９，３２６６，３５１９ｃｍ-1。
４−メトキシ−３−（ペント−４−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
イソバニリン（０．９８ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を，ペント−４−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．３ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を用いて，方法４にしたがってアルキル化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−メトキシ−３−（ペント−４−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１．１６ｇ，８３％）を無色結晶固体として得た。；ｍｐ７３−７４(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．９８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．０６（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．４５（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１５．１，２７．９，５６．１，６７．３，６９．１，８３．２，１１０．６，１１０．７，１２６．７，１３０．０，１４８．９，１５４．９，１９０．９；νmax１０２５，１２６３，１５８４，１６６５，２８４９，２９３６，３２５４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（ペント−４−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３６）
ピペリジン（０．４５ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を，トルエン（１０ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ペント−１−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．９３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（ペント−４−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（１．２ｇ，７７％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１５４−１５６(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．９１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．８２（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１４．５，２７．８，５５．６，６６．８，７１．６，８３．８，１１１．７，１１１．８，１１６．６，１１９．９，１２０．３，１２２．６，１２２．８，１２７．２，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４８．１，１５０．９，１６４．１，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ21ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３８０．１４９２，実測値：３８０．１４９０；νmax７５４，１２５７，１５１０，１５８４，１６５９，２９４４，３２５０，３５１２ｃｍ-1。
４−（ブト−３−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５．７ｇ，３０ｍｍｏｌ），３−ブチン−１−オール（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を，方法４にしたがって処理して，ブト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（４．１５ｇ，９３％）を無色油状物として得た。バニリン（０．８６ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を，ブト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて方法４にしたがってアルキル化し，粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−（ブト−３−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．３９ｇ，３４％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１０１−１０２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．０７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．００（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４２（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４５（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８６（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１３．３，５６．１，６７．０，７０．５，７９．６，１０９．６，１１２．０，１２６．６，１３０．５，１４９．９，１５３．３，１９０．９；νmax１０２１，１２６９，１５８６，１６７７，２９４０，３２４６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−（ブト−３−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３７）
ピペリジン（０．１９ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ブト−１−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．３９ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３９ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−（ブト−３−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．４８ｇ，７５％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１７８−１８０(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．６１（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．８６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１３（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．５８（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９７（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１９．６，５６．４，６７．２，７３．２，８２．０，１１１．５，１１３．６，１１７．３，１２０．８，１２１．０，１２３．２，１２３．３，１２８．４，１３１．８，１３４．７，１４１．７，１４２．２，１４９．８，１５０．１，１６４．８，１７０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３６６．１３３６，実測値：３６６．１３３７；νmax７５５，１２６３，１５１２，１６０３，１６８９，３２５７，３４０１ｃｍ-1。
３−（ブト−３−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
イソバニリン（０．９５ｇ，６．２ｍｍｏｌ）を，方法４にしたがってブト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ，９．４ｍｍｏｌ）でアルキル化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−（ブト−３−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．４４ｇ，３５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６３−６５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２．０６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ≡ＣＨ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ），３．９６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４３（ｄ，Ｊ2,6＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４５（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝１．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１９．４，５６．２，６７．０，７０．３，７９．８，１１０．９，１１１．２，１２７．１，１３０．１，１４８．４，１５４．９，１９０．７；νmax１０１５，１１２４，１２３１，１５８６，１６７５，２８２１，３３０５ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−３−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３８）
ピペリジン（０．１７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ブト−１−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（ブト−３−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．４０ｇ，７０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１９７−１９８(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＣＨ），２．９０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＣＨ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２６（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９９（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１９．０，５５．６，６６．６，７２．５，８１．４，１１１．９，１１１．９，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．７，１２３．０，１２７．３，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．５，１４７．８，１５０．７，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ21Ｈ19ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３６６．１３３５，実測値：３６６．１３３７；νmax７５３，１２６３，１５１２，１５８１，１６７１，２８３３，３２５０ｃｍ-1。
４−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５．７ｇ，３０ｍｍｏｌ），３−ヘキシン−１−オール（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を方法４にしたがって処理して，ヘキサ−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（３．８ｇ，７５％）を無色油状物として得た。バニリン（０．７６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をヘキサ−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を用いて方法４にしたがってアルキル化し，粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，４−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．４５ｇ，３９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ８０−８１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１７（ｔｑ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），２．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．００（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４１（ｄ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４４（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．４，１４．０，１９．５，５６．０，６７．６，７４．３，８４．０，１０９．５，１１１．８，１２６．６，１３０．３，１４９．９，１５３．５，１９０．８；νmax１０２３，１１３４，１２６３，１５８６，１６８０，２８７７，２９７２ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（３９）
ピペリジン（０．１７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ヘキサ−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．４０ｇ，１．７ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．４０ｇ，６５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１６５−１６６(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９９（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．７，１４．０，１９．２，５５．７，６６．９，７６．１，８３．０，１１０．９，１１３．０，１１６．６，１２０．１，１２０．３，１２２．５，１２２．６，１２７．６，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．５，１４９．１，１４９．５，１６４．１，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３９４．１６４９，実測値：３９４．１６４７；νmax７５５，１２３５，１５１０，１６０１，１６６９，３２３４，３５６３ｃｍ-1。
３−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド
