KR20110063447A

KR20110063447A - 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도

Info

Publication number: KR20110063447A
Application number: KR1020117005399A
Authority: KR
Inventors: 클라우스 푸흐스; 코르넬리아 도르너-치오??; 크리슈티안 아익마이어; 데니스 피겐; 토마스 폭스; 리카르도 지오반니니; 니클라스 하이네; 마르틴 헨드릭스; 홀거 로젠브록; 게르하르트 센츨레
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2008-09-08
Filing date: 2009-09-04
Publication date: 2011-06-10
Also published as: JP2012502008A; IL210854A0; CO6351731A2; AP2011005672A0; UY32092A; MX2011002340A; JP5453431B2; NZ590788A; WO2010026214A1; PE20110383A1; EP2334684A1; ECSP11010866A; EA201100446A1; TW201014859A; CN102143965A; CA2736304A1; US9079905B2; US20120115863A1; BRPI0918527A2; ZA201100482B

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-치환된 피라졸로피리미디논에 관한 것이다.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹으로 이루어진 그룹 A¹로부터 선택되고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐 및 사이클로옥타닐의 그룹으로부터 선택되고;
상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택된다.
상기 신규 화합물은 약제, 특히 인지, 집중력, 학습 및/또는 기억력의 개선을 필요로 하는 환자에서 인지, 집중력, 학습 및/또는 기억력 개선용 약제를 제조하는데 사용될 수 있다. 화학적으로, 당해 화합물은 피라졸로피리미디논의 1번 위치에 직접 결합된 사이클로알킬-잔기 및 임의로 치환된 메틸렌-브릿지를 통해 결합된 6위치에 제2 치환체를 갖는 피라졸로피리미디논으로서 특징지워진다. 본 발명의 추가의 국면은 화합물의 제조 방법 및 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

피라졸로피리미딘 및 ＣＮＳ 장애의 치료를 위한 이들의 용도{Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders}

본 발명은 신규한 사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-치환된 피라졸로피리미디논에 관한 것이다. 상기 신규 화합물은 약제, 특히 인지, 집중력, 학습 및/또는 기억력의 개선을 필요로 하는 환자, 예를 들면, 알츠하이머 질환을 앓고 있는 환자에 있어서 인지, 집중력, 학습 및/또는 기억력을 개선하기 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.

화학적으로, 상기 화합물은 피라졸로피리미디논의 1번 위치에 직접 결합된 사이클로알킬-잔기 및 임의로 치환된 메틸렌-브릿지를 통해 결합된 6번 위치의 제2 치환체를 갖는 피라졸로피리미디논으로서 특징지워진다. 본 발명의 추가의 국면은 상기 화합물의 제조 방법 및 약제로서의/약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

포스포디에스테라제 9A(PDE9A)의 억제는 알츠하이머 질환과 같은 CNS 장애로 인한 인지 장애 또는 뇌의 또다른 신경변성 프로세스로 인한 인지 장애의 치료를 위한 새로운 접근 경로를 찾기 위한 최근의 개념들 중의 하나이다. 본 발명에 의해, 이러한 개념을 따르는 신규한 화합물이 제시되어 있다.

포스포디에스테라제 9A는 광범위한 계열의 포스포디에스테라제의 일원이다. 이러한 종류의 효소는 사이클릭 뉴클레오티드 5'-3' 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및 5'-3' 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 수준을 조절한다. 이들 사이클릭 뉴클레오티드(cAMP 및 cGMP)는 중요한 2차 전달자이고, 이에 따라, 세포 신호 전달 캐스캐이드에서 중추적인 역할을 담당한다. 이들 각각은 그중에서도 독점적이지는 않지만 단백질 키나제를 재활성화시킨다. cAMP에 의해 활성화된 단백질 키나제를 단백질 키나제 A(PKA)라고 지칭하고, cGMP에 의해 활성화된 단백질 키나제를 단백질 키나제 G(PKG)라고 지칭한다. 활성화된 PKA 및 PKG는 차례로 다수의 세포 효과기 단백질(cellular effector protein)(예를 들면, 이온 채널, G-단백질-커플링된 수용체, 구조 단백질, 전사 인자)을 인산화시킬 수 있다. 이러한 방법으로 2차 전달자인 cAMP 및 cGMP는 광범위한 기관에서 광범위한 생리학적 프로세스를 제어할 수 있다. 그러나, 사이클릭 뉴클레오티드는 또한 효과기 분자에 직접적으로 작용할 수도 있다. 따라서, 예를 들면, cGMP가 이온 채널에 직접적으로 작용할 수 있고, 이에 따라, 세포 이온 농도에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다(참조: review in: Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64). 포스포디에스테라제(PDE)는 cAMP 및 cGMP의 활성을 제어하고, 이에 따라 차례로 상응하는 생리학적 프로세스를 조절하는 제어 메카니즘이다. PDE는 사이클릭 모노포스페이트를 비활성 모노포스페이트 AMP 및 GMP로 가수분해한다. 현재, 11개의 PDE 계열이 상응하는 유전자의 서열 상동성을 기초로 하여 동정되었다. 하나의 계열내의 개별적인 PDE 유전자는 문자로 구별한다(예를 들면, PDE1A 및 PDE1B). 한 유전자 내에 다른 스플라이스 변이체가 또한 발생한다면, 이는 문자 뒤에 추가의 숫자로 표시한다(예를 들면, PDE1A1).

1998년에 사람 PDE9A가 클로닝되고 서열화되었다. 다른 PDE와의 아미노산 동일성은 34%를 초과하지 않으며(PDE8A), 28% 미만은 아니다(PDE5A). 170nM의 미카엘리스-멘텐 상수(Michaelis-Menten constant)(Km)를 갖는, PDE9A는 cGMP에 대하여 높은 친화도를 갖는다. 또한, PDE9A는 cGMP에 대하여 선택적이다(cAMP에 대한 Km = 230μM). PDE9A는 cGMP 결합 도메인을 가지지 않는데, 이는 효소 활성이 cGMP에 의해 조절되지 않음을 시사한다. 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)에서 PDE9A는 인간에서, 특히 고환, 뇌, 소장, 골격 근육, 심장, 폐, 흉선 및 비장에서 발현되는 것으로 나타났다. 뇌, 소장, 신장, 전립선, 결장 및 비장에서 최대 발현이 발견되었다(참조: Fisher et al., J.　Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27). 사람 PDE9A에 대한 유전자는 염색체 21q22.3 상에 위치하고, 21개의 엑손을 포함한다. PDE9A의 4종의 다른 스플라이스 변이체가 확인되었다(참조: Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392). 종래의 PDE 억제제는 사람 PDE9A를 억제하지 못한다. 따라서, IBMX, 디피리다몰, SKF94120, 롤리프람 및 빈포세틴은 100μM 이하의 농도에서 단리된 효소에 대하여 억제를 나타내지 않는다. 자프리나스트(zaprinast)에 있어서 35μM의 IC50이 입증되었다(참조: Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564).

뮤린 PDE9A는 소더링 등(Soderling et al.)에 의해 1998년에 클로닝되고 서열화되었다(참조: J. Biol. Chem., 1998, 273(19): 15553-15558). 사람 형태와 같이, 이는 70nM의 Km으로 cGMP에 대하여 높은 친화도를 갖는다. 마우스 신장, 뇌, 폐 및 간에서 특히 높은 발현이 발견되었다. 뮤린 PDE9A는 또한 200μM 미만의 농도에서 IBMX에 의해 억제되지 않으며; 자프리나스트에 대한 IC50은 29μM이다(참조: Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273(19): 15553-15558). PDE9A는 래트 뇌의 일부 영역에서 강하게 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이들은 후각 망울(olfactory bulb), 해마, 피질, 기저핵 및 전뇌 기저부(basal forebrain)를 포함한다(참조: Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21(22): 9068-9076). 해마, 피질 및 전뇌 기저부가 학습 및 기억 과정에서 특히 중요한 역할을 한다. 이미 앞서 언급한 바와 같이, PDE9A는 cGMP에 대하여 특히 높은 친화도를 갖는 것을 특징으로 한다. 따라서, PDE9A는 PDE2A(Km　=　10μM; Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), PDE5A(Km　=　4μM; Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), PDE6A(Km　=　17μM; Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263(17), 8133-8141) 및 PDE11A(Km　=　0.52μM; Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97(7), 3702-3707)와 달리 낮은 생리학적 농도에서도 활성이다. PDE2A(참조: Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)와는 달리, PDE9A의 촉매 활성은 이것이 GAF 도메인(이를 통해 PDE 활성이 알로스테릭하게(allosterically) 증가되는 cGMP-결합 도메인)을 갖지 않기 때문에 cGMP에 의해 증가하지 않는다(참조: Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). 따라서, PDE9A 억제제는 기저 cGMP 농도를 증가시킬 수 있다.

이러한 개요는 PDE9A의 역할을 다른 PDE 계열 구성원의 어느 것과 특징적으로 구별되는, 특징적이고 독특한 방식으로 PDE9A가 특정 생리학적 프로세스에 관여한다는 것을 분명히 한다.

국제 공개공보 제WO04018474호는 특히 피라졸로피리미딘의 1번 위치에 비치환된 사이클로알킬 잔기를 포함하는 페닐-치환된 피라졸로피리미디논을 기재하고 있다.

국제 공개공보 제WO04026876호는 특히 피라졸로피리미딘의 1번 위치에 비치환된 사이클로알킬 잔기를 포함하는 알킬-치환된 피라졸로피리미디논을 기재하고 있다.

국제 공개공보 제WO04096811호는 타입 1 및 타입 2 당뇨병을 포함한 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 대사 증후군 및/또는 심혈관 질환의 치료를 위한 PDE9 억제제로서의 헤테로사이클릭 바이사이클을 기재하고 있다.

제US6479463호는 항바이러스 용도를 위한 뉴클레오시드아날로가(nucleosidanaloga)를 기재하고 있다.

피라졸로피리미디논의 치환 패턴의 변화가 생물학적 활성에 관한 흥미로운 변화들, 각각 상이한 표적 효소에 대한 친화도 변화를 야기할 수 있음이 자명할 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 특히 PDE9A 조절을 통해 영향을 받는 질환의 치료의 측면에서 약제의 개발을 목적으로 하여 PDE9A를 효과적으로 조절하는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 CNS 장애 치료용 약제를 제조하는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 유리한 부작용 프로파일을 보여주는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 다른 PDE 계열 구성원 및 다른 약리학적 표적을 능가하여 PDE9A를 억제하는 선택적으로 유리한 프로파일을 갖고 이에 의해 치료학적 잇점을 제공할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다.

또다른 목적은 상응하는 질환의 치료 뿐만 아니라 예방 또는 완화용 약제를 제공하는 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물은 다음의 정의를 갖는 화학식 I을 특징으로 한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 다음의 정의 Aⁱ를 통해 정의되며, 여기서, 지수 i는 바람직하게는(즉, A¹)으로부터 보다 바람직하게는(즉, A²) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

A¹ A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택되고; 상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택된다.

A² A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택되고; 상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐로부터 선택된다.

각각의 정의에서, A¹, A², A는 단지 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹(A^1a, A^2a)이거나 단지 상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹(A^1b, A^2b)일 수 있다.

A³ A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택된다.

A⁴ A는 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹이고, 이의 구성원은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택된다.

A⁵ A는 사이클로헥실, 바람직하게는 R² 또는 R³ 중의 적어도 하나가 당해 사이클로헥스-1-일의 4번 위치에 부착되어 있는 사이클로헥스-1-일, 보다 바람직하게는 R²와 하나의 R³이 당해 사이클로헥스-1-일의 4번 위치에 부착되어 있고 추가의 R³ 치환체가 당해 사이클로헥스-1-일에 부착되지 않은(즉, x = 1) 사이클로헥스-1-일이다.

R¹은 다음의 정의 R^1.j를 통해 정의되며, 여기서, 지수 j는 바람직하게는(즉, R^1.1)으로부터 보다 바람직하게는(즉, R¹ ^.2) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다. R¹ ^.0.1의 정의는 독립적으로 바람직한 양태이다:

R¹ ^.1 R¹은 C₁ _-8-알킬-, C₂ _-8-알케닐-, C₂ _-8-알키닐-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐- 및 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원들은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 바람직하게는 단지 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 치환체이다), HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, HO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-O-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-O-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 C_1-6-알킬-에 결합된다), (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹 R¹ ^.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.1. ^S1의 C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴- 그룹들 중의 어느 것은 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-,R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹 R¹ ^.1. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다.

R¹ ^.2 R¹은 C₁ _-8-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원들은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 바람직하게는 단지 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 치환체이다), HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,R¹⁰-O-C_1-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-, 피페리디닐-O-(여기서, 피페리디닐은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), 피롤리디닐-O-(여기서, 피롤리디닐은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-O-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N- 및 (R¹⁰)₂N-CO-O-로 이루어진 그룹 R^1.2.S1으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.2. ^S1의 C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬-, 피롤리디닐- 그룹들 중의 어느 것은 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R¹ ^.2. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 피페리디닐 또는 피롤리디닐은 R¹⁰-CO-로 치환된다.

R¹ ^.3 R¹은 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, 프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 이들 그룹들은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), HO-, NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-O-, CF₃O-, CF₃-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, HO-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬- 및 페닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.3. ^S1의 피리딜 및 페닐 그룹은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, F₃C-O-, H₂NCO-, NC-, 모르폴리닐 및 벤질-O-로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다.

R¹ ^.4 R¹은 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에틸, 1- 및 2-프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 이들 그룹은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, CF₃O-, F₃C-, 피리딜, (R¹⁰)₂N-CO-메틸-, N-모르폴리닐-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.4. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.4. ^S1의 피리딜, 피라졸릴 및 페닐 그룹은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO- 및 NC-로 이루어진 그룹 R¹ ^.4. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있다.

R¹ ^.5 R¹은 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 여기서, 상기 페닐 또는 2-, 3- 및 4-피리딜은 C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-로 임의로 치환될 수 있다.

R¹ ^.0.1 R¹은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 바람직하게는 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 각각의 상기 헤테로아릴은 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 하나의 구성원으로 치환되고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되며,

보다 바람직하게는 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어지고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되며,

여기서, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 및/또는 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO-, N-모르폴리닐 및 NC-로 이루어진 그룹 R^1.0.1.S2의 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 R¹ ^.0.1. ^S2는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-로 이루어진다.

R²는 필수 치환체이며, H(즉, 수소)가 아니다. 이것은 다음의 정의 R² ^.k를 통해 정의되며, 여기서, 지수 k는 바람직하게는(즉, R² ^.1)으로부터 보다 바람직하게는(즉, R² ^.2) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

R² ^.1 R²는 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, 카복시-, C₁ _-6-알킬-, C₂-₆-알케닐-, C₂-₆-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂-₆-알케닐-, C₂-₆-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C_2-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-는 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R² ^.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있거나,

R² ^.1 및 R³ ^.1은 함께 C₂ _-6-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서, C₂ _-6-알킬렌 브릿지의 하나 이상의 CH₂ 그룹은, 각각의 경우에 두 개의 O 원자들이 또는 두 개의 S 원자들이 함께 직접적으로 결합하지 않도록 하는 방식으로 또는 하나의 O원자와 하나의 S원자가 함께 직접적으로 결합하지 않도록 하는 방식으로, 서로 독립적으로 O, S, SO, SO₂, N(R¹⁰) 또는 N-C(O)-R¹⁰으로 대체될 수 있다.

R² ^.2 R²는 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂-₆-알케닐-, C₂-₆-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-은 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R² ^.2. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

R² ^.3 R²는 불소, F₃C-, C₁ _-6-알킬-, 아릴, HO-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₂ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, 아릴, HO-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₂ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-은 불소, 염소, 브롬, NC-, C₁ _-3-알킬- 및 F₃C-로 이루어진 그룹 R² ^.3. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

R² ^.4 R²는 불소, 메틸, HO-, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C₁ _-6-알킬-CO-(H)N- 및 페닐-CO-(H)N-의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 메틸, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C_1-6-알킬-CO-(H)N-, 페닐-CO-(H)N-은 하나 이상의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

R² ^.5 R²는 불소이다.

R³은 다음의 정의 R³ ^.ł를 통해 정의되며, 여기서, 지수 ł는 바람직하게는(즉, R³ ^.1)으로부터 보다 바람직하게는(즉, R³ ^.2) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

R³ ^.1 R³은, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, C_1-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C_1-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-은 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-, HO-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R³ ^.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

R³ ^.2 R³은, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, 메틸, 에틸, 메톡시-, 피리딜, 피리딜메틸-, 페닐 및 벤질로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 F₃C-CH₂-, 메틸, 에틸, 메톡시-, 피리딜, 피리딜메틸-, 페닐 및 벤질은 하나의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

R³ ^.3 R³은, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-_, F₃C-CH₂- 및 메틸로부터 선택된 치환체이고,

R³ ^.4 R³은 불소이다.

