KR20130069638A - 프로게스토겐을 포함하는 낮은-오일 약제학적 에멀젼 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은, 하기를 포함하는 비경구 투여를 위한 멸균(sterile), 즉시 사용가능한(ready-to-use), 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물(pharmaceutical oil-in-water emulsion composition)에 관한 것이다: 0.015 내지 0.5% wt./vol 프로게스테론; 0.5 내지 10% wt./vol. 오일로서, 상기 오일은 적어도 85% wt./wt. 트리글리세리드를 포함하는, 오일; 0.0425 내지 4.1% wt./vol. 인지질; 80 내지 99.4% wt./vol. 수성 매질(aqueous medium); 상기 조성물은 200 내지 1000 mOsm/kg의 범위의 삼투질 농도(osmolality)를 갖는다.
본 발명은 추가적으로, 상기 약제학적 에멀젼(pharmaceutical emulsion)의 정맥 투여를 포함하는, 치료상의 또는 예방상의 치료에서의 상기에 언급한 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

프로게스토겐을 포함하는 낮은-오일 약제학적 에멀젼 조성물{LOW-OIL PHARMACEUTICAL EMULSION COMPOSITIONS COMPRISING PROGESTOGEN}

본 발명은, 프로게스토겐(progestogen)을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이러한 약제학적 조성물의 비경구 투여(parenteral administration)를 포함하는 포유동물의 치료상의 및 예방상의 치료(therapeutic or prophylactic treatment)에 관한 것이다. 본 발명에 따른 상기 조성물은 특히 중추 신경계에 대한 외상성 손상(traumatic injury)을 치료하는데 적합하다.

외상성 뇌손상(Traumatic Brain Injury, TBI)은 의식의 연관된 감소된 또는 변경된 상태와 함께 인식력 있는, 물리적인 및 사회 심리적인 기능(cognitive, physical and psychosocial functions)의 영구적인 또는 일시적인 장애(permanent or temporary impairments)를 가능한 초래하는, 외부의 기계적인 힘으로부터 뇌에 비-퇴행성(non-degenerative), 비-선천적인 손상(non-congenital insult)이다(Brown, A.W., et.al., 2008, Arch. Phys. Med. Rehabil., 89 (Suppl 1), S3-8). TBI 는 전 세계적으로 사망 및 장애(disability)의 주요한 원인이다. 150 만 명의 미국인이 매년 TBI 를 격는 것으로 추정되고, 그 밖의 산업화된 국가에서의 TBI의 발생 정도는 US와 비슷하다(Traumatic Brain Injury: Methods for Clinical and Forensic Neuropsychiatric Assessment, p.2, Granacher, ed., CRC Press 2003). 예를 들어, 유럽에서 TBI로 인한 매년 대략 66,000 명이 사망한다(Socin, D.M., et al. (1995). JAMA 273(22), 1778-80). 몇몇 환자는 TBI의 결과로서 일상 생활의 활동을 수행하기 위해 장기적인 또는 평생동안 도움(long-term or lifelong need)을 필요로 한다.

TBI에 의한 문제의 심각함에도 불구하고, TBI 후의 향상된 사망 또는 향상된 결과에서 효과가 있음이 입증된 승인된 약물이 현재 없다. 그러나, 두 개의 최근의 임상시험(clinical trial)은 스테로이드 호르몬 프로게스테론(progesterone)으로 TBI의 성공적인 치료를 입증하였다(Xiao et al, 2008, Crit. Care, 12: R61; Wright et al Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402). 시험 둘 다는, 프로게스테론이 TBI 환자에게 안전하고, 매우 용인되고(well tolerated), TBI 환자에게 프로게스테론을 투여는 감소된 사망(decreased mortality)이 유도됨을 나타낸다.

게다가, 특허 출원 WO 제2006/102644호, WO 제2006102596호 및 WO 제2008/039898호는 프로게스테론을 비경구적으로 투여함으로써 TBI의 치료를 위한 방법을 나타낸다.

프로게스테론과 같은 프로게스토겐(progestogen)의 투여의 가장 효과적인 경로는 비경구 또는 정맥 투여(intravenous administration)를 통한 것이다. 그러나, 상기 프로게스테론 분자의 소수성 성질 및 이런 이유로 물에서의 이의 좋지 못한 용해도는 제형 한계(formulation limitation)를 나타낸다. 수용액은 환자에게 프로게스테론의 효과적인 치료상의 투여량을 전달할 수 있는 제형을 제공하지 않는다. 그러나, 프로게스테론은, 치료학적으로 유효한 농도가 트리글리세리드 기초 용매(triglyceride based solvents)와 같은, 소수성 용매에서 제조되도록, 충분하게 지방 친화성(lipophilic)이다.

수중유형 에멀젼(oil-in-water emulsions)의 정맥내 주입(intravenous infusion)을 통한 소수성 약물의 전달(delivery)은 본 분야에서 알려져 있다. 예는, 미국 일리노이에 위치한 APP pharmaceuticals에 의해 판매되는 마취약 프로토콜(anaesthetic propofol)의 액체 에멀젼 제형(lipid emulsion formulation)인 Diprivan®, 및 정맥 투여를 위해 설계된 화학 요법 약물 파클리탁셀(chemotherapy drug paclitaxel)의 나노제형(nanoformulations)인 Taxol® 및 Abraxane®를 포함한다. 수중유형 에멀젼과 함께 프로게스테론의 정맥 투여는 또한 이전에 기재되어 있다(Wright DW et al. supra; Trotter et al, Journal of Clin. Endocrinol. & Metab. (1999) Vol.84, page 4531).

ProTECT 연구(Wright et al Ann. Emerg. Med. 2007, 49: 391-402)는, 프로게스테론이 알코올 용액(첫 번째 성분)에 첫 번째로 용해되고, 이러한 알코올성 프로게스테론 용액은 상업적으로 입수가능한 액체 에멀젼 Intralipid® 20% (Fresenius Kabi, Sweden)(두 번째 성분) 내에 순차적으로 주입되고, 알코올성 용액/에멀젼 혼합물의 정맥 투여 전에 간단하게 손으로 혼합[교반(shaking)에 의한 것과 같이]되는, 2-성분 시스템(2-component system)이 사용된다. 제제(preparation)의 이러한 방법을 사용하는 것은 많은 불편이 있다.

첫 번째로, TBI 환자에게 알코올성 용액의 투여는 바람직하지 않다. 두 번째로, 알코올의 존재는 프로게스테론의 가용화(solubilisation)를 돕지만, 낮은 전단 수동 혼합(low shear manual mixing)은 상기 프로게스테론 모두가 오일 상(oil phase)을 통과할 수 있지 않다. 그 결과, 이러한 에멀젼은 프로게스테론의 오직 제한된 양을 가용화하고, 따라서, 많은 양의 지질이 원하는 혈청-프로게스테론 수준(serum-progesterone levels)을 성취하기 위해 투여되어야 한다. 그러나, 많은 양의 에멀젼, 및/또는 환자에 대한 많은 양의 지질의 투여는 고지혈증(hyperlipidemia) 또는 부종(oedema)의 유도(induction)와 같은, 심각한 결과를 가질 수 있다.

결과적으로, 상기 환자는 원하지 않는 지질 및/또는 액체 로드(liquid load)에 노출되고, 부작용의 위험에 놓인다.

게다가, 비-용해된 프로게스테론(non-dissolved progesteron)은 결정화(crystallisation), 그 다음에 수상(aqueous phase)에서의 산화에 영향을 받기 쉽고, 따라서, 상기 조성물에서 축적시키도록 증가된 레벨(elevated levels)의 미립자 물질(particulate matter) 뿐만 아니라, 또한 상기 유효 성분의 높은 레벨의 분해 생산물(degradation products)을 초래한다. 게다가, 프로게스테론의 알코올성 용액이 상업적인 액체 에멀젼 제형(lipid emulsion formulation)(Intralipid® 20 %와 같은) 내로 주입된 경우에, 상기 호르몬의 부분은 상기 에멀젼에서 가용화되는 것 보다 결정체 형태(crystalline form)로 발견된다. 이러한 비-가용화된 프로게스테론은 피드 덕트(feed ducts) 및 주입 백(infusion bags)의 표면에 흡수되는 것으로 보고되어 있다. 모든 프로게스테론이 이러한 2 성분의 에멀젼의 오일 상(the oil phase)을 통과하지 못하는 관찰은, 상기 호르몬의 생물학적 이용가능성(bio-availability), 및 상기 최종 조성물에서 달성된 프로게스테론의 농도에 관해 불확실성으로 이어진다.

최종적으로, 안정성 문제 때문에, 2-성분 시스템(2-component systems)의 상기 프로게스테론-액체 혼합물은 상기 결과적으로 생성된 혼합물이 실온에서 저장되지 않음으로써, 오직 투여 전에 시간에 제조되어야 한다(즉, 상기 첫 번째 성분은 상기 두 번째 성분에 첨가되고, 사용 시간 내에 혼합된다). 필요에 의해 이러한 혼합물을 제조하기 위해, 둘 다 의료업계 종사자에게 불편하고, 시간이 소비되고, 및 즉각적인 치료가 환자의 결과에 중요할 수 있는, TBI 치료의 전후 사정에서의 특히 만족스럽지 못함이 있다.

호르몬-포함 에멀젼을 제조하기 위한 선택적인 방법은, 액체 에멀젼의 제조 동안에 상기 오일 내로 직접적으로 호르몬의 포함(incorporation)을 기재하고 있다.

WO 제96/10991호는 프로게스틴(progestin)와 결합한 에스트라디올(estradiol)의 경점막 투여(transmucosal administration)를 위한 약제학적 조성물을 기재하고 있다.

WO 제01/28555호는 다기능성 유효 성분(polyfunctional active ingredients)의 전달을 위한 수중유형 에멀젼 시스템(oil-in-water emulsion systems)을 기재하고 있다. 상기 에멀젼은 추가적으로 유효 성분을 포함하고, 양극성 변경인자(polarity modifiers)는, 상기 유효 성분 및 상기 오일 사이의 양극성(polarity)에서의 차이(gap)의 효과를 줄이기 위한 브리지(bridge)의 역할함으로써, 다기능성 유효 성분 및 상기 오일 상 사이의 상호작용을 변경할 수 있다.

US 제2007/0071777호는, 투여에 적합한 5 % 액체 에멀젼을 (희석에 의해) 제조하기 위해 사용된 원액(stock solution)으로서 역할하는, 프로게스테론을 포함하는 20 % 액체 에멀젼을 제조하기 위한 방법을 기재하고 있다.

CN 제101152186호는, 주사 가능한(injectable) 프로게스테론 제형의 제조에서 계면 활성제 Solutol S15 또는 poloxamer 188의 사용을 기재하고 있다. 이러한 계면 활성제의 사용은 높은 프로게스테론 용해도를 달성하면서, 이러한 계면활성제의 높은 농도의 정맥 투여는, 히스타민 방출, 두드러기(urticaria) 및 과민증 반응(anaphylactic reactions)[소양증(pruritis), 홍반(erythema)]에서의 보통의 증가(moderate elevation)를 포함하는 원하지 않는 부작용(side-effects)과 연관되어 있다.

본 분야에서 알려진 액체 에멀젼에서의 프로게스테론의 용해도를 증가시키는 또 다른 방법은 유기 용매(organic solvents)의 사용이다. 프로게스테론은 벤조산(benzoic acid) 또는 이의 유도체에 잘 용해된다. 예를 들어, JP 제60-258110호는, 액체 에멀젼에서 프로게스테론 용해도를 증가시키도록 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)의 사용을 기재하고 있다. 그러나, 벤질 알코올 및 벤질 벤조에이트가 보통 독성이 있고, 알레르기(allergies)를 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에, 비경구 투여를 위한 조성물에서 이들의 포함(inclusion)은 심각한 위험이 고려된다.

이러한 인식으로부터 출발하여, 본 분야에서의 숙련자는 에멀젼에 대한 본질적인 몇몇의 문제에 직면한다. 예를 들어, 대부분의 조건 하에서, 액적(droplets)이 자발적으로 뭉쳐지고, 결국 완전한 상 분리를 유도하기 때문에, 에멀젼은 열역학적으로 불안정하다. 응집(agglomeration) 및 상 분리(phase separation)의 경향은 저장 및 처리(handling)의 문제를 나타내고, 초기에 적절하게 제조된 약제학적 에멀젼은, 환자에게 최종적으로 투여시에, 보다 적게 최적화되고, 보다 적게 효과적이고, 좋지 못하게-특징 지어진 상태(poorly-characterized state)일 수 있을 것이다. 프로게스테론과 같은 상기 에멀젼에서의 소수성 유효제의 존재는, 상기 약물 이 자체가 상기 에멀젼을 불안정하게 만들기 때문에, 추가적으로 이러한 문제를 악화시킨다. 따라서, 또한 비경구적으로 특히 정맥 투여하기 위해 안정하고, 약제학적으로 유용하도록 프로게스토겐의 충분히 높은 투여량을 전달할 수 있는 열-살균가능한(heat-sterilizable), 저장-안정한 에멀젼(storage-stable emulsions)을 제형화하는 것은 극도로 어려운 것으로 남아있다.

데이터에 알려진 제형의 어떠한 것도, 최소한의 액체 로드(minimum lipid load) 및/또는 부피 로드(volume load)로 환자에게 노출시키면서, 충분하게 높은 농도에서 프로게스토겐을 전달하는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고 있지 않는다. 데이터에 알려진 제형의 어떠한 것도, 에멀젼의 열-안정화(heat-sterilization) 및 긴 기간 저장(long term storage)을 가능하게 하는 충분하게 물리적 및/또는 화학적 안정성을 나타내는, 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물을 제공하고 있지 않는다.

사용되기 전에, 바람직하게 실온에서, 이들이 고압살균(autoclaving)에 의해 멸균되고, 연장된 기간 동안 저장될 수 있도록 충분하게 화학적으로 및 물리적으로 안정된 프로게스테론의 제형을 위한 필요가 남아 있다. 게다가, 가능한 한 낮은 액체 로드(lipid load)로서 환자에게 노출시키면서, 프르게스토겐의 약제학적으로 유효한 농도가 피험자(subject)에게 전달될 수 있도록, 액체 부피(lipid volume) 당 보다 높은 투여량의 프로게스토겐을 전달하는 낮은-오일 제형(low-oil formulations)에 대한 필요가 남아있다.

본 발명의 목적

이러한 발명의 목적은, 비경구 투여에 적합한, 프로게스토겐을 포함하는 낮은-오일 약제학적 에멀젼 조성물(low-oil pharmaceutical emulsion compositions)을 제공하는 것이다.

이러한 발명의 목적은, 개선된 안정성 프로파일(improved safety profile)을 갖는, 프로게스토겐을 포함하는 낮은-오일 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.

이러한 발명의 추가적인 목적은, 가열-멸균가능한(heat-sterilizable), 프로게스토겐을 포함하는 수중유형 에멀젼(oil-in-water emulsions)을 제공하는 것이다.

이러한 발명의 추가적인 목적은, 이들이 즉시 사용가능한 형태(ready-to-use form)를 제공하고, 사용하기 전에 연장된 기간 동안 저장될 수 있도록, 개선된 저장 안정성(improved storage stability)을 갖는 프로게스토겐을 포함하는 수중유형 에멀젼을 제공하는 것이다.

이러한 발명의 또 다른 목적은, 투여된 오일 유닛 당 프로게스토겐의 높은 투여량(high doses of progestogen per unit oil administered)을 전달할 수 있는 비경구 투여에 적합한, 개선된 약제학적 에멀젼 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은, 피험자에게 프로게스토겐의 안정한, 효과적인 및 편리한 비경구 투여를 위한 비용-효율적인 조성물(cost-effective compositions)을 제공하는 것이다. 보다 명확하게, 이러한 발명의 목적은, 상기 조성물이 선행 기술의 조성물보다, 보다 낮은 액체 및/또는 보다 낮은 부피 로드(lower lipid and/or lower volume load)로 투여되도록 피험자에게 노출시키면서, 본원에서 포함된 상기 프로게스토겐의 개선된 유효성(availability)[즉, 혈청 호르몬 레벨(serum hormone levels) 및/또는 플라즈마 농도(plasma concentrations)에 반영될 수도 있는 것과 같은 좋은 약물동태학(pharmacokinetics) 및 생물학적 이용가능성]을 제공하는, 비경구 투여를 위한 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은, TBI를 갖는 피험자를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은, 프로게스토겐을 포함하는 수중유형 에멀젼을 제조하기 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 요약

본 발명은, 프로게스테론과 같은 프로게스토겐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은, 수상(aqueous phase), 오일 및 계면활성제를 포함하는 에멀젼의 형태로 있다. 본 발명의 조성물은 낮은 오일 함량(low oil content)을 갖고, 즉시 사용가능한(ready-to-use), 가열-멸균가능한, 저장-안정성(storage-stable), 및 주사에 의한 투여에 안전하다.

본 발명은 또한, 본 발명의 약제학적 조성물의 비경구 투여를 위한 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유리하게, 피험자가 선행 기술의 조성물보다 보다 낮은 액체 레벨(lower lipid level)로 투여되게 노출된다. 본 발명의 조성물은 유리하게, 보다 높은 농도의 프로게스토겐이 이를 필요로 하는 피험자에게 부피 및/또는 유닛 오일당(per unit oil and/or volume) 전달될 수 있게 한다.

본 발명은, 본 발명의 조성물과 함께 중추신경계 증상, 특히 외상성 뇌손상을 치료하기 위한 방법 및 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법을 또한 유도한다.

본 발명은, 프로게스토겐을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고, 상기 조성물은 수상(aqueous phase), 오일 상(oil phase) 및 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함하는 에멀젼의 형태로 있다.

