[go: up one dir, main page]

KR20020032534A - 보존 제약 제형 - Google Patents

보존 제약 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR20020032534A
KR20020032534A KR1020027000952A KR20027000952A KR20020032534A KR 20020032534 A KR20020032534 A KR 20020032534A KR 1020027000952 A KR1020027000952 A KR 1020027000952A KR 20027000952 A KR20027000952 A KR 20027000952A KR 20020032534 A KR20020032534 A KR 20020032534A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
agent
composition
active ingredient
pharmacologically active
phenoxyethanol
Prior art date
Application number
KR1020027000952A
Other languages
English (en)
Inventor
아테프 게이드
Original Assignee
게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
아벤티스 파마슈티칼스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트, 아벤티스 파마슈티칼스 인크. filed Critical 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트
Publication of KR20020032534A publication Critical patent/KR20020032534A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐 에틸 알콜과 조합하여 사용하므로써 제약 조성물에 항균 활성을 제공하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐 에틸 알콜과 조합하여 사용하므로써 제약 조성물에 미생물의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

보존 제약 제형 {Preserved Pharmaceutical Formulations}
무균성은 제약 조성물의 가장 중요한 특징 중 하나이다. 제약 조성물의 무균은 패키징 및 적용 시스템의 일체화 및 멸균 방법 모두에 의해 유지된다. 다중 투여를 의도하는 제품의 경우, 항균제를 생성된 제형에 첨가하여 그의 저장 또는 사용 또는 이들 모두의 상황에서 예기치않은 세균 오염으로부터 제품을 보호해야만 한다. 이는 조성물의 투여 형태와는 무관하다.
다양한 활성 성분을 함유하는 안정한 다중 투여 제약 제형은 특히 유리하고 상업적으로 관심을 끄는 것으로 제약 업계에서 인식되고 있다. 이러한 제형은 일반적으로, 비록 항상 그러한 것은 아니지만 여러번에 걸쳐 제형의 부분량을 추출할 수 있는 방식으로 포장되어 있다. 이러한 유형의 시스템은 다중 투여가 단일 용기에서 얻어질 수 있고 제형이 임의의 부분량으로 연장된 기간에 걸쳐 꺼내어 사용되거나, 적용되거나 투여될 수 있으므로 제약 조성물의 보다 조절된 투여가 가능하다는 점에서 바람직하다.
다중 투여 제형의 사용 특성은 제형에 특수한 요건을 부여한다. 예를 들면, 조성물의 무균성 유지는 미생물 및 다른 오염물이 제형로 도입될 기회가 많은 경우 특히 어렵다. 외래 성분, 예를 들면 바늘 또는 면봉이 다중 투여 용기 내로 반복 도입된 후에는, 제형에서 미생물이 용기로 도입될 가능성이 생긴다. 추가적으로 그리고 별법으로, 미생물은 용기의 충전 동안 또는 동결건조 후 그리고 사용, 적용 또는 투여 전에 제형의 재구성 동안 도입될 수 있다. 특히 외래 성분의 다중 도입 동인, 그리고(또는) 오염물이 도입된 후에, 용기가 저장될 수 있는 연장된 기간에는, 제형이 특수한 첨가제를 함유하여 내용물의 무균성을 보장하는 것이 요구된다.
이러한 제형이 최적의 무균성을 유지하도록 보장하기 위해서, 미국 식품 의약국 (USFDA) 및 유럽 및 일본을 비롯한 다른 관할 구역에서의 규제 관청은 모든 다중 투여 조성물이 보존제를 함유하여 조성물에 도입될 수 있는 모든 미생물의 성장을 예방하거나 미생물을 확실히 죽일 것을 요구하고 있다. 그러나, 제약 조성물 중의 다양한 활성 성분이 보존제 화합물과 불리하게 상호작용하는 경향을 보이기 때문에 보존제 함유 다중 투여 제형의 개발은 어려운 일이다.
보존제와 약리학적 활성 성분 간에 가능한 불리한 상호작용에는 활성 성분, 특히 연장된 기간 동안 저장된 활성 성분의 분해; 활성 성분의 비활성화, 중화 또는 변형; 활성 성분 및 다른 첨가제 또는 제형의 구성성분을 포함하는 응집물의 형성; 및 비활성화되거나, 분해되거나, 모든 투여 경로에 의해 제형을 인간에게 투여하기가 어렵거나, 고통스럽게 하거나 그렇지 않으면 바람직하지 않게 하는 다른 상호작용이 포함된다.
또한, 보존제 그 자체는 인간에게 투여시 급성 부작용, 예를 들면 앨러지 반응 또는 심지어는 경련을 야기하지 않나 주목되고 있다. 이상적으로, 다중 투여 제약 제형에 함유된 보존제는 매우 다양한 미생물에 대항하여 저농도에서 유효하고, 제형에 용해되고, 비독성이고, 활성 성분 및 다른 첨가제와 상용가능하고 비반응성이고, 장기간 안정성을 가지면서 활성을 나타내고, 용기 또는 폐쇄 시스템의 성분과 반응하지 않아야 한다.
산딥 네마 (Sandeep Nema) 등은 문헌에서 미국에서 시판되고 있는 주사용 제품의 제형 중에 포함되는 다양한 부형제를 나열하고 있다. 이러한 검토 문헌에 나열된 항균 보존제가 하기 표 1에 포함되어 있다.
항균 보존제
보존제 회수 범위
벤잘코늄 클로라이드 1 0.02 w/v %
벤제토늄 클로라이드 4 0.01%
벤질 알콜 74 0.75 내지 5%
클로로부탄올 17 0.25 내지 0.5%
m-크레졸 3 0.1 내지 0.3%
미리스틸 감마-피콜리늄클로라이드 2 0.0195 내지 0.169%
파라벤 메틸 50 0.05 내지 0.18%
파라벤 프로필 40 0.01 내지 0.1%
페놀 48 0.2 내지 0.5%
2-페녹시에탄올 3 0.50%
페닐 머큐릭 니트레이트 3 0.001%
티메로살 46 0.003 내지 0.01%
여러 보존제가 사용가능함에도 불구하고, 제약 조성물에 유용한 신뢰성있고 광범위하게 비반응성인 보존제 또는 보존제의 조합을 찾는 것은 어려운 일이다.따라서, 제약 제형 중 활성 성분과 최소한으로 반응하고; 다중 투여 제약 제형에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제와 최소한으로 반응하고; 제품의 연장된 저장 수명에 걸쳐 활성 성분 및 조성물의 안정성을 유지하고; 보존제 가능성 시험을 위한 미국, 유럽 및 일본의 약전 기준에 부합하고; 사용된 농도에서 안전하고; 유효하고 환자에게 고통 및 불리한 반응, 예를 들면 앨러지 반응의 가능성을 최소화하는 방식으로 모든 비경구, 국소, 눈, 흡입 또는 경구 경로에 의해 투여될 수 있는 보존제 또는 보존제 조합이 여전히 요구되고 있다.
III. 발명의 요약
본 발명은 다양한 활성 제약 성분 및 보존제로서의 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 함유하는 신규하고 특히 유리한 다중 투여 제약 제형을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 광범위한 활성 성분 및 벤제토늄 클로라이드를 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 함유하는 다중 투여 제약 제형을 제공한다. 사실상 그리고 약리학적 활성 성분이 사용될 수 있다. 본 발명의 모든 실시양태에서, 본 발명에 유용한 것으로 구체적으로 고려되는 이러한 성분에는 심혈관 및 위장 시스템 및 간을 치료하는데 사용되는 약물이 포함된다. 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려되는 또다른 약물에는 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제 및 항경련제, 및 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드 또는 임의의 다른 활성 성분으로 사용되는 약물이 포함된다. 이러한 활성 약물은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있고 본 발명의 범위에 포함된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 1종 이상의 활성 성분이 페녹시에탄올과 조합된 벤제토늄 클로라이드를 함유하는 제약 조성물에 포함되며, 이는 상기 두 보존제는 상승적인 항균 효과를 나타내기 때문이다.
상기 약술한 활성 약물을 포함하는 실시양태외에, 본 발명의 다른 실시양태는 상기 나열된 제약상 활성 성분 중 임의의 것 및 벤제토늄 클로라이드의 양, 또는 활성 성분 중 임의의 것 및 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합된 벤제토늄 클로라이드를 포함하는 제약 담체 조성물을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 사용하므로써 보존되는 임의의 약리학적 활성 성분을 함유하기 위한 바이알 또는 제약 패키지를 제공한다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서는 1종 이상의 약리학적 활성 약물을 포함하는 조성물 중에서 미생물의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 방법에는 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물에 보존제로서 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 첨가하는 것이 포함된다.