R⁴ ^/5는 다음의 정의 R⁴ ^/5.m에 의해 정의되며, 여기서, 지수 m은 바람직하게는(즉, R⁴ ^/5.1)으로부터 보다 바람직하게는(즉, R⁴ ^/5.2) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

R⁴ ^/5.1 R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C- 및 C₁ _-3-알킬-로부터 선택된 치환체(치환체들)이거나,

R⁴ ^.1 및 R⁵ ^.1은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 3원 내지 6원 사이클로알킬 그룹을 형성하고,

여기서, R⁴ ^.1 및 R⁵ ^.1에 의해 형성된 3원 내지 6원 사이클로알킬 그룹을 포함한 상기한 구성원은 불소, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O- 및 (C₁ _-6-알킬-)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R⁴ ^/5.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

R⁴ ^/5.2 R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 H 및 불소로부터 선택된 치환체(치환체들)이고, 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵는 둘 다 H이다.

R⁴ ^/5.3 R⁴ 및 R⁵는 H이다.

R¹⁰은 다음의 정의 R¹⁰ ^.n에 의해 정의되며, 여기서, 지수 n은 바람직하게는(즉, R¹⁰ ^.1)으로부터 보다 바람직하게는(즉, R¹⁰ ^.2) 등으로 올라가는 선호도 순서를 나타낸다:

R¹⁰ ^.1 R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-로부터 선택된 치환체이고,

두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되는 경우 상기 두 그룹은 상기 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 형성된 헤테로사이클릭 환의 -CH₂-그룹들 중의 하나는 -O-, -S-, -NH-, N(C₃ _-6-사이클로알킬)-, -N(C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬)- 또는 -N(C₁ _-4-알킬)-로 대체될 수 있고,

여기서, 상기한 구성원 F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-은, 그리고 위에 정의한 바와 같이 두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되어 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 형성할 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환은, 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹 R^10.1.S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

R¹⁰ ^.2 R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되는 경우 상기 두 그룹은 상기 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 형성된 헤테로사이클릭 환의 -CH₂-그룹들 중의 하나는 -O-, -NH-, -N(C₃ _-6-사이클로알킬)-, -N(C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬)- 또는 -N(C₁ _-4-알킬)-로 대체될 수 있고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-3-알킬-, 아릴 및 헤테로아릴은, 그리고 위에 정의한 바와 같이 두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되어 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 형성할 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환은, 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹 R^10.2.S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

R¹⁰ ^.3 R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, 아릴 및 헤테로아릴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, 아릴 및 헤테로아릴은 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹 R¹⁰ ^.3. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

R¹⁰ ^.4 R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H-, C₁ _-6-알킬-, 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, 페닐, 피리딜은 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹 R¹⁰ ^.4. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

R¹⁰ ^.5 R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H-, 메틸, 에틸 및 3급-부틸의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 메틸, 에틸 및 3급-부틸은 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있다.

x는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1, 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이다. x가 0인 경우, 적합한 위치에 H가 있다.

Aⁱ, R¹ ^.j, R² ^.k 등에서 문자 i, j, k, ł, m, n은 지수이며, 이들 각각은 1, 2, 3 등의 정수 숫자의 의미를 가져야 한다.

따라서, 문자 i, j, k, ł, m, n이 숫자로 정의되어 있는 (Aⁱ R¹ ^.j R² ^.k R³ ^ł R^4/5.m R¹⁰ ^.n)의 각각의 세트는 x가 본원에 상기한 바와 같고, 즉 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1, 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1인 화학식 I에 따르는 화합물의 특징적이고 개별적인(일반적인) 양태를 나타낸다. 치환체 Aⁱ, R¹ ^.j, R² ^.k, R³ ^ł, R^4/5.m, R¹⁰ ^.n의 구체적인 정의는 본원에 정의되어 있다.

모든 지수 i, j, k, ł, m 및 n이 고려된다면 용어 (Aⁱ R¹ ^.j R² ^.k R³ ^ł R⁴ ^/5.m R^10.n)는 화학식 I의 주제의 소정의 x에 대한 다수의 완전한 양태를 나타냄이 자명할 것이다.

괄호 안의 용어로 기재된 모든 개별적인 양태(Aⁱ R¹ ^.j R² ^.k R³ ^ł R⁴ ^/5.m R¹⁰ ^.n)는 본 발명에 의해 포함되어야 한다.

다음의 매트릭스 1 및 2는 바람직한 것으로 간주되는 본 발명의 이러한 양태를 보여준다(덜 바람직한 것으로부터 가장 바람직한 것의 순서로 열거되어 있으며, 양태의 선호도는 위에서 아래로 올라간다. 이는 마지막 열에 매트릭스 요소로 나타내어진 양태가 가장 바람직한 양태임을 의미한다):

치환체들이 다음의 매트릭스 요소(Aⁱ R¹ ^.j R² ^.k R³ ^ł R⁴ ^/5.m R¹⁰ ^.n)로서 정의된 바와 같은 화학식 I에 의해 특징지워지는 화합물:

매트릭스 1:

여기서, 각각의 양태에 대해

x는 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이거나, 단지 1이다.

본 발명의 또다른 측면은 다음의 매트릭스 요소(Aⁱ R¹ ^.j R² ^.k R³ ^ł R⁴ ^/5.m R¹⁰ ^.n)로서 정의된 바와 같은 화학식 I에 의해 특징지워지는 화합물에 관한 것이다:

매트릭스 2:

여기서, 각각의 양태에 대해

하나의 치환체 Aⁱ, R¹ ^.j, R² ^.k, R³ ^ł, R⁴ ^/5.m, R¹⁰ ^.n이 매트릭스 1 또는 2의 요소의 어느 것도 정의되지 않는 경우, Aⁱ에 대해서는 A⁴, 바람직하게는 A⁵이고, R¹ ^.j에 대해서는 R^1.4, 바람직하게는 R¹ ^.5이고, R² ^.k에 대해서는 R² ^.4, 바람직하게는 R² ^.5이고, R³ ^ł에 대해서는 R³ ^.4, 바람직하게는 R³ ^.5이고, R⁴ ^/5.m에 대해서는 R⁴ ^/5.2, 바람직하게는 R⁴ ^/5.3이고, R¹⁰ ^.n에 대해서는 R¹⁰ ^.4, 바람직하게는 R¹⁰ ^.5이어야 한다.

본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 모든 양태는 본 발명의 화합물의 염, 바람직하게는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

상기한 매트릭스 요소의 의미를 예시하기 위해, 다음의 예를 제공한다:

매트릭스 요소 M1-01(A¹R^1.1R² ^.1R³ ^.1R⁴ ^/5.1R¹⁰ ^.1)은 다음의 화학식 I에 따르는 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 형태를 나타낸다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹인 A¹의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택되고,

상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택되며;

R¹은 C₁ _-8-알킬-, C₂ _-8-알케닐-, C₂ _-8-알키닐-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C_2-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐- 및 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-인 R¹ ^.1의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원들은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 바람직하게는 단지 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 치환체이다), HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,HO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-O-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-O-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C_3-8-헤테로사이클로알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), C_3-8-헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 C_1-6-알킬-에 결합된다), (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹 R¹ ^.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,

여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.1. ^S1의 C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴- 그룹들 중의 어느 것은 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-,R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹 R¹ ^.1. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;

R²는 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, 카복시-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-인 R² ^.1의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

R² ^.1 및 R³ ^.1은 함께 C₂ _-6-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서, C₂ _-6-알킬렌 브릿지의 1개 또는 2개의 CH₂ 그룹은 각각의 경우 두 개의 O 또는 S 원자 또는 O 및 S 원자가 함께 직접적으로 결합하지 않도록 하는 방식으로, 서로 독립적으로 O, S, SO, SO₂, N(R¹⁰) 또는 N-C(O)-R¹⁰으로 대체될 수 있으며;

R³은, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C_3-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-인 R³ ^.1의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C_1-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-은 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-, HO-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R³ ^.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

R⁴ 및 R⁵는 서로 독립적으로 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C- 및 C₁ _-3-알킬-인 R^4/5.1의 그룹으로부터 선택된 치환체이거나,

여기서, R⁴ ^.1 및 R⁵ ^.1에 의해 형성된 3원 내지 6원 사이클로알킬 그룹을 포함한 상기한 구성원들은 불소, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O- 및 (C₁ _-6-알킬-)₂N-CO-로 이루어진 그룹 R⁴ ^/5.1. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로치환될 수 있고;

R¹⁰은, 다른 가능한 R¹⁰과는 독립적으로, H, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C_3-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C_1-3-알킬-인 R¹⁰ ^.1의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-은, 그리고 위에 정의한 바와 같이 두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되어 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 형성할 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환은, 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹 R^10.1.S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

매트릭스 요소 M1-19(A⁴R^1.3R² ^.5R³ ^.4R⁴ ^/5.2R¹⁰ ^.4)는

A가 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹인 A⁴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 이의 구성원은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택되며;

R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, 프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐인 R¹ ^.3의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 이들 그룹은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), HO-, NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-O-, CF₃O-, CF₃-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, HO-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬- 및 페닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,

상기한 그룹 R¹ ^.3. ^S1의 피리딜 및 페닐 그룹은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, F₃C-O-, H₂NCO-, NC-, 모르폴리닐 및 벤질-O-로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;

R²가 불소인 R² ^.5의 그룹의 치환체이고;

R³이, 다른 R³과는 독립적으로, 불소인 R³ ^.4의 그룹의 치환체이고;

R⁴ 및 R⁵가 서로 독립적으로 H 및 불소인 R⁴ ^/5.2의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 둘 다 H이고;

R¹⁰이, 다른 R¹⁰과는 독립적으로, H-, C₁ _-6-알킬-, 페닐 및 피리딜인 R¹⁰ ^.4의 그룹의 치환체이고;

x가 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이거나, 단지 1인 화학식 I에 따르는 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 형태를 나타낸다.

후자의 매트릭스 요소 M1-19의 특정 양태에서, R¹⁰은, 다른 R¹⁰과는 독립적으로, 바람직하게는 H-, C₁ _-6-알킬-이다.

매트릭스 요소 M1-26(A⁴R^1.4R² ^.5R³ ^.4R⁴ ^/5.2R¹⁰ ^.4)은

R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에틸, 1- 및 2-프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐인 R¹ ^.4의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

상기한 그룹 R¹ ^.4. ^S1의 피리딜, 피라졸릴 및 페닐 그룹은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO- 및 NC-로 이루어진 그룹 R¹ ^.4. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;

R²가 불소인 R² ^.5의 그룹의 치환체이고;

매트릭스 요소 M2-01(A¹R^1.0.1R² ^.4R³ ^.3R⁴ ^/5.2)은

A가 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹인 A¹의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택되고,

상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택되고;

R¹이 R¹ ^.0.1에 대해 개설된 바와 같이 정의되고, 즉 R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이고,

상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 바람직하게는 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 각각의 상기 헤테로아릴은 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 하나의 구성원으로 치환되며, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,

보다 바람직하게는 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어지고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,

여기서, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 및/또는 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO-, N-모르폴리닐 및 NC-로 이루어진 그룹 R^1.0.1.S2의 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 R¹ ^.0.1. ^S2는 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-로 이루어지고;

R²가 불소, 메틸, HO-, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C₁ _-6-알킬-CO-(H)N- 및 페닐-CO-(H)N-인 R² ^.4의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,

여기서, 상기한 구성원 메틸, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C_1-6-알킬-CO-(H)N-, 페닐-CO-(H)N-은 하나 이상의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

R³이, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-_, F₃C-CH₂- 및 메틸인 R^3.3의 그룹으로부터 선택된 치환체이고;

매트릭스 요소 M2-07(A⁴R^1.0.1R² ^.4R³ ^.3R⁴ ^/5.2)은

A가 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹인 A⁴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 이의 구성원은 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택되고;

상기 아릴은 페닐이고, 상기 헤테로아릴은 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 바람직하게는 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 각각의 상기 헤테로아릴은 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 하나의 구성원으로 치환되고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원은 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,

여기서, 상기한 구성원 메틸, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C₁ _-6-알킬-CO-(H)N-, 페닐-CO-(H)N-은 하나 이상의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;

R³이, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂- 및 메틸인 R^3.3의 그룹으로부터 선택된 치환체이고;

동일한 원리가 다른 매트릭스 요소에 대해 적용된다.

본 발명의 특정 양태의 제1 세트는 화학식 I에 따르는 화합물이 화학식 Id1에 따르는 화합물이 아닌, 상기한 바와 같은 모든 양태에 관한 것이다:

화학식 Id1

위의 화학식 Id1에서,

- 상기 사이클로펜틸 환에서 숫자 1, 2, 3, 4 및 5는 상응하는 환 C 원자를 표시하고,

- R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 2로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 결합되지 않는다면(즉, 이 위치에 CH₂-그룹이 있다); R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 3으로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분(integral part)인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않거나,

R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 5로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 결합되지 않는다면(즉, 이 위치에 CH₂-그룹이 있다); R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 4로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않고,

- R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 x에 대한 나머지 정의는 화학식 I에 따르는 화합물의 상기 적합한 일반적인 정의에 기재된 바와 동일하다.

본 발명의 특정 양태의 제2 세트는 화학식 I에 따르는 화합물이 화학식 Id2에 따르는 화합물이 아닌, 위의 특정 양태의 제1 세트에 기재된 바와 같은 모든 양태에 관한 것이다:

화학식 Id2

위의 화학식 Id2에서,

- 숫자 2 및 5로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자들 중의 하나 또는 둘 다는 치환되지 않고(즉, CH₂-그룹);

- R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 3 및 4로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자들에 대해 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않고,

- 나머지 정의는 상기 및 하기에 기재된 바와 동일하다.

본 발명의 특정 양태의 제3 세트는 A가 사이클로펜틸이고, A인

에서 **로 나타낸 위치들 중의 하나 또는 둘 다가 -CH₂- 그룹이라면, R² 및 R³이 *로 나타내어지는 상기 환의 탄소원자들에 대해 상기 치환체 R² 또는 R³의 -CH₂- 그룹을 통해 결합되는 화학식 I에 따르는 화합물이 아닌, 위의 특정 양태의 제1 및 제2 세트에 기재된 바와 같은 모든 양태에 관한 것이다.

특히 바람직한 화합물

다음의 표에 제시된 각각의 화합물은 특별히 개별적으로 바람직하다. 열거된 화합물은 "예시적 양태" 부분에 상세하게 기재되어 있다. 다음의 목록은 본 발명의 구체적인 화합물을 입체화학적 특성이 없는 중성 화합물로서 제시하고 있다. 실시예 번호는 "예시적 양태" 부분에 따르는 번호매김과 동일하다. 보다 구체적인 정보는 "예시적 양태" 부분에서 찾아볼 수 있다.

예시된 바와 같은 바람직한 특정 양태의 표

입체화학적 특성이 없는 중성 화합물 이외에, 본 발명의 또다른 바람직한 양태는 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 바람직한 특정 양태의 상기 표에 열거된 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 또다른 바람직한 양태는 바람직한 특정 양태의 상기 표에 열거된 바와 같은 것에 따르는 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 형태의 입체화학적 이성체이다.

본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 용매화물 형태, 특히 수화물 형태가 구조적 부분일 수 있다.

사용되는 용어 및 정의

본원에 구체적으로 정의되지 않은 용어는 기술내용 및 문맥에 비추어 당업계의 숙련가들에 의해 이들에게 제공되는 의미를 갖는다. 예는 특정 치환체 또는 원자가 수소의 경우 H, 질소의 경우 N, 탄소의 경우 C, 산소의 경우 O, 황의 경우 S 등과 같이 이들의 1 또는 2개의 문자 코드로 나타내어져 있음을 포함한다. 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 용어들은 제시된 의미를 가지며, 다음의 관례를 준수한다.

아래에 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소원자의 수는 종종 그룹 바로 앞에 명시되며, 예를 들면, C₁ _-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 그룹 또는 알킬 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 두 개 이상의 하위그룹을 포함하는 그룹에 대해, 마지막에 명명된 그룹은 라디칼 부착점이며, 예를 들면, "티오알킬"은 화학식 HS-알킬-의 1가 라디칼을 의미한다. 하이픈은 결합을 나타낼 수 있다. 때때로 치환체의 용어가 마이너스 기호 또는 하이픈, 즉 -로 시작하거나 끝난다. 이러한 기호는 분자의 다른 부분으로의 상기 치환체의 부착점 또는 결합을 강조한다. 이러한 정보가 요구되지 않는 경우, 하이픈이 사용되지 않을 수 있다. 아래에 달리 명시하지 않는 한, 용어의 통상의 정의 및 통상의 안정한 원자가가 모든 화학식 및 그룹에서 가정되고 달성된다.

일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조에 구체적으로 제시되어 있지 않는 한, 모든 "호변이성체 형태 및 이성체 형태 및 혼합물"이, 화학적 구조 또는 화합물의 개별적인 기하이성체 또는 광학이성체 또는 이성체의 라세미체 또는 비-라세미 혼합물이든간에, 포함되는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 명백히 또는 함축적으로, 명시된 원자 상의 어느 하나 이상의 수소(들)가 치환체의 제시된 그룹의 구성원으로 대체됨을 의미하고, 단 명시된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는다. 치환은 안정한 화합물을 생성하여야 한다. 이러한 문맥에서 "안정한"은 바람직하게는 약제학적 측면에서 약제학적 조성물의 약제학적 활성 성분으로서 사용하기 위해 화학적 및 물리적으로 충분히 안정한 화합물을 의미한다.