イソバニリン（０．７６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を，ヘキサ−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（１．９ｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を用いて，方法４にしたがってアルキル化した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．５８ｇ，５０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ８６．５−８７．５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１７（ｔｑ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４４（ｄ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４７（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１２．４，１４．１，１９．６，５６．２，６７．６，７４．５，８３．９，１１０．８，１１１．０，１２６．９，１３０．１，１４８．６，１５４．８，１９０．８；νmax１０１９，１１３４，１２６５，１５８６，１６８３，２８４１，２９７７ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４０）
ピペリジン（０．２１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（ヘキサ−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，１ＭＨＣｌで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（ヘキサ−３−イニルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５８ｇ，７５％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１６３−１６５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），２．１５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｃ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９９（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１１．８，１４．０，１９．３，５５．６，６７．０，７６．２，８３．０，１１１．９，１１２．０，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．６，１２３．０，１２７．３，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．６，１４７．９，１５０．８，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ23ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+３９４．１６４９，実測値：３９４．１６４８；νmax７５５，１２５３，１５１０，１６０４，１６５７，３２３８，３５２４ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の塩化４−メチルベンゼンスルホニル（５．７０ｇ，３０ｍｍｏｌ），３−オクチン−１−オール（１．５２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．２４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）を，方法４にしたがって処理して，オクト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（５．２１ｇ，９３％）を無色油状物として得た。バニリン（０．９０ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）を，オクト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５０ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）を用いて方法４にしたがってアルキル化し，粗生成物を，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールを溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，再結晶して，３−メトキシ−４−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ，１６％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６４．５−６５．５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３２−１．４４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），２．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９６（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．３９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１３．５，１８．３，１９．５，２１．８，３０．８，５５．９，６７．５，７４．８，８２．５，１０９．４，１１１．７，１２６．４，１３０．２，１４９．７，１５３．４，１９０．７；νmax１０２０，１１３２，１２６２，１５０８，１５８４，１６８４，２９３１ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（オクト−３−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４１）
ピペリジン（９５μＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（オクト−３−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．３０ｇ，７９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１６９−１７０(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３１−１．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．８３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３７（ｄ，Ｊ5',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５５（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１３．４，１７．７，１９．２，２１．３，３０．４，５５．７，６７．０，７６．７，８１．６，１１０．９，１１３．０，１１６．７，１２０．１，１２０．３，１２２．５，１２２．６，１２７．６，１３１．１，１３３．９，１４１．０，１４１．５，１４９．１，１４９．５，１６４．１，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ25Ｈ27ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+４２１．１９６２，実測値：４２１．１９６２；νmax７５７，１１４３，１２２０，１５１４，１６０１，１６５２，１６９０，２９３９ｃｍ-1。
４−メトキシ−３−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド
イソバニリン（０．９０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を，オクト−３−イニル４−メチルベンゼンスルホネート（２．５ｇ，８．９ｍｍｏｌ）を用いて方法２にしたがってアルキル化した。粗生成物を，１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールを溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，再結晶して，４−メトキシ−３−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５２ｇ，３４％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ４２−４３(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３７−１．４９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），２．１６（ｔｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９８（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４４（ｄ，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４７（ｄｄ，Ｊ5,6＝８．０，Ｊ2,6＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１３．６，１８．４，１９．７，２１．９，３０．９，５６．２，６７．６，７５．１，８２．５，１１０．８，１１１．０，１２６．９，１３０．１，１４８．６，１５４．９，１９０．８；νmax１０１９，１１３２，１２６２，１５０８，１５８５，１６８４，２９３２ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（オクト−３−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４２）
ピペリジン（１９０μＬ，１．９ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（オクト−３−イニルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，１．９ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．３９ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−メトキシ−３−（オクト−３−イニルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．６０ｇ，８２％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１５７−１５８(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），１．３２−１．４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），３．８０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２５（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１３．４，１７．８，１９．３，２１．３，３０．５，５５．６，６７．１，７６．９，８１．５，１１１．９，１１２．１，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．６，１２２．９，１２７．３，１３１．１，１３４．０，１４１．０，１４１．５，１４７．９，１５０．８，１６４．２，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ25Ｈ27ＮＯ5［Ｍ＋Ｈ］+４２１．１９６２，実測値：４２１．１９６２；νmax７５７，１１３１，１２５９，１５１５，１５８２，１６７１，２９５４，３３３５ｃｍ-1。
４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド
臭化ベンジル（１．２ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を，アセトン（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ，６４％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ６１−６２(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．９９（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３２−７．４５（ｍ，７Ｈ，Ｈ２，Ｈ６，Ｐｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５６．１，７０．８１０９．３，１１２．４，１２６．６１２７．２，１２８．２，１２８．７，１３０．３，１３６．０，１５０．１，１５３．６，１９０．９；νmax９８８，１１３３，１２５９，１５０５，１５８３，１６７２ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４３）
ピペリジン（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．４８ｇ，６３％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１９７−１９９(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．１３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．０７（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３１−７．４６（ｍ，６Ｈ，Ｈ２’，Ｐｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．７，６９．８，１１０．７，１１３．１，１１６．６，１２０．０，１２０．３，１２２．５，１２２．７，１２７．５，１２７．８，１２７．９，１２８．４，１３１．１，１３４．０，１３６．８，１４１．１，１４１．６，１４９．３，１４９．６，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ24Ｈ21ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-４０２．１３３６，実測値：４０２．１３４２；νmax６９７，１１３３，１２３３，１５１６，１５９９，１６７３，１６９７，３０３５ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド
２−（ブロモメチル）ナフタレン（１．３ｇ，５．９ｍｍｏｌ）を，アセトン（１０ｍＬ）中のバニリン（０．６０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（０．８７ｇ，７５％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１０７−１０８(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．９７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．４１（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），７．３８（ｍ，１Ｈ，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），７．４８−７．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，４Ｈ，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５６．３，７１．３１０９．７，１１２．８，１２５．１１２６．４，１２６．５，１２６．６，１２６．８，１２８．０，１２８．２，１２８．９，１３０．６，１３３．４，１３３．５，１３３．７，１５０．４，１５３．８，１９１．１；νmax９９１，１１３１，１２６３，１５０５，１５８０，１６７２，２８８４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４４）
