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KR20140117612A - 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 제형 - Google Patents

3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 제형 Download PDF

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KR20140117612A
KR20140117612A KR1020147023566A KR20147023566A KR20140117612A KR 20140117612 A KR20140117612 A KR 20140117612A KR 1020147023566 A KR1020147023566 A KR 1020147023566A KR 20147023566 A KR20147023566 A KR 20147023566A KR 20140117612 A KR20140117612 A KR 20140117612A
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KR
South Korea
Prior art keywords
compound
tablet
another embodiment
following formulation
pharmaceutical composition
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020147023566A
Other languages
English (en)
Inventor
마리누스 야코부스 베르위지스
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

화합물 1, (3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산), 및 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, CFTR 매개의 질환, 예를 들어, 낭성 섬유증을 치료하기 위한, CFTR 매개의 질환, 예를 들어, 낭성 섬유증의 치료를 필요로 하는 환자로의 경구 투여에 적절한 조성물이 개시된다. 또한, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 개시된다.

Description

3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[D][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 제형{FORMULATIONS OF 3-(6-(1-(2,2-DIFLUOROBENZO[D][1,3]DIOXOL-5-YL) CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-3-METHYLPYRIDIN-2-YL)BENZOIC ACID}
본 발명은 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1)을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법 및 상기의 것을 포함하는 약제학적 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.
CFTR은 흡수성 상피 세포 및 분비성 상피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개 음이온 채널이며, 이는 막을 가로지르는 음이온 플럭스 뿐만 아니라, 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡기 및 소화기 조직을 비롯한, 신체 도처에서의 전해질 수송의 유지에 있어서 중요하다. CFTR은, 각각 6개의 막횡단 헬릭스를 함유하는 막횡단 도메인의 반복 배열 (tandem repeat) 및 뉴클레오티드 결합 도메인으로 이루어진 단백질을 암호화하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포 트래픽킹 (trafficking)을 조절하는 다중 인산화 부위를 갖는 커다란 극성 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 암호화하는 유전자가 확인되고 시퀀싱되었다 (문헌 [Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386]; 문헌 [Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362], 문헌 [Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073] 참조). 이들 유전자에서의 결함은, 인간에게서 가장 흔한 치명적인 유전 질환인 낭성 섬유증 ("CF")을 초래하는 CFTR의 돌연변이를 야기한다. 미국에서는 2,500명의 유아마다 대략 1명 꼴로 낭성 섬유증에 걸린다. 전체 미국 인구 중에서, 최대 1000만명의 사람들이 명백한 발병 징후를 나타내지 않으면서 단일 카피 (copy)의 결함 유전자를 갖고 있다. 이와 달리, CF 관련 유전자의 카피 2개를 갖는 개체는 만성 폐 질환을 비롯하여, CF의 악화 및 치명적인 영향으로 고통받는다.
낭성 섬유증 환자에서, 호흡기 상피에서 내인성 발현된 CFTR의 돌연변이는 첨단부 음이온 분비의 감소를 야기하여, 이온 및 체액 수송의 불균형을 초래한다. 이로 인한 음이온 수송의 감소는 폐에서의 점액 축적 및 이에 수반되는 미생물 감염의 증대에 기여하고, 이것은 결국 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환에 더하여, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전으로 고통을 받고, 치료받지 않으면 사망에 이르게 된다. 또한, 낭성 섬유증에 걸린 남성의 대다수가 불임이고, 낭성 섬유증에 걸린 여성은 생식 능력이 감소한다. 2개 카피의 CF 관련 유전자의 심각한 영향과는 대조적으로, 단일 카피의 CF 관련 유전자를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로 인한 탈수에 대한 내성 증가를 나타내는데, 이는 아마도 집단 내에서 CF 유전자의 빈도가 상대적으로 높은 것을 설명해준다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석에 의해 다양한 질환 유발 돌연변이를 밝혀냈다 (문헌 [Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369]; 문헌 [Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870]; 및 문헌 [Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080]; 문헌 [Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 현재까지, 과학 및 의학 문헌에 의해 보고된 바와 같이, CF 유전자에서의 1000가지가 넘는 질환 유발 돌연변이가 확인되었다. 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결실이고, 통상적으로 F508del-CFTR로 지칭된다. 상기 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하고, 중증 질환과 관련이 있다. 다른 돌연변이는 R117H 및 G551D를 포함한다.
F508del-CFTR에서의 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 방해한다. 이것은 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질 막으로 트래픽킹되지 못하게 한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 개수가 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 더 적다. 트래픽킹 저하에 더하여, 상기 돌연변이는 결함이 있는 채널 게이팅 (gating)을 야기한다. 막의 채널 개수의 감소와 결함이 있는 게이팅은 함께 상피를 가로지르는 음이온 수송의 감소를 초래하여, 결함이 있는 이온 및 체액 수송을 초래한다 (문헌 [Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]). 그러나, 막에서 감소된 개수의 F508del-CFTR은 야생형 CFTR보다 적긴 하지만 기능적임이 연구를 통해 확인되었다 (문헌 [Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528]; 상기 문헌 [Denning et al.]; 문헌 [Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). F508del-CFTR에 더하여, 트래픽킹, 합성 및/또는 채널 게이팅에서의 결함을 야기하는 CFTR의 다른 질환 유발 돌연변이를 상향 또는 하향 조절하여 음이온 분비를 변경시키고 질환 진행 및/또는 중증도를 변경시킬 수 있다.
CFTR이 음이온 뿐만 아니라 다양한 분자를 수송하지만, 이러한 역할 (음이온 수송)이 상피를 가로지르는 이온 및 물을 수송하는 중요한 메카니즘의 한 요소를 나타내는 것은 명백하다. 다른 요소는 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널을 포함하며, 이들은 클로라이드의 세포로의 흡수를 담당한다.
이들 요소는 함께 작동하여, 이들의 선택적 발현 및 세포내 국소화를 통해 상피를 가로지르는 방향성 수송을 달성한다. 클로라이드 흡수는 첨단막 상에 존재하는 ENaC 및 CFTR과 세포의 기저측부 표면 상에서 발현된 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl- 채널의 협동 활성에 의해 발생한다. 내강 측으로부터의 클로라이드의 2차 능동 수송은 세포내 클로라이드의 축적을 야기하고, 이것은 이후에 Cl- 채널을 통해 세포에서 수동적으로 이탈되어 벡터성 수송을 초래할 수 있다. 기저측부 표면에서의 Na+/2Cl-/K+ 공동-수송체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널 및 내강 측에서의 CFTR의 배치에 의해, 내강 측의 CFTR을 통한 클로라이드 분비가 협동된다. 물은 아마도 그 자체로서는 능동 수송되지 않기 때문에, 상피를 가로지르는 그의 유동은 나트륨 및 클로라이드의 대량 유동에 의해 발생되는 미소한 상피횡단 삼투 구배에 좌우된다.
상기 논의된 바와 같이, F508del-CFTR의 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 방해하여 이러한 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 원형질 막으로 트래픽킹되지 못하게 하는 것으로 생각된다. 그 결과, 성숙 단백질이 원형질 막에 불충분한 양으로 존재하고 상피 조직 내에서의 클로라이드 수송이 유의하게 감소된다. 사실, ER 기구에 의한 ATP-결합 카세트 (ABC) 수송체의 결함이 있는 소포체 (ER) 가공의 이러한 세포 현상은, CF 질환만이 아니라 광범위한 다른 단독 및 유전성 질환의 근본적인 기반인 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 제대로 작동하지 않을 수 있는 2가지 방식은 단백질의 ER 유출에 대한 커플링의 소실로 인한 분해에 의해, 또는 이들 결함/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의해 이루어진다 (문헌 [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999)]; 문헌 [Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003)]; 문헌 [Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002)]; 문헌 [Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000)]; 문헌 [Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]).
염 형태의 화합물 1은 CFTR 활성의 조절제로서, 이에 따라, CFTR-매개의 질환, 예를 들어, 낭성 섬유증에 대한 유용한 치료제로서 국제 PCT 공개 WO 2007056341호에 개시되어 있다. 실질적으로 결정질 및 염-미함유인 화합물 1 형태 I은 미국 특허 출원 공개 US20090170905호 (출원일: 2008년 12월 4일)에 개시되어 있다. 화합물 1 형태 II 및 화합물 1 HCl 염 형태 A는 미국 특허 출원 공개 제US20110263654호 (출원일: 2011년 4월 7일)에 개시되어 있다. 모든 출원은 그들 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
이바카프터 (ivacaftor) (N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드)와의 조합물의 부분으로서의 화합물 1은 낭성 섬유증의 치료에 대하여 미국식품의약국 (FDA)으로부터 획기적 치료법 지정을 승인받았으며, 이는 본 출원서의 출원 시의 오직 2개의 이러한 승인 중 하나이다 (다른 것은 이바카프터에 대한 승인임). 이에 의해, 대증적 치료를 넘어서는 낭성 섬유증의 원인의 효과적인 치료에 대한 요구가 상당히 충족되지 않은 것이 입증된다. 추가로, FDA에 의해 승인된 약물에 대한 공통의 과제는 그를 필요로 하는 환자에 대한 간헐적인 약물 이용가능성의 결여이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 화합물 1 제형, 및 연속 및 제어 방식의 이들의 제조 방법에 대한 요구가 상당히 충족되지 않고 있다.
본 발명은 하기의 구조를 갖는 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1)을 포함하는 약제학적 조성물, 약제학적 제제 및 고체 투여형에 관한 것이다:
Figure pct00001
일 태양에서, 본 발명은
a. 화합물 1;
b. 충전제;
c. 붕해제;
d. 계면활성제;
e. 윤활제; 및
f. 활택제 또는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다른 실시형태에서, 화합물 1은 실질적으로 그의 결정질 고체형 중 하나로 존재한다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 실질적으로 결정질 형태 I (화합물 1 형태 I)로 존재한다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 실질적으로 결정질 형태 II (화합물 1 형태 II)로 존재한다. 일 실시형태에서, 화합물 1은 실질적으로 결정질 HCl 염 형태 (화합물 1 HCl 염 형태 A)로 존재한다. 도처에 사용되는 용어 "화합물 1"이 비결정질 형태를 포함하는 다른 형태들 중에 하기의 고상 형태를 포함하는 것이 이해된다: 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및/또는 화합물 1 HCl 염 형태 A.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 mg 내지 400 mg을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 50 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 100 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 125 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 150 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 200 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 250 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 300 mg의 화합물 1을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 400 mg의 화합물 1을 포함한다.
일 태양에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00002
일 태양에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00004
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00005
다른 태양에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00006
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00007
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00008
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00009
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00010
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00011
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00012
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00013
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00014
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00015
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00016
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00017
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00018
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00019
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00020
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00021
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00022
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00023
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기의 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
Figure pct00024
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 희석제, 결합제, 활택제 및 윤활제 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 정제의 형태의 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 정제는 약 30분에 적어도 약 50%의 용해도를 갖는다. 다른 실시형태에서, 용해율은 약 30분에 적어도 약 75%이다. 다른 실시형태에서, 용해율은 약 30분에 적어도 약 90%이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 희석제, 결합제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 분말 블렌드 또는 과립을 포함하는 정제로 이루어진 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 정제는 적어도 약 5 kP (kP = 킬로 폰드; 1 kP = 약 9.8 N)의 경도를 갖는다. 다른 실시형태에서, 정제는 400회 회전 후에 1.0% 미만의 표적 마손도 (friability)를 갖는다. 다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1 형태 II, 화합물 1; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 희석제, 결합제, 활택제 및 윤활제를 포함하는 분말 블렌드 또는 과립을 포함하는 정제로 이루어진 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 정제는 적어도 약 5 kP (kP = 킬로 폰드; 1 kP = 약 9.8 N)의 경도를 갖는다. 다른 실시형태에서, 정제는 400회 회전 후에 1.0% 미만의 표적 마손도를 갖는다.
다른 태양에서, 본 발명은 추가의 치료제를 추가로 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다.
다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 CFTR 매개의 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, CFTR 매개의 질환은 낭성 섬유증, 폐기종, COPD 또는 골다공증이다. 다른 실시형태에서, CFTR 매개의 질환은 낭성 섬유증이다. 이러한 방법은 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 일부 실시형태에서, 추가의 치료제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 포텐시에이터 (potentiator) 또는 영양제로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 추가의 치료제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다. 다른 실시형태에서, 환자는 F508del-CFTR 돌연변이를 갖는다. 다른 실시형태에서, 환자는 F508del에 대하여 동형접합성이다. 다른 실시형태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 정제 및 개별 치료제 또는 그의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 정제에서 화합물 1은 형태 I로 존재한다. 다른 실시형태에서, 치료제는 화합물 1 이외의 낭성 섬유증 교정제 (corrector)이다. 다른 실시형태에서, 치료제는 낭성 섬유증 포텐시에이터이다. 다른 실시형태에서, 치료제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다. 다른 실시형태에서, 정제 및 치료제는 개별 컨테이너에 존재한다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 병 (bottle)이다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 바이알 (vial)이다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 블리스터 팩 (blister pack)이다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1 및 부형제를 스크리닝하고 칭량하는 단계; 화합물 1 및 부형제를 적절한 시간량 동안 블렌딩하는 단계; 블렌드를 리본으로 롤러 압착하고, 리본을 과립으로 밀링 (milling)하는 단계; 과립을 적절한 시간량 동안 과립외 부형제와 블렌딩하는 단계; 블렌드를 정제로 압축 (compressing)하는 단계; 정제를 코팅하는 단계; 및 임의로, 모노그램을 하나 또는 둘 모두의 정제의 면 상에 인쇄하는 단계를 포함하는 롤러 압착 방법에 의한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1 및 부형제를 스크리닝하고 칭량하는 단계; 계면활성제 및 결합제를 포함하는 과립화액을 첨가하면서, 적절한 시간량 동안 적절한 혼합 속도로, 화합물 1과 부형제를 혼합하고, 혼합물을 과립으로 초핑 (chopping)하는 단계; 과립을 건조시키는 단계; 과립을 적절한 시간량 동안 과립외 부형제와 블렌딩하는 단계; 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 정제를 코팅하는 단계; 및 임의로, 모노그램을 하나 또는 둘 모두의 정제의 면 상에 인쇄하는 단계를 포함하는 고전단 과립화 방법에 의한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 화합물 1 및 부형제를 스크리닝하고 칭량하는 단계; 화합물 1과 부형제를 블렌더에서 혼합하고, 계면활성제 및 결합제를 포함하는 과립화액을 첨가하면서, 적절한 시간량 동안 적절한 속도로, 블렌드를 연속식 과립화기 (granulator)에 공급하고, 혼합물을 과립으로 초핑하는 단계; 과립을 건조시키는 단계; 과립을 적절한 시간량 동안 과립외 부형제와 블렌딩하는 단계; 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 정제를 코팅하는 단계; 및 임의로, 모노그램을 하나 또는 둘 모두의 정제의 면 상에 인쇄하는 단계를 포함하는 이축 스크류 습윤 과립화 방법에 의한 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물의 연속식 또는 반연속식 제조 방법을 제공한다.
<도 1>
도 1은 화합물 1 형태 I의 단일 결정 구조로부터 산출된 X-선 회절 패턴이다.
<도 2>
도 2는 화합물 1 형태 I의 실제 X-선 분말 회절 패턴이다.
<도 3>
도 3은 화합물 1 형태 II의 X-선 분말 회절 패턴이다.
<도 4>
도 4는 하기로부터 선택되는 화합물 1 형태 II의 X-선 회절 패턴을 제공한다:
1) 화합물 1 형태 II, 메탄올 용매화물;
2) 화합물 1 형태 II, 에탄올 용매화물;
3) 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물;
4) 화합물 1 형태 II, 2-프로판올 용매화물;
5) 화합물 1 형태 II, 아세토니트릴 용매화물;
6) 화합물 1 형태 II, 테트라하이드로푸란 용매화물;
7) 화합물 1 형태 II, 메틸 아세테이트 용매화물;
8) 화합물 1 형태 II, 2-부탄온 용매화물;
9) 화합물 1 형태 II, 에틸 포르메이트 용매화물; 및
10) 화합물 1 형태 II, 2-메틸테트라하이드로푸란 용매화물.
<도 5>
도 5는 화합물 1 형태 II, 메탄올 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 6>
도 6은 화합물 1 형태 II, 에탄올 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 7>
도 7은 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 8>
도 8은 화합물 1 형태 II, 2-프로판올 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 9>
도 9는 화합물 1 형태 II, 아세토니트릴 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 10>
도 10은 화합물 1 형태 II, 테트라하이드로푸란 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 11>
도 11은 화합물 1 형태 II, 메틸 아세테이트 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 12>
도 12는 화합물 1 형태 II, 2-부탄온 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 13>
도 13은 화합물 1 형태 II, 에틸 포르메이트 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 14>
도 14는 화합물 1 형태 II, 2-메틸테트라하이드로푸란 용매화물의 X-선 회절 패턴을 제공한다.
<도 15>
도 15는 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 트레이스 (trace)이다.
<도 16>
도 16은 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 열중량 분석 (TGA) 플롯이다.
<도 17>
도 17은 단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 입체형태도이다.
<도 18>
도 18은 화합물 1 HCl 염 형태 A의 다이머의 입체형태도이다.
<도 19>
도 19는 결정 구조로부터 산출된 화합물 1 HCl 염 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
<도 20>
도 20은 화합물 1의 1HNMR 스펙트럼이다.
<도 21>
도 21은 화합물 1 HCl 염의 1HNMR 스펙트럼이다.
<도 22>
도 22는 화합물 1 형태 I의 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 트레이스이다.
<도 23>
도 23은 단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 I의 입체형태도이다.
<도 24>
도 24는 단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 입체형태도이다.
<도 25>
도 25는 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 고상 13C NMR 스펙트럼 (15.0 ㎑ 스피닝)이다.
<도 26>
도 26은 화합물 1 형태 II, 아세톤 용매화물의 고상 19F NMR 스펙트럼 (12.5 ㎑ 스피닝)이다.
<도 27>
도 27은 결정 구조로부터 산출된 화합물 1 HCl 염 형태 A의 X-선 회절 패턴이다.
<도 28>
도 28은 고전단 과립화 (HSG) 방법 및 이축 스크류 습윤 과립화 (TSWG) 방법에 의해 제조된 정제에 대한 화합물 1 pH 기울기 용해 프로파일을 도시한 그래프이다 (LOD는 건조시의 소실, 분말/과립 중의 물의 양을 정의하는 척도를 나타냄).
상세한 설명
정의
본 명세서에 사용되는 "CFTR"은 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절제를 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 "ΔF508" 또는 "F508del" 은 CFTR 단백질 내의 특정 돌연변이이다. 상기 돌연변이는 위치 508에서 아미노산 페닐알라닌에 대한 코돈을 포함하는 3개 뉴클레오티드의 결실이며, 이는 이러한 특정 페닐알라닌이 결여된 CFTR 단백질을 야기한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 특정 돌연변이, 예를 들어, F508del에 대하여 "동형접합성"인 환자는 둘 모두의 대립형질에서 동일한 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 특정 돌연변이, 예를 들어, F508del에 대하여 "이형접합성"인 환자는 하나의 대립형질에서 이러한 돌연변이를 가지며, 다른 대립형질에서 상이한 돌연변이를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "CFTR 교정제"는 세포 표면에 소정량의 작용성 CFTR 단백질을 증강시키거나 유도하여, 증가된 작용성을 야기하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "CFTR 포텐시에이터"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증강시키거나 유도하여, 증가된 작용성을 야기하는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "활성 약제학적 성분" 또는 "API"는 생물학적 활성 화합물을 지칭한다. 예시적인 API는 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 (화합물 1)을 포함한다.
본 명세서에서 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일) 벤조산 (화합물 1)을 지칭하기 위해 사용되는 경우 용어 "고체 형태", "고체 형태들" 및 관련 용어는 대개 액체 또는 기체 상태로 존재하지 않는 화합물 1을 포함하는 고체 형태, 예를 들어, 결정 등을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 무정형"은 그의 분자의 위치에서 장거리 질서를 거의 갖지 않거나 또는 전혀 갖지 않는 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 무정형 물질은 약 15％ 미만의 결정도 (예를 들어, 약 10% 미만의 결정도 또는 약 5％ 미만의 결정도)를 갖는다. 또한, 용어 '실질적으로 무정형'이 결정도를 갖지 않는 (0% 결정도를 갖는) 물질을 지칭하는 기술어 "무정형"을 포함하는 것이 주목된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "실질적으로 결정질" (어구, 실질적으로 결정질 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A에서와 같음)은 대개 그의 분자의 위치에서 장거리 질서를 갖는 고체 물질을 지칭한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질 물질은 약 85% 초과의 결정도 (예를 들어, 약 90% 초과의 결정도 또는 약 95% 초과의 결정도)를 갖는다. 또한, 용어 '실질적으로 결정질'이 100% 결정도를 갖는 물질을 지칭하는 기술어 '결정질'을 포함하는 것이 주목된다.
본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 기질, 성분, 생성물 또는 형태를 기술하기 위해 사용되는 경우, X-선 회절에 의해 결정시, 기질, 성분 또는 생성물이 실질적으로 결정질임을 의미한다 (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003)]; 문헌 [The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)] 참조).
본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 일반적으로 둘 이상의 성분, 통상 하나 이상의 약물 (예를 들어, 하나의 약물 (예를 들어, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A)) 및 하나 이상의 약제학적 부형제의 조성물을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "고체 투여형"은 일반적으로, 경구 투여 방식에 사용되는 경우, 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립을 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 비활성 부형제 또는 담체와 혼합된다.
본 명세서에 사용된 "부형제"는 약제학적 조성물 중의 작용성 및 비작용성 성분을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "붕해제"는 약제학적 조성물을 수화시키고 정제 분산을 보조하는 부형제이다. 본 명세서에 사용된 "희석제" 또는 "충전제"는 약제학적 조성물에 벌키성 (bulkiness)을 부가하는 부형제이다.
본 명세서에 사용된 "계면활성제"는 약제학적 조성물에 향상된 용해도 및/또는 습윤성을 부여하는 부형제이다.
본 명세서에 사용된 "결합제"는 약제학적 조성물에 향상된 응집력 또는 인장 강도 (예를 들어, 경도)를 부여하는 부형제이다.
본 명세서에 사용된 "활택제"는 약제학적 조성물에 향상된 유동 특성을 부여하는 부형제이다.
본 명세서에 사용된 "착색제"는 약제학적 조성물에 원하는 색을 부여하는 부형제이다. 착색제의 예로는 시판되는 안료, 예컨대 FD&C 블루 (Blue) # 1 알루미늄 레이크 (Aluminum Lake), FD&C 블루 #2, 기타 FD&C 블루 색상, 이산화티타늄, 산화철 및/또는 이들의 조합이 포함된다. 일 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 보라색이다.
본 명세서에 사용된 "윤활제"는 정제로 가압되는 약제학적 조성물에 첨가되는 부형제이다. 윤활제는 과립의 정제로의 압착 및 다이 프레스로부터의 약제학적 조성물의 정제의 토출을 돕는다.
본 명세서에 사용되는 "입방 센티미터" 및 "cc"는 부피의 단위를 나타내기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 1 cc = 1 mL임을 주목한다.
본 명세서에 사용되는 "킬로폰드" 및 "kP"는 상호교환가능하게 사용되며, 힘의 척도를 말하며, 여기서, kP = 대략 9.8 뉴턴이다.
본 명세서에 사용된 "마손도"는 무손상을 유지하고 압력의 외력에도 불구하고 그의 형태를 유지하는 정제의 특성을 지칭한다. 마손도는 하기 수학식 1에 표시된 수식을 이용하여 정량화될 수 있다:
Figure pct00025