치환체가 정의되어 있지 않은 경우, 이것은 수소이어야 한다.

용어 "임의로 치환된"은 상응하는 그룹이 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다.

어구 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타의 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 적합한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 용량형을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염(들)"은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 개질되는 기재된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 이러한 통상의 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산으로부터 유도된 염; 및 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 산성 그룹 뿐만 아니라 염기성 그룹 둘 다를 가질 수 있기 때문에, 이들 화합물 역시 내부 염으로서 존재할 수 있다.

본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 물 및 유기 용매의 혼합물 속에서 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다.

"프로드럭"은, 이러한 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 화합물로 간주된다. 본 발명에 따르는 프로드럭은 개질이 생리학적 조건하에서 원래의 관능 그룹으로 재변형되도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 관능 그룹을 개질시킴으로써 제조된다. 프로드럭은 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹이, 본 발명의 프로드럭이 포유동물 대상체에 투여되는 경우 유리 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴 그룹으로 재변형되는 임의의 그룹에 결합되는 본 발명의 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예는 본 발명의 화합물에서 알콜 및 아민 관능 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"대사산물"은 생체내에서 형성되는 본 발명에 따르는 화합물의 유도체로서 간주된다. 활성 대사산물은 약리학적 효과를 야기하는 대사산물이다. 본 발명에 따르는 화합물의 대사산물, 특히 활성 대사산물이 마찬가지로 본 발명에 적용됨을 인지할 것이다.

화합물의 일부는 "용매화물"을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "용매화물"은, 고체 또는 액체 상태에서, 용매 분자와의 배위에 의해 복합물을 형성하는 화합물의 형태를 나타낸다. 수화물은 물을 사용하여 생성되는 배위의 용매화물의 특정 형태이다.

본 발명에 따르는 화합물 내의 원자들은 상이한 동위원소 형태로 존재할 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 특정 동위원소가 개별적으로 명시되지는 않지만, 본원에 사용되는 바와 같은 정의에 의해 포함되는 것으로 간주된다. 예를 들면, 용어 수소는 중수소를 포함해야 하거나 본원에 정의된 바와 같은 특징은 하나의 원자가 특정 동위원소로 풍부한 본 발명의 화합물(동위원소적으로 표지된 화합물) 등을 포함해야 한다.

"골격": 본 발명에 따르는 화합물의 골격은 다음의 코어 구조로 나타내어지며, 이의 번호매김은 볼드체로 나타내어져 있다(피라졸로피리미딘-4-온 표시):

이러한 골격은 이의 호변이성체성 "엔올" 형태에 의해 기술될 수 있음이 당업계의 숙련가들에게 자명할 것이다(엔올-표시).

본 발명의 문맥에서 골격의 구조 표시 둘 다는 두 개의 표시 중의 단지 하나만이 제시되더라도 본 발명의 주제로서 간주되어야 한다. 주위 조건하에서 및 이와 함께 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 관련 조건인 조건하에서 대부분의 화합물에 대해, 호변이성체 형태의 평형은 피라졸로피리미딘-4-온 표시 쪽에 있는 것으로 여겨지며, 따라서, 이것은 본 발명의 화합물의 바람직한 표시(피라졸로피리미딘-4-온-유도체 또는 보다 정확하게는 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 유도체)이다.

"결합": 환 시스템 또는 정의된 그룹의 화학식 내에서 치환체가 아래 화학식 "R_yR"과 같이 원자 또는 그룹에 직접 결합되는 경우, 이것은 치환체가 대응하는 원자에 부착됨을 의미한다. 그러나, R_xR과 같은 다른 치환체로부터 결합이 환 시스템의 원자에 특정하게 연결되지 않고 환 또는 그룹의 중심 쪽으로 그려져 있는 경우, 이것은 이러한 치환체 "R_xR"이, 달리 언급하지 않는 한, 환 시스템/그룹의 임의의 중요한 원자에 결합될 수 있음을 의미한다.

하이픈(-) 또는 하이픈 다음의 별표(-*)는 치환체가 분자/골격의 상응하는 나머지 부분에 결합되어 있는 결합을 나타낸다. 하이픈만으로는 부착점(들)을 충분히 명확하게 나타내지 못하는 경우, 분자/골격의 상응하는 주요 부분과의 결합의 부착점을 결정하기 위해 별표가 하이픈에 덧붙여진다.

일반적으로, 본원에 정의된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹 중의 하나에 대한 결합은 C 원자 또는 임의로 N 원자를 통해 수행될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐, 비페닐, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 또는 나프틸 그룹을 나타낸다. 이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 문맥에서 "아릴"의 사용에 적용된다.

용어 "C₁ _-n-알킬"은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화 분지 또는 비분지형 탄화수소 그룹을 나타내며, 여기서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 그룹, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6의 그룹, 보다 바람직하게는 2, 3 또는 4의 그룹으로부터 선택된 숫자이다. 이러한 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다. 문맥으로부터 자명한 바와 같이, 이러한 C₁ _-n-알킬 그룹은 임의로 치환될 수 있다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "알킬"의 사용에 적용된다.

용어 "C₁ _-n-알킬"이, 예를 들면, "C₁ _-n-사이클로알킬-C₁ _-n-알킬-O-"에서와 같이 두 개의 다른 그룹/치환체의 중간에 사용되는 경우, 이것은 "C₁ _-n-알킬"-잔기가 상기 두 개의 다른 그룹을 브릿징함을 의미한다. 당해 예에서, 이것은 "사이클로프로필-메틸-옥시-"에서와 같이 C₁ _-n-사이클로알킬을 산소와 브릿징시킨다. 이러한 경우 "C₁ _-n-알킬"은 메틸렌, 에틸렌 등과 같은 "C₁ _-n-알킬렌" 스페이서의 의미를 갖는다. "C₁ _-n-알킬"에 의해 브릿징된 그룹은 이의 어떠한 위치에서도 "C₁ _-n-알킬"에 결합될 수 있다. 바람직하게는 오른쪽 그룹은 알킬 그룹의 오른쪽 원위 말단에 위치하고(C-탄소 번호매김된 n, n-위치), 왼쪽 그룹은 알킬 그룹의 왼쪽 원위 말단에 위치한다(C-탄소 번호매김된 1, 1-위치). 이것은 다른 치환체에도 적용된다.

용어 "C₂ _-n-알케닐"은 2 내지 n개의 C 원자 및 적어도 하나의 C=C 그룹(즉, 탄소-탄소 이중 결합)을 갖는 분지 또는 비분지형 탄화수소 그룹을 나타내며, 여기서, n은 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 그룹, 보다 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6, 보다 바람직하게는 3 또는 4로부터 선택된 값을 갖는다. 이러한 그룹의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다. 문맥으로부터 자명한 바와 같이, 이러한 C₂ _-n-알케닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다.

이러한 정의는 다른 정의가 없다면 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "알케닐"의 사용에 적용된다.

용어 "C₂ _-n-알케닐"이 두 개의 다른 그룹/치환체의 중간에 사용되는 경우, C_1-n-알킬에 대해서와 같은 유사한 정의가 적용된다.

용어 "C₂ _-n-알키닐"은 2 내지 n개의 C 원자 및 적어도 하나의 C≡C 그룹(즉, 탄소-탄소 삼중 결합)을 갖는 분지 또는 비분지형 탄화수소 그룹을 나타내며, 여기서, n은 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 보다 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6, 보다 바람직하게는 3 또는 4의 그룹으로부터 선택된 값을 갖는다. 이러한 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다. 문맥으로부터 자명한 바와 같이, 이러한 C₂ _-n-알키닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "알키닐"의 사용에 적용된다.

용어 "C₂ _-n-알키닐"이 두 개의 다른 그룹/치환체의 중간에 사용되는 경우, C_1-n-알킬에 대해서와 같은 유사한 정의가 적용된다.

용어 "C₃ _-n-사이클로알킬"은 환 시스템내에 헤테로원자가 없는 3 내지 n개의 C 환 원자를 갖는 포화 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. n은 바람직하게는 4 내지 8(= 4, 5, 6, 7 또는 8), 보다 바람직하게는 4 내지 7의 값을 갖고, 보다 바람직하게는 이러한 C₃ _-n-사이클로알킬은 5원 또는 6원이다. 이러한 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "사이클로알킬"에 적용된다.

용어 "C₄ _-n-사이클로알케닐"은 환 시스템내에 헤테로원자가 없는 4 내지 n개의 C 환 원자를 갖는 불포화, 바람직하게는 부분 불포화이지만, 모든 경우에 비방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. n은 바람직하게는 4, 5, 6, 7 또는 8, 보다 바람직하게는 4, 5, 6 또는 7의 값을 갖고, 보다 바람직하게는 C₄ _-n-사이클로알케닐은 5원 또는 6원이다. 이러한 그룹의 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 등을 포함한다. 4, 5, 6, 7 및 8원 환 시스템의 경우에는 하나의 이중 결합이 있고, 5, 6, 7 및 8원 환 시스템에는 두 개의 이중 결합이 있고, 7 및 8원 환 시스템에서는 3개의 이중 결합이 있고, 8원 그룹에는 4개의 이중 결합이 있을 수 있다. 이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "사이클로알케닐"의 사용에 적용된다.

용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 환 시스템 자체 내에 적어도 하나의 C 원자 이외에 N, O 및/또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)를 포함하는 헤테로사이클릭, 모노- 또는 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 모노사이클릭 환 시스템은 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원으로 이루어지고, 바이사이클릭 환 시스템은 바람직하게는 8 내지 10개의 환 원으로 이루어진다. 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 바람직하고, 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 보다 바람직하며, 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴이 보다 바람직하다. 바람직한 헤테로원자는 N이다. 이러한 잔기의 예는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조[1,4]-옥사지닐, 벤즈옥사졸-2-오닐, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 크로모닐, 신놀리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 3,4-디하이드로벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디하이드로인돌릴, 1,3-디하이드로이소벤조푸라닐, 2,3-디하이드로이소인돌릴, 6,7-디하이드로피롤리지닐, 디하이드로퀴놀린-2-오닐, 디하이드로퀴놀린-4-오닐, 푸라닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다졸릴, 이미다조피리딜, 이미다조[4,5-d]티아졸릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소크로마닐, 이소크로메닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀린-2-오닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 옥사졸로피리딜, 옥사졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로벤즈이미다졸릴, 2-옥소-2,3-디하이드로인돌릴, 1-옥소인다닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피리딜(피리디닐), 피리딜-N-옥사이드, 피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀린-4-오닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 티에노[3,2-b]피롤릴, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에닐, 트리아지닐 또는 트리아졸릴이다.

바람직한 헤테로아릴 그룹은 푸라닐, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티에닐 및 티아졸릴이다.

보다 바람직한 헤테로아릴 그룹은 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피리딜이고, 피라졸릴 및 피리딜이 보다 바람직하다.

피라졸의 정의는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-피라졸을 포함한다. 바람직하게는 피라졸릴은 1H-피라졸릴을 나타낸다.

이미다졸의 정의는 이성체 1H-, 2H- 및 4H-이미다졸을 포함한다. 이미다졸릴의 바람직한 정의는 1H-이미다졸릴이다.

트리아졸의 정의는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-[1,2,4]-트리아졸 뿐만 아니라 1H-, 2H- 및 4H-[1,2,3]-트리아졸을 포함한다. 따라서, 트리아졸릴의 정의는 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-, -3- 및 -5-일, 3H-[1,2,4]-트리아졸-3- 및 -5-일, 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-, -4- 및 -5-일, 1H-[1,2,3]-트리아졸-1-, -4- 및 -5-일, 2H-[1,2,3]-트리아졸-2-, -4- 및 -5-일 뿐만 아니라 4H-[1,2,3]-트리아졸-4- 및 -5-일을 포함한다.

용어 테트라졸은 이성체 1H-, 2H- 및 5H-테트라졸을 포함한다. 따라서, 테트라졸릴의 정의는 1H-테트라졸-1-및 -5-일, 2H-테트라졸-2- 및 -5-일 및 5H-테트라졸-5-일을 포함한다.

인돌의 정의는 이성체 1H- 및 3H-인돌을 포함한다. 용어 인돌릴은 바람직하게는 1H-인돌-1-일을 나타낸다.

용어 이소인돌은 이성체 1H- 및 2H-이소인돌을 포함한다.

이러한 정의는 추가의 정의의 부재하에서, 특히 상기 정의의 바람직한 및 가장 바람직한 표시와 관련하여 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "헤테로아릴"에 적용된다.

본 발명의 문맥내에서 용어 "헤테로사이클로알킬"은 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화된 3원 내지 8원, 바람직하게는 5원, 6원 또는 7원 환 시스템 또는 5원 내지 12원 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 바람직하다.

탄소원자의 바람직한 수는 3 내지 8이고, N, O 및/또는 S로부터 선택되는 헤테로원자는 1, 2, 3 또는 4개이다. 이러한 헤테로사이클로알킬 그룹은 C₃ _-8-헤테로사이클로알킬로서 언급된다.

5, 6, 7 또는 8개의 환 원자(이들 중 1개 또는 2개는 헤테로원자이고, 나머지는 C-원자이다)를 갖는 포화 헤테로사이클로알킬 환이 바람직하다.

C₃ _-8-헤테로사이클로알킬- 치환체가 언급되는 곳은 어디라도, 이의 바람직한 양태는 5원, 6원 또는 7원 사이클, 보다 바람직하게는 모노사이클이다. 이들은 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하며, 여기서, 1개 또는 2개의 이러한 헤테로원자가 바람직하고, 1개의 이러한 헤테로원자가 보다 바람직하다. 질소 함유 헤테로사이클로알킬 환 시스템의 경우, 질소는 이에 의해 헤테로사이클로알킬 환이 전체로 화합물의 주요 몸체(main body)에 부착되는 원자일 수 있다. 또다른 양태에서, 질소는 다른 라디칼을 결합시킴으로써 이의 제3 원자가를 포화시킬 수 있다(환 시스템내에 두 개의 결합 부위를 차지함). 헤테로사이클로알킬에 대한 바람직한 예는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 디옥사닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피롤리닐, 테트라하이드로티에닐, 옥사졸리디닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 호모모르폴리닐, 호모티오모르폴리닐, 아제티디닐, 1,3-디아자사이클로헥사닐 또는 피라졸리디닐 그룹을 포함한다.

이러한 정의는 추가의 특정 정의의 부재하에서 본 명세서 내의 합당한 문맥에서 "헤테로사이클로알킬"에 적용된다.

용어 "옥소"는 이중 결합에 의해 결합된 치환체로서의 산소원자를 나타내며, 바람직하게는 이것은 C-원자에 결합된다. 옥소가 치환체로서 사용되는 경우, 옥소는 공식적으로 비치환된 화합물의 상응하는 C-원자의 두 개의 수소원자를 대체한다.

다음의 반응식들은 예로서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다:

반응식 1

여기서

반응식 1: 제1 단계에서, 염기(예를 들면, 트리에틸아민)의 존재하에서 에탄올과 같은 적합한 용매 속에서 가열함으로써 2-에톡시메틸렌-말로노니트릴을 일치환된 하이드라진과 축합시켜 5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴을 형성한다. 이러한 화합물을 제2 단계에서, 예를 들면, 암모니아(물 중의 25%) 및 과산화수소(물 중의 35%)를 갖는 에탄올성 용액의 처리에 의해 상응하는 아미드로 전환시킨다. 제3 단계에서, 염기성 조건(예를 들면, 에탄올 중의 수소화나트륨) 하에서 카복실산 에스테르와 가열하거나 카복실산을 활성화제(예를 들면, 폴리인산)와 가열하여 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 최종 생성물로서 수득한다[참조: 예를 들면, A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff].

반응식 1의 단계 1에서 사용되는 일치환된 하이드라진 유도체는 상응하는 메실레이트 유도체에서의 친핵성 치환(반응식 2a)에 의해 또는 반응식 2b에 도시된 바와 같은 하이드라존 중간체의 환원[참조: 예를 들면, J.W. Timberlake et al., "Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups"; Patai,S.,Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414]에 의해 제조할 수 있다.

반응식 2a

반응식 2b

n = 1, 2, 3

반응식 3은 최종 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 예시한다: 이러한 예시된 제조 방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 적합한 에스테르 유도체와 축합시킨 다음 제2 단계에서 적합한 친전자체로 알킬화시킨다.

반응식 3

반응식 4는 최종 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 예시한다: 예시된 제조 방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 (2-브로모-페닐)-아세트산 에스테르 유도체와 축합시킨 다음 제2 단계에서, 예를 들면, 스즈키 또는 울만 타입 반응 조건을 사용하여 방향족 또는 헤테로방향족 잔기에 의해 브롬원자를 치환시킨다.

반응식 4

반응식 5는 최종 화합물을 제조하는 대안적인 방법을 예시한다: 예시된 제조 방법에서, 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실산 아미드를 제1 단계에서 (2-시아노-페닐)-아세트산 에스테르 유도체와 축합시킨 다음 제2 단계에서 니트릴 그룹을 5원 헤테로방향족 그룹으로 변형시킨다.