본 발명은 일반적으로 다중 투여 제약 제형 중 보존제의 사용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 벤제토늄 클로라이드를 단독으로, 또는 페녹시에탄올 또는 페닐 에틸 알콜과 조합하여 다양한 약리학적 활성 성분을 포함하는 다중 투여 제약 제형으로 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 당업계의 현 상태를 현저하게 개선한다. 본 발명은 광범위한 활성 성분 및 보존제로서 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 함유하는 다중 투여 제약 제형을 제공한다. 개시된 조성물은 안정하고, 무균성이며 용이하게 투여된다. 또한, 가장 예기치 못한 것으로, 본 발명은 페녹시에탄올 및 벤제토늄 클로라이드가 다중 투여 제약 조성물에 조합되어 사용될 경우 긍정적인 상승 효과를 가져서 특히 유리한 조성물을 얻게 됨을 개시하고 있다. 구체적으로, 이러한 보존제의 조합물은 다음과 같은 특징을 나타낸다. (1) 보다 낮은 농도의 보존제의 사용을 가능케하는 상승적인 항균 효과, (2) 연장된 시간 및 광범위한 pH에 걸친 다양한 저장 조건에서 다양한 제약 제형 중의 활성 성분과의 탁월한 상용성, 및 (3) 조성물을 피하 투여하기에 특히 적합하게 하는 페녹시에탄올의 국소 마취 효과능.
본 발명에 개시된 보존 제약 조성물은 사실상 모든 투여 형태로 구현될 수 있고, 사실상 모든 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 유용한 투여 형태의 예에는 액체, 현탁액, 유화액, 용액, 혼합물, 크림, 연고, 겔, 오일, 좌약, 반고체, 에어로졸, 분말, 정제 또는 캡슐이 포함되지만 이로서 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 보존 제약 조성물의 투여 경로의 예로는 비경구, 및 점막, 눈, 귀, 입, 국소, 그리고 좌약 및 흡입에 의한 것들이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
제약상 허용가능한(또는약리학적으로 허용가능한)은 적절한 경우, 동물 또는 인간에게 투여될 때 불리하거나 앨러지 또는 다른 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 의미한다.
제약상 허용가능한 담체에는 제약상 허용가능한 물질용 매질로서 사용될 수 있는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제, 등장 및 흡수 지연제,완충액, 부형제, 감미제, 결합제, 윤활제, 겔, 계면활성제 등이 포함된다.
단위- 비저산소증 적혈구증가 (exhypoxic polycythemic) 마우스 생물분석에 의해 측정되고 세계 보건 기구의 표준과 비교되는 생물학적 활성 단위.
본 명세서에서 언급되는 임의의 수치 값은 임의의 낮은 값과 임의의 높은 값 사이에 2 단위 이상의 차이가 존재하는 경우 1 단위씩 증가하는 낮은 값 내지 높은 값의 모든 값을 포함한다. 예를 들어, 성분의 농도, 또는 예를 들어 삼투압 농도, 온도, 압력, 시간 등과 같은 가변적 공정 변수의 값이, 예를 들어 1 내지 90, 바람직하게는 20 내지 80, 보다 바람직하게는 30 내지 70으로 기술되어 있는 경우 15 내지 85, 22 내지 68, 43 내지 51, 30 내지 32 등과 같은 값이 본 명세서에 명백히 열거되어 있는 것을 의미한다. 1 미만의 값에 대하여, 1 단위는 적절한 경우 0.0001, 0.001, 0.01 또는 0.1이라고 여겨진다. 이는 구체적으로 의도하는 것의 예에 불과하며 나열된 최저치와 최고치 사이의 수치 값의 모든 가능한 조합은 유사한 방식으로 본 출원에 명백히 기재된 것으로 보아야 한다.
A. 보존제: 페녹시에탄올 및 벤제토늄 클로라이드
본 발명에 따라 사용될 수 있는 보존제는 바람직하게는 벤제토늄 클로라이드, 페녹시에탄올 및 페닐에틸 알콜, 이들 보존제의 임의의 변형체 및 이들의 구조 유사체이다. 구체적으로는, 이들 보존제는 어느 것이나 본 명세서에 개시된 제형중에 단독으로 사용될 수 있으며, 유리하게는 다른 보존제와 함께 사용될 수 있다. 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 페녹시에탄올 및 벤제토늄 클로라이드의 조합물을 사용하는 본 발명의 제형은 상승 효과를 가짐이 입증되었고, 따라서 특히 바람직하다.
벤제토늄 클로라이드, 페녹시에탄올 및 페닐에틸 알콜은 본 발명에 개시된 제형중에서 유효량으로 사용될 수 있다. 보존제 전체 농도는 바람직하게는 전체 제형의 약 0.001％ 내지 약 4.0％이다. 전체 보존제의 특히 유리한 농도는 부작용을 최소화하는 동시에 필요한 항균 효과를 얻기 위하여 가능한 한 낮게 유지된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올은 함께 사용된다. 놀랍게도, 함께 사용되는 경우 이들 보존제는 서로에 대하여 상승 효과를 갖는다. 단독으로 사용하는 경우에 대등한 항균 효과를 얻기 위해서는 벤제토늄 클로라이드 또는 페녹시에탄올의 농도는 각각 이들을 조합하여 사용한 경우의 총 보존제 농도보다 더 높여야하며, 일반적으로 단독으로 사용한 경우에는 보존제를 2배 이상 사용해야 한다. 따라서, 예를 들어 벤제토늄 클로라이드 또는 페녹시에탄올을 단독으로 사용하는 경우, 페녹시에탄올과 조합된 벤제토늄 클로라이드의 양과 동등한 효과를 얻기 위해서는 벤제토늄 클로라이드 또는 페녹시에탄올이 약 2배 이상의 양 필요할 것이다. 또한, 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올의 농도가 이와 같이 더 높더라도, 각 제형은 미국, 유럽 또는 일본의 항균 규제 기준을 충족할 수 없다. 바람직한 조합 제형으로는 약 0.01％ 내지 약 1.0％ 농도의 페녹시에탄올과 조합된 약 0.001％ 내지 약 0.1％ 농도의 벤제토늄 클로라이드를 들 수 있다. 보다 바람직한 조합 제형은 약 0.01％ 내지 약 0.02％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.25％ 내지 약 0.5％ 농도의 페녹시에탄올을 함유한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 페닐에틸 알콜과 조합된 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 바람직한 제형로는 약 0.01％ 내지 약 1.0％ 농도의 페닐에틸 알콜과 조합된 약 0.001％ 내지 약 0.1％ 농도의 벤제토늄 클로라이드를 들 수 있다. 보다 바람직한 제형은 약 0.15％ 내지 약 0.25％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.2％ 내지 약 0.5％ 농도의 페닐에틸 알콜을 함유한다. 벤제토늄 클로라이드 및 페닐에틸 알콜이 함께 사용된 가장 바람직한 제형은 약 0.02％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.25％ 농도의 페닐에틸 알콜을 포함한다.
B. 활성 성분
본 명세서에 개시된 바와 같은 보존제를 포함하는 제약 제형은 사실상 임의의 활성 성분을 사용하여 제형화시킬 수 있다. 특히, 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올은 상승 효과를 가지며 하기 종류의 활성 성분을 포함하는 다중 투여 제약 제형에 유용하다: 심혈관제; 위장 및 간용 화학요법제; 국소활성제; 혈액작용제; 항히스타민제; 항균제; 항간질제 또는 항경련제; 진정제 및 수면제; 이뇨제; 정신약물치료제; 편두통치료제; 안약; 호르몬; 단백질 또는 펩티드 및 필요한 다른 활성 성분.
숙련자들은 각 약물이 다중 투여 제형에 유용하며, 각 사용자의 필요성 또는 제형 그 자체의 필요에 따라 필요할 경우 이러한 약물들을 적정량의 벤제토늄 클로라이드, 페녹시에탄올 및(또는) 페닐에틸 알코올과 조합할 수 있다는 것을 알수 있을 것이다. 하나의 군 또는 하나의 종류에 나열된 약물은 다른 용도에도 유용함을 쉽게 알 수 있을 것이며, 이러한 다른 용도는 본 출원의 범위내에 있을 것이다. 즉, 본 문헌에서 약물의 분류는 한정하기 위한 것이 아니다. 마찬가지로, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 따라 임의의 다른 활성 성분과 조합된 임의의 활성제의 용도는 본 발명의 범위내에 포함된다.
1. 심혈관제
사실상, 심장 또는 심혈관에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 임의의 약물을, 본 명세서에 개시된 벤제토늄 클로라이드 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알코올과 조합하여 사용하는 조성물 및 방법 중에서 심혈관제 및 활성성분으로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 유용한 심혈관제의 구체적인 종류는 교감 신경 흥분제; α-아드레날린성 차단제; β-아드레날린성 차단제; 항무스카린제; 신경절 차단제; 또는 시냅스후 니코틴 수용체에서 아세틸콜린과 경합하는 다른 약물; 디지탈리스 및 그의 관련 약물, 예를 들어 관상혈관 확장제 및 말초혈관 확장제 및 부정맥치료제; 및 ACE 억제제를 포함한다. 또한, 비경구용 유체 및 이뇨제에 작용하는 약물들을 심혈관제로 사용할 수 있으며, 이는 본 명세서의 별도의 부분에 논의되어 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 심혈관 용도에 사용되는 추가의 약물은 항고혈압제 및 강압제를 포함한다. 항아드레날린제, 염분배설제 및 항저혈압성 직접 혈관 확장제는 모두 항고혈압성 또는 항저혈압성 종류의 약물로 작용한다.
말초혈관 확장제는 소동맥을 확장시키는 물질이고 다수의 전신성 혈관상, 특히 사지(四肢)에서 혈류를 상승시킨다. 따라서, 교감신경 긴장을 주변부로 감소시키는 중추성 작용제, 반사적 작용제 또는 신경절 차단제는 본 명세서에 개시된 제형에서 사용할 수 있는 말초혈관 확장제이다. 게다가, 돌출 β2수용체 흥분 작용이 있는 교감신경성약은 그의 말초혈관 확장 효과로 인해 사용되며, 아드레날린성 차단제는 특정 혈관상을 통한 혈류를 개선하기 위해 말초혈관 확장제로 사용된다. 이러한 약물은 혈관경축 장애, 예를 들어 레이노드 (Raynauds) 질병, 작열통 및 반사성 영양실조, 동맥 색전증과 혈성 정맥염에 관련된 혈관경축, 침수족병, 참호족, 대상포진, 욕창성 궤양 및 퇴행성 세동맥 질병, 예를 들어 혈전혈관염, 폐쇄증, 폐쇄성 동맥경화증, 말단청색증 및 당뇨병성 괴저의 치료에 사용된다. 상세하게는 말초혈관 확장제로 유용한 임의의 약물은 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 유용할 것임이 예상된다.
