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CN103539750A - 一种合成卢非酰胺的工艺 - Google Patents

一种合成卢非酰胺的工艺 Download PDF

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CN103539750A
CN103539750A CN201210235864.2A CN201210235864A CN103539750A CN 103539750 A CN103539750 A CN 103539750A CN 201210235864 A CN201210235864 A CN 201210235864A CN 103539750 A CN103539750 A CN 103539750A
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China
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methyl
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CN201210235864.2A
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杨诚
陈悦
王静晗
李永涛
白翠改
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Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Xu Ho (tianjin) Medical Technology Co Ltd
Original Assignee
Tianjin International Joint Academy Of Biotechnology & Medicine
Xu Ho (tianjin) Medical Technology Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明提供了一种改进的合成卢非酰胺的合成工艺，该工艺包括：a.使2，6-二氟苄基卤化物与叠氮物、四丁基氯化铵反应得到2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯；b.使2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯与丙炔酸甲酯在纳米氧化亚铜(Cu2O)的催化下反应得到1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯；以及c.使1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯与氨水反应得到卢非酰胺。本发明工艺具有操作简单安全、反应时间短和催化效率高的优点。

Description

一种合成卢非酰胺的工艺
技术领域
本发明涉及卢非酰胺的合成工艺，属于药物化学领域。
背景技术
卢非酰胺(式(I)化合物)，英文名为Rufinamide，商品名为Banzel，由瑞士诺华公司开发，并于2008年11月获得FDA批准在美国上市，用于癫痫Lennox-Gastaut综合征(LGS)的辅助治疗。其化学名称为1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酰胺，结构式如下所示：
Figure BDA00001866646800011
目前国内正在研制中，尚无正式生产该药品的厂家。现有的卢非酰胺的生产工艺是首先利用2，6-二氟苄基卤化物，与叠氮化钠在水溶液中进行反应。而后将制得的叠氮化物在硫酸铜和抗坏血酸的作用下与丙炔酸甲酯反应，制备中间体1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯。随后对上述中间体用氨水进行氨解，制得卢非酰胺。制备叠氮化物过程中需要进行加热反应，并且要经过萃取，减压蒸馏等步骤，操作繁琐，使收率降低且不利于安全生产。在制备1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯的过程中反应时间较长，需要过夜反应，催化效率较低。
发明内容
针对于现有的卢非酰胺的生产路线中操作繁琐、不安全、反应时间长、催化效率低的问题，本发明对其进行改进，提供了一种简单、安全、快速、高效的卢非酰胺合成路线。
本发明所述的卢非酰胺合成路线包括如下步骤：
a.使式(II)化合物2，6-二氟苄基卤化物与叠氮物、四丁基氯化铵反应得到式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯；
Figure BDA00001866646800021
b.使式(III)化合物与丙炔酸甲酯在纳米氧化亚铜(Cu2O)的催化下反应得到式(IV)化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯；
Figure BDA00001866646800022
c.使式(IV)化合物与氨水反应得到式(I)化合物卢非酰胺。
Figure BDA00001866646800023
在一个实施方案中，所述2，6-二氟苄基卤化物为2，6-二氟苄基溴，即式(II)化合物中的X为Br。在另一个实施方案中，所述2，6-二氟苄基卤化物为2，6-二氟苄基氯，即式(II)化合物中的X为Cl。
在一个实施方案中，所述叠氮物(即，Y-N3)为碱金属叠氮物。在一个优选实施例中，所述碱金属叠氮物为叠氮化钠，即Y为Na。在另一个优选实施例中，所述碱金属叠氮物为叠氮化钾，即Y为K。
在一个实施方案中，所述步骤a的反应是在以水和乙腈为溶剂的情况下进行的。在一个优选实施例中，所述步骤a是使叠氮物和四丁基氯化铵的水溶液与2，6-二氟苄基卤化物的乙腈溶液反应。由于乙腈和叠氮化钠水溶液将分层，使2，6-二氟苄基卤化物与叠氮离子不能充分接触反应，因此加入四丁基氯化铵作为相转移催化剂，使反应物能充分接触发生反应，提高反应速率。而乙腈的存在，大大增加了反应物2，6-二氟苄基卤化物的溶解度，使反应能够在15-30℃的室温条件下进行，减少了常规方法中加热的步骤，提高了安全性并缩短了反应时间，另外由于下步的反应体系也是乙腈，可以避免繁琐的后处理，直接进行下一步反应。
在一个实施方案中，步骤a在15～40℃的温度范围内实施，更优选在25～30℃的温度范围内实施。
在一个实施方案中，步骤a的反应时间为约1～4个小时，更优选为约1.5～2.5个小时。
有利地是，步骤a到步骤b的反应是在无需纯化中间体式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯的情况下进行的。这就避免了萃取、减压蒸馏等步骤，简化工艺流程。
在一个实施方案中，步骤b中所述的纳米氧化亚铜是由聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸铜与硼氢化钠反应得到的。更具体地，在反应容器(诸如三口瓶)中，加入聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸铜和水，在搅拌下，将硼氢化钠溶液滴加至醋酸铜溶液中，滴加结束后，搅拌反应2h。将上述反应液进行离心弃去上清液，加入水洗涤，再次离心获得黑色固体，即为纳米氧化亚铜。
本发明的一个有利之处在于提供了使用纳米氧化亚铜来制备卢非酰胺的改进工艺。纳米氧化亚铜的使用相对于现有技术中其他催化剂(如硫酸铜和抗坏血酸)加快了反应进程，减少反应时间，降低反应温度，并大大地提高了催化效率。
在一个实施方案中，步骤b在15～40℃的温度范围内实施，更优选在25～30℃的温度范围内实施。
在一个实施方案中，步骤b的反应时间为约2～5个小时，更优选为约2.5～3.5个小时。
在一个实施方案中，通过薄层色谱来监测步骤a和步骤b的反应是否完全。其中：对于步骤a，所述薄层色谱监测所用的展开剂是石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1；以及对于步骤b，所述薄层色谱监测所用的展开剂是二氯甲烷∶甲醇＝30∶1。
具体实施方式
结合以下制备和实施例更详细地描述本发明，从而可以更完整地理解本发明的各个方面。可以理解，这些制备和实施例仅是说明的目的，而不以任何形式限制本发明。
制备1纳米氧化亚铜催化剂的制备
在1000ml三颈瓶中，加入1.6g PVP、0.44g醋酸铜、200ml水，在剧烈搅拌下，将含硼氢化钠0.75g的40ml硼氢化钠溶液缓慢滴加至醋酸铜溶液中，滴加结束后，继续剧烈搅拌2h。将上步反应液进行离心(6000rpm)弃去上清液，加入水洗涤，再次离心(6000rpm)获得黑色固体约2g，其中铜元素含量约为60％。
实施例1卢非酰胺的制备
在100ml三口瓶中加入2.88g叠氮化钠、0.9g四丁基氯化铵、10ml水，在室温下搅拌，待固体全部溶解后加入含3g 2，6-二氟苄基溴的20ml乙腈溶液。将混合物在室温下搅拌反应，并利用TLC进行监测(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)。反应完全约需要2小时。停止搅拌，静置分层，分出乙腈层，获得2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯的乙腈溶液。于氮气保护下，向2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯的乙腈溶液中加入1.4ml丙炔酸甲酯和纳米Cu2O(0.01当量，0.034g)，并在氮气保护下室温搅拌反应，利用TLC进行监测(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)。反应完全约需要3小时。停止搅拌，用石油醚-乙酸乙酯(20∶1)进行重结晶，获得1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯纯品3.37g，此时收率为92.1％。
然后在100ml两口烧瓶中加入1.43g 1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯，加入10ml甲醇和30ml氨水。加热升温至65℃。利用TLC监测反应(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，反应完全约需要3小时。停止加热，冷却至室温，抽滤，先用水将滤出物洗涤至中性，然后用乙酸乙酯洗涤，获得白色固体的卢非酰胺1.16g，此步反应的收率为87％。
为了清楚和易于理解的目的，通过举例说明和实施例详细地描述了本发明。可以理解上面的说明书旨在用于说明而不是用于限制，因此可以在附随的权利要求的范围内进行改变和修改。