반응식 5

피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제조하기 위한 추가의 또다른 방법이 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 마찬가지로 사용될 수 있다(참조: 예를 들면: P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.).

추가의 정보는 또한 국제 공개공보 제WO 04099210호에서 찾아볼 수 있다(특히 제9면 마지막 단락 내지 제14면 제8행이 참고로 인용됨).

본 발명의 화합물은 예측할 수 없는 유용한 범위의 약리학적 효과를 보여준다. 이들은 특히 PDE9A의 억제를 특징으로 한다.

바람직하게는 본 발명에 따르는 화합물은 PDE9 계열 또는 다른 PDE 계열내의 특정 구성원을 억제하거나 조절하는 측면에서 높은 선택도 프로파일을 보여주며, PDE9A 억제에 대해 뚜렷한 선호도(선택도)를 갖는다.

본 발명의 화합물은 치료 목적을 위한 유리한 안전성 프로파일을 보여주는 것으로 추정된다.

본 발명의 화합물은 치료 목적을 위한 특정 기간에 걸친 대사적 안정성에 관해 유리한 프로파일을 보여주는 것으로 추정된다.

본 발명의 화합물은 치료 목적을 위한 생체이용율에 관해 유리한 프로파일을 보여주는 것으로 추정된다.

치료 방법

본 발명은 포스포디에스테라제 9A의 효과적이고 선택적인 억제제로서 간주되며 약제의 개발에 사용될 수 있는 화합물을 나타낸다. 이러한 약제는 바람직하게는 PDE9A의 억제가 치료학적, 예방학적 또는 질환 완화 효과를 발휘할 수 있는 질환의 치료에 사용되어야 한다. 바람직하게는 약제는 특히 경증 인지 장애, 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머질환, 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 피크 증후군(Pick's syndrome)을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨 질환, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성(corticobasal degeneration)을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매(Creutzfeld-Jacob dementia), HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병(Korsakoff's psychosis)과 같은 상태/질환/증후군에서 발생하는 것과 같은 지각, 집중력, 인지, 학습 또는 기억력을 개선시키는데 사용되어야 한다.

본 발명의 또다른 국면은 PDE9A 조절에 의해 영향을 받는 질환, 특히 불면증 또는 기면발작과 같은 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 타입 1 또는 타입 2 당뇨병을 포함한 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 또는 비장의 질환의 치료에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 의학적 국면은 본원에 요약된 바와 같은 본 발명의 일반적인 양태에 따르는 화합물 또는 실시예의 구체적으로 기재된 최종 화합물의 그룹으로부터 선택된 화합물이 약제로서 사용되는 것으로 간주된다고 요약할 수 있다.

이러한 약제는 바람직하게는 CNS 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 이의 치료가 PDE9의 억제에 의해 영향을 받는 CNS 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 PDE9의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 지각, 집중력, 인지, 학습 또는 기억력에 관한 인지 장애의 치료, 경감 및/또는 예방용이다.

또다른 용도에서, 약제는 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머 질환, 레비 소체 치매, 피크 증후군을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨 질환, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매, HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병과 관련된 인지 장애의 치료, 경감 및/또는 예방용이다.

또다른 용도에서, 약제는 알츠하이머 질환의 치료용이다.

또다른 용도에서, 약제는 수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 또는 비장의 질환의 치료용이다.

약제학적 조성물

투여용 약제는 본 발명에 따르는 화합물을 치료학적 유효량으로 포함한다. "치료학적 유효량"이란, 약제가 환자의 상태에 맞는 적합한 용법을 통해 적용되는 경우에 화학식 I의 화합물의 양이 상응하는 질환을 효과적으로 치료하거나 예방하거나 진행을 감속시키거나, 그렇지 않으면 이러한 질환을 앓고 있는 환자의 상태를 개선시키기에 충분함을 의미한다. 이것은 단일 요법에서의 "치료학적 유효량"이 또다른 약제를 사용한 병용 요법에서의 "치료학적 유효량"과는 상이할 수 있는 경우일 수 있다.

1일당 적용 가능한 화학식 I의 화합물의 용량 범위는 통상적으로 0.1 내지 5000mg, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 2 내지 500mg, 보다 바람직하게는 5 내지 250mg, 가장 바람직하게는 10 내지 100mg이다. 용량 단위(예를 들면, 정제)는 바람직하게는 2 내지 250mg, 특히 바람직하게는 10 내지 100mg의 본 발명에 따르는 화합물을 함유한다.

실제 약제학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 환자의 연령, 체중, 성별 또는 또다른 조건, 투여 경로, 질환의 중증도 등과 같은 당업계의 숙련가들에 의해 공지된 요인에 따라 좌우될 것이다.

본 발명에 따르는 화합물은 경구, 비경구(정맥내, 근육내 등), 비내, 설하, 흡입, 경막내, 국소 또는 직장 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는, 예를 들면, 패치, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 당의정, 산제, 트로키, 좌제, 액상 제제, 예를 들면, 용제, 현탁제, 에멀젼제, 점적제, 시럽제, 엘릭서제 또는 기상 제제, 예를 들면, 에어로졸, 스프레이 등을 포함한다. 약제학적 활성 화합물(들)의 함량은 대체로 조성물의 0.05 내지 90wt%, 바람직하게는 0.1 내지 50wt%의 범위이어야 한다. 적합한 정제는, 예를 들면, 활성 물질(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 방출을 지연시키기 위한 제제와 혼합함으로써 수득할 수 있다. 정제는 또한 수 개의 층을 포함할 수 있다.

피복 정제는 정제와 유사하게 제조된 코어를 정제 피복을 위해 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 피복시킴으로써 적절히 제조할 수 있다. 지연 방출을 달성하거나 비상용성을 방지하기 위해, 코어는 또한 다수의 층으로 이루어질 수 있다. 유사하게도, 정제 피막은 가능하게는 정제에 대해 상기 언급한 부형제를 사용하여 지연 방출을 달성하기 위해 다수의 층으로 이루어질 수 있다.

본 발명에 따르는 활성 물질 또는 이의 병용물을 함유하는 시럽제 또는 엘릭서제는 사카린, 사이클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 풍미 증강제, 예를 들면, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 예를 들면, 지방 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수 있다.

용제는 통상의 방식으로, 예를 들면, 등장화제, 방부제, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트 또는 안정화제, 예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산의 알칼리 금속염을 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하여 제조되지만, 물이 희석제로서 사용되는 경우, 예를 들면, 유기 용매가 가용화제 또는 용해 조제로서 임의로 사용될 수 있으며, 용제는 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입 병으로 옮길 수 있다.

하나 이상의 활성 물질 또는 활성 물질의 병용물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 물질을 락토즈 또는 소르비톨과 같은 불활성 담체와 혼합하고 이들을 젤라틴 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다.

적합한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적을 위해 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.

사용될 수 있는 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 유분), 식물유(예를 들면, 낙화생유 또는 참기름), 일관능성 또는 다관능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 광물 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 광물 분말(예를 들면, 고도로 분산된 규산 및 실리케이트), 당(예를 들면, 사탕수수 당, 락토즈 및 글루코즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 아황산 폐액(spent sulphite liquor), 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)를 포함한다.

경구 사용을 위해, 정제는 명백히, 명시된 담체 이외에, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 추가의 물질과 함께 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 또한 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 수성 현탁액의 경우 활성 물질을 상기한 부형제 이외에 각종 풍미 증강제 또는 착색제와 배합할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 용량은 자연히 투여방법 및 치료되는 병에 매우 의존적이다. 흡입에 의해 투여되는 경우 화학식 I의 화합물은 마이크로그램 범위의 용량에서도 높은 효능을 특징으로 한다. 화학식 I의 화합물은 또한 마이크로그램 범위 이상에서 효과적으로 사용될 수 있다. 용량은, 예를 들면, 그램 범위일 수 있다.

다른 활성 물질과의 병용물

또다른 국면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 함유함을 특징으로 하는 상기한 약제학적 제형 자체에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 국면은 각각의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 적어도 하나의 본 발명에 따르는 화합물과, 예를 들면, 베타-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 억제제; 감마-세크레타제 조절제; 아밀로이드 응집 억제제, 예를 들면, 알제메드(alzhemed); 직접 또는 간접적으로 작용하는 신경보호 및/또는 질환-완화 물질; 항산화제, 예를 들면, 비타민 E, 은행잎(ginko biloba) 또는 징콜리드(ginkolide); 소염 물질, 예를 들면, Cox 억제제, Aβ 저하 특성을 추가로 또는 독점적으로 갖는 NSAID; HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 스타틴; 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예를 들면, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민; NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 메만틴; AMPA 수용체 효능제; AMPA 수용체 양성 조절제, AMPkines, 글리신 수송체 1 억제제; 모노아민 수용체 재흡수 억제제; 신경전달물질의 농도 또는 방출을 조절하는 물질; 성장 호르몬의 분비를 유도하는 물질, 예를 들면, 이부타모렌 메실레이트 및 카프로모렐린; CB-1 수용체 길항제 또는 역 효능제; 항생제, 예를 들면, 미노사이클린 또는 리팜피신; PDE1, PDE2, PDE4, PDE5 및/또는 PDE10 억제제, GABAA 수용체 역 효능제; GABAA 수용체 길항제; 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파4베타2 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 알파7 니코틴성 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 히스타민 수용체 H3 길항제; 5-HT4 수용체 효능제 또는 부분 효능제; 5-HT6 수용체 길항제; 알파2-아드레노수용체 길항제, 칼슘 길항제; 무스카린성 수용체 M1 효능제 또는 부분 효능제 또는 양성 조절제; 무스카린성 수용체 M2 길항제; 무스카린성 수용체 M4 길항제; 대사친화성 글루타메이트 수용체 5 양성 조절제; 대사친화성 글루타메이트 수용체 2 길항제, 및 본 발명에 따르는 화합물의 효능 및/또는 안전성이 증가되고/되거나 원치않는 부작용이 감소되도록 하는 방식으로 수용체 또는 효소를 조절하는 기타의 물질의 그룹으로부터 선택된 또다른 화합물과의 병용물을 나타낸다.

본 발명은 추가로 하나 이상, 바람직하게는 하나의 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적어도 하나의 활성 물질은 본 발명에 따르는 화합물 및/또는 상응하는 이의 염으로부터 선택된다. 바람직하게는 조성물은 단지 하나의 이러한 활성 화합물을 포함한다. 하나 이상의 활성 화합물의 경우, 다른 하나는 알제메드, 비타민 E, 징콜리드, 도네페질, 리바스티그민, 타크린, 갈란타민, 메만틴, 이부타모렌 메실레이트, 카프로모렐린, 미노사이클린 및/또는 리팜피신과 같은 병용 파트너의 상기한 그룹으로부터 선택될 수 있다. 임의로 조성물은 불활성 담체 및/또는 희석제와 같은 추가 성분을 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한, 예를 들면, 상기한 질환 및 상태의 치료를 위해 A베타 또는 이의 일부를 사용한 능동 면역화 또는 사람화 항-A베타 항체 또는 항체 단편을 사용한 수동 면역화와 같은 면역요법과 병용하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 병용물은 하나의 동일한 용량형으로, 즉, 병용 제제의 형태로 동시에 제공될 수 있으며, 예를 들면, 두 개의 성분은 하나의 정제에, 예를 들면, 상기 정제의 상이한 층에 혼입될 수 있다. 병용물은 또한 유리 병용물의 형태로 별도로 제공될 수 있으며, 즉, 본 발명의 화합물이 하나의 용량형으로 제공되고, 상기한 병용 파트너 중의 하나 이상이 또다른 용량형으로 제공된다. 이러한 두 가지 용량형은 동일한 용량형, 예를 들면, 하나는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하고 또다른 하나는 치료학적 유효량의 상기한 병용 파트너를 함유하는 두 개의 정제의 공동-투여일 수 있다. 경우에 따라 상이한 용량형을 병용하는 것이 또한 가능하다. 어떠한 유형의 적합한 용량형이라도 제공될 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염은 또다른 활성 물질과 병용하여 사용되거나 시차를 두고 사용되지만 특히 가까운 시간내에 함께 사용될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 두 개의 활성 물질은 함께 환자에게 제공되고; 시차를 두고 투여되는 경우, 두 개의 활성 물질은 12시간 이하, 특히 6시간 이하의 기간내에 연속적으로 환자에게 제공된다.

용량 또는 용량형은 제한되지 않으며, 본 발명의 프레임에서 어떠한 적합한 용량형이라도 사용될 수 있다. 예시적으로 용량형은 패치, 정제, 캡슐제, 환제, 펠렛, 당의정, 산제, 트로키제, 좌제와 같은 고체 제제, 용제, 현탁제, 에멀젼제, 점적제, 시럽제, 엘릭서제와 같은 액체 제제, 또는 에어로졸, 스프레이 등과 같은 기상 제제로부터 선택될 수 있다.

용량형은 유리하게는 용량 단위로 제형화되며, 각각의 용량 단위는 존재하는 각각의 활성 성분의 단일 용량을 제공하기에 적합하다. 투여 경로 및 용량형에 따라, 성분을 적절히 선택한다.

상기한 병용 파트너의 용량은 적절하게는 통상적으로 권장되는 최저 용량의 1/5에서 통상적으로 권장되는 용량의 1/1까지이다.

용량형은 제형의 성질에 따라, 예를 들면, 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 환자에게 투여된다. 지연 방출 또는 연장 방출 제형 또는 다른 약제학적 제형의 경우, 이들은 상이하게 적용될 수 있다(예를 들면, 1주일 또는 한달에 한번 등). 본 발명의 화합물은 3회 이하, 보다 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다.

실시예

약제학적 조성물

다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시할 수 있는 약제학적 제형을 제안한다:

용어 "활성 물질"은 이의 염을 포함한 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 나타낸다.

실시예 A

활성 물질 100mg을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 100.0mg

락토즈 80.0mg

옥수수 전분 34.0mg

폴리비닐피롤리돈 4.0mg

마그네슘 스테아레이트 2.0 mg

220.0mg

실시예 B

활성 물질 150mg을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0mg

분말상 락토즈 89.0mg

옥수수 전분 40.0mg

콜로이드성 실리카 10.0mg

폴리비닐피롤리돈 10.0mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

300.0mg

실시예 C

활성 물질 150mg을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제

1개의 캡슐제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0mg

옥수수 전분(건조됨) 대략 80.0mg

락토즈(예를 들면, 과립) 대략 87.0mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

대략 320.0mg

캡슐제 쉘: 사이즈 1 경질 젤라틴 캡슐제.

실시예 D

활성 물질 150mg을 함유하는 좌제

1개의 좌제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0mg

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0mg

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0mg

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0 mg

2,000.0mg

실시예 E

활성 물질 10mg을 함유하는 앰플

조성:

활성 물질 10.0mg

0.01N 염산 적당량

이중-증류수 2.0mL가 되게 하는 양

실시예 F

활성 물질 50mg을 함유하는 앰플

조성:

활성 물질 50.0mg

0.01N 염산 적당량

이중-증류수 10.0mL가 되게 하는 양

상기 언급한 제형의 제조는 표준 과정에 따라 수행할 수 있다.

생물학적 분석

본 발명의 화합물의 시험관내 효과는 다음의 생물학적 분석으로 나타내어질 수 있다.

PDE9A2 분석 프로토콜:

PDE9A2 효소적 활성 분석은 일반적으로 제조자(Amersham Biosciences, 제품 번호: TRKQ 7100)의 프로토콜에 따라 신틸레이션 근접 분석(scintillation proximity assay; SPA)으로서 수행하였다.

효소 공급원으로서, 사람 PDE9A2를 발현하는 SF 9 세포의 용해물(lysate)(프로테아제 억제제가 보충된 1% 트리톤 X-100을 갖는 PBS, 세포 조직파편(debris)은 13.000rpm에서 30분 동안 원심분리함으로써 제거함)이 사용되었다. 분석에 포함된 총 단백질 양은 SF9 세포의 감염 및 생산 효능에 따라 변하며, 0.1 내지 100ng의 범위에 있다.

일반적으로, 분석 조건은 다음과 같다:

· 총 분석 용적: 40㎕

· 단백질 양: 0.1 내지 50ng

· 기질 농도(cGMP): 20nM; ~1mCi/l

· 항온처리 시간: 실온에서 60분

· 최종 DMSO 농도: 0.2 - 1%

분석은 384-웰 포맷으로 수행하였다. 시험 시약 뿐만 아니라 효소 및 기질을 분석 완충액에 희석시켰다. 분석 완충액은 50mM 트리스, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA, 0.1% BSA, 0.05% 트윈 20을 함유하며; 분석 완충액의 pH는 7.5로 조절하였다. 반응은 PDE9 특이 억제제(예를 들면, 국제 공개공보 제WO 04099210호 또는 제WO 04099211호에 따르는 화합물)를 과량으로 적용함으로써 중단시켰다.