본 발명의 하나의 실시형태는, 하기를 포함하는 비경구 투여를 위한 멸균, 즉시 사용가능한, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물을 제공한다: 0.015 내지 0.5 % wt./vol.의 프로게스테론; 0.5 내지 10 % wt./vol.의 오일(oil)로서, 상기 오일은 적어도 85 % wt./wt. 트리글리세리드를 포함하는, 오일; 0.0425 내지 4.1 % wt./vol., 바람직하게 0.064 내지 3.4 % wt./vol.의 인지질(phospholipid); 80 내지 99.4 % wt./vol.의 수성 매질(aqueous medium); 상기 조성물은 200 내지 1000 mOsm/kg의 범위로 삼투질 농도(osmolality)를 갖는다. 본 발명의 이러한 특정한 실시형태는 "프로게스토겐 실시형태(Progesterone embodiment)"로서 본원에 언급되어 있다.

본 발명의 그 밖의 실시형태는, 하기를 포함하는 비경구 투여를 위한 멸균, 약제학적, 수중유형 에멀젼 조성물을 제공한다: 오일; 수상; 프로게스토겐, 바람직하게 프로게스테론; 상기 프로게스토겐:오일 wt./wt. 비율은 1:32 초과하고, 상기 조성물은 2.5 % wt./vol 미만의 벤질 벤조에이트를 포함하고, 바람직하게 1.5 % wt./wt. 미만의 폴리에틸렌 글리콜 15-히드록시스테아레이트를 포함한다. 이러한 두 번째 실시형태는 "프로게스토겐/오일 실시형태(Progesterone/oil embodiment)"로서 본원에 언급되어 있다.

정의

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "오일"은 "지질" 및 "지방"과 쉽게 병용되고, 체온(예를 들어, 약 37 ℃)에서 액체이고, 주사가능한 제형으로 약물학적으로 수용가능한, 친유성 높은-보일링 유기성 화합물(lipophilic high-boiling organic compounds)을 나타낸다. 본 발명의 오일은, 글리세리드(glycerides), 부분적인 글리세리드(partial glycerides), 지방산 잔기 및 비-글리세리드(non-glycerides)(예를 들어, 콜레스테롤) 둘 다 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 다른 방식으로 나타내지 않는 한 인지질은 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "오일"에 포함되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은 "수중유형 에멀젼"은, 액체 오일이 수성 매질(aqueous medium)[연속상(continuous phase)]에서 작은 액적(small droplets)[분리된 상(discrete phase)]에 분산된 콜로이드성 분산 시스템(colloidal dispersion system)을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 단수형으로만 나타내기 위해 분명하게 나타내지 않는 한, 둘 다 단수형 및 복수형을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 구절 "약제학적으로 유효한 양"은, 상기 약물이 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여되기 위해 특정한 약학적인 반응(pharmacological response)을 제공하는 약물 투여량을 나타낸다. 약물의 치료학적 유효한 양 또는 치료학적 레벨이, 비록 이러한 투여량은 본 분야의 숙련자에 의해 치료학적으로 유효한 양으로 간주될 지라도, 본원에 기재된 증상/질병을 치료하는데 항상 유효하지 않을 것임이 강조된다. 편의만을 위해서, 대표적인 투여량, 약물 전달량(drug delivery amounts), 치료학적으로 유효한 양 및 치료상의 레벨은 성인 인간 피험자에 관해 하기에 제공된다. 본 분야에서 이해된 이러한 것은, 특정한 피험자 및/또는 증상/질병(condition/disease)의 치료를 필요로 하는 바와 같이 표준 실시(standard practices)에 따라 이러한 양을 조절할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "인지질"은, 하나 또는 둘의 지방산 및 하나의 포스페이트 이온(phosphate ion)과 함께 글리세롤의 에스테르(ester of glycerol)를 나타낸다. 글리세롤-유도된 인지질(glycerol-derived phopholipids) 뿐만 아니라, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인지질"은 또한 스핑고미엘린(sphingomyelin)을 또한 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "수성 매질(aqueous medium)"은 물-포함 액체(water-containing liquid)를 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "낮은-오일(low-oil)"은, 전체 지질 함량의 10 % 이하(total lipid content wt./vol. of less than or equal to 10%)를 갖는 조성물을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "높은-오일(high-oil)"은, 전체 지질 함량 wt./vol.의 10 % 이상(a total lipid content wt./vol. of greater than 10 %)을 갖는 조성물을 나타낸다.

다른 방식으로 나타내지 않는다면, 기준(reference)이 "부피 당 중량 퍼센트(percentage weight per volume)" 또는 "% wt./vol."로 본원에 나타낼 때마다, 이러한 용어는, 이러한 것이 포함된 100 mL의 조성물 당 g으로 상기 성분의 질량(the mass of the component in g per 100 mL of the composition in which it is contained)을 나타낸다.

다른 방식으로 나타내지 않는다면, 기준(reference)이 "중량 당 중량 퍼센트(percentage weight per weight)" 또는 "% wt./wt."로 본원에 나타낼 때마다, 이러한 용어는, 상기 성분이 포함된 상기 조성물의 질량의 퍼센트로서 성분의 질량(the mass of a component as a percentage of the mass of the composition in which the component is contained)을 나타낸다.

　

"부피-중량 퍼센트 지방 >5 ㎛(volume-weighted percentage fat >5 ㎛)" 또는 "PFAT₅"이 본원에 나타낼 때마다, 의미하는 것은, Accusizer(780 Automatic Particle Sizer)를 사용한 USP, chapter <729>, Method II에 기재된 방법에 따라 측정된 5 ㎛ 초과의 직경을 갖는 분산된 지방의 부피-중량 퍼센트(volume-weighted percentage of dispersed fat having a diameter of more than 5 ㎛)이다.

"PCS" 또는 (광자 상관 분광학(Photon Correlation Spectroscopy))는 본원에서 나타낼 때마다, 의미하는 것은 Zetasizer 1000 HSA (Malvern Instruments)을 사용한 USP, Chapter <729>, Method I에 기재된 방법에 따라 측정된 바와 같은 PCS이다.

"D[4,3]"(부피-기초 중앙값 직경(volume-based median diameter)) 또는 d(0,5)(부피-기초 평균 직경(volume-based mean diameter))이 본원에서 나타낼 때마다, 의미하는 것은 Hydro S 분산 단위(Hydro S dispersion unit)(Malvern Instruments)와 함께 Mastersizer 2000을 사용하여, USP <429>[입자 크기의 빛 회절 측정(Light diffraction measurement of particle size)]에 기재된 방법에 따라 측정된, D[4,3] 또는 d(0,5)이다.

"제타-전위(zeta-potential)"가 본원에 나타낼 때마다, Zetasizer 1000 HAS (Malvern Instruments)을 사용하여 실험적으로 측정된 바와 같은 콜로이드계(colloidal systems)에서의 계면동전위(electrokinetic potential)이다.

용어 "결정성 고체가 없는(free of crystalline solid)"이 본원에 나타낼 때마다, 의미한 것은 본 발명의 에멀젼이 입자 크기에 대한 표준에 충족되고 주사 액체(injection liquid)로서 간주된다(USP 788, Method 2- Microscopic Particle count test).

본 발명에 따른 조성물은, 비경구, 특히 정맥 투여에 적합하다. 이에 따라, 비경구 투여를 위한 본 발명의 에멀젼의 사용은 본 발명의 두 번째 실시형태이다. 본 발명은, 치료학적으로 유효한 양으로 상기 프로게스토겐-포함하는 에멀젼을 피험자에게 투여함으로써, 외상성 CNS 손상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 그 밖의 CNS 질환의 치료 및 이들 증상의 완화는, 추가적으로 본원 하기에 나타낸 바와 같이 또한 고려된다.

본 발명은 수중유형 프로게스토겐-포함하는 조성물(oil-in-water progestogen-comprising compositions)의 제조하기 위한 과정을 추가적으로 제공한다.

본 발명에 따른 에멀젼 조성물은, 고지혈증과 같은 부작용을 피할 수 있도록, 보다 적은 지질이 유닛 부피 당 피험자에게 전달되도록, 보다 적은 오일을 유리하게 갖는다. 본 발명에 따라 에멀젼 조성물은 유리하게, 에멀젼의 물리적 또는 화학적 온전함을 절충하지 않으면서(without compromising the physical or chemical integrity of the emulsions) 15 min 동안 121 ℃에서 고압살균(autoclaving)함으로써 가열-멸균가능할 수 있다. 고압살균에 의한 멸균은, 미생물학적 안정성(microbiological safety)에 관하여 이로울 뿐만 아니라, 경제적으로 보다 비용 효율이 높다.

본 발명에 따른 에멀젼 조성물은 유리하게, 멸균, 즉시 사용가능한 형태로 제공되고, 실온에서 1 또는 2 년의 저장 수명(shelf life)을 갖는다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼 조성물은 유리하게, 상기 에멀젼의 화학적 안정성 및/또는 물리적 안정성이 유지되거나 또는 증진되면서, 오일에서의 향상된 프로게스토겐 용해도(improved progestogen solubility)가 달성된다. 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 에멀젼 조성물은 유리하게, 상기 원하는 혈청 프로게스토겐 레벨이 투여된 최소한의 오일에 이르도록, 오일에 대한 높은 프로게스토겐 비율(high progestogen-to-oil ratio)을 갖는다.

게다가, 본 발명의 상기 에멀젼 조성물은, 예를 들어, a) TBI 피험자가 투여시 유닛 프로게스토겐 당 보다 낮은 지질에 노출되고, b) 상기 에멀젼은 입자 크기에 대한 표준을 충족하고, 주사 액체(injection liquids), USP 788, Method 2 에 포함시키고, 및/또는 보다 낮은 레벨의 프로게스토겐 결정체를 포함하고, c) 상기 에멀젼 조성물은 낮은 PFAT₅ 값을 갖고, d) 보다 낮은 레벨의 화학적 불순물을 포함하고, e) 미생물학적 안정성을 위한 황금 표준 방법(gold standard method)을 사용하여 고압살균(autoclaved)될 수도 있고, f) 알코올 또는 잠재적으로 독성 유기 용매(potentially toxic organic solvents)를 포함하지 않고, 및/또는 g) 상기 조성물은 상기 에멀젼의 물리적 안정성을 절충하지 않으면서 저장될 수도 있는 점에서, 선행 기술을 넘는 안정한 장점으로부터 이익을 얻는다.

본 발명에서의 조성물의 투여는 유리하게, 선행 기술의 조성물에 관하여, 환자 투여량(patient dosing)에서 향상된 일관성을 제공한다. 상기 프로게스토겐이 상기 오일 상에서 완전하게 용해되고, 그 결과로 완전하게 생물학적 이용가능성이 있도록, 이는 에멀젼의 프로게스토겐 대 오일 대 인지질 비율을 최적화함으로써 달성된다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여는, 선행 기술의 에멀젼에 관하여, 보다 큰 투여량의 프로게스토겐이 유닛 부피 당 및/또는 유닛 오일 당 투여되도록 할 수 있고, 이런 이유로 보다 높은 혈청 프로게스토겐 레벨이 성취될 수도 있고, 선행 기술의 조성물의 투여와 비교하여, 보다 낮은 플라즈마 트리클리세이드 레벨(lower plasma triglyceride level)이 성취될 수도 있다.

조성물의 성분( components )

" 프로게스토겐 /오일 실시형태"에 사용된 프로게스토겐

본 발명의 상기 실시형태에 따라 상기 조성물은 유효한 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)으로서 프로게스토겐을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "프로게스토겐"은 천연 프로게스테론 및 합성 프로게스테론 둘 다를 포함한다. 보통, 상기 프로게스토겐은 화학식 Ⅰ을 갖고, 이 식에서, X₁ 및 X₂ 는 독립적으로 COCH₃, OCOC₅H₁₁, OH, C=CH, OCOCH₃, H, CH₂C=N 이고; 이 식에서, X₃ 는 H, CH₃, 또는 Cl로부터 선택된 것이고; 이 식에서, X₄는 H, OH, 또는 CH₃ 이고; 및 이 식에서, X₅ 는 CH₃ 또는 CH₂CH₃ 로부터 선택된 것이다. 상기 프로게스토겐은, 예를 들어 탄소 3 및 4, 4 및 5, 5 및 6, 6 및 7, 5 및 10, 10 및 9, 및/또는 15 및 16 사이의 그 이상의 이중 결합 중의 하나와 함께 고리 구조(ring structures)를 포함할 수도 있다.

화학식 Ⅰ

이러한 프로게스토겐은, 예를 들어 5-알파-디히드로프로게스테론(5-alpha-dihydroprogesterone), 6-데히드록-레트로프로게스테론(6-dehydro-retroprogesterone)[디드로게스테론(dydrogesterone)], 히드록시프로게스테론 카프로에이트(hydroxyprogesterone caproate) 레보노게스트렐(levonorgestrel), 노르에신드론(norethindrone), 노르신드론 아세테이트(norethindrone acetate); 노르에시노드렐(norethynodrel), 노르게스트렐(norgestrel), 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone), 클로르마디논(chlormadinone), 및 메게스트롤(megestrol)과 같은 프로게스테론 및 프로게스테론의 유도체를 포함한다. 본 발명의 프로게스토겐은, 프로게스테론 내로 6-α-메틸, 6-메틸, 6-엔, 및 6-클로로 치환기를 도입된 변형물 뿐만 아니라, 프로게스테론의 17알파-OH 에스테르을 생산하는 변형물(modification), 및/또는 19-노르-프로게스테론을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 추가적으로, 합성 프로게스토겐의 제한되지 않는 예는, 노르에신드론(norethindrone)(Micronor®), 노르게스트렐(norgestrel)(Ovrette®), 레보노게스트렐(levonorgestrel)[Norplant®: 에티닐 에스트라디올와 함께(with ethinyl estradiol); Alesse®, Nordette®], 게스토덴(gestodene), 아세트산 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone acetate)(Provera®), 프로게스톤(promegestone), 아세트산 노메게스트롤(nomegestrol acetate), 리네스트레놀(lynestrenol) 및 디에노제스트(dienogest)를 포함한다.

하나의 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은, 프로게스테론, 노르에시노드렐(norethynodrel), 노레티드론 아세테이트(norethidrone acetate), 메독시프로게스테론(medroxyprogesterone), 메독시프로게스테론 17-아세테이트, 레보노게스트렐(levonorgestrel), 디드로게스테론(dydrogesterone), 히드록시프로게스테론 카프로에이트(hydroxyprogesterone caproate), 노레티드론(norethidrone), 게스토덴(gestodene), 노메게스트롤 아세테이트(nomegestrol acetate), 프로메게스톤(promegestone), 디에노제스트(dienogest), 클로르마디니온(chlormadinion), 메게스트롤(megestrol), 메게스트롤 아세테이트, 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은, 5-알파-디히드로프로게스테론, 메드록시프로게스테론, 디드로게스테론(dydrogesterone) 및 프로게스테론 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.

매우 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론이다.

프로게스테론

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "프로게스테론"은, 하기의 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 프로게스토겐 패밀리의 일원(a member of the progestogen family)을 나타낸다:

화학식 Ⅱ

프로게스테론은 D4-프레그넨(pregnene)-3,20-디온(dione); 델타(delta)-4-프레그넨-3,20-디온; 또는 프레근(pregn)-4-엔(ene)-3,20-디온으로 또한 알려져 있다. 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스테론은 미분화되어 있다(the progesterone is micronized). Proquina(멕시코)는 미분화된 프로게스테론의 공급 회사 중 하나이다.

프로게스토겐 (프로게스테론을 포함)

본 발명의 프로게스토겐은 약제학적으로 수용가능한 염의 형태일 수도 있다.

"프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물은, 적어도 0.015 % 및 0.5 % wt./vol. 이하 양의 프로게스테론을 적절하게 포함한다.

바람직하게, "프로게스토겐/오일 실시형태" 및 "프로게스테론 실시형태"에 따른 상기 조성물은, 전체 부피 당 적어도 0.03 %, 보다 바람직하게 적어도 0.05 %, 보다 더 바람직하게 적어도 0.1 %, 가장 바람직하게 적어도 0.16 % 중량(wt./vol.)의 프로게스토겐/프로게스테론의 양[an amount of progestogen/progesterone of at least 0.03%, more preferably at least 0.05%, even more preferably at least 0.1%, most preferably at least 0.16% weight per total volume (wt./vol.)]을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 0.4 % 이하, 보다 바람직하게 0.3 % 이하, 보다 더 바람직하게 0.25 % 이하(wt./vol.)의 프로게스토겐/프로게스테론의 양을 바람직하게 포함한다.

특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 상기 조성물은, 프로게스테론, 바람직하게 미분화된 프로게스테론(micronized progesterone)의 전체 부피 당 0.2 % 중량(0.2% weight per total volume of progesterone, preferably micronized progesterone)을 포함한다.

그 밖의 약제학적으로 유효한 성분

본 발명에 따른 조성물은, 그 밖의 신경 영양적인 및/또는 신경 보호제(neurotrophic and/or neuroprotective agents)와 같은, 하나 또는 그 이상의 추가적인 치료상의 성분(therapeutic ingredients, APIs)을 포함할 수도 있다. 예를 들어, 이러한 제제는, 예를 들어 글루타메이트 흥분세포 독성(glutamate excitotoxicity)을 감소시키는 화합물을 포함하고, 신경 재생(neuronal regeneration)을 증진시킨다. 이러한 제제는 성장 인자(growth factor)를 포함하는 군으로부터 선택될 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다. "성장 인자"는, 성장하거나 또는 확산되도록 세포를 촉진하는 세포외 신호 분자(extracellular signaling molecule)를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 바람직하게 하루 당 200 내지 1000 IU의 투여량을 제공하도록 충분한 양으로 제2 치료제로서 비타민 D를 추가적으로 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 상기 조성물은, 0.1 IU/ml 내지 5 IU/ml, 바람직하게 0.5 IU/ml 내지 3 IU/ml의 농도로 비타민 D 를 포함할 수도 있다.