ピペリジン（０．２７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（０．８０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．５５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ナフト−２−イルメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．７４ｇ，６６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ１９７−２００(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．３０（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２２（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３７（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５０−７．６３（ｍ，５Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ，Ｈ５，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，５Ｈ，Ｈ３，Ｎａｐｈｔｈ−Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５９（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．７，７０．１，１１０．８，１１３．４，１１６．６，１２０．１，１２０．３，１２２．５，１２２．７，１２５．９，１２６．２，１２６．４，１２６．６，１２７．６，１２７．７，１２７．８，１２８．１，１３１．２，１３２．６，１３２．７，１３４．０，１３４．５，１４１．１，１４１．６，１４９．３，１４９．６，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ28Ｈ23ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-４５２．１４９３，実測値：４５２．１４９５；νmax１１３５，１２６０，１５１１，１５８４，１６６８，３０５５ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（ペント−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド
３−ブロモペンタン（１．２ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を，ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のバニリン（１．０ｇ，６．６ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。粗生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ペトロールを溶出液として用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，３−メトキシ−４−（ペント−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．６９ｇ，４７％）を淡黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１．７３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），３．８８（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．２３（ｍ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．９４（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４０（ｓ，１Ｈ，Ｈ２），７．４１（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），９．８１（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．６，２６．１，５６．０，８１．９，１０９．８，１１３．１，１２６．５，１２９．７，１５０．５，１５４．０，１９０．７；νmax１１３３，１２６３，１５０４，１５８２，１６８２，２９６７ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−３−イルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４５）
ピペリジン（２２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ペント−３−イルオキシ）ベンズアルデヒド（０．５０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ペント−３−イルオキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．５２ｇ，６６％）を黄色結晶固体として得た。ｍｐ８２−８５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１．６０（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１５（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２０（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３６（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．３，２５．５，５５．７，８０．１，１１１．２，１１４．５，１１６．６，１１９．８，１２０．３，１２２．５，１２２．６，１２７．１，１３１．１，１３４．０，１４１．１，１４１．６，１４９．６，１４９．９，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ25ＮＯ5［Ｍ−Ｈ］-３８２．１５５５，実測値：３８２．１６４９；νmax７４９，１１３９，１２５９，１５０５，１５８４，１６５０，２９３４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４６）
ピペリジン（２２０μＬ，２．２ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．３０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．４４ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．３３ｇ，５６％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２０９−２１１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），６．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．８５（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１３（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．５８（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．９８（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．１４（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），８．４３（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），８．５７（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５３．５，１１１．０，１１６．７，１２０．３，１２１．４，１２２．８，１２４．２，１３１．１，１３４．０，１３７．３，１３８．０，１４０．９，１４８．４，１６３．７，１６４．４，１６９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ16Ｈ14Ｎ2Ｏ4［Ｍ−Ｈ］-２９７．０８７０，実測値：２９７．０８７７；νmax７４９，１２４９，１５９１，１６８３，３２４６ｃｍ-1。
３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒド
１−アダマンチルブロモメチルケトン（３００ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を，アセトン（５ｍＬ）中のバニリン（１２０ｍｇ，０．７９１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（３２９ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペトロールから再結晶して，３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒド（０．２１０ｇ，８１％）を淡黄色油状物として得た。δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１．７３−１．８１（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ2），２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ），３．９５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７０（ｄ，Ｊ5,6＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．３８（ｄｄ，Ｊ5,6＝７．４，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．４３（ｄ，Ｊ2,6＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２），９．８５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；δC（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）２７．９，３６．６，３８．３，４５．８，５６．３，６９．４，１０９．９，１１２．０，１２６．４，１３０．９，１５０．１，１５３．１，１９０．１，２０７．９；νmax１００１，１１３３，１２５９，１５０７，１５８７，１６８０，２８５０，２９０４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４７）
ピペリジン（６３μＬ，０．６４ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒド（０．２１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．１３ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．１７ｇ，５９％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ１１２−１１４(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．６６−１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），１．８５−１．８６（ｍ，６Ｈ，ＣＨ2），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ），３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．１２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４，Ｈ６’），７．３７（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．５３（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２８．０，３６．６，３７．８，４５．４，５６．５，６９．５，１１１．７，１１３．４，１１７．３，１２０．７，１２１．０，１２３．０，１２３．４，１２８．２，１３１．８，１３４．７，１４１．８，１４２．３，１４９．７，１５０．０，１６４．９，１７０．２，２０９．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ29Ｈ31ＮＯ6［Ｍ＋Ｎａ］+５１２．２０４４実測値：５１２．２０４５；νmax７４９，１１４３，１２４９，１５０８，１５８８，１６８７，１７１２，２８４８，２９０８，３３８０ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４８）
ピペリジン（７５μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（アダマン−２−イル−２−オキソエトキシ）ベンズアルデヒド（０．２０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで中性にした。水性相をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨから再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（６５ｍｇ，２２％）を淡褐色固体として得た。ｍｐ１９５−２０１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．６２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2Ｎ），２．８３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），３．６１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ，ＯＣＨ2），３．８１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．００（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１２（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３５（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．５５（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６２（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．８１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５３．４，５５．７，５６．６，６５．７，１１０．７，１１３．０，１１８．０，１２０．０，１２０．３，１２２．４，１２２．５，１２７．６，１３１．２，１３３．３，１４１．１，１４１．３，１４９．２，１４９．６，１６４．１，１６８．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ26Ｎ2Ｏ6［Ｍ＋Ｈ］+４２７．１８６４実測値：４２７．１８６４；νmax７６４，１１３９，１２４９，１５０２，１５８３，１６２１，１６７６，２９６４ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（４９）
３−ブロモメチルピリジン（０．３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を，アセトン（５．０ｍＬ）中のバニリン（０．１２ｇ，０．７９ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（０．３３ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法３にしたがって処理した。３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（８８ｍｇ，４６％）を褐色油状物として得た。ピペリジン（３６μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド（０．８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（７３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。（Ｅ）−２−［［３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（５８ｍｇ，４４％）を純粋な褐色結晶固体として得た。ｍｐ２４５−２５１(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），５．１８（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１２（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２４（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２’，Ａｒ−Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６０（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５５−８．６７（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ａｒ−Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）５５．７，６７．６，１１０．８，１１３．４，１１６．７，１２０．２，１２０．３，１２２．４，１２２．７，１２３．６，１２７．９，１３１．１，１３２．４，１３３．９，１３５．９，１４１．０，１４１．５，１４９．１，１４９．２，１４９．３，１６４．２，１６９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ20Ｎ2Ｏ5［Ｍ＋Ｈ］+４０４．１４４５実測値：４０４．１４４５；νmax７５８，１２５７，１５０９，１５８６，１６７１，２９３１ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（５０）