억제율(%)의 결정:

양성 대조군( - 음성 대조군 = 배경)의 활성을 100%로 설정하고, 시험 화합물의 존재하에서의 활성을 이러한 100%를 기준으로 하여 표현한다. 이러한 설정 내에서, 분석 내에서의 양성 대조군의 변이 특성으로 인해 100% 초과의 억제율이 가능할 수 있다. 하기에서, 달리 나타내지 않는 한, PDE 9A2에 대한 억제는 10μM에서의 농도로 제시된다.

IC₅₀의 결정:

IC₅₀은 양성 대조군을 100으로 하고 음성 대조군을 0으로 설정하여 GraphPadPrism 또는 다른 적합한 소프트웨어로 계산할 수 있다. IC₅₀의 계산을 위해, 시험 화합물(기질)의 희석물을 상기한 프로토콜에 따라 선택하고 시험한다.

데이타

하기에서, 억제율(%) 데이타는 본 발명에 따르는 화합물이 PDE9를 억제하고 이에 따라 유용한 약리학적 특성을 제공하는데 적합하다는 것을 예시할 것이다. 실시예는 제한하는 것을 의도하지 않는다. 표는 또한 IC₅₀ 값을 제공한다. 값은 나노몰 범위(nM) 내, 즉 1나노몰 내지 100나노몰의 범위 내 또는 101나노몰 내지 1200나노몰의 범위 내에 있는 것으로 나타내어진다. 특정 IC₅₀ 값은 상기 범위 내에 있다. 실시예 번호는 "예시적인 양태" 부분에 요약된 바와 같은 최종 실시예를 언급한다.

모든 데이타는 본원에 기재된 과정에 따라 측정된다.

^* 달리 나타내지 않는 경우, 10μM에서의 PDE 9A2의 억제

생체내 효과:

본 발명의 화합물의 생체내 효과는 문헌[참조; Prickaerts et al. Neuroscience, 2002, 113, 351-361]의 과정에 따라 신규 물체 인지 시험(Novel Object Recognition test)으로 시험할 수 있다.

본 발명의 화합물의 생물학적 시험에 관한 추가의 정보에 대해서는 또한 문헌[참조; Neuropharmacology, 2008, 55, 908-918]을 참조한다.

표적 PE9에 대한 억제 특성 이외에, 본 발명에 따르는 화합물은 추가의 유리한 약동학적 특성을 제공할 수 있다. 이러한 특성 중에는 표적 측면에서 유리한 선택도 프로파일, 유리한 안전성 특징, 균형잡힌 대사, 생체이용율, 높은 흡수 분율, 혈액 뇌 수송 특성, 약물-약물 상호작용의 낮은 유발 위험, 균형잡힌 제거율(clearance), 높은 평균 체류 시간(mrt), 효과 구획(effect compartment)에서의 유리한 노출 등이 있을 수 있다.

화학적 제조

약어:

APCI 대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)

CO₂(sc) 초임계 이산화탄소

DMSO 디메틸 설폭사이드

DEA 디에틸아민

DIBAH 디이소부틸알루미늄하이드라이드

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMF 디메틸포름아미드

EI 전자 이온화(MS에서)

ESI 전자분무 이온화(MS에서)

Exp. 실시예

Fp. 융점

h 시(들)

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HPLC-MS 결합된 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분석기

GC-MS 가스 크로마토그래피와 질량 분석 검출기

MPLC 중압 액체 크로마토그래피

min 분

MS 질량 분석법

R_f 체류 인자

R_t 체류 시간(HPLC에서)

TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄테트라플루오르보레이트

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

LC-MS 방법:

방법 1(M1)

MS 장치 유형: Waters Micromass ZQ; HPLC 장치 유형: Waters Alliance 2695, Waters 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4.6mm, 3.0㎛; 용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0분 5% B → 0.18분 5% B → 2.0분 98% B → 2.2분 98% B → 2.3분 5% B → 2.5분 5% B; 유속: 3.5mL/min; UV 검출: 210-380nm.

방법 1E 하이드로(M1Eh)

기기: LC/MS ThermoFinnigan. Hplc Surveyor DAD, MSQ 사중극자(Quadrupole); 칼럼: Synergi Hydro-RP80A, 4um, 4.60 x 100mm; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출제 B = ACN 90%+10% H₂O + NH₄COOH 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100)에 이어 10분내에 1.5분 동안 B(100); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 A(MA)

기기: HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, LCQduo 이온 트랩.; 칼럼: Sunryse MS-C18, 5um, 4.6x100mm; 용출제 A: 물 + 20mM 암모늄 포르메이트; 용출제 B: 아세토니트릴 + 20mM 암모늄 포르메이트; 구배: 1분 동안 A/B (95:5)에 이어 7분내에 1.5분 동안 A/B(5:95); 유속: 0.85mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 1D(M1D)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: Sunryse MS-C18, 5um, 4.6 x 100mm; 용출제 A: 90% 물 +10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1분 동안 A(100)에 이어 7분내에 1분 동안 B(100); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 1E (M1E)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: Symmetry C8, 5㎛, 3 x 150mm; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% H₂O + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100)에 이어 10분내에 1.5분 동안 B(100); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 1E 융합(M1Ef)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ 사중극자; 칼럼: Synergi Fusion-RP80A, 4㎛, 4.60 x 100mm; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 암모늄 포르메이트 10mM; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% H₂O + 암모늄 포르메이트 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100%)에 이어 10분내에 1.5분 동안 B(100%); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 1F(M1F)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Surveyor MSQ 단일 사중극자; 칼럼: Eclipse XDB-C18, 3.5um, 4.6 x 100mm; 용출제 A: 90% 물 +10% 아세토니트릴 + NH₄COOH 10mM; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + NH₄COOH 10mM; 구배: 1.5분 동안 A(100)에 이어 10분내에 3분 동안 B(100); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 2F(M2F)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo 이온 트랩; 칼럼: Symmetry-C18, 5um, 3 x 150mm; 용출제 A: 95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출제 B: 아세토니트릴 95% + 5% 물 + 포름산 0.1%; 구배: 1.5분 동안 A/B(95/5)에 이어 10분내에 1.5분 동안 A/B(5/95); 유속: 1mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 2L(M2L)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo 이온 트랩; 칼럼: Symmetry Shield, 5um, 4,6 x 150mm; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 포름산 0.1%; 유속: 0.85mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 2M(M2M)

기기: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo 이온 트랩; 칼럼: Symmetry Shield RP8, 5um, 4.6 x 150mm; 용출제 A: 90% 물 + 10% 아세토니트릴 + 포름산 0.1%; 용출제 B: 아세토니트릴 90% + 10% 물 + 포름산 0.1%; 구배: 1.5분 동안 A/B(90/10)에 이어 10분내에 2분 동안 A/B(10/90); 유속: 1.2mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: APCI.

방법 Grad_C8_산성(MGC8a)

기기: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: Xterra MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출제 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: A/B(80:20)에 이어 3.25분내에 0.75분 동안 A/B(10:90); 유속: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_C18_산성(MGC18a)

기기: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: Sunfire MS-C18, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출제 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: A/B(80:20)에 이어 3.25분내에 0.75분 동안 A/B(10:90); 유속:1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_90_10_C8_산성(MG90C8a)

기기: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: Xterra MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출제 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: A(100%)에 이어 3.25분내에 0.75분 동안 A/B(10:90); 유속: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_90_10_C18_산성(MG90C18a)

기기: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 사중극자; 칼럼: Xterra MS-C18, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출제 A: 물 + 0.1% TFA + 10% 아세토니트릴; 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: A(100)에 이어 3.25분내에 0.75분 동안 A/B(10:90); 유속:1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 Grad_C8_NH₄COOH(MGC8N)

기기: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ 사중극자. 칼럼: Xterra MS-C8, 3.5㎛, 4.6 x 50mm; 용출제 A: 물 + 암모늄 포르메이트 5mM + 10% 아세토니트릴; 용출제 B: 아세토니트릴; 구배: A 100%에 이어 3.25분내에 0.75분 동안 A/B(10:90); 유속: 1.3mL/min; UV 검출: 254nm; 이온 공급원: ESI.

방법 2(M2)

MS 장치 유형: Waters Micromass ZQ; HPLC 장치 유형: Waters Alliance 2695, Waters 2996 다이오드 어레이 검출기; 칼럼: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4.6mm, 3.0㎛; 용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 메탄올; 구배: 0.00분 5% B → 0.35분 5% B → 3.95분 100% B → 4.45분 100% B → 4.55분 5% B → 4.90분 5% B; 유속: 2.4mL/min; UV 검출: 210-380nm.

키랄성 HPLC 방법

기기: Agilent 1100. 칼럼: Chiralpak AS-H Daicel, 4.6㎛, 4.6 x 250mm;

방법 키랄 1: 용출제: 헥산/에탄올 97/3(등용매); 유속: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm

방법 키랄 2: 용출제: 헥산/에탄올 98/2(등용매); 유속: 1.0mL/min; UV 검출: 254nm

기기: Agilent 1100. 칼럼: Chiralpak AD-H Daicel, 4.6㎛, 4.6 x 250mm;

방법 키랄 3: 용출제: 헥산/메탄올 + DEA 85/15(등용매); 유속: 4.0mL/min; UV 검출: 254nm.

기기: Berger _"Analytix^" 칼럼: Chiralpak IC Daicel, 5㎛, 4.6mm x 250mm;

방법 키랄 4: 용출제: CO₂(sc)/25% 이소프로판올/0.2% DEA(등용매); 유속: 4mL/min; 온도: 40℃; 배압: 100bar; UV 검출: 210/220/254nm.

기기: Berger Multigram II. 칼럼: 2x Chiralpak IC Daicel, 5㎛, 20mm x 250mm;

방법 키랄 5: 용출제: CO₂(sc)/25% 이소프로판올/0.2% DEA(등용매); 유속: 50mL/min; 온도: 40℃; 압력 100bar; UV 검출 220nm.

GC/MS 방법

방법 3A(M3A)

방법 3A

기기: GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ 사중극자. 칼럼: DB-5MS, 25m x 0.25mm x 0.25㎛; 캐리어 가스: 헬륨, 1mL/min 일정한 흐름; 오븐 프로그램: 10℃/min으로 50℃(1분간 유지) 내지 100℃, 20℃/min으로 200℃로, 30℃/min로 300℃로 되도록 함; 검출: 트레이스 MSQ, 사중극자

이온 공급원: IE 스캔 범위: 50-450 uma.

방법 3A.1(M3A.1)

기기: GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II 단일 사중극자. 칼럼: DB-5MS UI, 25m x 0.25mm x 0.25㎛; 캐리어 가스: 헬륨, 1mL/min 일정한 흐름; 오븐 프로그램: 10℃/min으로 50℃(1분간 유지) 내지 100℃, 20℃/min으로 200℃로, 30℃/min로 300℃로 되도록 함, 용출제, 검출: 트레이스 DSQ, 단일 사중극자

마이크로파 가열:

마이크로파 장치 타입:

· 10mL 및 35mL 용기가 장착된 Discover^® CEM 기기;

· 마이크로파 장치 타입: Biotage Initiator Sixty.

구조의 표시에 관한 일반적인 설명

몇몇 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는다. 도시된 구조는 화합물의 모든 가능한 입체화학적 구현을 반드시 나타낸 것이 아니라, 단지 하나를 나타낸다. 그러나, 이러한 경우에, 이러한 묘사된 구조는 "시스-라세미 혼합물"과 같은 용어에 의해 다른 입체화학적 선택을 지시하기 위해 보충된다.

예가 아래 실시예 8B에 제공되어 있다. 제시된 구조식은 다음과 같다.

시스-라세미 혼합물

덧붙여진 용어 "시스-라세미 혼합물"은 제2 입체화학적 선택을 지시한다:

이러한 원리는 다른 도시된 구조에도 마찬가지로 적용된다.

합성

하기에는 본 발명을 예시하는 화합물의 제조가 기재되어 있다. 특정 화합물의 제조 방법이 완전히 기재되어 있지 않은 경우, 당해 기술분야의 숙련가들은 이러한 설명내에서 또는 당업계에서 대체로 수행할 수 있는 유사 과정의 기술을 찾을 것이다. 일부 경우에, 다음 설명에서 실시예는 다른 실시예와 유사하게 제조될 수 있다고 언급된다. 이러한 "유사 과정"을 참고해야 한다면, 비록 시약 및 부가물의 몰 비가 조절될 수 있을지라도, 반응 조건은 거의 동일하다. 기재된 방법의 출발 물질을 화학적으로 변화시켜도 동일한 결과를 달성할 수 있음이 또한 자명할 것이다. 즉, 에스테르의 축합 반응이 기재된 경우, 알콜 성분은 이탈 그룹이지만 주요 생성물은 아니며, 이러한 알콜 성분은 과정 자체에 상당한 변화를 주지 않으면서 달라질 수 있다.

출발 물질은 숫자 다음에 문자로 번호매겨지며(예를 들면, 실시예 1A), 본 발명의 예시적인 양태는 숫자로 번호매겨진다(예를 들면, 실시예 1).

출발 화합물:

실시예 1A

카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 75.0g(215mmol)을 톨루엔 225mL에 현탁시켰다. 3-펜타논 100mL(948mmol) 및 벤조산 5.50g(45.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2일간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류(30mbar 및 130℃ 욕 온도, 주요 분획: 88℃)에 의해 정제하였다. 생성물 8.4g(25%)을 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.71분

실시예 1B

디에틸 에테르 300mL 중의 카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 70.0g(201mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,1,1-트리플루오로부타논 25.0g(198mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류(170mbar 및 130℃ 욕 온도, 주요 분획: 95-96℃)에 의해 정제하였다. 생성물 29.0g(75%)을 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.77분

MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)⁺

실시예 1C

질소 대기하에, 3,4-디하이드로-2H-피란 5.43mL(59.4mmol), 칼륨 메틸 말로네이트 23.2g(149mmol) 및 아세토니트릴 200mL를 합하고, 세륨(IV) 암모늄 니트레이트 65.2g(119mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 갖는 플라스크를 0℃에서 2시간 동안 초음파 욕에 침지시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 여과에 의해 정제하였다(용출제: 디클로로메탄). 생성물 5.50g(46%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 201 (M+H)⁺

실시예 1D

실시예 1C 5.50g(27.5mmol)을 디메틸포름아미드 50mL 및 물 1mL에 용해시키고, 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 생성물 3.40g(78%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 0.56분

MS (ESI pos): m/z = 143 (M+H)⁺

실시예 1E

디클로로메탄 5.00mL에, 티탄(IV)-클로라이드 용액(디클로로메탄 중의 1mol/L) 1.66mL(12.7mmol) 및 디클로로메탄 95.0mL 중의 실시예 1D 900mg(6.33mmol) 및 알릴트리메틸실란 1.44g(12.7mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온시켰다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 3.00mL(76.0mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 1.40mL(76.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물 1.06g(84%)을 (입체이성체의 혼합물로서) 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t =1.34분

MS (ESI pos): m/z = 199 (M+H)⁺

실시예 1F

THF 30mL에 현탁된 NaH 400mg(10.0mmol)을 5℃로 냉각시키고, 메틸-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트 1.30mL(9.00mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 4,4-디플루오로사이클로헥사논 1.00g(7.50mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 THF로 가수분해시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 오일로서 수득하였다.

실시예 2A

라세미 혼합물

실시예 1B 29.0g(148mmol)을 Pd/C(10%) 2.0g과 합하고, 실온에서 수소화시켰다(6h, 15psi). 반응 혼합물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다(500mbar, 40℃ 욕 온도). 생성물 27.6g(94%)을 액체로서 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.65분

실시예 2B

실시예 1A 4.70g(30mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, Pd/C 10% 400mg를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소화시켰다(8h, 15psi). 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압에 의해 증발시켰다. 4.00g(84%)을 오일로서 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.72분

MS (ESI pos): m/z = 159 (M+H)⁺

실시예 2C

에탄올 40mL 중의 사이클로프로필 아세트산 10.0g(100mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 티오닐클로라이드 11mL(152mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염기성 산화알루미늄 30g 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물 8.0g(62%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.29분

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 2C의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 2L

라세미 혼합물

(5,5-디메틸-2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-아세트산 4.00g(23.2mmol)을 아세토니트릴 9mL 및 메탄올 1mL에 용해시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2M) 14.0mL(27.9mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 아세트산을 황색이 소멸될 때까지 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 3.14g(72%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 187 (M+H)⁺

실시예 2M

입체이성체의 혼합물

실시예 1E 690mg(3.48mmol)을 메탄올 10mL에 용해시키고, Pd/C 10% 70mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 (4h, 50psi)에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 610mg(88%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 201 (M+H)⁺

실시예 2N

실시예 1F 1.49g(7.42mmol)을 에탄올 20mL에 용해시키고, Pd/C 10% 150mg을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소화시켰다(20h, 50psi). 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 1.27g(89%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 193 (M+H)⁺

실시예 3A

라세미 혼합물

t-부틸-3-옥소사이클로헥실카바메이트 5.00g(23.5mmol)을 에탄올 70mL에 용해시키고, t-부틸 카바제이트 3.10g(23.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 8.85g(98%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.37분

MS (ESI neg.): m/z = 328 (M+H)⁺

실시예 4A

4,4-디플루오로사이클로헥사논 5.00g(37.3mmol)을 이소프로판올 200mL에 용해시키고, t-부틸카바제이트 5.30g(40.1mmol), 진한 아세트산 0.75mL 및 PtO₂를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소화시켰다(12h, 50psi). 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 10.1g(98%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 251 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 케톤을 사용하여 실시예 4A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 4E

입체이성체의 혼합물

실시예 3A 7.90g(24.1mmol)을 헵탄 75mL에 용해시키고, THF 중의 보란 테트라하이드로푸란 복합물 용액(1mol/l) 26.5mL(26.5mmol)를 20℃에서 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고, 메탄올 60mL와 물 6mL의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 7.90g(정량적)을 수득하였다.

