MX2014008524A - Derivados de heteroarilamida novedosos que tienen propiedades antiandrogenicas. - Google Patents
Derivados de heteroarilamida novedosos que tienen propiedades antiandrogenicas.Info
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Abstract
La invención se refiere a novedosos derivados de heteroarilamida que tienen la fórmula (I) (ver Fórmula) y N-óxidos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde RA, RB, R11. R', R", z y X son tal como se los definió en las reivindicaciones. Los derivados de heteroarilamidas de la fórmula (I) tienen propiedades antiandrogénicas. La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula (I) para utilizar como un medicamento y a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su preparación.
Description
DERIVADOS DE HETEROARI LAMIDA NOVEDOSOS QUE TIENEN PROPIEDADES ANTI AN DROGENIC AS
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados novedosos de heteroarilamida, su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor de androgenos, tales como cáncer e hiperplasia de próstata benigna, en particular cáncer de próstata y/o cáncer de próstata resistente a la castración.
Antecedentes de la invención
Los androgenos son producidos por los testículos y las glándulas suprarrenales y juegan un papel fundamental en el desarrollo y la fisiología de la próstata normal. La etiología de la hiperplasia benigna de próstata (HBP) y la neoplasia de próstata, que puede progresar a adenocarcinoma son dependientes del andrógeno. El tratamiento de elección para la HBP y cáncer de próstata (CaP) es la reducción de la acción de los androgenos en la próstata. De hecho, casi el 90% de los hombres entre las edades de 40 a 90 años desarrollan HPB o CaP. El CaP es la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer y el tumor maligno más frecuentemente diagnosticado en los hombres. El CaP sigue siendo incurable en la enfermedad metastásica. Como la incidencia del CaP aumenta con la edad, el número de nuevos casos diagnosticados se eleva continuamente debido a la mayor
esperanza de vida de la población.
El tratamiento convencional inicial del CaP es hormonal o terapia de privación de andrógenos (ADT). La ADT experimental se describió por primera vez ya en 1941. La ADT mediante la castración quirúrgica o mediante la castración química mediante la utilización de agonistas de hormona que libera la hormona luteinizante es la terapia de primera línea universalmente aceptada en el CaP avanzado. Véase Perlmutter M, Lepor H. Androgen deprívation therapy in the treatment of advanced prostate cáncer Rev Urol. 2007; 9(Suppl 1): S3-S8 y sus referencias.
El bloqueo máximo de andrógenos se logra mediante la combinación de ADT con un tratamiento antiandrogénico. Los antiandrógenos compiten con los andrógenos endógenos, testosterona y dihidrotestosterona, por la unión en el bolsillo de unión al ligando del receptor de andrógenos (AR). El AR pertenece a la superfamllia de los receptores hormonales nucleares, y se expresa principalmente en los tejidos reproductivos y los músculos. La unión del ligando a AR promueve su disociación de proteínas de choque térmico y otras chaperonas, que conduce a la dimerización del receptor, fosforilación y posterior translocación en el núcleo donde AR se une a los elementos de respuesta de andrógenos presentes en las regiones reguladoras de múltiples genes involucrados en el crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las células de la próstata.
El primer antiandrógeno no esteroide, flutamida fue aprobado
para el CaP en 1989 y los compuestos estructuralmente relacionados, la bicalutamida y la nilutamida, se pusieron en marcha en 1995 y 1996, respectivamente. Los compuestos no esteroides son más favorables que los antiandrogenos esteroides en las aplicaciones clínicas debido a la falta de reactividad cruzada con otros receptores de esteroides y la biodisponibilidad oral mejorada. De esta clase estructural de antiandrogenos propanamida, la bicalutamida es la más potente, mejor tolerada y el principal antiandrógeno en el mercado. La bicalutamida se describe en la literatura de patentes, por ejemplo en la Patente Europea EP 0100172. Ciertos derivados de arilamida también se han descrito en el documento WO 2008/011072 A2, WO 2010/116342 A2, y WO 2010/092546 A1 como moduladores selectivos del receptor de andrógenos.
flutamida bicalutamida nilutamida
Desafortunadamente, aunque el tratamiento de antiandrogenos y ADT suelen dar lugar a respuestas beneficiosas tempranamente, el CaP luego progresa a un estado donde la privación de andrógenos no puede controlar la malignidad a pesar de los mínimos niveles de testosterona. Este estado se conoce
como cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) (o cáncer de próstata refractario a las hormonas, HRPC) y es la forma letal de la enfermedad. El CRPC se cree que surge después de los cambios genéticos y/o epigenéticos en las células del cáncer de próstata y se caracteriza mediante la reactivación del crecimiento de células cancerosas que se han adaptado al entorno privado de la hormona en la próstata.
El crecimiento de células cancerosas en el CRPC sigue dependiendo de la función de AR y los estudios en la última década demuestran que las células de CRPC emplean múltiples mecanismos para reactivar el AR. Véase Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinante of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10( 1 ):33-39 y sus referencias. Los principales mecanismos incluyen la amplificación del gen de AR o la regulación por incremento del ARNm o proteína de AR, mutaciones puntuales en AR que permiten la activación del AR mediante ligandos no androgénicos o incluso antiandrógenos, cambios en los niveles de expresión de los co-activadores y co-represores de la transcripción de AR, y la expresión de alternativamente las variantes de corte y empalme y constitutivamente activas del AR. Por lo tanto, los fármacos que dirigen la señalización de AR podrían ser eficaces en la prevención y el tratamiento de CRPC.
La limitada utilidad de los antiandrógenos disponibles en la actualidad es más probable en relación a una incompleta inhibición
de AR en determinadas circunstancias (Taplin ME. Drug insight: role of the androgen receptor in the development y progression of cáncer de próstata. Nat Clin Pract Oncol. 2007 Apr;4(4):236-244). Múltiples mecanismos moleculares que pueden contribuir al fracaso de los tratamientos antiandrogénicos estándar. El uso de antiandrógenos que se dirigen a un dominio de unión al ligando del AR, tal como la bicalutamida, puede conducir a la selección de las células de cáncer de próstata que portan mutaciones puntuales en el dominio de unión al ligando. En algunos casos estas mutaciones pueden causar que las células de cáncer de próstata conviertan antagonistas en agonistas. Las mutaciones de AR se encuentran en 10 - 40% de los tumores metastásicos. Más de 70 mutaciones en el AR se ha descubierto, que se dan como resultado un aumento de la actividad basal del receptor o especificidad de ligando ampliada.