본 발명에 따라 유용한 다른 심혈관제는 항협심증약, 예를 들어 유기 질산염 및 칼슘 유입 차단제; 항혈소판제, 예를 들어 아스피린 및 술핀피라존; 혈관수축제, 예를 들어 적절한 조건하에서 혈압을 상승시키는데 사용할 수 있는 혈관수축 또는 심장자극 활성을 갖는 약물, 예를 들어 도파민; 강심성 글리코시드, 또는 심장근육층에서 직접 강심제로 작용하여 수축력을 증가시키는 다른 약물, 예를 들어 디지탈리스, 데스라노사이드, 디지톡신, 디곡신 및 디곡신 면역 Fab; 암리논, 플로세퀸 및 밀리논 락테이트를 포함하는 포스포디에스테라제 억제제 (이노딜레이터 (inodilator)라고도 공지됨); 및 부정맥치료제, 예를 들어 β-아드레날린성 차단제, 콜린생성제 (colinergic agent), 항콜린에스테라제 및 β-길항제, 예를 들어 아데노신, 아미오다론 히드로클로라이드, 브레틸륨 토실레이트, 디소피라미드 포스페이트, 플레카이니드 아세테이트, 멕실레틴 히드로클로라이드, 모리시진 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 리도카인 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 퀴니딘 술페이트 및 토카니드 히드로클로라이드를 포함한다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용할 수 있는 추가의 심혈관제는 칼슘 통로 차단제 (CCB), 및 칼슘 유입 차단제, 칼슘 길항제 및 느린 통로 차단제로 공지된 다른 약물, 예를 들어 베라포밀, 딜티아젬, 암로디파인, 베프리딜 히드로클로라이드, 펠로이파인, 이스라디파인, 니카르디파인 히드로클로라이드, 니페디파인 및 니모디파인 (이러한 약물들은 뇌졸증 및 편두통과 같은 중추신경계 장애를 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀졌음); 아미노살리실산, 콜레스티라민 수지, 클로피브레이트, 콜레스티폴 히드로클로라이드, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴 나트륨, 프로부톨, 심바스타틴, 덱스트로티록신 나트륨, 어유 및 오메가 3 지방산을 포함하는 혈액지질에 영향을 미치는 약물 (혈액 지질의 죽상경화증에 대한 관계로 인해 심혈관제); 및 알프로스타딜과 같은 특정 용도 심혈관 약물을 포함한다.
상기 나열된 약물, 또는 이들의 등가물 또는 유사체 중 어느 것도 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 유리하게 사용할 수 있고, 제형 제조자 또는 의도된 용도의 필요에 따라 단독으로 또는 서로 또는 임의의 다른 활성제와 조합하여 사용할 수 있다.
2. 위장 및 간 약물
위장 또는 간 장애의 치료에 유용한 약물을 본 명세서에 개시된 벤제토늄 클로라이드를 단독으로, 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알코올과 조합하여 포함하는 제약 제형으로 혼입시킬 수 있다. 위장 또는 간에 적용하기 위해 사용되는 약물의 주된 카테고리는 제산제; H2-수용체 길항제; H+/K+ATPase 억제제; 점막 저항성을 강화시키는 약물; 소화제, 예를 들어 췌장 효소; 설사약; 지사제; 구토제; 구토방지제; 위장운동 촉진제; 및 흡착제이다. 위장 및 간 장애의 치료에 사용되는 추가의 약물은 면역억제 약물, 소염제, 면역자극제 및 항생제를 포함한다. 약물의 이러한 몇몇 카테고리 중 임의의 것을 본 발명에 따라 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용할 수 있다.
사용할 수 있는 구체적인 제산제는 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘; 산화마그네슘, 마갈드레이트, 마그네슘 트리실리케이트 및 알루미늄 화합물, 예를 들어 탄산알루미늄 겔 또는 수산화알루미늄 겔을 포함한다. 제산제는 보통 조합되어 사용되고, 이는 구체적으로 제산제의 임의의 조합물 또는 임의의 다른 언급된 위장 또는 간 약물을 본원의 제약 조성물 및 방법에 사용할 수 있음이 예상된다.
기재한 바와 같이, 위장 또는 간의 병을 치료하는데 사용되는 다른 약물은 일반적으로 히스타민 유사체, 예를 들어 부리마미드, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘인 H2수용체 길항제; H+/K-ATPase 억제제, 예를 들어 치환된 벤즈이미다졸 및 오메프라졸; 점막 방어성을 강화시키는 약물, 예를 들어 미소프로스틸,수크랄페이트; 및 소화제, 예를 들어 콜레레틱스 (담즙, 담즙산 및 담즙산염), 염산, 췌장 효소, 예를 들어 리파아제, 아밀라아제 및 프로테아제의 혼합물, 및 우르소디올을 포함한다.
위장 및 간의 상태 치료에 사용되는 추가의 위장 및 간 약물은 설사약, 예를 들어 소화되지 않는 폴리사카라이드 및 셀룰로스 유도체로 구성된 벌크 형성 설사약; 점활성 설사약, 예를 들어 두코세이트 나트륨, 또는 수용성 및 지용성 물질과 연질변과의 혼합을 촉진하거나, 위장관내 물 분비를 촉진하는 다른 계면활성제; 오일 코팅으로 인해 변이 더 쉽게 통과할 수 있도록 하거나 또는 결장에서 물을 재흡수하는 것을 억제하는 윤활성 설사약, 예를 들어 광유; 변의 부피 중 물의 함량을 증가시키는 삼투압 효과를 발휘하는 염류 설사약, 예를 들어 마그네슘 시트레이트 및 인산나트륨; 흡수 억제, 분비 강화 및 운동성 효과와 같은 다양한 메카니즘에 의해 작용하는 자극성 설사약, 예를 들어 비사코딜, 페놀프탈린 및 신나; 및 삼투압 효과를 나타내며 장 운동성에 다소 효과를 미칠 수 있는 고삼투압 설사제, 예를 들어 락툴로스를 포함한다. 본 문헌에 따라 사용할 수 있는 다른 설사약의 예로는 알로에, 피마자유, 황산마그네슘 및 인산나트륨이 포함된다.
또한, 본 발명에 혼입될 수 있는 다른 위장 또는 간 약물의 예로는 구토제, 예를 들어 아프로모르핀, 모르핀, 수소화 맥각 알카노이드, 디지탈리스 글리코시드, 황산구리, 겨자, 염화나트륨, 황산아연, 및 베라트럼; 및 하기와 같은 6종의 군으로부터 선택되는 구토방지제: 정신병치료제, 예를 들어 페노티아진, 부티로페논, 또는 화학수용체 유발 영역에서 아프로모르핀에 의해 여기된 도파민성 구토제수용체를 차단하는 작용을 하는 다른 약물; 멀미를 경감시키는 항히스타민제; 종종 멀미에 효과적인 D-암페타민 및 스코폴라민과 조합된 항콜린제; 항암 화학요법로 인한 구토에 특히 유용한 칸나비노이드; 5-HT3-수용체 길항제, 예를 들어 말초 및 중추 5-HT3-수용체를 차단하고 특히 화학요법의 구토유발 효과에 효과적인 온단세트론; 화학수용체 유발 지역에서 도파민 수용체를 차단하는 다른 약물, 예를 들어 트리메토벤즈아미드, 에메토클로프라미드; 디페니돌 및 스코폴라민이 포함된다.
흡착제는 가스, 독소 및 박테리아를 흡수하는 능력을 갖는 화학적으로 불활성인 분말이다. 본 명세서에 개시된 제약 제형 및 그의 사용 방법에서 활성 성분으로 사용할 수 있는 흡착제의 예로는 활성탄, 카올린, 펙틴, 차탄산비스무트, 차질산비스무트, 마그네슘 트리실리케이트를 포함한다. 또한, 간 면역자극제도 B형 간염 및 C형 간염과 같은 만성 간 질병을 치료하는데 종종 사용된다. 이러한 약물들은 일반적으로 재조합 약물인 인터페론-α-2B를 포함한다. 또한, 모든 이러한 약물들은 본 조성물 및 방법에 유용하다.
또한, 위장관에 다양한 작용을 하지만 상기 카테고리와 일치하지 않은 많은 다른 약물들도 위장 장애를 치료하는데 사용할 수 있고, 본 명세서에 개시된 제약 제형에 사용할 수 있다. 이러한 다른 약물들은 아니스 오일, 아니소트로핀 메틸브로마이드, 차탄산비스무트, 장뇌, 장뇌정, 캐러웨이, 캐러웨이 오일, 카르다멈 오일, 카르다멈 씨, 카르다멈 팅크 또는 화합물, 쾨노디올, 클로라부타놀, 클로로포름, 락타아제, 락툴로제 및 시메티콘을 포함한다.
3. 국소활성제
화학 약물을 피부 또는 막 내에서의 국소 효과, 또는 전신 효과를 위해 피부 및 점막에 사용할 수 있다. 이러한 약물들은 또한 국소활성제라 할 수 있으며, 보존제로서 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알코올과 조합하여 포함하는 보존 제약 제형에 사용할 수 있다. 국소활성제는 보호제, 흡착제, 점활제, 완화제 또는 세정제일 수 있다. 이들은 또한 비교적 불활성이고 비히클 및 부형제로서 특정 값을 가질 수 있다. 추가의 유용한 국소활성제는 수렴제, 자극제, 발적제, 수포제, 경화제, 부식제, 괴사제, 많은 각질용해제 (박리제) 및 다양한 다른 외피용제, 예를 들어 색소침착 감소제 및 항소양제가 포함된다.
보호제는 피부의 노출된 표면 또는 다른 막들을 유해하거나 불쾌한 자극으로부터 단리시키는 모든 약물이다. 관련 약물인 흡착제 및 점활제는 주로 피부학적 작용을 갖는다. 본 발명에 사용할 수 있는 보호제 및 흡착제의 예로는 살포제, 예를 들어 전분 또는 보존제를 함유하는 다른 탄수화물 분말; 흡수성 살포제, 예를 들어 비오소르브 및 에존; 상처 소제를 촉진하는 약물을 함유하는 분말, 예를 들어 덱스트라노머의 비드를 함유하는 것; 벤토나이트; 비스무트; 붕산; 탄산칼슘; 셀룰로스; 옥수수 전분; 스테아르산마그네슘; 활석; 이산화티탄; 산화아연; 스테아르산아연; 수산화알루미늄; 디메티콘; 바셀린 거즈; 젤라틴; 라놀린 및 관련 화합물, 예를 들어 카올린, 광유, 올리브 또는 땅콩 오일; 바셀린; 실리콘; 및 탄산아연이 포함된다.
점활제는 특히 점막 또는 마모된 조직에서 자극을 완화하기 위해 주로 사용되는 보호제이다. 개시된 제약 제형에 사용할 수 있는 점활제의 예로는 아라비아 고무, 한천, 벤조인, 카르보머, 젤라틴, 글리세린, 글리세린 좌약, 감초, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함한다. 추가의 예시적인 점활제는 다양한 안과용 액제, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글리콜, 알긴산나트륨 또는 트라가간트 고무를 포함하는 것이 포함된다.
완화제는 특히 피부 뿐만 아니라 점막에도 국소적으로 적용할 수 있는 무자극성인 지방 또는 유성 물질이다. 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용할 수 있는 완화제의 예로는 라놀린 (수산화형 및 아세틸화형 모두 포함); 이소프로필 미리스테이트 및 팔미테이트; 올레일 알코올; 나트륨 라우릴 술페이트; 다양한 동물성 지방 및 오일, 예를 들어 경랍, 광유, 파라핀 및 바셀린; 적색 바셀린; 식물성 오일, 에를 들어 피마자유, 코코아 버터, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유, 올리브 오일, 땅콩 오일, 행도유 및 참깨 오일; 왁스, 예를 들어 세틸레스터 왁스, 콜드 크림, 친수성 연고, 장미수 연고, 경랍, 백색 또는 황색 왁스; 및 다양한 다른 완화제, 예를 들어 글리세린, 바셀린, 이소프로필 미리스테이트 및 미리스틸 알코올이 포함된다. 상어의 간으로부터 추출된 오일 (즉, 상어 간 오일)도 또한 완화제로서 유용할 수 있다.