실시예 5A

실시예 4A 4.00g(16.0mmol)을 디클로로메탄 40mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 5.50mL(71.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 4.0g(95%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 151 (M+H)⁺

실시예 5B

입체이성체의 혼합물

실시예 4B 3.05g(12.5mmol)을 디옥산 중의 HCl(4mol/l) 10.0mL(40.0mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 2.71g(정량적)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 145 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 하이드라진카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 실시예 5B의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 5F

입체이성체의 혼합물

1,2-에폭시사이클로펜탄 1.50mL(17.3mmol) 및 하이드라진 하이드레이트 2.00mL(41.1mmol)를 에탄올 5mL에 용해시켰다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성물 2.00g(100%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 117 (M+H)⁺

실시예 6A

실시예 5A 4.20g(16.0mmol)을 에탄올 50mL 중의 에폭시-메틸렌말로노니트릴 2.15g(17.6mmol)으로 현탁시키고, 트리에틸아민 6.70mL(48.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하였다. 생성물 3.88g(96%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.19분

MS (ESI pos): m/z = 225 (M-H)^-

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 하이드라진을 사용하여 실시예 6A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 7A

입체이성체의 혼합물

실시예 6E 4.00g(19.5mmol)을 테트라하이드로푸란 120mL에 현탁시키고, 디-t-부틸-디카바메이트 4.9g(22.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 MPLC(SiO₂, 용출제 디클로로메탄/메탄올 9/1)로 정제하였다. 생성물 2.90g(48%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 1.28분

MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)⁺

실시예 8A

실시예 6A 3.88g(14.6mmol)을 에탄올 40mL에 용해시켰다. 실온에서 암모니아(물 중의 25%) 20mL 중의 과산화수소(물 중의 35%) 35.0mL(410mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 50mL의 용적으로 되도록 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 유기 층을 물 및 40% Na₂S₂O₃ 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성물 2.44g(68%)을 수득하였다.

HPLC-MS (M1): R_t = 0.91분

MS (ESI pos): m/z = 245 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸을 사용하여 실시예 8A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 9A

입체이성체의 혼합물

실시예 28 110mg(0.29mmol)을 THF 1mL에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. DIBAH(THF 중의 1M) 1.30mL(1.30mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH₃/MeOH로 켄칭시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성물 89.0mg(80%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.17분

MS (ESI pos): m/z = 383 (M+H)⁺

실시예 10A:

입체이성체의 혼합물

실시예 18 50.0mg(0.10mmol)을 디클로로메탄 1.50mL에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 0.30mL를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 37.0mg(72%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.16분

MS (ESI pos): m/z = 408 (M+H)⁺

실시예 11A

시스 라세미 혼합물

실시예 17 77.5mg(0.20mmol)을 에탄올 4.0mL에 용해시키고, 수산화칼륨 45.0mg(0.80mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 트리플루오로아세트산으로 산성화시켰다. 수성 상을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 40.0mg(47%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.04분

MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)⁺

실시예 12A

2,3-디메틸피리딘 5.00g(46.7mmol)을 THF 70mL에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, n-헥산 중의 n-부틸리튬 6M 용액 29.2mL(46.7mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 -60℃로 냉각시키고, THF 25mL에 용해시킨 디에틸 카보네이트(5.66mL, 46.7mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. HCl 5mL를 가한 후, 4M 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, K₂CO₃을 사용하여 염기성으로 되게 하였다. 유기 층을 포화 NaCl로 세척하고, 실온에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산:에틸아세테이트 1:1을 사용하여 BIOTAGE SP1 상에서 정제하였다. 생성물 1.80g(22%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t = 6.97분

MS (APCI): m/z = 180 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 브로마이드를 사용하여 실시예 12A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 13A

실시예 2KB 2.05g(8.55mmol)을 에탄올 40mL에 용해시켰다. Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 50psi의 압력에서 2시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압하에 제거하여 생성물 1.80g(100%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 0.91분

MS (ESI pos ): m/z = 210.1 (M+H)⁺

실시예 14A

실시예 13A 1.83g(8.73mmol)에 빙냉 4M HCl 60mL를 첨가하고, 혼합물을 빙/염 욕에서 냉각하여 유지하였다. 빙수 13.5mL 중의 아질산나트륨 1.14g을 혼합물에 첨가하였다. 40분 동안 교반한 후, 진한 HCl 6mL에 용해된 염화구리(I) 1.90g(19.2mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 40분 동안 교반하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, K₂CO₃로 중화시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 유기 분획의 용매를 감압하에 제거하기 전에 물로 세척하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 여액을 셀라이트를 통해 재여과하였다. 용매를 다시 제거하여 생성물 1.24g(62%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 0.81분

MS (ESI pos): m/z = 230.9 (M+H)⁺

실시예 15A

티오닐클로라이드 3mL 중의 2-(2-(3-모르폴리노프로필)페닐)아세트산 590mg(2.24mmol)에 DMF 1방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 16A

(R)-4-메톡시-2-메틸-4-옥소부탄산 1.74mL(13.7mmol)를 DMF 1mL에 용해시키고, DIPEA 7.03mL(41.1mmol) 및 TBTU 4.83g(15.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 피페리딘 1.35mL(13.7mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 2.31g(79%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.07분

MS (ESI pos): m/z = 213 (M+H)⁺

실시예 17A

부분입체이성체 A

DMF(100mL) 중의 3-(트리플루오로메틸)부티르산(10.0g, 64.0mmol)의 용액을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(14.7g, 77.0mmol), 4-디메틸아미노 피리딘(11.0g, 89.7mmol) 및 (R)-(-)-페닐글리시놀(9.90g, 70.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 다음 농축시키고, 물(300mL) 중의 10% 시트르산으로 처리하였다. 혼합물을 에틸 에테르(2x200mL)로 추출하고, 분리된 유기 상을 10% NaHCO₃(150mL) 및 염수(150mL)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 13.1g을 고체로서 수득하였다. 부분입체이성체를 에틸 아세테이트/헥산 6/4의 혼합물로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물 5.32g(30%)을 수득하였다.

R_f: 0.23 (에틸 아세테이트/헥산 6/4)

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t = 6.97분

MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)⁺.

실시예 17B

부분입체이성체 B

고체 3.08g(17.5%)을 실시예 17A의 섬광 크로마토그래피로부터 제2 생성물로서 수득하였다.

R_f: 0.16 (에틸 아세테이트/헥산 6/4)

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t = 6.92분

MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)⁺.

실시예 18A

에난티오머 A

테트라하이드로푸란(10mL) 중의 실시예 17A(2.00g, 7.26mmol)의 용액을 H₂SO₄(물 중의 70%)(10mL)로 처리하고, 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, NaOH(물 중의 32%)를 사용하여 pH 14로 되도록 염기성화시키고, 물(50mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 생성된 용액을 9N HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고, 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일 0.84g(74.1%)을 수득하였다.

HPLC-MS (1E 하이드로): R_t = 1.73분

MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)^-

키랄 HPLC (방법 키랄 2): R_t = 6.92분 ee: 99%

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 아미드를 사용하여 실시예 18A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 19A

에난티오머 A

질소 대기하에 디클로로메탄(10mL) 및 메탄올(0.46mL) 중의 실시예 18A(440mg, 2.82mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2.0M 용액) 1.55mL(3.1mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 교반하였다. 용매를 제거하여(40℃, 0.33bar) 오일 480mg(100%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.

GC (방법 3A): Rt = 8.01분

MS (m/z) = 170 M⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 19A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 20A

라세미 혼합물

디클로로메탄 60mL 중의 실시예 2KG 5.00g(19.3mmol)의 용액을 질소 대기하에 -78℃로 냉각시켰다. 삼불화디에틸아미노황 5.06mL(38.6mmol)를 첨가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔의 패드를 통해 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성물 4.9g(98%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.53분

MS (ESI pos): m/z = 278 (M+NH₄)⁺

실시예 21A

시스/트랜스 혼합물

디에틸 에테르 100mL 중의 카브에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 18.8g(54.1mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,1-디플루오로아세톤 5.30g(56.4mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하였다(100mbar 및 160℃ 욕 온도). 생성물 7.1g(76%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.40 / 1.44분 (시스/트랜스 이성체)

MS (ESI pos): m/z = 164 M⁺

실시예 22A

라세미 혼합물

실시예 21A 500mg(3.05mmol)을 Pd/C(10%) 160mg 및 메탄올 15mL와 합하고, 실온에서 수소화시켰다(24h, 15psi). 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 생성물 0.20g(40%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 166 M⁺

실시예 23A

질소 대기하에, DMSO 40mL 중의 (3S,5S)-(5-메탄설포닐옥시-메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르(US5576444 참조) 10.0g(32.5mmol) 및 수소화붕소나트륨 1.29g을 3시간 내에 85℃로 서서히 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물 5.6g(81%)을 수득하였다.

MS (ESI pos): m/z = 214 (M+H)⁺

실시예 24A

DMF 10mL 중의 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 284mg(7.09mmol)을 질소 대기하에 0℃로 냉각시켰다. DMF 8mL 중의 실시예 23A 1.26g(5.91mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, DMF 5mL 중의 메틸요오다이드 1.10mL(17.7mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고, 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물 0.89g(66%)을 수득하였다. 생성물을 후속 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.

실시예 25A

TFA(디클로로메탄 중의 70%) 5mL 중의 실시예 24A 3.20g(14.1mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물 0.80mg(33%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 0.62분

실시예 26A

에탄올 5mL 중의 실시예 25A 801mg(4.68mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 0.41mL(5.61mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성물 656mg(70%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.00분

실시예 27A

디메틸포름아미드(80mL) 중의 라세미 3-트리플루오로메틸-펜탄산(8g, 47mmol), TBTU(16.6g, 52mmol) 및 디이소프로필에틸아민(24.1mL, 141mmol)의 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음 (S)-(-)-1-페닐에틸아민(10g, 82mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄(200mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10% 시트르산 수용액(200mL), 물 중의 K₂CO₃20%(100mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 고체를 수득하고, 이를 메탄올(10mL)과 혼합하고, 활성화된 염기성 알루미나의 패드를 통해 여과하였다. 부분입체이성체를 사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15의 혼합물로 용출시키면서 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물 4.5g(35.8%)을 고체로서 수득하였다.

Rf: 0.25 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15, 염기성 KMnO₄로 염색)

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.35분

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)⁺.

키랄 HPLC (방법 키랄 1): R_t: 5.58분 de: >99%

실시예 27B

고체 4.4g(34.2%)을 실시예 1B의 섬광 크로마토그래피로부터 제2 생성물로서 수득하였다.

Rf: 0.20 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 85/15, 염기성 KMnO₄로 염색)

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.33분

MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)⁺.

키랄 HPLC (방법 키랄 1): R_t: 6.18분 de: >99%

실시예 28A

에난티오머 A

디옥산(15mL) 중의 실시예 1B(4.6g, 17mmol)의 용액을 물 중의 70% H₂SO₄(25mL)로 처리하고, 16시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물 중의 32% NaOH를 사용하여 pH 14로 되도록 염기성화시키고, 물(50mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2x200mL)으로 추출하였다. 생성된 용액을 9N HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고, 디클로로메탄(3x500mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.47g(86.3%)을 수득하였다.

Rf: 0.66 (디클로로메탄/메탄올 9/1, 브로모크레졸 그린으로 염색)

키랄 HPLC (방법 키랄 1): R_t 5.58분 ee: >99%

실시예 28B

에난티오머 B

실시예 1D의 제조와 유사하게, 출발 물질로서 실시예 1C를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

수율: 80.3%

키랄 HPLC (방법 키랄 1): R_t: 5.08분 ee: >99%

실시예 29A

에난티오머 A

질소 대기하에 디클로로메탄(10mL) 및 메탄올(0.25mL) 중의 실시예 28A(250mg, 1.47mmol)의 교반된 용액에 트리메틸실릴디아조메탄(디에틸 에테르 중의 2.0M 용액)(2.1mL, 4.19mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 교반하였다. 용매를 제거하여(40℃, 0.33bar) 오일 250mg(75.4%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에서 사용하였다.

GC (방법 3A): R_t: 3.29분

MS: m/z: 165 (M-19)⁺, 155 (M-29)⁺, 153 (M-31)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산을 사용하여 실시예 29A의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 30A

메탄올 2mL 중의 (3-메톡시-2-피리딘-2-일)아세토니트릴(400mg, 2.7mmol) 및 96% 황산(1.8mL, 32mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 오븐에서 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO₃을 사용하여 염기성화시키고, 물(2mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 화합물 450mg(92%)을 수득하고, 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.

HPLC-MS (방법 Grad_C8_NH₄COOH): R_t: 1.92분

MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)⁺

실시예 31A

슐렌크 튜브(Schlenk tube)를 톨루엔(4ml) 및 물(200㎕) 중의 실시예 12AA 244mg(1mmol), 칼륨 사이클로프로필트리플루오로보레이트 192.37mg(1.3mmol), 인산삼칼륨 742.93mg(3.5mmol), 팔라듐(II)아세테이트 11.23mg(0.05mmol), 트리사이클로헥실포스핀 28.04mg(0.1mmol)으로 충전시키고, 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% n-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 160mg(78%)을 수득하였다.

GC-MS (방법 3A): R_t: 11.08분

MS: 205 [M] ⁺

실시예 32A

불활성 대기하에서 아세트산 5mL 중의 2-아미노페닐아세토니트릴 500mg(3.78mmol) 및 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 1mL(7.57mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% 사이클로헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(68%) 470mg을 수득하였다.

GC-MS (방법 3A.1): R_t: 9.75분

MS: 182 [M] ^+.

실시예 33A

환저 플라스크를 불활성 대기하에서 요오드화구리(760mg, 4mmol), 탄산세슘(3.91g, 12mmol)에 이어 미리 탈기시킨 디메틸포름아미드(20mL)로 충전한 다음 2-브로모페닐아세토니트릴(519㎕, 4mmol), 3-메틸피라졸(3.32mL, 40mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(425.86㎕, 4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디메틸포름아미드로 세정하였다. 감압하에 용적을 감소시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 NH₄Cl 용액, 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용출제로서 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% 사이클로헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 오일을 SPE 카트리지 스트래토스피어(Stratosphere) "PL-THIOL MP"로 추가로 정제하여 구리 염을 제거하였다. 표제 화합물(38%) 300mg을 수득하였다.

GC-MS (방법 3A.1): R_t: 10.47분

MS: 197 [M] ^+.

실시예 35A

불활성 대기하에서, 테트라하이드로푸란(20mL) 중의 디-3급-부틸 아조디카복실레이트(4.67g, 20.29mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(50mL) 중의 4-플루오로-사이클로헥산올(1.70g, 13.24mmol) 및 트리페닐포스핀(5.32g, 20.29mmol)의 용액에 적가하였다. 25℃에서 4시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 증점성 오렌지색 오일을 용출제로서 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% 사이클로헥산 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 70/30)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 고체를 용출제로서 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(사이클로헥산/에틸아세테이트 95/5 내지 사이클로헥산/에틸 아세테이트 60/40)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(1.72g, 39%)로서 수득하였다.

GC-MS (방법 3A.1): R_t: 11.52분 및 11.57분

MS: 332 [M] ^+.

