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CN108066306A - 药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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CN108066306A
CN108066306A CN201711401405.6A CN201711401405A CN108066306A CN 108066306 A CN108066306 A CN 108066306A CN 201711401405 A CN201711401405 A CN 201711401405A CN 108066306 A CN108066306 A CN 108066306A
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Vertex Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含：化合物1，即(3‑(6‑(1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酰胺基)‑3‑甲基吡啶‑2‑基)苯甲酸)，以及至少一种选自填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂的赋形剂，所述组合物适于供对其有需要的患者口服以治疗诸如囊性纤维化的CFTR介导的疾病。本发明还公开了制备包含化合物1的药物组合物的工艺。

Description

药物制剂及其制备方法
本申请是申请号为201380014510.8、申请日为2013年1月25日、发明名称为“3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的制剂”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的药物组合物，用于制造此类组合物的方法以及用于施用包含其的药物组合物的方法。
背景技术
CFTR是在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞中表达的 cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这些细胞中其调节跨膜的阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体(包括呼吸和消化组织)中的运输至关重要。CFTR由大约1480个氨基酸组成，这些氨基酸编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的、极性、调节性(R)-结构域连接，所述(R)-结构域具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(参见Gregory,R.J.et al.(1990) Nature 347:382-386(Gregory,R.J.等人，1990年，《自然》，第347卷，第382-386页)；Rich,D.P.et al.(1990)Nature 347:358-362(Rich,D.P.等人，1990年，《自然》，第347卷，第358-362页))，(Riordan,J.R.et al.(1989)Science 245:1066-1073(Riordan,J.R.等人，1989年，《科学》，第245卷，第1066-1073页))。该基因的缺陷引起CFTR突变，从而导致囊性纤维化(“CF”)，囊性纤维化是人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响着大约每2,500个婴儿中的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。
在患有囊性纤维化的患者中，在呼吸道上皮细胞中内源性表达的 CFTR中的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而造成离子和流体运输不平衡。所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不进行治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加，这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。
对CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了许多引起疾病的突变 (Cutting,G.R.et al.(1990)Nature 346:366-369(Cutting,G.R.等人，1990 年，《自然》，第346卷，第366-369页)；Dean,M.et al.(1990)Cell 61:863:870(Dean,M.等人，1990年，《细胞》，第61卷，第863-870 页)；以及Kerem,B-S.et al.(1989)Science 245:1073-1080(Kerem,B-S.等人，1989年，《科学》，第245卷，第1073-1080页)；Kerem,B-S et al. (1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451(Kerem,B-S等人，1990 年，《美国国家科学院院刊》，第87卷，第8447-8451页))。迄今为止，据科学和医学文献报导，已在CF基因中鉴定出超过1000种引起疾病的突变。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，并且一般称为F508del-CFTR。这种突变出现在约70％的囊性纤维化病例中并且与严重的疾病相关。其他突变包括R117H和G551D。
F508del-CFTR的第508位残基缺失阻止初生蛋白质的正确折叠。这导致突变蛋白质不能离开ER和运输到质膜。因此，存在于膜中的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞中观察到的数目。除了运输受损，突变还导致通道门控缺陷。膜中的通道数目减少和门控缺陷一起导致阴离子跨上皮细胞运输减少，从而造成离子和流体运输缺陷。(Quinton,P.M.(1990), FASEB J.4:2709-2727(Quinton,P.M.，1990年，《美国实验生物学联合会杂志》，第4卷，第2709-2727页))。然而，研究显示，膜中的F508del- CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型CFTR。(Dalemans et al. (1991),Nature Lond.354:526-528(Dalemans等人，1991年，《自然(伦敦)》，第354卷，第526-528页)；Denning等人，见上；Pasyk and Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50(Pasyk和Foskett，1995年，《细胞生物学杂志》，第270卷，第12347-12350页))。除了F508del- CFTR外，造成运输、合成和/或通道门控缺陷的CFTR中的其他致病突变可被上调或下调，以改变阴离子分泌并改变疾病进展和/或严重性。
虽然CFTR除了阴离子之外也运输多种分子，但很明显，该作用(阴离子的运输)代表了运输离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。其他要素包括上皮细胞的Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、 Na+-K+-ATP酶泵，以及负责摄取氯离子进入细胞的基底外侧膜K+通道。
这些要素共同起效以实现经其在细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞定向运输。氯吸收通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR以及在细胞的基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵和Cl-通道的协调活性而发生。氯从腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内积聚，这些氯然后可经Cl-通道被动离开细胞，从而造成矢量运输。Na+/2Cl-/K+共转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列，并且在腔侧上的CFTR 协调氯经腔侧上的CFTR的分泌。因为水自身可能从未主动转运，所以其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生的微小经上皮的渗透梯度。
如上所述，据信F508del-CFTR的第508位残基缺失阻止初生蛋白质的正确折叠，从而导致这种突变蛋白质不能离开ER和运输至质膜。因此，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白质，并且在上皮组织内的氯转运显著减少。事实上，已经表明，ATP-结合盒(ABC)转运蛋白通过ER机构进行的有缺陷的内质网(ER)处理的这种细胞现象不仅是CF疾病的潜在基础，而且是多种其他孤立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机构可能发生故障的两种方式是通过失去与蛋白质的ER输出的偶合从而导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠的蛋白质的ER积聚[Aridor M,et al.,Nature Med.,5(7),pp 745-751(1999)(Aridor M等人，《自然医学》，第5卷第7期，第745- 751页，1999年)；Shastry,B.S.,et al.,Neurochem.International,43,pp 1-7 (2003)(Shastry,B.S.等人，《国际神经化学》，第43卷，第1-7页，2003 年)；Rutishauser,J.,et al.,Swiss Med Wkly,132,pp 211-222(2002)(Rutishauser,J.等人，《瑞士医学周刊》，第132卷，第211-222页，2002 年)；Morello,JP etal.,TIPS,21,pp.466-469(2000)(Morello,JP等人，《药理科学趋势》，第21卷，第466-469页，2000年)；Bross P.,et al., Human Mut.,14,pp.186-198(1999)(Bross P.等人，《人类突变》，第14 卷，第186-198页，1999年)]。
盐形式的化合物1在国际PCT公布WO 2007056341中公开，该化合物作为CFTR活性的调节剂并因此作为CFTR-介导的疾病诸如囊性纤维化的有用治疗。基本上结晶并且不含盐的化合物1形式I在2008年12月4日提交的美国已公布的专利申请US20090170905中有所公开。化合物1形式II 和化合物1的HCl盐形式A在2011年4月7日提交的美国已公布的专利申请US20110263654中有所公开。所有专利申请以全文引用方式并入本文。
作为与ivacaftor(N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺)组合的一部分的化合物1已被美国食品和药物监督管理局(FDA)授予用于治疗囊性纤维化的突破性疗法认定，它是在提交本申请时仅有的两个此类授予中的一个(另一个为ivacaftor)。这表明对于通过对症治疗而对囊性纤维化的原因进行有效治疗存在显著的尚未满足的需求。另外，经FDA批准的药物的共同挑战是对于有需要的患者而言有时无药可用。因此，对于目前公开的化合物1制剂以及以连续和受控的方式制备其的工艺存在明显尚未满足的需求。
发明内容
本发明涉及包含3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)的药物组合物、药物制剂和固体剂型，化合物1具有以下结构：
在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
a.化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.润滑剂；和
f.助流剂或粘合剂。
在其他实施例中，化合物1为其基本上结晶的固体形式中的一种。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的形式I(化合物1形式I)。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的形式II(化合物1形式II)。在一个实施例中，化合物1为基本上结晶的HCl盐形式(化合物1的HCl盐形式 A)。应当理解，如全文所用的术语“化合物1”除了其他形式(包括非结晶形式)之外包括以下固态形式：化合物1形式I、化合物1形式II和/或化合物1的HCl盐形式A。
在一些实施例中，药物组合物包含25mg至400mg。在一些实施例中，药物组合物包含25mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含 50mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含100mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含125mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含150mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含200mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含250mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含300mg化合物1。在一些实施例中，药物组合物包含 400mg化合物1。
在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
高剪切颗粒共混物 (％w/w)
化合物1形式I 60
微晶纤维素 20
甘露醇 13
交联羧甲基纤维素钠 2
聚乙烯吡咯烷酮 4
月桂基硫酸钠 1
片剂组合物 (％w/w)
高剪切颗粒共混物 83
微晶纤维素 14
交联羧甲基纤维素钠 2
硬脂酸镁 1
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一个实施例中，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
在另一方面，本发明提供了片剂形式的药物组合物，所述片剂包含化合物1，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂以及它们的任何组合，其中片剂在约30分钟内具有至少约50％的溶出度。在另一个实施例中，溶出速率在约30分钟内为至少约75％。在另一个实施例中，溶出速率在约30分钟内为至少约90％。
在另一个方面，本发明提供了由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含含有化合物1的粉末共混物或颗粒；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂的硬度为至少约5kP(kP＝千磅；1kP＝～9.8N)。在另一个实施例中，片剂在400转后的目标脆碎度小于1.0％。在另一个方面，本发明提供了由片剂组成的药物组合物，所述片剂包含含有化合物1形式II、化合物1的粉末共混物或颗粒；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中片剂的硬度为至少约5kP(kP＝千磅；1kP＝～9.8N)。在另一个实施例中，片剂在400转后的目标脆碎度小于1.0％。
在另一个方面，本发明提供了还包含另外的治疗剂的如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，另外的治疗剂为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在另一个方面，本发明提供了治疗哺乳动物中CFTR介导的疾病的方法，包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的药物组合物。在一些实施例中，CFTR介导的疾病为囊性纤维化、肺气肿、COPD或骨质疏松。在其他实施例中，CFTR介导的疾病为囊性纤维化。该方法还可包括施用另外的治疗剂，其中在一些实施例中，另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR增效剂或营养剂。在另一个实施例中，另外的治疗剂为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一个实施例中，患者具有F508del-CFTR突变。在另一个实施例中，患者对于F508del是纯合的。在另一个实施例中，患者对于F508del是杂合的。
在另一个方面，本发明的特征在于包含本发明的片剂和单独的治疗剂或其药物组合物的试剂盒。在另一个实施例中，片剂中的化合物1呈形式 I。在另一个实施例中，治疗剂为化合物1之外的囊性纤维化纠正剂。在另一个实施例中，治疗剂为囊性纤维化增效剂。在另一个实施例中，治疗剂为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一个实施例中，片剂和治疗剂处于单独的容器中。在另一个实施例中，单独的容器为瓶子。在另一个实施例中，单独的容器为小瓶。在另一个实施例中，单独的容器为泡罩包装。
在另一个方面，本发明提供了通过辊压工艺制备本文所述的药物组合物的工艺，包括以下步骤：筛选并称取化合物1和赋形剂；将化合物1和赋形剂共混适当量的时间；将共混物辊压成带状物并将该带状物磨成颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。
在另一个方面，本发明提供了通过高剪切制粒工艺制备本文所述的药物组合物的工艺，包括以下步骤：筛选并称取化合物1和赋形剂；在添加含有表面活性剂和粘合剂的制粒流体的同时以合适的混合速度使化合物1 和赋形剂混合适当量的时间并将混合物切碎成颗粒；干燥颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。
在另一个方面，本发明提供通过双螺杆湿法制粒工艺制备本文所述的药物组合物的连续或半连续工艺，包括以下步骤：筛选并称取化合物1和赋形剂；将化合物1和赋形剂在共混机中混合，并且在添加含有表面活性剂和粘合剂的制粒流体的同时以合适的速率使共混物进料至连续制粒机中持续适当量的时间，并将混合物切碎成颗粒；干燥颗粒；将颗粒与颗粒外的赋形剂共混适当量的时间；将共混物压成片剂；对片剂进行包衣；以及任选地在一个或两个片剂表面上印刷字母图案。
附图说明
图1是由化合物1形式I的单个晶体结构计算的X射线衍射图。
图2是化合物1形式I的实际X射线粉末衍射图。
图3是化合物1形式II的X射线粉末衍射图。
图4提供选自下列的化合物1形式II的X射线衍射图：
1)化合物1形式II，甲醇溶剂化物；
2)化合物1形式II，乙醇溶剂化物；
3)化合物1形式II，丙酮溶剂化物；
4)化合物1形式II，2-丙醇溶剂化物；
5)化合物1形式II，乙腈溶剂化物；
6)化合物1形式II，四氢呋喃溶剂化物；
7)化合物1形式II，乙酸甲酯溶剂化物；
8)化合物1形式II，2-丁酮溶剂化物；
9)化合物1形式II，甲酸乙酯溶剂化物；以及
10)化合物1形式II，2-甲基四氢呋喃溶剂化物。
图5提供了化合物1形式II甲醇溶剂化物的X射线衍射图。
图6提供了化合物1形式II乙醇溶剂化物的X射线衍射图。
图7提供了化合物1形式II丙酮溶剂化物的X射线衍射图。
图8提供了化合物1形式II 2-丙醇溶剂化物的X射线衍射图。
图9提供了化合物1形式II乙腈溶剂化物的X射线衍射图。
图10提供了化合物1形式II四氢呋喃溶剂化物的X射线衍射图。
图11提供了化合物1形式II乙酸甲酯溶剂化物的X射线衍射图。
图12提供了化合物1形式II 2-丁酮溶剂化物的X射线衍射图。
图13提供了化合物1形式II甲酸乙酯溶剂化物的X射线衍射图。
图14提供了化合物1形式II 2-甲基四氢呋喃溶剂化物的X射线衍射图。
图15是化合物1形式II丙酮溶剂化物的差示扫描量热(DSC)曲线。
图16是化合物1形式II丙酮溶剂化物的热重分析(TGA)图线。
图17是基于单晶X射线分析的化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象图。
图18是化合物1的HCl盐形式A的二聚体的构象图。
图19是由晶体结构计算的化合物1的HCl盐形式A的X射线衍射图。
图20是化合物1的1HNMR光谱。
图21是化合物1的HCl盐的1HNMR光谱。
图22是化合物1形式I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图23是基于单晶X射线分析的化合物1形式I的构象图。
图24是基于单晶X射线分析的化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象图。
图25是化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态13C NMR光谱(15.0kHz 自旋)。
图26是化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态19F NMR光谱(12.5kHz 自旋)。
图27是由晶体结构计算的化合物1的HCl盐形式A的X射线衍射图。
图28是曲线图，示出了通过高剪切制粒(HSG)工艺和双螺杆湿法制粒 (TSWG)工艺制备的片剂的化合物1pH梯度溶出曲线(LOD表示干燥失重，这是限定粉末/颗粒中的含水量的测量)。
图29是用于连续制备包含化合物1的片剂的流程图。
具体实施方式
定义
如本文所用，“CFTR”表示囊性纤维化跨膜传导调节因子。
如本文所用，“ΔF508”或“F508del”是CFTR蛋白质内的具体突变。该突变是包含氨基酸苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸在位置508处的缺失，从而产生不含该特定苯丙氨酸的CFTR蛋白质。
如本文所用，对于特定突变(例如F508del)是“纯合的”患者在两个等位基因上具有相同的突变。
如本文所用，对于特定突变(例如F508del)是“杂合的”患者在一个等位基因上具有该突变，而在另一个等位基因上具有不同的突变。
如本文所用，术语“CFTR纠正剂”是指增加或诱导细胞表面功能性 CFTR蛋白质的量从而导致功能活性增加的化合物。
如本文所用，术语“CFTR增效剂”是指增加或诱导位于细胞表面的 CFTR蛋白质的通道活性从而导致功能活性增加的化合物。
如本文所用，术语“活性药物成分”或“API”是指生物活性化合物。示例性的API包括3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)。
术语“固体形式”和相关术语在本文中用于指代3-(6-(1-(2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1)时是指包含了非主要处于液态或气态的化合物1的固体形式，例如晶体等等。
如本文所用，术语“基本上无定形的”是指在其分子位置中具有很少或不具有长距秩序排列的固体材料。例如，基本上无定形的材料具有低于约15％的结晶度(例如低于约10％的结晶度或低于约5％的结晶度)。还应注意，术语“基本上无定形的”包括描述语“无定形的”，其是指不具有 (0％)结晶度的材料。
如本文所用，术语“基本上结晶的”(如在短语基本上结晶的化合物 1形式I、化合物1形式II或化合物1的HCl盐形式A中)是指在其分子位置中主要具有长距秩序排列的固体材料。例如，基本上结晶的材料具有大于约85％的结晶度(例如大于约90％的结晶度或大于约95％的结晶度)。还应注意，术语“基本上结晶的”包括描述语“结晶的”，其是指具有100％结晶度的材料。
本文所用的术语“结晶的”和相关术语当用于描述物质、组分、产物或形式时是指该物质、组分或产物通过X射线衍射测定为基本上结晶的。 (参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,21st Ed., Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,Md.(2003)(《雷明顿：药剂学科学与实践》，第21版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，马里兰州巴尔的摩，2003年)；The United States Pharmacopeia,23rd ed.,1843-1844 (1995)(《美国药典》，第23版，第1843-1844页，1995年))。
如本文所用，术语“组合物”通常是指两种或更多种组分的组合物，所述组分通常为一种或多种药物(例如，一种药物(例如化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1的HCl盐形式A))和一种或多种药物赋形剂。
