KR20110067022A - 루피나마이드의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 루피나마이드의 제조방법에 관한 것으로, 상기 제조방법은 (i) 화학식 (II)의 2,6-디플루오로벤질할라이드(식 중, X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다)를 아지드와 반응시켜 화학식 (III)의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻는 단계; (ii) 화학식 (III)의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 메틸 프로피올레이트와 반응시켜 화학식 (IV)의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻는 단계; 및 (iii) 화학식 (IV)의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 암모니아와 반응시켜 화학식 (I)의 루피나마이드를 얻는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 루피나마이드의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
루피나마이드(Rufinamide)는 항경련 약제이다. 루피나마이드는 레녹스-가스토 연축(Lennox-Gastau spasms) 및 다양한 다른 발작 질환을 치료하기 위하여, 다른 약제 및 치료법과 조합하여 사용되어 왔다. 트리아졸 유도체인 루피나마이드는, 2004년 노바티스 파마 AG(Norvatis Pharma, AG)사에 의해 개발되었으며, 에자이(Eisai)사에 의해 제조되고 있다. 루피나마이드의 화학명은 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드(화학식 I)이고, 하기의 구조로 나타내어 진다.
루피나마이드는 US 4,789,680에 최초로 기술되었다. 사용된 합성 방법은 하기의 반응식 1로 도시된다.
<반응식 1>
화학식 II의 2,6-디플루오로벤질클로라이드 및 소듐 아지드를 DMSO 존재하에서 반응시켜 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻은 후, 이를 2-프로피올릭산(2-propiolic acid)으로 처리하여 카르복실산 중간체를 얻은 다음, 황산 존재하에서 메탄올과 반응시켜 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 중간체를 생성시킨다. 이 중간체를 단리한 후, 메탄올성 암모니아(methanolic ammonia)와 추가로 반응시켜 화학식 I의 루피나마이드를 생성시킨다.
US 4,789,680은 또한 화학식 III의 2,6-디플루오로벤질 아지드를 프로피올릭산과 반응시켜 대응하는 카르복실산 중간체를 얻은 후, 이를 티오닐 클로라이드로로 처리하고, 연속하여 암모니아로 처리하여 루피나마이드를 얻는, 루피나마이드의 제조방법을 개시하고 있다.
WO1998/002423은 2,6-디플루오로벤질아지드를 2-클로로아크릴로니트릴과 반응시키는 것을 포함하는 루피나마이드의 제조방법을 개시하고 있다.
상기 종래의 제조방법에 기술된 루피나마이드의 합성방법은 각 단계에서 중간체의 단리, 및 상기 단리된 중간체의 새로운 시약으로의 처리를 포함하며, 상기 처리는 상이한 조건, 용매, 온도 등을 요구한다. 다단계 추출 후처리(workup) 공정으로 인하여, 용매의 사용 증가와 함께 처리 시간이 증가한다. 이러한 불연속적인 제조방법은 각각의 단리 단계 과정에서 생성물이 손실되어 낮은 수율을 초래하고, 폐수 로드(load)를 증가시킨다. 또한, 선행기술에 기술된 상기 합성방법은 환경 비친화적인 유기용매의 사용을 포함한다. 따라서, 다단계 단리 단계, 여러 개의 반응 용기의 사용, 및 유기용매의 사용을 회피하고, 또한 높은 수율을 야기하는, 루피나마이드의 다른 합성방법에 대한 필요성이 존재한다는 것은 명백하다.
본 발명의 목적은 루피나마이드의 개선된 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 반응시간 감소와 함께, 간단하고, 경제적이고, 환경친화적인, 루피나마이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 태양에 따라, 화학식 I의 루피나마이드의 제조방법이 제공되며,
상기 제조방법은 (i) 화학식 II의 2,6-디플루오로벤질할라이드(식 중, X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다)를 아지드와 반응시켜 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻는 단계;
(ii) 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 메틸 프로피올레이트와 반응시켜 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻는 단계; 및
(iii) 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 암모니아와 반응시켜 화학식 I의 루피나마이드를 얻는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, X는 염소이고, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIA를 가진다.
일 구현예에서, X는 브롬이고, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIB를 가진다.