실시예 36A

0°/5℃에서 무수 디에틸 에테르(35mL) 중의 실시예 35A(1.72g, 5.17mmol)의 용액을 30분 동안 격렬한 교반하에 기상 HCl로 처리하였다. 고체를 형성하고, 반응 혼합물을 0°/5℃에서 추가로 2시간 동안 교반한 다음 고체를 여과하고, 불활성 대기하에서 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 50℃에서 진공 오븐 속에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(0.78g, 73%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1F): R_t: 0.92분

MS (APCI pos): m/z = 133 (M+H)⁺

실시예 37A

불활성 대기하에서 트리에틸아민(2.12mL, 15.2mmol) 및 에폭시메틸렌말로노니트릴(0.52g, 4.18mmol)을 무수 에탄올(10mL) 중의 실시예 36A(0.78g, 3.8mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 적색 오일을 디에틸 에테르와 함께 수회 격렬하게 교반하였다. 수득된 고체를 여과하여 표제 화합물을 고체(0.85g, 86%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 6.97분

MS (APCI neg): m/z = 207 (M+H)^-

실시예 38A

실시예 37A 0.85g(3.061mmol)을 무수 에탄올 20mL에 용해시켰다. 0°/5℃에서 암모니아(물 중의 28%) 16.35mL(117.56mmol) 중의 과산화수소(물 중의 35%) 6.74mL(78.37mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에 50mL의 용적으로 되도록 농축시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 철저히 세척하고, 50℃에서 진공 오븐 속에서 건조시켜 표제 화합물을 고체(0.55g, 79%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E): R_t = 5.25분

MS (APCI pos): m/z = 227 (M+H)⁺

실시예 39A

불활성 대기하에서 무수 톨루엔(5mL) 중의 (2-니트로-페닐)-아세틸 클로라이드(817.2mg, 4.1mmol)의 용액을 무수 피리딘(10mL) 중의 실시예 8A(250mg, 1mmol) 및 DMAP(6.25mg, 0.05mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 1N로 세척하였다. 추출 동안, 고체가 형성되었다. 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 고체(304mg, 73%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2M): R_t = 8.50분

MS (APCI pos): m/z = 408 (M+H)⁺

실시예 40A

수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 736.43mg(18.4mmol)을 무수 메탄올(25mL) 및 무수 톨루엔(15mL) 중의 실시예 39A(300mg, 0.74mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 H₂O(20mL)에 흡수시키고, HCl 1N(20mL)로 산성화시킨 다음 디클로로메탄(2x10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(205mg, 71%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2M): R_t = 8.50분

MS (APCI pos): m/z = 390 (M+H)⁺

예시적인 양태

실시예 1

실시예 8A 100mg(0.41mmol)을 무수 에탄올 5mL에 용해시키고, 피리딘-2-일-아세트산 에틸 에스테르 300mg(1.82mmol) 및 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 150mg(3.75mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 106mg(75%)을 고체로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 0.98분

MS (ESI pos): m/z = 346 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸 및 에스테르를 사용하여 실시예 1의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 49

입체이성체의 혼합물

실시예 10A 25.0mg(0.08mmol)을 디클로로메탄 2mL에 용해시키고, 아세틸클로라이드 7.20㎕(0.10mmol) 및 트리에틸아민 13.3㎕(0.10mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 2.50mg(12%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.28분

MS (ESI pos): m/z = 450 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 피라졸 및 산 클로라이드를 사용하여 실시예 49의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 52:

라세미 혼합물

실시예 9A 100mg(0.26mmol)에 트리에틸실란 0.17mL(1.05mmol), 디클로로메탄 1mL 및 트리플루오로아세트산(5% 물 포함) 1mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 32.0mg(34%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.33분

MS (ESI pos): m/z = 367 (M+H)⁺

실시예 53:

반응을 아르곤-대기하에서 수행하였다.

실시예 33 100mg(0.24mmol) 및 5-메톡시-3-피리디닐보론산 105mg(0.69mmol)에 디옥산 5mL, 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L) 300㎕(0.60mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 20.0mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 90.0mg(85%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.25분

MS (ESI pos): m/z = 452 (M+H)⁺

실시예 54:

반응을 아르곤 대기하에서 수행하였다.

실시예 33 100mg(0.24mmol) 및 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 110mg(0.48mmol)에, 디옥산 5mL, 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L) 300㎕(0.60mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 20.0mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 72.0mg(68%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.47분

MS (ESI pos): m/z = 447 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 브로마이드를 사용하여 실시예 53/54의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 73:

반응을 아르곤 대기하에서 수행하였다.

실시예 33 100mg(0.24mmol) 및 6-메틸피리딘-3-일보론산 90.0mg(0.66mmol)에, 디옥산 3mL 및 메탄올 1mL, TEA 140㎕(1mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센디클로로팔라듐(II) 15mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 33.2mg(32%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.19분

MS (ESI pos): m/z = 436 (M+H)⁺

실시예 74:

반응을 아르곤 대기하에서 수행하였다.

실시예 33 100mg(0.24mmol) 및 2-플루오로피리딘-4-일보론산 70.0mg(0.50mmol)에, 디옥산 3mL 및 메탄올 2mL, 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L) 350㎕(0.70mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 18.0mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 40분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 47.4mg(45.7%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.49분

MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르 및 브로마이드를 사용하여 실시예 74의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 76:

반응을 아르곤 대기하에서 수행하였다.

실시예 33 100mg(0.24mmol) 및 피리미딘-5-일보론산 60mg(0.48mmol)에, 디옥산 4mL 및 MeOH 1mL, 수성 탄산나트륨 용액(2mol/L) 300㎕(0.60mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 20.0mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 140℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 46.0mg(46.1%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.29분

MS (ESI pos): m/z = 423 (M+H)⁺

실시예 77

에난티오머 B

출발 물질로서 실시예 52를 사용하여 방법 키랄 2를 사용한 키랄 HPLC 분리에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 생성물은 나중에 용출되는 물질이었다, 6.10mg(24%).

키랄 HPLC(방법 키랄 3): R_t = 2.26분

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.34분

MS (ESI pos): m/z = 367 (M+H)⁺

실시예 78

실시예 8A 67.8mg(0.25mmol)을 피리딘 8mL에 용해시키고, 디클로로메탄 1.5mL 중의 실시예 15A 300mg(1.06mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메탄올 6mL 및 1펠렛의 KOH를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 13.9mg(12%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.24분

MS (ESI pos): m/z = 472 (M+H)⁺

실시예 79

실시예 38 80.0mg(0.20mmol)을 DMF 3mL 및 DIPEA 121㎕(0.7mmol)에 용해시키고, 디메틸아민(THF 중의 2M) 21.1㎕(0.40mmol) 및 TBTU 67.1mg(0.21mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴, 물 및 TFA의 혼합물을 사용하여 반응물을 산성으로 되게 하였다. 이어서, 이를 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 38.0mg(45%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.29분

MS (ESI pos): m/z = 430 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 산 및 아민을 사용하여 실시예 79의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 83

THF 중의 2M 수소화리튬알루미늄 159㎕(0.16mmol)에 0℃에서 THF 1mL에 용해시킨 실시예 38 33.0mg(0.08mmol)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 THF의 혼합물로 켄칭시켰다. 몇 방울의 4N NaOH를 반응물에 가한 후, 이를 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 에틸아세테이트로 3회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴, 물 및 TFA의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 이를 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 15.0mg(49%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.31분

MS (ESI pos): m/z = 389 (M+H)⁺

실시예 84

실시예 38 60.0mg(0.15mmol)을 아세토니트릴/메탄올(9:1)로 이루어진 혼합물 5mL에 용해시켰다. 이어서, 트리메틸실릴디아조메탄 0.09mL(0.18mmol)를 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 반응물을 몇 방울의 아세트산으로 켄칭시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 37.0mg(59%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.46분

MS (ESI pos): m/z = 417 (M+H)⁺

실시예 85

입체이성체의 혼합물

실시예 10A 28.0mg(0.05mmol)을 THF 2mL 및 디클로로메탄 2mL에 용해시켰다. 이어서, TEA 14.9㎕(0.11mmol) 및 벤조일 클로라이드 18.7㎕(0.16mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴, 물 및 TFA의 혼합물에 용해시키고, 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 7.5mg(27%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.53분

MS (ESI pos): m/z = 512 (M+H)⁺

실시예 86

시스 라세미 혼합물

실시예 86의 합성은 실시예 11A로서 기재된다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.04분

MS (ESI pos): m/z = 316 (M+H)⁺

실시예 87

시스 라세미 혼합물

실시예 87의 합성은 실시예 10A로서 기재된다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.16분

MS (ESI pos): m/z = 408 (M+H)⁺

실시예 88

아세토니트릴 5mL 중의 탄산세슘 148mg(0.45mmol), 살리실알독심 9.32mg(0.07mmol), 실시예 48-2 100mg(0.23mmol) 및 피라졸 30.9mg(0.45mmol)의 혼합물을 마이크로파 가열을 사용하여 질소하에 82℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.13% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 생성물 40mg(41%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.53분

MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)⁺

다음의 실시예는 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 88의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 90

단계 A:

2-브로모-피리딘 2.00mL(21.0mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 5.07mL(21.4mmol)를 질소하에 THF 40mL에 용해시켰다. 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 13.5mL(21.6mmol)를 적가하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1시간내에 실온으로 가온되도록 하였다. 침전물을 여과제거하고 건조시켜 고체 물질 4.1g을 수득하였다.

단계 B:

실시예 45 100mg(0.23mmol) 및 단계 A에서 수득한 생성물 235mg에 DMF 3mL, 인산칼륨 289mg(1.36mmol) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 26.2mg(0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 45분 동안 140℃로 가열하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.1% 진한 암모니아, 용출제 B: 메탄올)로 정제하였다. 생성물 30mg(30%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.39분

MS (ESI pos): m/z = 440 (M+H)⁺

다음의 실시예는 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 90의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 92

실시예 88의 에난티오머 200mg을 분취용 HPLC(방법 키랄 5)에 의해 분리하였다. 실시예 92(에난티오머 B - S-에난티오머) 72mg(36%)을 나중에 용출되는 에난티오머로서 수득하였다.

키랄 HPLC(방법 키랄 4): R_t = 4.98분

HPLC-MS (방법 1): R_t = 1.53분

MS (ESI pos): m/z = 429 (M+H)⁺

실시예 93

마이크로파 바이알을 실시예 33(99mg, 0.23mmol), 5-메틸푸란-2-보론산(116.9mg, 3.96mmol)으로 충전하고, 디옥산 (1mL) 중의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(81.15mg, 0.07mmol)에 이어 Na₂CO₃의 2M 수용액 0.94mL(1.87mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 40분 동안 130℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 다음 산성 pH로 될 때까지 HCl 37%를 사용하여 산성화시키고, 이어서, 디클로로메탄(2x2mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 남은 잔류물을 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% n-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.05% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(32.2mg, 32%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 10.37분

MS (APCI pos): m/z = 425 (M+H)⁺

실시예 94

마이크로파 바이알을 실시예 46(120mg, 0.28mmol), 1-메틸푸란-4-84,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(235.4mg, 1.13mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(20mg, 0.028mmol)으로 충전하고, Cs₂CO₃의 2M 용액 0.30mL에 이어 디메톡시에탄(1mL) 및 에탄올(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 2시간 동안 130℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 남은 잔류물을 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(n-헥산/에틸 아세테이트 1/1 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(4mg, 3%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 7.52분

MS (APCI pos): m/z = 426 (M+H)⁺

실시예 95

바이알을 불활성 대기하에서 실시예 33(184mg, 0.44mmol), 피라졸(296mg, 4.35mmol), 요오드화구리(82.79mg, 0.44mmol) 및 탄산세슘(424.93mg, 1.3mmol)으로 충전하였다. 미리 탈기시킨 디메틸포름아미드(5mL)를 가한 다음 N-N'-디메틸에틸렌디아민(46.28㎕, 0.44mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 디메틸포름아미드로 세정하였다. 용적을 감압하에 감소시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% n-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/메탄올 95/5)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 SPE 카트리지 스트래토스피어 "PL-THIOL MP"로 추가로 정제하여 구리 염을 제거하였다. 수득된 고체를 디이소프로필에테르/디에틸 에테르 혼합물(2:1)로 연마하여 표제 화합물을 고체(30mg, 16%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.17분

MS (APCI pos): m/z = 411 (M+H)⁺

다음의 실시예는 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 95의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 96

슐렌크 튜브를 불활성 대기하에서 실시예 46(200mg, 0.47mmol), 피라졸(329mg, 4.83mmol), 요오드화구리(92.48mg, 0.49mmol) 및 탄산세슘(473.09mg, 1.45mmol)으로 충전하였다. 이어서, 미리 탈기시킨 디옥산(5mL)을 가한 다음 N-N'-디메틸에틸렌디아민(51.70㎕; 0.49mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 120℃로 가열하였다. 고체를 여과하고, 디옥산으로 철저히 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 10% 시트르산 수용액으로 세척하였다. 페이즈 세퍼레이터(PHASE SEPARATOR) 카트리지를 사용하여 상을 분리하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 생성물을 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% 내지 100% 에틸 아세테이트)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 5% NH₄Cl 수용액으로 세척한 다음 이를 분취용 TLC(디클로로메탄/메탄올 90/10으로 용출시킴)로 추가로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(13.4mg, 7%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 7.93분

MS (APCI pos): m/z = 412 (M+H)⁺

실시예 97

실시예 31(260mg, 0.70mmol) 및 물 중의 50% 하이드록실아민(0.26mL, 4.2mmol)을 무수 에탄올(4mL) 속에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 11시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 N-하이드록시-2-[1-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘 260mg(0.65mmol)을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

N-하이드록시-2-[1-(4,4-디플루오로-사이클로헥실)-4-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘(260mg, 0.65mmol)을 트리메틸오르토아세테이트(5mL)에 현탁시키고, 그후에 아세트산(0.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.05% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 수득된 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/메탄올 95/5를 사용하여 분취용 TLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(25mg, 9%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 9.35분

MS (APCI pos): m/z = 427 (M+H)⁺

실시예 98

바이알을 불활성 대기하에서 실시예 33(150mg, 0.35mmol), 미리 탈기시킨 톨루엔(3mL) 중의 4-(트리부틸스탄닐)피리다진(200mg, 0.54mmol)에 이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(60.95mg, 0.052mmol) 및 요오드화구리(3.37mg, 0.018mmol)로 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 1시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 10% 시트르산 수용액(2mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(2x2mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 SPE 카트리지 스트래토스피어 "PL-THIOL MP"로 정제하고, 그후 용출제로서 증가하는 극성의 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물(100% n-헥산 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/메탄올 95/5)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 SCX 카트리지로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 고체(42mg, 28%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 7.68분

MS (APCI pos): m/z = 423 (M+H)⁺

실시예 99

실시예 31(80mg, 0.22mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.64mL, 13.86mmol)를 무수 에탄올(4mL) 속에서 함께 혼합하고, 7시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하여 N-아미노-2-[4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘 98mg을 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용하였다.

불활성 대기하에서 N-아미노-2-[4-옥소-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일메틸]-벤즈아미딘(95mg, 0.24mmol)을 트리메틸오르토아세테이트(6mL)에 현탁시키고, 그후 아세트산을 첨가하였다(0.6mL). 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 고체를 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.05% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 수득된 오일을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(21mg, 20%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t: 8.35분

MS (APCI pos): m/z = 426 (M+H)⁺

실시예 100

8A 100mg(0.41mmol)을 무수 에탄올(2mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 65.51mg(1.64mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 실시예 30A 296.74mg(1.64mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐 속에서 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 용출제로서 증가하는 극성의 디클로로메탄/메탄올(100% 디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 96/4)을 사용하여 SiO₂ 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(35mg, 19%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t = 7.92분

MS (APCI pos): m/z = 376 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 에스테르 또는 니트릴을 사용하여 실시예 100의 제조와 유사하게 합성하였다.

실시예 107

습윤 활성탄 상의 5% 팔라듐 40mg 및 HCl 37% 48.12㎕(0.58mmol)를 무수 에탄올(20mL) 중의 실시예 40A(205mg, 0.53mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄/메탄올 1:1 혼합물(5mL)로 연마하였다. 고체 하이드로클로라이드를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(196mg, 94%)을 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t =8.47분

MS (APCI pos): m/z = 360 (M+H)⁺

실시예 108

무수 톨루엔(10mL) 중의 실시예 107(188mg, 0.48mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 196.2㎕(1.41mmol), p-톨루엔설폰산 217.8mg, 1,2-비스[(디메틸아미노)메틸렌]하이드라진 디하이드로클로라이드 102.17mg(0.48mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 9일간 환류하에 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 포화 수용액에 흡수시키고, 디클로로메탄(2x20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 + 0.05% TFA, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 수득된 오일을 용출제로서 증가하는 극성의 사이클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(50% 사이클로헥산 내지 100% 에틸 아세테이트에 이어 에틸 아세테이트/에탄올 90/10)을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 수득된 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(32mg, 16%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 1E 하이드로): R_t =7.15분

MS (APCI pos): m/z = 412 (M+H)⁺

실시예 109

38A 55mg(0.24mmol)을 무수 에탄올(2mL)에 용해시키고, 수소화나트륨(광유 중의 60% 현탁액) 29.17mg(0.73mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 에틸-2-피리딜아세테이트 151.20㎕(0.97mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 40분 동안 140℃로 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 다음 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 시트르산 10% 수용액에 용해시키고, 디클로로메탄(2x2mL)으로 추출하였다. 증발시킨 후, 잔류물을 분취용 HPLC(용출제 A: 물 중의 NH₄COOH 5mM 용액, 용출제 B: 아세토니트릴)로 정제하였다. 증발시킨 후, 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물을 고체(40mg, 50.3%)로서 수득하였다.

HPLC-MS (방법 2F): R_t = 7.31분

MS (ESI pos): m/z = 328 (M+H)⁺

다음의 실시예들은 출발 물질로서 상응하는 에스테르 또는 니트릴을 사용하여 실시예 10의 제조와 유사하게 합성하였다.