如本文所用，术语“固体剂型”通常是指药物组合物，当用于经口施用模式时其包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合。
如本文所用，“赋形剂”包括药物组合物中的功能性和非功能性成分。
如本文所用，“崩解剂”是水合药物组合物并有助于片剂分散的赋形剂。如本文所用，“稀释剂”或“填充剂”是为药物组合物增添膨松度的赋形剂。
如本文所用，“表面活性剂”是赋予药物组合物增强的溶解性和/或润湿性的赋形剂。
如本文所用，“粘合剂”是赋予药物组合物增强的内聚力或拉伸强度 (例如硬度)的赋形剂。
如本文所用，“助流剂”是赋予药物组合物增强的流动性的赋形剂。
如本文所用，“着色剂”是赋予药物组合物所需的颜色的赋形剂。着色剂的例子包括可商购获得的颜料，诸如FD&C Blue#1铝色淀、FD&C Blue#2、其他FD&C Blue颜色、二氧化钛、氧化铁和/或其组合。在一个实施例中，本发明提供的药物组合物为紫色的。
如本文所用，“润滑剂”是加入到压成片剂的药物组合物中的赋形剂。润滑剂有助于将颗粒压成片剂并使药物组合物的片剂从模压机中脱模。
如本文所用，“立方厘米”和“cc”可互换地用于表示体积的单位。注意，1cc＝1mL。
如本文所用，“千磅”和“kP”可互换使用并表示力的度量，其中 1kP＝约9.8牛顿。
如本文所用，“脆碎度”是指片剂不管外部压力而保持完整并维持其形式的性质。脆碎度可使用公式1所示的数学表达式来定量：
其中W0是片剂的初始重量，而Wf是片剂在放入通过脆碎度仪后的最终重量。脆碎度使用使实验片剂翻滚100或400转的标准USP测试设备进行测量。本发明的一些片剂的脆碎度小于5.0％。在另一个实施例中，脆碎度小于2.0％。在另一个实施例中，400转之后的目标脆碎度小于1.0％。
如本文所用，“平均粒径”是使用诸如激光散射、图像分析或筛分分析的技术测得的平均粒径。在一个实施例中，用于制备本发明提供的药物组合物的颗粒具有小于1.0mm的平均粒径。
如本文所用，“堆积密度”是材料的粒子的质量除以粒子占据的总体积。总体积包括粒子体积、粒间空隙体积和内部孔体积。堆积密度不是材料的固有性质；它可以根据材料的加工方式而有所变化。在一个实施例中，用于制备本发明提供的药物组合物的颗粒的堆积密度为约0.5至 0.7g/cc。
本发明的药物化合物的有效量或“治疗有效量”可根据诸如以下因素而变化：疾病状态、受试者的年龄和体重以及本发明的化合物在受试者中引起所需响应的能力。可调整剂量方案以提供最佳的治疗响应。有效量还是治疗有益效果超过本发明的化合物的任何毒性或有害作用(例如副作用)的量。
如本文所用，并且除非另外指明，否则术语化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指在疾病或病症的治疗或管理中足以提供治疗有益效果或足以延缓或使与疾病或病症相关的一种或多种症状最小化的量。化合物的“治疗有效量”和“有效量”是指单独的或与一种或多种其他药剂结合的治疗剂的量，其在疾病或病症的治疗或管理中提供治疗有益效果。术语“治疗有效量”和“有效量”可涵盖改善总体治疗、减少或避免疾病或病症的症状或成因或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。
如在短语“基本上纯的化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1的 HCl盐形式A”中所用的“基本上纯的”是指大于约90％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约95％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约98％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约99％的纯度。
对于化合物1(例如化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1的 HCl盐形式A)，术语“约”和“大约”在结合组合物或剂型的成分的剂量、量或重量百分比使用时是指由本领域中的普通技术人员认为提供相当于指定的剂量、量或重量百分比获得的药理作用的剂量、量或重量百分比。具体地讲，术语“约”或“大约”是指由本领域中的普通技术人员确定的可接受的特定值的误差，其部分取决于该值的测量或测定方式。在某些实施例中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的30％、 25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、 0.5％、0.1％或0.05％内。
除非另外指明，否则术语“化合物1”包括但不限于本文所述的化合物1的固体形式，例如化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1的HCl 盐形式A及其组合。
药物组合物
本发明提供了包含化合物1的药物组合物、药物制剂和固体剂型，所述化合物1可以为基本上结晶的形式。在一些实施例中，化合物1为结晶形式I(化合物1形式I)。在一些实施例中，化合物1为结晶形式II(化合物1形式II)。在一些实施例中，化合物1为结晶的HCl盐形式(化合物1的HCl盐形式A)。在该方面的一些实施例中，存在于药物组合物中的化合物1的量为25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、 200mg、250mg或400mg。在该方面的一些实施例中，存在于药物组合物中的化合物1的重量/重量相对百分比为10％至75％。在这些和其他实施例中，3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸作为基本上纯的化合物1存在。“基本上纯的”是指大于90％的纯度；优选地大于95％的纯度；更优选地大于99.5％的纯度 (即，不与化合物1的其他结晶形式混合)。
因此，在一个方面，本发明提供了包含以下组分的药物组合物：
a.化合物1；
b.填充剂；
c.崩解剂；
d.表面活性剂；
e.稀释剂；
f.润滑剂；和
g.助流剂或粘合剂。
在该方面的一个实施例中，药物组合物包含25mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含50mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含100mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含125mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含150mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含200mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含250mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含300mg化合物1。在该方面的另一个实施例中，药物组合物包含400mg化合物1。
在一些实施例中，药物组合物包含化合物1，其中按组合物的重量计，化合物1以至少15重量％(例如至少20重量％、至少30重量％、至少 40重量％、至少50重量％、至少60重量％或至少70重量％)的量存在。
在一些实施例中，药物组合物包含化合物1、填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂和润滑剂。在该实施例中，按组合物的重量计，组合物包含约20重量％至约50重量％(例如约25至35重量％)的化合物 1，并且更典型地，按组合物的重量计，包含25重量％至约45重量％(例如约28至32重量％)的化合物1。
在一些实施例中，药物组合物包含化合物1、填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂。在该实施例中，按组合物的重量计，组合物包含约30重量％至约60重量％(例如约40至55重量％)的化合物 1，并且更典型地，按组合物的重量计，包含35重量％至约70重量％(例如约45至55重量％)的化合物1。
化合物1在组合物中的浓度取决于若干因素，诸如提供所需量的化合物1所需要的药物组合物的量以及所需的药物组合物的溶出曲线。
在另一个实施例中，药物组合物包含化合物1，其中为其固体形式的化合物1具有通过光散射法(例如，使用可得自英国马尔文仪器有限公司 (Malvern Instruments,England)的Malvern Mastersizer)测得的0.1微米至10 微米的平均粒径。在另一个实施例中，化合物1的粒度为1微米至5微米。在另一个实施例中，化合物1的粒度D50为2.0微米。
如所指出的那样，除了化合物1以外，在本发明的一些实施例中，为口服制剂的药物组合物还包含一种或多种赋形剂，诸如填充剂、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、着色剂或芳香剂以及它们的任何组合。
适用于本发明的填充剂与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的溶解性、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的填充剂包括：纤维素、改性纤维素(例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素)、醋酸纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉)、糖(例如山梨醇、乳糖、蔗糖等等)或它们的任何组合。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为至少5重量％(例如至少约20重量％、至少约30重量％或至少约40重量％) 的至少一种填充剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约10重量％至约60重量％(例如约20重量％至约55重量％、约25重量％至约50 重量％或约27重量％至约45重量％)的填充剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含至少约20重量％(例如至少30重量％或至少40重量％)的微晶纤维素，例如MCC Avicel PH102。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约10重量％至约60重量％(例如约20重量％至约55 重量％或约25重量％至约45重量％)的微晶纤维素。
适用于本发明的崩解剂提高了药物组合物的分散性并与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。示例性的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠或其组合。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为约 10重量％或更少(例如约7重量％或更少、约6重量％或更少或约5重量％或更少)的崩解剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约1重量％至约10重量％(例如约1.5重量％至约7.5重量％或约2.5重量％至约6重量％)的崩解剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含约10重量％或更少(例如7重量％或更少、6重量％或更少或5重量％或更少)的交联羧甲基纤维素钠。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约1重量％至约10重量％(例如约1.5重量％至约7.5重量％或约2.5重量％至约6重量％)的交联羧甲基纤维素钠。在一些例子中，按组合物的重量计，药物组合物包含约0.1％至约10重量％(例如约0.5重量％至约7.5重量％或约 1.5重量％至约6重量％)的崩解剂。在另外其他例子中，按组合物的重量计，药物组合物包含约0.5％至约10重量％(例如约1.5重量％至约7.5重量％或约2.5重量％至约6重量％)的崩解剂。
适用于本发明的表面活性剂提高了药物组合物的润湿性并与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。示例性的表面活性剂包括月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂富马酸钠(SSF)、聚氧乙烯20脱水山梨糖醇单油酸酯(例如 TweenTM)、它们的任何组合等等。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为约 10重量％或更少(例如约5重量％或更少、约2重量％或更少、约1重量％或更少、约0.8重量％或更少或约0.6重量％或更少)的表面活性剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约10重量％至约0.1重量％(例如约5重量％至约0.2重量％或约2重量％至约0.3重量％)的表面活性剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含10重量％或更少(例如约5重量％或更少、约2重量％或更少、约1重量％或更少、约0.8重量％或更少或约0.6重量％或更少)的月桂基硫酸钠。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约10重量％至约0.1重量％(例如约5重量％至约0.2重量％或约2重量％至约0.3重量％)的月桂基硫酸钠。
适用于本发明的粘合剂提高了药物组合物的片剂强度并与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氢钙、蔗糖、玉米(玉蜀黍)淀粉、改性纤维素(例如羟甲基纤维素)或它们的任何组合。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为至少约0.1重量％(例如至少约1重量％、至少约3重量％、至少约4重量％或至少约5重量％)的粘合剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约0.1重量％至约10重量％(例如约1重量％至约10重量％或约2重量％至约7重量％)的粘合剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含至少约 0.1重量％(例如至少约1重量％、至少约2重量％、至少约3重量％、或至少约4重量％)的聚乙烯吡咯烷酮。再如，按组合物的重量计，药物组合物以约0.1重量％至约10重量％(例如约1重量％至约8重量％或约2重量％至约5重量％)范围内的聚乙烯吡咯烷酮的量包含助流剂。
适用于本发明的稀释剂可为制剂增添必要的体积以制备所需大小的片剂并通常与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的溶解性、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的稀释剂包括：糖，例如糖粉(confectioner's sugar)、可压缩糖(compressible sugar)、葡聚糖、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和改性纤维素，例如粉末状纤维素，滑石粉、磷酸钙、淀粉或它们的任何组合。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为40 重量％或更少(例如35重量％或更少、30重量％或更少、或25重量％或更少、或20重量％或更少或15重量％或更少、或10重量％或更少)的稀释剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约40重量％至约1重量％(例如约35重量％至约5重量％或约30重量％至约7重量％、或25重量％至约10重量％、或20重量％至约15重量％)的稀释剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含40重量％或更少(例如35重量％或更少、25重量％或更少或15重量％或更少)的甘露醇。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约35重量％至约1重量％(例如约30重量％至约5重量％或约25重量％至约10重量％)的甘露醇。
适用于本发明的助流剂提高了药物组合物的流动性并与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的溶解性、硬度、化学稳定性、物理稳定性或生物活性。示例性的助流剂包括胶态二氧化硅、滑石粉或它们的组合。
因此，在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为2 重量％或更少(例如1.75重量％、1.25重量％或更少或1.00重量％或更少) 的助流剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约2重量％至约0.05 重量％(例如约1.5重量％至约0.07重量％或约1.0重量％至约0.09重量％)的助流剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含2重量％或更少(例如1.75重量％、1.25重量％或更少或1.00重量％或更少)的胶态二氧化硅。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约2重量％至约0.05 重量％(例如约1.5重量％至约0.07重量％或约1.0重量％至约0.09重量％)的胶态二氧化硅。
在一些实施例中，药物组合物可包括口服固体药物剂型，其可以包含可防止制粒微珠掺合剂粘附到表面(例如，混料罐、压模和/或冲床的表面)的润滑剂。润滑剂还可降低颗粒内的粒间摩擦，并改善药物组合物的压缩以及使压缩后的药物组合物从模压机中脱模。润滑剂也与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不会降低药物组合物的溶解性、硬度或生物活性。示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸铝、亮氨酸、甘油基二十二烷酸酯、氢化植物油或它们的任何组合。在一个实施例中，按组合物的重量计，药物组合物包含量为5 重量％或更少(例如4.75重量％、4.0重量％或更少、或3.00重量％或更少、或2.0重量％或更少)的润滑剂。例如，按组合物的重量计，药物组合物包含约5重量％至约0.10重量％(例如约4.5重量％至约0.5重量％或约3 重量％至约1重量％)的润滑剂。又如，按组合物的重量计，药物组合物包含5重量％或更少(例如4.0重量％或更少、3.0重量％或更少或2.0重量％或更少或1.0重量％或更少)的硬脂酸镁。再如，按组合物的重量计，药物组合物包含约5重量％至约0.10重量％(例如约4.5重量％至约0.15重量％或约3.0重量％至约0.50重量％)的硬脂酸镁。
本发明的药物组合物可任选地包含一种或多种着色剂、矫味剂和/或芳香剂以增强组合物的视觉吸引力、口感和/或香味。合适的着色剂、矫味剂或芳香剂与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不降低药物组合物的溶解性、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。在一个实施例中，药物组合物包含着色剂、矫味剂和/或芳香剂。在一个实施例中，本发明提供的药物组合物为紫色。
在一些实施例中，药物组合物包括片剂或可制成片剂，而片剂可用着色剂包衣并任选地使用合适的油墨标上徽标、其他图像和/或文字。在另外其他实施例中，药物组合物包括片剂或可制成片剂，而片剂可用着色剂包衣、打蜡并任选地使用合适的油墨标上徽标、其他图像和/或文字。合适的着色剂和油墨与药物组合物的成分相容，即，它们基本上不降低药物组合物的溶解性、化学稳定性、物理稳定性、硬度或生物活性。合适的着色剂和油墨可以为任何颜色并为基于水的或基于溶剂的。在一个实施例中，将由药物组合物制备的片剂用着色剂包衣然后使用合适的油墨标上徽标、其他图像和/或文字。例如，包含如本文所述的药物组合物的片剂可用约3重量％(例如低于约6重量％或低于约4重量％)的包含着色剂的薄膜衣包衣。着色后的片剂可用合适的油墨标上徽标和文字，从而指明活性成分在片剂中的强度。又如，包含如本文所述的药物组合物的片剂可用约3重量％ (例如低于约6重量％或低于约4重量％)的包含着色剂的薄膜衣包衣。
在另一个实施例中，将由药物组合物制备的片剂用着色剂包衣、打蜡然后使用合适的油墨标上徽标、其他图像和/或文字。例如，包含如本文所述的药物组合物的片剂可用约3重量％(例如低于约6重量％或低于约4重量％)的包含着色剂的薄膜衣包衣。着色的片剂可用按起始片芯重量的约0.01％w/w的量称出的巴西棕榈蜡粉末打蜡。打蜡的片剂可用合适的油墨标上徽标和文字，从而指明活性成分在片剂中的强度。又如，可将包含如本文所述的药物组合物的片剂用约3重量％(例如低于约6重量％或低于约4 重量％)的包含着色剂的薄膜衣包衣。着色的片剂可用按起始片芯重量的约0.01％w/w的量称出的巴西棕榈蜡粉末打蜡。打蜡的片剂可用诸如黑色油墨的药学级油墨(例如S-1-17823，一种基于溶剂的油墨，可从宾夕法尼亚州西点卡乐康公司(Colorcon,Inc.,West Point,PA.)商购获得)标上徽标和文字，从而指明活性成分在片剂中的强度。
一种示例性药物组合物按组合物的重量计包含约15重量％至约70重量％(例如约15重量％至约60重量％、约15重量％至约50重量％、或约 15重量％至约40重量％、或约20重量％至约70重量％、或约30重量％至约70重量％、或约40重量％至约70重量％、或约50重量％至约70重量％)的化合物1。前述组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如约20重量％至约50重量％的填充剂；约1重量％至约5重量％的崩解剂；约2重量％至约0.3重量％的表面活性剂；约0.1重量％至约5重量％的粘合剂；约1重量％至约30重量％的稀释剂；约2重量％至约0.05 重量％的助流剂；以及约5重量％至约0.1重量％的润滑剂。或者，药物组合物包含：按组合物的重量计包含约15重量％至约70重量％(例如约20重量％至约40重量％、约25重量％至约60重量％、或约30重量％至约55 重量％)的化合物1的组合物；以及一种或多种赋形剂，例如约20重量％至约50重量％的填充剂；约1重量％至约5重量％的崩解剂；约2重量％至约0.3重量％的表面活性剂；约0.1重量％至约5重量％的粘合剂；约1重量％至约30重量％的稀释剂；约2重量％至约0.05重量％的助流剂；以及约5重量％至约0.1重量％的润滑剂。
另一种示例性药物组合物包含按组合物的重量计约15重量％至约70 重量％(例如约15重量％至约60重量％、或15重量％至约50重量％、或约15重量％至约40重量％或约20重量％至约70重量％、或约30重量％至约70重量％、或约40重量％至约70重量％、或约50重量％至约70重量％)的化合物1，以及一种或多种赋形剂，例如约20重量％至约50重量％的填充剂；约1重量％至约5重量％的崩解剂；约2重量％至约0.3重量％的表面活性剂；约0.1重量％至约5重量％的粘合剂；约1重量％至约 30重量％的稀释剂；约2重量％至约0.05重量％的助流剂；以及约2重量％至约0.1重量％的润滑剂。
另一种示例性药物组合物包含按组合物的重量计约15重量％至约70 重量％(例如约15重量％至约60重量％、或15重量％至约50重量％、或约15重量％至约40重量％或约20重量％至约70重量％、或约30重量％至约70重量％、或约40重量％至约70重量％、或约50重量％至约70重量％)的化合物1，以及一种或多种赋形剂，例如，约20重量％至约50重量％的填充剂；约1重量％至约5重量％的崩解剂；约2重量％至约0.3重量％的表面活性剂；约0.1重量％至约5重量％的粘合剂；约1重量％至约 30重量％的稀释剂；约2重量％至约0.05重量％的助流剂；以及约2重量％至约0.1重量％的润滑剂。
另一种示例性药物组合物包含约15重量％至约70重量％(例如约15 重量％至约60重量％、或15重量％至约50重量％、或约15重量％至约40 重量％或约20重量％至约70重量％、或约30重量％至约70重量％、或约 40重量％至约70重量％、或约50重量％至约70重量％)的化合物1，以及一种或多种赋形剂，例如，约20重量％至约50重量％的填充剂；约1重量％至约5重量％的崩解剂；约2重量％至约0.3重量％的表面活性剂；约 0.1重量％至约5重量％的粘合剂；约1重量％至约30重量％的稀释剂；约 2重量％至约0.05重量％的助流剂；以及约2重量％至约0.1重量％的润滑剂。
在一个实施例中，本发明为颗粒状药物组合物，其包含：
a.按组合物的重量计约30重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约42重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约21重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；
f.按组合物的重量计约2重量％的硬脂酸镁；以及
g.按组合物的重量计约0.5重量％的胶态二氧化硅。
本发明的配制成口服制剂的另一种颗粒状组合物包含：