ピペリジン（９７μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．２６ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで酸性にした。粗生成物をＥｔＯＨ／水から再結晶して，（Ｅ）−２−［［３−（（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．２１ｇ，５４％）を橙色／褐色結晶固体として得た。ｍｐ２２７−２２９(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）２．２１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），２．３８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3），３．８２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），４．９４（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2），６．８１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．１０（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．１６（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．２６（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．３９（ｓ，１Ｈ，Ｈ２’），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．６１（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），８．００（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．６３（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１１．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１０．３，１１．２，５６．４，６０．５，１１１．０，１１１．６，１１４．９，１１７．３，１２１．０，１２３．０，１２３．３，１２８．８，１３１．８，１３４．６，１４１．７，１４２．２，１４９．８，１５０．３，１６０．３，１６４．８，１６８．２，１７０．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ6［Ｍ＋Ｎａ］+４４５．１３７０，実測値：４４５．１３６９；νmax１１４１，１２５６，１５１１，１５８４，１６６５，２９４０，３３２６ｃｍ-1。
（Ｅ）−２−［［３−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（５１）
ピペリジン（９７μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を，トルエン（５ｍＬ）中の３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−メトキシベンズアルデヒド（０．２２ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）および２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え，方法２にしたがって処理し，２０％ＡｃＯＨで中和した。得られた沈殿物を濾過し，水で洗浄して，（Ｅ）−２−［［３−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−４−メトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］安息香酸（０．１７ｇ，５０％）を無色結晶固体として得た。ｍｐ２０２−２０５(Ｃ；δH（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．８７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），３．７９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3），３．９８（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ2），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），６．９８（ｔ，Ｊ3,4＝Ｊ4,5＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．０３（ｄ，Ｊ5',6'＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５’），７．３４（ｔ，Ｊ4,5＝Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．４６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ＝ＣＨＣＯ），７．５７（ｄｄ，Ｊ5',6'＝８．０，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６’），７．７６（ｄ，Ｊ2',6'＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ２’），７．９８（ｄ，Ｊ3,4＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３），８．５４（ｄ，Ｊ5,6＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），１３．３４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯ2Ｈ）；δC（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）９．３８，４６．４，４９．８，５５．６，１１１．４，１１８．９，１２１．２，１２１．５，１２２．１，１２６．９，１３０．２，１３０．８，１３０．９，１３９．２，１４０．７，１５８．８，１６３．３，１６９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値：Ｃ22Ｈ26Ｎ2Ｏ4［Ｍ＋Ｈ］+３８３．１９６５，実測値：３８３．１９６４；νmax８２３，１２６４，１３６６，１５００，１５７９，１６０９，１６７４，２９４３，３４７８ｃｍ-1。
比較構造
本発明の化合物の構造
提案される化合物
実施例２
細胞培養実験−トランスフォーミング成長因子−β刺激
トランスフォーミング成長因子−β刺激後のプロリン取り込みを測定することにより，腎臓細胞株における３−メトキシ−４−プロパルギルオキシベンズアルデヒド（ＦＴ０１１）の抗線維性効果を調べた。スプラグ−ドーリーラットから単離されたよく特徴づけられたクローン化メサンギウム細胞株（１０９７）［３０］を３０−４０継代で用いた。細胞は，熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ），１００ｕ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを加えたダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥ）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で，湿潤化５％ＣＯ2雰囲気で３７℃で培養した。
トラニラストおよびＦＴ０１１がインビトロでコラーゲン産生に及ぼす影響を比較するために，トリチル化プロリンの取り込みを用いた［４０］。メサンギウム細胞を２４ウエル培養プレートにＤＭＥ／５％ＦＢＳで低密度で播種し，一晩接着させた。サブコンフルエントの細胞をＤＭＥ／０．５％ＦＢＳおよび１５０ｍＭＬ−アスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で一晩飢餓処理した。次に，トラニラストまたはＦＴ０１１をウエルに加え，４時間後に０．５μＣｉ／ウエルのＬ−［２，３，４，５−3Ｈ］−プロリン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）およびＴＧＦ−β１，５ｎｇ／ｍｌ（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）を加えた。メサンギウム細胞を刺激後４８時間で回収し，氷冷ＰＢＳで３回洗浄し，１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）とともに氷上で３０分間インキュベーションした後，氷冷１０％ＴＣＡで洗浄した。次に，細胞を７５０ｍｌの１ＭＮａＯＨで可溶化した。シンチレーション計数は，５００ｍＬの１ＭＨＣｌで中和した可溶化細胞の５００ｍＬのアリコートおよび１０ｍＬのＩｎｓｔａｇｅｌ Ｐｌｕｓシンチラント（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）で行った。
図１および２に示されるデータは，腎臓メサンギウム細胞において，トラニラストおよびＦＴ０１１の両方ともプロリン取り込みを有意に３０−１００μＭ低下させたことを示唆する。インビトロのプロリン取り込みの程度はインビボでの線維症に対する程度と関連する。
実施例３
マトリクス合成は血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）により刺激することができる。したがって，ＰＤＧＦとともにインキュベーションしたメサンギウム細胞はプロリン取り込みを示し，これはマトリクス合成の指標であり，したがって，線維症のモデルである。
ＰＤＧＦ刺激マトリクス合成に及ぼすＦＴ０１１の影響を評価するために，メサンギウム細胞（実施例２に記載されるようにして調製）をＰＤＧＦの存在下でＦＴ０１１またはトラニラストとともにインキュベーションした。この分析の結果を図３に示す。図３に示されるように，ＦＴ０１１は３０および１００μＭの濃度でＰＤＧＦ刺激マトリクス合成を阻害する（プロリン取り込みの減少により示される）。３０μＭの濃度においては，ＦＴ０１１はトラニラストよりプロリン取り込みの減少に対してより強力である。
実施例４
マトリクス合成は，アンジオテンシンＩＩまたはトランスフォーミング成長因子ベータ（ＴＧＦ−β）のいずれによっても刺激することができる。したがって，アンジオテンシンＩＩまたはＴＧＦ−βとともにインキュベーションした新生児心臓線維芽細胞はプロリン取り込みを示し，これはマトリクス合成の指標であり，したがって線維症のモデルである。
新生児ＳＤラット心臓線維芽細胞（ＮＣＦ）は，１日齢の仔イヌから酵素消化により単離した。ＮＣＦは，パーコール勾配により精製し，１％の抗生物質／抗真菌剤（ＡＢ／ＡＭ）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）の存在下でＤＭＥＭに播種した。次に，ＮＣＦが約８０％コンフルエントとなったときに継代培養した。第２継代のＮＣＦをアッセイに用いた。
ＮＣＦを１２ウエルプレートに２５，０００細胞／ウエルで播種し，１％ＡＢ／ＡＭおよび１０％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中で３７℃で５％ＣＯ2で一晩インキュベーションした。次に，細胞をＤＭＥＭで洗浄し，培地を１％ＡＢ／ＡＭ，０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）およびビタミンＣを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２に交換した後，３７℃で５％ＣＯ2で２４時間インキュベーションした。
ＦＴ０１１が新生児ＳＤラット心臓線維芽細胞においてＴＧＦ−β−またはアンジオテンシンＩＩ−刺激線維症に及ぼす影響を調べた。図４に示されるように，ＦＴ０１１はラット新生児心臓線維芽細胞においてＴＧＦ−β−刺激線維症を阻害した（プロリン取り込みにより示される）。図３に示されるように，ＦＴ０１１は新生児心臓線維芽細胞においてアンジオテンシンＩＩ−刺激線維症を阻害した（プロリン取り込みにより示される）。
実施例５
腎臓メサンギウム細胞，および新生児心臓線維芽細胞におけるＦＴ化合物
方法論
プロリン取り込み：
よく特徴付けされたクローン化ラットメサンギウム細胞株［３０］（Ｄ Ｎｉｋｏｌｉｃ−Ｐａｔｔｅｒｓｏｎより供与）をＦＢＳ，１００Ｕ／ｍＬのペニシリン，および１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭで湿潤５％ＣＯ2雰囲気で３７℃で培養した。細胞を２４ウエル培養皿にＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で低密度で播種し，一晩接着させた。細胞は継代２０−４０で用いた。サブコンフルエントの細胞を１５０ｕＭのＬ−アスコルビン酸を含むＤＭＥＭ／０．１％ＦＢＳで一晩飢餓処理した後，トラニラストまたはＦＴ化合物とともにまたはなしで４時間前処理し，５ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＧＦ−β1１（Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）および１μＣｉ／ｍＬのＬ−（２，３，４，５−3Ｈ）−プロリンを加えた。対照ウエルには，化合物を加えたが，ＴＧＦ−β1は加えなかった。細胞をさらに４４時間インキュベーションし，その間にその外観を肉眼でモニターした。次に細胞を氷冷ＰＢＳで３回，氷冷１０％ＴＣＡで２回洗浄し，７５０ｕＬの１ＭＮａＯＨ中で３７℃で４５分間または４℃で一晩可溶化した。５００ｕＬのアリコートを５００ｕＬの１ＭＨＣｌで中和し，１０ｍＬのシンチレーション液（Ｉｎｓｔａｇｅｌ Ｐｌｕｓ−Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を加えた。ベータカウンターで計数した。
ＴＧＦ−β1の増殖効果を考慮してプロリン取り込み計数を標準化するために，可溶化細胞の残りの１００−１５０μＬのアリコートについてＢｉｏＲａｄ蛋白質アッセイを実施した。アッセイ前にサンプルを等量の１ＭＨＣｌで中和した。標準曲線を作成するために用いたＢＳＡ標準には，アッセイ用のサンプルに存在するものと同量の１ＭＮａＯＨおよび１ＭＨＣｌを加えた。
プロリン取り込みはｃｐｍ／ｕｇ蛋白質で表す。アッセイ間の結果を比較するために，取り込みはＴＧＦ刺激プロリン取り込みのパーセント減少として表し，ここで，ＴＧＦ単独は０％の低下を，ゼロ対照は１００％の低下を与える。
ＭＴＴアッセイ：
メサンギウム細胞を，ウエルあたり１５０００細胞で９６ウエル培養皿にＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳで播種し，一晩接着させた。サブコンフルエントの細胞を一晩ＤＭＥＭ／０．１％ＦＢＳで飢餓処理し，トラニラストまたはＦＴ化合物とともにまたはなしで４時間前処理した。５ｎｇ／ｍＬのｒｈＴＧＦ−β1を加えた後，細胞を湿潤５％ＣＯ2雰囲気下で３７℃で４４時間インキュベーションした。対照ウエルには，ｈａｖｅｔｈｅ化合物を加えたがＴＧＦ−β1は加えなかった。各ウエルから培地を除去し，飢餓培地中の１００ｕＬのＭＴＴ（０．５ｍｇ／ｍＬ）を各ウエルに加えた。プレートをさらに４時間３７℃でインキュベーションした。次に培地を除去し，１００μＬのイソプロパノールで置き換え，青いホルマザンの結晶が溶解するまで３７℃で２０−３０分間インキュベーションした。波長５７０ｎｍで吸光度を測定し，６９０ｎｍのバックグラウンドを差し引いた。