Por ejemplo, la mutación treonina a alanina en el aminoácido 877 es la mutación hallada más frecuente en pacientes con CaP y convierte flutamida, ciprotenona (antiandrógenos esteroides), progesterona y los estrógenos agonistas en AR. La mutación en el aminoácido 741 del triptófano a cualquiera de leucina o cisteína explica el cambio de bicalutamida de antiandrogeno a un agonista (Hará T, Miyazaki J, Araki H, Yamaoka M, Kanzaki N, Kusaka M, Miyamoto M. Novel mutations of androgen receptor: a possible mechanism of bicalutamide withdrawal syndrome. Cáncer Res. 2003 Jan 1 ;63(1 ) : 149-153.)
Además de las mutaciones puntuales en el AR, el aumento de los niveles del receptor puede causar que los antiandrógenos funcionen como agonistas (Chen CD, Welsbie DS, Tran C, Baek SH, Chen R, Vessella R, Rosenfeld MG, Sawyers CL. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy. Nat Med 2004 Jan; 10(1 ):33-39). La conversión antagonista-agonista tiene una relevancia clínica significativa. Aproximadamente el 30% de los hombres con CaP progresivo experimentan un descenso paradójico en los niveles de antígenos específicos de la próstata séricos de después de la interrupción del tratamiento antiandrogénico.
Hasta la fecha, el tratamiento para CRPC ha sido decepcionante con la supervivencia esperada estimada en 7 a 16 meses. A pesar de la reciente incorporación de dos nuevas opciones de tratamiento para el CRPC, la vacuna contra el cáncer de próstata terapéutica sipuleucel-T y el novedoso inhibidor de la síntesis de testosterona acetato de abiraterona, agentes eficientes y novedosos que se dirijan específicamente al AR sigue siendo necesario.
Más específicamente, existe una necesidad de nuevos compuestos antiandrógeno que sean más potentes que la bicalutamida en la antagonización de las actividades de los andrógenos endógenos en la AR. También hay una necesidad de nuevos compuestos antiandrógeno que muestren mínimo agonismo en AR. Es importante destacar que hay una necesidad de antiandrógenos novedosos que no obtengan actividad agonista en
los AR mutantes relacionados con CRPC o en los ajustes relacionados con CRPC en donde el AR está presente en altas cantidades. Además, hay una necesidad de moléculas no tóxicas no esteroides con propiedades similares a las drogas que se puedan utilizar en el tratamiento y la prevención de HBP, CaP y CRPC.
En la actualidad se ha descubierto sorprendentemente que los derivados de arilamida de acuerdo con la presente invención superan uno o más de los inconvenientes relacionados con la bicalutamida y otros derivados de arilamida conocidos en la técnica.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona nuevos derivados de arilamida que tienen la fórmula (I)
(I)
y N-óxidos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;
donde
R' y R" cada una se selecciona de modo independiente del grupo que consta de H y alquilo;
z es un número entero de 0 a 3;
X se selecciona del grupo que consta de O, S, S(O), S02l NR12, donde R12 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo, COCH3 y COR, donde R es hidrógeno o alquilo; CH2 y CO; O
cuando z es 0. entonces X puede ser N y forma junto con R11 un anillo heterocíclíco seleccionado del grupo que consta de morfolina, 1.2,4-triazol, imidazol y Imidazol N-sustituido;
R 11 cuando no forma un anillo con X tal como se definió anteriormente, se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, (per)haloalquilo, haloalquenilo, CN-alqu¡lo o un arito, heteroarilo, un anillo de 3 - 7 miembros alifático o heteroalifático, opcionalmente sustituido con 1 - 5 sustituyentes seleccionado del grupo que consta de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHS02R, NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es tal como se definió anteriormente;
RB es un anillo heteroaromático que tiene un anillo de 6 miembros y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo, cuyos miembros del anillo 1 ó 2 son átomos de N y los otros miembros del anillo son átomos de carbono, o
RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
el o los sustituyentes en RB se seleccionan del grupo que consta de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR,
NHCOOR, OCONHR, CONHR, donde R es tal como se definió anteriormente; NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es tal como se definió anteriormente; o,
cuando RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego dos sustituyentes pueden formar también con los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido; y
RA es un sistema de anillo mono o bicíclico heteroaromático que tiene 6 a 10 miembros del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo, cuyos miembros del anillo 1 a 4 son átomos de N y los otros miembros del anillo son átomos de carbono, por lo cual cuando RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego el anillo unido al grupo NH contiene al menos un átomo de N como un miembro del anillo, o
cuando RB es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido, luego RA puede también ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido,
el o los sustituyentes en RA se seleccionan del grupo que consta de alquilo, alcoxi, halógeno, (per)haloalquilo, hidroxi, (CH2)nCHO, donde n es un número entero de 0 - 6; CN, N02> COR, COOH y CONHR, donde R es tal como se definió anteriormente, o cuando RA es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego dos sustituyentes pueden formar también con los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático,
heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más derivados de heteroarilamida de la fórmula (I) y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos junto con un portador adecuado y excipientes convencionales.
Adicionalmente la invención se refiere a derivados de heteroarilamida de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizar como un medicamento.
La invención también se refiere a derivados de heteroarilamida de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para utilizar en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el receptor de andrógenos.
Finalmente la invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de heteroarilamida de la fórmula (I).
Descripción detallad de la invención
Las heteroarilamidas de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención poseen al menos un átomo de carbono asimétrico, es decir el átomo de carbono, al cual se une el hidroxilo. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en forma racémica y en formas ópticamente activas. Todas estas formas se encuentran abarcadas por la presente invención.
Por el término "alquilo", en la definición del grupo del compuesto de la fórmula (I), significa una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono. El prefijo "halo" significa que dicho grupo alquilo está halogenado con por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo, parcialmente o completamente (per)halo).
Por el término "alcoxi" se entiende una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de carbono se une mediante un enlace simple al oxígeno. Los ejemplos de los grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
Por el término "alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo insaturada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene 2 a 6 átomos de carbono.
Por el término "anillo alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático" significa un anillo saturado o insaturado de 4 - 7 -miembros, donde 1 - 2 átomos de carbono se pueden reemplazar por heteroátomos seleccionados de O y S. Dicho anillo se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxi, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOH, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, donde R es hidrógeno o alquilo; NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es hidrógeno o alquilo; el o los sustituyentes son de modo preferente CN, CF3, F o Cl. Los ejemplos típicos de los grupos formados por los anillos que se encuentran bajo el término "anillo alifático, heteroalifático, aromático o heteroaromático" y el anillo de benceno, al cual se fusionan, son tetrahidronaftaleno y benzofurano.
Por el término "un arilo, heteroarilo, anillo alifático o heteroalifático de 3-7 miembros" en la definición de R11 significa un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 miembros en el anillo, 0 a 3 del cual es un heteroátomo seleccionado de O, S y N, los otros miembros son átomos de carbono. Los ejemplos típicos de R11 tales como un anillo definido anteriormente son fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, furilo y tetrahidrofurilo. El anillo puede estar sustituido con 1 - 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCH3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHCSCH3, SR, SOR, y S02 , donde R es hidrógeno o alquilo; el o los sustituyentes son de modo preferente CN, CF3, F o Cl.
Los ejemplos de los significados para RB son aquellos de las siguientes fórmulas:
donde R6 - R10 se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, NOz, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo; NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es hidrógeno o alquilo.
RB puede también ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula
donde R6' - R10' se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR,
OCONHR, CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo; NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es hidrógeno o alquilo, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar también los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifátíco o heteroaromático sustituido o no sustituido.
Los ejemplos de RA son un sistema de anillo heteroaromático mono o bicíclico que tiene 6 a 10 miembros del anillo son aquellos de las siguientes fórmulas:
??
donde R1 a R5 y R1' a R4' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, (CH2)nCHO, donde n es un número entero de 0 - 6; CN, N02, COR, COOR y CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo.
Cuando RB es un anillo heteroaromático que tiene un anillo de 6 miembros, luego RA puede también ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula
donde R1" - R5" se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, (per)haloalquilo, hidroxi, (CH2)nCHO, donde n es un número entero de 0 - 6; CN, N02, COR, COOR y CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar también los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos donde z es 0 ó 1.
También se prefieren aquellos en donde R11 es alquilo, especialmente metilo, etilo, isopropilo, isopentilo, o tere-butilo, de modo más preferente metilo, etilo o isopropilo, más preferentemente metilo o etilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halo, especialmente cloro. Además se prefieren los compuestos de fórmula (I) en la que R11 es ciclopropiio.
Además las heteroarilamidas preferidas de la presente invención son aquellas de la fórmula (I) donde RA es un fenilo opcionalmente sustituido y RB es un piridilo opcionalmente sustituido.
Otro grupo preferido de compuestos de la fórmula (I) comprende aquellos donde RA es piridilo opcionalmente sustituido
o triazol[4,3-b]piridazinilo opcionalmente sustituido y RB es fenilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes preferidos en RA y B son ciano, halo, especialmente cloro y flúor, y haloalquilo, especialmente trifluormetilo.
Los compuestos preferidos son aquellos de las fórmulas (I-a), (l-b) y (l-c)
en donde R1 " - R5", R6, R8, R9, R10. R11. R', R", X y z son tal como se los definió anteriormente,
en donde R1. R2, R3, R5, R6' - R10', R11. R', R", X y z son tal como se los definió anteriormente;
en donde R1. R2, R3, R5, R6, R8, R9, R10. R11. R\ R", X y z son tal como se los definió anteriormente;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos preferidos de la fórmula (l-a) son aquellos en donde R1", R4", R5", R6 y R10 son hidrógeno; R2" es trifluormetilo o halo, especialmente cloro; R3" es ciano; R8 es CF3 o halo, de modo preferente halo, especialmente cloro o flúor; R9 es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0 ó 1 (R' = R" = H); X es S02; y R 11 es alquilo, especialmente metilo, etilo, tere-butilo, ciclopropilo, isopropilo, o isopentilo, de modo preferente etilo o metilo, de modo más preferente etilo, o fenilo o piridinilo, de modo preferente fenilo, opcionalmente sustituido con halo, especialmente cloro, cuando z es 0. o fenilo opcionalmente sustituido con halo, especialmente cloro, cuando z es 1.
Los compuestos preferidos de la fórmula (l-b) son aquellos en donde R1. R5, R6' y R10' son hidrógeno; R2 es trifluormetilo o halo, especialmente cloro; R3 es ciano; R8' es halo, especialmente cloro o flúor; R9' es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0; X es S02; y R 11 es alquilo, especialmente metilo, etilo, tere-butilo,
ciclopropilo, isopropilo, o isopentilo, de modo preferente metilo o etilo, de modo preferente de etilo.
Los compuestos preferidos de la fórmula (l-c) son aquellos en donde R1. R5, R6, R7 y R10 son hidrógeno; R2 es trifluormetilo o halo, especialmente cloro; R3 es ciano; R8 es halo, especialmente cloro o flúor; R9 es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0; X es S02; y R11 es alquilo, especialmente isopropilo.