수렴제는 그의 작용이 본질적으로 세포 표면 및 간질성 공간에 한정된 낮은 세포 투과성을 갖는 국소적으로 적용된 단백질 침전제를 포함한다. 수렴제는 혈액을 응고시킴으로써 출혈을 정지시키고, 설사를 중단시키거나, 점막의 감염을 감소시키거나, 치료를 촉진하거나, 피부를 강인화하거나, 발한을 감소시키는데 치료용으로 사용된다. 수렴제는 개시된 조성물 및 방법에 따라 유용하게 제형화되고 사용될 수 있다. 주된 수렴제는 양이온 알루미늄, 아연, 망간 또는 비스무트의 염, 이들 금속을 함유하는 특정 다른 염 (예, 프로망가네이트); 및 타닌 또는 관련 폴리페놀계 화합물을 포함한다. 적절한 양 또는 농도의 산, 알코올, 페놀 및 단백질을 침전시키는 다른 물질이 수렴제일 수 있다.
과량의 발한 및 체취를 제어하기 위한 발한방지제 및 방취제는 에어로졸, 스프레이 패드, 스틱 및 롤온 (roll-on) 액체, 크림 및 반고체로 적용될 수 있다. 발한방지제는 유체를 감소시키고(거나) 피부 분비물의 박테리아 분해를 억제하도록 고안된다. 발한방지제로 가장 통상적으로 사용되는 약물은 알루미늄 클로로히드레이트, 염화알루미늄, 완충된 황산알루미늄 및 지르코닐 클로로히드레이트를 포함한다. 발한방지제의 예로는 알루미늄 대 염소의 비가 다른 무수물 또는 염, 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과의 착화합물의 형태로 입수할 수 있는 알루미늄 클로로히드레이트가 포함된다. 또한, 완충된 황산알루미늄 (8 % 나트륨 알루미늄 락테이트로 완충된 8 % 황산알루미늄)을 사용할 수 있다. 추가의 발한방지제는 글루타르알데히드, 포름알데히드, 메텐아민 및 스코폴라민 히드로브로마이드를 포함한다.
개시된 조성물에 따라 유리하게 사용될 수 있는 다른 국소활성제는 자극제; 발적제 (충혈만을 감소시키는 약물); 수포제; 부식제 또는 부식제 및 괴사제; 각질용해약 (박리제); 및 세정용 제제, 예를 들어 비누, 샴푸 또는 세제를 포함하고,이들을 또한 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
4. 혈액작용제
혈액작용제란 혈액, 체액 및 전해질 균형에 영향을 미치는 임의의 약물이다. 또한 이들은 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올과 조합하여 함유하는 제약 제형의 활성 성분으로서도 사용될 수 있다. 혈액작용제의 예로는 덱스트란 40, 덱스트란 70 및 덱스트란 75와 같은 혈장 희석제, 항-A, 항-B 및 항-Rh 혈액형 검사 혈청과 같은 혈액형 검사 및 판정 혈청, 면역 글로불린 및 면역 혈청을 비롯한 항체 및 동종응집소, 항혈우병 인자, 냉동침전된 항혈우병 인자, 항트롬빈 III, 항억제제 응고 복합체 및 혈액응고 인자 IX 복합체와 같은 혈액 응고 단백질이 포함된다.
추가의 혈액작용제의 예로는 일반적인 세 가지 유형의 항응고제인 칼슘 포획제, 헤파린이나 대용 헤파린 및 프로트롬빈감소성 항응고제 (경구용 항응고제)로 분류되는 것들을 비롯하여 혈액 응고를 지연시키는 항응고제 또는 다른 약물이 포함된다. 항응고제의 예로는 디투마롤, 아니신디온, 와르파린 나트륨, 다양한 구연산 덱스트로스 용액 또는 구연산 나트륨 용액, 헤파린 칼슘, 저분자량 헤파린, 헤파린 나트륨, 디히드로에르고타민 메실레이트, 옥살산 칼륨, 구연산 나트륨 및 옥실산 나트륨이 포함된다. 혈전용해제의 예로는 스트렙토키나제, 유로키나제, 아니소일화 플라스미노겐-스트렙토키나제 활성인자 복합체 (APSAC), 프로유로키나제 (Pro-UK), 조직 플라스미노겐 활성인자 (TPA), 이들의 재조합 형태, 아니스트레플라제 및 알테플라제 (재조합체)가 포함된다. 항혈소판제의 예로는 아스피린, 티클로피딘 히드로클로리드, 디피리다몰, 칼슘 채널 차단제, β-아드레날린계 약물 및 아나그렐리드가 포함된다. 이들 약물 모두가 본 명세서에 기술된 제형 및 방법에 따라 사용될 수 있다.
또한 항응고 길항제도 본원에 개재된 조성물 및 방법에서 혈액작용제로서 사용될 수 있다. 항응고 길항제의 예로는 비타민 K 또는 그의 합성 대체제, 메나디올 이인산나트륨, 메나디온, 메나디온 중아황산나트륨, 파이토나디온, 황산 프로타민이 포함된다. 아미노카프로산, 트라넥삼산과 같은 섬유소용해소 저해제; 명반, 셀룰로스, 콜라겐, 흡수성 젤라틴 분말 또는 젤라틴 해면 및 트롬빈과 같은 지혈제 및 수렴지혈제; 염화암모늄, 탄산 칼슘, 염화 칼슘, 구연산 칼슘, 글루비온산 칼슘, 글루셉트산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 글리세로인산 칼슘, 젖산 칼슘, 레불린산 칼슘, 제2인산 칼슘, 제3인산 칼슘, 황산 마그네슘 주사, 아세트산 칼륨, 염화 칼륨, 글루콘산 칼륨, 칼륨이온 혼합물, 인산 칼륨, 제1 및 제2 인산 칼륨, 인산 칼륨 및 나트륨, 아세트산 나트륨, 중탄산 나트륨, 염화 나트륨, 구연산 나트륨 및 구연산 용액, 락트산 나트륨 주사, 제1 인산 나트륨 및 트로메타민을 비롯한 전해질과 전신성 완충제, 그리고 셀룰로스 인산나트륨, 데페록사민 메실레이트, 디메르카프롤, 에데테이트 칼슘 이나트륨, 페니실라민, 폴리스티렌 술폰산나트륨, 석시머, 염산 트리엔틴과 같은 양이온 복합체 형성제도 사용될 수 있다.
최종적으로, 조혈제 및 조혈 작용에 영향을 주는 다른 약물과 같은 추가의 혈액작용제도 본 발명에 유용하다. 조혈제는 적혈구 및 백혈구 생산을 돕는 빈혈치료제이다. 헤마틴성 조혈제는 적혈구 형성이나 적혈구의 헤모글로빈 함량 증가를 통하여 혈액의 헤모글로빈 함량을 증가시키는 빈혈치료제이다. 유용한 조혈제로는 철과 아스코르브산, 푸마르산 제1철, 글루콘산 제1철, 황산 제1철, 철 덱스트란 주사 및 폴리페로스와 같은 철 화합물; 에포에틴-α, 필그라스팀, 사르그라모스틴과 같은 조혈 성장 인자 및 골수에서 발견되는 기원 줄기 세포의 증식과 분화를 조절하는 다른 약물; 헤민, 메틸렌 블루, 펜톡시필린, 질산 나트륨과 같은 항조혈제 및 혈중 적혈구 수의 증가 조절을 촉진하는 다른 약물이 포함된다.
5. 항히스타민제
다양한 종류의 항히스타민제가 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올이나 페닐에틸알코올과 조합하여 함유하는 제약 제형의 활성제로서 유용하다. 본원에서 기술하는 조성물 및 방법에 유용한 항히스타민제의 대표적인 종류로는 구체적으로 에탄올아민류, 에틸렌 디아민류, 알킬아민류, 페노티아빈류 및 티페리딘류가 포함된다.
일반적으로 항히스타민제는 진정제이며 항콜린계 활성을 나타낸다. 본 발명에 특히 유용한 항히스타민제로는 H1-수용체 길항제가 포함되며, 이는 수용체 부위에서 히스타민의 작용을 경쟁적으로 길항함으로써 작용한다. 일반적으로 항히스타민제는 히스타민의 분비를 차단하지는 않으므로, 단지 앨러지 증상을 완화시킬 뿐이다. 본 발명에 유용한 항히스타민제의 예로는 아스테미졸, 말레산 브롬페니라민, 말레산 카르복사민, 말레산 클로르페니라민, 푸마르산 클레마스틴, 염산 사이프로헵타딘, 사이클리진, 말레산 덱스브롬페니라민, 말레산 덱스클로르페니라민,염산 디페니드라민, 디멘히드리네이트, 염산 디페닐피랄린, 호박산 독실아민, 염산 히드록시빈, 메클리진, 메트딜라진, 염산 메트딜라진, 주석산 페닌다민, 염산 프로메타진, 말레산 피릴라민, 테르페나딘, 펙소페네딘, 테오필린, 주석산 트리메프라진, 구연산 트리펠렌아민, 염산 트레팔리나민 및 염산 트리폴라딘이 포함된다.
또한 크로말린 나트륨과 같은 히스타민 분비의 저해제, 말레산 아자타딘 및 염산 사이프로헵타딘과 같은 세라토닌 길항제가 유용한 것으로 고려된다. 상기 종류의 화합물 뿐만 아니라 개별적으로 열거된 것들 중 임의의 것을 단독으로 또는 보존제인 벤제토늄 클로라이드, 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알코올 중 하나 이상을 함유하는 제약 제형과 병용할 수 있다.
6. 항생제
본 명세서에 기술된 제약 제형 및 방법에서 광범위한 항생제가 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 벤제토늄 클로라이드 단독으로 또는 페녹시에탄올이나 페닐에틸알코올을 병용하여 보존되는 본원의 제약 제형에서 사용될 수 있는 전신성 항생제로는 술파벤자미드, 술파디아진 및 술파메타진과 같은 술폰아미드류, 페니실린 또는 아목실린, 암피실린, 카르베니실린 이나트륨과 같은 다른 베타-락탐계 항생제; 세파드록실, 세파클로어 및 세픽심과 같은 세팔로스포린류; 아즈트레오남 및 이미페넴과 같은 카르바페넴류 및 모노박탐류; 설박탐 나트륨과 같은 베타-락타마제 저해제; 황산 겐타마이신, 황산 카나마이신, 황산 네오마이신 및 토브라마이신과 같은 아미노배당체; 아지트로마이신, 에리트로마이신 및 스피라마이신과 같은 마크롤라이드; 박시트라신, 황산 카프레오마이신 및 반코마이신과 같은 폴리펩티드류, 독시시클린 및 염산 테트라시클린과 같은 테트라시클린류와 노르플록사신 및 염산 시프로프록사신과 같은 플루오로퀴놀론류와 같은 항생제를 포함한다. 추가로, 기타 다양한 항생제도 본 발명에 유용하다. 사용할 수 있는 기타 항생제의 예로는 암포테리신-B, 사이클로세린 및 염산 반코마이신이 포함된다. 추가로, 다른 다양한 항말라리아제, 항원충제 및 항진균제와 인터페론, 메티사존 및 다른 항 바이러스성 물질과 같은 항바이러스제가 본 명세서에 기술된 조성물 및 방법에 유용하다.
7. 항간질제 및 항경련제
벤제토늄 클로라이드가 단독으로 또는 페녹시에탄올이나 페닐에틸알코올과 조합하여 함유된 제약 제형에서 경련 장애의 치료에 사용되는 약물이 활성제로서 사용될 수 있다. 이러한 방식으로 사용될 수 있는 항경련제의 예로는 페니토인, 카르바마제핀, 아세타졸아미드, 염산 클로로프로마진, 클로나제팜, 디아제팜, 딜란틴, 디멘히드리네이트, 염산 디펜히드라민, 황산 에페드린, 디발프로엑스 나트륨, 에토석시미드, 에토토인 BP, 펠바메이트, 황산 마그네슘, 메페니토인, 메포바르비탈, 파라메타디온, 페노바르비탈 나트륨, 페니토인 나트륨, 프리미돈, 브롬화 나트륨, 트리메타디온, 치환된 디벤족사제핀류 및 발프로에이트 나트륨이 포함된다. 상기 구체적으로 열거된 대표적인 항경련 약제 외에, 항경련제, 항간질제 또는 항경련성 약물으로서 사용되는 다른 약물이 본 명세서에 기술된 제약 제형에 따라 유용한 것으로 고려된다.