a.约50重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约30重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约13重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约2重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
f.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠。
在一个实施例中，本发明的口服药物制剂包含：
a.按组合物的重量计约30重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约42重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约21重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；
f.按组合物的重量计约2.5重量％的硬脂酸镁；以及
g.按组合物的重量计约0.5重量％的胶态二氧化硅。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.按组合物的重量计约50重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约30重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约13重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约4重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
f.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；以及
g.按组合物的重量计约0.5重量％的硬脂酸镁。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.按组合物的重量计约60重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约20重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约13重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约4重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
f.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；并且
g.按组合物的重量计约0.5重量％的硬脂酸镁。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.约150至250mg化合物1；
b.约40至50mg甘露醇；
c.约120至130mg微晶纤维素；
d.约10至20mg交联羧甲基纤维素钠；
e.约10至20mg聚乙烯吡咯烷酮；
f.约1至5mg月桂基硫酸钠；以及
g.约1至5mg硬脂酸镁。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.约200mg化合物1；
b.约43mg甘露醇；
c.约123mg微晶纤维素；
d.约15mg交联羧甲基纤维素钠；
e.约13mg聚乙烯吡咯烷酮；
f.约3mg月桂基硫酸钠；以及
g.约4mg硬脂酸镁。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.约200mg化合物1；
b.约45mg甘露醇；
c.约123mg微晶纤维素；
d.约15mg交联羧甲基纤维素钠；
e.约10.4mg聚乙烯吡咯烷酮；
f.约2.6mg月桂基硫酸钠；以及
g.约4mg硬脂酸镁。
本发明的另一种口服药物制剂包含：
a.按组合物的重量计约70重量％的化合物1；
b.按组合物的重量计约12重量％的微晶纤维素；
c.按组合物的重量计约11重量％的甘露醇；
d.按组合物的重量计约4重量％的交联羧甲基纤维素钠；
e.按组合物的重量计约4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
f.按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；以及
g.按组合物的重量计约0.5重量％的硬脂酸镁。
本发明的药物组合物可加工成片剂形式、胶囊形式、小袋形式、锭剂形式或适于口服的其他固体形式。因此，在一些实施例中，药物组合物为片剂形式。
在本发明的又一种口服药物制剂中，初始硬度为5-21kP±20％的成形药物片剂组合物包含：约30重量％的化合物1；按组合物的重量计约42重量％的微晶纤维素；按组合物的重量计约21重量％的甘露醇；按组合物的重量计约3重量％的交联羧甲基纤维素钠；按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；按组合物的重量计约2.5重量％的硬脂酸镁；以及按组合物的重量计约0.5重量％的胶态二氧化硅。其中化合物1在成形药物片剂中的量在每片约25mg至约250mg的范围内，例如50mg、或75mg、或 100mg、或150mg、200mg、或250mg的化合物1。
在本发明的又一种口服药物制剂中，初始硬度为5-21kP±20％的成形药物片剂组合物包含：约49重量％的化合物1；按组合物的重量计约29重量％的微晶纤维素；按组合物的重量计约12.6重量％的甘露醇；按组合物的重量计约4重量％的交联羧甲基纤维素钠；按组合物的重量计约4重量％的聚乙烯吡咯烷酮；按组合物的重量计约1重量％的月桂基硫酸钠；以及按组合物的重量计约0.5重量％的硬脂酸镁。化合物1在成形药物片剂中的量在每片约25mg至约250mg的范围内，例如50mg、或75mg、或100mg、或150mg、200mg、或250mg的化合物1。
在某些实施例中，成形药物片剂包含约100mg化合物1。在某些实施例中，成形药物片剂包含约200mg化合物1。
本发明的另一个方面提供由片剂或胶囊剂组成的药物制剂，其包含化合物1和其他赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或其任意组合)，其每一者如上文和下文的实例中所述，其中该片剂在约30分钟内的溶出度为至少约50％(例如至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约99％)。在一个例子中，药物组合物由片剂组成，该片剂包含25mg至250mg范围内(例如 25mg、或50mg、或75mg、或100mg、或150mg、200mg、或250mg)的量的化合物1以及一种或多种赋形剂(例如填充剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂、着色剂、润滑剂或其任意组合)，其每一者如上文和下文的实例中所述，其中该片剂在约30分钟内的溶出度为约50％至约 100％(例如约55％至约95％或约60％至约90％)。又如，药物组合物由片剂组成，该片剂包含含有化合物1以及一种或多种选自以下的赋形剂的组合物：填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂，其中该片剂在约30分钟内的溶出度为至少约50％(例如至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、或至少约99％)。
在一个实施例中，该片剂包含含有至少约25mg(例如至少约30mg、至少约40mg、或至少约50mg)化合物1以及一种或多种选自以下的赋形剂的组合物：填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。在另一个实施例中，该片剂包含含有至少约25mg(例如至少约 30mg、至少约40mg、至少约50mg、至少约100mg、或至少150mg)化合物1以及一种或多种选自以下的赋形剂的组合物：填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂、助流剂和润滑剂。
可通过采用以下条件的标准美国药典II型仪器来测量溶出度：溶解在 900mL去离子水(用50mM磷酸二氢钾缓冲到pH 6.8)中的0.1％CTAB作为溶出介质，在约37℃的温度下以约50-75rpm搅拌。在仪器的每个测试容器中测试单个实验片剂。还可以通过采用以下条件的标准美国药典II型仪器来测量溶出度：溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.7％月桂基硫酸钠作为溶出介质，在约37℃的温度下以约65rpm搅拌。在仪器的每个测试容器中测试单个实验片剂。还可以通过采用以下条件的标准美国药典II型仪器来测量溶出度：溶解在900mL 50mM磷酸钠缓冲液(pH 6.8)中的0.5％月桂基硫酸钠作为溶出介质，在约37℃的温度下以约65rpm搅拌。在仪器的每个测试容器中测试单个实验片剂。
制备化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1HCl盐形式A的方法
化合物1
化合物1用作其他固态形式的起点并可通过将酰氯部分与胺部分根据方案1-4偶联而制备。
方案1.酰氯部分的合成。
方案1示出了1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氯的制备，该物质用于方案3以形成化合物1的酰胺键合。
原料2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸从赛拓(Saltigo)(朗盛(Lanxess Corporation)子公司)商购获得。将2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸中的羧酸部分还原成伯醇然后使用亚硫酰氯(SOCl2)转化成相应的氯化物提供5-(氯甲基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，随后使用氰化钠将其转化成2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈。将2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙腈用碱和1-溴-2-氯乙烷处理提供1- (2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲腈。将1-(2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲腈中的腈部分用碱转化成羧酸得到1- (2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸，将其用亚硫酰氯转化成所需的酰氯。
方案2.酰氯部分的替代合成。
方案2示出了必需的酰氯的替代合成。将5-溴甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯在存在钯催化剂的情况下与氰基乙酸酯偶联以形成相应的α氰基乙酯。将酯部分皂化成羧酸得到氰基乙基化合物。将氰基乙基化合物用1-溴-2-氯乙烷在存在碱的情况下烷基化得到氰基环丙基化合物。将氰基环丙基化合物用碱处理得到羧酸盐，将其通过用酸处理而转化成羧酸。然后使用诸如亚硫酰氯等氯化剂实现羧酸向酰氯的转化。
方案3.胺部分的合成。
方案3示出了必需的3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的制备，其在方案3中与1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氯偶联得到化合物1。2-溴-3-甲基吡啶与3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸的钯催化偶联得到3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯，其随后转化成所需的化合物。
方案4. 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺 基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的酸盐的形成。
方案4示出了使用三乙胺和4-二甲基氨基吡啶进行1-(2,2-二氟苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氯与3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的偶联最初提供化合物1的叔丁酯。
化合物1形式I
化合物1形式I通过将化合物1的盐形式(诸如HCl盐)在合适的溶剂中分散或溶解有效的时长而制备。将叔丁酯用诸如HCl的酸处理得到化合物1的HCl盐，其通常为结晶固体。化合物1形式I还可以通过用合适的酸(诸如甲酸)处理而直接由叔丁酯前体制备。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐可用于通过将3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐在合适的溶剂中分散或溶解有效的时长而制备形式I。可以使用3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的其他盐，诸如衍生自其他矿物酸或有机酸的盐。其他盐由叔丁酯部分的酸介导的水解而得到。衍生自其他酸的盐可包括例如硝酸、硫酸、磷酸、硼酸、乙酸、苯甲酸和丙二酸。3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的这些盐形式可根据所用的溶剂为可溶的或不溶的，但溶解性不足不会阻碍形式I的形成。例如，在一个实施例中，合适的溶剂可以为水或醇/水混合物，诸如50％甲醇/水混合物，即使3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的HCl盐形式仅微溶于水。在一个实施例中，合适的溶剂为水。
由3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐形成形式I的有效时长可以为2至24小时的任何时间或更长。已经认识到，所需的时长与温度成反比。也就是说，温度越高，实现酸解离形成形式I所需的时间越短。当溶剂为水时，在室温下将分散体搅拌约24小时以大约98％的产率提供形式I。如果出于工艺目的需要 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的盐的溶液，则可以使用升高的温度。在升高的温度下将溶液搅拌有效的时长后，在冷却时的重结晶提供基本上纯的形式I。在一个实施例中，基本上纯的是指大于约90％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约95％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约 98％的纯度。在另一个实施例中，基本上纯的是指大于约99％的纯度。所选的温度部分地取决于所用的溶剂，并完全在本领域普通技术人员的确定能力范围内。在一个实施例中，该温度在室温与约80℃之间。在另一个实施例中，该温度在室温与约40℃之间。在另一个实施例中，该温度在约 40℃与约60℃之间。在另一个实施例中，该温度在约60℃与约80℃之间。
化合物1形式I也可直接由作为化合物1的盐的前体的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(参阅方案3)形成。因此，使3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯在合适的反应条件下与合适的酸(诸如甲酸)发生反应以得到化合物1形式I。
化合物1形式I可通过从有机溶剂中重结晶而进一步纯化。有机溶剂的例子包括但不限于甲苯、异丙基苯、茴香醚、1-丁醇、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯、甲基叔丁基醚、甲基异丁基酮和1-丙醇-水混合物。温度可以为如上所述的温度。例如，将形式I在75℃下溶于1-丁醇直至其完全溶解。将溶液以0.2℃/min的速率冷却到10℃得到形式I的晶体，其可以通过过滤而分离。
在一个实施例中，化合物1形式I的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中的15.2至15.6度、16.1至16.5度以及14.3至14.7 度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征在于在 15.4、16.3和14.5度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式I 的特征还在于在14.6至15.0度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在14.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在17.6至18.0度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在17.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在16.4至16.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在16.4至16.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在16.6度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在7.6至 8.0度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在7.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在25.8至26.2度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在26.0度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在21.4至21.8度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在21.6度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在23.1至23.5度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式I的特征还在于在23.3度的峰。在一些实施例中，化合物1形式I的特征在于基本上与图1类似的衍射图案。在一些实施例中，化合物1形式I的特征在于基本上与图2类似的衍射图案。
在一些实施例中，对于化合物1形式I，D90粒度分布为约82μm或更少。在一些实施例中，对于化合物1形式I，D50粒度分布为约30μm或更少。
化合物1形式II
化合物1形式II通过使化合物1形式I在合适的溶剂中以足够的浓度浆化足够的时间而制备。然后将浆液进行离心过滤或在真空下过滤，并在环境条件下干燥足够的时间以得到化合物1形式II。
在一些实施例中，将约20至40mg化合物1形式I在约400至600μL 合适的溶剂中浆化。在另一个实施例中，将约25至35mg化合物1形式I 在约450至550μL合适的溶剂中浆化。在另一个实施例中，将约30mg化合物1形式I在约500μL合适的溶剂中浆化。
在一些实施例中，将化合物1形式I用溶剂进行浆化的时间为1小时至四天。更具体地讲，将化合物1形式I用溶剂进行浆化的时间为1至3 天。更具体地讲，该时间为2天。
在一些实施例中，合适的溶剂选自大小足以配合化合物1形式II的晶格中的空隙的有机溶剂。在其他实施例中，溶剂化物具有足以配合在尺寸为约的空隙中的大小。
在其他实施例中，溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、醋酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。
在其他实施例中，可将这些溶剂中的两种或更多种的混合物用于获得化合物1形式II。作为另外一种选择，化合物1形式II可得自包含这些溶剂中的一种或多种和水的混合物。
在一些实施例中，干燥化合物1形式II的有效时长为1至24小时。更具体地讲，该时间为6至18小时。更具体地讲，该时间为约12小时。
在另一个实施例中，化合物1形式II通过将化合物1的盐形式(诸如化合物1的HCl盐)分散或溶解在合适的溶剂中有效的时长而制备。
如本文所公开的化合物1形式II包含化合物1的晶格，其中晶格中的空隙为空的，或被合适溶剂的一个或多个分子占据或部分占据。合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、醋酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。化合物1同构溶剂化物形式的某些物理特性(诸如X射线粉末衍射、熔点和DSC)基本上不受所考虑的特定溶剂分子影响。
在一个实施例中，化合物1形式II的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中的21.50至21.90度、8.80至9.20度以及10.80至 11.20度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中的21.50至21.90度、8.80至 9.20度、10.80至11.20度、18.00至18.40度和22.90至23.30度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征在于在21.70、8.98和 11.04度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征在于在21.70、8.98、11.04、18.16和23.06度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征在于在21.50至21.90度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在21.70度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在8.80至9.20度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在8.98度的峰。在另一个实施例中，化合物1 形式II的特征还在于在10.80至11.20度的峰。在另一个实施例中，化合物 1形式II的特征还在于在11.04度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式 II的特征还在于在18.00至18.40度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在18.16度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II 的特征还在于在22.90至23.30度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式 II的特征还在于在23.06度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在20.40至20.80度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在20.63度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在22.00至22.40度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在22.22度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在18.40至18.80度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在18.57度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在 16.50至16.90度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在16.66度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在19.70至20.10度的峰。在另一个实施例中，化合物1形式II的特征还在于在19.86度的峰。
在一些实施例中，化合物1形式II的特征在于基本上与图3类似的衍射图案。在一些实施例中，化合物1形式II的特征在于基本上与图4中所提供的那些衍射图案类似的衍射图案。
在另一个实施例中，形成化合物1形式II的溶剂化物选自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、醋酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。提供了以下化合物1形式II的衍射图案：甲醇(图5)、乙醇(图6)、丙酮(图7)、2-丙醇(图8)、乙腈(图9)、四氢呋喃(图10)、醋酸甲酯(图11)、2-丁酮(图12)、甲酸乙酯(图13)和 2-甲基四氢呋喃(图14)。