Los ejemplos de los compuestos particularmente preferidos específicos son:
2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etansulfonil)-2-hidroxipropanamida;
2-ciano-5-[3-(etilsu Ifon il)-2-(4-f luorf enil)-2-hidroxipropanamida]-3-(trifluormetil)piridin-1 -óxido;
N-[6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-3-(etansulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropanamida;
5-[2-(4-clorofenil)-3-(etilsulfonil)-2-hidroxipropanamida]-2— ciano— 3— (trifluormetil)piridin— 1— óxido;
2-(4-clorofenil)-N-[6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-3-(etan su Ifon i I)— 2— hidroxi pro pan a mida;
2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-[(3-metilbutan)sulfonil]propanamida;
2-(3,4-difluorfenil)-3-(etansulfonil)-2-hidroxi-N-[3-(trifluormetil)— [1.2, 4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il] propana mida, ·
N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metan]sulfonil}-2-(6-cloropiridin-3-il)-2-hidroxipropanamida;
N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenceno)sulfonil]-2-(6 cloropiridin-3-il)-2-hidroxipropanamida;
3-(etansulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-N-[3-(trifluormetil)— [1.2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il]propanamida;
2-(4-clorofenil)-3-(etansulfonil)-2-hidroxi-N-[3-(trifluormetil)-[1.2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il]propanamida;
2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-(propan-2-sulfonil)propanamida;
2— (6— cloropiridin— 3— il)-N-[6— ciano-5-(trifluormetil)piridin-3 il]-2-hidroxi-3-(propan-2-sulfonil)propanamida;
1- Óxido de 2-cloro-5-{1 -[(3-cloro-4-c¡anofenil)amino]-3 [(4-clorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-1 -oxopropan-2-il}piridina;
N-(3-cloro-4-c¡anof en ¡l)-3-(4-fluorbe n cenes ulfoni l)-2-hidroxi-2-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]propanamida;
N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(6-clorop¡ridin-3-¡l)-3-[(6-clorop¡rid'm-3-il)sulfonil]-2-hidroxipropanamida;
2- (6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-(2-metilpropano-2-sulfonil)propanamida;
2-(6-clorop¡r¡din-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(ciclopropansulfonil)-2-h¡droxipropanamida;
2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenilo]-2 hidroxi-3-metansulfonilpropanamida;
1-óxido de 5— {3-(terc— butilsulfonil)— 1 -[(4-ciano-3
(trifluormetil)fen¡l)am¡no]-2-h¡drox¡-1 -oxopropan-2-il}-2-cloropiridina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables y su preparación son bien conocidas en la técnica.
Las arilamidas de la invención se pueden preparar mediante los métodos que se describen a continuación. Por ejemplo los compuestos de la fórmula (I), donde X es O, SO o S02, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto epoxi de la fórmula
donde RA y RB son tal como se los definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (II),
R11-(CR'R")Z-X'H (II)
donde R11. R\ R" y z son tal como se los definió anteriormente y X' es O o S, para obtener un compuesto de la fórmula (I), donde X es O o S, y, si se desea, se oxida el compuesto obtenido donde X es S para obtener un compuesto de la fórmula (I), donde X es SO o S02. El proceso se lleva a cabo preferentemente mediante las siguientes etapas de reacción:
PROCEDIMIENTO GENERAL DE SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención se sintetizaron utilizando las aminas comercialmente disponibles, ácidos ( et)arilacéticos y fenoles, y tioles, como materiales de partida. Se preparó 5-amino-3-(trifluormetil)piridin-2-carbonitrilo de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2008/119015. Se preparó 3-(trifluormetil)-[1.2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-amina de acuerdo con el método descrito en el documento WO 2011/103202. Método general para la síntesis del intermediario (3)
Método-3A: Un ácido acético fenilo correspondiente (2) (0.58
mmol) y anilina (1) (0.58 mmol) se disolvió en DMF (1 mi). 1.16 mmol de HATU (2 equivalentes) se agregó y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se agregó 1.75 mmol de TEA (3 equivalentes) a TA y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas. Después de la terminación de la reacción confirmada por TLC se agregó agua (5 mi). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCI diluido (3 x 15 mi), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el intermedio en bruto (3). El intermediario (3) se purificó mediante cromatografía flash.
Método-3B: Un ácido acético fenilo correspondiente (2) (0.14 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se enfrió en un baño de hielo a +5 a - 0°C. 0.42 mmol (3 equivalentes) de cloruro de tionilo se dejó caer en diclorometano mientras se mantenía la temperatura a +5 - 0°C. Después de que se completó la adición el baño de hielo se eliminó y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente (TA). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla se enfrió hasta 0°C y se agregó la anilina (1) (0.13 mmol, 0.9 equivalentes) en dimetilacetamida (2 mi). La mezcla resultante se agitó a TA y se monitoreó mediante TLC. Después de la terminación de la reacción, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar (3) después de la cromatografía flash.
Método-3C: La anilina (0.053 mmol) y ácido acético (0.080 mmol, 1.5 equivalentes) se disolvió en THF (0.15 mi). T3P
(anhídrido propilfosfónico) se agregó (0.13 mmol, 2,5 equivalentes). La mezcla de resultante se agitó y 0.106 mmol de DIPEA (2 equivalentes) se agregó. Después de la adición la mezcla se agitó a TA durante 5 h. Después de la terminación de la reacción la mezcla se diluyó con AcOEt y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar (3). Método general para la síntesis del intermediario (4)
0.15 mmol de (3), 0.30 mmol (2 equivalentes) de paraformaldehído y 0.041 g de K2C03 se mezcló en NMP (N-metil-pirrolidona, 1 mi). La mezcla se calentó hasta 90°C y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar hasta TA 10 mi de agua se agregó y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2 x 10 mi). La fase orgánica se lavó con agua (1 x 10 mi) y se evaporó para proporcionar (4). El producto se purificó mediante cromatografía flash.
Método general para la síntesis del intermediario (5)
0.057 mmol de (4), 0.10 mmol de CH3CN (1.8 equivalentes), y KHC03 (0.01 mmol, 0.175 equivalentes) se mezclaron en MeOH (mi). H202 (0.057 mmol) se agregó gota a gota. Después de la adición la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Se agregó agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para proporcionar el epóxido (5). El producto se utilizó sin purificación adicional para la síntesis de (6).
Método general para la síntesis de (6)
A 0.9 (3 equivalentes) de K2C03 mmol en THF seco (7.5 mi). 0.45 mmol (1.5 equivalentes) de un tiofenol o tiol correspondiente se agregó a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. 0.3 mmoles del epóxido (5) en THF seco (7.5 mi) se agregó a 0°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h. Después de la terminación de la reacción confirmada por TLC se agregó agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se concentró para obtener el material en bruto que se utilizó para la síntesis de (7) sin purificación adicional. En caso de los tioles volátiles, un exceso de hasta 10 equivalentes se utilizó.
Método general para la síntesis de (7)
0.047 mmol de (6) se disolvió en CH2CI2 (8 mi). 70% de MCPBA (0.14 mmol, 3 equivalentes) se agregó y la mezcla se agitó a TA. Después de la terminación de la reacción se monitoreó por TLC la reacción se inactivo mediante una solución saturada de sulfito de sodio en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución saturada de sulfito de sodio, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. Los productos se purificaron utilizando cromatografía flash.