그 밖의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로 어떠한 유효한 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredients)을 포함하지 않는다. 특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 에스트라디올을 포함하지 않고, 보다 바람직하게 이들은 에스트로겐(estrogen)을 포함하지 않는다.

오일 상( Oil phase )

본 발명의 조성물은 수중유형 에멀젼이다. 본 발명에 따른 조성물의 소수성 상(또는 오일 상)은 오일이거나 또는 오일을 포함한다.

트리글리세리드는 바람직한 오일이다. 바람직하게 소수성/오일 상은, 30 ℃ 미만, 보다 바람직하게 20 ℃ 미만, 및 가장 바람직하게 10 ℃ 미만의 녹는점을 갖는 트리글리세리드를 포함한다.

"프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물은, 적어도 75 % wt./wt. 트리글리세리드, 보다 바람직하게 적어도 85 % wt./wt. 트리글리세리드를 포함하는 오일을 적절하게 포함한다.

"프로게스토겐/오일 실시형태" 및 "프로게스테론 실시형태" 둘 다의 보다 바람직하게 실시형태에서, 상기 소수성 상은, 적어도 90% wt./wt. 트리글리세리드, 가장 바람직하게 적어도 95% wt./wt. 트리글리세리드를 포함하는 오일이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 오일 상은, 적어도 45 % wt/wt의 전체 오일, 바람직하게 적어도 65 % wt/wt, 보다 바람직하게 적어도 75 % wt/wt, 가장 바람직하게 적어도 90 % wt/wt의 전체 오일의 양으로 "긴사슬 트리글리세리드(long-chain triglycerides)"를 포함한다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼의 바람직한 오일은 식물성 오일(vegetable oil)이거나, 또는 이를 포함한다. "식물성 오일"은 식물 종자(plant seeds) 또는 견과(nuts)로부터 유도된 것이다. 식물성 오일은, 세 가지 지방산[상기 오일의 근원에 따라, 다양한 수 및 위치(varying numbers and locations)에서의 불포화된 결합을 갖는, 길이에서 일반적인 14 내지 22 탄소]이 글리세롤에서의 3 가지 히드록실기를 갖는 에스테르 결합을 형성하는 경우에 형성된, 일반적으로 "긴-사슬 트리글리세리드(long-chain triglycerides)"(LCT)이다. 특정 실시형태에서, 매우 정제된 등급의 식물성 유지[또한 "매우 정제된(super refined)"로 불림]는, 수중유형 에멀젼의 안전(safety) 및 안정성(stability)을 보장하는데 사용된다. 특정 실시형태에서, 식물성 오일의 조절된 수소화(controlled hydrogenation)에 의해 생산된, 수소화된 식물성 오일은 본 발명에 사용될 수도 있다.

대표적인 식물성 오일은, 아몬드 오일(almond oil), 바바스 오일(babassu oil), 블랙 커런트 씨 오일(black currant seed oil), 보라지 오일(borage oil), 카놀라 오일(canola oil), 피마자 오일(caster oil), 코코넛 오일(coconut oil), 옥수수 오일(corn oil), 면실유(cottonseed oil), 올리브 오일(olive oil), 땅콩 오일(peanut oil), 팜 오일(palm oil), 팜 핵유(palm kernel oil), 유채유(rapeseed oil), 홍화유(safflower oil), 대두유(soybean oil), 해바라기 오일(sunflower oil) 및 참기름(sesame oil)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 오일의 수소화된 및/또는 부분적으로 수소화된 형태가 또한 사용될 수도 있다. 바람직한 오일은 홍화유, 참기름, 옥수수 오일, 올리브 오일 및/또는 대두유이다. 가장 바람직한 오일은 홍화유 오일 및/또는 대두유이다.

오일 상이 대두유인 경우의 조성물이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 대두유는, 9 내지 13 % 사이의 팔미트산 함량, 2.5 % 내지 5 % 사이의 스테아르산 함량, 17 % 내지 30 %의 올레산 함량, 48 % 내지 58 % 사이의 리놀레산(linoleic acid) 함량, 및 5 % 내지 11 %의 리놀렌산(linolenic acid) 함량을 가질 수도 있다.

바람직한 실시형태에서, 상기 에멀젼 조성물은, 구성된 트리글리세리드(structured triglycerides)의 3 % wt/wt 이하(no more than 3 % wt/wt), 보다 바람직하게 2 % wt/wt 이하 및 가장 바람직하게 1 % wt/wt 이하를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "구성된 트리글리세리드(structured triglyceride)"는, 6 내지 12 탄소 원자의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 기 및 12 초과(more than)의 탄소 유닛의 탄소 사슬 길이를 갖는 적어도 하나의 지방산 기(fatty acid group)를 갖는 트리글리세리드의 혼합물 또는 트리글리세리드들을 포함하는 트리글리세리드이다.

또 다른 실시형태에서, 상기 에멀젼 조성물은, 30 % 이하, 바람직하게 20 % 이하, 보다 바람직하게 10 % 이하, 가장 바람직하게 5 % 이하의, 전체 오일 상의 % wt./wt.로서 나타낸 양으로 구성된 트리글리세리드(structured triglycerides)를 포함한다.

특정 실시형태에서, 본원에 기재된 수중유형 에멀젼 조성물의 오일은 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglycerides)를 추가적으로 또는 선택적으로 포함할 수도 있다. "중간 사슬 트리글리세리드"(MCTs)는, 천연적으로 유도될 수 있거나 또는 합성될 수 있는 트리글리세리드 오일의 또 다른 클래스이다. MCTs는 길이에서 6 내지 10 탄소의 지방산으로부터 형성된 것이다. MCTs는 칼로리의 근원(source of calories)으로서 주사를 위한 에멀젼에 광범위하게 사용된다. 이러한 오일은, 예를 들어 Miglyol 812 (SASOL GmbH Germany) 또는 CRODAMOL GTCC-PN (Croda Inc, New Jersey)로서 상업적으로 입수가능하다. 그 밖의 낮은-녹는 중간 사슬 오일은 본 발명에서 또한 사용될 수도 있다. 특정 실시형태에서, 식물성 오일 및 MCT 오일의 조합(combinations)은 본 발명에서 사용된다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물에 포함된 상기 오일은, 35 %(wt/wt) 이하 중간 사슬 트리글리세리드(MCT)(less than or equal to 35% (wt/wt) medium chain triglycerides), 바람직하게 25 % (wt/wt) 이하 MCT, 보다 바람직하게 10 % (wt/wt) 이하, 가장 바람직하게 5 % (wt./wt) 이하 MCT를 포함한다.

다른 실시형태에서, 상기 오일-상은 동물 지방을 포함한다. "동물 지방(animal fat)"은 동물 근원(animal source)으로부터 유도된 오일을 나타낸다. 동물 지방은 또한 트리글리세리드를 포함하지만, 식물성 오일과 비교하여, 세 가지 지방산 체인에서의 불포화된 결합, 및 길이가 다양하다.

실온에서 고체인 소스(sources)로부터의 동물 지방은 만약 원하면 이들을 액체로 만들도록 처리될 수도 있다. 실온에서 본질적으로 액체인 그 밖의 타입의 동물 지방은, 어유(fish oil)와 같은 수산 오일(marine oils)을 포함한다. 어유 트리글리세리드(Fish oil triglycerides)는 12 내지 22 탄소 원자를 갖는 지방산을 일반적으로 갖는다. 대표적인 물고기 오일은 예를 들어 매우 정제된 물고기 오일 농축물(highly purified fish oil concentrates)을 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 오일-상은, 하나 또는 그 이상의 LCT 오일 및/또는 MCT 오일 및/또는 해양에 사는 근원(marine origin)의 오일의 혼합물이다. MCTs 는, 보다 낮은 극성 LCTs와 비교하여, 유효 성분의 보다 나은 용해도(better solubilisation)를 가질 수 있는 반면에, 주사를 위한 에멀젼에서의 대부분의 MCTs의 존재는 해로운 대사 효과와 연관되고, 따라서 안전(safety) 및 안정성(stability) 문제를 나타낼 수도 있다. 게다가, 카프릴산 에스테르와 같은 MCTs의 가수분해 생산물은 해로운 신경의 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 3 % wt/wt 이하 MCT, 바람직하게 2 % wt/wt 이하 MCT, 가장 바람직하게 1 % wt/wt 이하 MCT을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼은 MCT 오일을 포함하지 않는다.

하나의 실시형태에서, 상기 에멀젼은, 모노글리세리드(monoglycerides), 디글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 아세틸화된 디글리세리드 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 극성 변형인자(polarity modifier)의 0.9 % wt/wt 이하, 바람직하게 0.8 % wt/wt 이하, 보다 바람직하게 0.5 % wt/wt 이하를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 에멀젼은 0.9 % wt/wt 이하, 바람직하게 0.8 % wt/wt 이하, 보다 바람직하게 0.5 % wt/wt이하 모노글리세리드를 포함한다.

다르게 표현된, 상기 에멀젼은, 모노글리세리드, 디글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 디글리세리드, 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 극성 변형인자의, 인지질의 30 중량% 이하, 보다 바람직하게 20 중량% 이하, 보다 더 바람직하게 10 중량% 이하 및 가장 바람직하게 5 중량% 이하를 바람직하게 포함한다(Expressed differently, the emulsion preferably contains not more than 30%, more preferably not more than 20%, even more preferably not more than 10% and most preferably not more than 5% by weight of phospholipid, of a polarity modifier selected from the group consisting of monoglycerides, diglycerides, acetylated monoglycerides, acetylated diglycerides and/or mixtures thereof). 에멀젼의 인지질 함량에 관하여 현저한 농도에서의 극성 변형인자의 사용은, 인지질의 안정화된 성질에서의 불리한 효과를 갖는 것으로 여겨진다.

또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 20 % 미만(less than), 바람직하게 10 % 미만, 보다 바람직하게 5 % 미만, 가장 바람직하게 2 % 미만의, 전체 오일 상의 % wt./wt.로서 나타낸 양으로, 모노글리세리드, 디글리세리드, 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 디글리세리드 및/또는 이의 혼합물로부터 선택된 극성 변형인자를 포함한다.

또 다른 실시형태에서, 상기 오일 상은, 전체 오일 모노글리세리드 및/또는 아세틸화된 모노글리세리드의 10 % wt/wt 이하를 포함한다.

본 발명의 "프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물의 전체 오일 함량(wt./vol.)은 적어도 0.5% 이고 10 % (wt/vol) 이하이다.

"프로게스토겐 실시형태" 및 "프로게스토겐/오일 실시형태" 둘 다에 따른 상기 조성물의 전체적인 오일 함량은, 적어도 1 %, 보다 바람직하게 적어도 2 %, 보다 더 바람직하게 적어도 4 %, 가장 바람직하게 적어도 5 %(wt/vol)이다. 본 발명의 에멀젼의 전체 오일 성분은, 바람직하게 9 %(wt./vol.) 이하, 보다 바람직하게 8 %(wt./vol.) 이하 및 가장 바람직하게 7 %(wt./vol.) 이하이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 6 % wt./vol. 오일, 바람직하게 대두유를 포함한다. 바람직한 대두유는, 48 % 초과(greater than 48%)의 리놀레산 함량 및 17 % 초과의 올레산 함량을 가질 수도 있다. 이러한 특성을 갖는 대두유의 예는 Fresenius Kabi (Sweden)에 의해 정제된 Soya-bean oil이다.

특정 실시형태에서, 프로게스토겐의 상당한 비율(substantial proportion)은 수중유형 에멀젼의 오일 액적(oil droplets) 내에 포함된다. 특정 실시형태에서, 80 % 초과의 상기 프로게스토겐은 용해되고, 상기 오일 액적 내에 남아있는다. 특정 실시형태에서, 상기 프로게스토겐의 85 %, 90 %, 92 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % 또는 99.5 %는 상기 오일 상에 용해된다.

수성 매질( Aqueous Medium )

본 발명의 수중유형 에멀젼은 추가적으로 수성 매질을 포함한다. "수성 매질" 또는 "수성 상"은 물-포함하는 액체를 나타낸다. 바람직한 실시형태에서, 상기 수성 매질은 물 및/또는 수성 완충용액(aqueous buffer solution)이다. 본 발명의 "프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물은 적합하게 80-99.4% wt./vol을 포함한다. 바람직하게, "프로게스토겐/오일 실시형태" 및 "프로게스테론 실시형태"에 따른 상기 조성물은 90-97% wt./vol. 수성 매질을 포함한다.

본 발명에 따른 조성물은 생리학적으로 양립될 수 있는 완충화제(physiologically compatible buffering agent)의 0 내지 4 mM을 또한 선택적으로 포함한다.

인지질( Phospholipid )

본 발명의 조성물은 추가적으로, 인지질을 포함하는 하나 또는 그 이상의 유화제/계면활성제(emulsifiers/surfactants)를 포함한다. 본 발명에 사용된 유화제는 바람직하게 천연 기원(natural origin)이다. 자연적으로 발생된 유화제는, 소이 레시틴(soy lecithin), 달걀 레시틴, 해바라기 오일 레시틴, 스핑고신, 강글리오시드(gangliosides), 및 피토스핑고신(phytosphingosine) 및 이의 조합을 포함한다. 수소화된 레시틴, 즉 레시틴의 조절된 수소화 생산물(the product of controlled hydrogenation of lecithin)은 본 발명에서 또한 사용될 수도 있다.

본 발명의 "프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물은 0.0425 % 내지 4.1 % wt./vol., 바람직하게 0.064 % 내지 3.4 % wt./vol. 인지질을 적합하게 포함한다.

본 발명에서 유용한 대표적인 인지질은, 포스파타딜 콜린(phosphatidyl choline), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딘산 및 이의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 것들은 일반적으로 4 내지 22 탄소 원자, 및 보다 일반적으로 10 내지 18 탄소 원자 및 다양한 포화(varying degrees of saturation)를 갖는다. 수중유형 에멀젼의 인지질 성분은 단일 인지질 또는 몇몇의 인지질 혼합물일 수도 있다. 사용된 인지질은 천연 또는 합성된 것일 수도 있지만, 비경구, 특히 정맥 투여에 적합하여야 한다.

적합한 인지질의 완전하지 않는 리스트(non-exhaustive list)는 하기에 기재되어 있다: 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스파티딘산(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), 나트륨 염(sodium salt)(DMPA,Na), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스파티딘산(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), 나트륨 염(sodium salt)(DPPA,Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스파티딘산(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphatidic acid), 나트륨 염(sodium salt)(DSPA,Na)을 포함하는, 포스파티딘산; 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine)(DLPC), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC)을 포함하는, 포스포콜린(phosphocholine); 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DLPE), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DMPE), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE)을 포함하는, 포스포에탄올아민(phosphoethanolamines); 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DLPG, Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DMPG, Na), 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 암모늄 염(ammonium salt)(DMP-sn-1-G,NH4), 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DPPG,Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(DSPG,Na), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-sn-1-글리세롤, 나트륨 염(DSP-sn-1G,Na)을 포함하는, 포스포글리세롤(phosphoglycerols); 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-L-세린, 나트륨 염(DPPS,Na)을 포함하는, 포스포세린(phosphoserines); 1-팔미토일-2-올레오일(oleoyl)-sn-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 나트륨 염(POPG,Na), 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포글리세롤, 암모늄 염(ammonium salt)(POPG,NH4)을 포함하는, 혼합된 사슬 인지질(mixed chain phospholipids); 1-팔미토일-2-lyso-sn-글리세로-3-포스포콜린(P-lyso-PC), 1-스테아릴(Stearoyl)-2-lyso-sn-글리세로-3-포스포콜린(S-lyso-PC)을 포함하는, 리소인지질(lysophospholipid); N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DPPE, 나트륨 염, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DSPE, 나트륨 염, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 5000)-MPEG-5000-DPPE, 나트륨 염, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 750)-MPEG-750-DSPE, 나트륨 염, N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌글리콜 2000)-MPEG-2000-DSPE, 나트륨 염을 포함하는, 페길화된 인지질(pegylated phospholipids).

바람직한 실시형태에서, 조성물의 전체 부피 기초 중량(wt./vol.)(by weight based on the total volume of the composition)으로 본 발명에 따른 상기 조성물에서의 인지질의 양은, 적어도 0.064 %, 바람직하게 적어도 0.085 %, 보다 바람직하게 적어도 0.25 %, 보다 더 바람직하게 적어도 0.3 %, 보다 더 바람직하게 적어도 0.35 %, 가장 바람직하게 적어도 0.5 % 이다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물의 전체 부피 기초 중량(wt./vol.)으로 본 발명에 따른 조성물에서의 인지질의 양은, 3.4 % 이하, 바람직하게 3.3 % 이하, 보다 바람직하게 2.6 % 이하, 보다 더 바람직하게 2.3 % 이하, 보다 더 바람직하게 2.2 % 이하, 가장 바람직하게 2.1 % 이하이다.

가장 매우 바람직한 조성물은, 0.7 % 내지 2.0 %의 범위 내, 바람직하게1.0 % 내지 1.3 %의 범위 내, 가장 바람직하게 1.02 %의 양(wt./vol.)으로 인지질을 포함한다. 이러한 제한 내에 인지질을 포함하는 조성물은 저장을 통해 탁월한 물리적 안정성 및 pH 안정성을 나타낸다.