Claims

화학식 I에 따르는 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염 형태.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
A는 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹으로 이루어진 그룹 A¹로부터 선택되고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐 및 사이클로옥타닐의 그룹으로부터 선택되고,
상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원은 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택되고;
R¹은 C₁ _-8-알킬-, C₂ _-8-알케닐-, C₂ _-8-알키닐-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐- 및 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-로 이루어진 그룹 R¹ ^.1로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원은 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 바람직하게는 단지 사이클로알킬 그룹 또는 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 치환체이다), HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,HO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-O-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-O-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C_3-8-헤테로사이클로알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), C_3-8-헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬-O-(여기서, C_3-8-헤테로사이클로알킬은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 C_1-6-알킬-에 결합된다), (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R¹의 정의와 관련한 후자의 단락에 언급된 상기 C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴-, 헤테로아릴- 그룹들 중의 어느 것은 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-,R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-S-C_1-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-S-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-O-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-O-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-O-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N-C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-SO₂-, (R¹⁰)₂N-SO₂-C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 임의로 치환될 수 있고;
R²는 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, 카복시-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C_2-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-로 이루어진 그룹 R² ^.1로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₂ _-6-알키닐-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 아릴-C₂ _-6-알케닐-, 아릴-C₂ _-6-알키닐-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알케닐-, 헤테로아릴-C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, R¹⁰O-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-SO₂-(R¹⁰)N- 및 C₁ _-6-알킬-SO₂-는 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, C_1-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있거나,
R² ^.1 및 R³ ^.1은 함께 C₂ _-6-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서, 상기 C₂ _-6-알킬렌 브릿지의 1개 또는 2개의 CH₂ 그룹은, 각각의 경우에 두 개의 O 원자들이 또는 두 개의 S 원자들이 함께 직접적으로 결합하지 않도록 하는 방식으로 또는 하나의 O원자와 하나의 S원자가 함께 직접적으로 결합하지 않도록 하는 방식으로, 서로 독립적으로 O, S, SO, SO₂, N(R¹⁰) 또는 N-C(O)-R¹⁰으로 대체될 수 있으며;
R³은, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-으로 이루어진 그룹 R³ ^.1로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₂ _-6-알키닐-, R¹⁰-S-, R¹⁰-S-C_1-3-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴-, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-O-C₁ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-은 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-, HO-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C₁ _-3-알킬- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;
R⁴ ^/5는 각각 서로 독립적으로 H-, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C- 및 C₁ _-3-알킬-로 이루어진 그룹 R⁴ ^/5.1로부터 선택되거나,
R⁴ ^.1 및 R⁵ ^.1은, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 3원 내지 6원 사이클로알킬 그룹을 형성하고,
여기서, R⁴ ^.1 및 R⁵ ^.1에 의해 형성된 3원 내지 6원 사이클로알킬 그룹을 포함한 상기한 구성원들은 불소, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C₁ _-6-알킬-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-O- 및 (C₁ _-6-알킬-)₂N-CO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;
R¹⁰은, 다른 R¹⁰과는 독립적으로, H, F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-로 이루어진 그룹 R¹⁰ ^.1로부터 선택되고,
두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되는 경우 상기 두 그룹은 상기 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 형성된 헤테로사이클릭 환의 -CH₂-그룹들 중의 하나는 -O-, -S-, -NH-, N(C₃ _-6-사이클로알킬)-, -N(C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬)- 또는 -N(C₁ _-4-알킬)-로 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 구성원 F₃C-CH₂-, C₁ _-6-알킬-, C₂ _-6-알케닐-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C_1-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-3-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-3-알킬-은, 그리고 위에 정의한 바와 같이 두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되어 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 형성할 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환은, 불소, 염소, 브롬, HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, HO-C_1-6-알킬, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이다.
제1항에 있어서,
A가 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹인 그룹 A¹로부터 선택되고, 이의 구성원이 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 사이클로헥실, 보다 바람직하게는 R² 또는 R³ 중의 적어도 하나가 당해 사이클로헥스-1-일의 4번 위치에 부착되어 있는 사이클로헥스-1-일, 보다 바람직하게는 R²와 하나의 R³이 당해 사이클로헥스-1-일의 4번 위치에 부착되어 있고 추가의 R³ 치환체가 당해 사이클로헥스-1-일에 부착되지 않은 사이클로헥스-1-일인, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 C₁ _-8-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴 및 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-로 이루어진 그룹 R¹ ^.2로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원들이 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 바람직하게는 단지 헤테로사이클로알킬 그룹에 대한 치환체이다), HO-, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,R¹⁰-O-C_1-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 아릴, 아릴-C₁ _-6-알킬-, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C₁ _-6-알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, 테트라하이드로푸라닐-O-, 테트라하이드로피라닐-O-, 피페리디닐-O-(여기서, 피페리디닐은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), 피롤리디닐-O-(여기서, 피롤리디닐은 이의 환 C-원자 중의 하나를 통해 O에 결합된다), (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-C_1-6-알킬-, R¹⁰-O-, (R¹⁰)₂N-CO-, (R¹⁰)₂N-CO-C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-C_1-6-알킬-, R¹⁰O-CO-O-, R¹⁰O-CO-(R¹⁰)N- 및 (R¹⁰)₂N-CO-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R¹의 정의와 관련한 후자의 단락에 언급된 상기 C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, 아릴, 헤테로아릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬-, 피롤리디닐- 그룹들 중의 어느 것이 불소, 염소, 브롬, NC-, O₂N-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, F₃C-O-, HF₂C-O-,C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, R¹⁰-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬-, R¹⁰-O-, R¹⁰-CO-, R¹⁰O-CO- 및 (R¹⁰)₂N-CO-로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 피페리디닐 또는 피롤리디닐이 R¹⁰-CO-로 치환되는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, 프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.3으로부터 선택되고,
여기서, 이들 그룹들이 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), HO-, NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-O-, CF₃O-, CF₃-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, HO-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬- 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R¹의 정의와 관련한 후자의 단락에 언급된 상기 피리딜 및 페닐 그룹이 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, F₃C-O-, H₂NCO-, NC-, 모르폴리닐 및 벤질-O-로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에틸, 1- 및 2-프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.4로부터 선택되고,
여기서, 이들 그룹들이 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, CF₃O-, F₃C-, 피리딜, (R¹⁰)₂N-CO-메틸-, N-모르폴리닐-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 상기 R¹의 정의와 관련한 후자의 단락에 언급된 상기 피리딜, 피라졸릴 및 페닐 그룹이 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO- 및 NC-로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.5로부터 선택되고, 여기서, 상기 페닐 또는 2-, 3- 및 4-피리딜이 C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-로 임의로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 아릴이 페닐이고, 상기 헤테로아릴이 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 바람직하게는 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 각각의 상기 헤테로아릴이 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 하나의 구성원으로 치환되고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,
보다 바람직하게는, 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1이 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어지고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,
여기서, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 및/또는 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO-, N-모르폴리닐 및 NC-로 이루어진 그룹 R^1.0.1.S2의 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 R¹ ^.0.1. ^S2가 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-로 이루어지는, 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
R²가 불소, F₃C-, C₁ _-6-알킬-, 아릴, HO-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₂ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-으로 이루어진 그룹 R² ^.3으로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, 아릴, HO-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-O-C₂ _-3-알킬-, (R¹⁰)₂N-, (R¹⁰)₂N-CO-, R¹⁰-CO-(R¹⁰)N-, (R¹⁰)₂N-CO-(R¹⁰)N- 및 R¹⁰-O-CO-(R¹⁰)N-이 불소, 염소, 브롬, NC-, C₁ _-3-알킬- 및 F₃C-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R²가 불소로 이루어진 그룹 R^2.5로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
R³이 불소, F₃C-, HF₂C-, FH₂C-, F₃C-CH₂-, 메틸, 에틸, 메톡시-, 피리딜, 피리딜메틸-, 페닐 및 벤질로 이루어진 그룹 R³ ^.2로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원 F₃C-CH₂-, 메틸, 에틸, 메톡시-, 피리딜, 피리딜메틸-, 페닐 및 벤질이 하나의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂- 및 메틸로 이루어진 그룹 R³ ^.3으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R³이 불소로 이루어진 그룹 R^3.4로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R⁴ ^/5가 서로 독립적으로 H- 및 불소로 이루어진 그룹 R⁴ ^/5.2로부터 선택되고, 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 둘 다 H인, 화합물.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
R¹⁰이 각각 서로 독립적으로 H-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹 R¹⁰ ^.2로부터 선택되고,
두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되는 경우 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 형성된 헤테로사이클릭 환의 -CH₂-그룹들 중의 하나가 -O-, -NH-, N(C₃ _-6-사이클로알킬)-, -N(C₃ _-6-사이클로알킬-C₁ _-4-알킬)- 또는 -N(C₁ _-4-알킬)-로 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 구성원 C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-C_1-3-알킬-, 아릴 및 헤테로아릴은, 그리고 위에 정의한 바와 같이 두 개의 R¹⁰ 그룹 모두가 동일한 질소원자에 결합되어 상기 두 그룹이 상기 질소원자와 함께 형성할 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 환은, 불소, NC-, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-, F₃C-CH₂-, CH₃-O-C₁ _-6-알킬-, C₁ _-6-알킬- 및 C₁ _-6-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고,
바람직하게는
R¹⁰이 각각 서로 독립적으로 H-, 메틸, 에틸 및 3급-부틸로 이루어진 그룹 R^10.5로부터 선택되고,
여기서, 상기한 구성원 메틸, 에틸 및 3급-부틸이 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있는, 화합물.
제1항에 있어서,
A가 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹인 A⁴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 이의 구성원이 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택되고;
R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, 프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐인 R¹ ^.3의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
여기서, 이들 그룹이 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), HO-, NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-, C₃ _-7-사이클로알킬-O-, C₃ _-7-사이클로알킬-C₁ _-3-알킬-O-, CF₃O-, CF₃-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-, C₃ _-8-헤테로사이클로알킬-C₁ _-6-알킬-, HO-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, (R¹⁰)₂N-CO-C_1-6-알킬- 및 페닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.3. ^S1의 피리딜 및 페닐 그룹이 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, F₃C-O-, H₂NCO-, NC-, 모르폴리닐 및 벤질-O-로 이루어진 그룹 R¹ ^.3. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;
R²가 불소인 R² ^.5의 그룹의 치환체이고;
R³이, 다른 R³과는 독립적으로, 불소인 R³ ^.4의 그룹의 치환체이고;
R⁴ 및 R⁵가 서로 독립적으로 H 및 불소인 R⁴ ^/5.2의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 둘 다 H이고;
R¹⁰이, 다른 R¹⁰과는 독립적으로, H-, C₁ _-6-알킬-, 페닐 및 피리딜, 바람직하게는 H-, C₁ _-6-알킬-인 R¹⁰ ^.4의 그룹의 치환체이고;
x가 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이거나, 단지 1인, 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제15항에 있어서,
R¹이 페닐, 2-, 3- 및 4-피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 에틸, 1- 및 2-프로필, 1- 및 2-부틸, 1-, 2- 및 3-펜틸, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐인 R¹ ^.4의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
여기서, 이들 그룹이 불소, 염소, 브롬, 요오드, 옥소(여기서, 이 옥소 그룹은 단지 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피라닐에 대한 치환체이다), NC-, C₁ _-6-알킬-O-, C₁ _-6-알킬-, CF₃O-, F₃C-, 피리딜, (R¹⁰)₂N-CO-메틸-, N-모르폴리닐-C₁ _-6-알킬-, 피라졸릴 및 페닐로 이루어진 그룹 R¹ ^.4. ^S1로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고,
여기서, 상기한 그룹 R¹ ^.4. ^S1의 피리딜, 피라졸릴 및 페닐 그룹이 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO- 및 NC-로 이루어진 그룹 R¹ ^.4. ^S2의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고;
x가 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이거나, 단지 1인, 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제1항에 있어서,
A가 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹 또는 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹인 A¹의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 여기서, 상기 C₃-C₈-사이클로알킬 그룹의 구성원이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸의 그룹으로부터 선택되고,
상기 C₄-C₈-사이클로알케닐 그룹의 구성원이 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로옥타테트라에닐로부터 선택되고;
R¹이 R¹ ^.0.1에 대해 개설된 바와 같이 정의되고, 즉 R¹이 아릴 또는 헤테로아릴이고,
상기 아릴이 페닐이고, 상기 헤테로아릴이 2-, 3- 및 4-피리딜, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 바람직하게는 페닐 및 피리딜의 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴 및 각각의 상기 헤테로아릴이 페닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어진 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 하나의 구성원으로 치환되며, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,
보다 바람직하게는 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1이 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피리미디닐 및 2-, 3- 및 4-피리딜로 이루어지고, 여기서, 바람직하게는 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일이고, 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이 이의 2번 위치에서 상기 아르-1-일 또는 헤테로아르-1-일에 부착되고,
여기서, 상기 아릴 및 상기 헤테로아릴 및/또는 상기 그룹 R¹ ^.0.1. ^S1의 구성원이 불소, 염소, H₃C-, F₃C-, CH₃O-, H₂NCO-, N-모르폴리닐 및 NC-로 이루어진 그룹 R^1.0.1.S2의 하나 이상의 구성원으로 임의로 치환될 수 있고, 바람직하게는 R¹ ^.0.1. ^S2가 불소, H₃C-, F₃C-, CH₃O- 및 NC-로 이루어지고;
R²가 불소, 메틸, HO-, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C₁ _-6-알킬-CO-(H)N- 및 페닐-CO-(H)N-인 R² ^.4의 그룹으로부터 선택된 치환체이고,
여기서, 상기한 구성원 메틸, CH₃-O-, 페닐, H₂N-, C₁ _-6-알킬-O-CO-(H)N-, C_1-6-알킬-CO-(H)N-, 페닐-CO-(H)N-이 하나 이상의 불소로 임의로 서로 독립적으로 치환될 수 있고;
R³이, 다른 R³과는 독립적으로, 불소, F₃C-, HF₂C-,FH₂C-_, F₃C-CH₂- 및 메틸인 R^3.3의 그룹으로부터 선택된 치환체이고;
R⁴ 및 R⁵가 서로 독립적으로 H 및 불소인 R⁴ ^/5.2의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 바람직하게는 R⁴ 및 R⁵가 둘 다 H이고;
x가 0, 1, 2, 3, 4, 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 0 또는 1이거나, 단지 1인, 화합물 및 이들의 염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 이들의 염.
제17항에 있어서, A가 C₅-C₆-사이클로알킬 그룹인 A⁴의 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 이의 구성원이 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서,
A가 사이클로펜틸인 경우, A인
에서 **로 나타낸 위치들 중의 하나 또는 둘 다가 -CH₂- 그룹이라면, R² 및 R³이 *로 나타내어지는 상기 환의 탄소원자들에 대해 상기 치환체 R² 또는 R³의 -CH₂- 그룹을 통해 결합되지 않는, 화합물.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Id1에 따르는 화합물이 아닌, 화합물.
화학식 Id1

위의 화학식 Id1에서,
- 상기 사이클로펜틸 환에서 숫자 1, 2, 3, 4 및 5는 상응하는 환 C 원자를 표시하고,
- R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 2로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 결합되지 않는다면; R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 3으로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분(integral part)인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않거나,
R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 5로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 결합되지 않는다면; R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 4로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자에 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않고,
- R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 x에 대한 나머지 정의는 상응하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 동일하다.
제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Id1에 따르는 화합물이 아닌, 화합물.
화학식 Id1

위의 화학식 Id1에서,
- 상기 사이클로펜틸 환에서 숫자 1, 2, 3, 4 및 5는 상응하는 환 C 원자를 표시하고,
- 숫자 2 및 5로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자들 중의 하나 또는 둘 다는 치환되지 않고(즉, CH₂-그룹);
- R²와 R³ 중의 어느 것도 숫자 3 및 4로 표시된 사이클로펜틸 환 C 원자들에 대해 상기 R² 또는 R³이 통합되는 부분인 CH₂-그룹에 의해 결합되지 않고,
- R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 x에 대한 나머지 정의는 상응하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 동일하다.
지각, 집중력, 인지, 학습 또는 기억력에 관한 인지 장애의 치료, 경감 또는 예방용 약제, 특히 노화-관련 학습 및 기억 장애, 노화-관련 기억 상실, 혈관성 치매, 두부 외상, 뇌졸중, 뇌졸중 후 발생하는 치매(뇌졸중 후 치매), 외상후 치매, 일반적인 집중력 장애, 학습 및 기억 문제가 있는 아동에서의 집중력 장애, 알츠하이머 질환, 레비 소체 치매(Lewy body dementia), 피크 증후군을 포함한 전두엽 변성을 동반한 치매, 파킨슨 질환, 진행성 핵성 마비, 피질기저핵 변성을 동반한 치매, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트 야콥 치매, HIV 치매, 치매를 동반한 정신분열증 또는 코르사코프 정신병과 관련된 인지 장애의 치료, 경감 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
수면 장애, 양극성 장애, 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 고혈당증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 또는 고환, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 또는 비장의 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
알츠하이머 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
PDE9의 억제에 의해 영향을 받는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
CNS 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한, 보다 바람직하게는 치료가 PDE9의 억제에 의해 영향을 받는 CNS 질환의 치료용 약제로서의, 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
치료학적 활성 양의 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자에서 제22항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같은 상태를 치료하는 방법.
제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물과 알츠하이머 질환 치료용의 또다른 활성제와의 병용물.