Preparación de los compuestos de sulfinilo
Los compuestos de sulfinilo de la presente invención se pueden realizar a partir del intermedio correspondiente (6) de acuerdo con el procedimiento descrito por Bhise et al. en Synthetic Communications, 2009, 39, 1516-1526 utilizando trihidrato perborato de sodio con como agente de oxidación.
Preparación de las aminas aromáticas del epóxido (5)
Las aminas aromáticas de la presente invención se pueden realizar a partir del intermediario correspondiente (5) de acuerdo con el procedimiento descrito por Dalton et al. en US 2006/0241180.
Preparación de las aminas alifáticas del epóxido (5)
Las aminas alifáticas de la presente invención se pueden realizar a partir del intermediario correspondiente (5) utilizando un método similar al que se describe en el caso de tioles y fenoles, pero se utilizó NaH como base en las reacciones.
Preparación de ciclopropiltiol
El ciclopropiltiol se prepare de acuerdo con el método descrito en JACS 1992, 114(9), 3492-3499.
EJEMPLOS
Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se prepararon utilizando el procedimiento de síntesis descrito anteriormente e ilustran la presente invención.
Tabla 1
DESCRIPCIÓN GENERAL DE LAS PROPIEDADES
FARMACOLÓGICAS DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
Los derivados de arilamida de la presente invención muestran una elevada actividad antagonista en AR. La actividad
antagonista en AR se refiere a la potencia de los compuestos para competir y/o inhibir la actividad de los ligandos naturales de AR, tales como la dihidrotestosterona (DHT) y la testosterona. La presente invención proporciona compuestos que tienen actividad antagonista en AR para competir y/o inhibir la actividad de los ligandos no naturales de AR, tales como los andrógenos sintéticos o antiandrogenos utilizados como medicamentos (pero que pueden ejercer efectos secundarios deletéreos).
Además, la presente invención proporciona compuestos que demuestran la potente actividad antiandrogénica de una manera dependiente de la dosis. Una desventaja principal de la bicalutamida es el antagonismo de AR incompleto. En el caso de la bicalutamida, las concentraciones crecientes no proporcionan beneficios significativos adicionales(véase Tabla 2). Los antiandrogenos más potentes que la bicalutamida se pueden necesitar para tratar la fase avanzada del CaP, caracterizada por la elevación de los niveles de AR, por lo tanto existe una necesidad de potentes antiandrogenos que puedan compensar la elevación de los niveles de AR de una forma dependiente de la dosis. La presente invención proporciona compuestos que ejercen efectos agonistas mínimos de en la AR.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar enfermedades relacionadas con el AR, tales como la HBP y CaP. Los compuestos también pueden usarse para tratar la CRPC. Además, los compuestos se pueden utilizar en combinación
con otros tratamientos antiandrogénicos.
Los compuestos de la presente invención no obtienen actividad agonista en las mutaciones relacionadas con CRPC. Mediante las mutaciones relacionadas con CRPC, se hace referencia a todas las mutaciones que afectan el desarrollo, progreso o gravedad de la enfermedad. La mutación relacionada con CRPC pudo haber resultado del enriquecimiento inducido por la privación androgénica de las células de cáncer de próstata portadoras de dicha mutación. Por ejemplo, el triptófano 741 a leucina o a la mutación de cisteína y también la mutación de treonina 877 a alanina se hace referencia.
Los compuestos de la presente invención retienen sus actividades antagonistas cuando los niveles de AR se encuentran elevados.
Los siguientes ensayos y resultados se proporcionan para demostrar la presente invención en una forma ilustrativa y no debe considerarse como una limitación en el alcance de la invención. Además, las concentraciones de los compuestos en los ensayos son ejemplares y no deben tomarse como una limitación. Un experto en la materia puede definir concentraciones farmacéuticamente relevantes con los métodos conocidos en la técnica.
EXPERIMENTOS
Para dilucidar la potencia de los compuestos de la presente invención para funcionar como antiandrógenos y para demostrar
que los compuestos de la presente invención conservan su actividad antagonista en condiciones conocidas para conferir actividades agonistas en la primera línea de medicamentos antiandrógenos de uso clínico (tales como, flutamida o bicalutamida BIC) una serie de estudios in vitro se ha diseñado. Estos estudios se basaron en la medición de la transactivación de AR utilizando un ensayo de gen reportero, que es un ensayo de oro estándar bien establecido en la investigación de AR. Dependiendo de la presencia o ausencia de ligando natural de AR tal como la testosterona, este ensayo de gen reportero se puede utilizar para determinar la actividad antagonista y agonista de los compuestos. BIC se utiliza como un compuesto de referencia en todos los estudios que representan en la actualidad el tratamiento antiandrogénico estándar disponible.
Ensayo de transactivación de AR
Las células COS-1 (Colección Americana de cultivos tipo (American Type Culture Collection)) se cultivaron en Medio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero fetal bobino (FBS) al 10%. penicilina (6.25 U/ml) y estreptomicina (6.25 g/ml) y se sembraron en placas de 48 pocilios (50 000 células/pocilio) un día antes de la transfección. El medio de transfección que contiene 2.5% de carbón-despojado de FBS en DMEM se cambió en las células 4 h antes de la transfección. Las células se transfectaron con 50 ng del plásmido de gen reportero de luciferasa (LUC) (pPB-286/+32-LUC; PB. promotor probasina).
5 ng de plásmido de expresión de AR (pSG5-hAR). y 5 ng de pCMVp (un control interno de beta-galactosidasa para la eficiencia de transfección y crecimiento celular) utilizando el reactivo TranslT-LT1 (Mirus Bio Corporation), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Un día después de la transfección. los pocilios por triplicado recibieron (i) vehículo (EtOH-DMSO). (ii) 50 nM de testosterona (agonista de referencia, de Makor o Steraloids Inc.). (iii) concentraciones crecientes de BIC (agonista de referencia) o (iv) compuesto de la presente invención solo (ensayar para agonismo) o (v) concentraciones crecientes de BIC (agonista de referencia) (vi) compuesto de la presente invención junto con el agonista de referencia en un entorno competitivo (50 nM; para evaluar el antagonismo de la testosterona inducida por la transcripción de AR). Luego de 18 h, las actividades del gen reportero (LUC y beta-galactosidasa) se determinaron de acuerdo con los métodos estándar. Los datos se expresan como la actividad de LUC relativa (unidades de luz de luciferasa dividas por la beta-galactosidasa A420nm para controlar la eficacia de transfección) de un compuesto dado en relación con la actividad de un ítem del ensayo de referencia (=100%).