在另一个实施例中，本发明提供化合物1形式II，其表现出通过DSC 或技术人员已知的类似分析方法测得的两个或更多个相变。在一些实施例中，化合物1形式II的DSC基本上类似于图15中所示的DSC曲线。在该方面的另一个实施例中，DSC给出两个相变。在另一个实施例中，DSC给出三个相变。在另一个实施例中，相变之一发生在200与207℃之间。在另一个实施例中，相变之一发生在204与206℃之间。在另一个实施例中，相变之一发生在183与190℃之间。在另一个实施例中，相变之一发生在185 与187℃之间。在另一个实施例中，化合物1溶剂化物形式A的熔点在183℃至190℃之间。在另一个实施例中，化合物1溶剂化物形式A的熔点在185℃至187℃之间。
在另一个实施例中，化合物1形式II包含通过TGA测得的1至10重量％(wt.％)的溶剂化物。在一些实施例中，化合物1形式II的TGA基本上类似于图16中所示的TGA曲线。在另一个实施例中，化合物1形式II包含通过TGA或技术人员已知的类似分析方法测得的2至5wt.％的溶剂化物。
在另一个实施例中，化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象基本上类似于基于单X射线分析的图17中所示的构象。
在另一个实施例中，化合物1形式II丙酮溶剂化物具有P21/n空间群和以下单位晶胞尺寸：
α＝90°
β＝103.736(4)°
γ＝90°。
化合物1HCl盐形式A
化合物1HCl盐形式A可由化合物1的HCl盐来制备，方法是通过将化合物1的HCl盐溶于最少的溶剂并通过缓慢蒸发除去溶剂。在另一个实施例中，溶剂为醇。在另一个实施例中，溶剂为乙醇。缓慢蒸发通常通过阻碍溶剂的蒸发而进行。例如，在一个实施例中，缓慢蒸发涉及将化合物1 的HCl盐溶于小瓶然后将小瓶盖上其中戳有孔的石蜡膜。
在一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中的8.80至9.20度、17.30至17.70度和18.20 至18.60度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在使用Cu Kα辐射得到的X射线粉末衍射图中的8.80至9.20度、 17.30至17.70度、18.20至18.60度、10.10至10.50度和15.80至16.20度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在8.96、17.51和18.45度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1 HCl盐形式A的特征在于在8.96、17.51、18.45、10.33和16.01度的一个或多个峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在8.80至9.20度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在8.96度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在 17.30至17.70度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于在17.51度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在18.20至18.60度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A 的特征还在于在18.45度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A 的特征还在于在10.10至10.50度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl 盐形式A的特征还在于在10.33度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl 盐形式A的特征还在于在15.80至16.20度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在16.01度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在11.70至12.10度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在11.94度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在7.90至8.30度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在8.14度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在9.90至10.30度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在10.10度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在16.40至16.80 度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在16.55 度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在9.30 至9.70度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在9.54度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在16.40至16.80度的峰。在另一个实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征还在于在16.55度的峰。在一些实施例中，将化合物1HCl盐形式A表征为如图18中所示的二聚体。
在一些实施例中，化合物1HCl盐形式A的特征在于基本上与图19类似的衍射图案。
在另一个实施例中，本发明的特征在于具有P-1空间群和以下单位晶胞尺寸的结晶化合物1HCl盐形式A：
α＝67.0270(10)°
β＝66.1810(10)°
γ＝72.4760(10)°。
制备药物组合物的方法
本发明的剂量单位形式可以通过在压力下压缩或压制配混物或组合物 (例如粉末或颗粒)以形成稳定的三维形状(例如片剂)来制备。如本文所用，“片剂”包括所有形状和大小的压制的药物剂量单位形式，不论是包衣的还是未包衣的。
如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。通常，压缩的混合物的密度大于压缩之前的该混合物的密度。本发明的剂量单位形式可以具有几乎任何形状，包括凹状和/或凸状表面、圆形或楔形角和圆形至直线形状。在一些实施例中，本发明的压制剂型包括具有平表面的圆形片剂。本发明的固体药物剂型可以通过本领域普通技术人员已知的形成压制固体药物剂型的任何压缩和压制方法来制备。在特定的实施例中，本文提供的制剂可以使用药物制剂领域技术人员已知的常规方法来制备，如例如在相关教科书中所述。参见例如Remington: The Science and Practice ofPharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins, Baltimore,Md.(2003)(《雷明顿：药剂学科学与实践》，第21版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，马里兰州巴尔的摩，2003年)；Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems,7th Edition, Lippincott Williams&Wilkins,(1999)(Ansel等人，《药物剂型和药物递送系统》，第7版，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司，1999年)；The Handbook ofPharmaceutical Excipients,4th edition,Rowe et al.,Eds.,AmericanPharmaceuticals Association(2003)(《药物赋形剂手册》，第4版，Rowe 等人编辑，美国医药协会，2003年)；Gibson,Pharmaceutical Preformulation And Formulation,CRC Press(2001)(Gibson，《药物预制剂和制剂》，CRC出版社，2001年)，这些参考文献据此整体以引用方式并入本文。
制粒和压制
在一些实施例中，可使包含活性剂化合物1并包含药学上可接受的赋形剂(例如填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂或其任意组合)的固体形式(包括粉末)接受干法制粒工艺。干法制粒工艺导致粉末聚集成具有适于进一步加工的大小的较大粒子。干法制粒可以提高混合物的流动性，从而能够制备符合质量变化或含量均匀性要求的片剂。
本文所述的制剂可以使用一个或多个混合和干法制粒步骤来制备。混合和制粒步骤的顺序和数量似乎不是关键性的。然而，可以使赋形剂和化合物1中的至少一种接受干法制粒或湿法高剪切制粒，而后压制成片剂。在压片之前，使化合物1和赋形剂结合在一起进行的干法制粒似乎令人惊讶的是在本发明组合物和制剂的成分之间提供紧密物理接触的简单、低成本且有效的方法，并由此产生具有良好稳定性的片剂制剂。干法制粒可以通过机械过程进行，与本文还考虑的湿法制粒工艺相反，该过程将能量转移至混合物，而不使用任何液体物质(不是水性溶液的形式、基于有机溶质的溶液形式也不是其混合物形式)。通常，该机械过程需要压缩，诸如辊压所提供的压缩。干法制粒的替代方法的例子是击压法。
在一些实施例中，辊压是包括对一种或多种物质进行高强度机械压缩的制粒工艺。在一些实施例中，在2个反向旋转的辊之间，将包含粉末配混物的药物组合物压缩，即辊压，以产生固体薄片，随后将其在筛网中粉碎，从而形成颗粒物。在这种颗粒物中，可以获得成分之间的紧密机械接触。辊压设备的例子是得自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的a Gerteis 3W-Polygran。
在一些实施例中，可以在不使用任何液体物质(不是水性溶液的形式、基于有机溶质的溶液形式也不是其混合物形式)的条件下，进行根据本发明的压片，即，干法制粒工艺。在一个典型的实施例中，得到的片芯或片剂具有1至15kP范围内的压缩强度；例如，1.5至12.5kP，优选2至 10kP范围内的压缩强度。
制造程序简述
在一些实施例中，按照本文所示的配方称取各成分。接下来，将所有颗粒内成分过筛，并充分混合。可以用合适的润滑剂(例如硬脂酸镁)润滑这些成分。下一步可以包括压缩/击压粉末配混物和过筛后的成分。接下来，将压缩或击压后的共混物碾磨成颗粒，并过筛，以得到所需的大小。接下来，进一步用例如硬脂酸镁润滑颗粒。接下来，可以在合适的冲头上压制本发明的颗粒组合物以形成根据本发明的各种药物制剂。任选地，可以用薄膜衣、着色剂或其他包衣对片剂包衣。
本发明的另一个方面提供了制备药物组合物的方法，该方法包括：提供组合物的配混物，其中该组合物包含化合物1和一种或多种选自以下的赋形剂：填充剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂；以及将该组合物压制成片剂，这种片剂在约30分钟内的溶出度为至少约50％。
在另一个实施例中，进行湿法制粒工艺，以由粉末成分和液体成分的配混物得到本发明的药物制剂。例如，按照本文所示的配方称取包含组合物(该组合物包含化合物1和一种或多种选自以下的赋形剂：填充剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂)的配混物的药物组合物。接下来，将所有颗粒内成分过筛，并在高剪切或低剪切制粒机或双螺杆制粒机中使用水或含表面活性剂的水或含粘合剂的水或含表面活性剂和粘合剂的水混合，以使粉末共混物形成颗粒。也可以使用非水流体，其含或不含表面活性剂和/或粘合剂，以使粉末共混物形成颗粒。接下来，可以任选地使用合适的碾磨机来碾磨湿润的颗粒。接下来，可以任选地通过以任何合适的方式干燥成分从而从配混物中除去水。接下来，可以任选地将干燥的颗粒碾磨至所需的大小。接下来，可以通过共混的方式加入颗粒外赋形剂(例如填充剂、稀释剂和崩解剂)。接下来，可以用硬脂酸镁和崩解剂(例如交联羧甲纤维素钠)进一步润滑大小已确定的颗粒。接下来，可以在合适的冲头上压制本发明的颗粒组合物以形成根据本发明的各种药物制剂。任选地，可以用薄膜衣、着色剂或其他包衣对片剂包衣。
在一个尤其有利的实施例中，本发明的药物组合物通过连续双螺杆湿法制粒(TSWG)工艺制备。连续制造通过在线监测和控制提供高质量和高度一致的产品。连续制造还通过具有“数据丰富的”设计空间的设计开发而有利于质量，并易于理解上游变量对下游工艺和最终产品质量的影响。此外，本发明的药物组合物可及早在商业规模的设备上定型，这避免了工艺放大风险和开发晚期的配方变化。最后，连续制造具有商业制造优点，诸如改进的工艺控制、减少的产品处理以及实时放行效率。总体结果是更稳健、可控和可放大的工艺，这种工艺具有更少的过程检查，从而实现产品质量的升高并因此实现更大的患者安全性。
例如，高剪切制粒(HSG)(一种常见的制粒技术)熟知的是存在过度制粒和工艺控制不良的风险。该工艺的放大极具挑战性，并涉及重大风险。从HSG工艺变成连续TSWG工艺允许使用相同的设备进行放大以通过运行更长的时间产生不同的批量。这消除了湿法制粒工艺通常遇到的放大风险。另外，据发现，TSWG工艺更稳健、不易制粒过度。如在化合物1 片剂的图28中可以看出，HSG工艺显示出随着水含量的增加溶出的明显减缓，而TSWG工艺对于类似的水添加范围未显示出变化。令人惊讶的是，对于使用双螺杆湿法制粒工艺的包含45-55重量％的化合物1的片剂制剂和包含60-70重量％的化合物1的片剂制剂未发现性能的变化。而HSG工艺则并非如此。另外，这种连续的且高产品质量的工艺解决了FDA关于对其有需要的患者无药可用的普遍抱怨。
在一个实施例中，该连续工艺以单独的赋形剂和化合物1通过失重式进料进入连续在线共混机而开始。从该共混机，材料按以下过程连续传输并加工：双螺杆湿法制粒、干燥、研磨、颗粒外添加赋形剂、共混、压片和包薄膜衣。
例如，在一个实施例中，可以根据说明书附图29连续制备包含化合物 1的片剂。
这种示例性配混物的每种成分如上文和下文的实例所述。此外，该配混物可以包含任选的添加剂，诸如上文和下文的实例描述的一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和/或一种或多种芳香剂。在一些实施例中，上文和下文的实例还提供了该配混物中的这些成分(和任何任选的添加剂)的每一者的相对浓度(例如wt％)。可以按顺序或以任何添加组合来提供构成该配混物的成分；并且可以按任何顺序提供这些成分或成分的组合。在一个实施例中，润滑剂是最后加入配混物的组分。
在另一个实施例中，配混物包含化合物1以及任何一种或多种以下赋形剂的组合物：粘合剂、助流剂、表面活性剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分的每一者以粉末形式提供(例如，作为具有通过光散射法测得的250μm或更低(例如150μm或更低、100μm或更低、 50μm或更低、45μm或更低、40μm或更低或35μm或更低)的平均直径的粒子而提供)。例如，配混物包含化合物1、稀释剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的组合物，其中这些成分的每一者以粉末形式提供(例如，作为具有通过光散射法测得的250μm或更低(例如150μm 或更低、100μm或更低、50μm或更低、45μm或更低、40μm或更低或 35μm或更低)的平均直径的粒子而提供)。又如，配混物包含化合物1、稀释剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的组合物，其中这些成分的每一者以粉末形式提供(例如，作为具有通过光散射法测得的 250μm或更低(例如150μm或更低、100μm或更低、50μm或更低、45μm或更低、40μm或更低或35μm或更低)的平均直径的粒子而提供)。
在另一个实施例中，配混物包含化合物1与以下物质的任意组合的组合物：粘合剂、助流剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂，其中这些成分的每一者基本上不含水。这些成分的每一者按所述成分的重量计包含低于5重量％(例如低于2重量％、低于1重量％、低于0.75 重量％、低于0.5重量％、或低于0.25重量％)的水。例如，配混物包含化合物1、稀释剂、助流剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂的组合物，其中这些成分的每一者基本上不含水。在一些实施例中，这些成分的每一者按所述成分的重量计包含低于5重量％(例如低于2重量％、低于1 重量％、低于0.75重量％、低于0.5重量％、或低于0.25重量％)的水。
在另一个实施例中，将配混物压制成片剂通过如下方式实现：用配混物填充模板(例如模具)，并对配混物施加压力。这可以使用模压机或其他类似的设备来实现。在一些实施例中，可以首先将化合物1和赋形剂的配混物加工成颗粒形式。然后，可以根据制药领域已知的方法筛分颗粒并压制成片剂或进行配制以用于包封。还应注意，对模板中的配混物施加压力可以在每次压制期间使用相同的压力进行重复，或在压制期间使用不同的压力进行。又如，可以使用施加足够压力的模压机来压制粉状成分或颗粒的配混物，以形成在约30分钟时溶出约50％或更多(例如，在约30分钟时溶出约55％或更多，或在约30分钟时溶出约60％或更多)的片剂。例如，使用模压机来压制配混物，以产生至少约5kP(至少约5.5kP、至少约 6kP、至少约7kP、至少约10kP或至少15kP)的片剂硬度。在一些情况下，压缩配混物以产生约5与20kP之间的片剂硬度。
在一些实施例中，包含如本文所述的药物组合物的片剂可以用按片剂的重量计约3.0重量％的薄膜衣进行包衣，其中薄膜衣包含着色剂。在某些情况下，用于对片剂包衣的着色剂悬浮液或溶液包含按着色剂悬浮液或溶液重量计约20％w/w的固体。在其他情况下，可以将包衣片标上徽标、其他图像或文字。
在另一个实施例中，制备药物组合物的方法包括：提供固体形式的配混物，例如，粉末和/或液体成分的配混物，该配混物包含化合物1和一种或多种选自以下的赋形剂：粘合剂、助流剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂；将配混物混合，直到配混物基本上均匀为止，并将配混物压制或压缩成颗粒形式。然后，如上文或下文的实例中所述，可以将包含化合物1颗粒组合物压制成片剂，或配制成胶囊剂。作为另外一种选择，制备药物组合物的方法包括：提供化合物1和一种或多种下列赋形剂的配混物：例如粘合剂、助流剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂和填充剂；将配混物混合，直到配混物基本上均匀为止，并使用辊压机使用如下文实例所示的干法制粒组合物将配混物压制/压缩成颗粒形式，或者，使用如下文实例所示的高剪切湿法颗粒压缩工艺将配混物压制/压缩成颗粒。药物制剂(例如，如本文所述的片剂)可以用颗粒来制备，所述颗粒除了结合选定的本文所述的赋形剂之外还结合了化合物1而制备。
在一些实施例中，使用手工混合、混合机、共混机、其任何组合等通过搅拌、共混、摇动等方式对配混物进行混合。当按顺序添加成分或成分的组合时，混合可以在顺序添加之间进行、在添加成分的整个过程中连续进行、在添加所有成分或成分的组合之后进行，或以其任何组合形式进行。对配混物进行混合，直到其具有基本上均匀的组成为止。
在另一个实施例中，本发明包括以适于产生具有高比率的0.1微米与 50微米之间粒度的粒子的空气压力在合适的、常规碾磨设备中喷射研磨化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II、化合物1HCl盐形式A。在另一个实施例中，该粒度在0.1微米与20微米之间。在另一个实施例中，该粒度在0.1微米与10微米之间。在另一个实施例中，该粒度在1.0微米与5微米之间。在又一个实施例中，化合物1化合物1形式I、化合物1形式 II、化合物1HCl盐形式A的粒度D50为2.0微米。
在不同的实施例中，可以与化合物1一起配制第二治疗剂，以形成单一或单剂量形式，例如片剂或胶囊剂。
如上所述制备的剂型可接受根据Test 711“Dissolution”in United StatesPharmacopoeia 29,United States Pharmacopeial Convention,Inc., Rockville,Md.,2005(“USP”)(《美国药典》第29版711溶出度试验，马里兰州罗克维尔美国药典委员会，2005年)的体外溶出度评价，以测定活性物质从该剂型中释放的速率。通过诸如高效液相色谱(HPLC)的技术方便地测定活性物质的含量和杂质水平。
在一些实施例中，本发明包括使用包装材料，诸如高密度聚乙烯 (HDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)和/或聚丙烯和/或玻璃的容器和密封盒，玻璃纸薄片，铝箔袋和由铝或高密度聚氯乙烯(PVC)(任选地包括干燥剂)、聚乙烯(PE)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、PVC/PE/PVDC等组成的泡罩或条板。在使用制药领域常用的化学或物理灭菌技术将包装及其内含物进行适当的灭菌之后，这些包装材料可用于以无菌方式储存各种药物组合物和制剂。
施用药物组合物的方法
在一个方面，可每天或大约每24小时向患者施用本发明的药物组合物一次。作为另外一种选择，可每天两次或大约每12小时一次向患者施用本发明的药物组合物。以口服制剂施用这些药物组合物，所述口服制剂包含约25mg、50mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg或400mg化合物1。在该方面，除了化合物1之外，药物组合物还包含填充剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂、粘合剂和助流剂中的至少一种以及润滑剂。例如， 400mg化合物1的剂量可包括两粒本发明的片剂，每粒包含200mg化合物 1，或者包括四粒本发明的片剂，每粒包含100mg化合物1。
还将认识到，本发明的化合物以及药学上可接受的组合物和制剂可以在联合疗法中使用；也就是说，化合物1及其药学上可接受的组合物可与一种或多种其他所需的治疗剂或医疗程序同时、在其之前或在其之后施用。用于联合方案的疗法(治疗剂或程序)的具体组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的所需治疗效果。还将认识到，所用的疗法对于相同的障碍可以实现所需的效果(例如，本发明的化合物可以与另一种治疗相同障碍所用的药剂同时施用)，或者它们可以实现不同的效果 (例如，控制任何副作用)。如本文所用，通常施用来治疗或预防特定疾病(例如CFTR介导的疾病)或病症的另外的治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病症”。
在一个实施例中，该另外的治疗剂选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、本发明化合物1之外的CFTR调节剂或营养剂。
在一个实施例中，该另外的药剂为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚- 5-基)环丙烷甲酰胺。在另一个实施例中，该另外的药剂为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一个实施例中，该另外的药剂选自表1：
表1。
在另一个实施例中，该另外的药剂为上述药剂的任意组合。例如，组合物可包含化合物1、(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1- (2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺和N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。又如，组合物可包含化合物1、N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺以及表1中的化合物(即表1的化合物1至14)的任一者或其任意组合。
在一个实施例中，该另外的治疗剂为抗生素。可用于本文的示例性抗生素包括妥布霉素(包括妥布霉素吸入粉末(TIP))、阿奇霉素、氨曲南 (包括雾化形式的氨曲南)、阿米卡星(包括其脂质体制剂)、环丙沙星 (包括其适于吸入给药的制剂)、左氧氟沙星(包括其雾化制剂)以及两种抗生素的组合(例如磷霉素和妥布霉素)。
在另一个实施例中，该另外的药剂为粘液溶解剂(mucolyte)。可用于本文的示例性粘液溶解剂包括
在另一个实施例中，该另外的药剂为支气管扩张剂。示例性支气管扩张剂包括沙丁胺醇、硫酸奥西那林(metaprotenerol sulfate)、醋酸吡布特罗、沙美特罗或硫酸特布他林(tetrabuline sulfate)。