8. 진정제 및 수면제
수면을 유도하는 임의의 수면제 뿐만 아니라 수면이 필수적이지는 않은 진정 효과와 이완 및 안정 유도 효과를 갖는 약물이 본 명세서에 기술된 제약 제형 및 방법에서 활성화제로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 유형의 약물은 중추신경계의 비-선별적 가역성 억제를 유도하는 능력이 있다. 진정제 및 수면제는 벤조디아제핀류, 바르비투레이트류 및 기타 진정제 및 수면제의 세 군으로 분류될 수 있다. 세 군 중 어떠한 것도 본 명세서에 기술된 제형에서 유용할 수 있다. 이들 유형의 약물 중 구체적인 예로는 부클리진, 디펜히드라민, 벤조디아제핀, 메토트리메프라진, 스코폴라민, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 펜토바르비탈, 메프로바메이트, 페노바르비탈, 클로로히드레이트, 클로르메자논 및 메티프릴론이 포함된다. 별법으로 추가적인 진정제 및 수면제의 예로는, 일반적으로 브롬산염과 같은 무기염, 클로로히드레이트와 같은 염소 유도체, 에트클로르비놀과 같은 아세틸렌 알코올, 퍼알데히드와 같은 시클릭 에테르, 알코올의 카르밤산 에스테르, 글리콜의 카르밤산 에스테르, 바르비투레이트의 디우레이드, 글루테티미드와 같은 피페리딘디온 유도체, 메타쿠알론과 같은 이중 치환된 퀴나졸론과 항히스타민제 및 부교감신경억제제와 같은 기타 방향족 3급 알킬아민이 포함된다.
9. 이뇨제
이뇨제란 세포외 체액의 부피를 감소시키고, 소변을 통한 염화 나트륨의 배출을 증가시키며, 이차적으로 신장에 의해 배출되는 소변의 부피를 증가시킨다. 실질적으로 이러한 작용을 하는 어떠한 물질이든 이뇨제로서 분류될 수 있으며 본원에서 기술된 제약 제형 및 방법에서 활성화제로서 유용할 수 있다. 대부분의 이뇨제는 신세뇨관에서의 나트륨 이온 및(또는) 염소 이온 재흡수를 차단한다. 대체로, 이뇨제는 삼투성 이뇨제, 탄산탈수효소 저해제, 티아지드류, 스피로놀락톤과 같은 칼륨-보존성 이뇨제, 트리암테렌 및 아밀로라이드, 루프 또는 고효능 이뇨제와 같은 군으로 분류될 수 있다. 삼투성 이뇨제의 예로는 글리세린, 만니톨, 이소소르비드 및 요소가 포함된다.
신세뇨관 저해 이뇨제의 예로는 아세타졸아미드, 스테로아세타졸아미드 나트륨, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 테오파일린이 있는 메르살릴과 같은 탄산탈수효소 저해제가 포함된다. 추가의 신세뇨관 저해 이뇨제의 예로는 벤조티아디아진 및 벤드로플루메티아지드, 벤즈티아지드, 클로로티아지드, 클로로탈리돈, 사이클로티아지드, 플루메티아지드, 히드로클로로티아지드, 인다파미드, 메톨라존, 폴리티아지드 및 퀴네타존과 같은 관련 이뇨제, 아미노파일린, 카페인, 테오브로민 및 프로베네시드가 포함된다.
칼륨 보존성 이뇨제의 예로는 스피로놀락톤, 트리암테렌, 아밀로라이드, 염산 아밀로라이드가 포함될 수 있다. 루프 이뇨제의 예로는 에타크린산, 프로세미드 및 부메타니드가 포함된다. 추가로, 모든 군의 약물으로서, 상기 열거된 이뇨제 중 임의의 것에 의한 임의의 조성물이 본원에서 기술하는 제약 제형에서 활성제로서 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위 내에 구체적으로 고려된다.
10. 정신약물치료제
정신활성제 또는 향정신성 약물이라는 별칭이 있는 정신약물치료제는 불안, 망상, 환각, 편집증 상태, 긴장증, 사회적 도피 및 자율신경계 장애와 같은 행동장애 및 정신 장애의 치료에 광범위하게 사용된다. 정신약물치료제는 항정신병제, 항불안제, 항우울증제, 심인성 약물과 같은 군으로 분류될 수 있다. 상기 군의 모든 약물은 본 명세서에 기술된 제약 제형 및 방법에서 유용할 수 있다.
유용한 항정신병제의 예로는 클로르프로마진과 같은 페노티아진류, 클로르프로틱센 및 티오틱센과 같은 티옥산텐류, 할로페리돌과 같은 부티로페논류, 몰린돈과 같은 디히드로인돌론 유도체, 록사핀과 같은 디벤족사제핀류 및 클로자핀과 같은 디벤조디아제핀류의 6가지 군으로 분류되는 항정신병제가 포함된다. 항불안제 또는 진정 및 항불안증에 이용되는 다른 약물의 예로는 디펜히드라민과 같은 다양한 항히스타민제, 에트클로르비놀과 같은 아세틸렌 카르비놀, 카르브로말과 같은 모노우레이드, 메프로바메이트와 같은 프로필 알코올 유도체 및 클로르디아제폭시드와 같은 벤조디아제핀이 포함된다.
본 발명에서 기술된 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 항우울증제의 예로는 주요 우울 장애의 증상을 경감시키는 임의의 약물이며 행동의 증가된 산출을 야기할 수 있다. 구체적으로 항우울증제의 예로는 염산 이미프라민, 이미프라민 파모에이트, 염산 아미트립틸린, 아목사핀, 염산 데시프라민, 독세핀, 염산 프로트립틸린 및 트리미프라민과 같이 트리시클릭 항우우울증제로 분류될 수 있는 것들이 포함된다. 별법으로 항우울증제의 예로는 이소카르복사지드, 황산 페넬진 및 황산 트라닐사이프로민과 같이 모노아민 옥시다제 저해제로 분류될 수 있다. 또다른 항우울증제의 예로는 아목사핀, 마프로탈린, 트라조돈, 플루옥세핀 및 부프로프리온과 같은 제2세대 항우울증제가 포함된다.
인간 피험자의 정신 상태 또는 동물의 행동에 일시적인 비정상을 유도하는 다른 약물이 심인성 약물이다. 심인성 약물 역시 본 발명에서 기술하는 제약 제형에서 사용될 수 있으며, 예를 들어 대마, 리세르그산 디에틸아미드 및 메스칼린이 포함된다.
11. 편두통치료제
편두통과 관련된 대뇌 혈관 확장에 기능하는 다양한 약물이 편두통의 치료에 사용될 수 있으며, 이는 본 명세서에 기술된 제약 제형에서 활성제로서 사용될 수 있다. 편두통치료제의 예는 맥각 알칼로이드, 다양한 에르고타민 및 호박산 수마트립탄을 포함한다.
편두통약을 처리하는데 사용되는 관련 약물은 대체로 자궁의 평활근을 자극하는데 사용하는, 자궁수축제로 알려진 약물이다. 이들 약물도 본 명세서에 기술된 제약 제형에 활성제로서 사용될 수 있다. 유용한 자궁수축제의 예로는 카르보프로스트 트로메타민, 사이프로헵타딘, 디노프로스톤, 말레산 메틸에르고노빈, 말레산 메티세르자이드, 옥시토신 및 염화 나트륨이 포함된다.
12. 호르몬
대사 과정을 조정하는데 사용되는 호르몬이나 내분비 또는 내분비선 및 민샘 조직에 의해 분비되는 다른 작용인자는 본 명세서에 기술된 제약 제형 및 방법에서 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 호르몬은 아미노산 유도체, 스테로이드 및 기타 다양한 물질들일 수 있다. 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 호르몬의 예로는 성장 호르몬을 비롯한 세마트로핀류, 여포자극호르몬 또는 황체형성호르몬과 같은 성선자극호르몬, 프로락틴, 갑상선자극호르몬, 부신피질자극호르몬 또는 실질적으로 임의의 다른 뇌하수체 호르몬이 포함된다. 본 명세서에 기술된 제형 및 방법에서 유용한 추가의 호르몬의 예로는 인융모막성 성선자극호르몬, 코르티코트로핀 및 브로모크립틴이 포함된다. 추가로 유용한 호르몬으로는 인터메딘 또는 멜라닌세포자극호르몬과 같은 중하수엽으로부터의 호르몬, 옥시토신 및 바소프레신을 비롯한 뇌하수체후엽호르몬을 포함한다.
부신 호르몬도 본 명세서에 기술된 제형 및 방법에서 유용할 수 있다. 부신 호르몬의 예로는 코르티손 및 아세트산 코르티손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 프레드니손 및 프레드니솔론의 다양한 형태를 비롯한 부신 코르티코스테로이드가 포함된다. 또한 글라이부라이드; 칼시트리올 및 디히드로타키스테롤과 같은 부갑상선 호르몬과 인슐린 및 글루카곤과 같은 췌장 호르몬도 그 어떠한 형태로든 유용하다. 갑상선 호르몬에는 신체의 에너지 대사 및 특정한 비-에너지적 기능을 조절하는 약물이 포함된다. 유용한 갑상선 호르몬으로는 칼시토닌, 타이로글로불린 및 타이로이드가 포함된다.
사용될 수 있는 추가의 호르몬으로는 발정호르몬, 월경전기호르몬 및 남성호르몬으로 분류될 수 있는 성호르몬이 포함된다. 발정호르몬 및 월경전기호르몬 둘 다 총괄하여 난소 호르몬으로 알려져있다. 이들은 천연 변형뿐만 아니라 합성 변형물로도 사용될 수 있다. 난소 호르몬의 예로는 에스트라디올 및 다양한 형태의 에스트라디올, 에스트론 및 퀴네스트롤이 포함된다. 합성 에스트로겐의 예로는 디엔에스트롤, 메스트라놀 및 노르에틴드론이 포함된다. 난소 호르몬의 두번째 유형으로는 프로게스테론이 있다. 프로게스테론의 예로는 이아세트산 에티노디올 및 노르에틴드론이 포함된다. 다양한 기전에 의해 에스트로겐의 효과를 억제하는 작용이 있는 약물이 이에 관련된 약물이다. 그러한 약물도 본원에서 기술하는 제형에서 활성 성분으로서 유용할 수 있으며, 예를 들어 구연산 클로미펜 및 구연산 타목시펜이 포함된다.
남성 호르몬은 일반적으로 정소에서 생성되는 것들이다. 유용한 남성 호르몬의 예로는 테스토스테론, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 피나스테라이드, 옥시메톨론, 테스토락톤, 및 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트 및 테스토스테론 프로피오네이트등과 같은 다양한 테스토스테론 유사체 및 유도체가 포함된다.
13. 단백질 또는 펩티드
다양한 단백질 또는 펩티드가 본 명세서에 개시된 제약 제형 중 활성 성분으로 유용할 수 있다. 보존제로서 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올 또는 페닐에틸 알콜과 조합하여 사용하는 것의 장점 중 하나는 이들이 단백질 재조합 및 유전자-활성화 형태 모두를 포함하는 용액 중에서 펩티드 및 단백질과 특히 상용가능하다는 것이다. 사용될 수 있는 단백질의 예로는 에리트로포이에틴, 인슐린, 과립구 집락 자극 인자 (GCSF), 호르몬, 효소, 백신 및 스테로이드와 같은 앞서 언급한 다수의 것이 포함된다.
14. 항신생물제
항신생물제 또는 심지어 항신생물제의 조합물도 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올과 함께 다중 투여 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 제형에 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있는 항신생물제에는 타목시펜, 탁소테르, 독소루비신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 인터페론, 종양 괴사 인자, 메토트렉세이트 또는 이러한 약물의 변형이 포함된다.