太字の化合物は，細胞の外観および生存率に最小限の効果しか有しない。
ＭＴＴ抑制の結果は，細胞生存率の低下を示す。
メサンギウム細胞
構造活性分析のための誘導体（２６／０２／０７）：（ＮＴ＝試験せず）
Ｎ．Ｂ抑制ＭＴＴの結果は，細胞生存率の低下を示す。
実施例６
方法
新生児ラット心筋細胞および線維芽細胞の培養
新生児ＳＤラット心筋細胞（ＮＣＭｓ）および線維芽細胞（ＮＣＦｓ）は，先に詳細に記載されるようにして［２０，２１］，１日齢の仔イヌから酵素消化により単離した。ＮＣＦは，１％抗生物質／抗真菌剤（ＡＢ／ＡＭ）および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＪＲＨ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｋａｎｓａｓ，ＵＳＡ）の存在下で高グルコース（２５ｍｍｏｌ／Ｌ）ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｍｏｕｎｔ Ｗａｖｅｒｌｅｙ，Ｖｉｃ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に播種し，維持した。ＮＣＦは継代２で用いた［３１］。精製したＮＣＭを６ウエルプレートに播種し（１０００細胞／ｍｍ2），次に，先に記載されるようにして（４），インスリンおよびトランスフェリンを補充した無血清ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＮＹ，ＵＳＡ）で維持した。最初の３日間はブロモデオキシウリジンを含めた。５０ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌを培地に加えて，播種したＮＣＭｓに特徴的な自然収縮を防止した［３２］。
新生児ラット心筋細胞肥大の測定
ＮＣＭ肥大実験は先に記載されたようにして行った［２２］。化合物（１−３０μＭの種々の濃度）で処理した４時間後，ＡＮＧＩＩ（１０-7ｍｏｌ／Ｌ）を用いて肥大を刺激した。刺激の６０時間後，細胞を回収した。肥大は，ＤＮＡ含量（バートンアッセイ）の有意な変化なしでの蛋白質含量（ブラッドフォードアッセイ）の有意な増加として定義した［３３］。
新生児ラット心臓線維芽細胞におけるコラーゲン合成および増殖の測定および細胞生存率
ＮＣＦｓコラーゲン合成アッセイは先に記載されたようにして行った［３１］。簡単には，ＮＣＦｓ１２ウエルプレートに５０，０００細胞／ウエルの密度で播種し，一晩インキュベーションした。次にＮＣＦｓを高グルコースＤＭＥＭ中で２４時間血清飢餓とした。次に細胞を新鮮なＤＭＥＭ／Ｆ１２中で化合物（１−３０μＭ）の存在または非存在下で３０分間プレインキュベーションした後，２ｘ１０-10ｍｏｌ／ＬのＴＧＦ−β1または１０-7ｍｏｌ／ＬのＡＮＧＩＩで刺激した。
コラーゲン合成については，１μＣｉの［3Ｈ］−プロリンを各ウエルに加え，さらに４８時間インキュベーションした後回収した。細胞は１０％ＴＣＡとともに氷上で３０分間沈殿させることにより回収し，次に０．７５ｍＬの１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨで４℃で一晩可溶化した。次にサンプルを１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌで中和し，3Ｈレベルを１０ｍｌのシンチレーション液を用いてベータカウンターで計数して，［3Ｈ］−プロリン取り込みを測定した。
増殖実験のためには，各ウエルに１ｍＣｉの［3Ｈ］−チミジンを加えてＮＣＦｓを２時間処理した後，回収した。細胞はコラーゲン合成について上述したようにＴＣＡ沈殿により回収し，［3Ｈ］−チミジン取り込みを測定した。
結果
新生児心臓線維芽細胞
実施例７
心筋梗塞または糖尿病性ネフロパシー後のＦＴ０１１治療
ＦＴ０１１は抗炎症剤および抗線維症剤である
方法
動物
動物実験は，ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ ａｎｄ Ｅｔｈｉｃｓ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ，Ｓｔ Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌおよびｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｓｅａｒｃｈＦ ｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａの認可を得て行った。すべてのラットには通常ラット飼料（Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ＃５００２，ＬａｂＤｉｅｔ，ＵＳＡ）および飲料水を随意摂取させた。すべての動物は，２２±１℃に維持した安定な環境で，午前６時に始まる１２時間の明暗サイクルで飼育した。
予備実験（毒性評価）
合計で２０匹の体重２００−２５０ｇのオススプラグドーリー（ＳＤ）ラットを無作為に分けて，ＦＴ０１１（Ｆｉｂｒｏｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＰｔｙＬｔｄ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）またはトラニラスト（ＰｈａｒｍＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌａｎｓｈｅｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃｈｉｎａ）のいずれかを，５０ｍｇ，１００ｍｇ，２００ｍｇおよび４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの容量で，１日に２回強制経口投与した（１群につきｎ＝２−３）。対照群の動物には，ベヒクル（１％カルボキシメチルセルロース）を強制経口投与した。実験は２週間行った。動物は毎日強制経口投与の１，４，および８時間後に採血して血漿濃度を測定した。血清も回収して，実験の最後に腎臓および肝臓機能を評価した（血漿クレアチンおよび尿酸，ＡＬＴおよびビリルビン）。
ラットは実験の終わりに個別に代謝ケージに入れ，２−３時間馴化し，２４時間かけて尿を回収した。動物はこの間，水道水および標準的な実験室用飼料にアクセス自由とした。生化学試験は，ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｔ Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓ ｈｏｓｐｉｔａｌで実施した。主要な臓器，例えば肺，心臓，肝臓，脾臓および腎臓を摘出し，中性緩衝化１０％ホルマリンに浸漬して固定し，次にパラフィンに包埋して，光学顕微鏡で調べた。
心筋梗塞ラット
４０匹の体重２００−２５０ｇの雄ＳＤラットを無作為に２０匹ずつの２群に分け，それぞれに手術を行った。麻酔は，１回換気量１ｍｌ／１００ｇ体重の３％イソフルラン／９７％酸素で，７２呼吸／分の速度で行った。２０匹のラットでは，左前下行枝（ＬＡＤ）を結紮して前壁心筋梗塞（ＭＩ）を誘発した。簡単には，手術は，無菌状態で，加温テーブル（３７℃）上で処理の経過中に体温を維持しながら実施した。胸を７０％エタノール中のクロロヘキシジンでふいて，その領域を消毒した。皮膚を胸骨の左まで切開し，基礎をなす筋肉層を鈍的に切開した。第４から第５肋間隙で開胸し，開創鉤を用いて肋骨を開いたままにして，心臓にアクセスできるようにした。心臓断裂を囲む心膜嚢を開き，６−０プロレーン縫合糸を用いてＬＡＤをただちに結紮した。左心室の前壁の明白なブランチングおよび運動低下，および左房の膨張は，結紮の成功を示す。対照群（シャム＋ベヒクル，シャム＋ＦＴ０１１）には，同じ手順から構成されるがＬＡＤの心筋を通るよう縫合して結紮しない疑似手術を実施した［３４］。
手術の２日後にすべての動物に心エコー検査を行い，無作為にシャム群とＭＩ群に分けた。手術後第７日に動物を再び無作為に分けた（各群１０匹の動物）：ベヒクルまたはＦＴ０１１（１００ｍｇ／ｋｇ１日２回の強制経口投与）。毎週，予熱した意識あるラットにおいて，非侵襲的血圧（ＮＩＢＰ）コントローラおよびＰｏｗｅｒｌａｂ（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いて，テールカフプレチスモグラフィーにより収縮期血圧（ＳＢＰ）を測定した。心エコー検査および心臓カテーテル法により心臓機能を測定した後，手術後第３５日にすべての動物を犠牲死させた［３４］。
糖尿病性（ｍＲｅｎ−２）２７ラット
４６週齢の雌ヘテロ接合体（ｍＲｅｎ−２）２７ラット（Ｓｔ．Ｖｉｎｃｅｎｔ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を，０．１Ｍクエン酸バッファ（ｐＨ４．５）で希釈した５５ｍｇ／ｋｇのＳＴＺ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）またはクエン酸バッファのみ（非糖尿病性）の投与に割り当て，一晩絶食後に尾静脈注射した。次に，対照および糖尿病群をそれぞれ無作為に２群（ｎ＝１０）に分け，ＦＴ０１１（１００ｍｇ／ｋｇ，１日２回，強制経口投与，Ｆｉｂｒｏｔｅｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ＰｔｙＬｔｄ，Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）による処置，または処置なしのいずれかで１６週間試験した。処置は，ＳＴＺまたはクエン酸バッファ注射の２４時間後に開始した。各週に，ラットを秤量し，その血中グルコースレベルを測定した（Ａｃｃｕ−ｃｈｅｃｋ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＩＩ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒ，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＵＳＡ）。血糖値が１５ｍｍｏｌ／Ｌより高いＳＴＺ処置動物のみを糖尿病性とした。４週間ごとに，予熱した意識のあるラットにおいて，非侵襲的血圧（ＮＩＢＰ）コントローラおよびＰｏｗｅｒｌａｂ（ＡＤ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＮＳＷ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）を用いてテールカフプレチスモグラフィにより収縮期血圧（ＳＢＰ）を測定した。実験の最後に，ＨＰＬＣによりヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）を測定した。糖尿病性ラットには，インスリン（２−４ユニット，腹腔内；Ｈｕｍｕｌｉｎ ＮＰＨ，ＥｌｉＬｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を毎日注射して，死亡率を低下させ，体重増加を促進した［３７，３９］。
心臓機能
心エコー検査
ドップラー検査を含む心エコー検査は，Ｖｉｖｉｄ７ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（ＧＥＶｉｎｇｍｅｄ，Ｈｏｒｔｅｎ，Ｎｏｒｗａｙ）心エコー検査装置を用いて，１０ＭＨｚフェーズドアレイプローブで行った。同時に心電図データを取得した。拡張末期はＲ波のピークとして定義し，収縮末期はＴ波の終点として定義した。
動物をペントバルビタールナトリウム６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注入により麻酔した。動物は左側臥位で心エコー検査を実施した。Ｍモード心エコー検査は，乳頭筋のレベルの傍胸骨の短軸像を用いて行った。拡張期（ｄ）および収縮期（ｓ）の間の左室後壁の肥厚（ＬＶＰＷ）および左室前壁の肥厚（ＬＶＡＷ）を取得し，同様に拡張末期（ＬＶＩＤｄ）および収縮末期（ＬＶＩＤｓ）における左心室内径も取得した。傍胸骨短軸像から，拡張末期および収縮末期横断面の血液プール面積を測定した。次に，下記の式にしたがって左室内径面積変化率（ＦＡＣ）を計算した：
ＦＡＣ＝［（拡張末期面積−収縮末期面積）／拡張末期面積］ｘ１００。
頂端の４−心室表示を用いて，パルス波ドップラーを用いて，僧帽弁弁尖の先端に置いた２ｍｍのサンプル容量で初期および後期僧帽弁ピーク拡張期流速（ＥおよびＡ波）を評価した。すべてのドップラースペクトルは，掃引速度２００ｍｍ／ｓで１０心周期について記録した。すべてのパラメータは３心拍の平均を用いて評価し，ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｅｃｈｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｙのガイドライン［４１］にしたがって計算した。すべてのデータはＥｃｈｏＰＡＣ（ＧＥＶｉｎｇｍｅｄ）オフラインプロセシングを用いて，一重盲観測者により取得し分析した。
心臓カテーテル法
心エコー検査後，動物を保温パッド（３７℃）上に置き，１４ゲージのカテーテルを挿管し，室内空気を用いて，体重の１０％の１回換気量で１分間に７０呼吸で正圧で人工呼吸した。動物を臥位で固定し，右頸静脈に挿管して０．９％ＮａＣｌを１時間１００μＬ注入した。カテーテル（Ｍｏｄｅｌ ＳＰＲ−８３８ Ｍｉｌｌａｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）を０．９％ＮａＣｌ中で３７℃で３０分間暖めた後に圧力を測定した。次に右内頸動脈を識別し，頭側で結紮した．２Ｆの小型の複合型コンダクタンスカテーテル−微圧計を頸動脈に挿入して，大動脈血圧を取得し，次に安定な圧容積（ＰＶ）ループが得られるまで左心室に進めた。次に開腹して下大静脈および門脈を識別した。これらの血管のまわりにゴムバンドを巻いて，心臓前負荷を急速に低下できるようにした。すべてのループは，人工呼吸器のスイッチを５−１０秒間切って動物を無呼吸として取得した。
次に，圧コンダクタンスデータを用いて，機能的パラメータを計算した（Ｍｉｌｌａｒ Ａｎａｌｙｓｉｓｓ ｏｆ ｔｗａｒｅ ＰＶＡＮ３．４）。これらには，拡張期末圧容積関係（ＥＤＰＶＲ）の傾きおよび一回仕事量と拡張期末容積との関係として定義される前負荷動員一回仕事量関係（ＰＲＳＷ）の傾きが含まれ，ここで，一回仕事量とは各心拍についての圧容積ループ面積である。
腎臓機能
ラットは個別に代謝ケージで４，８１２および１６週間飼育し，２−３時間馴化し，２４時間かけて尿を回収した。動物はこの間，水道水および標準的な実験室用飼料にアクセス自由とした。代謝ケージで２４時間後，２４時間尿サンプルから尿のアリコート（５ｍＬ）を回収し，−７０℃で保存した後，先に記載されるようにして［３６］，ラジオイムノアッセイによりアルブミンを分析した。犠牲死の前に，先に記載されるようにして［３７］，尾静脈に９９Ｔｃ−ＤＴＰＡを１回注入し，４３分後に血液をサンプリングすることにより，糸球体濾過量（ＧＦＲ）を測定した。
組織の調製
ラットを麻酔し（ネンブタール６０ｍｇ／ｋｇ体重，ｉ．ｐ．Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ），肺，左心室（ＬＶ），右心室（ＲＶ）および心房を分離し，１回吸い取り乾燥し，秤量し，次にただちにＬＶの切片を作成し，組織を新鮮凍結してＯＣＴ中に凍結保存するか，または中性緩衝化ホルマリン中で固定した。腎臓を切り出し，被膜を剥離し，横にスライスし，腎臓の半分は組織ＲＮＡアッセイ用に急速凍結し，残りの半分はホルマリンに浸漬して固定し，パラフィンに包埋して，次に光学顕微鏡で観察した。
組織病理学および免疫組織化学
腎臓および心臓の組織病理学的変化をマスクプロトコルにより調べた。切片をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ），過ヨウ素酸シッフ染色（ＰＡＳ），ピクロシリウスレッド，および／またはマッソン改変トリクロームのいずれかで染色して，コラーゲン性マトリクスを調べた。
梗塞サイズ
心臓のピクロシリウスレッド染色スライドを光学顕微鏡下で調べ，デジタル化し，次に画像分析（ＡＩＳ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ ｓｔａｔｉｏｎ ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）により分析した。梗塞サイズは形態学的に調べ，先に記載されているようにして，心内膜および心外膜のＬＶ平均外周に対する心内膜と心外膜の外周の比率として計算した。
糸球体硬化症の指標
ＰＡＳで染色した４μｍの腎臓切片中で，ラットからの１５０から２００個の糸球体をマスクプロトコルにより調べた。各糸球体における硬化の程度は，先に記載されているようにして［３９］，主観的に０−４の段階でグレード付けした：グレード０，正常；グレード１，２５％までの硬化面積（最小）；グレード２，硬化面積２５−５０％（中度）；グレード３，硬化面積５０−７５％（中度から重度）およびグレード４，硬化面積７５−１００％（重度）。次に，式（４）を用いて糸球体硬化症指標（ＧＳＩ）を計算した：