Alternativamente, se utilizó el Sistema de Ensayo Reportero de AR comercial Humano (INDIGO Biosciences). En este ensayo, las células no humanas de mamífero son manipuladas para expresar AR WT humano junto con el gen reportero LUC vinculado al promotor de respuesta a AR. 400 pM 6-alfa-FI testosterona.
FIT. se utilizó como un agonista de referencia en un entorno competitivo. Los dos sistemas de gen reportero resultaron en datos comparables.
Agonismo en AR WT
El agonismo en AR WT de los compuestos de la presente invención se midió en el ensayo de transactivación AR en las células COS-1 mediante la exposición de las células transfectadas a los compuestos de ensayo solos tal como se describe anteriormente. La testosterona se utilizó como un agonista de referencia. Se midió la actividad de LUC relativa que representa el nivel de activación de AR. La respuesta obtenida mediante el agonista de referencia se estableció como el 100%. Los compuestos de la presente invención no mostraron agonismo en AR WT.
Antagonismo en AR tipo salvaje (WT)
El antagonismo en AR WT de los compuestos de la presente invención se midió en el ensayo de transactivación AR en las células COS-1 en el entorno competitivo utilizando testosterona como un agonista de referencia tal como se describió anteriormente. Alternativamente se utilizó el Sistema de ensayo Reportero de AR Humano de INDIGO Bioscience. La BIC antiandrógenos conocida se utilizó como un antagonista de referencia. La actividad de LUC relativa que representa la transcripción dependiente de AR obtenida mediante la exposición al agonista de referencia solo se establece a 100%. Los
compuestos de la presente invención fueron antagonistas eficaces en AR WT (Tabla 2).
Tabla 2. Antagonismo en WT AR
Una de las principales limitaciones en el uso de los antiandrógenos disponibles en la actualidad, tales como flutamida y BIC, es la conversión antagonista-agonista observada en el AR mutado.
Agonismo en AR mutante W741L
El agonismo en AR W741L de los compuestos de la presente invención se midió en el ensayo de transactivación de AR en las células COS-1 tal como se describió anteriormente excepto que el vector de expresión de AR que porta la mutación W741L se utilizó en lugar de AR WT. Las células transfectadas se expusieron a los compuestos de ensayo solos. BIC se utilizó como un compuesto de referencia. Tal como se informa en la literatura, las funciones de
BIC como un agonista en esta variante de AR mutante y la actividad de LUC relativa que representa la transcripción dependiente de AR inducida por la BIC se estableció en 100%. Los compuestos de la presente invención no mostraron agonismo en W741L AR (Tabla 3).
Agonismo en AR mutante T877A
El agonismo en AR T877A de los compuestos de la presente invención se midió en el ensayo de transactivación de AR en células COS-1 como se describió anteriormente excepto que se utilizó el vector de expresión de AR que porta la mutación T877A. Las células transfectadas se expusieron a los compuestos de ensayo solos. La testosterona se utilizó como un agonista de referencia, y su actividad de LUC relativa que representa la transcripción dependiente de AR se estableció al 100%. Los compuestos de la presente invención no mostraron agonismo en AR T877A (Tabla 3).
Tabla 3. Agonismo en AR mutante W741L y T877A
Expresión génica en las células VCaP
Se utilizó RT-PCR cuantitativa para estudiar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la expresión génica objetivo de AR. Las células VCaP se sembraron en placas de 12 pocilios (3 x 105 células/pocilio) y los pocilios por triplicado se trataron con (i) vehículo (EtOH-DMSO), o (¡i) 1 nM de R1881 (agonista de referencia, Perkin-Elmer), o (iii) concentraciones crecientes de BIC (antagonista de referencia), o (iv) el compuesto de ensayo junto con el agonista de referencia (1 nM) (todas las concentraciones finales). Luego de 18 h, el ARN total se extrajo utilizando el Reactivo TRIzol® (Invitrogen Life technologies) y se convirtió al ADNc utilizando el kit de síntesis de ADNc de Primera Hebra Transcriptora (Roche Diagnostics GmbH) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se utilizó el ADNc como un templado en RT-qPCR, que se llevó a cabo utilizando el Sistema Mx3000P Real-Time PCR (Stratagene), FastStart SYBR Green Master Mix (Roche) y cebadores específicos para los genes blanco de AR, PSA, TMPRSS2 y FKBP51. Los niveles de ARNm GAPDH se utilizaron para normalizar las cantidades del ARN total entre las muestras. Se calcularon los cambios de campo (inducciones de ligando) utilizando la fórmula 2~{ £,Ci donde AACt es ACt(i¡gando)-ACt(EtoH-DMso)> ACt fue Ct(gen x)-Ct(GAPDH) y Ct fue el ciclo al cual se cruzó el umbral. Los datos de la expresión génica se expresaron como un nivel de ARNm relativo (nivel de ARNm del gen de interés dividido mediante el nivel de ARNm de GAPDH) de cada gen para
un compuesto dado. Los compuestos de la presente invención silenciaron de modo eficiente la expresión génica blanco de AR en las células VCaP.
Ensayo de proliferación de LNCaP
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el crecimiento celular del cáncer de próstata se estudió en la línea de celular de adenocarcinoma de próstata humano sensible a andrógenos, LNCaP. Las células de LNCaP también se pueden modificar genéticamente para sobreexpresar AR, imitando así CRPC. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios (5000 células/pocilio) y se cultivaron durante 24 horas. Los seis pocilios por duplicado se trataron con (i) vehículo (DMSO) o (ii) 0.1 nM R1881 (agonista de referencia, Perkin-Elmer), o (iii) concentraciones crecientes de BIC (el antagonista de referencia), o (iv) el compuesto de ensayo junto con el agonista de referencia (0.1 nM) (todas las concentraciones finales) durante 5 días. La proliferación celular de LNCaP se midió el día 0, día 1, día 3 y día 5 utilizando Promega's Cell Titer 96® AQue0us Un de kit de Ensayo de proliferación celular en solución de acuerdo con las instrucciones del fabricante. 20 µ? del reactivo de titulación celular se añadió en 100 µ? del medio de cultivo celular en cada pocilio y las células se dejaron crecer durante una hora en la incubadora. El medio de cultivo se transfirió a los pocilios de la placa de medición y se registró la absorbancia a 492 nm. Los compuestos de la presente invención inhibieron la proliferación de LNCaP.