在另一个实施例中，该另外的药剂对于恢复肺气管表面液体有效。此类药剂改善盐进出细胞，从而使得在肺气管中的粘液更加水化，并因此更容易地清除。示例性的此类药剂包括高渗盐水、地纽福索钠([[(3S,5R)-5- (4-氨基-2-氧嘧啶-1-基)-3-羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-二氧嘧啶-1-基)-3,4-二羟基氧杂戊环-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]氧杂-羟基磷酰基]磷酸氢盐)或bronchitol(甘露醇的吸入制剂)。
在另一个实施例中，该另外的药剂为抗炎剂，即，可减少肺部炎症的药剂。可用于本文的示例性的此类药剂包括：布洛芬、二十二碳六烯酸 (DHA)、西地那非、吸入的谷胱甘肽、吡格列酮、羟基氯喹或辛伐他汀。
在另一个实施例中，该另外的药剂为化合物1之外的CFTR调节剂，即，具有调节CFTR活性的作用的药剂。示例性的此类药剂包括ataluren (3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、西那普肽、兰考韦泰、地来司他(人重组嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂)和考前列酮(7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-二氟-3-甲基戊基]-2-羟基-6-氧代八氢环戊[b]吡喃-5-基}庚酸)。
在另一个实施例中，该另外的药剂为营养剂。示例性营养剂包括胰脂肪酶(胰腺酶替代)，包括或 (以前称为)、或谷胱甘肽吸入剂。在一个实施例中，该另外的营养剂为胰脂肪酶。
在另一个实施例中，该另外的药剂为选自以下的化合物：庆大霉素、姜黄素、环磷酰胺、4-苯基丁酸酯、麦格司他、非洛地平、尼莫地平、 Philoxin B、染料木黄酮、芹菜素、cAMP/cGMP调节剂诸如咯利普兰、西地那非、米力农、他达拉非、氨力农、异丙肾上腺素、沙丁胺醇和沙美特罗、脱氧精胍菌素、HSP 90抑制剂、HSP 70抑制剂、蛋白体抑制剂诸如环氧酶素(epoxomicin)、乳胞素等。
在另一个实施例中，该另外的药剂为选自以下的化合物：3-氨基-6-(4- 氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；5- 氨基-6′-甲基-3-三氟甲基-[2,3]联吡啶-6-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-环丙基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基) 吡啶酰胺；3-氨基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-(三氟甲基)丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3- 三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 ((S-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-(2,4-二氯-苯基)- 5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基- 6-(2,4-二氯-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基 -丙基)-酰胺；3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2- 甲基-丙基)-酰胺；(S)-3-氨基-6-乙氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶酰胺；3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸 ((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-6-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基 -吡啶-2-甲酸(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-5,6-双-三氟甲基 -吡啶-2-甲酸((S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺；3-氨基-5,6-双-三氟甲基-吡啶-2-甲酸((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺或其药学上可接受的盐。在另一个实施例中，该另外的药剂为美国专利No.8,247,436和国际PCT公布WO 2011113894中所公开的化合物，各专利均整体以引用方式并入本文。
在一个实施例中，该另外的药剂为三甲基异补骨脂素。在另一个实施例中，该另外的药剂为整体以引用方式并入本文的WO 2012171954中所公开的化合物。
在其他实施例中，该另外的药剂是在WO 2004028480、WO 2004110352、WO2005094374、WO 2005120497或WO 2006101740中公开的化合物。
在另一个实施例中，该另外的药剂是表现出CFTR调节活性的苯并[c]喹嗪鎓衍生物或表现出CFTR调节活性的苯并吡喃衍生物。
在另一个实施例中，该另外的药剂是在美国专利No.7,202,262、美国专利 No.6,992,096、US20060148864、US20060148863、US20060035943、 US20050164973、WO2006110483、WO2006044456、WO2006044682、 WO2006044505、WO2006044503、WO2006044502或WO2004091502中公开的化合物。在另一个实施例中，该另外的药剂是在WO2004080972、WO2004111014、WO2005035514、WO2005049018、WO2006099256、WO2006127588或WO2007044560中公开的化合物。在另一个实施例中，该另外的药剂是N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
在一个实施例中，可将600mg化合物1施用给对其有需要的受试者，然后联合施用250mg N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用600mg化合物1可通过施用三粒片剂(每粒包含 200mg化合物1)、四粒片剂(每粒包含150mg化合物1)或一粒400mg化合物1的片剂与一粒200mg化合物1的片剂而实现。化合物2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物1的施用期之后。例如，可以施用600mg化合物1持续2周，然后联合施用250mg化合物2再持续1周。在另一个实施例中，可将 600mg化合物1以bid(每天两次)的频率施用28天，然后将250mg化合物2以bid(每天两次)的频率施用28天。在另一个实施例中，可将 600mg化合物1以qd(每天一次)的频率施用28天，然后将250mg化合物2以qd(每天一次)的频率施用28天。在另一个实施例中，可将600mg 化合物1以qd(每天一次)的频率施用28天，然后将600mg化合物1以 qd(每天一次)的频率以及将250mg化合物2以q12h(每12小时一次) 的频率联合施用28天。在另一个实施例中，可将600mg化合物1以qd (每天一次)的频率施用并将250mg化合物2以qd(每天一次)的频率施用。
在一个实施例中，可将600mg化合物1施用给对其有需要的受试者，然后联合施用450mg N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用600mg化合物1可通过施用三粒片剂(每粒包含 200mg化合物1)或四粒片剂(每粒包含150mg化合物1)而实现。化合物 2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物1的施用期之后。例如，可以施用600mg化合物1持续2周，然后联合施用450mg化合物2再持续1周。在另一个实施例中，可将600mg化合物1以bid(每天两次)的频率施用28天，然后将450mg 化合物2以bid(每天两次)的频率施用28天。
在一个实施例中，可将400mg化合物1施用给对其有需要的受试者，然后联合施用350mg N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用400mg化合物1可通过施用两粒片剂(每粒包含 200mg化合物1)或四粒片剂(每粒包含100mg化合物1)而实现。化合物 2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物1的施用期之后。例如，可以施用400mg化合物1持续2周，然后联合施用350mg化合物2再持续1周。在另一个实施例中，可将400mg化合物1以q8h(每8小时一次)的频率施用28天，然后将 350mg化合物2以q8h(每8小时一次)的频率施用28天。
在一个实施例中，可将400mg化合物1施用给对其有需要的受试者，然后联合施用250mg N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺(化合物2)。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用400mg化合物1可通过施用两粒片剂(每粒包含 200mg化合物1)或四粒片剂(每粒包含100mg化合物1)而实现。化合物 2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物1的施用期之后。例如，可以施用400mg化合物1持续2周，然后联合施用150mg或250mg化合物2再持续1周。在另一个实施例中，可将400mg化合物1以bid(每天两次)的频率施用28天，然后将250mg化合物2以bid(每天两次)的频率施用28天。在另一个实施例中，可将400mg化合物1以bid(每天两次)的频率施用28天，然后将 250mg化合物2以qd(每天一次)的频率施用28天。在另一个实施例中，可将400mg化合物1以qd(每天一次)的频率施用28天，然后将400mg 化合物1以qd(每天一次)的频率以及将250mg化合物2以q12h(每12 小时一次)的频率联合施用28天。在另一个实施例中，可将400mg化合物 1以bid(每天两次)的频率施用并将250mg化合物2以qd(每天一次)的频率施用。
在一个实施例中，可将400mg化合物1以每天一次的频率施用给对其有需要的受试者，然后以每天一次的频率联合施用150mg化合物2。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用400mg化合物1可通过施用两粒片剂(每粒包含200mg化合物1)或四粒片剂(每粒包含100mg化合物1)而实现。化合物2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物 1的施用期之后。例如，可以施用400mg化合物1持续2周，然后联合施用150mg或250mg化合物2再持续1周。
在一个实施例中，可将400mg化合物1以每天一次的频率施用给对其有需要的受试者，然后以每12小时一次的频率联合施用150mg化合物2。在另一个实施例中，可将400mg化合物1以每天一次的频率施用给对其有需要的受试者，然后以每12小时一次的频率联合施用250mg化合物2。在这些实施例中，剂量可通过施用一粒或多粒本发明的片剂而实现。例如，施用400mg化合物1可通过施用两粒片剂(每粒包含200mg化合物1)或四粒片剂(每粒包含100mg化合物1)而实现。化合物2可作为包含化合物2和药学上可接受的载体的药物组合物施用。施用的持续时间可持续直到实现疾病的改善或直到受试者的医生建议为止，例如施用的持续时间可短于一周、为1周、2周、3周或一个月或更长。联合施用期可在单独的化合物1的施用期之后。例如，可以施用400mg化合物1持续2周，然后联合施用150mg或250mg化合物2再持续1周。
在另一个实施例中，可将200mg化合物1以qd(每天一次)的频率施用28天，然后将200mg化合物1以qd(每天一次)的频率以及将250mg 化合物2以q12h(每12小时一次)的频率联合施用28天。
在一个实施例中，可将100mg、200mg和300mg化合物1片剂合并以形成许多不同的剂量。例如，100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、 600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg或1200mg化合物1剂量可通过使用100mg、200mg和300mg片剂制剂及其多粒片剂而施用。例如，900mg化合物1剂量可使用3粒300mg化合物1片剂而施用。600mg 化合物1剂量可使用3粒200mg化合物1片剂或2粒300mg化合物1片剂而施用。该段落的任何前述剂量可与化合物2的多种量和/或前面3段的剂量方案一起施用。
这些组合可用于治疗本文所述的疾病，包括囊性纤维化。这些组合还可用于本文所述的试剂盒。
存在于本发明组合物中的另外的治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常施用的量。优选地，在本发明所公开的组合物中的另外的治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量的约50％至100％的范围内。
在另一方面，本发明的特征在于包含本发明的片剂和单独的治疗剂或其药物组合物的试剂盒。在另一个实施例中，该片剂中的化合物1呈形式 I。在另一个实施例中，该治疗剂为化合物1之外的囊性纤维化纠正剂。在另一个实施例中，该治疗剂为囊性纤维化增效剂。在另一个实施例中，该治疗剂为N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。在另一个实施例中，该片剂和治疗剂在单独的容器中。在另一个实施例中，单独的容器为瓶子。在另一个实施例中，单独的容器为小瓶。在另一个实施例中，单独的容器为泡罩包装。
组合物的治疗性用途
在一个方面，本发明还提供治疗患者的疾病、减轻所述疾病的严重性或对症治疗所述疾病的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物，其中该疾病选自：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不全、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)导致的男性不育症、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷 (诸如蛋白C缺乏症)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(诸如家族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症 (诸如I-细胞病/假性赫尔勒综合征)、粘多糖症、桑德霍夫/泰-萨克斯病、克-纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1 型、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、 ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾性DI、夏-马-图综合征、佩- 梅病、神经变性疾病(诸如阿尔茨海默病)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍(例如亨廷顿病)、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩和肌强直性营养不良，以及海绵状脑病，诸如遗传性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-斯-施综合征、 COPD、干眼病或斯耶格伦氏综合征、骨质疏松症、骨质减少、骨愈合与骨生长(包括骨修复、骨再生、骨吸收减少和骨吸收增加)、戈勒姆综合征、氯离子通道病变例如先天性肌强直(汤姆森和贝克尔型)、巴特综合征III型、登特病、过度惊跳症、癫痫症、溶酶体贮存病、安格曼综合征和原发性纤毛运动障碍(PCD)(用于纤毛结构和/或功能遗传障碍的术语)，包括具有左右转位的PCD(也称作卡特金纳综合征)、没有左右转位和纤毛发育不良的PCD。
作为与ivacaftor(N-(5-羟基-2,4-二叔丁基苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺)的组合的一部分的化合物1已被美国食品和药品监督管理局(FDA)授予用于治疗囊性纤维化的突破性疗法认定，它是在提交本申请之时唯一两个这种授予中的一个(另一个为ivacaftor)。这表明了相对于对症治疗而有效治疗治疗囊性纤维化成因的明显尚未满足的需求。另外，得到FDA审批的药物的一项共同挑战是对于有需要的患者而言有时无药可用。因此，对于本发明所公开的化合物1制剂以及以连续和受控的方式制备所述制剂的工艺存在明显尚未满足的需求。
在一个方面，本发明还提供治疗患者的疾病、减轻所述疾病的严重性或对症治疗所述疾病的方法，该方法包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物，其中该疾病选自：全面性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+)、全面性癫痫伴热性和非热性惊厥、肌强直、先天性副肌强直、钾加重肌强值、高钾型周期性麻痹、LQTS、LQTS/布鲁加综合征、常染色体显性LQTS伴耳聋、常染色体隐性LQTS、LQTS伴生理缺陷、先天性和获得性LQTS、提摩西综合征、持续性幼儿型胰岛素过度分泌低血糖症、扩张型心肌病、常染色体显性LQTS、Dent病、骨硬化病、巴特综合征III型、中央轴空病、恶性高热和儿茶酚胺敏感性多形性心动过速。
在一个方面，本发明涉及治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化的方法，包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物，其中该患者具有CFTR遗传突变N1303K、ΔI507或 R560T。
在一个方面，本发明涉及治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化的方法，包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物，其中该患者具有CFTR遗传突变G551D。在另一个实施例中，患者为G551D纯合的。在另一个实施例中，患者为G551D杂合的，其中另一个CFTR基因突变为F508del、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC- >T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、 R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任一者。
在一个方面，本发明涉及治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化的方法，包括向患者施用有效量的本发明的药物组合物，其中该患者具有CFTR遗传突变F508del。在另一个实施例中，患者为F508del纯合的。在另一个实施例中，患者为F508del杂合的，其中另一个CFTR基因突变为G551D、G542X、N1303K、W1282X、R117H、R553X、1717-1G->A、621+1G->T、2789+5G->A、3849+10kbC- >T、R1162X、G85E、3120+1G->A、ΔI507、1898+1G->A、3659delC、 R347P、R560T、R334W、A455E、2184delA或711+1G->T中的任一者。
在某些实施例中，包含化合物1的本发明的药学上可接受的组合物可用于治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化，所述患者在呼吸和非呼吸性上皮细胞的顶端膜中表现出残余的 CFTR活性。在上皮细胞表面存在残余的CFTR活性可以容易地使用本领域已知的方法检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。此类方法使用体内或离体电生理学技术，汗液或唾液中Cl-浓度的测量，或者离体生物化学或组织化学技术来监测细胞表面密度从而确定CFTR活性。使用此类方法，可以容易地在为多种不同突变杂合或纯合的患者中检测残余的 CFTR活性，包括为最常见的突变F508del以及诸如G551D突变或R117H 突变的其他突变纯合或杂合的患者。在某些实施例中，包含化合物1的药物组合物可用于治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化，所述患者表现出很低的或不表现出残余CFTR活性。在某些实施例中，包含化合物1的药物组合物可用于治疗患者中的囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化，所述患者在呼吸性上皮细胞的顶端膜中表现出很低的或不表现出残余CFTR活性。
在另一个实施例中，本发明的化合物和组合物可用于治疗具有诱导的或增强的残余CFTR活性的患者中的囊性纤维化或减轻所述囊性纤维化的严重性。这种残余CFTR诱导剂或增强剂可使用药理学方法实现。在另一个实施例中，本发明的化合物和组合物可用于治疗具有使用基因疗法诱导的或增强的残余CFTR活性的患者中的囊性纤维化或减轻所述囊性纤维化的严重性。此类方法增加存在于细胞表面的CFTR的量，从而在患者中诱导迄今不存在的CFTR活性或在患者中增强残余CFTR活性的现有水平。
在一个实施例中，如本文所述的包含化合物1的本发明药物组合物可用于治疗患者中的囊性纤维化或减轻其严重性，该患者具有某些表现出残余CFTR活性的表型，例如I类突变(不合成)、II类突变(错折叠)、III 类突变(调节或门控受损)、IV类突变(传导改变)或V类突变(合成减少)。
在一个实施例中，如本文所述的包含化合物1的本发明的药物组合物可用于在具有某些临床表型(例如一般与上皮细胞顶端膜中残余CFTR活性的量有关的中度到轻度临床表型)的患者中治疗囊性纤维化、减轻囊性纤维化的严重性或对症治疗囊性纤维化。此类表型包括表现出胰腺充足的患者。
在一个实施例中，如本文所述的包含化合物1的本发明药物组合物可用于治疗经诊断患有以下疾病的患者、减轻所述疾病的严重性或对症治疗所述疾病：胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病，其中该患者表现出残余CFTR活性。
在一个实施例中，如本文所述的包含化合物1的本发明药物组合物可用于治疗经诊断患有以下疾病的患者、减轻所述疾病的严重性或对症治疗所述疾病：胰腺功能不全、特发性胰腺炎和先天性双侧输精管缺失或轻度肺病，其中该患者具有野生型CFTR。
除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调节还可有益于其他不直接由 CFTR突变所导致的疾病，诸如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。COPD的特征在于进行性的并且不完全可逆的气流受限。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除力受损的潜在治疗。具体地讲，增加跨CFTR的阴离子分泌可有利于体液转运进气道表面液体，以水化粘液并优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘膜纤毛清除力增强和与COPD有关的症状的减轻。干眼病的特征在于泪水的产生减少和异常泪膜脂质、蛋白和粘蛋白行为。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，诸如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，从而增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺部疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肌炎有关。有缺陷的蛋白运输据信会导致该疾病，其治疗选择是有限的。 CFTR活性的增强剂或诱导剂可以水化各种受疾病影响的器官，并帮助改善有关症状。
在一个实施例中，本发明涉及在体外或体内增强或诱导阴离子通道活性的方法，包括使该通道与本发明的药物组合物接触。在另一个实施例中，阴离子通道为氯离子通道或碳酸氢根通道。在另一个实施例中，阴离子通道为氯离子通道。