式中，Ｆｉは所定のスコア（ｉ）を有するラットの糸球体の％である。
マトリクス沈着の定量
心臓における細胞外マトリクス沈着を調べるために，切片をピクロシリウスレッドで染色し，次に，Ｌａｌら（Ｌａｌ ｅｔ ａｌ．，２００４）により記載された手法を改変して用いて，非梗塞ゾーン（ＮＩＺ）におけるマトリクスの蓄積を盲検方式で定量した。簡単には，左中部心室からの無作為に選んだ５個の染色切片をデジタルで取得し，次にＰｅｎｔｉｕｍ(商標登録)ＩＩＩ ＩＢＭコンピュータに読み込んだ。梗塞および梗塞周辺ゾーンからＮＩＺを単離するために，梗塞およびその両側の２ｍｍのゾーンを除いた。腎臓における尿細管間質性線維症を測定するためには，切片を改変マッソントリクロームで染色した。簡単には，１群あたり１０匹のラットから無作為に選んだ５個の重複しない視野を取得し，ＦｕｊｉｘＨＣ５０００デジタルカメラに備え付けたＢＸ５０顕微鏡を用いてデジタル化した。次に，上述のようにしてデジタル画像をＰｅｎｔｉｕｍ(商標登録) ＩＩＩ ＩＢＭコンピュータに取り込んだ。それぞれピクロシリウスレッドおよびトリクロームで染色された切片の心臓中の赤色の領域および腎臓中の青色の領域を，その色範囲について選択し，この範囲の色を有する組織の比例域を定量した。次に，赤色および青色に染色された比例域（マトリクス）を画像分析（ＡＩＳ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．０，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いて計算した［３７，３９］。
免疫組織化学
コラーゲンサブタイプＩおよびＩＩＩ
コラーゲンサブタイプＩおよびＩＩＩは，ヤギおよびマウス抗コラーゲンＩ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ３５２２６ＵＳＡ）およびＩＩＩ抗体（Ｂｉｏｇｅｎｅｘ，ＳａｎＲａｍｏｎＣａｌ，９４５８３ＵＳＡ）を用いて，心臓において評価した。簡単には，４ミクロンの切片をヒストゾル中に入れてパラフィンワックスを除去し，段階的エタノールで再水和させ，水道水に浸漬した後，０．１ｍｏｌ／ＬＰＢＳ（ｐＨ７．４）で１：１０に希釈した正常ヤギ血清（ＮＧＳ）とともに２０分間インキュベーションした。切片は，それぞれの一次抗体とともに４℃で一晩（１８時間）インキュベーションした。翌日，切片をＰＢＳ（３ｘ５分間の交換）でよく洗浄し，３％過酸化水素とともに１０分間インキュベーションして，内因性の過酸化物をブロックし，次にＰＢＳ（２ｘ５ｍｉｎ）ですすぎ，ＰＢＳで１：２００に希釈したビオチン化ブタ抗ヤギまたはヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（ＤＡＫＯ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）のいずれかとともにインキュベーションした。次に切片をＰＢＳ（２ｘ５ｍｉｎ）ですすぎ，ＰＢＳで１：２００に希釈したアビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体（Ｖｅｃｔｏｒ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）とともにインキュベーションした。ＰＢＳ（２ｘ５ｍｉｎ）ですすいだ後，ジアミノベンジジンテトラヒドロクロリドを発色団として１−３分間用いてペルオキシダーゼ複合体の位置を特定した。切片を水道水で５分間すすいで反応を停止し，次にＭａｙｅｒヘマトキシリンで対比染色し，Ｓｃｏｔｔ水道水中で区別し，脱水し，清浄にし，Ｄｅｐｅｘでマウントした。切片を一次抗血清のかわりに１：１０ＮＧＳとともにインキュベーションして，陰性対照とした。コラーゲンＩおよびＩＩＩの免疫染色の蓄積はコンピュータ支援画像分析を用いて定量した。簡単には，１群あたり１０匹のラットからの１０の無作為に選んだ非重複視野を記録し，上述のようにしてデジタル化した。免疫染色切片上の褐色の領域（コラーゲンＩおよびＩＩＩ）その色範囲について選択した。収縮により変動を補正するために，コンピュータ支援画像分析（ＡＩＳ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｖｅｒｓｉｏｎ６．０，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を用いて，先に報告されるようにして［４０］，総面積（マトリクス＋筋細胞）に対する陽性の免疫染色の面積（コラーゲン／組織面積）を求めた。
マクロファージ
４ミクロンの心臓切片をヒストゾル中に入れて，パラフィンワックスを除去し，段階的エタノールで水和し，水道水に浸漬した後，０．１ＭＰＢＳ（ｐＨ７．４）で１：１０に希釈した正常ヤギ血清（ＮＧＳ）とともに２０分間インキュベーションした。次に切片を特異的一次モノクローナルラットマクロファージマーカー（ＥＤ−１，１：２００ Ｓｅｒｏｔｅｃ，Ｒａｌｅｉｇｈ ＮＣ，ＵＳＡ）とともに４℃で１８時間インキュベーションした。マクロファージの数は，各群からの動物１匹につき（１群あたりｎ＝１０）１０視野で，光学顕微鏡下でｘ２００倍でマクロファージの数を数えることにより測定し，視野あたりの数として表した［３８］。
統計学
データは特に記載しない限り平均＋ｓｅｍで表す。統計学的有意性は，フィッシャーのｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較を用いて二元ＡＮＯＶＡにより決定した。アルブミン尿症は非対照的に分布しており，対数変換の後に分析して，幾何学的平均ｘ／÷許容因子で表した。分析はＳｔａｔｖｉｅｗ Ｉｌ＋Ｇｒａｐｈｉｃｓ ｐａｃｋａｇｅ（Ａｂａｃｕｓ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて，Ａｐｐｌｅ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ Ｇ４コンピュータ（Ａｐｐｌｅ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）で行った。＜０．０５のｐ値を統計学的に有意とした。
結果
ＦＴ０１１の予備実験（毒性評価）
インビボ予備実験において，すべての動物群において体重の変化は認められなかった（表１）。クレアチニンおよび尿酸，ＡＬＴおよびビリルビンの血漿レベルは，すべての投与量について対照ラットと類似していた（表１）。ＦＴ０１１を強制経口投与した後，血漿中で測定されたＦＴ０１１のレベルは用量依存的様式で増加した（図１）。ＦＴ０１１で処置したラットの尿においても有意なレベルのＦＴ０１１が測定された（図２）。
ＦＴ０１１で処置したラットにおける心筋梗塞後
動物の特徴
心筋梗塞後のラットでは，ＲＶおよび肺：体重比が増加した。肺：体重比の増加は，左室不全に起因する肺水腫のマーカーであり，これはＦＴ０１１処置により有意に低下した（表２）。
心臓構造
心筋梗塞サイズは，処置および未処置ＭＩ群で同様であった（図２３；Ｐ＝０．３６）。シャムラットと比較すると，ＭＩラットは，マッソントリクローム染色により示されるように間質性線維症の増加を示し（図２４および２５），非梗塞ゾーン中の間質性筋原線維コラーゲン性サブタイプＩおよびＩＩＩの量が多かった（ＮＩＺ，図２６および２７）。心筋梗塞動物はまた，ＮＩＺ中のマクロファージの浸潤の増加の証拠を示した（図２８および２９）。これらの変化はすべてＦＴ０１１処置により軽減し，このことはＭＩ後の有害なリモデリングが減少したことを示す。
心エコー検査
ＭＩの後，５週間の実験期間にわたり，心エコー検査は下記のような有害なＬＶリモデリングの顕著な特徴を示した：ＬＶＩＤｄおよびＬＶＩＤｓの増加により示される心室拡張；それぞれ，左室内径面積変化率（ＦＡＣ）のパーセンテージの低下およびＥ：Ａ比および減速時間の増加により示される，収縮期および拡張期機能の障害（表３）。これらの変化はすべてＦＴ０１１処置により有意に軽減した（表３）。
インビボ圧容積ループ分析
圧容積ループ分析を用いて，負荷感受性および負荷非感受性収縮期および拡張期機能の程度を測定した。収縮期機能を評価するために用いた前負荷動員一回仕事量は，心筋梗塞動物においてシャムと比較して有意に低下していた（ｐ＜０．０５）。ＦＴ０１１で処置すると心筋梗塞動物において収縮期機能は保持された（Ｐ＜０．０５）（表３）。
拡張期末圧容積相関の傾斜により測定される心室コンプライアンスは，心筋梗塞動物においてシャムと比較して増加しており，このことは，拡張期機能の障害を示す。ＦＴ０１１で処置すると，心筋梗塞動物のコンプライアンスはシャムと同等のレベルまで回復した（図３０）。
ＦＴ０１１で処置した糖尿病性（ｍＲｅｎ−２）２７ラット
動物の特徴
糖尿病性ラットは体重が減少し，すべて同程度に高血糖性であった；表４）．糖尿病性ラットは蛋白尿症が増加し，ＦＴ０１１は有意に蛋白尿症の上昇を軽減した（図１１）。
結論
上述の結果は，ＦＴ０１１を用いる治療が炎症および／または良性ないし悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態に有効である可能性を示唆する。
本明細書に開示され定義される本発明は，本文または図面に記載されるかまたはその記載から明らかな個々の特徴の２またはそれ以上のすべての代替の組み合わせに拡張されることが理解されるであろう。これらの異なる組み合わせはすべて，本発明の種々の代替の観点を構成する。
参考文献
1 Krum, H., et al., Lancet 2003; 362:147-58.
2 He, J., et al., Arch Intern Med 2001; 161:996-1002.
3 Gustafsson I., et al., Diabetes Care 2001; 24:3-4.
4 Poirier, P., et al., Diabetes Care 2001; 24:5-10.
5 Zabalgoitia, M., et al., Am J Cardiol 2001; 87:320-3.
6 Bell, D.S., Diabetes Care 1995; 18:708-14.
7 Way, K.J., et al., Diabetes 2002; 51:2709-18.
8 Shigeki, S., et al., Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1997; 31:151-8.
9 Taniguchi, S., et al., Clin Exp Dermatol 1994; 19:391-3.
10 Miyazawa, K., et al., Atherosclereosis 1995; 118:213-21.
11 Yamada, H., et al., J Biochem (Tokyo) 1994; 116:892-7.
12 Border, W.A., et al., New Engl J Med 1994; 331:1286-392.
13 Pinto, Y.M., et al., Hypertension 2000; 36:747-54.
14 Mifsud, S., et al., Nephron 2003; 95:83-91.
15 Martin, J., et al., Cardiovascular Research 2005; 65:694-701.
16 Jugdutt, B.I., et al., Circulation 2003; 108:1395-403.
17 Border, W.A., et al., Contrib Nephrol 1994; 107:140-5.
18 Ikeda, H., et al., Biochem Biophys Res Commun 1996; 227:322-7.
19 Dannott, T.M. et al. The Pharmacogenomics Journal (2004) 4, 49-53
20 Still, W.C. et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923-2924.
21 Jierujii, T. et al., "Manufacture of N-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)-aniline derivatives", Biogal Gyogyszergyar, JP 1016755, 1989.
22 Spoors, P. G., "Process and product", Smithkline Beecham Corp., WO 02055454, 2002.
23 Bassoli, A., et al., "Use of amide derivatives as taste-modifying agents, flavouring compositions and products containing them", Univ degli studi Milano, WO 2006117602, 2006.
24 Harita, K. et al., "Aromatic carboxylic amide derivatives", Kissei Pharmaceutical, US 3940422, 1976.
25 Iizuka, K. et al., "Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives", Kissei Pharmaceutical, US 4587356, 1986.
26 Noda, K. et al., "Novel anthranilic acid derivatives", Husamitsu Pharmaceutical Co., JP 54132544, 1979.
27 Ono, S.; Ebihara, Y., "Novel aminobenzoic acid amide derivatives and production thereof", Maruko Pharmaceutical Co., JP 63295543, 1988.
28 Ahluwalia, G. S. et al., J. Chem. Soc., 1931, 2059.
29 Twin, H.; Batey. R. A., Org. Lett., 2004, 6, 4913.
30. Kakizaki, Y., et al., "Differential control of mesangial cell proliferation by interferon-gamma". Clin Exp Immunol 85: 157-163, 1991.
31. See, F. et al., p38 mitogen-activated protein kinase inhibition improves cardiac function and attenuates left ventricular remodeling following myocardial infarction in the rat. J Am Coll Cardiol 44: 1679-1689, 2004.
32. Thomas, W.G. et al., Adenoviral-directed expression of the type 1A angiotensin receptor promotes cardiomyocyte hypertrophy via transactivation of the epidermal growth factor receptor. Circ Res 90: 135-142, 2002.
33. Woodcock, E.A. et al., Inositol polyphosphate 1-phosphatase is a novel antihypertrophic factor. J Biol Chem 277: 22734-22742, 2002.
34. Boyle, A.J. et al., Inhibition of protein kinase C reduces left ventricular fibrosis and dysfunction following myocardial infarction. J Mol Cell Cardiol 39: 213-221, 2005.
35. Connelly, K.A., et al., Load-sensitive measures may overestimate global systolic function in the presence of left ventricular hypertrophy: a comparison with load-insensitive measures. Am J Physiol Heart Circ Physiol 290: H1699-1705, 2006.
36. Kelly, D.J. et al., Effects of endothelin or angiotensin II receptor blockade on diabetes in the transgenic (mRen-2)27 rat. Kidney Int 57: 1882-1894, 2000.