Los compuestos de la presente invención exhiben poca o ninguna actividad agonista para los receptores de andrógenos. Debido a que estos compuestos son potentes antagonistas de AR se pueden utilizar no sólo para tratar el cáncer de próstata, sino también para el tratamiento de otras afecciones relacionadas con los receptores de andrógenos y enfermedades tales como la hiperplasia benigna de próstata, pérdida de cabello, acné, hirsutismo, hipersexualidad masculina o síndrome de ovario poliquístico.
El compuesto de la presente invención se puede utilizar solo o en combinación, es decir administrarse simultáneamente, separadamente o secuencialmente, con otros agentes activos.
En lo que respecta al tratamiento de cáncer, los compuestos de esta invención son preferiblemente más utilizados solos o en combinación con tratamientos del cáncer antiandrogénicos. Dichos compuestos también se pueden combinar con agentes que suprimen la producción de testosterona circulante, tales como los antagonistas o agonistas de LHRH o con castración quirúrgica.
La presente invención también contempla el uso de un antiestrógeno y/o inhibidor de la aromatasa en combinación con un compuesto de la presente invención, por ejemplo, para ayudar en la mitigación de los efectos secundarios asociados a la terapia antiandrogénica, tal como la ginecomastia.
El AR pertenece a la superfamilia de receptores nucleares y los compuestos de la presente invención también se pueden
utilizar como soportes para el diseño de medicamentos para otros receptores nucleares de hormonas tales como el receptor de estrógeno o el receptor activado por proliferador de peroxisoma. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención también se pueden optimizar para utilizarse en el tratamiento de otras afecciones y enfermedades tales como el cáncer de ovario, cáncer de mama, diabetes, enfermedades cardiacas, enfermedades relacionadas con el metabolismo del sistema nervioso central y periférico en donde los receptores nucleares tienen un papel importante.
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante inyección intravenosa, mediante inyección en el tejido, por vía intraperitoneal, oral o nasal. La composición puede tener una forma seleccionada del grupo que consiste de una solución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, pildora, cápsula de liberación controlada, comprimido de liberación controlada, y pildora de liberación controlada.
Claims (21)
1. Un derivado de heteroarilamida que tiene la fórmula (I) y N-óxidos, estereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo; donde R' y R" cada una se selecciona de modo independiente del grupo que consta de H y alquilo; z es un número entero de 0 a 3; X se selecciona del grupo que consta de O, S, S(O), S02, NR12, donde R12 se selecciona del grupo que consta de H, alquilo y COR, donde R es hidrógeno o alquilo; CH2 y CO; o cuando z es 0. luego X puede ser N y forma junto con R11 un anillo heterocíclíco seleccionado del grupo que consta de morfolina, 1.2,4-triazol, imidazol y Imidazol N-sustituido; y R11. cuando no forma un anillo con X tal como se definió anteriormente, se selecciona del grupo que consta de alquilo, alquenilo, (per)haloalquilo, haloalquenilo, alquilo-CN y un arilo, heteroarilo, alifático o heteroalifático, un anillo de 3 - 7 miembros opcionalmente sustituido con 1 - 5 sustituyentes seleccionado del grupo que consta de alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, CONHR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, NHS02R, NHCSCH3, SR, SOR y S02R, donde R es tal como se definió anteriormente; RB es un anillo heteroaromático que tiene un anillo de 6 miembros y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo, cuyos miembros del anillo 1 ó 2 son átomos de N y los otros miembros del anillo son átomos de carbono, o RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, el o los sustituyentes in RB se seleccionan del grupo que consta de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, donde R es tal como se definió anteriormente; NHCSCH3i SR, SOR y S02R, donde R es tal como se definió anteriormente, o, cuando RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego dos sustituyentes pueden formar también con los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido; y RA es un sistema de anillo mono o bicíclico heteroaromático que tiene 6 a 10 miembros del anillo y está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de carbono del anillo, cuyos miembros del anillo 1 a 4 son átomos de N y los otros miembros del anillo son átomos de carbono, por lo cual cuando RB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego el anillo unido al grupo NH contiene al menos un átomo de N como un miembro del anillo, o cuando RB es un anillo heteroaromático opcionalmente sustituido , luego RA puede también ser un grupo fenilo opcionalmente sustituido, el o los sustituyentes en RA se seleccionan del grupo que consta de alquilo, alcoxi, halógeno, (per)haloalquilo, hidroxi, (CH2)nCHO, donde n es un número entero 0 - 6; CN, N02, COR, COOR y CONHR, donde R es tal como se definió anteriormente, o cuando RA es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, luego dos sustituyentes pueden formar también con los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
2. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, dondeRB se selecciona de los siguientes: donde R6 - R10 se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alcoxi, alquilo, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo; NHCSCH3. SR, SOR y S02R.
3. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, dondeRB es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula donde R6' - R10' se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxilo, halógeno, (per)haloalquilo, CN, N02, COR, COOR, NR2, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo; NHCSCH3 SR, SOR y S02R, donde R es hidrógeno o alquilo, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar también los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
4. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 2, donde RA se selecciona de los siguientes: R3 NT "R5 (|) ?? donde R1 a R5 y R1' a R4' se seleccionan de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, (CH2)nCHO, donde n es un número entero de 0 - 6; CN, N02, COR, COOR y CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo.
5. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 2, donde RA es un grupo fenilo opcionalmente sustituido de la fórmula (gg) donde R1" - R5" se seleccionan del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno, (per)haloalquilo, hidroxi, (CH2)nCHO, donde n es un número entero de 0 - 6; CN, N02) COR, COOR y CONHR, donde R es hidrógeno o alquilo, o dos sustituyentes adyacentes pueden formar también los átomos de carbono, a los cuales están unidos, un anillo alifático, heteroalifático o heteroaromático sustituido o no sustituido.
6. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, dondeel derivado de heteroarilamida tiene la fórmula (l-a) donde R1" - R5" son tal como se definen en la reivindicación 5, R6, R8, R9, y R10 son tal como se definen en la reivindicación 2, y R11. R', R", X y z son tal como se definen en la reivindicación 1 ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 6, donde R1", R4", R5", R6 y R10 son hidrógeno; R2" es trifluormetilo o halo, especialmente cloro; R3" es ciano; R8 es CF3 o halo, especialmente cloro o flúor; R9 es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0 ó 1 (R' = R" = H); X es S02; y R 11 es alquilo, especialmente metilo, etilo, tere-butilo, ciclopropilo, isopropilo, o isopentilo, o fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halo, especialmente cloro, cuando z es 0. o fenilo opcionalmente sustituido con halo, especialmente cloro, cuando z es 1.
8. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, dondeel derivado de heteroarilamida tiene la fórmula (l-b) en donde R1. R2, R3, y R5 son tal como se definen en la reivindicación 4, R6' - R10' son tal como se definen en la reivindicación 3, y R11. R', R", X y z son tal como se definen en la reivindicación 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 8, donde R1. R5, R6\ R7' y R10' son hidrógeno; R2 es trif luormetilo o halo, especialmente cloro; R3 es ciano; R8' es halo, especialmente cloro o flúor; R9' es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0; X es S02; y R 11 es alquilo, especialmente metilo, etilo, tere-butilo, ciclopropilo, isopropilo, o isopentilo.
10. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de heteroarilamida tiene la fórmula (l-c) donde R1. R2, R3, y R5 son tal como se definen en la reivindicación 4, R6, R8, R9 y R10 son tal como se definen en la reivindicación 2, y R 11. R', R", X y z son tal como se definen en la reivindicación 1; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 10, dondeRI. R5, R6, R7 y R10 son hidrógeno; R2 es trifluormetilo o halo, especialmente cloro; R3 es ciano; R8 es halo, especialmente cloro o flúor; R9 es hidrógeno o halo, especialmente flúor; z es 0; X es S02; y R11 es alquilo, especialmente isopropilo.
12. El derivado de heteroarilamida de acuerdo con la reivindicación 1, dondeel derivado de heteroarilamida se selecciona del grupo que consta de: 2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-3-(etansulfonil)-2-hidroxipropanamida; 2-ciano-5-[3-(etilsulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropanamida]-3-(trifluormetil)piridin-1 -óxido; N-[6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-3-(etansulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxipropanamida; 5-[2-(4-clorofen i t)— 3— (etilsulf onil)-2— h idroxi propana m ida]-2— ciano— 3— (trifluormetil)piridin— 1 -óxido; 2-(4-clorofenil)-N-[6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3-il]-3-(etansulfonil)-2-hidroxipropanamida; 2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-[(3-metilbutan)sulfonil]propanamida; 2-(3,4-difluorfenil)-3-(etansulfonil)-2-hidroxi-N-[3-(trif I u ormeti I)— [ 1.2,4]triazol [4, 3— b] pi rid azi ?-6-il] pro pana mida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-{[(4-clorofenil)metan]sulfonil}-2-(6-cloropiridin-3-il)-2-hidroxipropanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-[(4-clorobenceno)sulfonil]-2-(6- cloropiridin-3-il)-2-hidroxipropanamida; 3-(etansulfonil)-2-(4-fluorfenil)-2-hidroxi-N-[3-(trifluormetil)-[1.2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il]propanamida; 2-(4-clorofenil)-3-(etansulfonil)-2-hidroxi-N-[3-(trif luormetil)— [1.2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il]propanamida; 2-(6-cloropiridin-3-M)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-(propan-2-sulfonil)propanamida; 2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[6-ciano-5-(trifluormetil)piridin-3 il]-2-hidroxi-3-(propan-2-sulfonil)propanamida; 1- óxido de 2-cloro-5-(1-((3-cloro-4-cianofenil)amino)-3 ((4-clorofenil)sulfonil)-2-hidroxi-1 -oxopropan-2-il)piridina; N-(3-cloro-4-cianofenil)-3-(4-fluorbencensulfonil)-2-hidroxi-2-[6-(trifluormetil)piridin-3-il]propanamida; N-(3-cloro-4-cianofenil)-2-(6-cloropiridin-3-il)-3-[(6-cloropiridin-3-il)sulfonil]-2-hidroxipropanamida; 2- (6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-(2-metilpropan-2-sulfonil)propanamida; 2-(6-cloro pirid i n-3-il)-N-[4-ciano-3-(trif luormetil )fen i l]-3-(ciclopropansulfonil)-2-hidroxipropanamida; 2-(6-cloropiridin-3-il)-N-[4-ciano-3-(trifluormetil)fenil]-2-hidroxi-3-metansulfonilpropanamida; 1-óxido de 5-{3-(terc-butilsulfonil)-1-[(4-ciano-3 (trifluormetil) fe nil)amino]-2-hidrox i- 1 -oxopropan-2-il}-2-cloropiridina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o más derivados de heteroarilamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 junto con un portador adecuado y excipientes convencionales.
14. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar como un medicamento.
15. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para utilizar en el tratamiento de los trastornos relacionados con el receptor de andrógenos.
16. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 15, donde el trastorno es la hiperplasia benigna de próstata.
17. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 15, donde el trastorno es cáncer.
18. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 17, donde el cáncer se selecciona del grupo que consta de cáncer de próstata y cáncer de próstata resistente a la castración.
19. Un derivado de heteroarilamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, en donde dicho compuesto se administra de modo simultáneo, separado o secuencialmente con otro agente activo.
20. Un proceso para la preparación de un derivado de heteroarilamida de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , dondeX es O, SO o S02, que comprende un compuesto epoxi de la fórmula (5), 5 donde RA y RB son tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (II), R11-(CR'R")2-X'H (II) donde R 11. R\ R" y z son tal como se los definió anteriormente y X' es O o S, para obtener un compuesto de la fórmula (I), donde X es O o S, y, si se desea, se oxida el compuesto obtenido donde X es S para obtener un compuesto de la fórmula (I), donde X es SO o S02.
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 20, dondeel proceso se lleva a cabo mediante las siguientes etapas de reacción : 7
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