所需的确切量将在受试者之间有所不同，这取决于受试者的物种、年龄和一般状况、感染的严重性、具体的药剂、其施用模式等。优选将本发明化合物配制成单位剂型以易于施用和保持剂量均匀。本文所用的表达“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的药剂的物理离散单元。然而，应当理解，本发明的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平将取决于包括如下各项在内的多种因素：所治疗的病症和该病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食；所使用的具体化合物的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗持续时间；与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。本文所用的术语“患者”意指动物，优选哺乳动物，并且最优选人。
在本申请中如果化合物的名称未能正确描述化合物的结构，则结构代替名称，以结构为准。
实例
XRPD(X射线粉末衍射)
化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl盐形式A 的X射线衍射(XRD)数据在具有HI-STAR 2维检测器和扁平石墨单色器的Bruker D8DISCOVER粉末衍射仪上采集。在40kV、35mA下使用具有Kα辐射的Cu密封管。在25℃下将样品置于零背景的硅晶片上。对每一样品而言，各自以2个不同的θ2角在120秒采集两个数据帧：8°和26°。用 GADDS软件对数据积分并用DIFFRACTplusEVA软件合并。所报告的峰位置的不确定值为±0.2度。
喷射研磨描述
在将未微粉化的化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物 1HCl盐形式A置于喷磨机料斗之前将其过筛以除去团块。所有筛子都是一次性的，用前擦净。采用压缩氮气控制加料速率，将未微粉化的化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl盐形式A加入喷磨机料斗中。气体压力范围为40-45/45-70(Venturi/Mill)PSI，加料速率范围为0.5- 1.6Kg/小时。将化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl 盐形式A在磨机中通过颗粒-颗粒和颗粒-壁之间的碰撞微粉化，将加工后的化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl盐形式A倒入微粉化产品容器中。据信，通过部分基于上述条件的针孔研磨法，本领域的普通技术人员也可获得具有有利粒度的化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl盐形式A。
差示扫描量热法(DSC)
化合物1、化合物1形式I、化合物1形式II或化合物1HCl盐形式A 的差示扫描量热法(DSC)数据用DSC Q100V9.6Build 290(特拉华州纽卡斯尔TA仪器公司(TA Instruments,New Castle,DE)采集。温度用铟校准，而热容用蓝宝石校准。称取3-6mg样品到铝盘中，将铝盘轧上带有1个针孔的褶皱盖。在25℃至350℃范围内以1.0℃/min的加热速率并以50ml/min的氮气吹扫进行样品扫描。数据通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件 2.2.0.248版采集并通过Universal Analysis软件4.1D版(特拉华州纽卡斯尔 TA仪器公司)分析。报告的数值代表单次分析。
化合物1形式I、化合物1形式II和化合物1HCl盐形式A单晶结构测定
衍射数据在配备有密封管Cu Kα源和Apex II CCD检测器的Bruker Apex II衍射仪上获得。使用SHELX程序(Sheldrick,G.M.,Acta Cryst., (2008)A64,112-122(Sheldrick,G.M.，《晶体学报》，2008年，第A64 期，112-122页))对结构进行解析和精修。基于系统消光和强度统计，解析和精修P21/n空间群中的结构。
(二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠[或NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2]， 65wt％的甲苯溶液)购自德里奇化学公司(Aldrich Chemicals)。
2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸购自赛拓(朗盛子公司)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇的制备。
使市售2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(1.0当量)在甲苯(10 倍体积)中浆化。将(2当量)经由加料漏斗以将温度维持在15- 25℃的速率加入。在添加结束时，将温度增至40℃维持2小时(h)，然后将 10％(w/w)的NaOH水溶液(aq，4.0当量)经由加料漏斗小心加入，将温度维持在40-50℃。再搅拌30分钟(min)后，让层在40℃下分离。将有机相冷却到20℃，然后用水(2×1.5倍体积)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到直接用于下一步的粗(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇。
5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯的制备。
将(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-甲醇(1.0当量)溶于MTBE (5倍体积)。将催化量的4-(N,N-二甲基)氨基吡啶(DMAP)(1mol％)加入并经由加料漏斗将SOCl2(1.2当量)加入。将SOCl2以将反应器中的温度维持在15-25℃的速率加入。将温度增至30℃保持1h，然后冷却到20℃。将水(4倍体积)经加料漏斗加入，同时将温度维持在30℃以下。再搅拌 30min后，让层分离。对有机层进行搅拌，并将10％(w/v)的NaOH水溶液 (4.4倍体积)加入。搅拌15至20min后，让层分离。然后对有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到直接用于下一步的粗5-氯甲基-2,2-二氟- 1,3-苯并二氧杂环戊烯。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的制备。
将5-氯甲基-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯(1当量)在DMSO(1.25 倍体积)中的溶液加入NaCN(1.4当量)在DMSO(3倍体积)中的浆液，同时将温度维持在30-40℃之间。将混合物搅拌1h，然后将水(6倍体积)加入，再将甲基叔丁基醚(MTBE)(4倍体积)加入。搅拌30min后，将层分离。将含水层用MTBE(1.8倍体积)萃取。将合并的有机层用水 (1.8倍体积)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到直接用于下一步的粗 (2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(95％)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酸乙酯-乙腈的合成
将反应器用氮气吹扫，然后加入900mL甲苯。将溶剂经由不短于16h 的氮气曝气进行脱气。然后向反应器中加入Na3PO4(155.7g,949.5mmol)，再加入双(二亚苄基丙酮)钯(0)(7.28g,12.66mmol)。将10％w/w的叔丁基膦的己烷溶液(51.23g,25.32mmol)在23℃下经10min通过用氮气吹扫过的加料漏斗加入。将混合物搅拌50min，此时将5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯(75g,316.5mmol)经1min加入。再搅拌50min后，向混合物中经5min加入氰基乙酸乙酯(71.6g,633.0mmol)，然后将水(4.5mL)一次性加入。将混合物经40min加热到70℃，每1-2h通过HPLC分析反应物向产物的转化百分比。在观察到转化完成后(通常在5-8h后转化率达到100％)，将混合物冷却到20-25℃，然后通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用甲苯(2× 450mL)冲洗，将合并的有机物在真空和60-65℃下浓缩到300mL。向浓缩物中加入225mL DMSO，在真空和70-80℃下浓缩，直到活跃的溶剂蒸馏停止。将溶液冷却到20-25℃，用DMSO稀释到900mL，以为步骤2做准备。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16–7.10(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H), 4.63(s,1H),4.19(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈的合成。
经20min向上面得到的(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酸乙酯-乙腈的DMSO溶液加入3N HCl(617.3mL,1.85mol)，同时将内部温度维持在<40℃。然后经1h将混合物加热到75℃，并每1-2h通过HPLC分析转化百分比。当观察到转化率>99％时(通常在5–6h后)，将反应物冷却到20–25℃，用MTBE(2×525mL)萃取足够的时间，以允许在萃取过程中实现完全的相分离。将合并的有机萃取物用5％NaCl(2×375mL)洗涤。然后将溶液转移到配备经冷却的接收烧瓶的适于1.5–2.5托真空蒸馏的设备。将溶液在真空和<60℃下浓缩以除去溶剂。然后在125–130℃(炉温)和1.5–2.0托下将(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈从所得的油中蒸馏出来。(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈作为澄清的油以 66％的产率从5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯(2步)中分离，HPLC 纯度为91.5％AUC(对应于95％的重量比测定)。1H NMR(500MHz, DMSO)δ7.44(br s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H), 4.07(s,2H)。
(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈的制备。
将(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-乙腈(1.0当量)、50wt％的 KOH水溶液(5.0当量)、1-溴-2-氯乙烷(1.5当量)和Oct4NBr(0.02当量)的混合物在70℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后用MTBE和水后处理。将有机相用水和盐水洗涤。除去溶剂得到(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸的制备。
将(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲腈用6M的NaOH (8当量)的乙醇(5倍体积)溶液在80℃下水解过夜。将混合物冷却到室温，将乙醇在真空下蒸发。使残余物吸收到水和MTBE中，将1M HCl加入，然后对层进行分离。然后将MTBE层用二环己基胺(DCHA)(0.97当量)进行处理。将浆液冷却到0℃、过滤并用庚烷洗涤，得到相应的 DCHA盐。使盐吸收到MTBE和10％柠檬酸中并搅拌直至所有固体溶解。对层进行分离，将MTBE层用水和盐水洗涤。溶剂交换成庚烷后过滤，在真空炉中在50℃干燥过夜后得到1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)- 环丙烷甲酸。
1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰氯的制备。
将1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酸(1.2当量)在甲苯(2.5倍体积)中浆化，将混合物加热到60℃。将SOCl2(1.4当量) 经由加料漏斗加入。30分钟后将甲苯和SOCl2从反应混合物中蒸馏出来。将另外的甲苯(2.5倍体积)加入，对所得的混合物再次蒸馏，留下作为油状物的酰氯，其无需进一步纯化而使用。
3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的制备。
将2-溴-3-甲基吡啶(1.0当量)溶于甲苯(12倍体积)。将K2CO3 (4.8当量)加入，然后将水(3.5倍体积)加入。将所得的混合物在N2流下加热到65℃维持1小时。然后将3-(叔丁氧羰基)苯基硼酸(1.05当量) 和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.015当量)加入并将混合物加热到80℃。2小时后，停止加热，将水加入(3.5倍体积)，并让层分离。然后将有机相用水 (3.5倍体积)洗涤，并用10％的甲磺酸水溶液(2当量MsOH，7.7倍体积)萃取。通过50％的NaOH水溶液(2当量)使水相呈碱性，并用 EtOAc(8倍体积)萃取。对有机层进行浓缩得到直接用于下一步的粗3-(3- 甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(82％)。
2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物的制备。
将3-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.0当量)溶于EtOAc(6倍体积)。将水(0.3倍体积)加入，然后将过氧化氢合尿素(3当量)加入。然后将邻苯二甲酸酐(3当量)作为固体以将反应器中的温度维持在45℃以下的速率分部分加入混合物。在完成邻苯二甲酸酐的添加后，将混合物加热到45℃。再搅拌4小时后，停止加热。将10％w/w的Na2SO3水溶液 (1.5当量)经由加料漏斗加入。在完成Na2SO3的添加后，将混合物再搅拌30min，然后对层进行分离。对有机层进行搅拌，并将10％w/w的Na2CO3水溶液(2当量)加入。在搅拌30分钟后，让层分离。将有机相用 13％w/v的NaCl水溶液洗涤。然后对有机相进行过滤并浓缩，得到直接用于下一步的粗2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(95％)。
3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯的制备。
将2-(3-(叔丁氧羰基)苯基)-3-甲基吡啶-1-氧化物(1当量)和吡啶(4 当量)的乙腈(8倍体积)溶液加热到70℃。将甲磺酸酐(1.5当量)的 MeCN(2倍体积)溶液经50min经由加料漏斗加入，同时将温度维持在75℃以下。完成添加后，将混合物再搅拌0.5小时。然后使混合物冷却到环境温度。将乙醇胺(10当量)经由加料漏斗加入。搅拌2小时后，将水(6 倍体积)加入并将混合物冷却到10℃。搅拌3小时后，通过过滤收集固体，用水(3倍体积)、2:1乙腈/水(3倍体积)和乙腈(2×1.5倍体积) 洗涤。将固体在真空炉中在50℃下通过轻微的N2流干燥到恒重(<1％的差值)，得到作为红-黄色固体的3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯 (53％的产率)。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-环丙烷甲酰胺基)-3-甲 基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯的制备。
将上文所述的粗酰氯化物溶于甲苯(按酰氯化物计为2.5倍体积)，并经由加料漏斗加入3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯(1当量)、 DMAP(0.02当量)和三乙胺(3.0当量)在甲苯(按3-(6-氨基-3-甲基吡啶 -2-基)苯甲酸叔丁酯计为4倍体积)的混合物中。2小时后，将水(按3-(6- 氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸叔丁酯计为4倍体积)加入反应混合物。搅拌 30分钟后，对层进行分离。然后对有机相进行过滤，并浓缩得到3-(6-(1- (2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2- 基)-苯甲酸叔丁酯(定量粗产率)的浓稠油。将乙腈(按粗产物计为3倍体积)加入，并蒸馏直至发生结晶。将水(按粗产物计为2倍体积)加入，并将混合物搅拌2h。通过过滤收集固体，用1:1(体积比)的乙腈/水(按粗产物计为2×1倍体积)洗涤，然后在过滤器上在真空下部分干燥。将固体在真空炉中在60℃下通过轻微的N2流干燥到恒重(<1％的差值)，得到作为棕色固体的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯。
3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基 吡啶-2-基)苯甲酸·HCL盐的制备。
向3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯(1.0当量)在MeCN(3.0倍体积)中的浆液加入水(0.83倍体积)，然后加入浓盐酸水溶液(0.83倍体积)。将混合物加热到45±5℃。搅拌24至48h后，反应完成，并让混合物冷却到环境温度。将水(1.33倍体积)加入，对混合物进行搅拌。通过过滤收集固体，用水(2×0.3倍体积)洗涤，然后在过滤器上在真空下部分干燥。将固体在真空炉中在60℃下通过轻微的N2流干燥到恒重(<1％的差值)，得到作为灰白色固体的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl。
化合物1的1HNMR光谱在图20中示出，而图21显示了作为HCl盐的化合物1的1HNMR光谱。
下表2列出了化合物I的1HNMR数据。
表2
化合物1形式I的制备，方法A。
将3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸·HCl(1当量)在水(10倍体积)中的浆液在环境温度下搅拌。在搅拌24h后采集样品。对样品过滤，将固体用水洗涤(2 次)。使固体样品接受DSC分析。当DSC分析表明完全转化成形式I后，通过过滤收集固体，用水(2×1.0倍体积)洗涤，并在过滤器上在真空下部分干燥。然后将固体在真空炉中在60℃下通过轻微的N2流干燥到恒重 (<1％的差值)，得到作为灰白色固体的化合物1形式I(98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.14(s,1H),7.99-7.93(m,3H),7.80-7.78(m,1H), 7.74-7.72(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.41-7.33(m,2H),2.24(s,3H),1.53-1.51 (m,2H),1.19-1.17(m,2H)。
化合物1形式I的制备，方法B。
将3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯(1.0当量)的甲酸(3.0倍体积)溶液在搅拌下加热到70±10℃维持8h。当色谱法表明不超过1.0％AUC的3-(6-(1-(2,2- 二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯)剩余时，将反应视为完成。使混合物冷却到环境温度。将溶液加入水(6倍体积)中，在50℃下加热，并对混合物进行搅拌。然后将混合物加热到70±10℃，直到3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5- 基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)-苯甲酸叔丁酯的含量不超过0.8％ (AUC)。通过过滤收集固体，用水(2×3倍体积)洗涤，然后在过滤器上在真空下部分干燥。将固体在真空炉中在60℃下通过轻微的N2流干燥到恒重(<1％的差值)，得到作为灰白色固体的化合物1形式I。
化合物1形式I的DSC曲线在图22中示出。化合物1形式I的熔化发生在约204℃。
X射线衍射图从化合物1形式I的单晶结构计算而得，并在图1中示出。表3列出了图1的计算峰。
表3
峰排序 2θ角[度] 相对强度[％]
11 14.41 48.2
8 14.64 58.8
1 15.23 100.0
2 16.11 94.7
3 17.67 81.9
7 19.32 61.3
4 21.67 76.5
5 23.40 68.7
9 23.99 50.8
6 26.10 67.4
10 28.54 50.1
化合物1形式I的实际X射线粉末衍射图在图2中示出。表4列出了图2的实际峰。
表4
峰排序 2θ角[度] 相对强度[％]
7 7.83 37.7
3 14.51 74.9
4 14.78 73.5
1 15.39 100.0
2 16.26 75.6
6 16.62 42.6
5 17.81 70.9
9 21.59 36.6
10 23.32 34.8
11 24.93 26.4
8 25.99 36.9
通过将浓缩的1-丁醇溶液以0.2℃/min的速率从75℃冷却到10℃得到了化合物1形式I的无色晶体。选择尺寸为0.50×0.08×0.03mm的晶体，用矿物油清洁，安装在MicroMount上并在Bruker APEX II系统上居中。得到了在倒易空间中分离的三批40帧，以提供取向矩阵和初始晶胞参数。获得了最终晶胞参数，并基于完整数据集进行了精化。
以每帧30s暴露使用0.5°步进获得了倒易空间的衍射数据集，达到的分辨率。在100(2)K采集数据。强度的积分和晶胞参数的精化使用APEXII软件完成。在采集数据后观测晶体表明无分解迹象。
基于单晶X射线分析的化合物1形式I的构象图在图23中示出。化合物1形式I为单斜、P21/n，具有以下单位晶胞尺寸： β＝93.938(9)°、Z＝4。从结构数据计算的化合物1形式I的密度在100K时为1.492g/cm3。
由化合物1形式I制备化合物1形式II。
将化合物1形式I(约30mg)在500μL适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和-甲基四氢呋喃)中浆化两天。然后对浆液进行离心或真空过滤，在环境温度下静置干燥过夜，得到化合物1形式II。
化合物1形式II丙酮溶剂化物的DSC曲线在图15中示出，显示了两个相变。化合物1形式II丙酮溶剂化物的熔点出现在约188℃和205℃。
化合物1形式II的实际X射线粉末衍射图在图3中示出。表5以相对强度的降序列出了图3的实际峰。
表5
基于单晶X射线分析的化合物1形式II丙酮溶剂化物的构象图在图24 中示出。化合物1形式II与丙酮之间的化学计量为约4.4:1(由1H NMR计算为4.48:1；由X射线计算为4.38:1)。晶体结构揭露出分子堆积，其中每个单位晶胞存在两个空隙或袋，或每个主分子存在1个空隙。在丙酮溶剂化物中，约92％的空隙被丙酮分子占据。化合物1形式II为单斜P21/n空间群，具有以下单位晶胞尺寸： α＝90°、β＝103.736(4)°、γ＝90°、从结构数据计算出的为化合物1形式II的化合物1的密度在100K时为 1.430/cm3。
化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态13C NMR光谱在图25中示出。表6提供相关峰的化学位移。
表6
化合物1形式II丙酮溶剂化物的固态19F NMR光谱在图26中示出。带星号的峰表示旋转边带。表7提供相关峰的化学位移。
表7
化合物1HCl盐形式A的制备。
通过由化合物1的HCl盐的浓缩乙醇溶液进行缓慢蒸发得到了化合物 1HCl盐形式A的无色晶体。选择尺寸为0.30×1/5×0.15mm的晶体，用矿物油清洁，安装在MicroMount上并在Bruker APEXII衍射仪上居中。得到了在倒易空间中分离的三批40帧，以提供取向矩阵和初始晶胞参数。获得了最终晶胞参数，并基于完整数据集进行了精化。
图18提供了基于单晶分析的作为二聚体的化合物1HCl盐形式A的构象图。从晶体结构计算的化合物1HCl盐形式A的X射线衍射图在图27中示出。表8包含以相对强度的降序排列的图27的计算峰。
表8
2θ[度] 相对强度[％]
8.96 100.00
17.51 48.20
18.45 34.60
10.33 32.10
16.01 18.90
11.94 18.40
8.14 16.20
10.10 13.90
16.55 13.30
9.54 10.10
16.55 13.30
包含化合物1的示例性口服药物制剂
对于包含100mg API(即化合物1形式I)的示例性片剂1A，以表9 所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1A(配制成具有100mg化合物 1)用干法辊压设备制剂工艺制备。在表9中，等级/品牌为：微晶纤维素：Avicel PH102；甘露醇：Pearlitol SD 100；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和胶态二氧化硅：Cabosil。