37. Kelly, D.J. et al., A new model of diabetic nephropathy with progressive renal impairment in the transgenic (mRen-2)27 rat (TGR). Kidney Int 54: 343-352, 1998.
38. Kelly, D.J. et al., Progression of tubulointerstitial injury by osteopontin-induced macrophage recruitment in advanced diabetic nephropathy of transgenic (mRen-2)27 rats. Nephrol Dial Transplant 17: 985-991, 2002.
39. Kelly, D.J. et al., Protein kinase C beta inhibition attenuates the progression of experimental diabetic nephropathy in the presence of continued hypertension. Diabetes 52: 512-518, 2003.
40. Martin, J. et al., Tranilast attenuates cardiac matrix deposition in experimental diabetes: role of transforming growth factor-beta. Cardiovasc Res 65: 694-701, 2005.
41. Schiller, N.B. et al., Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 2: 358-367, 1989.
42. Kelly, D.J. et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2004, 15, 2619-2629.
43. Hocher et al., J. Hypertens., 2002, 20(4), 611-613.
44. Isaji et al., Cardiovascular Drug Review, 1998, 16(3), 288-299.

Claims (23)

  1. 式２：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）からなる群より選択され；
    Ｘ1およびＸ2は，Ｏであり；
    Ｔは二重結合であり；
    Ｒ3は，Ｈであり；
    Ｒ4は，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6およびＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
    Ｒ5は，Ｈ，ＯＲ8，およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ8は，Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および
    ｎは０−４の整数であり；
    ただし，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ1またはＲ2はメチルである，請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ4はＯＨまたはＮＨＲ6である，請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ5はＨまたはハロゲンである，請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ1またはＲ2は，アルキンまたはトリアゾールを含む鎖である，請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ1またはＲ2は，Ｃ3−Ｃ8の末端または非末端アルキンである，請求項５記載の化合物。
  7. アルキンはプロパルギルである，請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ1またはＲ2は，１，４−二置換１，２，３−トリアゾールを含む鎖である，請求項５記載の化合物。
  9. Ｒ1またはＲ2は，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル基を含む，請求項１記載の化合物。
  10. 式３：
    ［式中，Ｒ9またはＲ10は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ8の末端または非末端アルキン，またはシクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘキシルメチルまたはシクロペンチルメチル基からなる群より選択され，ただし，Ｒ9またはＲ10の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ9またはＲ10の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンまたは環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物，またはその薬学的に許容しうる塩。
  11. 式４または式５：
    ［式中，ｐは，１−１０の整数であり，Ｒは，ＨおよびＣ1−Ｃ10アルキルからなる群より選択される］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  12. 式６または式７：
    ［式中，Ｇは，シクロペンチル環，シクロヘキシル環または１，４−二置換１，２，３−トリアゾール環であり；およびｑは０−６の整数である］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  13. 以下：
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  14. 以下：
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  15. 以下：
    からなる群より選択される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  16. 以下の式：
    に示される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  17. 線維症と関連する疾病または状態を治療するための医薬組成物であって，式２：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−
    Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）からなる群より選択され；
    Ｘ1およびＸ2はＯであり；
    Ｔは二重結合であり；
    Ｒ3は，Ｈであり；
    Ｒ4は，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
    Ｒ5は，Ｈ，ＯＲ8，およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ8は，Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および
    ｎは０−４の整数であり；
    ただし，Ｒ1またはＲ2がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。
  18. 炎症または良性もしくは悪性新生物疾病により特徴づけられる疾病または状態を治療するための医薬組成物であって，式２：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）からなる群より選択され；
    Ｘ1およびＸ2はＯであり；
    Ｔは二重結合であり；
    Ｒ3は，Ｈであり；
    Ｒ4は，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
    Ｒ5は，Ｈ，ＯＲ8，およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ8は，Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および
    ｎは０−４の整数であり；
    ただし，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を，薬学的に許容しうる担体，希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物。
  19. 式２：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）からなる群より選択され；
    Ｘ1およびＸ2はＯであり；
    Ｔは二重結合であり；
    Ｒ3は，Ｈであり；
    Ｒ4は，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
    Ｒ5は，Ｈ，ＯＲ8，およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ8は，Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および
    ｎは０−４の整数であり；
    ただし，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，
    ピペリジンにより触媒されるカルボキシアセトアミド安息香酸とベンズアルデヒドとのクネーフェナーゲル縮合により，置換アントラニル酸シンナモイルをピペリジニウム塩として用意し，そしてスキーム１：
    にしたがってピペリジニウム塩を対応する遊離酸に変換する，
    の各工程を含む方法。
  20. 式２：
    ［式中，
    Ｒ1およびＲ2は，同じであっても異なっていてもよく，Ｃ1−Ｃ10アルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキンおよび環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）からなる群より選択され；
    Ｘ1およびＸ2はＯであり；
    Ｔは二重結合であり；
    Ｒ3は，Ｈであり；
    Ｒ4は，ＯＨ，ＯＲ6，ＮＨＲ6またはＮＲ6Ｒ7からなる群より選択され；
    Ｒ5は，Ｈ，ＯＲ8，およびハロゲンからなる群より選択され；
    Ｒ6およびＲ7は，同じであっても異なっていてもよく，Ｈ，またはＣ1−Ｃ10アルキルであり；
    Ｒ8は，Ｃ1−Ｃ10アルキルであり；および
    ｎは０−４の整数であり；
    ただし，Ｒ1またはＲ2の一方がＣ1−Ｃ4アルキルであるとき，Ｒ1またはＲ2の他方は，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル，Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルメチル，Ｃ3−Ｃ10アルキン，または環置換アルキル（ここで，環とは，トリアゾリル（フェニルアミノカルボニルメチルで置換されていてもよい），フェニル，ナフタレニル，アダマンチル，モルホリニル，ピリジルおよびイソオキサゾリルから選択される）であり；および
    化合物はトラニラストではない］
    の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって，
    置換桂皮酸を対応する酸塩化物または酸臭化物に変換し，そしてスキーム２：
    ［式中，Ｒ11は，カルボン酸，エステルまたはアミドからなる群より選択される］にしたがって，アミノベンズアミドまたはアニリンと縮合させる，
    の各工程を含む方法。
  21. 式８または式９：
    ［式中，Ｒ12はＣ3−Ｃ10の末端または非末端アルキンである］
    の化合物を製造する方法であって，
    （ｉ） バニリンまたはイソバニリンを塩基の存在下でハロゲン化アルキニルまたはアルキニルスルホネートによりアルキニル化し；そして
    （ｉｉ） （ｉ）の生成物を２−［（カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸と反応させる，
    の各工程を含む方法。
  22. 次式：
    の化合物を製造する方法であって，
    （ｉ） バニリンまたはイソバニリンを塩基の存在下でハロゲン化プロパルギルまたはプロパルギルスルホネートによりアルキニル化し；そして
    （ｉｉ） （ｉ）の生成物を２−［カルボキシアセチル）アミノ］安息香酸と反応させる，
    の各工程を含む方法。
  23. 式６または式７：
    ［式中，Ｇは１，４−二置換１，２，３−トリアゾール環であり；およびｑは１−６の整数である］
    の化合物を製造する方法であって，
    アジドと式４または式５：
    ［式中，ＲはＨであり，ｐは１−１０の整数である］
    の化合物とを銅触媒の存在下で反応させることを含む方法。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2035369B1 (en) 2006-07-05 2014-06-25 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Therapeutic compounds
WO2008131481A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Treatment of mesangioproliferative diseases
KR101593708B1 (ko) * 2007-12-21 2016-02-12 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
JP5904944B2 (ja) * 2009-10-22 2016-04-20 フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 縮合環類似体の抗線維症剤
RS58603B1 (sr) * 2010-11-24 2019-05-31 Occurx Pty Ltd Postupci lečenja očnih bolesti povezanih sa zapaljenjem i vaskularnom proliferacijom
JP5797476B2 (ja) * 2011-06-24 2015-10-21 株式会社ダイセル 不飽和カルボン酸アミド組成物の製造方法
KR101981818B1 (ko) * 2011-06-24 2019-05-23 도오꾜오까고오교 가부시끼가이샤 신규 화합물
CN103987858A (zh) 2011-11-22 2014-08-13 英特芒尼公司 诊断和治疗特发性肺纤维化的方法
AR091586A1 (es) * 2012-06-28 2015-02-11 Fujifilm Corp Derivado de amida o su sal como inhibidor de la produccion de colageno
GB201522186D0 (en) 2015-12-16 2016-01-27 Singapore Health Services Pte Ltd And Nat University Of Singapore The Treatment of fibrosis
JP7185631B2 (ja) * 2017-02-03 2022-12-07 サータ セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 抗線維化化合物
EP3662908A1 (en) * 2018-12-04 2020-06-10 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Modulating compounds of kchip2 and its use for the treatment of cardiovascular pathologies
GB201902419D0 (en) * 2019-02-22 2019-04-10 Singapore Health Serv Pte Ltd Treatment of kidney injury
CN109970593B (zh) * 2019-03-14 2019-11-08 北京工商大学 一种燕麦提取物的提取方法及其提取物和应用
CN111714480A (zh) * 2020-07-21 2020-09-29 天津贝猫科技有限公司 邻氨基苯甲酸衍生物在制备治疗癌症药物中的用途
CN116730977A (zh) * 2022-03-04 2023-09-12 华东理工大学 新型芳基杂环类化合物及其制备方法和用途
US11905231B1 (en) * 2023-01-31 2024-02-20 Certa Therapeutics Pty Ltd Solid forms, salts and polymorphs of anti-fibrotic compounds

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (ja) 1973-01-18 1981-09-22
JPS5830302B2 (ja) * 1974-04-16 1983-06-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
GB1484413A (en) 1974-04-18 1977-09-01 Kissei Pharmaceutical Aromatic amidocarboxylic acid derivatives
JPS511440A (ja) 1974-04-18 1976-01-08 Kissei Pharmaceutical Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho
JPS5848545B2 (ja) * 1974-04-18 1983-10-28 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ シンキホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイ ノ セイゾウホウホウ
JPS5855138B2 (ja) 1975-12-31 1983-12-08 キツセイヤクヒンコウギヨウ カブシキガイシヤ ホウコウゾクカルボンサンアミドユウドウタイノセイゾウホウホウ
JPS6019738B2 (ja) 1978-03-20 1985-05-17 久光製薬株式会社 新規なアントラニル酸誘導体
JPS5576852A (en) 1978-12-01 1980-06-10 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel derivative of anthranilic acid
JPS5817186B2 (ja) 1981-01-23 1983-04-05 キツセイ薬品工業株式会社 新規芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
US4587356A (en) 1981-09-01 1986-05-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the production of nuclear substituted cinnamoylanthranilic acid derivatives