보다 바람직한 실시형태에서, 상기 인지질 성분은, 79 % 포스파티딜 콜린(phosphatidylcholine), 18 % 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 2 % 스핑고미엘린 및 1 % 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)과 같은, 인지질의 혼합물을 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 인지질 유화제의 근원은 레시틴, 바람직하게 달걀 레시틴(egg lecithin)이다. United States Pharmacopoeia (USP)에 따라, 레시틴은, 트리글리세리드, 지방산 및 탄수화물과 같은 그 밖의 물질의 다양한 양으로 결합된, 포스파타딜콜린(phosphatidylcholine), 포스포파타딜에탄올아민, 포스파타딜세린(phosphatidylserine) 및 포스파타딜이노시톨(phosphatidylinositol)로 주로 이루어진, 아세톤-불용성 인지질의 복합 혼합물(complex mixture of acetone-insoluble phospholipids)을 기재하는 비상품명(non-proprietary name)이다.

콩 레시틴 및 달걀 레시틴[이러한 화합물의 수소화된 형태(hydrogenated versions)를 포함]은, 생물학적 시스템에서 긴 역사의 안정성을 갖고, 결합된 유화작용(combined emulsification) 및 가용화 특성(solubilization properties)을 보유하며, 대부분의 합성 계면활성제 보다 더 빠르게 무해한 물질(innocuous substances) 내로 생체 내 대사작용되는 경향이 있다. 상업적으로 입수가능한 소야 레시틴/인지질(Commercially available soya lecithin/phospholipids)은 Centrophase 및 Centrolex products(Central Soya), Phospholipon(Phospholipid GmbH, Germany), Lipoid (Lipoid GmbH, Germany), EPIKURON (Degussa), 및 PL90 (Fresenius Kabi, Sweden)이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 인지질의 근원(source)은 달걀 레시틴이다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 인지질을 포함하는 유화제의 전체 양은 조성물의 전체 부피 기초한 0.05 중량% 내지 4.8 중량%의 범위(wt./vol.)(a range of 0.05% to 4.8% by weight based on the total volume of the composition) 내이다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 레시틴의 양(wt./vol.)은, 4.2 % 이하, 바람직하게 3.4 % 이하, 보다 바람직하게 2.9 % 이하, 보다 더 바람직하게2.6 % 이하, 보다 더 바람직하게 2.5 % 이하, 가장 바람직하게 2.0 % 이하이다.

특정 실시형태에서, 레시틴, 특히 달걀 레시틴의 전체 양(wt./vol.)은, 0.08 % 이상, 보다 바람직하게 0.1 % 이상, 보다 더 바람직하게 0.15 % 이상, 보다 더 바람직하게 0.2 % 이상, 보다 더 바람직하게 0.3 % 이상, 보다 더 바람직하게 0.35 % 이상, 가장 바람직하게 0.6 % 이상이다.

가장 바람직한 조성물은, 0.8 % 내지 2.3 % 범위, 바람직하게 0.9 % 내지 1.5 %, 보다 더 바람직학 1.0 % 내지 1.3 %, 보다 더 바람직하게 1.2 %의 범위 내의 양(wt./vol.)으로 달걀 레시틴을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 달걀 레시틴은, 60 - 80 % wt./wt., 바람직하게 67 % wt./wt. 포스파티딜 콜린(phospatidyl choline); 10-20 % wt./wt., 바람직하게 15 % wt./wt 포스파티딜에탄올아민(phospatidlylethanolamine); ≤3 % wt./wt, 바람직하게 2 % wt./wt 스핑고미엘린; 및 ≤3% wt./wt, 바람직하게 1% wt./wt 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine)을 포함한다. "Egg lecithin PL"(Fresenius Kabi AB)은 이러한 인지질 함량을 갖는 달걀 레시틴의 하나의 예이다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 폴리에틸렌 글리콜 15-히드록시스테아레이트(polyethylene glycol 15-hydroxystearate)의 1.5 % wt/wt 이하(no more than), 바람직하게 1.2 % wt/wt 이하, 보다 바람직하게 0.8 % wt/wt 이하, 및 가장 바람직하게 0.4 % wt/wt 이하를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 1.5 % wt/wt 이하, 바람직하게 1.2 % wt/wt 이하, 보다 바람직하게 0.8 % wt/wt 이하, 가장 바람직하게 0.4 % wt/wt 이하의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및/또는 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜을 포함한다.

보조-계면활성제( Co - surfactant )

본 발명에 따른 조성물은 선택적으로 보조-계면활성제를 포함한다. 이론에 얾매이지 않으면서, 보조-계면활성제는 에멀젼의 형성 동안에 액체 액적을 안정화되고, 따라서 최종의 에멀젼 조성물의 에멀젼 액적 크기 및 안정성에 영향을 주는 것으로 추정된다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 보조-계면활성제는, 액체 에멀젼의 합체(coalescence) 및/또는 응집(flocculation)을 예방하는 이러한 것들이다. 대표적인 보조-계면활성제는, 콜레스테롤, 올레산, 올레산염, Tween80[PEG-소르비탄 모노올레이트(PEG-sorbitan monooleate)], HCO-60, Solutol H15[폴리옥시에틸렌-660-히드록시스테아레이트(polyoxyethylene-660-hydroxystearate)], PEG-400[폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)], Pluronic F68(BASF), Cremophor EL[폴리옥시에틸렌-35-리시놀레이트(polyoxyethylene-35-ricinoleate)], 또는 디옥시콜산(deoxycholic acid)과 같은, 담즙산의 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 그 밖의 실시형태에서, 보조-계면활성제는, C₁₂-C₂₂ 지방산, 이의 염, 및/또는 이의 혼합물, 바람직하게 C₁₆-C₂₀ 지방산, 이의 염, 및/또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게 C₁₈ 지방산, 이의 염 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 지방산은 모노-불포화된 것(mono-unsaturated)이다.

몇몇 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는, 0.005 % 이상, 바람직하게 0.01 % 이상, 보다 바람직하게 0.02 % 이상의 양(wt./vol.)으로 본 발명의 조성물에 존재할 수도 있다. 다른 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는, 4 % 이하, 바람직하게 1 % 이하, 보다 바람직하게 0.04 % 이하의 양(wt./vol.)으로 본 발명의 조성물에 존재한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는, 팔미트산(palmitic acid), 올레산(oleic acid) 또는 스테아르산(stearic acid), 또는 이의 알칼리염(alkali salts)과 같은, 긴-사슬 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다. 올레산염 및/또는 올레산, 특히 올레산 나트륨은 보다 바람직한 보조-계면활제이다.

특정 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산염 및/또는 올레산이고, 상기 보조-계면활성제는, 0.005 % 이상, 바람직하게 0.01 % 이상, 보다 바람직하게 0.02 % 이상의 양(wt./vol.)으로 존재한다. 특정 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산염 및/또는 올레산이고, 보조-계면활성제는, 0.5 % 이하, 바람직하게 0.2 % 이하, 보다 바람직하게 0.1 % 이하, 가장 바람직하게 0.05 % 이하의 양(wt./vol.)으로 존재한다.

보다 바람직한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산 나트륨이고, 0.03 % wt./vol의 양으로 존재한다.

본 발명의 조성물은, 연장된 기간 동안에 비경구 주입, 바람직하게 정맥내 주입에 바람직하게 적합하다. 투여의 일반적인 기간은, 예를 들어 3 내지 7일일 수도 있다. 따라서, 바람직한 실시형태에서, 특정한 보조-계면활성제의 농도는, 이리테이션(irritation), 시토크롬 P450 저해제(cytochrome P450 inhibition) 등과 같은 부작용을 예방하도록, 최소한으로 유지되어야 한다. 바람직한 실시형태에서, Pluronic F68 (폴리(에틸렌글리콜)-13-폴리(프로필렌 글리콜 코-프로필렌 글리콜)[poly(ethyleneglycol)-13-poly(propylene glycol co-propylene glycol]은 0.7 % 미만(wt./wt.), 바람직하게 0.5 % 미만(wt./wt.)의 양으로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, Solutol-HS (Macrogol-15-hydroxystearate)은 1.2 % 미만(wt./wt.), 바람직하게 1 % 미만(wt./wt.)의 양으로 존재한다.

삼투압 제제( Osmotic agent )

본 발명의 "프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물은 삼투압 제제 및/또는 긴장성 조절인자(tonicity modulator)를 적절하게 포함한다. 바람직하게, 후자의 조성물은 200 내지 1000 mOsm/kg의 범위에서의 삼투질 농도(osmolality)를 갖는다.

"프로게스토겐/오일 실시형태" 및 "프로게스테론 실시형태" 둘 다의 바람직한 실시형태에 따라, 본 발명에 따른 조성물은, 등장성(isotonic) 및 삼투압이 등장(iso-osmotic)이다. 본 발명의 조성물은 220-600 mOsm/kg, 가장 바람직하게 230-360 mOsm/kg의 삼투질 농도(osmolality)를 유리하게 갖는다.

적합하게 삼투성 및/또는 긴장성 조절 제제(tonicity modulating agents)는, 칼슘 또는 염화 나트륨, 트레할로스(trahalose), 수크로스, 소르비톨, 글리세롤, 글루코스, 자일리톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 알부민, 아미노산 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 실시형태에서, 270 내지 330 mOsm/kg, 바람직하게 280 내지 300 mOsm/kg의 삼투질 농도(osmolality)는, 글리세롤, 덱스트로오스(dextrose), 락토오스(lactose), 소르비톨 또는 수크로스와 같은, 삼투압(osmotic pressure)을 또한 증가시키는 제제로 달성된다.

바람직한 실시형태에서, 상기 삼투압 제제는, 글리세롤, 소르비톨 또는 자일리톨과 같은 생리학적으로 수용가능한 폴리올(physiologically acceptable polyol)이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 삼투압 제제는 글리세롤이다.

본 발명의 조성물의 삼투압 제제 및/또는 긴장성 조절제(tonicity regulating agent)는 해로운 생물학적 효과를 가지지 않는 농도로 일반적으로 사용된다. 최종 생산물은, 중심 또는 말초 정맥 카테터(central or peripheral venous catheter)를 통해 에멀젼의 주입을 가능하게 하도록 바람직하게 등장성이다.

바람직한 실시형태에서, 상기 글리세롤은 삼투압 제제이고, 글리세롤은 1 % 초과(greater than), 바람직하게 2 % 초과, 보다 바람직하게 2.3 % 초과의 농도(wt./vol.)로 존재한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 글리세롤은, 5 % 미만, 바람직하게 3 % 미만, 보다 바람직하게 2.7 % 미만의 농도(wt./vol.)로 존재한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼은 2.5 % 글리세롤을 포함한다.

pH 조절제( pH regulating agent )

본 발명에 따른 조성물은, pH 6.0 내지 pH 9.0, 바람직하게 pH 6.5 내지 pH 8.5, 가장 바람직하게 pH 7.0 내지 8.0의 범위 내로 pH 를 갖는다. 상기 조성물의 pH 는, 예를 들어, 지방산에서의 음전하(negative charge)를 중화시키는 적절한 염기의 사용을 통해, 적절한 완충용액 또는 이의 조합을 통해, 본 분야에서 알려진 방법으로 조절될 수도 있다. 다양한 염기 및 완충용액은 본 발명의 에멀젼과 함께 적절하게 사용될 수도 있다. 본 분야에서의 숙련자는, 상기 에멀젼에 완충용액의 첨가가 최종 pH 뿐만 아니라, 상기 에멀젼의 이온 강도(ionic strength)에 영향을 줄 것임을, 인지할 수 있을 것이다. 높은 이온 강도 완충용액(High ionic strength buffers)은 에멀젼의 제타 전위(zeta potential)에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 따라서, 바람직하지 않다. 바람직한 실시형태에서, pH는 1 N 수산화 나트륨의 첨가에 의한 원하는 값으로 조절된다.

선택적인 첨가제

본 발명에 따른 조성물은, 산성화제(acidifying agents), 알칼리화제(alkalizing agents), 결합(binding agents), 킬레이트(chelating agents), 착화제(complexing agents), 가용화제(solubilizing agents), 방부제(antiseptics), 보존제(preservatives)[항미생물제(antimicrobials) 및 항산화제(antioxidants)를 포함], 현탁제(suspending agent), 안정제(stabilizing agents), 습윤제(wetting agents), 점성 변형제(viscosity modifying agents), 용매(solvents), 동해방지제(cryo-protectants), 희석제(diluent), 윤활제(lubricant) 또는 그 밖의 생체에 적합한 물질(biocompatible materials)과 같은, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 첨가제를 선택적으로 포함한다. 특정 실시형태에서, 이러한 첨가제는, 콜로이드 분산액(colloidal dispersion)을 안정화시키거나, 또는 본 발명의 생체에 적합한 제형을 제공하는데 도움이 된다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비타민 E 를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비타민 C 를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 헥사소듐 피테이트(hexasodium phytate)를 포함하지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 알코올 유리된, 또는 실질적으로 알코올 유리된 것이다(the compositions of the present invention are free of, or substantially free of, alcohol). 하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 에탄올 유리된, 또는 실질적으로 에탄올 유리된 것이다. 추가적인 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로 또는 대안적으로 유기 용매(organic solvents)를 포함하지 않는다.

바람직하게, 본 발명의 "프로게스테론 실시형태"에 따른 조성물은 2.5% wt./vol. 미만 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)를 포함한다.

"프로게스테론 실시형태"에 따른 조성물 및 "프로게스토겐/오일 실시형태"에 따른 조성물 둘 다는, 바람직하게 1 % 미만 wt./vol.벤질 벤조에이트를 포함한다. 보다 바람직하게, 상기 조성물은 1 % 미만 wt./vol. 벤질 알코올 및/또는 이의 유도체를 포함한다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 벤질 벤조에이트를 포함하지 않고, 보다 바람직한 실시형태에서, 벤질 알코올 및/또는 이의 유도체를 포함하지 않는다. 하나의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 포함하지 않는다.

에멀젼 성분( Emulsion Components )의 비율

본 발명의 조성물을 포함할 수도 있는 상이한 성분의 대표적인 양은 상기에 제시되어 있으면서, 본 발명의 그 밖의 양상은 하기에 나타낸 바와 같은 특정한 성분의 비율에 관한 것이다.

프로게스토겐 : 오일 비율

상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물은, 최소한의 지질이 투여된 조성물의 유닛 부피 당(per unit volume) 피험자에게 전달되도록, 고지혈증과 같은 해로운 부작용을 피하도록, 유리하게 낮은 오일 함량을 갖는다. 게다가, 몇몇 실시형태에서, 상기 조성물은, 프로게스토겐의 보다 높은 투여량은 유닛 오일 당(per unit oil) 피험자에게 전달될 수 있도록, 상기 에멀젼의 화학적 안정성 및/또는 물리적 안정성이 유지되거나 또는 개선되면서, 오일에서의 개선된 프로게스토겐 용해도가 성취된다.

"프로게스테론 실시형태"에 따른 조성물은 일반적으로, 적어도 1 : 35, 보다 바람직하게 적어도 1: 33, 보다 더 바람직하게 적어도 1 : 32의 프로게스테론 대 전체 오일 성분(wt./wt.)의 비율로의 프로게스테론 및 오일을 포함한다.

"프로게스토겐/오일 실시형태" 및 "프로게스테론 실시형태"의 특히 바람직한 실시형태에 따라, 프로게스토겐 대 전체 오일 성분(wt./wt.)의 비율은 적어도 1 : 31 이다. 일반적으로, 후자의 비율은 1 : 22를 초과하지 않고, 보다 바람직하게 이는 1 : 23 을 초과하지 않고, 보다 바람직하게 이는 1 : 24 을 초과하지 않고,보다 바람직하게 이는 1 : 25를 초과하지 않고, 보다 바람직하게 이는 1 : 26을 초과하지 않고, 보다 바람직하게 이는 1 : 27을 초과하지 않고, 보다 바람직하게 이는 1 : 28 을 초과하지 않고, 가장 바람직하게 이는 1 : 29 를 초과하지 않는다. 하나의 실시형태에서, 프로게스토겐 대 오일 성분의 비율은 1 : 32 내지 1 : 25(wt./wt.), 보다 바람직하게 1 : 31 내지 1 : 29(wt./wt.) 사이이다.

바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 1 % 초과, 바람직하게 1.5 % 초과, 보다 바람직하게 2 % 이상, 특히 2.2 % 이상의 오일의, %wt./wt.로서 나타낸 양으로, 프로게스토겐, 바람직하게 프로게스테론을 포함한다. 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은, 오일의 2.5 % 초과, 보다 바람직하게 3 % 초과, 가장 바람직하게 3.2 % wt./wt.의 양으로 존재한다.

인지질 : 오일 비율

수중유형 조성물에서의 인지질의 초과량은, 에멀젼 안정도 상에서 차례로 부정적인 영향을 주는, pH 에서의 감소(drop)를 초래하는, 고압살균(autoclaving) 및/또는 저장 다음의 인지질 분해 생산물(phospholipid degradation products)에서의 증가를 유도할 수 있음이, 발견되었다. 게다가, 초과량의 인지질은, 조성물에서의 큰 지방-유리 미셀(large fat-free micelles)의 수를 증가, 이런 이유로 PFAT₅ 값에서의 원하지 않는 증가를 유도할 수도 있다. 반면에, 인지질의 매우 낮은 레벨을 갖는 조성물은, 고압살균에 의한 살균 및 저장을 견디어 내도록, 충분한 에멀젼 액적 안정도를 나타내지 않는다. 본 발명의 조성물은, 원하는 범위 내의 pH 가 가열-멸균 및 저장을 통해 유지되면서, 최적의 입자 크기 분포 및 우수한 물리적인 안정성이 성취되도록, 오일 및 인지질의 최적화된 레벨을 갖는다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 6.8 % 초과, 바람직하게 8.4% 초과, 보다 바람직하게 12 % 초과, 보다 더 바람직하게 14 % 초과, 가장 바람직하게 15 % 초과, 오일의 % wt./wt.로서 나타낸 양으로 인지질을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 43 % 이하, 바람직하게 42.5 % 이하, 보다 바람직하게 26 % 이하, 보다 바람직하게 25 % 이하, 가장 바람직하게 22 % 이하, 오일의 % wt./wt로서 나타낸 양으로 인지질을 포함한다.