C. 기타 조성물 성분
최적의 개시된 조성물 및 방법은 활성 성분 또는 성분들, 제형이 저장될 시간량, 조성물의 투여 형태를 비롯한 조성물이 저장 및 사용될 조건, 및 투여될 수 있는 특정한 환자군과 같은 요인에 따라서 변화될 것이다. 벤제토늄 클로라이드, 페녹시에탄올 및 페닐에틸 알콜의 양을 비롯한 제형의 성분 및 이들의 상대 농도를 조절하므로써 제형을 조절하는 것은 제형 제조자, 투여자 또는 환자의 요구에 따라서 필요에 따라 수행될 것이다. 본 발명의 다중 투여 제형의 추가 구성 요소에는 물, 완충액, pH 조절제, 계면활성제 또는 흡착 방지제, 습윤제, 겔화제, 건조제, 삼투압 조절제, 또는 목적하는 투여 형태에 따라서 사실상 임의의 다른 첨가제 또는 담체가 포함될 수 있다.
개질될 수 있는 제형의 특징에는, 예를 들면 pH 및 삼투압이 포함된다. 예를 들면, 사람의 혈액 또는 조직과 유사한 pH 및 삼투압을 갖는 제형을 얻으므로써 비경구 투여될 경우 제형의 효율성을 촉진시키는 것이 바람직할 수 있다. 별법으로, 다른 투여 경로를 통해 투여될 경우 개시된 조성물의 효율성을 촉진시키기 위해 다른 특징을 개질시킬 수 있다.
완충액은 다른 목적 중에서도 제약 제형 (특히 비경구 투여가 바람직한)의전체 pH의 조절을 위해 본 발명에서 유용하다. 유기 또는 무기산, 염기 또는 아미노산의 다양한 염, 예를 들면 시트레이트, 포스페이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 락테이트, 아세테이트, 비카르보네이트 또는 카르보네이트 이온과 같은 다양한 형태의 당업계에 공지된 다양한 완충액이 본 제형에 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명의 조성물의 비경구 투여 형태에 사용하기 위한 특히 바람직한 완충액에는 나트륨 또는 칼륨 완충액, 특히 인산 나트륨이 포함된다. 비경구 투여에 바람직한 실시양태에서, 인산 나트륨은 약 20 mM의 농도로 사용되어 pH 약 7.0을 달성한다. 특히 효과적인 인산 나트륨 완충 시스템은 인산 나트륨 1염기 1수화물 및 인산 나트륨 2염기 7수화물을 포함한다. 1염기 및 2염기 인산 나트륨의 조합물이 사용될 경우, 각각의 유리한 농도는 1염기 약 0.5 내지 약 1.5 mg/ml 및 2염기 약 2.0 내지 약 4.0 mg/ml이고, 1염기 인산염 약 0.9 mg/ml 및 이염기 인산염 약 3.4 mg/ml가 바람직한 농도이다. 제형의 pH는 사용된 완충액의 양에 따라 변화된다.
투여 형태 및 의도된 투여 경로에 따라서, 별도로 상이한 농도의 완충액을 사용하거나 다른 첨가제를 사용하여 조성물의 pH를 조절하므로써 다른 범위를 확장시키는 것이 유리할 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 pH 범위는 pH 약 2.0 내지 약 12.0이다.
본 명세서에 개시된 제형 중에 계면활성제를 사용하는 것이 유리할 수도 있다. 유용한 것으로 판명된 계면활성제 또는 흡착 방지제에는 폴리옥시에틸렌소르비탄, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 폴리소르베이트-20, 예를 들면Tween-20 (등록상표), 폴리소르베이트-80, 히드록시셀룰로스 및 게파놀이 포함된다. 예를 들어, 임의의 계면활성제를 본 발명에 사용하여 경구 투여가능한 조성물을 얻을 경우, 약 0.01 내지 약 0.5 mg/ml의 농도로 사용하는 것이 유리하다.
추가로 유용한 첨가제는 조성물 및 제형 제조자의 특정한 요구 또는 의도된 용도에 따라서 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 특히 유용한 추가 물질 중 하나는 염화 나트륨으로서, 이는 제형의 삼투압을 조절하여 목적하는 삼투압을 얻는데 유용하다. 개시된 조성물의 경구 투여를 위해 특히 바람직한 삼투압은 약 270 내지 약 330 mOsm/kg의 범위이다. 비경구 투여, 특히 주입가능한 조성물에 유용한 최적의 삼투압은 약 300 Osm/kg이고 약 6.5 내지 약 7.5 mg/ml 농도의 염화 나트륨을 사용하므로써 달성가능하며 약 7.0 mg/ml 농도의 염화 나트륨이 특히 효과적이다.
D. 조성물의 제조 방법
본 명세서에 기재된 제형은 물에서, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로스 또는 폴리옥시에틸렌소르비탄과 같은 계면활성제와 혼합되어 제조될 수 있다. 많은 경우, 등장성 약물, 예를 들면 당류 또는 상기한 염화 나트륨이 포함되는 것이 바람직할 것이다. 주입가능한 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 약물, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴을 조성물 중에 사용하므로써 달성될 수 있다. 개시된 제형은 항균 효과를 달성하거나 유지하기 위해 고 수준의 추가 알콜을 필요로 하지 않는다. 예를 들면, 알콜 수준이 55％ 이상이거나 75％ 이상이거나 심지어는 90％이상인 조성물은 필요하지 않다. 사용될 수 있는 기타약물에는 레시틴, 요소, 산화 에틸렌, 산화 프로필렌, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스 또는 프로에틸렌 글리콜이 포함되지만 이로써 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 수성 조성물 (접종물)에는 제약상 허용가능한 수성 매질에 용해되거나 분산되어 있는 유효량의 목적하는 약리학적 활성 약물이 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 접종물로도 언급된다. 제약상 허용가능한 물질을 위한 제약상 허용가능한 담체 매질 및 약물의 사용은 당업계에 공지되어 있다. 활성 성분과 상용이 불가능한 임의의 통상적인 매질 또는 약물을 제외하고, 치료 조성물 중에 이들을 사용하는 것이 고려된다. 보조 활성 성분 또한 상기한 조성물에 혼입될 수 있다.
에리트로포이에틴과 같은 프로테오글리칸은 중성 또는 염 형태로 조성물에 제형화될 수 있다 제약상 허용가능한 염에는 산 부가염 (단백질의 유리된 아미노기와 형성됨) 및 예를 들면 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등과 같은 유기산과 형성되는 것들이 포함된다. 또한, 유리된 카르복실기와 형성된 염은 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 암모늄, 수산화 칼슘 또는 수산화 철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로케인 등과 같은 유기 염기로부터 유도될 수도 있다.
본 발명의 치료 조성물은 유리하게는 액체 용액 또는 현탁액과 같은 주사가능한 조성물의 형태로 투여되고; 주입하기 전에 액체로 용액화 또는 현탁액화하기에 적합한 고체 형태로 제조된다. 별법으로, 본 발명의 조성물은 에어로졸 형태의 흡입물로 투여될 수 있다. 제형 제조자, 투여자 또는 치료받을 대상의 요구에 따라서, 본 명세서에 개시된 조성물은 사실상 액체, 현탁액, 유화액, 용액, 오일, 혼합물, 크림, 연고, 겔, 좌약, 반고체, 에어로졸, 분말, 정제 또는 캡슐을 비롯한 모든 형태를 취할 수 있다. 통상적인 조성물은 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 인산염 완충 식염수 ml 당 10 mg, 25 mg, 50 mg 또는 약 100 mg 이하의 사람의 혈청 알부민을 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 제형은 단일 또는 다중 투여를 위해 바이알, 병, 튜브, 주사기, 흡입기 또는 다른 용기에 채워질 수 있다. 이러한 용기는 유리 또는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 또는 폴리비닐클로라이드와 같은 중합체 물질로 이루어질 수 있다. 바람직한 용기에는 단일 투여량을 떠 낸 후 바늘을 제거하고 재밀봉하기 위해서 바늘이 침투가능한 밀봉 또는 다른 폐쇄 시스템, 예를 들면 고무 마개가 포함될 수 있다. 당업계에 공지된 주사용의 주사액, 동결 건조된 제형, 재구성된 동결건조 제형 또는 주입을 위해 재구성가능한 분말 또는 에어로졸화된 조성물의 투여를 위한 모든 상기와 같은 용기는 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기위해 고려된다.
당업계의 숙련자는 보존제로서 벤제토늄 클로라이드를 단독으로 또는 페녹시에탄올과의 상승 조합물로, 또는 페닐 에틸 알콜과의 조합물을 포함하는 다수의 제형 또는 조성물을 인식할 것이다. 하기 단 하나의 실시예는 그러한 제형 또는 조성물에 관한 것이다. 이 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
유효한 항히스타민제 조성물을 다음과 같이 제형화시킬 수 있다. 유효량의 펙소페네딘; 크실리톨; 소르비톨; 글리세린; 소듐 사카린; 약 0.005% 농도의 벤제토늄 클로라이드; 0.25% 양의 페녹시에탄올; 및 pH 조정을 위한 수산화 나트륨.
참조 문헌
가와구찌 (Kawakuchi) 등의 미국 특허 제4,806,524호
우그 (Woog) 등의 미국 특허 제5,503,827호
스트릭클란 (Stricklan) 등의 미국 특허 제5,661,125호
Handbook of Pharmaceutical Excipients (제2판, 1994)
트리셀 (L.A. Trissel)의 "Handbook on Injectible Drugs." (제8판, American Society of Hospital Pharmacists, Inc. 1994)
Physician's Desk Reference (제48판, 1994)
Physician's Desk Reference (제50판, 1996)
산딥 네마 (Sandeep Nema), 워시쿤 (R.J. Washkuhn) 및 브렌델 (R.J. Brendel)의 "Excipients and Their Use in Injectible Products," PDA Journal of Pharmaceutical Sciences & Technology, vol 51(4) July-August 1997.