JPS6019754A (ja) * 1983-07-14 1985-01-31 Kissei Pharmaceut Co Ltd 芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法
JPS60152454A (ja) 1984-01-18 1985-08-10 Terumo Corp アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤
DE3505609A1 (de) 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
JPS625966A (ja) 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
JPH0692353B2 (ja) 1987-05-26 1994-11-16 マルコ製薬株式会社 新規なアミノ安息香酸アミド誘導体およびその製造法
JPS6416755A (en) 1987-06-23 1989-01-20 Biogal Gyogyszergyar Manufacture of n-(3',4'-dimethoxycinnamoyl)-aniline derivative
JPH07116029B2 (ja) 1989-04-04 1995-12-13 キッセイ薬品工業株式会社 トラニラスト水溶液製剤
ATE153655T1 (de) 1990-02-08 1997-06-15 Eisai Co Ltd Benzensulfonamidderivat
US5248825A (en) 1990-09-20 1993-09-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Calcium uptake inhibitors
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE69410956T2 (de) 1993-12-09 1999-03-25 Ono Pharmaceutical Co. Ltd., Osaka Naphthylessigsäurederivate als PGEZ Agonisten und Antagonisten
US5665737B1 (en) 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
KR100237962B1 (ko) 1994-10-12 2000-02-01 그린 마틴 신규한 벤즈옥사졸
JPH08113567A (ja) 1994-10-17 1996-05-07 Sando Yakuhin Kk フェニルエテニル誘導体及びこれを含有する５−リポキシゲナーゼ阻害剤
US6444694B1 (en) 1995-06-06 2002-09-03 Wyeth Styryl benzimidazole derivatives
JPH08337523A (ja) 1995-06-14 1996-12-24 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 血管新生阻害剤
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
KR100449939B1 (ko) 1996-02-07 2004-11-20 리도 케미칼 가부시키가이샤 트라니라스트함유외용제제및그제조방법
EP0894496A4 (en) 1996-02-15 2001-01-03 Kissei Pharmaceutical INHIBITOR OF NEOFORMATION OF BLOOD VESSELS
JPH09278653A (ja) 1996-04-05 1997-10-28 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤
DE19624155A1 (de) 1996-06-18 1998-01-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
JPH10206024A (ja) * 1997-01-14 1998-08-07 Toho Eng Kk チェーンコンベヤ炉
JPH10259129A (ja) 1997-01-16 1998-09-29 Kissei Pharmaceut Co Ltd 血管新生阻害剤
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations
JPH10306024A (ja) * 1997-03-07 1998-11-17 Kissei Pharmaceut Co Ltd 糸球体疾患の予防および治療剤
JPH10330254A (ja) 1997-04-01 1998-12-15 Kissei Pharmaceut Co Ltd 翼状片の進行および術後の再発抑制剤
US6127392A (en) 1997-08-05 2000-10-03 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
JP3256513B2 (ja) 1998-02-11 2002-02-12 ファイザー製薬株式会社 ベンゾイミダゾールシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤
AU1690100A (en) 1998-12-21 2000-07-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
DE19935219A1 (de) 1999-07-27 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
AU2001251083A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
DE60115265T2 (de) 2000-09-19 2006-08-10 Lee, Moses, Holland Zusammensetzungen und verfahren zur verwendung achiraler analoge von cc-1065 und den duocarmycinen
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002234236A1 (en) 2001-01-10 2002-07-24 Smithkline Beecham Corporation Process and product
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
AU2002306604B2 (en) 2001-02-28 2007-09-13 Onconova Therapeutics, Inc. N-(Aryl)-2-arylethenesulfonamides and therapeutic uses thereof
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
JP4851671B2 (ja) 2001-10-11 2012-01-11 ニチバン株式会社 トラニラスト経皮吸収貼付剤およびその製造方法
AU2002349477A1 (en) 2001-11-26 2003-06-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Bicyclic derivative, process for producing the same, and use
US6759428B2 (en) 2001-12-04 2004-07-06 Roche Palo Alto Llc Indole nitriles
US7582657B2 (en) 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
BR0215240A (pt) 2001-12-19 2004-10-26 Atherogenics Inc Derivados de calcona e seu uso no tratamento de doenças
CA2482392A1 (en) 2001-12-27 2003-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative
JP2004075614A (ja) 2002-08-20 2004-03-11 Sankyo Co Ltd クロメン誘導体を含有する医薬
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10254872A1 (de) * 2002-11-25 2004-06-03 Symrise Gmbh & Co. Kg Anthranilsäureamide und deren Derivate als kosmetische und pharmazeutische Wirkstoffe
CA2523677A1 (en) 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
US7250444B2 (en) 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
GB0319126D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AU2004276337B2 (en) 2003-09-24 2009-11-12 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE10346913A1 (de) 2003-10-09 2005-05-04 Merck Patent Gmbh Acylhydrazonderivate
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004030987A1 (de) 2004-06-26 2006-01-12 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte (3-Hydroxyphenyl)-essigsäure-benzyliden-hydrazide
US7671077B2 (en) 2004-07-19 2010-03-02 Leu-Fen Hou Lin Neuroprotective small organic molecules, compositions and uses related thereto
EP1773797A2 (en) 2004-08-06 2007-04-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
CA2586156A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
CN101098687A (zh) 2004-11-17 2008-01-02 安吉奥根制药控股有限公司 调节b细胞功能的方法
WO2006057922A2 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
ITMI20050261A1 (it) 2005-02-21 2006-08-22 Carlo Ghisalberti Analoghi strutturali di avenatramidi loro uso in composizioni utili nel trattamento di disordini dermatologici
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
EP1863756A1 (en) 2005-03-24 2007-12-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Biaryl derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor
NZ562143A (en) 2005-03-30 2010-12-24 Yakult Honsha Kk Dimethoxyphenyl-acrylonitrile derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20050674A1 (it) 2005-04-15 2006-10-16 Univ Degli Studi Milano Uso di derivati ammidici come agenti modificatori del gusto composizioni aromatizzanti e prodotti che li contengono
WO2006122353A1 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. Methods and compositions for the treatment of pain
WO2006134013A1 (en) 2005-06-14 2006-12-21 Symrise Gmbh & Co. Kg Mixtures comprising anthranilic acid amides and cooling agents as cosmetic and pharmaceutical compositions for alleviating itching
WO2007015744A1 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Incyte Corporation Disubstituted thienyl compounds and their use as pharmaceuticals
EP1959915B1 (en) 2005-11-30 2015-05-13 Symrise AG Mixtures comprising anthranilic acid amides and antidandruff agents as cosmetic and pharmaceutical compositions for alleviating itching
JP5554988B2 (ja) 2006-04-07 2014-07-23 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
US20070286892A1 (en) 2006-06-13 2007-12-13 Uri Herzberg Compositions and methods for preventing or reducing postoperative ileus and gastric stasis in mammals
ES2462925T3 (es) 2006-06-14 2014-05-26 Symrise Ag Compuestos con efecto antimicrobiano para el tratamiento de fetidez oral
EP2035369B1 (en) 2006-07-05 2014-06-25 Fibrotech Therapeutics PTY LTD Therapeutic compounds
CA2656627A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Sulfamatobenzothiophene derivatives
KR100832747B1 (ko) 2006-10-27 2008-05-27 한국화학연구원 아미노피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는허혈성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
US7968577B2 (en) 2006-11-01 2011-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20100048539A1 (en) 2006-11-03 2010-02-25 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2155675B1 (en) 2007-06-12 2014-02-19 Provid Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of use therewith
US20090012031A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan EZH2 Cancer Markers
EP2030617A1 (en) 2007-08-17 2009-03-04 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Use of tranilast and derivatives thereof for the therapy of neurological conditions
US20090170842A1 (en) 2007-11-14 2009-07-02 University Of Kansas Brca1-based breast or ovarian cancer prevention agents and methods of use
WO2009068557A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Neurosearch A/S Novel phenyl-acetamide and phenyl-propionamide derivatives useful as potassium channel modulators
WO2009079011A1 (en) 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
US20090163586A1 (en) 2007-12-20 2009-06-25 Astrazeneca Ab Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205
KR101593708B1 (ko) 2007-12-21 2016-02-12 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
EP2179984A1 (en) 2008-10-27 2010-04-28 Congenia S.r.l. Acrylamido derivatives useful as inhibitors of the mitochondrial permeability transition
CN101423503A (zh) 2008-12-04 2009-05-06 上海大学 2-(反式-2,3-二氢-2-芳基-1-氰基-3-甲氧羰基环丙烷)-1,3-苯并噻唑及其合成方法
CA2987743A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Purine derivatives and their use as immunosuppressive agents
JP5904944B2 (ja) 2009-10-22 2016-04-20 フィブロテック セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 縮合環類似体の抗線維症剤

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