여기서, W0은 정제의 원래 중량이고, Wf는 마손도 시험기 (friabilator)를 겪게한 후의 정제의 최종 중량이다. 마손도는 실험 정제를 100 또는 400회 회전수 동안 돌리는 표준 USP 시험 장치를 이용하여 측정된다. 본 발명의 일부 정제는 5.0% 미만의 마손도를 갖는다. 다른 실시형태에서, 마손도는 2.0% 미만이다. 다른 실시형태에서, 표적 마손도는 400회 회전수 후에 1.0% 미만이다.
본 명세서에 사용된 "평균 입경"은 레이져 광 산란, 이미지 분석 또는 체질(sieve) 분석과 같은 기술을 이용하여 측정되는 평균 입경이다. 일 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 과립은 1.0 mm 미만의 평균 입경을 갖는다.
본 명세서에 사용된 "벌크 밀도"는 물질의 입자의 질량을 입자가 차지하는 총 부피로 나눈 것이다. 총 부피는 입자 부피, 입자간 공극 부피 및 내부 구멍 부피를 포함한다. 벌크 밀도는 물질의 고유한 특성이 아니고; 물질이 어떻게 가공되는 지에 따라 변할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물을 제조하기 위해 사용되는 과립은 약 0.5-0.7 g/cc의 벌크 밀도를 갖는다.
본 발명의 약물 화합물의 유효량 또는 "치료적 유효량"은 대상체의 병태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 요망되는 반응을 유도하는 본 발명의 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조절될 수 있다. 또한, 유효량은 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과 (예를 들어, 부작용)보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
본 명세서에 사용될 때, 달리 명시하지 않는다면, 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"이라는 용어는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하거나, 또는 그 질환 또는 장애와 연관된 하나 이상의 징후를 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양을 의미한다. 화합물의 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료적 이익을 제공하는, 단독의 또는 하나 이상의 다른 제제 (들)와 조합되는, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 전체 요법을 향상시키거나, 질환 또는 장애의 징후 또는 원인을 감소 또는 제거하거나, 또는 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
어구 "실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A"에 사용되는 바와 같은 "실질적으로 순수한"은 약 90% 초과의 순도를 의미한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 95% 초과의 순도를 말한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 98% 초과의 순도를 말한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 99% 초과의 순도를 말한다.
화합물 1 (예를 들어, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 HCl 염 형태 A)과 관련하여, 용어 "약" 및 "대략"은 조성물 또는 투여형의 성분의 용량, 양 또는 중량 백분율과 함께 사용되는 경우, 특정 용량, 양 또는 중량 백분율로부터 수득되는 것과 동등한 약리학적 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 용량, 양 또는 중량 백분율을 의미한다. 구체적으로, 용어 "약" 또는 "대략"은 당업자에 의해 결정되는 바와 같은 특정 값에 대한 허용가능한 오차를 의미하며, 이는 부분적으로, 값이 측정되거나 결정되는 방법에 좌우된다. 특정 실시형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 이내의 표준 편차를 의미한다. 특정 실시형태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 또는 0.05% 이내를 의미한다.
다르게 특정되지 않는 한, 용어 "화합물 1"은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1의 고체 형태, 예를 들어, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A, 및 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
약제학적 조성물
본 발명은 실질적으로 결정질 형태로 존재할 수 있는 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물, 약제학적 제형 및 고체 투여형을 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정질 형태 I (화합물 1 형태 I)로 존재한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정질 형태 II (화합물 1 형태 II)로 존재한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1은 결정질 HCl 염 형태 (화합물 1 HCl 염 형태 A)로 존재한다. 이러한 태양의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중에 존재하는 화합물 1의 양은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 400 mg이다. 이러한 태양의 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 중에 존재하는 화합물 1의 상대적 중량/중량%는 10 내지 75%이다. 이들 및 다른 실시형태에서, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산은 실질적으로 순수한 화합물 1로서 존재한다. "실질적으로 순수한"은 90% 초과의 순도; 바람직하게는 95% 초과의 순도; 더욱 바람직하게는 99.5% 초과의 순도 (즉, 화합물 1의 다른 결정질 형태와 혼합되지 않음)를 의미한다.
따라서, 일 태양에서, 본 발명은
a. 화합물 1;
b. 충전제;
c. 붕해제;
d. 계면활성제;
e. 희석제;
f. 윤활제; 및
g. 활택제 또는 결합제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 태양의 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 25 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 50 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 100 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 125 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 150 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 200 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 250 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 300 mg의 화합물 1을 포함한다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 400 mg의 화합물 1을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1을 포함하며, 여기서, 화합물 1은 조성물의 중량 기준으로, 적어도 15 wt% (예를 들어, 적어도 20 wt%, 적어도 30 wt%, 적어도 40 wt%, 적어도 50 wt%, 적어도 60 wt% 또는 적어도 70 wt%)의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1, 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 활택제 및 윤활제를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 20 wt% 내지 약 50 wt% (예를 들어, 약 25 내지 35 wt%)의 화합물 1, 더욱 전형적으로는 조성물의 중량 기준으로, 25 wt% 내지 약 45 wt% (예를 들어, 약 28 내지 32 wt%)의 화합물 1을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1, 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 30 wt% 내지 약 60 wt% (예를 들어, 약 40 내지 55 wt%)의 화합물 1, 더욱 전형적으로는 조성물의 중량 기준으로, 35 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 45 내지 55 wt%)의 화합물 1을 포함한다.
조성물 중의 화합물 1의 농도는 요망되는 화합물 1의 양을 제공하는데 필요한 약제학적 조성물의 양 및 약제학적 조성물의 요망되는 용해 프로파일과 같은 몇몇의 요인에 좌우된다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1을 포함하며, 여기서, 화합물 1은 그의 고체 형태에서, 광 산란 (예를 들어, 영국 소재의 말번 인스트루먼츠 (Malvern Instruments)로부터 입수가능한 말번 마스터사이저 (Malvern Mastersizer)를 사용)에 의해 결정되는, 0.1 미크론 내지 10 미크론의 평균 입경을 갖는다. 다른 실시형태에서, 화합물 1의 입자 크기는 1 미크론 내지 5 미크론이다. 다른 실시형태에서, 화합물 1은 2.0 미크론의 입자 크기 D50을 갖는다.
지정된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시형태에서, 화합물 1에 더하여, 경구 제형인 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 희석제, 결합제, 활택제, 윤활제, 착색제 또는 향료 (fragrance) 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 적절한 충전제는 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하며, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 충전제에는 셀룰로스, 개질 셀룰로스 (예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스), 셀룰로스 아세테이트, 미정질 셀룰로스, 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분), 당 (예를 들어, 소르비톨, 락토스, 수크로스 등) 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 적어도 5 wt% (예를 들어, 적어도 약 20 wt%, 적어도 약 30 wt% 또는 적어도 약 40 wt%)의 양의 적어도 하나의 충전제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 내지 약 60 wt% (예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 55 wt%, 약 25 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 27 wt% 내지 약 45 wt%)의 충전제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 적어도 약 20 wt% (예를 들어, 적어도 30 wt% 또는 적어도 40 wt%)의 미정질 셀룰로스, 예를 들어, MCC 아비셀 (Avicel) PH102를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 내지 약 60 wt% (예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 55 wt% 또는 약 25 wt% 내지 약 45 wt%)의 마이크로셀룰로스를 포함한다.
본 발명에 적절한 붕해제는 약제학적 조성물의 붕해를 향상시키며, 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하고, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 붕해제에는 크로스카멜로스 나트륨, 전분 글리콜산나트륨 또는 이들의 조합이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 이하 (예를 들어, 약 7 wt% 이하, 약 6 wt% 이하 또는 약 5 wt% 이하)의 양의 붕해제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 이하 (예를 들어, 7 wt% 이하, 6 wt% 이하 또는 5 wt% 이하)의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다. 일부 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 0.1% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 0.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 1.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다.
본 발명에 적절한 계면활성제는 약제학적 조성물의 습윤성을 향상시키며, 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하고, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 계면활성제에는 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS), 나트륨 스테아릴 푸마레이트 (SSF), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레에이트 (예를 들어, 트윈 (Tween)™), 이들의 임의의 조합 등이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 이하 (예를 들어, 약 5 wt% 이하, 약 2 wt% 이하, 약 1 wt% 이하, 약 0.8 wt% 이하 또는 약 0.6 wt% 이하)의 양의 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 내지 약 0.1 wt% (예를 들어, 약 5 wt% 내지 약 0.2 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%)의 계면활성제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 10 wt% 이하 (예를 들어, 약 5 wt% 이하, 약 2 wt% 이하, 약 1 wt% 이하, 약 0.8 wt% 이하 또는 약 0.6 wt% 이하)의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 10 wt% 내지 약 0.1 wt% (예를 들어, 약 5 wt% 내지 약 0.2 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%)의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명에 적절한 결합제는 약제학적 조성물의 정제 세기를 향상시키며, 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하고, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 결합제에는 폴리비닐피롤리돈, 이염기성 인산칼슘, 수크로스, 콘 (옥수수) 전분, 개질 셀룰로스 (예를 들어, 하이드록시메틸 셀룰로스) 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 적어도 약 0.1 wt% (예를 들어, 적어도 약 1 wt%, 적어도 약 3 wt%, 적어도 약 4 wt% 또는 적어도 약 5 wt%)의 양의 결합제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 7 wt%)의 결합제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 적어도 약 0.1 wt% (예를 들어, 적어도 약 1 wt%, 적어도 약 2 wt%, 적어도 약 3 wt% 또는 적어도 약 4 wt%)의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt% (예를 들어, 약 1 wt% 내지 약 8 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 5 wt%)의 범위의 폴리비닐피롤리돈의 양의 활택제를 포함한다.
본 발명에 적절한 희석제는 요망되는 크기의 정제를 제조하기 위해 필요한 벌크를 제형에 부가할 수 있으며, 일반적으로, 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하고, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 희석제에는 당, 예를 들어, 컨펙셔너 당 (confectioner's sugar), 압축가능한 당 (compressible sugar), 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및 개질 셀룰로스, 예를 들어, 분말화 셀룰로스, 활석, 인산칼슘, 전분 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 40 wt% 이하 (예를 들어, 35 wt% 이하, 30 wt% 이하 또는 25 wt% 이하 또는 20 wt% 이하 또는 15 wt% 이하 또는 10 wt% 이하)의 양의 희석제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 40 wt% 내지 약 1 wt% (예를 들어, 약 35 wt% 내지 약 5 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 7 wt%, 약 25 wt% 내지 약 10 wt%, 약 20 wt% 내지 약 15 wt%)의 희석제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 40 wt% 이하 (예를 들어, 35 wt% 이하, 25 wt% 이하 또는 15 wt% 이하)의 만니톨을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 35 wt% 내지 약 1 wt% (예를 들어, 약 30 wt% 내지 약 5 wt% 또는 약 25 wt% 내지 약 10 wt%)의 만니톨을 포함한다.
본 발명에 적절한 활택제는 약제학적 조성물의 유동 특성을 향상시키며, 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하고, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 활택제에는 콜로이드성 이산화규소, 활석 또는 이들의 조합이 포함된다.
따라서, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 2 wt% 이하 (예를 들어, 1.75 wt%, 1.25 wt% 이하 또는 1.00 wt% 이하)의 양의 활택제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt% (예를 들어, 약 1.5 wt% 내지 약 0.07 wt% 또는 약 1.0 wt% 내지 약 0.09 wt%)의 활택제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 2 wt% 이하 (예를 들어, 1.75 wt%, 1.25 wt% 이하 또는 1.00 wt% 이하)의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt% (예를 들어, 약 1.5 wt% 내지 약 0.07 wt% 또는 약 1.0 wt% 내지 약 0.09 wt%)의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 과립-비드 혼합물의 표면 (예를 들어, 혼합 보울 (bowl), 압축 다이 및/또는 펀치 (punch)의 표면)으로의 부착을 방지할 수 있는 윤활제를 포함할 수 있는 경구 고체 약제학적 투여형을 포함할 수 있다. 윤활제는 또한 과립 내의 입자간 마찰을 감소시키고, 압축과, 압축된 약제학적 조성물의 다이 프레스로부터의 토출을 향상시킬 수 있다. 윤활제도 또한 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하며, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 윤활제에는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 스테아르산나트륨, 스테아르산, 스테아르산알루미늄, 류신, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 야채유 또는 이들의 임의의 조합이 포함된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 5 wt% 이하 (예를 들어, 4.75 wt%, 4.0 wt% 이하 또는 3.00 wt% 이하 또는 2.0 wt% 이하)의 양의 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 5 wt% 내지 약 0.10 wt% (예를 들어, 약 4.5 wt% 내지 약 0.5 wt% 또는 약 3 wt% 내지 약 1 wt%)의 윤활제를 포함한다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 5 wt% 이하 (예를 들어, 4.0 wt% 이하, 3.0 wt% 이하 또는 2.0 wt% 이하 또는 1.0 wt% 이하)의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 또 다른 예에서, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 5 wt% 내지 약 0.10 wt% (예를 들어, 약 4.5 wt% 내지 약 0.15 wt% 또는 약 3.0 wt% 내지 약 0.50 wt%)의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 착색제, 향미제 (flavor) 및/또는 향료를 포함하여, 조성물의 시각적 매력, 맛 및/또는 냄새를 향상시킬 수 있다. 적절한 착색제, 향미제 또는 향료는 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하며, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 착색제, 향미제 및/또는 향료를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 보라색이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 정제로 제조될 수 있으며, 정제는 착색제로 코팅될 수 있으며, 임의로 적절한 잉크를 사용하여 로고, 기타 이미지 및/또는 텍스트로 표지될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 정제로 제조될 수 있으며, 정제는 착색제로 코팅되고, 왁스 처리되고, 임의로, 적절한 잉크를 사용하여 로고, 기타 이미지 및/또는 텍스트로 표지될 수 있다. 적절한 착색제 및 잉크는 약제학적 조성물의 성분과 양립가능하며, 다시 말하면, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 적절한 착색제 및 잉크는 임의의 색상일 수 있으며, 수계 또는 용매계의 것이다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물로부터 제조된 정제는 착색제로 코팅된 다음, 적절한 잉크를 사용하여 로고, 기타 이미지 및/또는 텍스트로 표지된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 착색제를 포함하는 필름 코팅 약 3 wt% (예를 들어, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 적절한 잉크를 사용하여 정제 중의 활성 성분의 강도를 지시하는 로고 및 텍스트로 표지될 수 있다. 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 착색제를 포함하는 필름 코팅 약 3 wt% (예를 들어, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)로 코팅될 수 있다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물로부터 제조된 정제는 착색제로 코팅되고, 왁스 처리된 다음, 적절한 잉크를 사용하여 로고, 기타 이미지 및/또는 텍스트로 표지된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 착색제를 포함하는 필름 코팅 약 3 wt% (예를 들어, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 출발 정제 코어 중량의 약 0.01% w/w의 양으로 칭량된 카나우바 (Carnauba) 왁스 분말로 왁스 처리될 수 있다. 왁스 처리된 정제는 적절한 잉크를 사용하여 정제 중의 활성 성분의 세기를 지시하는 로고 및 텍스트로 표지될 수 있다. 다른 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 착색제를 포함하는 약 3 wt% (예를 들어, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)의 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 착색된 정제는 출발 정제 코어 중량의 약 0.01% w/w의 양으로 칭량된 카나우바 왁스 분말로 왁스 처리될 수 있다. 왁스 처리된 정제는 약제 등급 잉크, 예를 들어, 블랙 잉크 (black ink) (예를 들어, 오파코드 (Opacode)® S-1-17823, 용매 기반의 잉크, 미국 펜실베니아주 웨스트 포인트 소재의 콜로르콘, 인코포레이티드 (Colorcon, Inc.)로부터 구매가능)를 사용하여 정제 중의 활성 성분의 세기를 지시하는 텍스트 및 로고로 표지될 수 있다.
예시적인 하나의 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1을 포함한다. 상기 언급된 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 희석제; 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%의 활택제; 및 약 5 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함할 수 있다. 또는, 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 40 wt%, 약 25 wt% 내지 약 60 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 55 wt%)의 화합물 1; 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 희석제; 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%의 활택제; 및 약 5 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함하는 조성물을 포함한다.
다른 예시적인 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 희석제; 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%의 활택제; 및 약 2 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함한다.
다른 예시적인 약제학적 조성물은 조성물의 중량 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 희석제; 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%의 활택제; 및 약 2 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함한다.
다른 예시적인 약제학적 조성물은 약 15 wt% 내지 약 70 wt% (예를 들어, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt% 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 1 wt% 내지 약 30 wt%의 희석제; 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%의 활택제; 및 약 2 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은
a. 조성물의 중량 기준으로, 약 30 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 42 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 21 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 3 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트;
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 2 wt%의 스테아르산마그네슘; 및
g. 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 콜로이드성 실리카를 포함하는 과립 약제학적 조성물이다.
본 발명의 경구 제형으로 제형화되는 다른 과립 조성물은
a. 약 50 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 30 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 13 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 2 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 폴리비닐피롤리돈; 및
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 경구 제형은
a. 조성물의 중량 기준으로, 약 30 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 42 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 21 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 3 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트;
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 2.5 wt%의 스테아르산마그네슘; 및
g. 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 콜로이드성 실리카를 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 조성물의 중량 기준으로, 약 50 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 30 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 13 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 폴리비닐피롤리돈;
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 조성물의 중량 기준으로, 약 60 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 20 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 13 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 폴리비닐피롤리돈;
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 약 150 내지 250 mg의 화합물 1;
b. 약 40 내지 50 mg의 만니톨;
c. 약 120 내지 130 mg의 미정질 셀룰로스;
d. 약 10 내지 20 mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 10 내지 20 mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 1 내지 5 mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 1 내지 5 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 약 200 mg의 화합물 1;
b. 약 43 mg의 만니톨;
c. 약 123 mg의 미정질 셀룰로스;
d. 약 15 mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 13 mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 3 mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 4 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 약 200 mg의 화합물 1;
b. 약 45 mg의 만니톨;
c. 약 123 mg의 미정질 셀룰로스;
d. 약 15 mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 10.4 mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 2.6 mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 4 mg의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 다른 약제학적 경구 제형은
a. 조성물의 중량 기준으로, 약 70 wt%의 화합물 1;
b. 조성물의 중량 기준으로, 약 12 wt%의 미정질 셀룰로스;
c. 조성물의 중량 기준으로, 약 11 wt%의 만니톨;
d. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 폴리비닐피롤리돈;
f. 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 스테아르산마그네슘을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합한 정제 형태, 캡슐 형태, 파우치 형태, 로젠지 (lozenge) 형태 또는 기타 고체 형태로 압착될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정제 형태로 존재한다.
본 발명의 또 다른 약제학적 경구 제형에서, 5-21 kP ± 20%의 초기 경도를 갖는 성형된 약제학적 정제 조성물은 약 30 wt%의 화합물 1; 조성물의 중량 기준으로, 약 42 wt%의 미정질 셀룰로스; 조성물의 중량 기준으로, 약 21 wt%의 만니톨; 조성물의 중량 기준으로, 약 3 wt%의 크로스카멜로스 나트륨; 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 조성물의 중량 기준으로, 약 2.5 wt%의 스테아르산마그네슘; 및 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 콜로이드성 실리카를 포함한다. 여기서, 성형된 약제학적 정제 중의 화합물 1의 양은 정제당 약 25 mg 내지 약 250 mg 범위, 예를 들어, 50 mg 또는 75 mg 또는 100 mg 또는 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 화합물 1이다.
본 발명의 또 다른 약제학적 경구 제형에서, 5-21 kP ± 20%의 초기 경도를 갖는 성형된 약제학적 정제 조성물은 약 49 wt%의 화합물 1; 조성물의 중량 기준으로, 약 29 wt%의 미정질 셀룰로스; 조성물의 중량 기준으로, 약 12.6 wt%의 만니톨; 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 크로스카멜로스 나트륨; 조성물의 중량 기준으로, 약 4 wt%의 폴리비닐피롤리돈; 조성물의 중량 기준으로, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및 조성물의 중량 기준으로, 약 0.5 wt%의 스테아르산마그네슘을 포함한다. 성형된 약제학적 정제 중의 화합물 1의 양은 정제당 약 25 mg 내지 약 250 mg의 범위, 예를 들어, 50 mg 또는 75 mg 또는 100 mg 또는 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 화합물 1이다.
특정 실시형태에서, 성형된 약제학적 정제는 약 100 mg의 화합물 1을 포함한다. 특정 실시형태에서, 성형된 약제학적 정제는 약 200 mg의 화합물 1을 포함한다.
본 발명의 다른 태양은 화합물 1 및 각각이 상기 및 하기 실시예에 기재되는 기타 부형제 (예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제, 착색제, 윤활제 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 정제 또는 캡슐로 이루어진 약제학적 제형을 제공하며, 여기서, 정제는 약 30분에 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 99%)의 용해도를 갖는다. 일 예에서, 약제학적 조성물은 25 mg 내지 250 mg의 범위, 예를 들어, 25 mg 또는 50 mg 또는 75 mg 또는 100 mg 또는 150 mg, 200 mg 또는 250 mg의 양의 화합물 1 및 각각이 상기 및 하기 실시예에 기재된 하나 이상의 부형제 (예를 들어, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제, 착색제, 윤활제 또는 이들의 임의의 조합)를 포함하는 정제로 이루어지며, 여기서, 정제는 약 30분에 약 50% 내지 약 100% (예를 들어, 약 55% 내지 약 95% 또는 약 60% 내지 약 90%)의 용해도를 갖는다. 다른 예에서, 약제학적 조성물은 화합물 1; 및 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제 및 윤활제로부터의 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물을 포함하는 정제로 이루어지며, 여기서, 정제는 약 30분에 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 99%)의 용해도를 갖는다.
일 실시형태에서, 정제는 적어도 약 25 mg (예를 들어, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 40 mg 또는 적어도 약 50 mg)의 화합물 1; 및 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제 및 윤활제로부터의 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 정제는 적어도 약 25 mg (예를 들어, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 40 mg, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 100 mg 또는 적어도 150 mg)의 화합물 1 및 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 활택제 및 윤활제로부터의 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물을 포함한다.
용해도는 900 mL의 탈이온수 중에 용해되고, 50 mM 일염기 인산칼륨을 사용하여 pH 6.8로 완충화된 0.1% CTAB의 용해 매질을 사용하고, 약 37℃의 온도에서 약 50 내지 75 rpm에서 교반하는 표준 USP II형 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 단일의 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험한다. 용해도는 또한 900 mL의 50 mM 인산나트륨 완충제 (pH 6.8) 중에 용해된 0.7% 나트륨 라우릴 설페이트의 용해 매질을 사용하고, 약 37℃의 온도에서 약 65 rpm에서 교반하는 표준 USP II형 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 단일의 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험된다. 용해도는 또한 900 mL의 50 mM 인산나트륨 완충제 (pH 6.8) 중에 용해된 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트의 용해 매질을 사용하고, 약 37℃의 온도에서 약 65 rpm에서 교반하는 표준 USP II형 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 단일의 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험한다.
화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 HCl 염 형태 A의 제조 방법
화합물 1
화합물 1은 다른 고상 형태를 위한 출발점으로 사용되며, 반응식 1 내지 4에 따라 산 클로라이드 모이어티를 아민 모이어티와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 1. 산 클로라이드 모이어티의 합성.
Figure pct00026