일 구현예에서, 상기 아지드는 알칼리 금속 아지드, 알킬 실릴 아지드 또는 포스포릴 아지드이다. 상기 알칼리 금속 아지드는 소듐 아지드 또는 포타슘 아지드이다. 바람직하게는, 상기 알칼리 금속 아지드는 소듐 아지드이다. 상기 알킬 실릴 아지드는 화학식 R3Si-N3를 가질 수 있고, 여기서 각각의 R은 C1 내지 C6 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이다. 바람직하게는, 상기 알킬 실릴 아지드는 트리메틸실릴 아지드이다. 선택적으로, 상기 아지드는 포스포릴 아지드, 예를 들어 화학식 P(O)(OR')2N3를 가지며, 여기서 각각의 R'은 C1 내지 C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 적합하게는, R'은 비치환된 페닐이다.
단계 (ⅲ)에서 사용되는 상기 암모니아는 기체 암모니아, 액체 암모니아 또는 수성 암모니아의 형태일 수 있고, 바람직하게는 수성 암모니아 형태일 수 있다. 적합하게는, 상기 수성 암모니아의 농도는 약 20% 내지 약 25%의 범위이다. 전형적으로, 상기 수성 암모니아는 적가된다.
일 구현예에서, 단계 (i)은 약 60℃ 내지 약 80℃의 범위, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 단계 (i)의 반응 시간은 약 25 시간 내지 약 40 시간의 범위, 바람직하게는 약 25 시간 내지 약 30 시간의 범위이다.
다른 구현예에서, 단계 (ii)에서, 상기 메틸 프로피올레이트는 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 중간체에 약 20℃ 내지 30℃ 범위(적합하게는 약 25℃)의 온도에서 적가된다. 이후, 상기 온도를 약 50℃ 내지 약 75℃의 범위, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도로 상승시킬 수 있으며, 상기 단계 (ii)에 필요한 시간은 약 4 내지 약 5 시간의 범위이다.
일 구현예에서, 상기 모든 반응 단계는 용매로서 물 존재하에서 수행된다. 이는 물이 유일한 용매라는 것을 의미한다.
적합하게는, 단계 (i) 내지 (iii)는 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 및 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 단리 없이 수행된다. 즉, 이들 중간체 모두가 반응 혼합물로부터 고체로서 단리되지 않는다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 단일-용기 제조방법(one-pot process)이다. 즉, 본 발명의 제조방법에서 루피나마이드를 생성하는 모든 단계들은 단일 반응 용기 중에서 수행된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 루피나마이드가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 루피나마이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 경련 또는 그의 징후(subindicatons)의 치료에 있어서의 사용을 위한, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 루피나마이드가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 경련 또는 그의 징후의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 루피나마이드의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 경련 또는 그의 징후의 치료방법이 제공된다.
따라서, 본 발명은 메틸 프로피올레이트의 사용을 포함하는 루피나마이드의 개선된 제조방법을 제공하므로 장점이 있다. 선행기술에서 사용되는 프로피올릭산에 비하여, 상기 메틸 프로피올레이트의 사용은 반응 시간을 감소시키고 또한 용매로서 물을 사용할 수 있도록 함으로써 환경친화적이며 안전하다. 본 발명의 또다른 태양에 따라, 루피나마이드의 제조방법에 있어서 메틸 프로피올레이트의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 제조방법은 용매로서 물 중에서 수행된다. 적합하게는, 상기 제조방법은 단일-용기 제조방법(one-pot process)이다.
상기 제조방법은 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 메틸 프로피올레이트와 반응시켜 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻고, 상기 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 루피나마이드로의 전환을 포함할 수 있다.
본 발명의 첫번째 태양과 관련하여 상기에서 기술된 동일한 반응 조건이 이 단계에서 적용될 수 있다.
상기 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 루피나마이드로의 전환은 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 암모니아와 반응시켜 루피나마이드를 얻는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 첫번째 태양과 관련하여 상기에서 기술된 동일한 반응 조건이 이 단계에서 적용될 수 있다.
상기 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠은 화학식 II의 2,6-디플루오로벤질할라이드(식 중, X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다)를 아지드와 반응시켜 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻음으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 첫번째 태양과 관련하여 상기에서 기술된 동일한 반응 조건이 이 단계에서 적용될 수 있다.
본 발명의 다양한 태양이 더욱 충분히 이해되고 인식될 수 있도록, 특정의 바람직하고 선택적인 구현예와 관련지어 본 발명은 여기에서 상세히 기술될 것이다.