보다 바람직한 실시형태에서, 인지질은 오일의 16 내지 18 % (wt./wt.)의 범위 내의 양으로 존재한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 8 % 이상, 바람직하게 10 % 이상, 보다 바람직하게 13 % 이상, 보다 더 바람직하게 15 % 이상, 가장 바람직하게 18 % 이상, 오일의 % wt./wt 로서 나타낸 양으로, 레시틴, 바람직하게 달걀 레시틴을 포함한다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, 50 % 이하, 바람직하게 48 % 이하, 보다 바람직하게 40 % 이하, 보다 더 바람직하게 33 % 이하, 가장 바람직하게 31 % 이하, 오일의 % wt./wt로서 나타낸 양으로, 레시틴, 바람직하게 달걀 레시틴을 포함한다.

보다 바람직한 실시형태에서, 달걀 레시틴은 오일의 19 내지 21 %(wt./wt.)의 범위 내의 양으로 존재한다.

보조-계면활성제 : 오일 비율

본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 조성물은 보조-계면활성제, 바람직하게 올레산염 또는 올레산을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 0.02 초과, 오일의 % wt./wt로서 나타낸 양으로 존재한다. 바람직하게, 오일의 % wt./wt.로서 나타낸 양으로, 상기 조성물에 포함된 보조-계면활성제의 농도는, 0.08 % 이상, 바람직하게 0.1 % 이상, 보다 바람직하게 0.3 % 이상이다. 그 밖의 바람직한 실시형태에서, 상기 오일의 % wt./wt.로서 나타낸 양으로, 상기 조성물에 포함된 보조-계면활성제의 농도는, 2 % 이하, 바람직하게 0.9 % 이하, 보다 바람직하게 0.7 % 이하이다.

보다 바람직한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산염 또는 올레산이고, 상기 오일의 0.5 %(wt./wt.)의 양으로 존재한다.

보조계면활성제 : 인지질 비율

본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 인지질 및 보조-계면활성제, 바람직하게 올레산염을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제 및 상기 인지질은, 1 : 85 초과, 바람직하게 1 : 82 초과, 보다 바람직하게 1 : 68 초과, 보다 바람직하게 1 : 51 초과, 가장 바람직하게 2 : 85 초과의 보조-계면활성제 대 인지질 비율(wt./wt.)로 바람직하게 존재한다. 이러한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제 및 상기 인지질은, 1 : 12 이하, 바람직하게 1: 17 이하, 보다 바람직하게 1 : 20 이하, 보다 더 바람직하게 1 : 26 이하, 가장 바람직하게 1 : 34이하, 보조-계면활성제 대 인지질 비율(wt./wt.)로 바람직하게 존재한다.

바람직한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산염이고, 보조-계면활성제 대 인지질 비율(wt./wt.)은 1 : 51 내지 1 : 30, 바람직하게 1 : 51 내지 1 : 34의 범위 내에 있다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 레시틴 및 보조-계면활성제, 바람직하게 올레산염을 포함한다. 이러한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제 및 레시틴은, 1 : 100 초과, 바람직하게 1 : 80 초과, 보다 바람직하게 1 : 70 초과, 보다 바람직하게 1 : 60 초과, 가장 바람직하게 1 : 50 초과의 보조-계면활성제 대 레시틴 비율(wt./wt.)을 바람직하게 나타낸다. 이러한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제 및 상기 레시틴은, 1 : 15 이하, 바람직하게 1: 20 이하, 보다 바람직하게 3 : 70 이하, 보다 더 바람직하게 1 : 30 이하, 가장 바람직하게 1 : 40 이하의 비율(wt./wt.)로 바람직하게 존재한다.

바람직한 실시형태에서, 상기 보조-계면활성제는 올레산염이고, 상기 레시틴은 달걀 레시틴이고, 상기 보조-계면활성제 대 레시틴 비율(wt./wt.)은 1 : 60 내지 1 : 30, 바람직하게 1 : 60 내지 1 : 35의 범위 내이다.

프로게스토겐 : 인지질 비율

하나의 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 인지질의 58 % wt./wt. 미만, 바람직하게 인지질의 29 % wt./wt.의 양으로 존재한다. 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물의 또 다른 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론이고, 상기 프로게스테론은, 7.8 % 초과, 바람직하게 9.8 % 초과, 보다 바람직하게 13 % 초과, 보다 더 바람직하게 15 % 초과의 인지질의 % wt./wt.로서 나타낸, 양으로 존재한다.

바람직하게, 본 발명에 따른 조성물의 또다른 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론이고, 상기 프로게스테론은, 47 % 미만, 바람직하게 39 % 미만, 보다 바람직하게 26 % 미만, 보다 더 바람직하게 20 % 미만의, 인지질의 % wt./wt.로서 나타낸, 양으로 존재한다.

본 발명에 따른 조성물의 하나의 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론이고, 인지질은 레시틴에 의해 제공되고, 프로게스테론 및 레시틴은, 1 : 15 내지 2 : 5, 바람직하게 1 : 12 내지 1 : 3, 보다 바람직하게 1 : 9 내지 2 : 9, 보다 더 바람직하게 2 : 15 내지 1 : 6 의 비율로 존재한다. 바람직한 실시형태에서, 프로게스테론 대 레시틴 비율(wt/wt)은 1 : 2 미만, 바람직하게 1 : 4 미만이다.

프로게스토겐 : 보조-계면활성제 비율

하나의 실시형태에서, 보조-계면활성제는 프로게스토겐의 2.5 중량% 초과, 바람직하게 프로게스토겐의 5 중량% 초과의 양으로 본 발명에 따른 조성물에 존재한다.

포장( Packaging )

본 발명의 조성물은 바람직하게 즉시 사용가능(ready-to-use)하다. 본원에 사용된 바와 같은 "즉시 사용가능한"은, 다양한 성분의 희석 또는 혼합과 같은 추가적인 처리를 필요로 하지 않는 것을 의미한다.

본 발명의 조성물은 밀봉된 포장에 제공될 수도 있다. 포장(packaging)은 액체 제형 및 프로게스토겐과 함께 사용하기 위해 호환되어야 한다. 액체 제형의 포장에 적합하지 않는 물질의 예는 PVC 및 DEHP 를 포함한다. 액체 제형과 호환되는 적합한 포장은, 폴리프로필렌-기초 백(polypropylene-based bags) 및 유리병(glass bottles)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일반적인 유리는 본 발명의 조성물을 위한 바람직한 포장(preferred packaging)이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 밀봉된 용기에 포장된 것이다. 상기 용기는 물리적인 환경으로부터의 보호를 제공하도록 겉포장될 수도 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 250 ml의 부피를 갖는 밀봉된 용기에 포장된다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 불활성 기체(inert gas)의 헤드스페이스(headspace) 하에서의 밀봉된 용기(sealed container)에 포장된 것이다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은 불활성 기체에 포장된 것이다. 하나의 실시형태에서, 불활성 용기는 폐쇄된 빛이다(the inert containers are light occluded). 다른 실시형태에서, 상기 용기는 이중충 벽(double-layered wall)을 포함하고, 바람직한 실시형태에서, 두 개의 층 사이의 영역은 산화를 방지하기 위해 불활성 기체로 채워진다.

연장된 저장을 위해, 상기 포장 물질은, 상기 조성물 내의 산소 분해의 형성을 방지하기 위해, 본 발명의 조성물에 대하여 주위 공기(ambient air)로부터 산소의 확산을 방지하기 위해 필요하다.

또 다른 실시형태에서, 상기 조성물은 단위 투여량(unit dose)으로 포장된 것이다. 단위 투여량은, 피험자에 대한 프로게스토겐 한 회분의 투여량(progestogen bolus dose)의 투여를 위해, 또는 치료의, 첫 번째 시간, 바람직하게 첫 번째 2 시간, 보다 바람직하게 첫 번째 4 시간 동안 상기 조성물의 투여를 위한, 충분한 조성물을 제공한다. 유닛 투여랑(unit dose)은, 비상 상황(emergency situations), 예를 들어, 구급차에서의 긴급 보조자에 의해, 또는 손상/사건(injury/event)이 발생된 위치에서, 첫 번째 돕는 사람/의사(first aiders/medics)에게 조성물의 빠르고 편리한 투여를 가능하게 한다. 유닛 투여 형태의 비-제한적인 예는, 주사, 미리-충전된 주사기(pre-filled syringes), 유리병(glass vials) 및/또는 밀봉된 백(sealed bags)이다.

다른 실시형태에서, 상기 조성물은, 이러한 디바이스(device)와 함께 사용되기 위해 디자인된 카트리지(cartridge)에, 또는 지속적인 주입 치료(continuous infusion therapy)를 투여하는데 사용되는, 인슐린-펌프 디바이스와 유사한 디바이스 내에 포장된 것이다. 대표적인 인슐린 펌프는 MiniMed 및 Disetronic에 의해 판매된 것들이다. 이러한 펌프는, 예를 들어, 상기 조성물이 저장되는, 카눌라(cannula), 펌프 저장소(pump reservoir) 또는 카트리지(cartridge), 배터리 작동될 수도 있는 펌프, 및 예를 들어 컴퓨터 칩과 같이, 사용자가 전달될 정확한 유효량을 조절하기 위한 수단을 포함할 수도 있다.

보다 바람직한 실시형태

본 발명에 따른 조성물의 하나의 보다 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은, 0.15-0.25% wt./vol. 프로게스테론; 5.0-7.0 % wt./vol. 오일; 1.0-1.4% wt./vol. 달걀 레시틴; 80-98.9% wt./vol. 물을 포함하고; 및 6.0 내지 9.0의 pH 을 갖는다. 이러한 보다 바람직한 실시형태에 따른 조성물은, 유닛 부피 액체 당 가장 바람직한 양의 프로게스토겐의 전달, 유닛 오일 당 가장 바람직한 양의 프로게스토겐의 전달, 상기 에멀젼의 투여의 물리적 안정성 및 안전 사이의 절충(compromise)을 나타낸다.

에멀젼의 특성

본 발명에 따른 조성물은, 외관에서의 우유 같은 백색이고, 시각적으로 균질화된 에멀젼(visually homogenous emulsions)으로서 나타낸다.

PFAT ₅ 값

United States Pharmacopeia (USP)는, 액체 주사가능한 에멀젼으로 작은 방울 크기 분포(globule size distribution)에 대한 제한을 나타낸다(USP 729 - Pharm. Forum. 2005; 3:1448-1453). 부피-중량 퍼센트 지방 > 5 ㎛로서 나타낸, 주사가능한 에멀젼에서의 직경 > 5 ㎛의 지방 작은 방울에 대한 제한은, 0.05 % 를 초과하지 않거나, 또는 PFAT₅가 0.05 %를 초과하지 않는다. 0.05 % 초과 PFAT₅ 값을 갖는 조성물은 정맥 투여에 안정하지 않는 것으로 추정된다. 에멀젼의 PFAT₅ 값은, 에멀젼의 전체 오일 함량, 보조-계면활성제의 선택, 보조-계면활성제 대 오일 비율, 및 합체(coalescence) 및/또는 응집(flocculation)에 대한 에멀젼 작은 방울의 안정성을 포함하는 다양한 요인에 의해 영향을 받을 수도 있다.

본 발명에 따른 조성물은, 0.05 % 이하, 바람직하게 0.04% 이하, 보다 바람직하게 0.02 % 이하, 가장 바람직하게 0.01 % 이하의 PFAT₅ 값을 갖는다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 100 %의 에멀젼 액적은 직경에서 5 ㎛ 이하이고, 98 %의 액적, 바람직하게 99 %의 액적은 1.5 ㎛ 이하 직경이다. 직경에서 1 ㎛ 초과 액적의 입자 크기 분포는 Coulter counter(Coulter Multisizer III)에 의해 측정된다.

PCS

하나의 실시형태에서, 직경에서 1 ㎛ 이하의 액적은, 350 nm의 최대 z-평균 및/또는 0.25 이하의 다중분산 값(polydispersion value)을 갖는다. 바람직한 실시형태에서, 직경에서 1 ㎛ 이하의 액적은 250nm의 최대 z-평균, 및/또는 0.20 이하의 다중분산 값을 갖는다. 보다 바람직한 실시형태에서, 직경에서 1 ㎛ 이하의 액적은 220 nm의 최대 z-평균, 및/또는 0.15 이하의 다중분산 값을 갖는다.

중앙값 액적 크기( Median droplet size )

에멀젼 액적 크기는, 액적 크기가 합체(coalescence), 크리밍(creaming), 응집(flocculation), 오스트발트 숙성(ostwald ripening) 및 궁극적으로 상 분리(phase separation)와 같은 현상의 비율에 직접적으로 영향을 주기 때문에, 에멀젼의 불안정화(destabilisation)의 동역학(kinetics)을 측정하는 중요한 파라미터이다. 따라서, 에멀젼 액적 크기는 에멀젼 안정성을 나타낸다. 다수의 파라미터는, 예를 들어, 오일-타입, 계면활성제 및 보조-계면활성제 타입, 유효 성분의 존재, 오일의 양, 오일 대 계면활성제 및 오일 대 보조-계면활성제 비율을 포함하는 에멀젼 액적 크기에 영향을 미친다.

하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 하나의 에멀젼 액적 입자는, ≤300 nm, 바람직하게 ≤230 nm, 보다 바람직하게 ≤200 nm, 보다 더 바람직하게 ≤185 nm, 및 가장 바람직하게 ≤180 nm의, D[4,3] 또는 부피-기초 중앙값 직경(volume-based median diameter)을 갖는다.

보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 1 회, 바람직하게 2 회, 보다 더 바람직하게 3 회의 15 mins 동안 121 ℃에서의 고압살균(autoclaving)한 다음에, 및/또는 3 주, 바람직하게 4 주 동안에 60 ℃에서 저장한 다음에, ≤300 nm, 바람직하게 ≤230 nm, 보다 바람직하게 ≤200 nm, 보다 더 바람직하게 ≤185 nm 및 가장 바람직하게 ≤180 nm의, D[4,3], 또는 부피-기초 중앙값 직경(volume-based median diameter)을 유지한다.

평균 액적 크기

하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 에멀젼 액적 입자는, ≤300 nm, 바람직하게 ≤230 nm, 보다 바람직하게 ≤200 nm, 보다 더 바람직하게 ≤185 nm 및 가장 바람직하게 ≤180 nm의, d(0,5), 또는 부피-기초 중앙값 직경(volume-based median diameter)을 갖는다.

보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 1 회, 바람직하게 2 회, 보다 더 바람직하게 3 회의 15 mins 동안 121 ℃에서의 고압살균(autoclaving)한 다음에, 및/또는 3 주, 바람직하게 4 주 동안에 60 ℃에서 저장한 다음에, ≤300 nm, 바람직하게 ≤250 nm, 보다 바람직하게 ≤200 nm, 보다 더 바람직하게 ≤185 nm 및 가장 바람직하게 ≤180 nm의, d(0,5), 또는 부피-기초 중앙값 직경(volume-based median diameter)을 유지한다.

스팬( Span )

Mastersizer "스팬(Span)" 값은 입자 크기 분포 곡선의 확산(spread) 또는 너비(width)의 측정이고, Mastersizer 유닛(Mastersizer unit)에 의한 화학식 d(v,0.9)-d(v,0.1))/d(v,0.5)에 의해 계산된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 ≤2100과 같은 ≤2400의 스팬을 갖는다.

제타-전위

제타 전위는 에멀젼의 안정성에 관한 것이다. 높은 제타 전위를 갖는 에멀젼은 전기적으로 안정된 반면에, 낮은 제타 전위를 갖는 이러한 것들은 응고(coagulate) 또는 응집(flocculate)될 경향이 있다. 에멀젼의 제타 전위는, 예를 들어, 수용액의 이온강도(ionic strength) 뿐만 아니라 계면 활성제 및 보조-계면활성제의 양 및 선택, 에멀젼의 pH 에 의해 영향을 받는다.

하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은, -30 mV 내지 -70 mV, 바람직하게 -40 mV 내지 -65 mV, 바람직하게 -51 mV 내지 -60 mV의 범위 내의 제타 전위를 갖는다. 게다가, 본 발명의 에멀젼 조성물의 제타 전위는 -30 mV, -35 mV,- 40 mV, -45 mV , -50 mV, -55mV, -60 mV, -65 mV 또는 -70 mV 또는 그 이상일 수도 있다.

미립자 물질( Particulate Matter )

특정 실시형태에서, 상기 조성물은 주위 온도(예를 들어, 4 ℃, 2 ℃ 내지 8 ℃, 또는 20 ℃ 내지 25 ℃로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 온도에서)에서 결정체 고체가 없다(the compositions are free of crystalline solid at ambient temperature). 조제품(preparation)은, ml 당 0 내지 12 입자와 같은 또는 10 ㎛ 초과 및 ml 당 0 내지 2 입자와 같은 또는 25 ㎛ 초과를 포함한다(The preparation contains 0-12 particles per ml equal to or greater than 10 ㎛ and 0-2 particles per ml equal to or greater than 25 ㎛).

에멀젼의 안정성

물리적인 안정성

본 발명에 따른 조성물은 대단히 가열-멸균가능하다. 본원에서 사용된 바와 같은 "가열-멸균가능한"은, 즉, 상-분리(phase-separate)되지 않거나 또는 15 mins 동안 121 ℃에서의 고압살균한 다음에, 액적의 응집(flocculation) 및/또는 합체(coalescence)의 징후를 나타내지 않는, 이들의 물리적 안정성을 유지하는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 조성물은 놀랍게도 저장 안정된 것(storage stable)이다. 본원에 사용된 바와 같은 "저장 안정(storage stable)"은, 60 ℃에서 3 회, 바람직하게 4 회 저장한 다음에 액적의 응집 및/또는 합체의 징후를 나타내지 않는 이들의 물리적 안정성을 유지하는 것을 의미한다.