반응식 1은 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조를 도시한 것이며, 이는 화합물 1의 아미드 결합을 만들기 위해 반응식 3에서 사용된다.
출발 물질, 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실산은 살티고 (Saltigo) (란엑세스 코포레이션 (Lanxess Corporation)의 계열사)로부터 상업적으로 입수가능하다. 2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카르복실산 중의 카르복실산 모이어티를 일차 알코올로 환원시킨 후에, 염화티오닐 (SOCl2)를 사용하여 상응하는 클로라이드로 전환시켜, 5-(클로로메틸)-2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔을 제공하며, 이는 이후에 시안화나트륨을 사용하여 2-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아세토니트릴로 전환시킨다. 2-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아세토니트릴을 염기 및 1-브로모-2-클로로에탄으로 처리하여, 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르보니트릴을 제공한다. 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르보니트릴 중의 니트릴 모이어티를 염기를 사용하여 카르복실산으로 전환시켜, 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르복실산을 제공하고, 이를 염화티오닐을 사용하여 요망되는 산 클로라이드로 전환시킨다.
반응식 2. 대안적인 산 클로라이드 모이어티의 합성.
Figure pct00027

반응식 2는 필요한 산 클로라이드의 대안적인 합성을 도시한 것이다. 5-브로모메틸-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔은 팔라듐 촉매의 존재 하에 에틸 시아노아세테이트와 커플링되어, 상응하는 알파 시아노 에틸 에스테르를 형성한다. 에스테르 모이어티의 카르복실산으로의 사포닌화에 의해, 시아노에틸 화합물이 제공된다. 염기의 존재 하에 1-브로모-2-클로로 에탄을 사용하여 시아노에틸 화합물을 알킬화시켜, 시아노사이클로프로필 화합물을 제공한다. 시아노사이클로프로필 화합물을 염기로 처리하여, 카르복실레이트 염을 제공하며, 이를 산으로의 처리에 의해 카르복실산으로 전환시킨다. 이후에, 카르복실산의 산 클로라이드로의 전환은 염소화제, 예를 들어, 염화티오닐 등을 사용하여 달성된다.
반응식 3. 아민 모이어티의 합성.
Figure pct00028

반응식 3에는 필요한 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조가 도시되어 있으며, 이는 반응식 3에서 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드와 커플링되어, 화합물 1을 제공한다. 2-브로모-3-메틸피리딘과 3-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산의 팔라듐-촉매된 커플링에 의해, tert-부틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트가 제공되며, 이는 이후에 요망되는 화합물로 전환된다.
반응식 4. 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 산 염의 형성.
Figure pct00029

반응식 4에는 먼저 화합물 1의 tert-부틸 에스테르를 제공하기 위한, 트라이에틸 아민 및 4-다이메틸아미노피리딘을 사용한 1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)사이클로프로판카르보닐 클로라이드와 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 커플링이 도시되어 있다.
화합물 1 형태 I
화합물 1 형태 I은 화합물 1의 염 형태, 예를 들어, HCl 염을 유효한 시간량 동안 적절한 용매에 분산시키거나 용해시킴으로써 제조된다. tert-부틸 에스테르를 산, 예를 들어, HCl로 처리하여, 화합물 1의 HCl 염을 제공하며, 이는 전형적으로 결정질 고체이다. 또한, 화합물 1 형태 I은 적절한 산, 예를 들어, 포름산으로의 처리에 의해 t-부틸 에스테르 전구체로부터 직접 제조될 수도 있다.
3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염을 유효한 시간량 동안 적절한 용매에 분산시키거나 용해시킴으로써, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염을 사용하여, 형태 I을 제조할 수 있다. 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 기타 염, 예를 들어, 기타 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염이 사용될 수 있다. 다른 염은 t-부틸 에스테르 모이어티의 산-매개의 가수분해로부터 야기된다. 다른 산으로부터 유도된 염에는 예를 들어, 질산염, 황산염, 인산염, 붕산염, 아세트산염, 벤조산염 및 말론산염이 포함될 수 있다. 이들 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염 형태는 사용되는 용매에 따라 용해성이거나 용해성이 아닐 수 있으나, 용해성의 결여가 형태 I의 형성을 저해하지 않는다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 적절한 용매는 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산이 수 중에서 오직 제한적으로 용해성이지만, 물 또는 알코올/물 혼합물, 예를 들어, 50% 메탄올/물 혼합물일 수 있다. 일 실시형태에서, 적절한 용매는 물이다.
3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염으로부터의 형태 I의 형성에 유효한 시간량은 2 내지 24시간 또는 그 이상의 임의의 시간일 수 있다. 필요한 시간량은 온도와 반비례하는 것으로 인식된다. 다시 말하면, 온도가 더 높을수록, 형태 I을 형성하기 위해 산의 해리를 달성하는데 필요한 시간이 더 적어진다. 용매가 물인 경우, 실온에서 대략 24시간 동안 분산액을 교반하여, 대략 98% 수율로 형태 I을 제공한다. 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염의 용액이 프로세스 목적을 위해 요망된다면, 고온이 사용될 수 있다. 고온에서 유효한 시간량 동안 용액을 교반한 후에, 냉각 시에 재결정화시켜, 실질적으로 순수한 형태 I을 제공한다. 일 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 90% 순도 초과를 말한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 95% 초과의 순도를 말한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 98% 초과의 순도를 말한다. 다른 실시형태에서, '실질적으로 순수한'은 약 99% 초과의 순도를 말한다. 선택된 온도는 부분적으로 사용되는 용매에 좌우되며, 이는 충분히 당업자의 결정 능력 내에 있다. 일 실시형태에서, 온도는 실온 내지 약 80℃이다. 다른 실시형태에서, 온도는 실온 내지 약 40℃이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 다른 실시형태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다.
화합물 1 형태 I은 또한 화합물 1의 염에 대한 전구체인 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트 (반응식 3 참조)로부터 직접 형성될 수도 있다. 따라서, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트를 적절한 반응 조건 하에서 적절한 산, 예를 들어, 포름산과의 반응을 겪게 하여, 화합물 1 형태 I을 제공한다.
화합물 1 형태 I은 유기 용매로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 유기 용매의 예에는 톨루엔, 큐멘, 아니솔, 1-부탄올, 아이소프로필아세테이트, 부틸 아세테이트, 아이소부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 아이소부틸 케톤 및 1-프로판올-물 혼합물이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, 형태 I을 그것이 완전히 용해될 때까지 75℃에서 1-부탄올 중에 용해시킨다. 용액을 0.2℃/분의 속도로 10℃로 냉각시켜, 형태 I의 결정을 수득하며, 이는 여과에 의해 분리할 수 있다.
일 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 15.2 내지 15.6도, 16.1 내지 16.5도 및 14.3 내지 14.7도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 15.4, 16.3 및 14.5도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 14.6 내지 15.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 14.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 17.6 내지 18.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 17.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.4 내지 16.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.4 내지 16.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.6도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 7.6 내지 8.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 7.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 25.8 내지 26.2도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 26.0도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 21.4 내지 21.8도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 21.6도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 23.1 내지 23.5도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 23.3도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 도 1의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 I은 도 2의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, D90의 입자 크기 분포는 화합물 1 형태 I에 대하여 약 82 μm 이하이다. 일부 실시형태에서, D50의 입자 크기 분포는 화합물 1 형태 I에 대하여 약 30 μm 이하이다.
화합물 1 형태 II
화합물 1 형태 II는 화합물 1 형태 I을 충분한 시간 동안 충분한 농도에서 적절한 용매 중에 슬러리화시킴으로써 제조된다. 이어서, 슬러리를 원심분리에 의해 또는 진공 하에서 여과하고, 충분한 시간 동안 주위 조건에서 건조시켜, 화합물 1 형태 II를 제공한다.
일부 실시형태에서, 약 20 내지 40 mg의 화합물 1 형태 I을 약 400 내지 600 μL의 적절한 용매 중에 슬러리화시킨다. 다른 실시형태에서, 약 25 내지 35 mg의 화합물 1 형태 I을 약 450 내지 550 μL의 적절한 용매 중에 슬러리화시킨다. 다른 실시형태에서, 약 30 mg의 화합물 1 형태 I을 약 500 μL의 적절한 용매 중에 슬러리화시킨다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 I이 용매와 슬러리화되는 시간은 1시간 내지 4일이다. 더욱 특별히, 화합물 1 형태 I이 용매와 슬러리화되는 시간은 1 내지 3일이다. 더욱 특별히, 시간은 2일이다.
일부 실시형태에서, 적절한 용매는 화합물 1 형태 II의 결정질 격자 (crystalline lattice) 내의 공극에 핏팅되기에 충분한 크기의 유기 용매로부터 선택된다. 다른 실시형태에서, 용매는 약 100 Å3으로 측정되는, 공극에 핏팅되기에 충분한 크기의 것이다.
다른 실시형태에서, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 2-부탄온, 에틸 포르메이트 및 2-메틸 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 둘 이상의 이들 용매의 혼합물을 사용하여 화합물 1 형태 II를 수득할 수 있다. 대안적으로, 화합물 1 형태 II는 하나 이상의 이들 용매 및 물을 포함하는 혼합물로부터 수득될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 II를 건조시키는데 유효한 시간량은 1 내지 24시간이다. 더욱 특별히, 시간은 6 내지 18시간이다. 더욱 특별히, 시간은 약 12시간이다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 화합물 1의 염 형태, 예를 들어, 화합물 1의 HCl 염을 유효한 시간량 동안 적절한 용매 중에 분산시키거나 용해시킴으로써 제조된다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 1 형태 II는 화합물 1의 결정질 격자를 포함하며, 여기서, 결정질 격자 내의 공극은 비어 있거나, 적절한 용매의 하나 이상의 분자가 차지하거나 부분적으로 차지하고 있다. 적절한 용매에는 메탄올, 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 2-부탄온, 에틸 포르메이트 및 2-메틸 테트라하이드로푸란이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 화합물 1 등구조 (isostructural) 용매화물 형태의 특정 물리적 특성, 예를 들어, X-선 분말 회절, 융점 및 DSC는 당해 특정 용매 분자에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는다.
일 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 21.50 내지 21.90도, 8.80 내지 9.20도 및 10.80 내지 11.20도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 21.50 내지 21.90도, 8.80 내지 9.20도, 10.80 내지 11.20도, 18.00 내지 18.40도 및 22.90 내지 23.30도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 21.70, 8.98 및 11.04도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 21.70, 8.98, 11.04, 18.16 및 23.06도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 21.50 내지 21.90도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 21.70도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 8.80 내지 9.20도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 8.98도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 10.80 내지 11.20도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 11.04에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 18.00 내지 18.40도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 18.16도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 22.90 내지 23.30도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 23.06도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 20.40 내지 20.80도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 20.63도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 22.00 내지 22.40도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 22.22도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 18.40 내지 18.80도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 18.57도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 16.50 내지 16.90도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 16.66도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 19.70 내지 20.10도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 추가로 19.86도에서의 피크를 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 도 3의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 도 4에 제공된 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II를 형성하는 용매화물은 메탄올, 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 2-부탄온, 에틸 포르메이트 및 2-메틸 테트라하이드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하기의 화합물 1 형태 II에 대한 회절 패턴이 제공된다: 메탄올 (도 5), 에탄올 (도 6), 아세톤 (도 7), 2-프로판올 (도 8), 아세토니트릴 (도 9), 테트라하이드로푸란 (도 10), 메틸 아세테이트 (도 11), 2-부탄온 (도 12), 에틸 포르메이트 (도 13) 및 2-메틸테트라하이드로푸란 (도 14).
다른 실시형태에서, 본 발명은 DSC 또는 당업자에게 공지된 유사 분석 방법에 의해 결정시 2개 이상의 상 전이를 나타내는 화합물 1 형태 II를 제공한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 II의 DSC는 도 15에 도시된 DSC 트레이스와 실질적으로 유사하다. 이러한 태양의 다른 실시형태에서, DSC는 2개의 상 전이를 제공한다. 다른 실시형태에서, DSC는 3개의 상 전이를 제공한다. 다른 실시형태에서, 상 전이 중 하나는 200 내지 207℃에서 일어난다. 다른 실시형태에서, 상 전이 중 하나는 204 내지 206℃에서 일어난다. 다른 실시형태에서, 상 전이 중 하나는 183 내지 190℃에서 일어난다. 다른 실시형태에서, 상 전이 중 하나는 185 내지 187℃에서 일어난다. 다른 실시형태에서, 화합물 1, 용매화물 형태 A의 융점은 183℃ 내지 190℃이다. 다른 실시형태에서, 화합물 1, 용매화물 형태 A의 융점은 185℃ 내지 187℃이다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 TGA에 의해 결정시 1 내지 10 중량% (wt%)의 용매화물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 형태 II의 TGA는 도 16에 도시된 TGA 트레이스와 실질적으로 유사하다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II는 TGA 또는 당업자에게 공지된 유사 분석 방법에 의해 결정시 2 내지 5 wt%의 용매화물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물의 입체구조는 도 17에 도시된 입체구조와 실질적으로 유사하며, 이는 단일 X-선 분석에 기초한 것이다.
다른 실시형태에서, 화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물은 P21/n 공간군 및 하기의 단위 셀 치수를 갖는다:
a = 16.5235 (10) Å α = 90°
b = 12.7425 (8) Å β = 103.736 (4)°
c = 20.5512 (13) Å γ = 90°.
화합물 1 HCl 염 형태 A
화합물 1 HCl 염 형태 A는 화합물 1의 HCl 염을 최소의 용매 중에 용해시키고, 느린 증발에 의해 용매를 제거함으로써 화합물 1의 HCl 염으로부터 제조될 수 있다. 다른 실시형태에서, 용매는 알코올이다. 다른 실시형태에서, 용매는 에탄올이다. 느린 증발은 일반적으로 용매의 증발을 지연시킴으로써 수행된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 느린 증발은 화합물 1의 HCl 염을 바이알에서 용해시키고, 바이알을, 안에 구멍을 낸 파라핀으로 덮는 것을 수반한다.
일 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 8.80 내지 9.20도, 17.30 내지 17.70도 및 18.20 내지 18.60도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 8.80 내지 9.20도, 17.30 내지 17.70도, 18.20 내지 18.60도, 10.10 내지 10.50 및 15.80 내지 16.20도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 8.96, 17.51 및 18.45도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 8.96, 17.51, 18.45, 10.33 및 16.01도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 8.80 내지 9.20도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 8.96도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 17.30 내지 17.70도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 17.51도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 18.20 내지 18.60도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 18.45도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 10.10 내지 10.50도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 10.33도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 15.80 내지 16.20도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 16.01도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 11.70 내지 12.10도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 11.94도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 7.90 내지 8.30도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 8.14도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 9.90 내지 10.30도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 10.10도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 16.40 내지 16.80도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 16.55도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 9.30 내지 9.70도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 9.54도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 16.40 내지 16.80도에서의 피크를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 추가로 16.55도에서의 피크를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 도 18에 도시된 바와 같은 다이머로 특성화된다.
일부 실시형태에서, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 도 19 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 P-1 공간군 및 하기의 단위 셀 치수를 갖는 결정질 화합물 1 HCl 염 형태 A를 특징으로 한다:
a = 10.2702 (2) Å α = 67.0270 (10)°
b = 10.8782 (2) Å β = 66.1810 (10)°
c = 12.4821 (3) Å γ = 72.4760 (10)°.
약제학적 조성물의 제조 방법
본 발명의 단위 투여형은 혼합물 또는 조성물, 예를 들어, 분말 또는 과립을 가압 하에 압착 또는 압축시켜, 안정한 3차원 형상 (예를 들어, 정제)을 형성함으로써 생성될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "정제"는 코팅되든지, 코팅되지 않든지 간에, 모든 형상 및 크기의 압축된 약제학적 단위 투여형을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 어구 "단위 투여형"은 치료할 환자에게 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 일반적으로, 압착된 혼합물은 압착 전의 혼합물의 밀도보다 더 큰 밀도를 갖는다. 본 발명의 단위 투여형은 오목면 및/또는 볼록면, 둥근 가장자리 또는 각진 가장자리 및 둥근 형상 내지 직선 형상을 포함하는 거의 모든 형상을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 압축된 투여형은 평평한 면을 갖는 둥근 정제를 포함한다. 본 발명의 고체 약제학적 투여형은 압축된 고체 약제학적 투여형을 형성하는 해당 분야의 숙련자에 의해 공지된 임의의 압착 및 압축 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 제공되는 제형은 예를 들어, 적절한 교과서에 기술된 바와 같이, 약제학적 제형의 분야의 숙련자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003)]; 문헌 [Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999)]; 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 문헌 [Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001)]을 참조하며, 이들 참조문헌은 본 명세서에 그들 전문이 참조로 포함된다.
과립화 및 압축
일부 실시형태에서, 활성제 화합물 1을 포함하는 분말을 포함하는 고체 형태 및 포함되는 약제학적으로 허용되는 부형제 (예를 들어, 충전제, 희석제, 붕해제, 계면활성제, 활택제, 결합제, 윤활제 또는 이들의 임의의 조합)는 건식 과립화 프로세스로 처리될 수 있다. 건식 과립화 프로세스는 분말이 추가의 가공에 적절한 크기를 갖는 더 큰 입자로 응집하게 한다. 건식 과립화는 혼합물의 유동성을 향상시켜, 질량 변화 또는 내용물 균일성의 요구에 따르는 정제를 생성할 수 있게 한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 제형은 하나 이상의 혼합 및 건식 과립화 단계를 사용하여 생성될 수 있다. 혼합 및 과립화 단계의 순서 및 횟수가 결정적인 것으로 보이지 않는다. 그러나, 부형제 및 화합물 1 중 적어도 하나는 정제로의 압축 전에 건식 과립화 또는 습식 고전단 과립화로 처리될 수 있다. 정제 압축 전에 함께 이루어지는 화합물 1 및 부형제의 건식 과립화는 놀랍게도, 본 발명의 조성물의 성분과 제형 간의 밀접한 물리적 접촉을 제공하여, 이에 따라, 정제 제형이 우수한 안정성 특성을 갖게 하는 단순하고, 비싸지 않으며, 효율적인 방식인 것으로 여겨진다. 건식 과립화는 본 명세서에서 또한 고려되는 습식 과립화 프로세스와 대조적으로, 임의의 액체 물질의 임의의 사용 없이 (수용액, 유기 용질에 기초한 용액 또는 이들의 혼합물의 형태 중 어느 것도 아님), 에너지를 혼합물로 전달하는 기계적 프로세스에 의해 수행될 수 있다. 일반적으로, 기계적 프로세스는 압착, 예를 들어, 롤러 압착에 의해 제공되는 것을 필요로 한다. 건식 과립화를 위한 대안적인 방법의 예에는 슬러깅 (slugging)이 있다.
일부 실시형태에서, 롤러 압착은 하나 이상의 물질의 고강도 기계적 압착을 포함하는 과립화 프로세스이다. 일부 실시형태에서, 분말의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 프레싱하고, 다시 말하면, 2개의 대향 회전하는 롤러 사이에서 롤러 압착하여, 고체 시트를 제조하고, 이를 이후에 체에서 부수어, 입자상 물질을 형성한다. 이러한 입자상 물질에서, 성분들 간의 밀접한 기계적 접촉이 수득될 수 있다. 롤러 압착 장비의 일 예에는 게르테이스 마시넨(Gerteis Maschinen)+프로세스엔지니어링 아게(Processengineering AG)로부터의 미니팩터 (Minipactor)® 게르테이스 3W-폴리그란 (Polygran)이다.
일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 정제 압축은 임의의 액체 물질의 임의의 사용 없이 일어날 수 있으며 (수용액, 유기 용질에 기초한 용액 또는 이들의 혼합물의 형태 중 어느 것도 아님), 다시 말하면, 건식 과립화 프로세스이다. 전형적인 실시형태에서, 얻어진 코어 또는 정제는 1 내지 15 kP의 범위; 예를 들어, 1.5 내지 12.5 kP, 바람직하게는 2 내지 10 kP의 범위의 압축 강도를 갖는다.
간단한 제조 절차
일부 실시형태에서, 성분을 본 명세서에 제공된 포뮬라 (formula)에 따라 칭량한다. 다음으로, 모든 과립내 성분을 체질하고, 잘 혼합한다. 성분은 적절한 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘으로 윤활처리될 수 있다. 다음 단계는 분말 혼합물 및 사이징된 성분의 압착/슬러깅을 포함할 수 있다. 다음으로, 압착 또는 슬러깅된 블렌드를 과립으로 밀링하고, 체질하여 요망되는 크기를 수득한다. 다음으로, 과립은 예를 들어, 스테아르산마그네슘을 사용하여 추가로 윤활처리될 수 있다. 다음으로, 본 발명의 과립 조성물은 적절한 펀치 상에서 본 발명에 따른 다양한 약제학적 제형으로 압축될 수 있다. 임의로, 정제는 필름, 착색제 또는 다른 코팅으로 코팅될 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 화합물 1, 및 충전제, 희석제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 제공하는 단계, 및 조성물을 약 30분에 적어도 약 50%의 용해도를 갖는 정제로 압축하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 생성 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 습식 과립화 프로세스를 수행하여, 분말화 및 액체 성분의 혼합물로부터 본 발명의 약제학적 제형을 제공한다. 예를 들어, 화합물 1, 및 충전제, 희석제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 본 명세서에 제공된 포뮬라에 따라 칭량한다. 다음으로, 과립내 성분 모두를 체질하고, 물, 또는 계면활성제와 함께 물, 또는 결합제와 함께 물, 또는 계면활성제 및 결합제와 함께 물을 사용하여, 고전단 또는 저전단 과립화기 또는 이축 스크류 과립화기에서 혼합하여, 분말 블렌드를 과립화시킨다. 또한, 물 이외의 유체를 계면활성제 및/또는 결합제와 함께 또는 이것 없이 사용하여, 분말 블렌드를 과립화시킬 수 있다. 다음으로, 습윤 과립을 임의로, 적절한 밀을 사용하여 밀링할 수 있다. 다음으로, 성분을 임의로, 임의의 적절한 방식으로 건조시킴으로써 물을 혼합물로부터 제거할 수 있다. 다음으로, 건조된 과립을 임의로, 요망되는 크기로 밀링할 수 있다. 다음으로, 과립외 부형제를 블렌딩에 의해 첨가할 수 있다 (예를 들어, 충전제, 희석제 및 붕해제). 다음으로, 사이징된 과립은 추가로 스테아르산마그네슘 및 붕해제, 예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨으로 윤활처리될 수 있다. 다음으로, 본 발명의 과립 조성물은 적절한 펀치 상에서 본 발명에 따른 다양한 약제학적 제형으로 압축될 수 있다. 임의로, 정제는 필름, 착색제 또는 다른 코팅으로 코팅될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 연속 이축 스크류 습식 과립화 (TSWG) 프로세스에 의해 제조된다. 온-라인 모니터링 및 제어를 사용하여 연속 제조에 의해, 매우 일관된 고품질 생성물이 운반된다. 또한, 연속 제조는 "데이터 풍부" 설계 공간을 사용하여 개발을 설계하여 품질을 증가시키며, 다운스트림 프로세스 및 최종 생성물 품질에 대한 업스트림 변수의 영향을 이해하는 것이 더 용이하다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 상업적 규모 장비에서 조기에 마무리될 수 있으며, 이는 이후의 대량화 위험 및 개발 중인 제형 변화를 방지한다. 마지막으로, 연속 제조는 상업적 제조 이점, 예를 들어, 향상된 프로세스 제어, 감소된 생성물 취급 및 실시간 방출 효율을 갖는다. 전체 결과는 더욱 강력하며, 제어가능하고, 확장성 (scalable) 프로세스이며, 이는 프로세스 점검이 보다 적어, 증가된 생성물 품질 및 이에 따른 더 큰 환자 안정성을 야기한다.
예를 들어, 고전단 과립화 (HSG), 통상의 과립화 기술은 과잉-과립화의 위험과 불량한 프로세스 제어에 대하여 널리 알려져 있다. 이러한 프로세스의 대량화는 매우 도전적인 것이며, 상당한 위험을 수반한다. HSG 프로세스로부터 연속 TSWG 프로세스로의 변화는 상이한 배치 크기를 생성하기 위하여, 보다 긴 시간 동안의 시행에 의해 동일한 장비를 사용한 대량화를 가능하게 한다. 이는 습식 과립화 프로세스에서 통상적으로 마주치는 대량화 위험을 없앤다. 추가로, TSWG 프로세스가 더욱 강력하며, 이는 과잉-과립화에 덜 민감한 것으로 관찰되었다. 화합물 1 정제에 대하여 도 28에서 관찰될 수 있는 바와 같이, HSG 프로세스는 물 함량의 증가와 함께 상당한 용해 둔화를 보이는 한편, TSWG 프로세스는 유사한 범위의 물 첨가에 대하여 변화를 나타내지 않았다. 놀랍게도, 이축 스크류 습식 과립화 프로세스를 사용하여, 45 내지 55 중량%의 화합물 1을 포함하는 정제 제형 및 60 내지 70 중량%의 화합물 1을 포함하는 정제 제형에서 성능 변화가 관찰되지 않았다. HSG 프로세스에서는 그렇지 않았다. 추가로, 이러한 연속 및 증가된 생성물 품질 프로세스는 약물을 필요로 하는 환자에 대한 약물 이용가능성의 결여에 관한 FDA에 의한 일반적인 컴플레인을 다룬다.
일 실시형태에서, 연속 프로세스는 개별 부형제 및 화합물 1을 중량 소실 공급 (loss-in-weight feeding)을 통해 연속식 인-라인 블렌더에 공급하면서 시작한다. 물질은 이러한 블렌더로부터 계속적으로 운반되고, 이축 스크류 습식 과립화, 건조, 밀링, 과립외 부형제 첨가, 블렌딩, 압축 및 필름 코팅을 통해 가공된다.
예를 들어, 일 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 정제는 하기의 흐름도에 따라 연속적으로 제조될 수 있다.