Claims (44)

  1. 약리학적 활성 성분 및 미생물 성장을 억제하기에 유효한 양의 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올을 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 0.001 내지 약 1.0％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.01 내지 약 2.0％ 농도의 페녹시에탄올을 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 심혈관제인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 심혈관제가 딜티아젬, 디곡신, 도파민, 디지탈리스, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 리도카인, 베라포밀 또는 레보스타틴인 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 위장 시스템 또는 간의 치료제인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 위장 시스템 또는 간의 치료제가 제산제, 소화제 또는 구토제인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 위장 시스템 또는 간의 치료제가 리파제, 푸로사미드,모르핀, 스코폴라민 또는 라니티딘인 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,상기 약리학적 활성성분이 국소활성제인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 국소활성제가 벤토나이트, 산화아연, 디메티콘 또는 글리세린인 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 혈액작용제인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 혈액작용제가 헤파린, 스트렙토키나제, 유로키나제, 조직 플라즈미노겐 활성화제 또는 아스피린인 조성물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 항히스타민제인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 항히스타민제가 테오필린, 디펜히드라민, 히드록시진 또는 펙소페나딘인 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 항히스타민제가 펙소페나딘인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 벤제토늄 클로라이드 약 0.005％ 및 페녹시에탄올 약 0.25％를 포함하는 조성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 항균제인 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항균제가 페니실린, 아목시실린, 카나마이신, 네오마이신, 에리트로마이신, 테트라시클린, 독시시클린, 노르플록사신 또는 시클로스포린인 조성물.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 항간질제 또는 항경련제인 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 항간질제 또는 항경련제가 페니토인, 딜란틴 또는 페노바르비탈인 조성물.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 진정제 또는 수면제인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 진정제 또는 수면제가 스코폴로민, 펙소페나딘 또는메타쿠알론인 조성물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 이뇨제인 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 이뇨제가 푸로세미드, 아밀로라이드, 아미노필린 또는 테오브로마이드인 조성물.
  24. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 정신약물치료제인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 정신약물치료제가 항정신병제 또는 항우울제인 조성물.
  26. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 편두통치료제인 조성물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 호르몬인 조성물.
  28. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 단백질 또는 펩티드인 조성물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서, 추가로 제2 활성 성분을 포함하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 제2 활성 성분이 심혈관제, 위장장애 치료제, 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제, 항경련제, 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드인 조성물.
  31. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 액체, 현탁액, 유화액, 용액, 혼합물, 크림, 흡입제, 에어로졸, 겔, 연고, 좌약, 분말 또는 정제인 조성물.
  32. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 비경구, 점막층을 통해, 국소적으로, 좌약에 의해, 흡입에 의해, 경구, 귀 또는 눈으로 투여가능한 조성물.
  33. 담체가 조성물중의 미생물 성장을 억제하기에 유효한 양의 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올을 포함하는, 제약상 활성 성분의 담체로서 사용하기 위한 제약 담체 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 약 0.001 내지 약 1.0％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.01 내지 약 2.0％ 농도의 페녹시에탄올을 포함하는 제약 담체 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 제약상 활성 성분이 심혈관제, 위장장애 치료제, 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제, 항경련제, 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드인 제약 담체 조성물.
  36. 약리학적 활성 성분 및 조성물중의 미생물 성장을 억제하기에 유효한 양의 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올을 포함하는 용액을 함유하는, 약리학적 활성 성분의 다중 투여량을 함유하기 위한 바이알.
  37. 제36항에 있어서, 약 0.001 내지 약 1.0％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.01 내지 약 2.0％ 농도의 페녹시에탄올을 포함하는 바이알.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 심혈관제, 위장장애 치료제, 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제, 항경련제, 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드인 바이알.
  39. 약리학적 활성 성분 및 조성물중의 미생물 성장을 억제하기에 유효한 양의 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올을 포함하는 용액을 함유하는, 약리학적 활성 성분의 다중 투여량을 함유하기 위한 제약 패키지.
  40. 제39항에 있어서, 약 0.001 내지 약 1.0％ 농도의 벤제토늄 클로라이드 및 약 0.01 내지 약 2.0％ 농도의 페녹시에탄올을 포함하는 제약 패키지.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 심혈관제, 위장장애 치료제, 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제, 항경련제, 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드인 제약 패키지.
  42. 벤제토늄 클로라이드 및 페녹시에탄올을 약리학적 활성 성분을 포함하는 용액에 가하는 것을 포함하는, 약리학적 활성 성분을 포함하는 상기 용액중의 미생물 성장의 억제 방법.
  43. 제42항에 있어서, 벤제토늄 클로라이드를 약 0.001 내지 약 1.0％ 농도로 가하고, 페녹시에탄올을 약 0.01 내지 약 2.0％ 농도로 가하는 것인 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 약리학적 활성 성분이 심혈관제, 위장장애 치료제, 국소활성제, 혈액작용제, 항히스타민제, 항균제, 항간질제, 항경련제, 진정제, 수면제, 이뇨제, 정신약물치료제, 편두통치료제, 호르몬, 단백질 또는 펩티드인 방법.
KR1020027000952A 1999-07-22 2000-07-21 보존 제약 제형 KR20020032534A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22881599P 1999-07-22 1999-07-22
US60/228,815 1999-07-22
PCT/US2000/020040 WO2001007086A1 (en) 1999-07-22 2000-07-21 Preserved pharmaceutical formulations