보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은, 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균한 다음에, 및/또는 60 ℃에서 3주, 바람직하게 4 주 저장한 다음에, 0.05 % 미만, 바람직하게 0.03 % 이하, 보다 바람직하게 0.02 % 이하, 가장 바람직하게 0.01 % 미만의 PFAT₅ 값을 가진다.

본 발명의 조성물은, 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균하여 멸균, 및/또는 3 주, 바람직하게 4 주 동안 60 ℃에서 저장하면서 변색(discolouration)의 어떠한 증후를 일반적으로 나타내지 않는다.

또 다른 보다 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 에멀젼 액적은, 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균한 다음, 및/또는 60 ℃에서 3 주, 바람직하게 4 주 저장한 다음에, 2 % 이하, 바람직하게 1.5 % 이하, 보다 바람직하게 1 % 이하의 d(0,5), 또는 부피-기초 평균 직경에서의 증가를 나타낸다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 에멀젼 액적은, 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균한 다음, 및/또는 60 ℃에서 3 주, 바람직하게 4 주 저장한 다음에, 2.5 % 이하, 바람직하게 2 % 이하, 보다 바람직하게 1.5 % 이하의, D[4,3], 또는 부피-기초 중앙값 직경에서의 증가를 나타낸다.

화학적 안정성

하나의 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물의 프로게스토겐 함량은, 1회, 바람직하게 2회, 보다 바람직하게 3회의 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균한 다음, 및/또는 60 ℃에서 3 주, 바람직하게 4 주 저장한 다음에, 10 % by wt. 이하 프로게스토겐, 바람직하게 5 % by wt. 이하 프로게스토겐, 보다 바람직하게 2 % by wt. 이하 프로게스토겐으로 감소된다(the progestogen content of compositions according the present invention is not reduced more than 10% by wt. progestogen, preferably not more than 5% by wt. progestogen, even more preferably not more than 2% by wt. progestogen following one, preferably two, even more preferably three rounds of autoclaving at 121 ℃ for 15 mins, and/or following three, preferably four weeks storage at 60 ℃).

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 프로게스토겐-유도된 분해/산화 생산물(progestogen-derived degradation/oxidation products)의 양은, 어떠한 개별적인 화학 종을 위한 1% by wt. 프로게스토겐, 바람직하게 0.7% by wt. 프로게스토겐을 초과하지 않고, 프로게스토겐-유도된 분해/산화 생산물의 전체 합은, 1회, 바람직하게 2회, 보다 바람직하게 3회의 15 mins 동안 121 ℃ 에서의 고압살균한 다음에, 및/또는 60 ℃에서 3주, 바람직하게 4주 저장한 다음에, 3% by wt. 프로게스토겐을 초과하지 않는다.

특히 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 프로게스테론이고, 6-케토프로게스테론, 6-히드록시프로게스테론 및 20-히드록시프로게스테론(α- 및 β-), 또는 δ-6-프로게스테론의 개별적인 레벨은, 1 %, 바람직하게 0.7% by wt.의 프로게스테론을 초과하지 않고, 1 회, 바람직하게 2 회, 보다 바람직하게 3 회의 15 mins 동안 121 ℃에서 고압살균한 다음에, 및/또는 3 주, 바람직하게 4 주에 60 ℃에서 저장한 다음에, 프로게스테론 분해 생산물의 전체 합은 3% by wt. 프로게스테론을 초과하지 않는다.

프로게스토겐 및 프로게스토겐 분해/산화 생산물은 HPLC로 정량화될 수도 있다.

이들 자신의 에멀젼 성분은 화학적 불안정한 대상이다(Emulsion components themselves are also subject to chemical instability). 예를 들어, 인지질은 저장 동안에 비-에스테르화된 지방산(non-esterified fatty acids, NEFA)으로 분해된다. 이는 고압살균(autoclaving) 및/또는 증가된 저장(prolonged storage)과 같은 열 스트레스(heat stress) 동안에 특히 문제가 있다.

NEFA의 빌드 업(build up)은 에멀젼의 pH 및 제타 전위에 음성적으로 영향을 준다. 이러한 이유에서, NEFA 레벨은 본 발명의 조성물에서 제한되어야 한다.

바람직하게, 60 ℃에서 3 주, 또는 4 주 후의 이전- 또는 후- 고압살균 및/또는 저장의 조성물의 비-에스테르화된 지방산(NEFA) 레벨은 ≤12mEq/L, 바람직하게 ≤8mEq/L 미만(less)이다(the non-esterified fatty acids (NEFA) levels of compositions pre- or post- autoclaving and/or storage following three, or four, weeks at 60 ℃ is ≤12mEq/L, preferably less ≤8mEq/L ).

멸균( Sterility )

바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 조성물은 멸균이다. 본원에서 사용된 바와 같은, "멸균"은 USP Chapter <71>의 멸균 테스트를 통과한 조성물을 나타낸다. 바람직한 실시형태는 USP Chapter <85> "Bacterial endotoxin test"의 요구조건을 충족시키고, 바람직하게 USP Chapter <151> "pyrogen test"의 요구조건을 충족시키는 조성물이다.

제조( Process )

본 발명의 또 다른 양상은, 하기의 단계를 포함하는, 상기에 나타낸 바와 같은 수중유형 에멀젼 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다: a) 수성 조성물을 생산하도록, 물, 인지질 및 선택적으로 삼투압 제제를 결합시키는 단계; b) 유성 조성물(oily composition)을 생산하도록, 프로게스토겐 및 오일을 결합시키는 단계; 및 c) 균질화된 수중유형 에멀젼을 형성하도록 상기 조성물 및 상기 유성 조성물을 결합시킨 다음에 균질화시키는 단계(combining the aqueous composition and the oily composition followed by homogenization to form a homogenous oil-in-water emulsion).

특히 바람직한 실시형태에 따라, 상기 수성 조성물은, 상기 수성 조성물이 유성 조성물과 결합시키기 전에, 균질화된 현탁액(homogeneous suspension)을 생산하기 위해 균질화된다(homogenized). 또 다른 유리한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은, 상기 프로게스토겐의 희석을 촉진하기 위해 적어도 40 ℃의 온도를 갖는 오일에 첨가된다. 바람직하게, 상기 유성 조성물은, 이는 상기 수성 조성물과 혼합되기 전에, 여과된다.

제조의 방법의 특히 바람직한 실시형태는 하기의 단계를 포함한다: A) 수성 매질에서의 삼투압 제제를 용해시키고 교반시키는 단계; B) 계면활성제, 바람직하게 달걀 레시틴을 첨가하고 교반시키는 단계; C) 보조-계면활성제 및 pH 조절제를 선택적으로 첨가하고 혼합시키는 단계; D) 오일 상을 형성하도록 오일에 프로게스토겐을 용해시키는 단계; E) 오일 상을 여과시키고 난 다음에, 수성 상에 여과된 오일 상의 첨가하고 혼합시키는 단계; F) 균질 에멀젼(homogenous emulsion)을 형성하도록 균질화시키는 단계; G) 물의 선택적으로 첨가하는 단계; H) pH 8.0 내지 8.8 로 조절하도록 충분한 1 N NaOH의 선택적으로 첨가하는 단계; I) 최종의 부피를 달성하도록 충분한 수성 매질을 선택적으로 첨가하는 단계.

특히 바람직한 실시형태에서, 상기 균질화는 350 bar 이상, 바람직하게 370 bar 이상에서 수행된다.

특히 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 에멀젼의 제조 방법은, 수성 매질(오일 보다는)에 달걀 레시틴을 용해시키는 단계, 수성 상에 오일 상[반대로 보다는(rather than vice versa)]을 첨가하는 단계, 및 350 bar 이상으로 균질화시키는 단계를 포함한다. 이러한 단계는 입자 크기 및 에멀젼 안정성에 관하여 이로운 특성을 갖는 에멀젼이 되는 것으로 여겨진다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 에멀젼은 밀봉된 용기에 포장되고, 최소한의 15 mins 유지시간(holding time) 동안 적어도 121 ℃(예를 들어, 121 ℃ 내지 123 ℃)로 바람직하게 가열함으로써 멸균된다. 고압살균 프로그램은 바람직한 회전 주기(rotary cycle)이다.

하기의 내용은 제조의 방법의 상세한 예를 제공한다. 다양한 변경(modifications) 및 변형(variations)이 제조될 수도 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 여전히 포함됨을, 숙련자는 쉽게 이해할 수 있을 것이다.

예비- 에멀젼(pre-emulsion)의 제조

깨끗한 용기(clean vessel)(용기 A)는, 수성 매질과 함께 벌크 부피(bulk volume)의 약 15 %로 채워진다. 수성 매질의 온도는 약 56 내지 60 ℃로 조절되고, 상기 수성 매질은 이의 잔여 산소 함량이 ≤0,1 mg/L이 될 때까지, 질소로 가스를 제거하였다. 수성 매질은, 에멀젼 제조 과정의 전체적인 지속기간을 통해, 잔여 산소 함량의 ≤0,1 mg/L 로 질소 대기 하에서 유지시킨다. 삼투압 제제는 상기 수성 매질에 첨가하고, 약 50 Hz에서 약 3 내지 5 분 동안 자석교반기(magnetic stirrer)로 교반시켰다. 레시틴을 수성 혼합물에 첨가하였다. 보조-계면활성제 및 pH 조절기(pH regulator)는 선택적으로 첨가되고, 상기 혼합물은, 수상의 표면에서 계면활성제가 보이지 않는, 균질의 현탁액이 될 때까지 약 50 Hz에서 고전단 혼합기(high shear mixer)(예를 들어, UltraTurrax)로 교반시켜, 수득된다.

오일 상 : 오일은 두 번째 용기(용기 B)에 첨가하고, 상기 온도를 약 60 ℃로 조절된다. 그리고 난 다음에, 프로게스토겐은, 약 10 min +/- 5 min 동안 약 50 Hz 에서 자석 교반기로 교반시킴으로써, 가열된 오일에 용해시켰다.

용기 B로부터의 오일 상은 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 용기 A 에서의 수상 내로 서서히 옮겼다. 예비-에멀젼(pre-emulsion)은, 균질화된 예비-에멀젼이 시각적으로 달성될 때까지, 고전단 혼합기(예를 들어, Ultra Turrax)로 약 15 mins 동안 약 50 Hz로 연속적 교반(constant stirring)시킴으로써 획득된다.

에멀젼의 제조

예비-에멀젼은 그리고 난 다음에 약 4 회의 균질화시켰다. 각 회의 균질화는, 상기 예비-에멀젼을 [열 교환(heat exchange) 후의] 약 50 내지 80 ℃의 온도에서 약 400 +/- 30 bars 압력에 두는 첫 번째 단계, 및 상기 예비-에멀젼을 [열 교환(heat exchange) 후의] 약 55 내지 80 ℃의 온도에서 약 100 +/- 30 bars 압력에 두는 두 번째 단계를 포함한다.

상기 에멀젼은, 최종의 부피의 약 90 %와 동일한 에멀젼의 부피를 수득하도록, 충분한 수성 매질을 포함하는, 깨끗한 저장 탱크(storage tank) 내로 10 ㎛ 필터를 통해 여과된다. 수성 매질은, 잔여 산소가 ≤0.1 mg/L에 도달할 때까지, 질소로 가스를 제거하고, 질소의 층 아래에 유지시켰다. 에멀젼은 약 25 내지 30 ℃로 냉각시켰다. pH 조절제(pH regulator)는 8.0 내지 8.8의 pH로 달성되도록 선택적으로 첨가된다. 선택적인 수성 매질은 최종 농도로 상기 에멀젼을 제공하도록 첨가될 수도 있다.

채우기( Filling )

상기 에멀젼을, 이를 포장(packaging) 내로 이동시키고, 유리병(glass bottles)과 같은 곳에 밀봉시키는 충전기(filling machine)로 이동시킨다. 충전 디바이스는 질소로 씻어내고, 질소 하에서 저장된다(The filling device is flushed with and stored under nitrogen). 질소의 흐름(A stream of nitrogen)은 포장에서의 상기 산소 함량이 ≤ 0.1mg/l으로 남아있도록, 충전 전에, 및 충전 과정 동안에, 포장 내로 불어넣는다. 바람직한 실시형태에서, 약 255 +/- 1.5 ml의 에멀젼은 포장의 각 유닛(each unit of packaging)에 첨가된다. 충전된 포장은 그리고 난 다음에 진공배기(evacuation)된다. 바람직한 실시형태에서, 4회의 공기 진공배기(4 rounds of air evacuation)하고, 각 회는 0.5 초의 공기 진공배기로 이루어진 다음에, 0.5초의 질소를 가스 처리하는 것(0.5 seconds of gassing nitrogen)으로 이루어져 있고, 0.60 bar[0.40 완전한 bar(0.40 absolute bar)] 최종의 부피 값이 달성된다. 포장은, 바람직하게 고무 마개(stopper)(예를 들어, Stelmi RG6720 halobutyle stoppers)로 막는다(stoppered).

포장된 에멀젼은 최대의 약 16 시간 유지 시간(holding time)[즉, 약 16 시간 내로 충전한 후에(within about 16 hours post-filling)] 내로 고압살균 함으로써 멸균된다. 고압살균 과정은, 최소한의 약 15 mins 유지 시간 동안 약 121 ℃(약 121 ℃ 내지 약 123 ℃)로 가열하는 것으로 포함한다. 고압 살균 프로그램은 바람직하게 회전 사이클(rotary cycle)이다. 고압살균 과정은 1 내지 3 번 수행될 수도 있다. 멸균한 다음에, 상기 유리병은 유리 지방 액적의 징후(signs of free fat droplets)를 시각적으로 체크된다. 상기 에멀젼은 약 15 ℃ 내지 약 25 ℃에서 저장된다.

치료 방법

본 발명의 약제학적 에멀젼은, 치료상의 또는 예방상의 용도로 피험자에게 비경구적으로, 바람직하게 정맥 또는 동맥(intra-arterially) 투여될 수도 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 피험자는 포유동물, 바람직하게 인간이다.

제형은, 신경보호작용(neuro-protective) 및/또는 신경재생 특성(neuro-regenerative properties)을 갖는다. 상기 제형은 신경계 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 대표적인 질환 및 증상은, 신경계(CNS) 질환 또는 증상, 척수 손상(spinal chord injury), 외상성 뇌손상(traumatic brain injury), 뇌 기능의 일시적인 손상에 의해 특징지어지는 뇌진탕(concussion)을 포함하는, 가벼운 뇌 손상(mild head injury), 소아의 뇌 손상(pediatric brain injury), 파킨슨 병과 같은 CNS의 퇴행성 질환(degenerative disorders), 알츠하이머 질환을 포함하는 치매, 다발성 경화증과 같은 탈수초성 증상(demyelinating conditions) 및 만성, 당뇨병성 말초의 신경병리학(chronic, diabetic peripheral neuropathology)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

그 밖의 대표적인 질환 및 증상은, 허혈성 CNS 손상과 같은 허혈성 신경 증상(ischemic neurological conditions), 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸증 및 일과성 허혈성 발작(transient ischemic attacks)을 포함하는 뇌졸중을 포함하고, 신경인지 장애(neurocognitive impairment)는 심장수술(cardiac surgery) 동안에 심폐바이패스(cardiopulmonary bypass), 예를 들어 후-관류 증후군(post-perfusion syndrome)에 기인한다. 추가적으로 예는 실어증(asphasia), 수면 장애(sleep disorders) 및 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder)와 같은 불안 장애를 포함한다.

제형은, 인지 기능 회복(restoring cognitive function), 수면 패턴의 회복(restoring sleep patterns), 정상화된 모드 질환(normalizing mood disorders) 등과 같은 상기-지재된 질환과 연관된 징후의 완화를 제공하는데 또한 유용하다. 본 발명의 제형은 외상후 스트레스 장애를 치료하는데 또한 유용하다.

하나의 실시형태에서, 본 발명은, 외상성 CNS 손상, 보다 특히 외상성 뇌손상(traumatic brain injury, TBI)를 갖는 포유동물을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 프로게스토겐의 치료학적으로 유효한 농도가 전달되도록, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여함으로써 포유동물 피험자에서의 TBI의 치료를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 포유동물 피험자는 인간이다. 본 발명의 방법은, 외상성 CNS 손상, 보다 특히 TBI를 갖는 피험자에게 본 발명의 프로게스토겐-포함하는 약제학적 조성물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라, 상기 약제학적 조성물은, 외상성 CNS 손상에 대하여 양성적인 치료상의 반응(therapeutic response)을 촉진시키는데 사용된다.

TBI 는 뇌 기능을 일시적으로 또는 영구적으로 손상된 뇌 조직에 대한 물리적인 손상이다. 진단은 임상적으로 추측되고, 이미징(imaging)(주로 CT)에 의해 확인될 수도 있다. 임상적인 징후(Clinical manifestations)는 심각성(severity) 및 결과(consequences)에서 매우 현저하게 다양한다. 손상은 개방성 또는 폐쇄성으로서 일반적으로 분류된다. 개방성 손상(Open injuries)은 두피(scalp) 및 두개골(skull)의 침투를 포함한다. 폐쇄성 손상은, 빠른 뇌 가속 및 감속(rapid brain acceleration and deceleration)을 일으키는, 머리를 세게 부딪치고, 물건에 부딪치거나, 또는 격렬하게 흔들린 경우에 일반적으로 발생된다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 침투하는 트라우마(penetrating traumas) 뿐만 아니라 블런트 트라우마(blunt traumas)(즉, 폐쇄성 손상)를 포함하는, TBI를 치료하는데 사용될 수 있다. "치료"에 의해, 향상된 형태상의 회복(improved morphological recovery)[즉, 증진된 조직 생존능력(enhanced tissue viability)] 및/또는 행동의 회복(behavioral recovery) 둘 다를 포함하는 외상성 CNS 손상(traumatic CNS injury)을 갖는 피험자에서의 어떠한 개선을 의도한다. 개선은, 외상성 CNS 손상 다음의 행동성 및 해부학상의 회복(behavioral and anatomical recovery)의 정도 및/또는 비율에서의 증가로서 특징지어질 수 있다. 이에 따라서, "양성적인 치료적인 반응(positive therapeutic respons)"은 완전한 반응 및 부분적인 반응 둘 다를 포함한다. 만약 완전한 또는 부분적인 치료적인 반응이 발생된 경우를 측정하는 다양한 방법은 특허 출원 WO 제2006/102644호, WO 제2006102596호 및 WO 제2008/039898호에 상세하게 기재되어 있다.

"치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 치료적인 효과를 이끌어내는 충분한 프로게스토겐의 농도를 의미한다.

따라서, 본 발명에 따른 투여된 투여량 유닛(administered dose unit)에서의 프로게스토겐의 농도는, CNS에 대한 외상성 손상이 따르는, 신경 손상의 치료 또는 예방에서의 유효하고 따라서 신경보호 효과를 이끌어낸다. 신경퇴행성(Neurodegeneration)은 중추신경계에서의 뉴런의 점진적인 손실(progressive loss)이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "신경보호"는 외상성 CNS 손상 다음에 신경퇴행의 진행을 저지하고 및/또는 역전시킨다. 치료학적으로 유효한 양은, 예를 들어, 그 밖의 사람 내에서의 가변성(ther intra-person variability), 투여의 모드(mode) 및/또는 방법, 및 사용된 프로게스토겐 제형과 함께, 프로게스토겐의 특정한 활성도, 외상성 손상의 심각함(severity) 및 패턴, 결과적으로 생성된 신경 손상, 환자의 민감성, 환자의 무게를 포함하는 많은 요인에 따를 것이다.

본 발명의 프로게스토겐-포함하는 에멀젼 조성물은, 정맥내(IV) 주사, 근육내(IM) 주사 또는 피하(SC) 주사를 포함하는, 본 분야에서 알려진 허용가능한 방법을 사용하여 투여될 수도 있다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, 프로게스토겐을 포함하는 약제학적 조성물은 IV 주사에 의해 투여된다. 정맥 투여된 경우, 프로게스토겐을 포함하는 약제학적 조성물은 1 내지 144 시간의 기간 동안에 주입에 의해 투여될 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 프로게스토겐의 주입은, 24 내지 72 시간의 기간 동안, 48 내지 96 시간의 기간 동안, 또는 24 내지 144 시간의 기간 동안 발생한다. 바람직한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐의 주입은 96 내지 120 시간의 기간 동안 발생한다.

본 발명의 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은, 몸무게의 kg 당 0.1 ng 내지 100 g per kg, 몸무게의 kg 당 10 ng 내지 50 g per kg, 몸무게의 kg 당 100 ng 내지 1 g per kg, 몸무게의 kg 당 1 mg 내지 100 mg, 몸무게의 kg 당 1 mg 내지 90 mg, 몸무게의 kg 당 2 mg 내지 80 mg; 및 몸무게의 kg 당 3 mg 내지 70 mg의 전체 투여량으로, 비경구, 바람직하게 정맥 투여를 통해 투여된다. 선택적으로, 치료학적으로 유효한 투여량을 달성하기 위해 투여된 프로게스토겐의 양은, 몸무게의 kg 당 0.1 ng, 1 ng, 10 ng, 100 ng, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15mg, 20 mg, 25mg, 30 mg, 35mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55mg, 60 mg, 65mg, 70 mg, 75mg, 80 mg, 85mg, 90 mg, 95mg, 100 mg, 500 mg 또는 초과량이다. 바람직한 실시형태에서, 프로게스토겐은 몸무게의 kg 당 50 mg 내지 90 mg의 전체 투여량으로 정맥내(intraveneously) 투여된다.

프로게스토겐은 하루에 한 번 또는 여러 번 투여될 수도 있다. 치료의 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 일 또는 그 이상의 기간 동안 하루에 한 번일 수도 있다. 하루의 투여량은, 개별적인 투여 유닛(individual dosage unit) 또는 몇몇의 보다 작은 투여 단위(several smaller dosage units)의 형태에서의 단위 투여(single dose), 또는 특정한 간격에서의 세분화된 투여량의 다중 투여(multiple administration)에 의해 투여될 수도 있다. 순차적인 투여 유닛(Subsequent dosage units)은 치료학적 효과가 달성되도록 초기의 투여 후의 어떠한 시간에 투여될 수 있다. 예를 들어, 추가적인 투여량 유닛은, 손상 후의 첫 번째 사오일 동안에(over the first several days post-injury) 발생될 수도 있는 부종의 이차적인 웨이브(secondary wave of edema)로부터 피험자를 보호하도록 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 첫 번째 투여 유닛은 손상 후 늦어도 8 시간까지는 투여된다.

본 발명의 특정한 실시형태에서, 상기 프로게스토겐은 지속적인 투여 요법(constant dosing regimen)으로 투여된다. "지속적인 투여 요법(constant dosing regimen)"은, 치료의 코스 동안에 프로게스토겐의 지속적인 전체 매 시간마다의 주입 투여량(constant total hourly infusion dose of progestogen)으로 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 그 밖의 실시형태에서, 치료는 "두 가지-레벨의 투여 요법(two-level dosing regime)"으로 투여된다. "두 가지-레벨의 투여 요법"은, 상기 조성물이 두 가지 투여 시간 기간(two dosing time periods) 동안에 투여되는 것을 의미한다. 하나의 실시형태에서, 두 가지-레벨 투여 요법의 첫 번째 기간 동안에 투여된 프로게스토겐의 전체적인 매 시간마다의 투여량은, 두 가지-레벨 투여량 요법의 두 번째 시간 기간 동안에 주어진 투여량보다, 시간 당 프로게스토겐의 보다 높은 전체적인 주입량이다. 특정한 실시형태에서, 0.71 mg/kg/hr의 지속적인 투여(continuous dos)는 두 가지-레벨 프로게스토겐 투여량 요법의 첫 번째 기간 동안에 정맥 내로 투여되고, 0.5 mg/kg/hr의 투여량은 두 가지-레벨 프로게스토겐 투여량 요법의 두 번째 시간 기간 동안 주어진다. 보다 특정한 실시형태에서, 두 가지-레벨 투여량 요법의 첫 번째 기간은 1 시간의 지속시간을 갖고, 두 번째 기간은 120 시간의 전체적인 지속시간을 갖는다.

치료의 본 방법은 일반적으로, 100 ng/ml 내지 1000 ng/ml, 1100 ng/ml 내지 1450 ng/ml, 100 ng/ml 내지 250 ng/ml, 200 ng/ml 내지 350 ng/ml, 300 ng/ml 내지 450 ng/ml, 350 ng/ml 내지 450 ng/ml, 400 ng/ml 내지 550 ng/ml, 500 ng/ml 내지 650 ng/ml, 600 ng/ml 내지 750 ng/ml, 700 ng/ml 내지 850 ng/ml, 800 ng/ml 내지 950 ng/ml, 900 ng/ml 내지 1050 ng/ml, 1000 ng/ml 내지 1150 ng/ml, 1100 ng/ml 내지 1250 ng/ml, 1200 ng/ml 내지 1350 ng/ml, 1300 ng/ml 내지 1500 ng/ml의 피험자에게 최종적인 혈청 레벨(final serum level)이 성취된다. 특정한 실시형태에서, 프로게스토겐의 혈청 레벨은 100 ng/ml, 250 ng/ml, 300 ng/ml, 350 ng/ml, 360 ng/ml, 370 ng/ml, 380 ng/ml, 390 ng/ml, 400 ng/ml, 410 ng/ml, 420 ng/ml, 430 ng/ml, 440 ng/ml, 450 ng/ml, 500 ng/ml, 750 ng/ml, 900 ng/ml, 1200 ng/ml, 1400 ng/ml, 또는 1600 ng/ml을 포함한다. 혈청 농도 프로게스토겐은, WO 제2006102596호에 기재된 바와 같이, 피험자에 대한 참조 조성물(reference composition)의 IV 투여한 후에 시간 동안에 곡선 하의 영역(the area under the curve, AUC)을 계산함으로써 투여될 수 있다.

본 발명의 추가적인 실시형태에서, 적어도 하나의 추가적인 신경보호제(neuroprotective agent)는, 외상성 CNS 손상 후에 신경보호를 증진시키도록 프로게스토겐과 함께 결합[동일한 조성물의 부분으로서 또는 분리된 조성물(separate composition)로]될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 비타민 D, 및/또는 글루타메이트 흥분세포독성(glutamate excitotoxicity)를 감소시키고, 신경 재생(neuronal regeneration)을 증진시키는 화합물을 포함한다. 이러한 제제는, 성장 인자(growth factor)를 포함하는 군으로부터 선택될 수도 있지만, 이로 제한되지 않는다. "성장 인자"는 성장 또는 확산되도록 세포를 촉진시키는 세포외 신호전달 분자(extracellular signaling molecule)를 의미한다. 프로게스토겐이 그 밖의 약제학적으로 유효한 제제(즉, 그 밖의 신경보호 제제)와 공동으로 투여되는 경우에, 보다 낮은 농도의 프로게스토겐이 치료학적으로 유효할 수도 있다.

본 발명에 일반적으로 기재된 동일한 내용은, 설명의 목적으로만 본원에 포함되고, 명시되지 않는 한 본 발명을 제한하려는 의도가 아닌, 특정한 명확한 실시예에 의해 보다 잘 이해될 것이다.

실시예

실시예 1 - 바람직한 실시형태

실시예 1의 제형은, 0.2 % 프로게스테론 및 1.2 % 달걀 레시틴을 포함하는, 6 % 오일 에멀젼 조성물(oil emulsion composition)이다. 인지질은 오일의 17 %의 양(wt./wt.)으로 존재하고, 상기 프로게스테론 대 오일 비율은 1:30 (wt./wt.)이다.

[표 1]

표 1의 에멀젼은 하기한 바와 같이 제조된다. 성분, 혼합물 및 최종의 에멀젼은, 다른 방식으로 나타내지 않는 한 55 내지 60 ℃의 온도에서 질소 가스 하에서 유지된다.

180 L의 주사용 증류수(w.f.i.)을 첫 번째 용기에 첨가하고, 50 Hz에서 혼합하면서 58 ℃로 항온시키고, ≤0.1 mg/L의 잔여 산소 농도가 획득될 때까지, 질소 하에서 가스를 제거하였다. 9.98 kg 글리세롤[무수 글리세롤(anhydrous Glycerol), Axelis, Austria]을 물에 첨가하고, 5 분 동안 50 Hz로 혼합하였다. 23.97 kg의 대두유(Fresenius Kabi, Sweden)를 두 번째 용기에 첨가하고, 50 Hz에서 혼합하면서 58 ℃로 항온시켰다. 0.81 kg의 프로게스테론[멕시코, Proquina에 의한 미분화된 프로게스테론(micronized progesterone)]을 끊임없는 교반 하에서 가열된 대두유에 첨가하였다. 4.77 kg 달걀 레시틴(PL90, Fresenius Kabi, Sweden)을 항온된 물-글리세롤 혼합물에 첨가한 다음에, 0.12 kg 올레산(Merck KGaA) 및 470 ml NaOH 1M(Merck KGaA)을 첨가하였다. 첫 번째 용기의 내용물을, 균질화된 현탁액이 획득될 때까지(약 15 mins) 50 Hz에서 Ultra Torrax(UT)로 교반시켰다.

두 번째 용기에서의 오일 상이 56 ℃의 온도에 도달하고, 프로게스테론이 완전하게 용해된 경우, 상기 혼합물은 추가적으로 15 mins 동안 교반시켰다. 상기 오일 상을 0.2 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 첫 번째 용기 내에 천천히 옮겼다(약 18 mins의 기간 동안). 58 ℃로 항온시킨 두 개의 5 L 부피의 주사용 증류수는, 첫 번째 용기에 이들을 첨가하기 전에, 두 번째 용기를 씻는데 사용된다. NaOH 1 M 의 추가적인 110 mL 는 pH 를 pH 8.0 까지 되도록 첨가된다. 예비-에멀젼은 15 분 동안 UT 로 교반되고, 시각적으로 균질의 예비-에멀젼(visually homogenous pre-emulsion)이 달성된다.

그리고 난 다음에 예비-에멀젼은, 각각의 회를 약 70 mins 로 지속되고, 2 균질화 단계(2 homogenization steps)로 이루어져 있는, 4 회의 균질화를 받는다. 첫 번째 회(the first round)는 418 bar에서의 첫 번째 단계 및 108 bar에서의 두 번째 단계로 이루어져 있다. 두 번째 회는 407 bar에서의 첫 번째 단계 및 103 bar에서의 두 번째 단계로 이루어져 있다. 세 번째 회는 411 bar에서 첫 번째 단계 및 102 bar 에서의 두 번째 단계로 이루어져 있다. 최종 회는 410 bar에서의 첫 번째 단계 및 101 bar에서의 두 번째 단계로 이루어져 있다. 예비-에멀젼의 온도는 50 ℃ 부터 67 ℃ 까지 이다.

150L w.f.i.는 저장 탱크에 첨가되고, 27.9 ℃로 가열되고, ≤ 0.1 mg/L의 잔여 산소 농도에 도달하도록 질소 가스로 진공으로 만든다(degassed). 상기 에멀젼은 w.f.i. 포함 저장 탱크 내로 10 ㎛ 필터를 통해 여과된다. 상기 에멀젼은 27 ℃로 냉각되고, 샘플화되고(sampled), 충분한 물(23 L)은 최종의 농도로 에멀젼이 도달하도록 첨가된다. 최종의 에멀젼은, ≤0.1 mg/L의 잔여 산소 함량으로 진공으로 만들고, 병 내로 상기 에멀젼의 충전(filling) 전에 11 시간 동안 27 ℃에서 질소 가스 하에 저장된다. 상기 에멀젼은 유리 병 내로 충전되고, 약 250 ml의 포장된 단위 투여를 제공하면서, 밀봉된다. 상기 에멀젼에서 산소의 양은, 충전 전에 질소로 병을 채우고, 충전 동안에 상기 에멀젼 및 상기 병을 채움으로써, 상기 충전 과정을 통해 ≤ 0.1 mg/L의 레벨로 유지된다.

상기 병은 15 mins의 유지 시간 동안 121 ℃에서 회전 사이클(rotary cycle)로 고압살균 시킴으로써 멸균된다[4 rpm에서 회전하는 샘플과 함께 바스켓(basket with samples rotating at 4 rpm)].

하기의 표에서, 데이터는, 멸균 전에, 15 mins 동안 121 ℃에서의 고압살균에 의해 멸균한 후, 및 3 주, 및 4 주 동안 60 ℃에서 고압살균된 에멀젼의 저장 후에서의, 실시예 1의 에멀젼의 물리적 및 화학적 특성을 나타낸다.

실시예 1의 에멀젼은 조성물을 투여하는데 안정되고 안정한 대표적인 입자 크기 분포(particle size distribution)를 갖는다. Accusizer 값은, PFAT₅ 값이 < 0.05%의 제한 내에 있음을 나타낸다. 마스터사이저 데이터(mastersizer data)는, 안정된 에멀젼을 나타내는, 낮은 평균 (d(0,5)) 및 중앙값 (D[4,3]) 입자 크기 값을 갖는 것을 나타낸다.

게다가, 상기 입자 크기 값은, 3 주 또는 4 주 동안 60 ℃에서 가열-멸균 또는 저장한 다음에 어떠한 현저한 증가를 나타내지 않았다. 실시예 1의 에멀젼 조성물은, 하기의 멸균 및 저장의 열거 내의(within specification following sterilization and storage) NEFA, LPC 및 pH 값을 또한 나타낸다.

비교 실시예 2( Comparative Example 2) - 프로게스테론-포함하는 수중유형 에멀젼

표 2의 제형은 20 % 오일 에멀젼 조성물이고, 여기서 인지질은 오일의 6 %의 양(wt./wt.)으로 존재하고, 상기 프로게스테론은 상기 오일의 3 %의 양(wt./wt.)으로 존재한다. 표 2의 20 % 에멀젼 제형은, 0.26 % 인지질 및 0.15 % 프로게스테론을 포함하는, 5 % 오일 에멀젼을 생산하도록 염분(saline) 또는 물로 추가적으로 희석된다. 염분으로 생성된 5 % 에멀젼은 비-균질화(non-homogenous)되고[즉, 이들은 상-분리됨], 물로 생성된 5 % 에멀젼은 매우 낮은 삼투질 농도(osmolality)를 갖는다. 따라서, 실시예 2의 제형은 본 발명의 청구범위 외에 포함된다.

[표 2]

A. 표 2 의 20 % 에멀젼 제형(실시예 2A)은 하기의 방법에 의해 제조된다. 400 g 대두유는 약 70 ℃로 용기 내에서 가열된다. 12 g 프로게스테론은 대두유에 첨가되고, 혼합물은 자석 교반기(magnetic stirrer)를 사용하여 교반된다. 400 ml 물은 분리된 용기(separate vessel)에 위치하고, 약 70 ℃로 가열된다. 50 g 글리세롤은 상기 수상에 첨가되고, 고전단 혼합(high shear mixing)으로 용해된다. 24 g 달걀 레시틴은 고전단 혼합기 하에서 글리세롤 용액에 첨가된다.

오일 상(oil phase)은 지속적인 고전단 혼합 하에서 수상(the aqueous phase)에 서서히 첨가된다. 0.6 g 올레산 나트륨을 첨가하고, 상기 용액은 추가적으로 혼합된다. 결과적으로 생성된 예비-에멀젼(pre-emulsion)은 400 bar에서 4 회의 균질화(homogenization)된다(Minilab homogenizer). 상기 에멀젼은 25 ℃로 냉각되도록 두고, 최종 부피를 100 %(2 L)로 조절하고, 상기 에멀젼은 교반된다. 상기 에멀젼은 5 ㎛ 필터를 통해 여과되고, 50 ml 유리병 내에 채워진다(filled). 상기 병은 15 mins의 유지 시간 동안 121 ℃에서 고압살균됨으로써 멸균된다.

B. 실시예 2B의 5 % 오일 에멀젼은 1500mL 0.9% NaCl과 함께 실시예 2A의 500 ml의 비-고압살균된 에멀젼을 희석함으로써 제조된다. 0.9% NaCl로 희석되면서, 상기 에멀젼은 상-분리된다(phase-separated).

C. 실시예 2C의 에멀젼은, 1500 mL 주사용 증류수와 함께 실시예 2A의 500 ml의 고압살균되지 않은 에멀젼을 희석시킴으로써 제조된다. 상기 에멀젼은 5 ㎛ 필터를 통해 여과된다. 상기 에멀젼은 50 ml 유리병 내에 채워진다. 상기 유리병은 15 mins의 유지 시간 동안 121 ℃에서 고압살균됨으로써 멸균되고, 60 ℃에서 3 주 동안 저장된다.

20 % 에멀젼 (2A) 조성물은 USP, chapter <729>에 의해 설정된 범위를 초과하는 PFAT₅ 값을 갖는다. 게다가, 20 % 조성물은 본 발명의 조성물 보다 더 큰 D[4,3] 및 d(0,5) 값을 갖고, 이러한 값은 물리적인 불안정성(physical instability)을 나타내는 고압살균에서 증가된다.

0.9 % NaCl과 함께 실시예 2A의 20 % 오일 에멀젼의 희석은 상-분리되도록(phase-separate) 결과적으로 생성된 에멀젼(2B)을 초래한다. 5 % 오일 에멀젼(2C)을 수득하도록 물과 함께 실시예 2A의 20 % 오일 에멀젼의 희석은, 매우 낮은 삼투질 농도를 갖는, 백색의 균질화된 에멀젼(white homogenous emulsions)을 수득하게 된다. 에멀젼 2C의 이화학적 특성(physiochemical properties)의 분석은, 이들이 USP, chapter <729>에 의해 설정된, 최대한의 값을 훨씬 초과하는 PFAT₅ 값을 갖음을 나타낸다. 게다가, 중앙값 입자 크기 및 중앙값 입자 크기 값은, 본 발명에 따른 에멀젼에 대해 관찰된 동등한 값(equivalent values)보다 보다 크고, 이들은, 좋지 못한 물리적 안정성(poor physical stability)을 나타내면서, 고압살균 시에 증가된다.

비교 실시예 3- 프로게스테론- 및 에스트라디올 ( Estradiol )-포함하는 수중유형 에멀젼

표 3의 제형은 20 % 오일 에멀젼 조성물이고, 여기서 상기 인지질은 오일의 6 %의 양(wt./wt.)으로 존재하고, 상기 프로게스테론은 오일의 3 %의 양(wt./wt.)으로 존재한다. 상기 제형은 추가적으로 0.066 % 에스트라디올 헤미하이드레이트(Estradiol hemihydrate)를 포함한다. 표 3의 20 % 에멀젼 제형은, 0.26 % 인지질 및 0.15 % 프로게스테론을 포함하는, 5 % 오일 에멀젼을 생산하도록 염분(saline) 또는 물로 추가적으로 희석된다. 실시예 3의 제형은 본 발명의 청구범위의 범위 외에 포함된다.

[표 3]

A. 실시예 3A의 에멀젼은 하기의 방법으로 제조된다. 400 g 대두유를 70 ℃로 용기에서 가열시켰다. 12 g 프로게스테론 및 1.32 g 에스트라디올 헤미하이드레이트를 대두유에 첨가하였다. 상기 혼합물을 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다. 400 ml의 물을 분리된 융기에 두고, 70 ℃로 가열시켰다. 50 g 글리세롤을 수상(water phase)에 첨가하고, 고전단 혼합(high shear mixing)으로 용해시켰다. 24 g 달걀 레시틴을 고전단 혼합 하에 글리세롤 용액에 첨가하였다. 상기 오일상을 지속적인 고전단 혼합(constant high shear mixing) 하에서 수상(aqueous phase)에 서서히 첨가하였다. 0.6 g 올레산 나트륨을 첨가하고, 상기 용액을 추가적으로 혼합시켰다. 결과적으로 생성된 예비-에멀젼(pre-emulsion)을 400 bar에서 4 회 균질화시켰다(Minilab homogenizer).

상기 에멀젼을 25 ℃로 냉각시키게 두고, 최종 부피를 100 %(2 L)로 조절되고, 상기 에멀젼을 교반시켰다. 상기 에멀젼을 5 ㎛ 필터를 통해 여과시켰다. 상기 에멀젼을 50 ml 유리병 내로 채웠다. 상기 유리병을, 15 mins의 유지 시간 동안 121 ℃로 고압살균시킴으로써 멸균시켰다.

B. 실시예 3B의 에멀젼은, 1500 ml 0.9 % NaCl과 함께 실시예 2A의 500 mL의 비-고압살균된 에멀젼(non-autoclaved emulsion)을 희석시킴으로써 제조된다. 0.9 % NaCl과 함께 희석시키면서, 상기 에멀젼은 상-분리된다(phase-separated).

C. 실시예 3C의 에멀젼은, 1500 mL 주사용 증류수와 함께 실시예 3A의 500 mL의 비-고압살균된 에멀젼(non-autoclaved emulsion)을 희석시키고 교반시킴으로써 제조되었다. 상기 에멀젼은 5 ㎛ 필터를 통해 여과된다. 상기 에멀젼은 50 ml 유리병 내에 채워진다. 몇몇 병은 15 mins의 유지 시간 동안 121 ℃에서 고압살균됨으로써 멸균되고, 그 뒤에 60 ℃에서 3 주 또는 4 주 동안 저장된다.

20 % 에멀젼 조성물은 USP chapter <729>에 의해 설정된 한계를 초과하는 PFAT₅ 값을 갖는다. 게다가, 20 % 조성물은, 본 발명의 조성물보다 보다 큰 D[4,3] 및 d(0,5) 값을 갖고, 이러한 값은 물리적 불안정(physical instability)을 나타내는 고압 살균 시에 증가된다.

0.9 % NaCl로 실시예 3A의 20 % 오일 에멀젼의 희석은 상 분리된 결과적으로 생성된 에멀젼을 초래한다.

5 % 오일 에멀젼(3C)을 수득하기 위해 물과 함께 실시예 3A의 20 % 오일 에멀젼의 희석은, 매우 낮은 삼투질 농도(osmolality)를 갖는 백색 균질한 에멀젼을 수득한다.

에멀젼 3C의 이화학적 특성(physiochemical properties)의 분석은, 이들이 USP chapter <729>에 설정된 최대한의 값을 훨씬 초과하는 PFAT₅ 값을 가짐을 나타낸다. 게다가, 상기 중앙값 입자 크기 및 평균 입자 크기 값은, 본 발명에 따른 에멀젼에 관찰된 이에 대응되는 값(equivalent values)보다 크다.

실시예 4 - 인지질의 효과

하기의 실시예는, 상기 에멀젼의 특성에서의 에멀젼 조성물의 다양한 인지질 함량의 효과를 나타낸다. 표 4 의 6 % 오일 에멀젼은 하기 나타낸 방법에 의해 제조된다. 상기 에멀젼은 0.2 % 프로게스테론, 및 1.8 %, 1.5 %, 0.9 %, 또는 0.6 %의 레시틴을 포함한다.

[표 4]

실시예 4 A-D의 에멀젼은 하기의 방법으로 제조된다. 600 g의 대두유(Fresenius Kabi, Sweden)를 용기에 첨가하고 58 ℃로 항온시켰다.

20 g 프로게스테론[Mexico, Proquina에 의해 미분화된 프로게스테론(micronized progesterone)]을 대두유에 첨가하고, 자석 교반기로 혼합시킴으로서 용해시키면서, 질소 가스의 대기 하에서 상기 오일을 유지시켰다. WFI를 두 번째 용기에 두고, 58 ℃로 가열하였다. 250 g 글리세롤[무수 글리세롤(anhydrous Glycerol), Axelis, Austria]을 수상에 첨가하고, 고전단 혼합기로 용해시켰다. 달걀 레시틴(PL90 by Fresenius Kabi, Sweden) 및 3 g 올레산 나트륨(Merck KGaA)의 나타낸 양을 상기 수상에 첨가하였다.

상기 오일 상을 지속적으로 고전단 혼합 하에 수상에 서서히 첨가하였다. 9　ml NaOH을 상기 혼합물에 첨가하고, 고전단 혼합으로 교반시켰다.

예비-에멀젼(pre-emulsion)을 2 단계를 포함하는 각 회를 4 회 균질화시켰다. 첫 단계를 400+/- 30 bar로 이루어져 있고, 두 번째 단계는 100+/-30 bar로 이루어져 있다. 상기 에멀젼을 20 ℃로 냉각시키고, 최종 부피의 상기 에멀젼이 100 %가 되도록 충분한 주사용 증류수를 첨가하였고, 상기 에멀젼을 고전단 혼합으로 교반시켰다. 필요한 경우에, 충분한 NaOH (1M)을 에멀젼의 pH 를 조절하기 위해 첨가하였다(예를 들어, 에멀젼 A: 3 ml NaOH). 상기 에멀젼을 10 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 50 ml 유리병 내에 채웠다. 유리병을 121 ℃에서 15 mins 동안 회전 사이클(rotary cycle)로 멸균시켰다. 멸균을 두 번 반복하였다. 상기 병을 그 다음에 60 ℃에서 3 주 또는 4 주 동안 저장시켰다.

조성물 A-D는 투여에 안전한, 가열 및 저장에 안전한 에멀젼의 대표적인 입자 크기 파라미터를 갖는 백색 균질화 에멀젼이 형성된다. PFAT₅ 값은 허용될 수 있는 범위 내(≤0.05%)에 잘 있다. 레시틴 함량이 감소되면서, 상기 에멀젼의 물리적 안정성 감소를 나타내는, 스팬(span), D[4,3] 및 d(0,5) 값을 증가시키는 명확한 추세(clear trend)가 관찰된다.

특히, 입자 크기(D[4,3], d(0,5))에서의 보다 큰 증가는, 보다 높은 레시틴 에멀젼 제형보다, 0.6 % 레시틴 에멀젼(제형 4D)에서 관찰된다.

실시예 5 - 보조-계면활성제( Co - surfactant )의 효과

하기의 실시예는, 에멀젼 조성물의 보조-계면활성제 함량의 부재가 에멀젼의 특성에 어떻게 영향을 미치는지를 보여준다. 표 5의 6 % 오일 에멀젼은 하기에 나타낸 방법으로 제조된다.

[표 5]

실시예 5의 에멀젼은 하기의 방법으로 제조된다. 60 g 대두유(Fresenius Kabi, Sweden)를 용기에 첨가하고, 72 ℃로 항온시켰다. 2 g 프로게스테론[Mexico, Proquina에 의한 미분화된 프로게스테론(micronized progesterone)]을 대두유에 첨가하고, 자석 교반기로 혼합함으로써 용해시키면서, 상기 오일을 질소 가스의 대기 하에 유지시켰다. WFI를 두 번째 용기에 두고, 65 ℃로 가열하였다. 25 g의 글리세롤[무수 글리세롤(anhydrous Glycerol), Axelis, Austria]을 수상에 첨가하고, 고전단 혼합으로 용해시켰다. 12 g 달걀 레시틴(PL90 by Fresenius Kabi, Sweden)을 상기 수상에 첨가하였다. 오일 상(oily phase)을 지속적인 고전단 혼합 하에 물에 서서히 첨가하였다. 예비-에멀젼을 600 bar에서 5 회(five runs)의 균질화하였다. 상기 에멀젼을 20 ℃로 냉각시키고, 충분한 주사용 증류수를, 에멀젼의 최종 부피가 100 %가 되도록 첨가하고, 상기 에멀젼을 고전단 혼합으로 교반시켰다.

500 μl NaOH를 상기 에멀젼의 pH 를 조절하기 위해 혼합물에 첨가하였다. 상기 에멀젼을 10 ㎛ 필터를 통해 여과시키고, 50 ml 유리병 내에 채웠다. 상기 병을 121 ℃에서 5 min동안 회전 사이클(rotary cycle)로 멸균시켰다. 멸균을, 테스팅의 안정성을 받은 샘플에 대해 두 번 반복하였다.

보조-계면활성제 유리 에멀젼 조성물(co-surfactant free emulsion compositions)은 실행가능한 에멀젼(viable emulsions)이 생성된다. 입자 크기 파라미터 D[4,3], d(0,5), 스팬(Span) 및 PFAT₅ 값은 보조-계면활성제를 포함하는 에멀젼에 관하여 약간 증가되었다(실시예 1).

Claims (15)

1. 하기를 포함하는, 비경구 투여(parenteral administration)를 위한 멸균, 즉시 사용가능한(ready-to-use), 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물(pharmaceutical oil-in-water emulsion composition)로서,
   상기 조성물은 200 내지 1000 mOsm/kg의 범위의 삼투질 농도(osmolality)를 갖는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물:
   · 0.015 내지 0.5 % wt./vol., 바람직하게 0.05 내지 0.4 % wt/vol. 프로게스테론;
   · 0.5 내지 10 % wt./vol.의 오일(oil)로서, 상기 오일은 적어도 85 % wt./wt. 트리글리세리드를 포함하는, 오일;
   · 0.0425 내지 4.1 % wt./vol., 바람직하게 0.064 내지 3.4 % wt./vol.의 인지질(phospholipid);
   · 80 내지 99.4 % wt./vol. 수성 매질(aqueous medium).
   
2. 제1항에 있어서,
   상기 프로게스테론은, 상기 오일의 1 % wt./wt. 초과량, 바람직하게 상기 오일의 1.5 % wt./wt. 초과량으로 존재하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 인지질은, 상기 오일의 6.8 내지 43 %, 바람직하게 상기 오일의 8.4 내지 42.5 % wt./wt., 보다 바람직하게 상기 오일의 12 내지 26 % wt./wt., 보다 더 바람직하게 상기 오일의 14 내지 25 % wt./wt.의 범위로 존재하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 조성물은 보조-계면활성제(co-surfactant)의 0.005 내지 4 % wt./vol.을 포함하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
5. 제4항에 있어서,
   상기 보조-계면활성제는, C₁₂ 내지 C₂₂ 지방산, 이의 염 및/또는 이의 혼합물, 바람직하게 C₁₆ 내지 C₂₀ 지방산, 이의 염, 및/또는 이의 혼합물, 가장 바람직하게 C₁₈ 지방산, 이의 염, 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
6. 제5항에 있어서,
   상기 보조-계면활성제는, 올레산염, 올레산 및 이의 조합(combinations)으로부터 선택된 것이고, 0.005 내지 0.5 % wt./vol의 범위로 존재하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 조성물은, 삼투압 제제(osmotic agent), 바람직하게 글리세롤을 포함하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 오일은 적어도 90 %, 바람직하게 적어도 95 % 트리글리세리드를 포함하는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 조성물은 정맥 투여(intravenous administration)에 적합한, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 조성물은 비활성 기체(inert gas)의 헤드 스페이스(head space) 하에서의 밀봉된 용기(sealed container)에 포장된, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
   
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기를 포함하는, 6.0 내지 9.0의 pH 를 갖는 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물:
    · 0.15 내지 0.25 % wt./vol. 프로게스테론;
    · 5 내지 7 % wt./vol. 오일;
    · 1.0 내지 1.4 % wt./vol. 달걀 레시틴(egg lecithin);
    · 80 내지 98.9 % wt./vol. 물.
    
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 ≤0.05 %의 PFAT₅ 값을 갖는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
    
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 분산된 오일 상의 상기 액적 입자(droplet particles of the dispersed oil phase)는, ≤300nm, 바람직하게 ≤250nm, 보다 바람직하게 ≤200nm, 보다 더 바람직하게 ≤185nm, 가장 바람직하게 ≤180nm의 부피 기초 평균 직경(volume based mean diameter)을 갖는, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
    
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    포유동물에게 상기 약제학적 에멀젼의 비경구, 바람직하게 정맥 투여를 포함하는, 상기 포유동물의 치료상의 또는 예방상의 치료(therapeutic or prophylactic treatment)에 사용하기 위한, 약제학적 수중유형 에멀젼 조성물.
    
14. 하기의 단계를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하기 위한 방법:
    a. 수성 조성물을 생산하도록 물, 인지질 및 선택적으로 삼투압 제제를 결합시키는(combining) 단계;
    b. 유성 조성물(oily composition)을 생산하도록 프로게스테론 및 오일을 결합시키는 단계;
    c. 균질화된 수중유형 에멀젼을 형성하도록 상기 수성 조성물 및 상기 유성 조성물을 결합시킨 다음에 균질화(homogenization)시키는 단계.
    
15. 제14항에 있어서,
    단계 c)의 결합(combination)은 상기 수성 조성물에 상기 유성 조성물을 첨가한 다음에 350 bar 이상으로 균질화시킴으로써 성취되는, 방법.