Claims (10)

1.一种合成式(I)化合物卢非酰胺的工艺，所述工艺包括：
a.使式(II)化合物2，6-二氟苄基卤化物与叠氮物、四丁基氯化铵反应得到式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯；
Figure FDA00001866646700011
b.使式(III)化合物与丙炔酸甲酯在纳米氧化亚铜(Cu2O)的催化下反应得到式(IV)化合物1-(2，6-二氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-甲酸甲酯；
Figure FDA00001866646700012
c.使式(IV)化合物与氨水反应得到式(I)化合物卢非酰胺。
2.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述步骤a的反应是在以水和乙腈为溶剂的情况下进行的。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述式(II)化合物2，6-二氟苄基卤化物为2，6-二氟苄基溴或2，6-二氟苄基氯。
4.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述叠氮物为碱金属叠氮物。
5.根据权利要求4所述的工艺，其中，所述碱金属叠氮物为叠氮化钠或叠氮化钾。
6.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述纳米氧化亚铜是由聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、醋酸铜与硼氢化钠反应得到的。
7.根据权利要求1所述的工艺，其中，步骤a到步骤b的反应是在无需纯化式(III)化合物2-(叠氮甲基)-1，3-二氟苯的情况下进行的。
8.根据权利要求1所述的工艺，其中，步骤a和步骤b的反应均是在15-30℃的温度范围下进行的。
9.根据权利要求1所述的工艺，其中，通过薄层色谱监测步骤a和步骤b的反应。
10.根据权利要求9所述的工艺，其中：
对于步骤a，所述薄层色谱监测所用的展开剂是石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1；以及
对于步骤b，所述薄层色谱监测所用的展开剂是二氯甲烷∶甲醇＝30∶1。
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