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077025804A Division KR20070116181A (ko) 1999-07-22 2000-07-21 보존 제약 제형

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020032534A true KR20020032534A (ko) 2002-05-03

Family

ID=22858657

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027000952A KR20020032534A (ko) 1999-07-22 2000-07-21 보존 제약 제형
KR1020077025804A KR20070116181A (ko) 1999-07-22 2000-07-21 보존 제약 제형

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077025804A KR20070116181A (ko) 1999-07-22 2000-07-21 보존 제약 제형

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7109161B1 (ko)
EP (1) EP1200128A1 (ko)
JP (1) JP2003520777A (ko)
KR (2) KR20020032534A (ko)
CN (1) CN1371287A (ko)
AU (1) AU777410C (ko)
BR (1) BR0012674A (ko)
CA (1) CA2378892C (ko)
CZ (1) CZ2002265A3 (ko)
EA (1) EA007070B1 (ko)
EE (1) EE200200038A (ko)
HK (1) HK1050317A1 (ko)
HR (1) HRP20020160A2 (ko)
HU (1) HUP0202235A3 (ko)
IL (1) IL147756A (ko)
NO (1) NO20020304L (ko)
NZ (1) NZ516736A (ko)
PL (1) PL353026A1 (ko)
WO (1) WO2001007086A1 (ko)
YU (1) YU4602A (ko)
ZA (1) ZA200200743B (ko)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020032534A (ko) 1999-07-22 2002-05-03 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 보존 제약 제형
US20020107469A1 (en) * 2000-11-03 2002-08-08 Charles Bolan Apheresis methods and devices
ES2300568T3 (es) 2002-03-20 2008-06-16 Mannkind Corporation Aparato de inhalacion.
US20050244517A1 (en) * 2003-11-05 2005-11-03 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor and sleep aid
DE202004020676U1 (de) * 2004-03-10 2005-11-10 Bioceuticals Arzneimittel Ag Erythropoietin-Flüssigformulierung
US8338648B2 (en) 2004-06-12 2012-12-25 Signum Biosciences, Inc. Topical compositions and methods for epithelial-related conditions
BRPI0514263B8 (pt) 2004-08-20 2021-05-25 Mannkind Corp método para a síntese de bis-3,6-[4-aminobutil]-2,5-dicetopiperazina n-protegida
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
US9028852B2 (en) 2004-09-07 2015-05-12 3M Innovative Properties Company Cationic antiseptic compositions and methods of use
MX381952B (es) 2005-09-14 2025-03-13 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
JP5599975B2 (ja) 2006-02-22 2014-10-01 マンカインド コーポレイション ジケトピペラジン及び活性薬剤を含有する微粒子の製剤特性の改善方法
CA2650922C (en) * 2006-04-18 2015-09-29 Ekr Therapeutics, Inc. Pre-mixed, ready-to-use pharmaceutical compositions
WO2008057802A2 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising at least one acid labile proton pump inhibiting agents, optionally other pharmaceutically active agents and methods of using same
US20090069418A1 (en) * 2007-04-25 2009-03-12 Alkayed Nabil J Compositions and Methods for the Treatment of Disorders Associated with Aberrant Vasodilation
WO2011163272A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
DE102007054794A1 (de) * 2007-11-13 2009-05-14 Agilan Gmbh Wässrige Eisen-Dextran-Zubereitung mit ein oder mehreren Verbindungen der para-Hydroxy-Benzoesäureester und/oder deren Salzen
AU2008333929A1 (en) * 2007-12-03 2009-06-11 Signum Biosciences, Inc. Acid mimic compounds for the inhibition of isoprenyl-S-cysteinyl methyltransferase
CN101980700A (zh) 2008-02-20 2011-02-23 密苏里大学董事会 包含奥美拉唑和兰索拉唑以及缓冲剂的组合的组合物及其使用方法
KR101762089B1 (ko) 2008-06-13 2017-07-26 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
MX2011003510A (es) 2008-10-02 2011-06-17 Mylan Inc Metodo para fabricar un laminado adhesivo de multiples capas.
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
TW201138782A (en) 2010-04-26 2011-11-16 Besins Healthcare Lu Sarl Low-oil pharmaceutical emulsion compositions comprising progestogen
KR101805087B1 (ko) * 2010-09-16 2017-12-05 주식회사 엘지화학 높은 방부력을 제공하는 오일 주사 제형
ES2625858T3 (es) * 2011-04-01 2017-07-20 Mannkind Corporation Paquete de tipo blíster para cartuchos farmacéuticos
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US20130011494A1 (en) * 2011-07-10 2013-01-10 Mohammad Rahimi Composition for treating decubitus ulcers in diabetic and non-diabetic patients
CN102993031B (zh) 2011-09-19 2014-03-26 北京桑普生物化学技术有限公司 一种制备芳基多氧烷基季铵类化合物的方法
CN103945859A (zh) 2011-10-24 2014-07-23 曼金德公司 用于治疗疼痛的方法和组合物
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
DE102016000277A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Beiersdorf Ag Kosmetische Zubereitungen enthaltend Benzethonium Chlorid und Diole
JP7220655B2 (ja) * 2016-12-16 2023-02-10 ヴァーテラス ホールディングス エルエルシー 第四級アミン配合物及びその使用
US11364225B2 (en) * 2019-08-21 2022-06-21 Bn Intellectual Properties, Inc. Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489837A (en) * 1968-07-11 1970-01-13 Leroy J Hyman Synergistic antiseptic composition consisting of 9-aminoacridine hydrochloride and benzethonium chloride
US4053628A (en) 1971-05-12 1977-10-11 Fisons Limited Composition
JPS6045849B2 (ja) 1980-08-25 1985-10-12 林原 健 ヒトエリトロポエチンの製造方法
US4506018A (en) 1982-12-30 1985-03-19 Becton, Dickinson And Company Blood diluent
US4703008A (en) 1983-12-13 1987-10-27 Kiren-Amgen, Inc. DNA sequences encoding erythropoietin
JPS6197229A (ja) 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
JPH0651637B2 (ja) 1985-03-28 1994-07-06 エーザイ株式会社 ペプタイドの吸着防止組成物
US5045529A (en) * 1989-03-27 1991-09-03 Bionostics, Inc. Tonometric fluid for blood gas and co-oximetry instruments
JP3249147B2 (ja) 1990-06-01 2002-01-21 キリン−アムジエン・インコーポレーテツド 生理活性蛋白含有経口製剤
DE4126983A1 (de) 1991-08-15 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
ES2079320B1 (es) 1994-05-17 1996-10-16 Cusi Lab Disolucion oftalmica a base de un diclofenaco y tobramicina y sus aplicaciones.
US5611464A (en) 1995-05-30 1997-03-18 Ciba Geigy Corporation Container for preserving media in the tip of a solution dispenser
US5997893A (en) 1998-01-20 1999-12-07 Ethicon, Inc. Alcohol based anti-microbial compositions with cosmetic appearance
US6022551A (en) 1998-01-20 2000-02-08 Ethicon, Inc. Antimicrobial composition
EP1200115B9 (en) 1999-07-22 2006-01-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Multi-dose erythropoietin formulations
KR20020032534A (ko) 1999-07-22 2002-05-03 게리 디. 스트리트, 스티븐 엘. 네스비트 보존 제약 제형

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0202235A3 (en) 2004-05-28
AU6232500A (en) 2001-02-13
JP2003520777A (ja) 2003-07-08
US7109161B1 (en) 2006-09-19
CN1371287A (zh) 2002-09-25
AU777410C (en) 2006-08-17
EE200200038A (et) 2003-04-15
NZ516736A (en) 2004-02-27
NO20020304L (no) 2002-03-21
EP1200128A1 (en) 2002-05-02
AU777410B2 (en) 2004-10-14
CA2378892A1 (en) 2001-02-01
IL147756A (en) 2005-12-18
HK1050317A1 (zh) 2003-06-20
NO20020304D0 (no) 2002-01-21
EA200200072A1 (ru) 2003-02-27
CA2378892C (en) 2008-07-15
EA007070B1 (ru) 2006-06-30
PL353026A1 (en) 2003-10-06
ZA200200743B (en) 2003-06-25
WO2001007086A1 (en) 2001-02-01
KR20070116181A (ko) 2007-12-06
BR0012674A (pt) 2002-09-17
CZ2002265A3 (cs) 2002-08-14
HRP20020160A2 (en) 2003-10-31
YU4602A (sh) 2005-06-10
IL147756A0 (en) 2002-08-14
HUP0202235A2 (hu) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020032534A (ko) 보존 제약 제형
JP2003520777A5 (ko)
CA2446052A1 (en) Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis
JPS6191131A (ja) 医薬品の吸着防止方法および組成物
RU2366450C1 (ru) Средство для лечения тяжелых инфекционных заболеваний и смешанных инфекций
IE63156B1 (en) Dry substances and stable suspensions
JP6051315B2 (ja) 乾癬を処置するためのピドチモドの使用
US20030158158A1 (en) Oct preparations
US5525596A (en) Absorption enhancer/solubilizer combination for improved bioavailability of a zwitterionic compound
JP3376597B2 (ja) ビタミンａ類及びトコフェロール類含有点眼剤用液剤
SK1082002A3 (sk) Konzervované farmaceutické zloženia
MXPA02000805A (en) Preserved pharmaceutical formulations
SK8702001A3 (en) Cyclosporin solution
JPS6339822A (ja) カルシトニン経鼻剤
JP2007535545A (ja) 難吸収性薬剤の経口投与のための製剤
EP0756870A2 (en) Pharmaceutical compositions for topic use on the basis of ketoprofen
EP0384722B1 (en) Chemical compositions
JPS631923B2 (ko)
RU2007152C1 (ru) Офтальмологическое средство и способ его получения
EP2934524B1 (en) Penethamate veterinary injectable formulations
WO2012153110A1 (en) Use of bethanechol for treatment of xerostomia
AU2002309593A1 (en) Composition comprising antifungal agents for treating vulvovaginitis and vaginosis

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20020122

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20050721

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20060929

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20070907

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20060929

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20071008

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20070907

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20080515

Appeal identifier: 2007101010530

Request date: 20071008

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20071107

PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20071008

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20071008

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20061226

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20050721

Patent event code: PB09011R02I

B601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial
PB0601 Maintenance of original decision after re-examination before a trial

Comment text: Report of Result of Re-examination before a Trial

Patent event code: PB06011S01D

Patent event date: 20071114

PC1202 Submission of document of withdrawal before decision of registration

Comment text: [Withdrawal of Procedure relating to Patent, etc.] Withdrawal (Abandonment)

Patent event code: PC12021R01D

Patent event date: 20080509

WITB Written withdrawal of application
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20071008

Effective date: 20080515

PJ1301 Trial decision

Patent event code: PJ13011S01D

Patent event date: 20080515

Comment text: Trial Decision on Objection to Decision on Refusal

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Request date: 20071008

Decision date: 20080515

Appeal identifier: 2007101010530