이러한 예시적인 혼합물의 각각의 성분이 상기 및 하기 실시예에 기재되어 있다. 또한, 혼합물은 임의의 첨가제, 예를 들어, 상기 및 하기 실시예에 기재된 바와 같은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및/또는 하나 이상의 향료를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 혼합물 중의 이들 성분 (및 임의의 선택적 첨가제) 각각의 상대 농도 (예를 들어, wt%)도 또한 상기 및 하기 실시예에 제시되어 있다. 혼합물을 구성하는 성분은 순차적으로 또는 임의의 조합의 첨가로 제공될 수 있으며; 성분 또는 성분의 조합이 임의의 순서로 제공될 수 있다. 일 실시형태에서, 윤활제는 혼합물에 첨가되는 마지막 성분이다.
다른 실시형태에서, 혼합물은 화합물 1, 및 임의의 하나 이상의 부형제, 결합제, 활택제, 계면활성제, 희석제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 조성물을 포함하며, 여기서, 이들 성분 각각은 분말 형태로 제공된다(예를 들어, 광 산란에 의해 측정되는 250 μm 이하 (예를 들어, 150 μm 이하, 100 μm 이하, 50 μm 이하, 45 μm 이하, 40 μm 이하 또는 35 μm 이하)의 평균 직경을 갖는 입자로 제공됨). 예를 들어, 혼합물은 화합물 1, 희석제, 활택제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 조성물을 포함하며, 여기서, 이들 성분 각각은 분말 형태 (예를 들어, 광 산란에 의해 측정되는 250 μm 이하로 제공된다 (예를 들어, 150 μm 이하, 100 μm 이하, 50 μm 이하, 45 μm 이하, 40 μm 이하 또는 35 μm 이하)의 평균 직경을 갖는 입자로 제공됨). 다른 예에서, 혼합물은 화합물 1, 희석제, 결합제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 조성물을 포함하며, 여기서, 이들 성분 각각은 분말 형태로 제공된다 (예를 들어, 광 산란에 의해 측정되는 250 μm 이하 (예를 들어, 150 μm 이하, 100 μm 이하, 50 μm 이하, 45 μm 이하, 40 μm 이하 또는 35 μm 이하)의 평균 직경을 갖는 입자로 제공됨).
다른 실시형태에서, 혼합물은 화합물 1, 및 결합제, 활택제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 임의의 조합의 조성물을 포함하며, 이들 성분 각각에는 실질적으로 물이 없다. 각각의 성분은 성분의 중량 기준으로, 5 wt% 미만 (예를 들어, 2 wt% 미만, 1 wt% 미만, 0.75 wt% 미만, 0.5 wt% 미만 또는 0.25 wt% 미만)의 물을 포함한다. 예를 들어, 혼합물은 화합물 1, 희석제, 활택제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 조성물을 포함하며, 이들 성분 각각에는 실질적으로 물이 없다. 일부 실시형태에서, 각각의 성분은 성분의 중량 기준으로, 5 wt% 미만 (예를 들어, 2 wt% 미만, 1 wt% 미만, 0.75 wt% 미만, 0.5 wt% 미만 또는 0.25 wt% 미만)의 물을 포함한다.
다른 실시형태에서, 혼합물을 정제로 압축하는 것은 폼 (예를 들어, 몰드)을 혼합물로 채우고, 혼합물에 압력을 가함으로써 달성된다. 이는 다이 프레스 또는 기타 유사 장치를 사용하여 달성될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물 1 및 부형제의 혼합물은 먼저 과립 형태로 가공될 수 있다. 이어서, 과립은 정제로 사이징되고 압축되거나, 약제 분야의 공지된 방법에 따른 캡슐화를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 각 압축 동안 동일한 압력을 사용하여 또는 압축 동안 상이한 압력을 사용하여, 폼 내의 혼합물로의 압력의 인가가 반복될 수 있음이 주목된다. 다른 예에서, 분말화 성분 또는 과립의 혼합물을 충분한 압력을 가하는 다이 프레스를 사용하여 압축하여, 약 30분에 약 50% 이상 (예를 들어, 약 30분에 약 55% 이상 또는 약 30분에 약 60% 이상)의 용해도를 갖는 정제를 형성할 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 다이 프레스를 사용하여 압축하여, 적어도 약 5 kP (적어도 약 5.5 kP, 적어도 약 6 kP, 적어도 약 7 kP, 적어도 약 10 kP 또는 적어도 15 kP)의 정제 경도를 생성한다. 일부 예에서, 혼합물을 압축하여, 약 5 내지 20 kP의 정제 경도를 생성한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 정제의 중량 기준으로, 착색제를 포함하는 필름 코팅 약 3.0 wt%로 코팅될 수 있다. 특정 예에서, 정제를 코팅하기 위해 사용되는 착색제 현탁액 또는 용액은 착색제 현탁액 또는 용액의 중량 기준으로, 약 20 w/w%의 고체를 포함한다. 추가의 예에서, 코팅된 정제는 로고, 기타 이미지 또는 텍스트로 표지될 수 있다.
다른 실시형태에서, 약제학적 조성물의 생성 방법은 고체 형태의 혼합물, 예를 들어, 분말화 및/또는 액체 성분의 혼합물을 제공하는 단계로서, 상기 혼합물이 화합물 1, 및 결합제, 활택제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 단계; 혼합물이 실질적으로 균질해질 때까지 혼합물을 혼합하는 단계; 및 혼합물을 과립 형태로 압축 또는 압착하는 단계를 포함한다. 이어서, 화합물 1을 포함하는 과립 조성물은 상기 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 정제로 압축되거나, 캡슐로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물의 생성 방법은 화합물 1, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 결합제, 활택제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제 및 충전제의 혼합물을 제공하는 단계; 혼합물이 실질적으로 균질해질 때까지 혼합물을 혼합하는 단계; 및 혼합물을 하기 실시예에 기재된 바와 같은 건식 과립화 조성물을 사용하는 롤러 컴팩터를 사용하여 과립 형태로 압축/압착하거나, 대안적으로, 하기 실시예에 기재된 바와 같은 고전단 습식 과립 압착 프로세스를 사용하여 과립으로 압축/압착하는 단계를 포함한다. 약제학적 제형, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 정제는 본 명세서에 기재된 선택된 부형제에 더하여, 화합물 1을 혼입시켜 제조되는 과립을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 혼합물을 수동 혼합, 믹서, 블렌더, 이들의 임의의 조합 등을 사용하여 교반, 블렌딩, 진탕 등에 의해 혼합한다. 성분 또는 성분의 조합이 순차적으로 첨가되는 경우, 혼합은 연속 첨가 사이에, 성분 첨가 내내 연속적으로, 모든 성분 또는 성분의 조합의 첨가 후에, 또는 이들의 임의의 조합에 일어날 수 있다. 실질적으로 균질한 조성을 가질 때까지 혼합물을 혼합한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 0.1 미크론 내지 50 미크론의 상당한 입자 크기 분획을 갖는 입자를 생성하기에 적절한 기압을 사용하여, 적절한 통상적인 밀링 장치에서 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 HCl 염 형태 A를 제트 밀링하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 입자 크기는 0.1 미크론 내지 20 미크론이다. 다른 실시형태에서, 입자 크기는 0.1 미크론 내지 10 미크론이다. 다른 실시형태에서, 입자 크기는 1.0 미크론 내지 5 미크론이다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 HCl 염 형태 A는 2.0 미크론의 입자 크기 D50을 갖는다.
다양한 실시형태에서, 제2 치료제는 화합물 1과 함께 제형화되어 단위 또는 단일 투여형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐을 형성할 수 있다.
상기와 같이 제조된 투여형은 문헌 [United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP")]에서 시험 711 "용해"에 따른 시험관내 용해 평가로 처리되어, 활성 물질이 투여형으로부터 방출되는 속도를 결정할 수 있다. 활성 물질의 함량 및 불순물 수준은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 같은 기술에 의해 편리하게 측정된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE), 저밀도 폴리에틸렌 (LDPE) 및/또는 폴리프로필렌의 컨테이너 및 클로져 (closure) 및/또는 유리, 글라신 포일 (glassine foil), 알루미늄 파우치, 및 임의로, 건조제, 폴리에틸렌 (PE), 폴리비닐리덴 다이클로라이드 (PVDC), PVC/PE/PVDC 등을 포함하는, 알루미늄 또는 고밀도 폴리비닐 클로라이드 (PVC)로 구성된 블리스터 또는 스트립과 같은 포장재의 사용을 포함한다. 이들 포장재를 사용하여, 약제 분야에 통상적으로 사용되는 화학적 또는 물리적 멸균 기술을 사용하여 포장 및 그의 내용물의 적절한 멸균 후에 다양한 약제학적 조성물 및 제형을 멸균 방식으로 보관할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 방법
일 태양에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1회 또는 약 24시간마다 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 2회 또는 약 12시간마다 환자에게 투여될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 약 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg 또는 400 mg의 화합물 1을 포함하는 경구 제형으로 투여된다. 이러한 태양에서, 약제학적 조성물은 화합물 1에 더하여, 충전제; 희석제; 붕해제; 계면활성제; 결합제 및 활택제 중 적어도 하나; 및 윤활제를 포함한다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1의 용량은 각각이 200 mg의 화합물 1을 함유하는 본 발명의 정제 2개 또는 각각이 100 mg의 화합물 1을 함유하는 본 발명의 정제 4개를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물 및 제형이 병용 요법에 사용될 수 있는 것이 인식될 것이며; 다시 말하면, 화합물 1 및 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 요망되는 치료제 또는 의료 절차와 동시에, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 병용 요법에 사용하기 위한 치료 (치료 또는 절차)의 특정 조합은 요망되는 치료 및/또는 절차의 양립성 및 달성하고자 하는 요망되는 치료 효과를 고려할 것이다 또한, 사용되는 치료가 동일한 장애에 대하여 요망되는 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들어, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하기 위해 사용되는 다른 제제와 동시에 투여될 수 있음), 이들이 상이한 효과 (예를 들어, 임의의 부작용의 조절)를 달성할 수 있음이 인식될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 특정 질환, 예를 들어, CFTR 매개의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위해 통상 투여되는 추가의 치료제는 "치료될 질환 또는 장애에 적절한" 것으로 알려져 있다.
일 실시형태에서, 추가의 치료제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 본 발명의 화합물 1 이외의 CFTR 조절제 또는 영양제로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 추가의 제제는 (R)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-다이하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카르복사미드이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 표 1로부터 선택된다:
[표 1]
Figure pct00031

Figure pct00032

다른 실시형태에서, 추가의 제제는 상기 제제의 임의의 조합이다. 예를 들어, 조성물은 화합물 1, (R)-1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-다이하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카르복사미드 및 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 조성물은 화합물 1, N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 및 표 1로부터의 화합물 중 임의의 것, 즉, 표 1의 화합물 1 내지 14 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 추가의 치료제는 항생제이다. 본 명세서에 유용한 예시적인 항생제에는 토브라마이신 (토브라마이신 흡입형 분말 (TIP) 포함), 아지트로마이신, 아즈트레오남 (아즈트레오남의 에어로졸화 형태 포함), 아미카신 (그의 리포좀 제형 포함), 시프로플록사신 (흡입에 의한 투여에 적절한 그의 제형 포함), 레보플락사신 (그의 에어로졸화 제형 포함) 및 항생제 2종, 예를 들어 포스포마이신과 토브라마이신의 조합물이 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 점액용해제이다. 본 명세서에 유용한 예시적인 점액용해제에는 풀모자임 (Pulmozyme)®이 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 기관지확장제이다. 예시적인 기관지확장제에는 알부테롤, 메타프로테네롤 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 또는 테트라불린 술페이트가 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 폐 기도 표면 액체를 회복시키는데 효과적이다. 이러한 제제는 세포 안팎으로의 염의 이동을 향상시켜, 폐 기도에서의 점액이 더욱 수화되어 보다 용이하게 세정되게 한다. 예시적인 이러한 제제에는 고장성 염수, 데누포솔 테트라나트륨 ([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-다이옥소피리미딘-1-일)-3,4-다이하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴]하이드로겐 포스페이트) 또는 브론키톨 (만니톨의 흡입형 제형)이 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 항염증제, 즉, 폐의 염증을 감소시킬 수 있는 제제이다. 본 명세서에 유용한 예시적인 이러한 제제에는 이부프로펜, 도코사헥산산 (DHA), 실데나필, 흡입형 글루타티온, 피오글리타존, 하이록시클로로퀸 또는 시마바스타틴이 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 화합물 1 이외의 CFTR 조절제, 즉, CFTR 활성을 조절하는 효과를 갖는 제제이다. 예시적인 이러한 제제에는 아탈루렌 ("PTC124®"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사다이아졸-3-일]벤조산), 시나풀티드, 란코부티드, 데펠레스타트 (인간 재조합 호중구 엘라스타제 억제제), 및 코비프로스톤 (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-다이플루오로-3-메틸펜틸]-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로사이클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산)이 포함된다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 영양제이다. 예시적인 영양제에는 판크레아제 (Pancrease)®, 판크레아카르브 (Pancreacarb)®, 울트라제 (Ultrase)® 또는 크레온 (Creon)®을 포함하는 판크레리파제 (판크레아틴 효소 대체제), 리프로토마제 (Liprotomase)® (기존의 트리지텍 (Trizytek)®), 아쿠아덱스 (Aquadeks)® 또는 글루타티온 흡입제가 포함된다. 일 실시형태에서, 추가의 영양제는 판크레리파제이다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 겐타마이신, 커큐민, 사이클로포스파미드, 4-페닐부티레이트, 미글루스타트, 펠로디핀, 니모디핀, 필록신 B, 게니에스테인, 아피게닌, cAMP/cGMP 조절제, 예를 들면, 롤리프람, 실데나필, 밀리논, 타달라필, 암리논, 아이소프로테레놀, 알부테롤 및 알메테롤, 데옥시스페르구알린, HSP 90 억제제, HSP 70 억제제, 프로테오좀 억제제, 예를 들면, 에폭소마이신, 락타시스틴 등으로부터 선택된 화합물이다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 5-아미노-6′-메틸-3-트라이플루오로메틸-[2,3]바이피리디닐-6-카르복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-사이클로프로필-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(트라이플루오로메틸)프로필)-5-(트라이플루오로메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산((S-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(2,4-다이클로로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; (S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트라이플루오로 메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 (3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 화합물이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 미국 특허 제8,247,436호 및 국제 PCT 공개 WO 2011113894호에 개시된 화합물이며, 각각은 본 명세서에 그들 전문이 참조로 포함된다.
일 실시형태에서, 추가의 제제는 트라이메틸안젤리신 (trimethylangelicin)이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 본 명세서에 전문이 참조로 포함되는 WO 2012171954호에 개시된 화합물이다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 WO 2004028480호, WO 2004110352호, WO 2005094374호, WO 2005120497호 또는 WO 2006101740호에 개시된 화합물이다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 CFTR 조절 활성을 나타내는 벤조[c]퀴놀리지늄 유도체 또는 CFTR 조절 활성을 나타내는 벤조피란 유도체이다.
다른 실시형태에서, 추가의 제제는 미국 특허 제7,202,262호, 미국 특허 제6,992,096호, US20060148864호, US20060148863호, US20060035943호, US20050164973호, WO2006110483호, WO2006044456호, WO2006044682호, WO2006044505호, WO2006044503호, WO2006044502호 또는 WO2004091502호에 개시된 화합물이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 WO2004080972호, WO2004111014호, WO2005035514호, WO2005049018호, WO2006099256호, WO2006127588호 또는 WO2007044560호에 개시된 화합물이다. 다른 실시형태에서, 추가의 제제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다.
일 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여한 다음, 250 mg의 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 2)를 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 600 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 3개, 각각이 150 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개 또는 400 mg 화합물 1의 정제 1개 및 200 mg 화합물 1의 정제 1개의 투여에 의해 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나, 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 2주 동안 600 mg의 화합물 1을 투여한 다음, 추가 1주 동안 250 mg의 화합물 2를 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여한 다음, 250 mg의 화합물 2를 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여한 다음, 250 mg의 화합물 2를 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여한 다음, 28일 동안 600 mg의 화합물 1을 1일 1회 (qd), 그리고 250 mg의 화합물 2를 12시간마다 1회 (q12h) 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 1일 1회 (qd) 투여하고, 250 mg의 화합물 2를 1일 1회 (qd) 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여한 다음, 450 mg의 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 2)를 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 600 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 3개, 또는 각각이 150 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개를 투여함으로써 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지, 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나 그보다 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 2주 동안 600 mg의 화합물 1을 투여한 다음, 추가 1주 동안 450 mg의 화합물 2를 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 600 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여한 다음, 450 mg의 화합물 2를 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여한 다음, 350 mg의 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 2)를 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 2개, 또는 각각이 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개를 투여함으로써 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지, 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나 그보다 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 2주 동안 400 mg의 화합물 1을 투여한 다음, 추가 1주 동안 350 mg의 화합물 2를 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 28일 동안 8시간마다 (q8h) 투여한 다음, 350 mg의 화합물 2를 28일 동안 8시간마다 (q8h) 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여한 다음, 250 mg의 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드 (화합물 2)를 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 2개, 또는 각각이 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개를 투여함으로써 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지, 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나 그보다 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1을 2주 동안 투여한 다음, 추가 1주 동안 150 mg 또는 250 mg의 화합물 2를 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여한 다음, 250 mg의 화합물 2를 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 2회 (bid) 투여한 다음, 250 mg의 화합물 2를 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여한 다음, 28일 동안 400 mg의 화합물 1을 1일 1회 (qd), 그리고 250 mg의 화합물 2를 12시간마다 1회 (q12h) 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 1일 2회 (bid) 투여하고, 250 mg의 화합물 2를 1일 1회 (qd) 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여한 다음, 150 mg의 화합물 2를 1일 1회 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 2개, 또는 각각이 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개를 투여함으로써 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지, 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나 그보다 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1을 2주 동안 투여한 다음, 150 mg 또는 250 mg의 화합물 2를 추가 1주 동안 동시 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여한 다음, 150 mg의 화합물 2를 12시간마다 동시 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 400 mg의 화합물 1을 그를 필요로 하는 대상체에게 1일 1회 투여한 다음, 250 mg의 화합물 2를 12시간마다 동시 투여할 수 있다. 이들 실시형태에서, 투여량은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1의 투여는 각각이 200 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 2개, 또는 각각이 100 mg의 화합물 1을 포함하는 정제 4개를 투여함으로써 달성될 수 있다. 화합물 2는 화합물 2 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 달성될 때까지, 또는 대상체의 전문의가 권고할 때까지 계속될 수 있으며, 예를 들어, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주 또는 1개월이거나 그보다 더 길 수 있다. 오직 화합물 1만의 투여 기간 후에 동시 투여 기간이 시행될 수 있다. 예를 들어, 400 mg의 화합물 1을 2주 동안 투여한 다음, 150 mg 또는 250 mg의 화합물 2를 추가 1주 동안 동시 투여할 수 있다.
다른 실시형태에서, 200 mg의 화합물 1을 28일 동안 1일 1회 (qd) 투여한 다음, 28일 동안 200 mg의 화합물 1을 1일 1회 (qd), 그리고, 250 mg의 화합물 2를 12시간마다 1회 (q12h) 동시 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 100 mg, 200 mg 및 300 mg의 화합물 1 정제를 조합하여, 수많은 상이한 투여량을 형성할 수 있다. 예를 들어, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg, 1100 mg 또는 1200 mg의 화합물 1의 투여량은 100 mg, 200 mg 및 300 mg 정제 제형 및 이들의 배수를 사용함으로써 투여될 수 있다. 예를 들어, 900 mg의 화합물 1의 투여량은 화합물 1의 300 mg 정제 3개를 사용하여 투여될 수 있다. 600 mg의 화합물 1의 투여량은 화합물 1의 200 mg 정제 3개 또는 화합물 1의 300 mg 정제 2개를 사용하여 투여될 수 있다. 본 단락의 전술한 임의의 투여량은 선행하는 3개의 단락의 화합물 2의 양 및/또는 투여 스케쥴을 사용하여 투여될 수 있다.
이들 조합은 낭성 섬유증을 포함하는 본 명세서에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 조합은 또한, 본 명세서에 기재된 키트에도 유용하다.
본 발명의 조성물 중에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 치료제를 포함하는 조성물에서 통상 투여될 양보다 크지 않을 것이다. 바람직하게는, 본 명세서에 개시된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 제제를 포함하는 조성물 중에 통상 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
다른 태양에서, 본 발명은 본 발명의 정제 및 개별 치료제 또는 그의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 다른 실시형태에서, 정제에서 화합물 1은 형태 I로 존재한다. 다른 실시형태에서, 치료제는 화합물 1 이외의 낭성 섬유증 교정제이다. 다른 실시형태에서, 치료제는 낭성 섬유증 포텐시에이터이다. 다른 실시형태에서, 치료제는 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드이다. 다른 실시형태에서, 정제 및 치료제는 개별 컨테이너에 존재한다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 병이다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 바이알이다. 다른 실시형태에서, 개별 컨테이너는 블리스터 팩이다.
조성물의 치료적 용도
일 태양에서, 본 발명은 또한 환자에서의 질환의 치료, 질환의 중증도의 경감 또는 질환의 대증적인 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서, 질환은 낭성 섬유증, 천식, 흡연 유발 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알러지성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소솜 축적 질환, I-세포병/가성 후를러병 (pseudo-Hurler), 점액다당류증, 샌드호프/테이-삭스병 (Sandhof/Tay-Sachs), 제II형 크리글러-나자르병 (Crigler-Najjar type II), 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증 (Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 제1형 글리카노시스 CDG, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 신경성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군 (Charcot-Marie Tooth syndrome), 펠리체우스-메르츠바허병 (Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병 (Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 헌팅톤병 (Huntington's), 제I형 척수 소뇌성 운동실조, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 (Dentatorubal pallidoluysian), 근긴장성 이영양증, 해면상 뇌병증, 유전성 크라이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리병 (Fabry disease), 스트라우슬러-샤잉커 증후군 (Straussler-Scheinker syndrome), COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 고램 증후군 (Gorham's Syndrome), 클로라이드 채널병증, 선천성 근긴장증, 제III형 바터 증후군 (Bartter's syndrome type III), 덴트병 (Dent's disease), 과도놀람증 (hyperekplexia), 간질, 과도놀람증, 리소솜 축적 질환, 안젤만 증후군 (Angelman syndrome), 원발성 섬모 운동이상증 (PCD), 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전성 장애, 내장역위증 동반 PCD, 내장역위증 비동반 PCD 또는 섬모 무형성증으로부터 선택된다.
이바카프터 (N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드)와의 조합물의 부분으로서의 화합물 1은 낭성 섬유증의 치료에 대하여 미국식품의약국 (FDA)으로부터 획기적 치료법 지정 (Breakthrough Therapy Designation)으로 승인되었으며, 이는 본 출원서의 출원시의 오직 2개의 승인 중 하나이다 (다른 것은 이바카프터에 대한 승인임). 이는 대증 요법을 넘어서는 낭성 섬유증의 원인의 효과적인 치료에 대한 요구가 상당히 충족되지 않음을 보여준다. 추가로, FDA에 의해 승인된 약물에 대한 공통의 과제는 그를 필요로 하는 환자에 대한 간헐적인 약물 이용가능성의 결여이다. 따라서, 본 발명에 개시된 화합물 1 제형, 및 연속 및 제어 방식의 이들의 제조 방법에 대한 요구가 상당히 충족되지 않고 있다.
일 태양에서, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 질환의 치료, 질환의 중증도의 경감 또는 질환의 대증적 치료 방법을 제공하며, 여기서, 질환은 열발작이 있는 전신 간질 플러스 (GEFS+), 발열 및 무열 발작이 있는 전신 간질, 근강직증, 선천성 이상근강직증, 칼륨-악화성 근강직증 (potassium-aggravated myotonia), 고칼륨혈성 주기 마비, LQTS, LQTS/브루가다 증후군, 난청이 있는 상염색체 우성 LQTS, 상염색체 열성 LQTS, 이형 소견이 있는 LQTS, 선청성 및 후천성 LQTS, 티모시 증후군, 영아의 지속 고인슐린성 저혈당증, 확장성 심근증, 상염색체-우성 LQTS, 치과 질환, 골경화증, III형 바터증후군, 중심핵병, 악성고열 및 카테콜아민성 다형성 빈맥으로부터 선택된다.
일 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 N1303K, ΔI507 또는 R560T를 갖는다.
일 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 G551D를 갖는다. 다른 실시형태에서, 환자는 G551D에 대해 동형접합성이다. 다른 실시형태에서, 환자는 G551D에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전자 돌연변이는 F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA 또는 711+1G->T 중 임의의 것이다.
일 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료 방법에 관한 것이며, 여기서, 환자는 CFTR 유전자 돌연변이 F508del을 갖는다. 다른 실시형태에서, 환자는 F508del에 대해 동형접합성이다. 다른 실시형태에서, 환자는 F508del에 대해 이형접합성이며, 다른 CFTR 유전자 돌연변이는 G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA 또는 711+1G->T 중 임의의 것이다.
특정 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 호흡기 및 비호흡기 상피의 첨단막에서 잔류 CFTR 활성을 나타내는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감, 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료에 유용하다. 상피 표면에서의 잔류 CFTR 활성의 존재는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 표준 전기생리학적, 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. 이러한 방법은 생체내 또는 생체외 전기생리학적 기법, 땀 또는 타액의 Cl- 농도 측정, 또는 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위한 생체외 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 이러한 방법을 사용하여, 잔류 CFTR 활성을 가장 일반적인 돌연변이인 F508del 및 다른 돌연변이, 예를 들어, G551D 돌연변이 또는 R117H 돌연변이에 대하여 동형접합성 또는 이형접합성인 환자를 비롯하여, 다양한 상이한 돌연변이에 대하여 이형접합성 또는 동형접합성인 환자에서 용이하게 검출할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 잔류 CFTR 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감, 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료에 유용하다. 특정 실시형태에서, 화합물 1을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 상피의 첨단막에서 잔류 CFTR 활성을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않는 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감, 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료에 유용하다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 잔류 CFTR 활성이 유도되거나 증강된 환자에서의 낭성 섬유증의 치료 또는 낭성 섬유증의 중증도의 경감에 유용하다. 이러한 잔류 CFTR 유도제 또는 증강제는 약리학적 방법을 사용하여 행해질 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 유전자 요법을 사용하여 잔류 CFTR 활성이 유도되거나 증강된 환자에서의 낭성 섬유증의 치료 또는 낭성 섬유증의 중증도의 경감에 유용하다. 이러한 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시켜, 이에 의해, 환자에서 지금까지 부재였던 CFTR 활성을 유도하거나 환자에서 잔류 CFTR 활성의 기존의 수준을 증강시킨다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 잔류 CFTR 활성을 나타내는 특정 유전자형, 예를 들어, 분류 I 돌연변이 (합성되지 않음), 분류 II 돌연변이 (미스폴딩), 분류 III 돌연변이 (조절 또는 게이팅 (gating)의 장애), 분류 IV 돌연변이 (변경된 전도도) 또는 분류 V 돌연변이 (감소된 합성) 내의 환자에서의 낭성 섬유증의 치료 또는 낭성 섬유증의 중증도의 경감에 유용하다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 특정 임상 표현형, 예를 들어, 전형적으로 상피의 첨단막에서의 잔류 CFTR 활성의 양과 관련이 있는 중등 내지 경증 임상 표현형 내의 환자에서의 낭성 섬유증의 치료, 낭성 섬유증의 중증도의 경감, 또는 낭성 섬유증의 대증적 치료에 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 충족 (pancreatic sufficiency)을 나타내는 환자를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 췌장 충족, 특발성 췌장염 및 선천성 양측정관 결손증 또는 경증의 폐질환으로 진단된 환자의 치료, 그의 중증도의 경감, 또는 그의 대증적 치료에 유용하며, 여기서, 환자는 잔류 CFTR 활성을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 1을 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 췌장 충족, 특발성 췌장염 및 선천성 양측정관 결손증 또는 경증의 폐질환으로 진단된 환자의 치료, 그의 중증도의 경감, 또는 그의 대증적 치료에 유용하며, 여기서, 환자는 야생형 CFTR을 갖는다.
CFTR 활성의 조절은, 낭성 섬유증에 더하여, CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접적으로 유발되지 않는 다른 질환, 예컨대 분비성 질환 및 CFTR에 의해 매개되는 다른 단백질 폴딩 질환에 대해 유리할 수 있다. 이들은, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군 (
Figure pct00033
Syndrome)을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. COPD는 진행성이고 완전히 회복될 수 없는 기류 제한을 특징으로 한다. 기류 제한은 점액 과다분비, 기종 및 세기관지염 때문이다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성인자는 COPD에서 일반적인 점액 과다분비 및 기능장애 점액섬모 제거의 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 가로지르는 음이온 분비의 증가는 기도 표면 액체로의 체액 수송을 촉진시켜, 점액을 수화시키고, 주변섬모 (periciliary) 체액 점도를 최적화시킬 수 있다. 이는 점막섬모 제거를 향상시키고, COPD와 관련된 징후를 감소시킬 것이다. 안구건조증은 눈물 생성의 감소 및 비정상적 눈물막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일을 특징으로 한다. 다수의 안구 건조의 유발 원인이 있는데, 그 중의 일부는 연령, 라식 안구 수술, 관절염, 약물치료, 화학적/열적 화상, 알러지, 및 낭포성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈 주위의 분비선으로부터의 체액 수송을 향상시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이는 안구건조증과 관련된 징후를 완화시키는데 도움을 줄 것이다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 장을 포함한 신체 도처의 수분 생성 선 (gland)을 공격하는 자가면역 질환이다. 징후는 건저 안구, 입 및 질, 뿐만 아니라, 폐질환을 포함한다. 상기 질환은 또한 류마티스성 관절염, 전신 홍반, 전신 경화증 및 다발성근염/피부근염과 관련이 있다. 결함이 있는 단백질 트래픽킹이 치료 옵션이 제한되는 질환을 유발하는 것으로 생각된다. CFTR 활성의 증강제 또는 유도제가 상기 질환에 걸린 다양한 기관을 수화시킬 수 있고, 관련된 징후를 향상시키는데 도움을 줄 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 채널을 본 발명의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 시험관내 또는 생체내 음이온 채널 활성의 증강 또는 유도 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 바이카르보네이트 채널이다. 다른 실시형태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
요구되는 정확한 양은 대상체의 인종, 연령 및 전반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 그의 투여 방법 등에 따라, 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 용량 균일성을 위해 단위 투여형으로 제형화된다. 본 명세서에 사용되는 표현 "단위 투여형"은 치료할 환자에 적절한 제제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량이 타당한 의학적 판단의 범주에서 담당의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정 유효 용량 수준은 치료하고자 하는 장애 및 상기 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 방출률; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 병용되거나 동시 사용되는 약물, 및 의료 기술에 주지되어 있는 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 명세서에서 화합물의 명칭이 화합물의 구조를 정확하게 기술하지 않을 경우, 구조가 화학명을 대신하고 결정한다.
실시예
XRPD (X-선 분말 회절)
화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A의 X-선 회절 (XRD) 데이터를 HI-STAR 2-차원 검출기 및 평평한 흑연 단색화장치가 구비된 브루커 (Bruker) D8 디스커버 (DISCOVER) 분말 회절계 상에 수집하였다. Kα 방사선을 사용한 Cu 밀봉된 튜브를 40 ㎸, 35mA에서 사용하였다. 시료를 25℃에서 0-백그라운드 규소 웨이퍼 상에 놓았다. 각각의 시료에 있어서, 각각 2개의 상이한 θ2 각도, 8° 및 26°에서 2개의 데이터 프레임을 120초에서 수집하였다. GADDS 소프트웨어로 데이터를 통합하고, 디프랙트 (DIFFRACT)plusEVA 소프트웨어로 병합하였다. 보고된 피크 위치에 대한 불확실성은 ±0.2도이다.
제트 밀링 설명
미분되지 않은 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A를 제트 밀 호퍼 (jet mill hopper)에 배치하기 전에 체질하여, 덩어리를 제거하였다. 모든 체는 일회용이었으며, 사용 전에 닦았다. 미분되지 않은 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A을 압축 질소 가스를 사용하여 조절된 공급 속도로 제트 밀 호퍼에 첨가하였다. 기압 범위는 40-45/45-70 (Venturi/Mill) PSI이고, 공급 속도 범위는 0.5 내지 1.6Kg/시간이다. 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A를 입자-입자 및 입자-벽 충돌을 통해 밀에서 미분화시키고, 가공된 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A를 미분된 생성물 컨테이너로 비워낸다. 당업자는 또한 부분적으로 상기한 조건에 기초한 핀 밀링 (pin milling)을 통해 바람직한 입자 크기를 갖는 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A를 달성할 수 있는 것으로 믿어진다.
시차 주사 열량 측정법 (DSC)
화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 또는 화합물 1 HCl 염 형태 A의 시차 주사 열량 측정법 (DSC) 데이터는 DSC Q100 V9.6 빌드 (Build) 290 (독일 뉴캐슬 소재의 TA 인스트루먼츠 (TA Instruments))을 사용하여 수집하였다. 온도는 인듐으로 보정하였으며, 열 용량은 사파이어로 보정하였다. 3 내지 6mg의 시료를 1 핀 홀이 있는 뚜껑을 사용하여 크림핑된 (crimped) 알루미늄 팬에 칭량하였다. 1.0℃/분의 가열 속도 및 50 ml/분의 질소 가스 퍼지에서 시료를 25℃에서 350℃까지 스캐닝하였다. 써멀 어드벤티지 (Thermal Advantage) Q 시리즈TM 버전 2.2.0.248 소프트웨어에 의해 데이터를 수집하고, 유니버셜 어널러시스 (Universal Analysis) 소프트웨어 버전 4.1D (독일 뉴캐슬 소재의 TA 인스트루먼츠)에 의해 분석하였다. 기록된 수는 단일 분석을 나타낸다.
화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및 화합물 1 HCl 염 형태 A 단일 결정 구조 측정
회절 데이터는 밀봉된 튜브 Cu K-알파 방사선원 및 아펙스 (Apex) II CCD 검출기가 구비된 브루커 아펙스 (Bruker Apex) II 회절계에서 입수하였다. 구조를 규명하고 SHELX 프로그램을 사용하여 정밀화하였다 (문헌 [Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122]). 계통 부재 및 강도 통계자료에 기초하여, 구조를 규명하고, P21/n 공간군에서 정밀화하였다.
비트라이드 (Vitride)® (나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드리드 [또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 톨루엔 중의 65 중량% 용액)는 알드리치 케미칼즈 (Aldrich Chemicals)로부터 구입하였다.
2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-카복실산은 살티고 (란엑세스 코포레이션의 계열사)로부터 구입하였다.
(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-메탄올의 제조.
Figure pct00034

시판 중인 2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-카복실산 (1.0 당량)을 톨루엔 (10 부피)에서 슬러리화하였다. 온도를 15 내지 25℃로 유지시키는 속도로 첨가 깔때기를 통해 비트라이드® (2 당량)를 첨가하였다. 첨가 종료시, 온도를 2시간 (h) 동안 40℃까지 증가시키고, 이어서, 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 10% (w/w) NaOH 수용액 (4.0 당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 추가로 30분 (min) 동안 교반시킨 후, 층이 40℃에서 분리되도록 하였다. 유기상을 20℃로 냉각시킨 다음, 물 (2 × 1.5 부피)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 미정제 (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-메탄올을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
5-클로로메틸-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔의 제조.
Figure pct00035

(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-메탄올 (1.0 당량)을 MTBE (5 부피) 중에 용해시켰다. 촉매량의 4-(N,N-다이메틸)아미노피리딘 (DMAP) (1 mol%)을 첨가하고, SOCl2 (1.2 당량)를 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응기의 온도를 15 내지 25℃로 유지하는 속도로 SOCl2를 첨가하였다. 온도를 1시간 동안 30℃로 상승시킨 다음, 20℃로 냉각시켰다. 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서, 물 (4 부피)을 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 추가 30분 동안의 교반 후에, 층이 분리되게 하였다. 유기층을 교반하고, 10% (w/v) NaOH 수용액 (4.4 부피)을 첨가하였다. 15 내지 20분 동안 교반한 다음, 층이 분리되도록 하였다. 그 다음, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 미정제 5-클로로메틸-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴의 제조.
Figure pct00036

온도를 30 내지 40℃로 유지하면서 DMSO (1.25 부피) 중의 5-클로로메틸-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔 (1 당량) 용액을 DMSO (3 부피) 중의 NaCN (1.4 당량) 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 물 (6 부피)을 첨가한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (4 부피)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 다음, 층을 분리하였다. 수층을 MTBE (1.8 부피)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1.8 부피)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 미정제 (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴 (95%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 합성
Figure pct00037

반응기를 질소로 퍼지시키고, 900 mL의 톨루엔으로 충전하였다. 용매를 16시간 이상 동안 질소 스파지를 통해 탈기시켰다. 이어서, 반응기에 Na3PO4 (155.7 g, 949.5 mmol)를 충전한 다음, 비스(다이벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (7.28 g, 12.66 mmol)을 충전하였다. 헥산 중 tert-부틸포스핀의 10 w/w% 용액 (51.23 g, 25.32 mmol)을 23℃에서 질소 퍼지된 첨가 깔대기로부터 10분에 걸쳐 충전하였다. 혼합물을 50분 동안 교반되게 하고, 이 때, 5-브로모-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔 (75 g, 316.5 mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 추가 50분 동안의 교반 후에, 혼합물에, 5분에 걸쳐 에틸 시아노아세테이트 (71.6 g, 633.0 mmol)를 충전한 다음, 한꺼번에 물 (4.5 mL)을 충전하였다. 혼합물을 40분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 반응물질에서 생성물로의 전환 백분율에 대하여 1 내지 2시간마다 HPLC로 분석하였다. 완전한 전환이 관찰된 후에 (전형적으로, 5 내지 8시간 후에 100% 전환), 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드 (celite pad)를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 톨루엔 (2 × 450 mL)으로 헹구고, 합한 유기물질을 60 내지 65℃에서 진공 하에 300 mL로 농축시켰다. 농축물에 225 mL DMSO를 충전하고, 용매의 활성 증류가 중단될 때까지 70 내지 80℃에서 진공 하에 농축시켰다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 단계 2를 위한 제조에서 DMSO를 사용하여 900 mL로 희석하였다. 1H NMR (500 ㎒, CDCl3) δ 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 ㎐, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴의 합성.
Figure pct00038

상기로부터의 (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 DMSO 용액을 40℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 20분에 걸쳐 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol)을 충전하였다. 그 다음, 혼합물을 1시간에 걸쳐 75℃로 가열하고, 전환%에 대하여 1 내지 2시간마다 HPLC로 분석하였다. 99% 초과의 전환이 관찰되는 경우 (전형적으로 5 내지 6시간 후), 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 추출 동안 완전한 상분리를 가능하게 하기에 충분한 시간을 사용하여 MTBE (2 × 525 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% NaCl (2 × 375 mL)로 세척하였다. 그 다음, 용액을 냉각된 리시버 (receiver) 플라스크가 장착된 0.19 내지 0.33 ㎪ (1.5 내지 2.5 Torr) 진공 증류에 적절한 장비로 옮겼다. 용액을 60℃ 미만에서 진공 하에 농축시켜, 용매를 제거하였다. 그 다음, (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴을 125 내지 130℃ (오븐 온도) 및 0.19 내지 0.27 ㎪ (1.5 내지 2.0 Torr)에서 생성된 오일로부터 증류시켰다. (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴을 5-브로모-2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔로부터 66% 수율로 투명한 오일로 분리하였고 (2 단계), HPLC 순도는 91.5% AUC였다 (95%의 분석 w/w에 상응함). 1H NMR (500 ㎒, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 ㎐, 1H), 4.07 (s, 2H).
(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르보니트릴의 제조.
Figure pct00039

(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-아세토니트릴 (1.0 당량), 50 wt% KOH 수용액 (5.0 당량), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.5 당량) 및 Oct4NBr (0.02 당량)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, MTBE 및 물로 후처리하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여, (2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르보니트릴을 수득하였다.
1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르복실산의 제조.
Figure pct00040

(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르보니트릴을 에탄올 (5 부피) 중 6 M NaOH (8 당량)를 사용하여 80℃에서 하룻밤 가수분해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물과 MTBE 중에 취하고, 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 그 다음, MTBE 층을 다이사이클로헥실아민 (DCHA) (0.97 당량)으로 처리하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 헵탄으로 세척하여, 상응하는 DCHA 염을 수득하였다. 염을 MTBE 및 10% 시트르산 중에 취하고, 모든 고형물이 용해될 때까지 교반하였다. 층을 분리하고, MTBE 층을 물과 염수로 세척하였다. 용매를 헵탄으로 교환한 다음, 여과하고, 50℃에서 진공 오븐에서의 하룻밤의 건조 후에, 1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르복실산을 수득하였다.
1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르보닐 클로라이드의 제조.
Figure pct00041

1-(2,2-다이플루오로-1,3-벤조다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르복실산 (1.2 당량)을 톨루엔 (2.5 부피) 중에 슬러리화시키고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. SOCl2 (1.4 당량)를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 톨루엔 및 SOCl2를 30분 후에 반응 혼합물로부터 증류시켰다. 추가의 톨루엔 (2.5 부피)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 증류시켜, 산 클로라이드 생성물을 오일로 남겨두고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00042

2-브로모-3-메틸피리딘 (1.0 당량)을 톨루엔 (12 부피) 중에 용해시켰다. K2CO3 (4.8 당량)를 첨가한 다음, 물 (3.5 부피)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 N2의 스트림 하에 1시간 동안 65℃로 가열하였다. 그 다음, 3-(t-부톡시카르보닐)페닐보론산 (1.05 당량) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.015 당량)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후에, 가열을 멈추고, 물을 첨가하고 (3.5 부피), 층이 분리되게 하였다. 그 다음, 유기상을 물 (3.5 부피)로 세척하고, 10% 메탄설폰산 수용액 (2 당량 MsOH, 7.7 부피)으로 추출하였다. 수상을 50% NaOH 수용액 (2 당량)을 사용하여 염기성으로 만들고, EtOAc (8 부피)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 미정제 tert-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트 (82%)를 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
2-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥시드의 제조.
Figure pct00043

tert-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트 (1.0 당량)를 EtOAc (6 부피) 중에 용해시켰다. 물 (0.3 부피)을 첨가한 다음, 우레아-과산화수소 (3 당량)를 첨가하였다. 그 다음, 프탈산 무수물 (3 당량)을 반응기 내의 온도를 45℃ 미만으로 유지하는 속도로, 고체로서 혼합물에 적가하였다. 프탈산 무수물 첨가의 완료 후에, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 추가 4시간 동안의 교반 후에, 가열을 멈추었다. 10 w/w% Na2SO3 수용액 (1.5 당량)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. Na2SO3 첨가의 완료 후에, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기층을 교반하고, 10 wt/wt% Na2CO3 (2 당량) 수용액을 첨가하였다. 30분 동안의 교반 후에, 층이 분리되게 하였다. 유기상을 13 w/v% NaCl 수용액으로 세척하였다. 그 다음, 유기상을 여과하고 농축시켜, 미정제 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥시드 (95%)를 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
tert-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure pct00044

아세토니트릴 (8 부피) 중의 2-(3-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥시드 (1 당량) 및 피리딘 (4 당량)의 용액을 70℃로 가열하였다. MeCN (2 부피) 중의 메탄설폰산 무수물 (1.5 당량)의 용액을 온도를 75℃ 미만으로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 50분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 완전한 첨가 후에 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하였다. 에탄올아민 (10 당량)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 2시간 동안의 교반 후에, 물 (6 부피)을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 3시간 동안의 교반 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 부피), 2:1 아세토니트릴/물 (3 부피) 및 아세토니트릴 (2 × 1.5 부피)로 세척하였다. 고체를 약간의 N2 블리드 (bleed)와 함께, 50℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량 (1% 미만의 차이)으로 건조시켜, tert-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 적황색 고체 (53% 수율)로서 수득하였다.
3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 제조.
Figure pct00045

상기 기재된 미정제 산 클로라이드를 톨루엔 (산 클로라이드에 기초하여 2.5 부피) 중에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통하여 톨루엔 중의 tert-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트 (1 당량), DMAP (0.02 당량) 및 트라이에틸아민 (3.0 당량)의 혼합물에 첨가하였다 (tert-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트에 기초하여 4 부피). 2시간 후에, 물 (tert-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트에 기초하여 4 부피)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안의 교반 후에, 층을 분리하였다. 그 다음, 유기상을 여과하고 농축시켜, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 농후한 오일 (정량적 미정제 수율)을 수득하였다. 아세토니트릴 (미정제 생성물에 기초하여 3 부피)을 첨가하고, 결정화가 발생할 때까지 증류시켰다. 물 (미정제 생성물에 기초하여 2 부피)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 (부피 기준) 아세토니트릴/물 (미정제 생성물에 기초하여 2 × 1 부피)로 세척하고, 진공 하에 필터 상에서 부분 건조시켰다. 고체를 약간의 N2 블리드와 함께, 60℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량 (1% 미만의 차이)으로 건조시켜, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 · HCL 염의 제조.
Figure pct00046

MeCN (3.0 부피) 중 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트 (1.0 당량)의 슬러리에 물 (0.83 부피)을 첨가한 다음, 진한 HCl 수용액 (0.83 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ± 5℃로 가열하였다. 24 내지 48시간 동안 교반시킨 후, 반응을 종결시키고 혼합물이 주위 온도로 냉각되도록 하였다. 물 (1.33 부피)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 × 0.3 부피)로 세척하고, 진공 하에 필터 상에서 부분 건조시켰다. 고체를 약간의 N2 블리드와 함께, 60℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량 (1% 미만의 차이)으로 건조시켜, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 · HCl을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 1의 1HNMR 스펙트럼은 도 20에 나타나 있으며, 도 21은 HCl 염으로서의 화합물 1의 1HNMR 스펙트럼을 도시한 것이다.
하기의 표 2는 화합물 I에 대한 1HNMR 데이터를 보여준다.
[표 2]
Figure pct00047

화합물 1 형태 I의 제조, 방법 A.
Figure pct00048

수 (10 부피) 중 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산 · HCl (1 당량)의 슬러리를 주위 온도에서 교반하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 시료를 취하였다. 시료를 여과하고, 고체를 물로 세척하였다 (2 회). 고체 시료를 DSC 분석을 위해 제출하였다. DSC 분석에 의해, 형태 I로의 완전한 전환이 나타나는 경우, 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 × 1.0 부피)로 세척하고, 진공 하에 필터 상에서 부분 건조시켰다. 그 다음, 고체를 약간의 N2 블리드와 함께 60℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량 (1% 미만의 차이)으로 건조시켜 화합물 1 형태 I을 회백색 고체로서 수득하였다 (98% 수율). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.19-1.17 (m, 2H).
화합물 1 형태 I의 제조, 방법 B.
Figure pct00049

포름산 (3.0 부피) 중 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트 (1.0 당량)의 용액을 교반하면서 8시간 동안 70 ± 10℃로 가열하였다. 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트)의 크로마토그래피 방법에 의해 1.0% 이하의 AUC가 유지되는 경우, 반응이 완료된 것으로 간주하였다. 혼합물이 주위 온도로 냉각되게 하였다. 용액을 물 (6 부피)에 첨가하고, 50℃에서 가열하고, 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 3-(6-(1-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) 사이클로프로판카르복사미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 수준이 0.8% (AUC) 이하가 될 때까지 혼합물을 70 ± 10℃로 가열하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 × 3 부피)로 세척하고, 진공 하에 필터 상에서 부분 건조시켰다. 고체를 약간의 N2 블리드와 함께 60℃에서 진공 오븐에서 일정한 중량 (1% 미만의 차이)으로 건조시켜 화합물 1 형태 I을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 1 형태 I의 DSC 트레이스는 도 22에 나타나 있다. 화합물 1 형태 I에 대한 용융은 약 204℃에서 발생한다.
X-선 회절 패턴을 화합물 1 형태 I의 단일 결정 구조로부터 산출하고, 도 1에 나타내었다. 표 3은 도 1에 대하여 산출된 피크를 열거한 것이다.
[표 3]
Figure pct00050

화합물 1 형태 I의 실제 X-선 분말 회절 패턴이 도 2에 나타나 있다. 표 4는 도 2에 대한 실제 피크를 열거한 것이다.
[표 4]
Figure pct00051

화합물 1 형태 I의 무색의 결정을, 농축된 1-부탄올 용액을 0.2℃/분의 속도로, 75℃에서 10℃로 냉각시킴으로써 수득하였다. 0.50 × 0.08 × 0.03 mm의 치수를 갖는 결정을 선택하고, 광유로 세정하고, 마이크로마운트 (MicroMount) 상에 고정시키고, 브루커 (Bruker) APEX II 시스템의 중심에 두었다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배치를 얻었다. 최종 셀 파라미터를 수득하고, 전체 데이트 세트에 기초하여 정밀화하였다.
역 공간의 회절 데이터 세트를 각 프레임에 대하여 30초 노출을 사용하여 0.5° 스텝을 이용한 0.82 Å의 분해능으로 수득하였다. 데이터를 100 (2) K에서 수집하였다. 강도의 적분 및 셀 파라미터의 정밀화를 APEXII 소프트웨어를 사용하여 달성하였다. 데이터 수집 후의 결정의 관찰에 의해, 분해 조짐이 나타나지 않았다.
단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 I의 입체형태도가 도 23에 나타나 있다. 화합물 1 형태 I은 하기의 단위 셀 치수를 갖는 단사결정, P21/n이다: a=4.9626(7) Å, b=12.299(2) Å, c=33.075 (4) Å, β=93.938(9)°, V=2014.0 Å3, Z=4. 구조 데이터로부터 산출된 화합물 1 형태 I의 밀도는 100 K에서 1.492 g/㎤이다.
화합물 1 형태 I로부터의 화합물 1 형태 II의 제조.
화합물 1 형태 I (대략 30 mg)을 2일 동안 500 μL의 적절한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 2-프로판올, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸 아세테이트, 2-부탄온, 에틸 포르메이트 및 -메틸 테트라하이드로푸란) 중에 슬러리화시켰다. 그 다음, 슬러리를 원심분리에 의해 또는 진공 하에 여과하고, 주위 온도에서 하룻밤 건조되게 놔두어, 화합물 1 형태 II를 수득하였다.
화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물의 DSC 트레이스가 도 15에 나타나 있으며, 이는 2개의 상 전이를 보여준다. 화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물에 대한 융점은 약 188℃ 및 205℃에서 발생한다.
화합물 1 형태 II의 실제 X-선 분말 회절 패턴이 도 3에 나타나 있다. 표 5는 도 3에 대한 실제 피크를 상대 강도의 내림 차순으로 열거한 것이다.
[표 5]
Figure pct00052

단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물의 입체형태도는 도 24에 나타나 있다. 화합물 1 형태 II와 아세톤 간의 화학량론은 대략 4.4:1 (1H NMR로부터 산출된 4.48:1; X-선으로부터의 4.38:1)이다. 결정 구조에 의해, 분자의 팩킹 (packing)이 나타났으며, 여기서, 단위 셀당 2개의 보이드 (void) 또는 포켓 (pocket), 또는 호스트 (host) 분자당 1개의 보이드가 존재한다. 아세톤 용매화물에서, 아세톤 분자가 대략 92%의 보이드를 차지한다. 화합물 1 형태 II는 하기의 단위 셀 치수를 갖는 단사결정 P21/n 공간군이다. a = 16.5235(10) Å, b = 12.7425(8) Å, c = 20.5512 (13) Å, α = 90°, β = 103.736(4)°, γ = 90°, V = 4203.3(5) Å3, = 4. 구조 데이터로부터 산출된 화합물 1 형태 II의 화합물 1의 밀도는 100 K에서 1.430/㎤이다.
화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물의 고상 13C NMR 스펙트럼은 도 25에 나타나 있다. 표 6은 상대 피크의 화학 이동을 제공한다.
[표 6]
Figure pct00053

화합물 1 형태 II 아세톤 용매화물의 고상 19F NMR 스펙트럼은 도 26에 나타나 있다. 별표가 있는 피크는 스피닝 사이드 밴드 (spinning side band)를 나타낸다. 표 7은 관련 피크의 화학 이동을 제공한다.
[표 7]
Figure pct00054

화합물 1 HCl 염 형태 A의 제조.
화합물 1 HCl 염 형태 A의 무색 결정을 에탄올 중 화합물 1의 HCl 염의 농축 용액으로부터의 느린 증발에 의해 수득하였다. 0.30 × 1/5× 0.15 mm의 치수를 갖는 결정을 선택하고, 광유로 세정하고, 마이크로마운트 상에 고정시키고, 브루커 APEXII 회절계의 중심에 두었다. 배향 매트릭스 및 초기 셀 파라미터를 제공하기 위해, 역 공간에 분리된 40개의 프레임으로 된 3개의 배치를 얻었다. 최종 셀 파라미터를 수득하고, 전체 데이트 세트에 기초하여 정밀화하였다.
도 18은 단일 결정 분석에 기초한, 다이머로서의 화합물 1 HCl 염 형태 A의 입체형태도를 제공한다. 결정 구조로부터 산출된 화합물 1 HCl 염 형태 A의 X-선 회절 패턴은 도 27에 나타나 있다. 표 8은 도 27에 대하여 산출된 피크를 상대 강도의 내림 차순으로 포함한다.
[표 8]
Figure pct00055

화합물 1을 포함하는 예시적인 경구 약제학적 제형
정제를 100 mg의 API, 즉, 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1A에 대하여 표 9에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1A (100 mg의 화합물 1을 갖도록 제형화)를 건식 롤러 압착 디바이스 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 9에서, 등급/브랜드는 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH102; 만니톨: 펄리톨 (Pearlitol) SD 100; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔 (Acdisol); 및 콜로이드성 실리카: 카보실 (Cabosil)이었다.
[표 9]
Figure pct00056

정제를 100 mg의 API, 즉, 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1B에 대하여 표 10에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1B (100 mg의 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 10에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 (Kollidon) PVP K30; 및 정제 조성에서 - 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔.
[표 10]
Figure pct00057

정제를 100 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1C에 대하여 표 11에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1C (100 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 11에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 정제 조성에서 - 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔.
[표 11]
Figure pct00058

정제를 200 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1D에 대하여 표 12에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1D (200 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 12에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712.
[표 12]
Figure pct00059

정제를 200 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1E에 대하여 표 13에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1E (200 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 13에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 (Opadry) II; 왁스: 카나우바.
[표 13]
Figure pct00060

정제를 200 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1F에 대하여 표 14에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1F (200 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 14에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 II; 왁스: 카나우바.
[표 14]
Figure pct00061

정제를 100 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1G에 대하여 표 15에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1G (100 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 15에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 정제 조성에서 - 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔.
[표 15]
Figure pct00062

정제를 100 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I 또는 형태 II를 포함하는 예시적인 정제 1H에 대하여 표 16에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1H (100 mg의 결정질 화합물 1 형태 I 또는 형태 II를 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 16에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712.
[표 16]
Figure pct00063

정제를 100 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I 또는 형태 II를 포함하는 예시적인 정제 1I에 대하여 표 17에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1I (100 mg의 결정질 화합물 1 형태 I 또는 형태 II를 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 17에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712.
[표 17]
Figure pct00064

정제를 300 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1J에 대하여 표 18에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1J (300 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 18에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 II; 왁스: 카나우바.
[표 18]
Figure pct00065

정제를 300 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1K에 대하여 표 19에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1K (300 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)를 습식 고전단 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 19에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 고전단 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 만니톨: 펄리톨 C50; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 II; 왁스: 카나우바.
[표 19]
Figure pct00066

정제를 200 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1L에 대하여 표 20에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1L (200 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)을 이축 스크류 습식 과립화 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 20에서, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 이축 스크류 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 II; 왁스: 카나우바.
[표 20]
Figure pct00067

정제를 400 mg의 API, 즉, 결정질 화합물 1 형태 I을 포함하는 예시적인 정제 1M에 대하여 표 21에 열거된 성분과 양으로 제조하였다. 예시적인 정제 1M (400 mg의 결정질 화합물 1 형태 I을 갖도록 제형화)을 이축 스크류 습식 과립 포뮬레이션 프로세스를 사용하여 제조한다. 표 21, 등급/브랜드는 하기와 같았다. 이축 스크류 과립 블렌드 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH101; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 폴리비닐피롤리돈: 콜리돈 PVP K30; 및 코어 정제 조성에서 - 미정질 셀룰로스: 아비셀 PH200; 크로스카멜로스 나트륨: 아크디솔; 및 스테아르산마그네슘: 5712; 및 필름 코트에서 - 필름 코트: 오파드라이 II; 왁스: 카나우바.
[표 21]
Figure pct00068

롤러 압착 과립 조성물로부터의 정제 형성
장비/프로세스
장비
롤러 컴팩터 (Compactor): 알렉산더웨르크 (Alexanderwerk) WP 120, 벡터 (Vector) TF-미니 (Mini) 또는 벡터 TF-라보 (Labo).
스크리닝/칭량
화합물 1 및 부형제를 칭량 전과 후에 스크리닝할 수 있다. 적절한 스크린 크기는 메시 20, 메시 40 또는 메시 60이다. 화합물 1을 하나 이상의 부형제와 사전 블렌딩하여, 스크리닝을 단순화시킬 수 있다.
블렌딩
화합물 1 및 부형제를 상이한 순서로 블렌더에 첨가할 수 있다. 블렌딩은 터불라 (Turbula) 블렌더 또는 v-쉘 (shell) 블렌더에서 수행될 수 있다. 성분을 윤활제 없이 10분 동안 블렌딩한 다음, 윤활제와 함께 3분 동안 추가로 블렌딩할 수 있다.
롤러 압착
블렌드를 리본으로 롤러 압착하고, 알렉산더웨르크 WP 120을 사용하여 과립으로 밀링시킬 수 있다. 사용되는 롤은 18 내지 50 bar의 압착압, 3 내지 12 RPM의 롤러 스피드 및 20 내지 80 RPM의 스크류 피더 (feeder) 속도를 사용하는 25 mm 롤일 수 있다. 통합된 밀의 스크린 크기는 상측 스크린에 대하여 2 mm 및 하측 스크린에 대하여 0.8 mm일 수 있다.
블렌딩
롤러 압착 과립은 V-쉘 블렌더를 사용하여 과립외 부형제, 예를 들어, 충전제 및 윤활제와 블렌딩될 수 있다. 블렌딩 시간은 5, 3 또는 1분일 수 있다.
압축
압축 블렌드를 10 mm 툴링 (tooling)과 함께 단일 스테이션 리바 미니프레스 (single station Riva MiniPress)를 사용하여 정제로 압축하였다. 100 mg 용량에 대한 정제의 중량은 약 200, 250 또는 300 mg일 수 있다.
필름 코팅
정제는 팬 코터, 예를 들어, 오'하라 랩코트 (O'Hara Labcoat)를 사용하여 필름 코팅될 수 있다.
인쇄
필름 코팅 정제에는 예를 들어, 하트넷 델타 인쇄기 (Hartnett Delta printer)를 사용하여 하나 또는 둘 모두의 정제면 상에 모노그램이 인쇄될 수 있다.
고전단 과립 조성물로부터의 정제 형성
장비/프로세스
장비
과립화기: 250 mL 또는 1 L 과립화 보울이 있는 프로셉트 마이프로 (Procept MiPro)
스크리닝/칭량
화합물 1 및 부형제를 칭량 전과 후에 스크리닝할 수 있다. 가능한 스크린 크기는 메시 20, 메시 40 또는 메시 60이다. 화합물 1을 하나 이상의 부형제와 사전 블렌딩하여, 스크리닝을 단순화시킬 수 있다.
과립화 운영
과립화액 - SLS 및 결합제를 정제수에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 적절한 비는 수 중 2.5 w/w% SLS 및 10.0 w/w% PVP K30이다.
과립화 - 부형제 및 화합물 1을 과립화 보울에 첨가한다. 첨가 순서는 화합물 1, 붕해제, 희석제 및 충전제일 수 있다. 성분을 임펠러 (impeller) 속도 1000 RPM 및 초퍼 속도 1000 RPM에서 1분 동안 250 mL 보울에서 혼합할 수 있다. 과립화를, 1.5 내지 4.5 g/분에서, 주사기 펌프를 사용하여 과립화액을 첨가하면서, 4000 RPM의 초퍼 속도와 함께 2000 RPM의 임펠러 속도에서 수행할 수 있다. 과립화액 첨가 속도는 4 내지 12분일 수 있다. 요망되는 결합액을 첨가한 후에, 과립을 약 10초 내지 약 1분 동안 습식-덩어리화시킬 수 있다. 본 발명의 고전단 과립화 프로세스의 주목할만한 한가지 이점은 증가된 습윤성을 통한 더 나은 과립화를 위해 계면활성제 및 결합제 둘 모두를 포함하는 과립화액을 사용하는 것이다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 SLS이다.
밀링
과립을 스크린 밀 또는 콘 밀 (cone mill)을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다.
건조
과립을 진공 오븐, 트레이 건조기 (tray dryer), 양-원추형 (bi-conical) 건조기 또는 유체 베드 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다. 과립은 질소 퍼지와 함께 진공 오븐을 사용하여 건조시켰다.
블렌딩
과립은 과립외 부형제와 블렌딩될 수 있다. 과립을 과립외 붕해제, 희석제, 충전제 및 윤활제와 블렌딩하였다. 과립을 터불라 블렌더를 사용하여 사전-윤활제와 3분 동안, 그리고 윤활제와 1분 동안 블렌딩하였다. 더 큰 규모의 블렌더, 예를 들어, 4-쿼트 (quart) V-쉘 블렌더가 사용될 수 있다.
압축
압축 블렌드를 8 mm 또는 10 mm 툴링과 함께 단일 스테이션 리바 미니프레스를 사용하여 정제로 압축하였다. 100 mg 용량에 대한 정제의 중량은 약 160, 200 또는 250 mg일 수 있다.
필름 코팅
정제는 팬 코터, 예를 들어, 오'하라 랩코트를 사용하여 필름 코팅될 수 있다.
인쇄
필름 코팅 정제에는 예를 들어, 하트넷 델타 인쇄기를 사용하여 하나 또는 둘 모두의 정제면 상에 모노그램이 인쇄될 수 있다.
연속식 이축 스크류 습식 과립화 프로세스로부터의 정제 형성
장비/프로세스
장비
과립화기: 콘시그마 (ConsiGma) 또는 레이스트리츠 (Leistritz) 또는 써모 피셔 (Thermo Fisher) 이축 스크류 과립화기.
스크리닝/칭량
화합물 1 및 부형제를 칭량 전과 후에 스크리닝할 수 있다. 가능한 스크린 크기는 메시 20, 메시 40 또는 메시 60이다. 화합물 1을 하나 이상의 부형제와 사전 블렌딩하여, 스크리닝을 단순화시킬 수 있다.
블렌딩
화합물 1 및 부형제를 상이한 순서로 블렌더에 첨가할 수 있다. 블렌딩은 터불라 블렌더, v-쉘 블렌더, 빈 (bin) 블렌더 또는 연속식 블렌더에서 수행될 수 있다. 성분은 회분식 블렌더에 대하여 10분 동안 또는 연속식 블렌더에 대하여 연속적으로 블렌딩될 수 있다.
과립화 운영
과립화액 - SLS 및 결합제를 정제수에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 적절한 비는 수 중 2.5 w/w% SLS 및 10.0 w/w% PVP K30이다.
과립화 - 화합물 1 및 부형제를 포함하는 블렌드를 10 ㎏/시간의 속도로, 중량 감소식 공급기 (Loss in Weight feeder)를 사용하여 이축 스크류 과립화기에 투여할 수 있다. 과립화액은 3.5 ㎏/시간의 속도로 연동 펌프를 사용하여 첨가될 수 있다. 과립화기는 400 RPM의 속도로 작동될 수 있다. 본 발명의 이축 스크류 습식 과립화 프로세스의 주목할만한 이점은 증가된 습윤성을 통한 더 나은 과립화를 위해 계면활성제 및 결합제 둘 모두를 포함하는 과립화액을 사용하는 것이다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 SLS이다. 다른 주목할만한 이점은 프로세스가 연속적이며, 임의의 시기에, 오직 제한된 양의 물질이 가공되기 때문에, 프로세스가 잘 제어될 수 있고, 높은 품질의 생성물을 초래한다는 점이다.
밀링
과립을 스크린 밀 또는 콘 밀을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다
건조
과립을 진공 오븐, 트레이 건조기, 양-원추형 건조기 또는 유체 베드 건조기를 사용하여 건조시킬 수 있다.
블렌딩
과립은 과립외 부형제와 블렌딩될 수 있다. 과립을 60회 회전 동안 300 리터 빈 블렌더를 사용하여 블렌딩한다.
압축
압축 블렌드를 코우토이 모듈 (Courtoy Modul) P 회전식 프레스를 사용하여 정제로 압축하였다.
필름 코팅
정제는 팬 코터, 예를 들어, 오'하라 랩코트를 사용하여 필름 코팅될 수 있다.
인쇄
필름 코팅 정제에는 예를 들어, 하트넷 델타 인쇄기를 사용하여 하나 또는 둘 모두의 정제면 상에 모노그램이 인쇄될 수 있다.
용량 투여 스케쥴
다른 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물을 CFTR 매개 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서의 CFTR 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 2주마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1주 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 3일마다 1회 대상체에게 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물이 표 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 또는 19에 따른 정제인 경우, 투여는 1일 1회이다.
분석
화합물의 F508del-CFTR 교정 특성을 검출하고 측정하기 위한 분석
화합물의 F508del-CFTR 조절 특성을 분석하기 위한 막 전위 광학 방법.
광학 막 전위 분석법은 곤잘레즈 (Gonzalez) 및 치엔 (Tsien)에 의해 기재된 전압 감수성 FRET 센서 (문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80] 및 문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77])를 형광 변화 측정 기기, 예컨대 전압/이온 탐침 판독기 (VIPR) (문헌 [Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439] 참조)와 함께 이용한다.
이러한 전압 감수성 분석은 막-가용성, 전압-감수성 염료, DiSBAC2(3)와 혈장막의 외엽 (outer leaflet)에 부착되어 FRET 공여체로서 작용하는 형광 인지질, CC2-DMPE 사이의 형광 공명 에너지 전이 (fluorescence resonant energy transfer; FRET)의 변화를 기초로 한다. 막 전위 (Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)가 원형질 막을 가로질러 재분포되도록 하고, 이에 따라 CC2-DMPE로부터의 에너지 전이량이 변화한다. 형광 방출의 변화는, 96-웰 또는 384-웰 마이크로 타이터 플레이트에서 세포-기반 스크리닝을 수행하도록 고안된 통합형 액체 핸들러 및 형광 검출기인 VIPR™ II를 사용하여 모니터링하였다.
1. 교정 화합물의 확인
F508del-CFTR과 관련된 트래픽킹 결함을 교정하는 소분자를 확인하기 위해; 단일-부가 HTS 분석 포맷을 개발하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 또는 부재 (음성 대조군) 하에 37℃에서 16시간 동안 무혈청 배지에서 인큐베이션시켰다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 플레이팅된 세포를 27℃에서 16시간 동안 인큐베이션시켜 "온도-교정" F508del-CFTR로 인큐베이션시켰다. 이어서, 세포를 크랩스 링거액 (Krebs Ringers solution)으로 3회 헹구고, 전압-감수성 염료를 부하하였다. F508del-CFTR을 활성화시키기 위하여, 10 μM 포르스콜린 및 CFTR 포텐시에이터, 제니스테인 (20 μM)을 Cl--미함유 배지와 함께 각각의 웰에 첨가하였다. Cl--미함유 배지의 첨가는 F508del-CFTR 활성화에 대한 반응으로, Cl- 유출을 촉진시키며, 야기되는 막 탈분극을 FRET 기반의 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
2. 포텐시에이터 화합물의 확인
F508del-CFTR의 포텐시에이터를 확인하기 위하여, 이중-첨가 HTS 분석 포맷을 개발하였다. 제1 첨가 동안, 시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 Cl--미함유 배지를 각각의 웰에 첨가하였다. 22초 후, 2 내지 10 μM 포르스콜린을 함유하는 Cl--미함유 배지의 제2 첨가물을 첨가하여 F508del-CFTR을 활성화시켰다. 두가지 모두 첨가한 후의 세포외 Cl- 농도는 28 mM이었으며, 이것은 F508del-CFTR 활성화에 대한 반응으로, Cl- 유출을 촉진시켰으며, 야기되는 막 탈분극을 FRET-기반 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링하였다.
3. 용액
배쓰 (Bath) 용액 #1: (mM 단위) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, NaOH를 사용하여 pH 7.4.
클로라이드-미함유 배쓰 용액: 배쓰 용액 #1 중의 클로라이드 염을 글루코네이트 염으로 대체함.
CC2-DMPE: DMSO 중 10 mM 스톡 용액으로서 제조하여 -20℃에서 보관함.
DiSBAC2(3): DMSO 중 10 mM 스톡으로서 제조하여 -20℃에서 보관함.
4. 세포 배양
F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 막 전위의 광학적 평가를 위해 사용한다. 세포를 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10% 우태아혈청, 1 X NEAA, β-Me, 1 X 페니실린/스트렙토마이신 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 개질된 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 5% CO2 및 90% 습도에 37℃에서 유지시킨다. 모든 광학적 분석을 위해, 세포를 384-웰 마트리겔 (matrigel)-코팅 플레이트에서 30,000개/웰로 씨딩하고, 포텐시에이터 분석을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하기 전에 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 교정 분석을 위해, 세포를 화합물의 존재 및 부재 하에 27℃ 또는 37℃에서 16 내지 24시간 동안 배양한다.
화합물의 F508del-CFTR 조절 특성을 분석하기 위한 전기생리학적 분석
1. 유씽 챔버 분석 (Ussing Chamber Assay)
유씽 챔버 실험을 광학적 분석에서 확인된 F508del-CFTR 조절제를 추가로 특성화하기 위해 F508del-CFTR을 발현하는 분극 상피 세포 상에서 수행하였다. 코스타 스냅웰 세포 배양 인서트 (Costar Snapwell cell culture insert)에서 성장한 FRTΔF508-CFTR 상피 세포를 유씽 챔버 (미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 피지올로직 인스트루먼츠, 인코포레이티드 (Physiologic Instruments, Inc.))에 고정시키고, 단층을 전압-클램프 시스템 (Voltage-clamp System) (미국 아이오와주 소재의 아이오와 대학 생명공학과 및 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 피지올로직 인스트루먼츠, 인코포레이티드)을 사용하여 연속해서 단락 (short-circuit)시켰다. 2-㎷ 펄스를 인가하여 상피통과 저항 (transepithelial resistance)을 측정하였다. 이들 조건 하에서, FRT 상피에 의해 4 KΩ/㎠ 이상의 저항이 입증되었다. 용액을 27℃로 유지시키고, 공기로 버블링시켰다. 전극 옵셋 전위 (offset potential) 및 유체 저항을 무세포 인서트 (cell-free insert)를 사용하여 보정하였다. 이들 조건 하에서, 전류는 첨단막에서 발현된 F508del-CFTR을 통한 Cl-의 유동을 반영한다. ISC는 MP100A-CE 인터페이스 및 AcqKnowledge 소프트웨어 (v3.2.6; 미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재의 바이오팩 시스템즈 (BIOPAC Systems))를 사용하여 디지털 방식으로 획득하였다.
2. 교정 화합물의 확인
통상적인 프로토콜은 기저측에서 첨단막의 Cl- 농도 구배를 사용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 통상의 링거를 기저측막에 사용하는 한면, 첨단 NaCl을 등몰량의 글루콘산나트륨 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)으로 대체하여 상피를 가로지르는 큰 Cl- 농도 구배를 수득하였다. 모든 실험은 무손상 단층 (intact monolayer)으로 수행하였다. F508del-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 포르스콜린 (10 μM) 및 PDE 억제제, IBMX (100 μM)를 적용한 다음 CFTR 포텐시에이터, 제니스테인 (50 μM)을 첨가하였다.
다른 세포 유형에서 관찰되는 바와 같이, F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 FRT 세포의 저온에서의 인큐베이션은 혈장막에서의 CFTR의 기능적 밀도를 증가시킨다. 교정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 시험 화합물 10 μM과 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시킨 다음, 기록 전에 3회 세척하였다. 화합물-처리된 세포에서의 cAMP- 및 제니스테인-매개된 ISC를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 정규화시켜 활성%로서 표현하였다. 상기 세포를 교정 화합물과 함께 사전인큐베이션하면 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 제니스테인-매개된 ISC가 상당히 증가하였다.
3. 포텐시에이터 화합물의 확인
통상적인 프로토콜은 기저측에서 첨단의 막 Cl- 농도 구배를 사용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 통상의 링거를 기저측막에 사용하고 니스타틴 (360 ㎍/mL)으로 투과화시키는 한면, 첨단 NaCl을 등몰량의 글루콘산나트륨 (NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정함)으로 대체하여 상피를 가로지르는 큰 Cl- 농도 구배를 수득하였다. 모든 실험은 니스타틴 투과화 30분 후에 수행하였다. 포르스콜린 (10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 인서트의 양면에 첨가하였다. 추정의 F508del-CFTR 포텐시에이터의 효능을 공지된 포텐시에이터, 제니스테인의 효능과 비교하였다.
4. 용액
기저측 용액 (단위 mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산 (HEPES) (10) 및 덱스트로스 (10). 용액을 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정하였다.
첨단 용액 (단위 mM): 기저측 용액과 동일하되, NaCl을 글루콘산나트륨 (135)으로 대체하였다.
5. 세포 배양
F508del-CFTR (FRTΔF508-CFTR)을 발현하는 피셔 랫트 상피 (FRT) 세포를 본 발명자들의 광학적 분석으로부터 확인된 추정의 F508del-CFTR 조절제를 위한 유씽 챔버 실험을 위해 사용하였다. 세포를 코스타 스냅웰 세포 배양 인서트에서 배양하고, 5% 우태아혈청, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/mL 스트렙토마이신이 보충된 쿤의 개질된 햄 F-12 배지 (Coon's modified Ham's F-12 medium)에서 37℃ 및 5% CO2에서 5일간 배양하였다. 화합물의 포텐시에이터 활성을 특성화하기 위해 사용하기 전에, 세포를 27℃에서 16 내지 48시간 동안 인큐베이션시켜 F508del-CFTR에 대해 교정하였다. 교정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 화합물의 존재 또는 부재 하에서 24시간 동안 27℃ 또는 37℃에서 인큐베이션시켰다.
6. 전세포 기록 (Whole-cell recording)
F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 온도- 및 시험 화합물-교정된 NIH3T3 세포에서의 거시적 F508del-CFTR 전류 (IΔF508)를, 천공된 패치, 전세포 기록을 사용하여 모니터링하였다. 약술하면, IΔF508의 전압-클램프 기록을 악소패치 (Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기 (patch-clamp amplifier) (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 악손 인스트루먼츠 인코포레이티드 (Axon Instruments Inc.))를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10 ㎑의 시료추출 주파수 및 1 ㎑에서 필터링된 저역통과 (low-pass)에서 획득하였다. 세포내 용액으로 충전하는 경우, 피펫은 5 내지 6 MΩ의 저항을 가졌다. 이러한 기록 조건하에서, 실온에서 Cl-에 대한 산출된 반전 전위 (reversal potential) (ECl)는 -28 ㎷이었다. 모든 기록은 20 GΩ 초과의 실 저항 (seal resistance) 및 15 MΩ 미만의 직렬 저항을 가졌다. 펄스 생성, 데이타 획득 및 분석은 클램펙스 (Clampex) 8 (악손 인스트루먼츠 인코포레이티드)과 함께 디지데이터 (Digidata) 1320 A/D 인터페이스가 장착된 PC를 사용하여 수행하였다. 배쓰는 250 μL 미만의 염수를 함유하며, 중력-유도된 관류 시스템을 사용하여 2 mL/분의 속도로 계속해서 관류시켰다.
7. 교정 화합물의 확인
혈장막에서의 기능성 F508del-CFTR의 밀도를 증가시키기 위한 교정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 상기한 천공된-패치-기록 기술을 사용하여 교정 화합물로 24시간 처리한 후의 전류 밀도를 측정하였다. F508del-CFTR을 완전히 활성화시키기 위하여, 10 μM 포르스콜린 및 20 μM 제니스테인을 세포에 첨가하였다. 본 발명자들의 기록 조건 하에서, 27℃에서 24시간의 인큐베이션 후의 전류 밀도는 37℃에서 24시간 인큐베이션 후 관찰된 전류 밀도보다 높았다. 이러한 결과는 혈장막에서 F508del-CFTR의 밀도에 대한 저온 인큐베이션의 공지된 효과와 일치한다. CFTR 전류 밀도에 대한 교정 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포를 10 μM 시험 화합물과 함께 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션시키고, 전류 밀도를 27℃ 및 37®C 대조군과 비교하였다 (활성 %). 기록하기 전, 세포를 세포외 기록 매질로 3회 세척하여 임의의 남아있는 시험 화합물을 제거하였다. 10 μM의 교정 화합물과의 사전인큐베이션에 의해, 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 제니스테인-의존성 전류가 상당히 증가하였다.
8. 포텐시에이터 화합물의 확인
F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 F508del-CFTR Cl- 전류(IΔF508)를 증가시키는 F508del-CFTR 포텐시에이터의 능력을 또한 천공된-패치-기록 기술을 사용하여 조사하였다. 광학적 분석으로부터 확인된 포텐시에이터는 광학적 분석에서 관찰된 유사한 잠재력 및 효능을 가지면서 IΔF508에 있어서 용량-의존적 증가를 일으켰다. 시험된 모든 세포에서, 포텐시에이터 적용 전 및 적용 동안의 반전 전위는 대략 -30 ㎷이었으며, 이것은 산출된 ECl (-28 ㎷)이다.
9. 용액
세포내 용액 (단위 mM): Cs-아스파르테이트 (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10), 및 240 ㎍/ml 암포테리신-B (CsOH를 사용하여 pH를 7.35로 조절함).
세포외 용액 (단위 mM): N-메틸-d-글루카민 (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (HCl을 사용하여 pH를 7.35으로 조절함).
10. 세포 배양
F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 전세포 기록을 위해 사용한다. 세포를 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10% 우태아혈청, 1 X NEAA, β-Me, 1 X 페니실린/스트렙토마이신 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도에 37℃에서 유지시킨다. 전세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-라이신-코팅 유리 커버슬립 상에 씨딩하고, 포텐시에이터의 활성을 시험하는데 사용하기 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하고; 교정제의 활성을 측정하기 위해 37℃에서 교정 화합물의 존재 및 부재 하에 인큐베이션시켰다.
11. 단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정적으로 발현되는 온도-교정 F508del-CFTR의 단일-채널 활성 및 포텐시에이터 화합물의 활성을 절제된 내외전도 막 패치 (excised inside-out membrane patch)를 사용하여 관찰하였다. 약술하면, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 악소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (악손 인스트루먼츠 인코포레이티드)를 사용하여 실온에서 수행하였다. 모든 기록은 10 ㎑의 시료추출 주파수 및 400 ㎐에서 필터링된 저역통과에서 획득하였다. 패치 피펫은 코닝 코바르 실링 #7052 유리 (Corning Kovar Sealing #7052 glass) (미국 플로리다주 사라소타 소재의 월드 프리시젼 인스트루먼츠, 인코포레이티드 (World Precision Instruments, Inc.))로부터 제작하였으며, 세포외 용액을 충전하는 경우, 5 내지 8 MΩ의 저항을 가졌다. 1mM Mg-ATP 및 75nM의 cAMP-의존성 단백질 키나제, 촉매 서브유닛 (PKA; 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션)을 첨가하여, 절제 후 F508del-CFTR을 활성화시켰다. 채널 활성이 안정화된 후, 중력-유도된 미세관류 시스템을 사용하여 패치를 관류시켰다. 유입물을 패치에 인접하게 배치하여, 1 내지 2초 내에 용액이 완전히 교체되도록 하였다. 신속한 관류 동안 F508del-CFTR 활성을 유지하기 위해, 비특이 포스파타제 억제제 F- (10 mM NaF)를 배쓰 용액에 가하였다. 이들 기록 조건 하에서, 패치 기록의 기간 (60분까지) 내내 채널 활성은 일정하게 유지되었다. 세포내 용액에서 세포외 용액으로 이동하는 양전하 (음이온은 반대 방향으로 이동함)에 의해 생성되는 전류가 양의 전류로서 나타난다. 피펫 전위 (Vp)는 80 ㎷로 유지되었다.
2개 이하의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 채널 활성을 분석하였다. 동시 개방 (simultaneous opening)의 최대 수는 실험 과정 동안의 활성 채널의 수를 결정한다. 단일-채널 전류 크기를 측정하기 위해, 120초의 F508del-CFTR 활성으로부터 기록된 데이터를 100 ㎐에서 "오프-라인" 필터링한 다음, 모든-지점 크기 히스토그램을 작성하는데 사용하고, 이를 바이오-패치 (Bio-Patch) 분석 소프트웨어 (프랑스 소재의 바이오-로직 콤프. (Bio-Logic Comp.))를 사용하여 다중가우스 함수 (multigaussian function)로 핏팅시켰다. 총 미시적 전류 및 개방 확률 (Po)을 120초의 채널 활성으로부터 결정하였다. Po는 바이오-패치 소프트웨어를 사용하여 결정하거나 다음의 관계식으로부터 결정하였다: Po = I/i(N), 여기서, I = 평균 전류, i = 단일-채널 전류 크기, 및 N = 패치에서의 활성 채널의 수.
12. 용액
세포외 용액 (단위 mM): NMDG (150), 아스파르트산 (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) 및 HEPES (10) (트리스 염기를 사용하여 pH를 7.35로 조절함).
세포내 용액 (단위 mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) 및 트리스 염기 (14) (HCl을 사용하여 pH를 7.35로 조절함).
13. 세포 배양
F508del-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유모세포를 절제된-막 패치-클램프 기록을 위해 사용한다. 세포를 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2 mM 글루타민, 10% 우태아혈청, 1 X NEAA, β-Me, 1 X 페니실린/스트렙토마이신 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 5% CO2 및 90% 습도에 37℃에서 유지시킨다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-라이신-코팅된 유리 커버슬립 상에 씨딩하고, 사용하기 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
상기한 과정을 사용하여, 화합물 1의 활성, 즉 EC50을 측정하였으며, 표 20에 나타내었다.
[표 20]
Figure pct00069