본 발명의 제조방법은 루피나마이드의 합성을 포함하며, 용매로서 물을 사용함으로써 녹색 화학(green chemistry)에 기여할 수 있다. 본 발명은 실용적이고, 경제적이고, 또한 효율적인 루피나마이드의 합성방법을 기술한다. 이러한 제조방법은 공지된 방법에 비하여 특별한 장점을 가지며, 이는 상기 반응이 선행 단계에서 형성된 중간체의 단리 없이 수행될 수 있기 때문이다. 본 발명의 제조방법은 유해한 화학물질을 취급하는 위험성, 여러 반응기와 연관된 비용의 증가를 제거하며, 또한 반응시간 및 청소(cleanup)를 감소시키므로, 상기 제조방법을 더욱 산업적으로 실행 가능하게 한다.
본 발명의 일구현예에서, 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 루피나마이드의 개선된 합성방법이 제공된다.
<반응식 2>
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 루피나마이드의 제조방법을 제공하며, 상기 제조방법은: (a) 화학식 IIA의 2,6-디플루오로벤질클로라이드를
소듐 아지드와 반응시켜 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 중간체를 얻는 단계;
(b) 상기 화학식 III의 중간체를 메틸 프로피올레이트와 용매로서 물 존재하에서 반응시켜 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻는 단계; 및
(c) 상기 화학식 IV의 중간체를 암모니아와 반응시켜 화학식 I의 루피나마이드를 생성시키는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 상기 제조방법은 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 및 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 단리 없이 수행된다. 또다른 구현예에서, 상기 제조방법은 단일-용기 제조방법으로서 수행된다. 선택적으로, 상기 제조방법은 상기 중간체들의 단리와 함께 수행될 수도 있다.
일 구현예에서, 물은 각각의 단계 (i), (ii) 및 (iii)에서의 용매이다. 물은 선행기술에서 사용된 환경-비친화적인 유기용매에 비하여 장점이 있다. 또한, 물의 사용은 생산 비용을 감소시키고, 후처리(work-up)를 단순화시키며, 폐액 처리 문제를 최소화시킨다.
일 구현예에서, 단계 (a)는 약 60℃ 내지 약 80℃ 범위, 바람직하게는 약 70℃ 내지 75℃ 범위의 온도에서 수행된다.
일 구현예에서, 화학식 III의 아지드 중간체를 생성시키기 위한 반응 시간은 약 25 시간 내지 약 40 시간의 범위이고, 바람직하게는 약 25 시간 내지 약 30 시간의 범위이다.
또 다른 구현예에서, 단계 (b)에서, 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 중간체는 실온(약 25℃)에서 메틸 프로피올레이트를 적가함으로써 고리화(ring closure) 반응을 수행한 다음, 상기 온도를 약 50℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 60℃ 내지 약 65℃ 범위의 온도로 상승시키며, 상기 반응에 필요한 시간은 약 4 내지 약 5 시간의 범위이다.
또다른 구현예에서, 단계 (c)의 아마이드화 반응(amidation reaction)은 암모니아를 사용하여 수행되며, 상기 암모니아는 기체 암모니아, 액체 암모니아 또는 수성 암모니아의 형태, 바람직하게는 수성 암모니아 형태일 수 있다. 적합하게는, 상기 수성 암모니아의 농도는 약 20% 내지 약 25%의 범위이다. 전형적으로, 상기 수성 암모니아는 적가된다. 상기 반응은 약 65℃ 내지 약 80℃ 범위의 온도에서 바람직하게 수행되며, 더욱 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 75℃ 범위의 온도에서 수행된다.
상기 반응 혼합물은 실온(약 25℃)으로 냉각시키고, 물로 세척한 후 진공하에서 건조시켜 고체 루피나마이드를 얻는다.
또 다른 구현예에서, 루피나마이드는 각각의 선행 단계에서 얻어진 중간체들을 단리함으로써 제조된다.
본 발명은 또한 바람직하게는 경련 및 그의 징후의 치료를 위한 약학적 제제 형태에 있어서의 루피나마이드의 용도에 관한 것이다.
바람직한 구현예를 포함한 하기 실시예는, 본 발명의 실시를 설명하기 위한 것이고, 특정 사항들은 예로서 나타낸 것이며 본 발명의 바람직한 구현예에 대한 설명의 목적으로 나타낸 것으로 이해된다.