表9
对于包含100mg API(即化合物1形式I)的示例性片剂1B，以表10 所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1B(配制成具有100mg化合物1 形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表10中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVP K30；以及在片剂组合物中–交联羧甲基纤维素钠：Acdisol。
表10
对于包含100mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1C，以表11所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1C(配制成具有100mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表11中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片剂组合物中–交联羧甲基纤维素钠：Acdisol。
表11
对于包含200mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1D，以表12所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1D(配制成具有200mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表12中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712。
表12
对于包含200mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1E，以表13所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1E(配制成具有200mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表13中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表13
对于包含200mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1F，以表14所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1F(配制成具有200mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表14中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表14
对于包含100mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1G，以表15所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1G(配制成具有100mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表15中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片剂组合物中–交联羧甲基纤维素钠：Acdisol。
表15
对于包含100mg API(即结晶化合物1形式I或形式II)的示例性片剂 1H，以表16所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1H(配制成具有100mg结晶化合物1形式I或形式II)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表16中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮： Kollidon PVP K30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712。
表16
对于包含100mg API(即结晶化合物1形式I或形式II)的示例性片剂 1I，以表17所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1I(配制成具有 100mg结晶化合物1形式I或形式II)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表17中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮： Kollidon PVP K30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712。
表17。
对于包含300mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1J，以表 18所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1J(配制成具有300mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表18中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表18
对于包含300mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1K，以表19所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1K(配制成具有300mg结晶化合物1形式I)用湿法高剪切颗粒制剂工艺制备。在表19中，等级/品牌如下。高剪切颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；甘露醇：Pearlitol C50；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVPK30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表19
对于包含200mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1L，以表20所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1L(配制成具有200mg结晶化合物1形式I)用双螺杆湿法颗粒制剂工艺制备。在表20中，等级/品牌如下。双螺杆颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVP K30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表20。
对于包含400mg API(即结晶化合物1形式I)的示例性片剂1M，以表21所列的组分和量制备了片剂。示例性片剂1M(配制成具有400mg结晶化合物1形式I)用双螺杆湿法颗粒制剂工艺制备。在表21中，等级/品牌如下。双螺杆颗粒共混物-微晶纤维素：Avicel PH101；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；聚乙烯吡咯烷酮：Kollidon PVP K30；以及在片芯片剂组合物中–微晶纤维素：Avicel PH200；交联羧甲基纤维素钠：Acdisol；和硬脂酸镁：5712；以及在薄膜衣中–薄膜衣：Opadry II；蜡：巴西棕榈蜡。
表21。
由辊压颗粒组合物形成片剂
设备/工艺
设备
辊压机：Alexanderwerk WP 120、Vector TF-Mini或Vector TF-Labo。
过筛/称重
可在称取之前或之后对化合物1和赋形剂过筛。适当的筛号为20目、 40目或60目。化合物1可与赋形剂中的一种或多种预混以简化过筛。
共混
化合物1和赋形剂可按不同的顺序加入共混机中。共混在Turbula共混机或V形壳共混机中进行。可将组分在无润滑剂的情况下共混10分钟，然后与润滑剂一起再共混3分钟。
辊压
使用Alexanderwerk WP 120将共混物辊压成带并将带磨成颗粒。所用的辊为25mm辊，其采用18至50巴的压实压力、3至12RPM的辊速和20 至80RPM的螺旋进料机速度。集成磨机的筛网尺寸为：顶部筛网2mm，底部筛网0.8mm。
共混
将辊压颗粒与颗粒外赋形剂(诸如填料和润滑剂)用V形壳共混机共混。共混时间可以为5、3或1分钟。
压制
将压缩共混物用具有10mm模具的单冲Riva MiniPress压成片。100mg 剂量的片重可以为约200、250或300mg。
包薄膜衣
将片剂用包衣锅(诸如O’Hara Labcoat)包薄膜衣。
印刷
通过例如Hartnett Delta印刷机将薄膜衣片在片剂的一个或两个表面上印上字母图案。
由高剪切颗粒组合物形成片剂
设备/工艺
设备
制粒机：具有250mL或1L制粒槽的Procept MiPro。
过筛/称重
可在称取之前或之后对化合物1和赋形剂过筛。可能的筛号为20目、 40目或60目。化合物1可与赋形剂中的一种或多种预混以简化过筛。
制粒操作
制粒液–将SLS和粘合剂加入纯化水，并混合直至溶解。合适的比率为2.5％w/w的SLS水溶液和10.0％w/w的PVP K30水溶液。
制粒–将赋形剂和化合物1加入制粒槽。添加顺序可以为化合物1、崩解剂、稀释剂和填充剂。可将组分在250mL槽中以1000RPM的叶轮速度和1000RPM的切碎机速度混合1分钟。制粒可以2000RPM的叶轮速度与 4000RPM的切碎机速度进行，同时以1.5至4.5g/min的注射泵速度添加制粒液。制粒液添加时间可以为4至12分钟。添加所需的粘合剂液后，可将颗粒湿法和团约10秒至约1分钟。本发明的高剪切制粒工艺的一个值得注意的优点是使用包含表面活性剂和粘合剂两者的制粒液，以通过增强的可润湿性更好地制粒。在一个实施例中，表面活性剂为SLS。
研磨
用筛网磨机或锥形磨使颗粒尺寸减小。
干燥
可将颗粒用真空炉、托盘烘干机、双锥形烘干机或流化床烘干机干燥。将颗粒用真空炉在氮气流下进行了干燥。
共混
可将颗粒与颗粒外赋形剂共混。将颗粒与颗粒外崩解剂、稀释剂、填充剂和润滑剂进行了共混。将颗粒用Turbula共混机在无润滑剂的情况下共混了3分钟，然后与润滑剂共混了1分钟。可以使用更大规模的共混机，诸如4-quart V形壳共混机。
压制
将压缩共混物用具有8mm或10mm模具的单冲Riva MiniPress压成片。100mg剂量的片重可以为约160、200或250mg。
包薄膜衣
将片剂用包衣锅(诸如O’Hara Labcoat)包薄膜衣。
印刷
通过例如Hartnett Delta印刷机将薄膜衣片在片剂的一个或两个表面上印上字母图案。
由连续双螺杆湿法制粒工艺形成片剂
设备/工艺
设备
制粒机：ConsiGma或Leistritz或Thermo Fisher双螺杆制粒机。
过筛/称重
可在称取之前或之后对化合物1和赋形剂过筛。可能的筛号为20目、 40目或60目。化合物1可与赋形剂中的一种或多种预混以简化过筛。
共混
化合物1和赋形剂可按不同的顺序加入共混机中。共混可在Turbula共混机、V形壳共混机、料箱共混机(bin blender)或连续共混机中进行。对于分批共混机而言，可将组分共混10分钟，对于连续共混机而言，可连续共混。
制粒操作
制粒液–将SLS和粘合剂加入纯化水，并混合直至溶解。合适的比率为2.5％w/w的SLS水溶液和10.0％w/w的PVP K30水溶液。
制粒–可将含有化合物1和赋形剂的共混物使用失重式进料机以10kg/h 的速率定量加入双螺杆制粒机。可使用蠕动泵以3.5kg/h的速率添加制粒液。制粒机可以400RPM的速度运行。本发明的双螺杆湿法制粒工艺的一个值得注意的优点是使用包含表面活性剂和粘合剂两者的制粒液，以通过增强的可润湿性更好地制粒。在一个实施例中，表面活性剂为SLS。另一个值得注意的优点在于，由于该工艺是连续的并且在任何时间只加工有限量的材料，因此该工艺可得到很好的控制并产生高质量的产品。
研磨
用筛网磨机或锥形磨使颗粒尺寸减小。
干燥
可将颗粒用真空炉、托盘烘干机、双锥形烘干机或流化床烘干机干燥。
共混
可将颗粒与颗粒外赋形剂共混。将颗粒用300升料箱共混机共混了60 转。
压制
将压缩共混物用Courtoy Modul P旋转压片机压成片。
包薄膜衣
将片剂用包衣锅(诸如O’Hara Labcoat)包薄膜衣。
印刷
通过例如Hartnett Delta印刷机将薄膜衣片在片剂的一个或两个表面上印上字母图案。
给药方案
在另一方面，本发明涉及治疗受试者中的CFTR介导的疾病的方法，包括向对其有需要的受试者施用有效量的本发明所提供的药物组合物。在另一个实施例中，将药物组合物以每两周一次的频率施用给受试者。在另一个实施例中，将药物组合物以每周一次的频率施用给受试者。在另一个实施例中，将药物组合物以每三天一次的频率施用给受试者。在另一个实施例中，将药物组合物以每天一次的频率施用给受试者。在一个实施例中，当药物组合物为根据表9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或 19的片剂时，给药为一天一次。
测定法
用于检测和测量化合物的F508del-CFTR纠正特性的测定法
用于测定化合物的F508del-CFTR调节特性的膜电位光学法。
光学膜电位测定法采用Gonzalez和Tsien所述的电压敏感性FRET传感器(参见Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonanceenergy transfer in single cells”Biophys J 69(4):1272-80 (Gonzalez,J.E.和R.Y.Tsien，1995年，“在单细胞中通过荧光共振能量转移感测电压”，《生物物理杂志》，第69期第4卷，第1272-1280 页)，以及Gonzalez,J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improvedindicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energytransfer”Chem Biol 4(4):269-77(Gonzalez,J.E.和R.Y.Tsien，1997年，“使用荧光共振能量转移的细胞膜电位的改进指标”，《化学与生物学》，第4期第4卷，第 269-277页))连同测量荧光变化的仪器，诸如电压/离子探针读数器(VIPR) (参见Gonzalez,J.E.,K.Oades,et al.(1999)“Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets”Drug Discov Today 4(9): 431-439(Gonzalez,J.E.、K.Oades等人，1999年，“基于细胞的测定法和筛选离子通道靶标的仪器”，《当今药物发现》，第4期第9卷，第431- 439页))。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染料DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间的荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接到质膜的外部小叶并充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的 DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，并且从CC2-DMPE转移的能量的量相应地改变。荧光发射的变化用VIPRTM II加以监测，它是一种集成的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96或384孔微量滴定板中进行基于细胞的筛选。
1.纠正化合物的鉴定
为了鉴定纠正与F508del-CFTR相关的运输缺陷的小分子，开发了单一添加HTS测定方式。在37℃下将细胞在存在或不存在(阴性对照)供试化合物的情况下在不含血清的培养基中孵育16小时。作为阳性对照，将在 384孔板中铺板的细胞在27℃下孵育16小时至“温度-校正”F508del- CFTR。然后用Krebs Ringers溶液将细胞冲洗3次并加载电压敏感性染料。为了活化F508del-CFTR，将10μM福司可林和CFTR增效剂染料木黄酮 (20μM)与不含Cl-的培养基加到各孔中。添加不含Cl-的培养基促进了响应于F508del-CFTR活化的Cl-外流，并使用基于FRET的电压传感器染料以光学方式监测所产生的膜去极化。
2.增效剂化合物的鉴定
为了鉴定F508del-CFTR的增效剂，开发了双重添加HTS测定方式。在第一次添加过程中，在存在或不存在供试化合物的情况下向各孔中添加不含Cl-的培养基。22秒后，第二次添加不含Cl-的含2-10μM福司可林的培养基以活化F508del-CFTR。两次添加后的胞外Cl-浓度为28mM，这促进了响应于F508del-CFTR活化的Cl-外流，并使用基于FRET的电压传感器染料以光学方式监测所产生的膜去极化。
3.溶液
浴液#1：(单位mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10，用NaOH调至pH7.4。
不含氯化物的浴液：浴液#1中的氯化物盐被葡糖酸盐代替。
CC2-DMPE：制备成10mM的DMSO储备溶液并储存在-20℃下。
DiSBAC2(3)：制备成10mM的DMSO储备溶液并储存在-20℃下。
4.细胞培养
将稳定表达F508del-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于膜电位的光学测量。将细胞维持在37℃、5％CO2和90％湿度下的175cm2培养烧瓶中的达尔伯克氏改良伊格尔培养基中，该培养基补充了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。对于所有光学测定，均以30,000个/孔将细胞接种在384孔基质胶包被的板上并在37℃下培养2h，然后在27℃下培养24h，以用于增效剂测定。对于纠正测定，将细胞在27℃或37℃下与和不与化合物一起培养16-24小时。
用于测定化合物的F508del-CFTR调节性质的电生理测定法
1.Using室测定
对表达F508del-CFTR的极化上皮细胞进行Using室实验，以进一步表征在光学测定法中鉴定的F508del-CFTR调节剂。将生长在Costar Snapwell 细胞培养插管上的FRTΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(加利福利亚州圣迭戈生理仪器公司(PhysiologicInstruments,Inc.,San Diego,CA))，并利用电压钳系统(爱荷华州爱荷华大学生物工程系(Department of Bioengineering,University of Iowa,IA)和加利福利亚州圣迭戈生理仪器公司)连续使单层短路。通过施加2mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮表现出4KΩ/cm2或更高的电阻。将溶液维持在27℃下，并鼓入空气。利用无细胞插管校正电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映Cl-通过在顶端膜中所表达的F508del-CFTR的流动。利用 MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；加利福尼亚州圣巴巴拉BIOPAC系统公司(BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA))以数字方式获取 ISC。
2.纠正化合物的鉴定
典型的方案采用基底外侧至顶端膜的Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，在基底外侧膜上使用正常的套环，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替 (用NaOH滴定至pH7.4)，以得到跨上皮的大Cl-浓度梯度。所有实验均用完整单层进行。为了完全活化F508del-CFTR，施加福司可林(10μΜ)和 PDE抑制剂IBMX(100μΜ)，然后添加CFTR增效剂染料木黄酮(50μΜ)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下孵育稳定表达F508del- CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定纠正化合物的活性，将细胞与10μM供试化合物在37℃下孵育24小时，随后洗涤3 次，然后记录。将cAMP-和染料木黄酮-介导的化合物处理细胞中的ISC归一化到27℃和37℃对照，并以百分比活性表示。与37℃对照相比，细胞用纠正化合物预孵育显著增加了cAMP-和染料木黄酮-介导的ISC。
3.增效剂化合物的鉴定
典型的方案采用基底外侧至顶端膜的Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，在基底外侧膜上使用正常的套环并用制霉菌素(360μg/mL)透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH7.4)，以得到跨越上皮的大Cl-浓度梯度。所有实验均在制霉菌素透化后30min进行。向细胞培养插管两侧施加福司可林(10μM)和所有供试化合物。将推定的F508del- CFTR增效剂的功效与已知增效剂染料木黄酮的功效进行比较。
4.溶液
基底外侧溶液(单位mM)：NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、 K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)(10) 和右旋糖(10)。用NaOH将该溶液滴定至pΗ7.4。
顶端溶液(单位mM)：与基底外侧溶液相同，但NaCl被葡糖酸钠 (135)替代。
5.细胞培养
将表达F508del-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞用于从我们的光学测定法鉴定的推定F508del-CFTR调节剂的Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插管上培养细胞并在37℃和5％CO2下在 Coon’s改良Ham’s F-12培养基中培养五天，该培养基补充了5％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素。在用于表征化合物的增效剂活性前，将细胞在27℃孵育16-48h以纠正F508del-CFTR。为了测定纠正化合物的活性，将细胞在27℃或37℃与和不与化合物一起孵育24小时。
6.全细胞记录
使用穿孔的膜片全细胞记录监测温度和供试化合物纠正的稳定表达 F508del-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观F508del-CFTR电流(IΔF508)。简而言之，在室温下用Axopatch200B膜片钳放大器(加利福利亚州福斯特城 Axon仪器公司(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA))进行IΔF508的电压钳记录。全部记录均在10kHz采样频率下获取并在1kHz下低通过滤。微电极在充满胞内溶液时具有5–6MΩ的电阻。在这些记录条件下，在室温下计算的Cl-逆转电位(ECl)为-28mV。全部记录均具有>20GΩ的密封电阻和< 15MΩ的串联电阻。使用配备了Digidata 1320A/D界面与Clampex 8(Axon 仪器公司)的PC进行脉冲发生、数据采集和分析。浴包含<250μL的盐水并使用重力驱动的灌注系统以2mL/min的速率连续灌注。
7.纠正化合物的鉴定
为了测定纠正化合物增加质膜中功能性F508del-CFTR密度的活性，我们利用上述开孔膜片记录技术测量用纠正化合物处理24小时后的电流密度。为了完全活化F508del-CFTR，向细胞加入10μM福司可林和20μM染料木黄酮。在我们的记录条件下，在27℃下孵育24小时后的电流密度高于在37℃下孵育24小时后的观测值。这些结果与低温孵育对质膜中F508del- CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定纠正化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM供试化合物在37℃下孵育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度(活性％)。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10μM纠正化合物预孵育显著增加了cAMP-和染料木黄酮-依赖性电流。
8.增效剂化合物的鉴定
还用穿孔膜片记录技术研究了F508del-CFTR增效剂增加稳定表达 F508del-CFTR的NIH3T3细胞中宏观F508del-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法中鉴定的增效剂引起了与在光学测定法中观察到的类似效力和功效的IΔF508剂量依赖性增加。在所有研究的细胞中，施加增效剂之前和过程中的逆转电位为约-30mV，它是计算的ECl(-28mV)。
9.溶液
胞内溶液(单位mM)：天冬氨酸铯(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、 HEPES(10)和240μg/mL两性霉素-B(用CsOH将pH调至7.35)。
胞外溶液(单位mM)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)、MgCl2 (2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(用HCl将pH调至7.35)。
10.细胞培养
将稳定表达F508del-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于全细胞记录。将细胞维持在37℃、5％CO2和90％湿度下的175cm2培养烧瓶中的达尔伯克氏改良伊格尔培养基中，该培养基补充了2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。对于全细胞记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸包被的盖玻片上并在 27℃下培养24-48h，然后用于测试增效剂的活性；并且与或不与纠正化合物一起在37℃孵育，以便测量纠正剂的活性。
11.单通道记录
使用切下的膜内侧翻外膜片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的温度校正的F508del-CFTR的单通道活性以及增效剂化合物的活性。简而言之，在室温下用Axopatch200B膜片钳放大器(Axon仪器公司)进行单通道活性的电压钳记录。全部记录均在10kHz采样频率下获取并在400Hz下低通过滤。膜片微电极由Corning Kovar Sealing#7052玻璃(佛罗里达州萨拉索塔世界精密仪器公司(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL))制成并在充满胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切下后通过添加1mM Mg-ATP和 75nMcAMP依赖性蛋白激酶催化亚单位(PKA；威斯康星州麦迪逊普洛麦格公司(PromegaCorp.Madison,WI))活化了F508del-CFTR。在通道活性稳定后，使用重力驱动的微量灌注系统灌注膜片。使内流接近膜片，从而导致在1-2s内完全交换溶液。为了维持快速灌注过程中的F508del-CFTR活性，将非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)加入浴液中。在这些记录条件下，通道活性在整个膜片记录期间保持恒定(至多60min)。从胞内溶液运动至胞外溶液(阴离子以相反方向运动)的正电荷所产生的电流显示为正电流。将微电极电位(Vp)维持在80mV。
从包括≤2个活性通道的膜片分析通道活性。同时开放的最大值决定了实验过程中活性通道的数量。为了测定单通道电流振幅，在100Hz下“离线”过滤从120s的F508del-CFTR活性记录的数据，然后用于构建所有点的振幅直方图，该直方图用Bio-Patch分析软件(法国比奥罗杰公司(Bio- Logic Comp.France))通过多高斯函数拟合。通过120s的通道活性确定总微观电流和开放概率(Po)。使用Bio-Patch软件或由关系式Po＝I/i(N)测定 Po，其中I＝平均电流，i＝单通道电流振幅，并且N＝膜片中活性通道的数量。
12.溶液
胞外溶液(单位mM)：NMDG(150)、天冬氨酸(150)、CaCl2(5)、 MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱将pH调至7.35)。
胞内溶液(单位mM)：NMDG-Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES (10)和Tris碱(14)(用HCl将pH调至7.35)。
13.细胞培养
将稳定表达F508del-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞用于切下膜的膜片钳记录。将细胞维持在37℃、5％CO2和90％湿度下的175cm2培养烧瓶中的达尔伯克氏改良伊格尔培养基中，该培养基补充了2mM谷氨酰胺、 10％胎牛血清、1X NEAA、β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。对于单通道记录，将2,500-5,000个细胞接种在聚-L-赖氨酸包被的盖玻片上并在27℃下培养24-48h后使用。
用上述程序测量了化合物1的活性(即EC50)并且如表20所示。
表20
其他实施例
本公开中提及的所有出版物和专利均以引用方式并入本文，达到如同各个出版物或专利申请具体且单独地表明以引用方式并入的相同程度。以引用方式并入的任何专利或出版物中的术语的含义与本公开中所用的术语的含义冲突时，旨在以本公开中的术语的含义为准。此外，前述讨论公开和描述的仅仅是本发明的示例性实施例。本领域的技术人员将容易从这些讨论中以及从附图和权利要求中认识到：在不背离以下权利要求书中所定义的本发明的精神和范围的情况下可以做出各种变化、修改和变更。

Claims (5)

1.一种用于制备片剂的连续工艺，所述的片剂包含化合物1，该工艺包括以下步骤：
a)在共混机中混合化合物1、填充剂和崩解剂以形成共混物；
b)用水、粘合剂和表面活性剂制备制粒液；
c)在添加得自步骤b)的所述制粒液的同时，将得自步骤a)的所述共混物喂入连续双螺杆制粒机以产生颗粒；
d)干燥得自步骤c)的所述颗粒并研磨它们；
e)将得自步骤d)的经研磨的颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂共混以形成共混物；
f)将得自步骤e)的所述共混物压成片剂；以及
g)任选地对得自步骤f)的所述片剂进行包衣。
2.权利要求1所述的工艺，其中化合物1是I型。
3.权利要求1或2所述的工艺，其中所述的片剂还包含N-(5-羟基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺。
4.通过权利要求1—3任一项所述的工艺制备的片剂。
5.通过权利要求1—3任一项所述的工艺制备的片剂，其用于治疗囊性纤维化。
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UA (1) UA114619C2 (zh)
WO (1) WO2013112804A1 (zh)
ZA (1) ZA201405590B (zh)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1664006A2 (en) 2003-09-06 2006-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7495103B2 (en) 2004-06-24 2009-02-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2619608T3 (es) 2005-11-08 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CN103214450B (zh) 2005-12-28 2016-10-05 弗特克斯药品有限公司 作为atp-结合盒转运蛋白调节剂的1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-n-(苯基)环丙烷-甲酰胺衍生物
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
PL3091011T3 (pl) 2006-04-07 2018-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
EP2789606B1 (en) 2007-05-09 2017-11-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5389030B2 (ja) 2007-08-24 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （特に）嚢胞性線維症の処置に有用なイソチアゾロピリジノン
PL2578571T3 (pl) 2007-11-16 2016-03-31 Vertex Pharma Modulatory izochinolinowe transporterów zawierających kasetę wiążącą ATP
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US8507534B2 (en) 2007-12-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2989620C (en) 2007-12-07 2022-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
ES2442945T3 (es) 2008-03-31 2014-02-14 Vertex Pharmaceuticals Inc. Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
CN102164587A (zh) 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN107260692A (zh) 2010-04-07 2017-10-20 弗特克斯药品有限公司 药物组合物和其给药方法
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
CN103038214B (zh) 2010-04-22 2015-09-30 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
JP6072056B2 (ja) 2011-11-08 2017-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターの修飾因子
NZ629199A (en) 2012-02-27 2017-01-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
WO2014014841A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2882426A1 (en) * 2012-08-13 2015-06-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
WO2014071122A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
WO2014176553A1 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Correctors acting through msd1 of cftr protein
RU2016122882A (ru) * 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
HRP20230709T1 (hr) 2014-04-15 2023-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmaceutski pripravci za liječenje bolesti povezanih s regulatorom provodljivosti transmembrane cistične fibroze
PL3203840T3 (pl) 2014-10-06 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa
ES2702288T3 (es) * 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
PL3221692T3 (pl) 2014-11-18 2021-12-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sposób przeprowadzania testowania o wysokiej przepustowości za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej
CN106432209A (zh) * 2015-08-11 2017-02-22 苏州晶云药物科技有限公司 Lumacaftor的新晶型及其制备方法
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
TN2019000079A1 (en) 2016-09-30 2020-07-15 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TWI774712B (zh) 2016-12-09 2022-08-21 美商維泰克斯製藥公司 囊性纖維化跨膜傳導調控劑之調節劑、醫藥組合物、治療方法及製備該調節劑之方法
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
KR102606188B1 (ko) 2017-08-02 2023-11-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 피롤리딘 화합물을 제조하기 위한 공정
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
FI3752510T3 (fi) 2018-02-15 2023-03-14 Vertex Pharma Makrosyklit kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssinsäätäjän modulaattoreina, niiden farmaseuttisia koostumuksia, niiden käyttö kystisen fibroosin hoidossa ja menetelmä niiden valmistamiseksi
US20210139514A1 (en) 2018-04-05 2021-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11919912B2 (en) 2018-05-21 2024-03-05 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
MD4003532T2 (ro) * 2019-07-24 2025-01-31 Constellation Pharmaceuticals Inc Forme cristaline de 7-clor-2-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclohexil)-2,4-dimetil-N-((6-metil-4-(metiltio)-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamidă
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TW202120517A (zh) 2019-08-14 2021-06-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CN114599657B (zh) 2019-08-14 2024-10-11 弗特克斯药品有限公司 Cftr调节剂的结晶形式
JP2022549428A (ja) * 2019-09-19 2022-11-25 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 細胞培養培地錠剤および製造方法
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US12186306B2 (en) 2020-12-10 2025-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2024056779A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of (3s,7s,10r,13r)-13-benzyl-20-fluoro-7-isobutyl-n-(2-(3-methoxy-1,2,4-oxadiazol-5-yl)ethyl)-6,9-dimethyl-1,5,8,11-tetraoxo-10-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-tetradecahydro-[1]oxa[4,7,10,14]tetraazacycloheptadecino[16,17-f]quinoline-3-carboxamide
TW202421102A (zh) 2022-09-15 2024-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 巨環cftr調節劑與cftr校正子及/或cftr增效劑之組合
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048699A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
CN101910156A (zh) * 2007-12-07 2010-12-08 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CN102164587A (zh) * 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ538809A (en) 2002-09-30 2008-06-30 Univ California Thiazolidinone cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
EP1601657A1 (en) 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
HUE059464T2 (hu) 2003-04-11 2022-11-28 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-Oxadiazolbenzoesav-vegyületek és ezek alkalmazása nonsense szuppresszióhoz és betegségek kezelésére
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
DE602004022319D1 (de) 2003-11-14 2009-09-10 Vertex Pharma Thiazole udn oxazole als modulatoren von atp-bindungs-kassetten-transportern
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS INVOLVED IN ACCELERATION OF ION TRANSPORT BY MUTANT CFTR AND USES THEREOF
EP1781253A1 (en) * 2004-07-01 2007-05-09 Warner-Lambert Company LLC Preparation of pharmaceutical compositions containing nanoparticles
CA2582885A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, use of these compounds for the manufacture of a medicament for treating somatic mutation-related diseases
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0608453A2 (pt) 2005-03-18 2009-12-29 Univ California compostos tendo atividade na correção de processamento de cftr mutante e usos destes
ES2390804T3 (es) 2005-04-08 2012-11-16 Ptc Therapeutics, Inc. Composiciones de un 1,2,4-oxadiazol oralmente activo para terapia de supresión de la mutación sin sentido
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
ZA200803701B (en) 2005-10-06 2009-08-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding Cassette transporters
ES2619608T3 (es) 2005-11-08 2017-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
JP2011506331A (ja) * 2007-12-07 2011-03-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸の処方物
WO2009097502A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Method and apparatus for predicting properties of granulated materials and dosage forms made therefrom
GB0813709D0 (en) * 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
WO2010128359A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Gea Pharma Systems Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CN107260692A (zh) * 2010-04-07 2017-10-20 弗特克斯药品有限公司 药物组合物和其给药方法
AR081069A1 (es) * 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
ITMI20111068A1 (it) 2011-06-14 2012-12-15 Azienda Ospedaliera Universitaria I Ntegrata Di Ve Trimetilangelicina come correttore di cftr in cellule dell'epitelio bronchiale
RU2016122882A (ru) * 2013-11-12 2017-12-19 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006048699A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-11 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of antihistamine and decongestant
CN101910156A (zh) * 2007-12-07 2010-12-08 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
CN102164587A (zh) * 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元

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CY1122197T1 (el) 2020-11-25
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SG11201404404QA (en) 2014-10-30
AU2013212003A1 (en) 2014-08-21
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