다른 실시형태
상기 개시내용에 언급된 모든 공보 및 특허는, 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 그리고 개별적으로 참고로 포함된 것과 같은 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다. 참고로 포함된 임의의 특허 또는 공보의 용어의 의미가 본 개시내용에 사용된 용어의 의미와 상충되는 경우, 본 개시내용의 용어의 의미가 우선적인 것이다. 게다가, 상기의 논의는 본 발명의 예시적인 실시형태만을 개시 및 기재한다. 당업자는 상기의 논의로부터 그리고 첨부된 도면 및 특허청구범위로부터, 다양한 변화, 개질 및 변형이 하기의 특허청구범위에 정의된 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있음을 쉽게 알 것이다.

Claims (54)

  1. a. 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및/또는 화합물 1 HCl 염 형태 A;
    b. 충전제;
    c. 붕해제;
    d. 계면활성제;
    e. 윤활제; 및
    f. 결합제 또는 활택제 중 적어도 하나를 포함하는, 경구 투여용 정제.
  2. 제1항에 있어서, 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및/또는 화합물 1 HCl 염 형태 A가 상기 정제 중에 약 25 mg 내지 약 500 mg 범위의 양으로 존재하는, 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 정제 중의 상기 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및/또는 화합물 1 HCl 염 형태 A의 양이 상기 정제의 중량을 기준으로, 약 15 wt% 내지 약 75 wt% 범위인, 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 정제 중의 상기 화합물 1, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II 및/또는 화합물 1 HCl 염 형태 A의 양이 상기 정제의 중량을 기준으로, 약 40 wt% 내지 약 70 wt% 범위인, 정제.
  5. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션 (formulation)을 갖는, 정제:
    Figure pct00070
  6. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00071
  7. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00072
  8. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00073
  9. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00074
  10. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00075
  11. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00076
  12. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00077
  13. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00078
  14. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00079
  15. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00080
  16. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00081
  17. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00082
  18. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00083
  19. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00084
  20. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00085
  21. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00086
  22. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00087
  23. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00088
  24. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00089
  25. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00090
  26. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00091
  27. 제1항에 있어서, 하기의 포뮬레이션을 갖는, 정제:
    Figure pct00092
  28. 제1항에 있어서, 상기 정제가 적어도 하나의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 정제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 CFTR 조절제 (modulator)인, 정제.
  30. 제29항에 있어서, 상기 CFTR 조절제가 CFTR 포텐시에이터 (potentiator)인, 정제.
  31. 제29항에 있어서, 상기 CFTR 조절제가 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드인, 정제.
  32. 제1항에 있어서, 화합물 1이 Cu K 알파 방사선을 사용하여 수득되는 X-선 분말 회절에서, 15.2 내지 15.6도, 16.1 내지 16.5도 및 14.3 내지 14.7도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는 형태 I로 존재하는, 정제.
  33. 제32항에 있어서, 화합물 1 형태 I이 15.4, 16.3 및 14.5도에서의 하나 이상의 피크를 특징으로 하는, 정제.
  34. 제1항에 있어서, 화합물 1이 도 1의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 I로 존재하는, 정제.
  35. 제1항에 있어서, 화합물 1이 도 2의 회절 패턴과 실질적으로 유사한 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 I로 존재하는, 정제.
  36. 제1항의 정제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서의 질환의 치료 또는 이의 중증도의 경감 방법으로서, 상기 질환이 낭성 섬유증, 천식, 흡연 유발 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알러지성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 폐기종, 유전성 혈색소침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 프로세싱 결핍증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소솜 축적 질환, I-세포병/가성 후를러병 (pseudo-Hurler), 점액다당류증, 샌드호프/테이-삭스병 (Sandhof/Tay-Sachs), 제II형 크리글러-나자르병 (Crigler-Najjar type II), 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 당뇨병, 라론 왜소증 (Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 제1형 글리카노시스 CDG, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성 부전, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 신경성 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군 (Charcot-Marie Tooth syndrome), 펠리체우스-메르츠바허병 (Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경변성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병 (Pick's disease), 여러 폴리글루타민 신경계 장애, 헌팅톤병 (Huntington's), 제I형 척수 소뇌성 운동실조, 척수 및 연수 근위축증, 덴타토루발 팔리돌루이시안 (Dentatorubal pallidoluysian), 근긴장성 이영양증, 해면상 뇌병증, 유전성 크라이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 파브리병 (Fabry disease), 스트라우슬러-샤잉커 증후군 (Straussler-Scheinker syndrome), COPD, 안구건조증, 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 고램 증후군 (Gorham's Syndrome), 클로라이드 채널병증, 선천성 근긴장증, 제III형 바터 증후군 (Bartter's syndrome type III), 덴트병 (Dent's disease), 과도놀람증 (hyperekplexia), 간질, 과도놀람증, 리소솜 축적 질환, 안젤만 증후군 (Angelman syndrome), 원발성 섬모 운동이상증 (PCD), 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전성 장애, 내장역위증 동반 PCD, 내장역위증 비동반 PCD 또는 섬모 무형성증으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 질환이 낭성 섬유증, 폐기종, COPD 또는 안구건조증인, 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 질환이 낭성 섬유증이며, 상기 환자가 F508del CFTR 돌연변이를 갖는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 환자가 F508del에 대해 동형접합성인, 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 환자가 F508del에 대해 이형접합성인, 방법.
  41. 제36항에 있어서, 상기 방법이 추가의 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치료제가 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, CFTR 포텐시에이터 또는 영양제로부터 선택되는, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드인, 방법.
  44. 제1항의 정제, 및 개별 치료제 또는 그의 약제학적 조성물을 포함하는, 키트.
  45. 제44항에 있어서, 상기 화합물 1이 형태 I로 존재하는, 키트.
  46. 제44항에 있어서, 상기 치료제가 화합물 1 이외의 낭성 섬유증 교정제 (corrector)인, 키트.
  47. 제44항에 있어서, 상기 치료제가 낭성 섬유증 포텐시에이터인, 키트.
  48. 제44항에 있어서, 상기 치료제가 N-(5-하이드록시-2,4-다이-tert-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카르복사미드인, 키트.
  49. 제44항에 있어서, 제1항의 정제 및 상기 치료제가 개별 컨테이너에 존재하는, 키트.
  50. 제49항에 있어서, 상기 개별 컨테이너가 병 (bottle)인, 키트.
  51. 제49항에 있어서, 상기 개별 컨테이너가 바이알 (vial)인, 키트.
  52. 제49항에 있어서, 상기 개별 컨테이너가 블리스터 팩 (blister pack)인, 키트.
  53. a) 화합물 1, 충전제 및 붕해제를 블렌더 (blender)에서 혼합하여, 블렌드를 형성하는 단계;
    b) 물, 결합제 및 계면활성제로 과립화 용액을 제조하는 단계;
    c) 단계 b)로부터의 과립화 용액을 첨가하면서, 단계 a)로부터의 블렌드를 연속식 이축 스크류 과립화기 (granulator)에 공급하여, 과립들을 생성하는 단계;
    d) 단계 c)로부터의 과립들을 건조시키고, 그들을 밀링 (milling)하는 단계;
    e) 단계 d)로부터의 밀링된 과립들을 충전제, 붕해제 및 윤활제와 블렌딩하여, 블렌드를 형성하는 단계;
    f) 단계 d)로부터의 블렌드를 정제로 압착하는 단계; 및
    g) 단계 e)로부터의 정제를 코팅하는 단계를 포함하는, 화합물 1을 포함하는 정제의 연속 제조 방법.
  54. 제53항에 있어서, 화합물 1이 형태 I로 존재하는, 방법.
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