실시예
:
실시예
1 - 1-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카르복사마이드
(
루피나마이드
)의 단일-용기 제조
250 ml 둥근 바닥 플라스크에, 2,6-디플루오로벤질브로마이드(0.024 mol, 5 g), 소듐 아지드(0.026 mol, 1.72 g) 및 물(50 ml)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 30 시간 동안 가열하고, 아지드 중간체의 형성을 박막 크로마토그래피(TLC)로 모니터하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 여기에 메틸 프로피올레이트(0.024 mol, 2.1 ml)를, 상기 내용물을 실온에서 유지하면서 적가하였다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 다시 60℃ 내지 65℃로 4 내지 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응이 종료된 후, 상기 내용물을 실온으로 냉각하고, 여기에 25% 수성 암모니아(40 ml) 용액을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 4 내지 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 서서히 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고 물로 세척하였다. 생성물을 70℃ 내지 75℃에서 진공하에서 건조시켜 루피나마이드 3.0 g을 얻었다.
실시예
2 - 1-[(2,6-
디플루오로페닐
)
메틸
]-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카르복사마이드
(
루피나마이드
)의 다단계 제조
단계 A - 2-(
아지도메틸
)-1,3-
디플루오로벤젠의
제조:
250 ml 둥근 바닥 플라스크에, 2,6-디플루오로벤질브로마이드(0.024 mol, 5 g), 소듐 아지드(0.026 mol, 1.72 g) 및 물(50 ml)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 내지 75℃로 30 시간 동안 가열하고, 아지드 중간체의 형성(99.4%)을 가스 크로마토그래피로 모니터하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물의 층들을 분리하여 상부 물 층 및 하부 아지드 중간체 층을 얻었다. 상기 하부층을 농축하고, 진공하에서 건조시켜 생성물 3.8 g을 얻었다.
단계 B -
메틸
1-(2,6-
디플루오로벤질
)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카르복실산의
제조:
250 ml 둥근 바닥 플라스크에, 단계 A에서 얻어진 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠(0.0207 mol, 3.0 g)과 물(50 ml)를 가하였다. 상기 반응 혼합물에 메틸 프로피올레이트(0.0207 mol, 2.1 ml)을 실온에서 적가한 후, 60℃ 내지 65℃로 4 내지 5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응의 진행은 TLC로 모니터하였다. 반응 종료 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과한 다음, 물(10 ml)로 세척하였다. 상기 생성물을 50℃ 내지 55℃에서 진공하에 건조시켜 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 2.5 g을 얻었다.
단계 C -
루피나마이드의
제조:
단계 B에서 얻어진 중간체(0.0098 mol, 2.5 g) 및 20% 수성 암모니아 용액(0.196 mol, 15 ml)의 혼합물을 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 내지 75℃에서 5 내지 6 시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터 하여 반응이 종료된 후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 60℃ 내지 65℃에서 진공하에 건조시켜 고체 생성물(1.7 g)을 얻었다.
본 발명이 첨부하는 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.
Claims (17)
- 화학식 I의 루피나마이드의 제조방법으로서,
상기 제조방법이 (i) 화학식 II의 2,6-디플루오로벤질할라이드(식 중, X는 염소, 브롬, 또는 요오드이다)를 아지드와 반응시켜 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 얻는 단계;
(ii) 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 메틸 프로피올레이트와 반응시켜 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 얻는 단계; 및
(iii) 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 암모니아와 반응시켜 화학식 I의 루피나마이드를 얻는 단계를 포함하는 제조방법. - 제1항에 있어서, X가 염소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, X가 브롬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아지드가 알칼리 금속 아지드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 알칼리 금속 아지드가 소듐 아지드 또는 포타슘 아지드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항에 있어서, 상기 알칼리 금속 아지드가 소듐 아지드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아지드가 트리메틸실릴 아지드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아지드가 디페닐포스포릴 아지드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iii)에서의 상기 암모니아가 수성 암모니아 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모든 반응 단계가 용매로서 물 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 내지 (iii)가 화학식 III의 2-(아지도메틸)-1,3-디플루오로벤젠 및 화학식 IV의 메틸 1-(2,6-디플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 단리 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제조방법이 단일-용기 제조방법(one-pot process)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 루피나마이드의 제조방법에 있어서 메틸 프로피올레이트의 용도.
- 제13항에 있어서, 상기 제조방법이 용매로서 물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 제조방법이 단일-용기 제조방법인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 루피나마이드의 제조방법이 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 제조방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20110324 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PG1501 | Laying open of application | ||
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20141002 Comment text: Request for Examination of Application |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20160111 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20160701 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20160111 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |