KR20090110889A

KR20090110889A - 우울증 치료용 카바메이트 화합물

Info

Publication number: KR20090110889A
Application number: KR1020097011165A
Authority: KR
Inventors: 최영문; 로버트 고든; 마갈리 하스; 에와 말라틴스카
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.; 에스케이 주식회사
Priority date: 2006-10-30
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2009-10-23
Also published as: CL2007003120A1; ECSP099308A; CN101568362A; AU2007313865A1; JP2010508355A; MX2009004770A; UY30675A1; EP2081648A2; TW200835477A; IL198484A0; WO2008055022A2; WO2008055022A3; NI200900073A; NO20092018L; PE20080929A1; EA200970436A1; BRPI0718324A2; CA2667949A1; ZA200903771B; AR064241A1

Abstract

본 발명은 본 명세서에서 우울증의 치료를 위하여 <하기에 정의되고 나타낸 바와 같이> 화학식 1 및/또는 화학식 2의 하나 이상의 카바메이트 화합물의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법이다. 본 발명은 단일-요법 및 아니면, 적어도 하나의 추가적인 항우울제와의 동시-요법을 포함하는 우울증 치료방법을 제시한다.

Description

우울증 치료방법{METHODS FOR TREATING DEPRESSION}

본 출원 발명은 미국 가출원 번호 제60/863,408호(2006.10.30)의 35 U.S.C. 119(e)에 의한 이익을 수반한다. 언급한 관련 미국 특허 출원의 완전한 공개는 이에 의하여 모든 목적을 위한 참고문헌으로 본 명세서에 인용된다.

본 발명은 단일 요법 및 적어도 하나의 다른 항우울제의 동시 요법을 포함하는 우울증을 치료하기 위한 특정 카바메이트의 사용을 제시한다.

단극성 우울증은 최소 2주 동안 매일 우울한 기분이 지속되는 것으로 정의된다. 에피소드는 슬픔, 무관심 또는 무감정으로 특징될 수 있거나, 과민성이고, 수면 패턴, 식욕 및 몸무게, 운동성 초조 또는 지체, 피로, 집중 및 결단의 장애, 수치심 또는 죄책감, 및 죽음 또는 사망의 생각을 포함하는 많은 자율신경 기능의 변화와 일반적으로 관련된다(Harrison's Principles of Internal Medicine, 2000). 주요 우울 에피소드의 기준은 같은 2주 기간 동안 다섯 가지 이상의 증상을 포함하고, 이것이 앞의 기능의 변화를 나타내고; 적어도 하나의 증상이 우울한 기분, 또는 흥미 또는 즐거움의 상실이다. 그러나 주요 우울증에 대한 전체 진단 기준이 요구되지 않는 다양한 다른 우울증이 있다. 우울 에피소드의 증상은 우울한 기분; 거의 하루종일 모든, 또는 거의 모든, 활동에서 눈에 띄는 흥미 또는 즐거움의 감 소; 거의 매일 먹지 않을 때 무게 감소 또는 무게 증가, 또는 식욕의 감소 또는 증가; 거의 매일 불면증 또는 수면 과다; 거의 매일 정신운동성 초조 또는 지체; 거의 매일 피로 또는 에너지 저하; 거의 매일 무가치감, 또는 과도한 또는 부적절한 최책감; 거의 매일 사고력 또는 집중력의 감퇴, 또는 우유부단함; 재발하는 죽음의 생각, 특정 계획이 없는 재발하는 자살의 상상, 또는 자살 시도 또는 자살을 저지르기 위한 특정 계획을 포함한다. 또한, 이 증상들은 사회적, 직업적, 또는 다른 중요한 기능의 영역에서 임상적으로 유의하게 곤란 또는 장애를 유발한다(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, 1994).

단극성 우울증에 대한 현재의 치료의 선택은 단일요법 또는 모노-아민 산화효소 억제제, 삼환계, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, "천연물"(예: 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort)), 식이 보충제(예: s-아데노실메티오닌) 및 기타를 포함하는 다양한 종류의 약물과 함께 혼합 요법을 포함한다.

더욱 명확하게, 우울증의 치료에 사용되는 약물은 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 클로미프라민, 플루옥세틴, 시탈로프람, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 네파조돈, 벤라팍신, 레복세틴, 미르타자핀, 페넬진, 트라닐시프로민 및/또는 모클로베미드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다(예: J. M. KENT, Lancet 2000, 355, 911 -918; J.W. WILLIAMS JR, CD. MULROW, E. CHIQUETTE, P. H. NOEL, C. AGUILAR, and J. CORNELL, Ann. Intern. Med. 2000, 132, 743-756; P.J. AMBROSINI, Psychiatr. Serv. 2000, 51, 627-633).

세로토닌 재흡수 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 이러한 몇몇 제제는 또한 우울증 및 불안성 우울증(anxious depression)에서와 같이 불안이 함께 존재하는 경우에 사용된다(R.B. LYDIARD and O. BRAWMAN-MINTZER, J. Clin. Psychiatry 1998, 59, Suppl. 18, 10-17; F. ROUILLON, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9 Suppl. 3, S87-S92).

임상에서, 최초로 항우울 요법을 처방받은 우울증 환자의 40-50%는 우울증 증상의 시기 적절한 감소를 경험하지 않는다. 이 그룹은 난치성 우울증 즉, "적당한" 치료 시도(즉, 충분한 기간 동안 충분한 치료 강도)에 대응하여 "적당한" 반응을 나타내는 데 실패하는 것으로 대표된다(R. M. BERMAN, M. NARASIMHAN, and D.S. CHARNEY, Depress. A nxiety 1997, 5, 154-164). 더욱이, 우울증 환자의 약 20-30%는 혼합 치료를 포함하는 약리 치료에 부분적으로 또는 전체적으로 저항성이 남는다(J. ANANTH, Psychother. Psychosom. 1998, 67, 61 -70; R.J. CADIEUX, Am. Fam. Physician 1998, 58, 2059-2062). 점차적으로, 저항성 우울증 치료는 리튬, 카바마제핀 및 트리요오드티로닌 등과 같은 약리 제제의 치료를 포함하는 증대 전략을 포함한다(M. HATZINGER and E. HOLSBOER- TRACHSLER, Wien. Med. Wochenschr. 1999, 149, 511 -514; CB. NEMEROFF, Depress. Anxiety 1996-1997, 4, 169-181 ; T.A. KETTER, R. M. POST, P.I. PAREKH and K. WORTHINGTON, J. CHn. Psychiatry 1995, 56, 471 -475; RT. JOFFE, W. SINGER, A.J. LEVITT, C. MACDONALD, Arch. Gen. Psychiatry 1993, 50, 397-393).

기분부전증(Dysthymia)은 적어도 2년의 기간 동안 만성의 우울한 기분으로 특징되는 기분 장애이다. 기분부전증은 지속적 또는 간헐적 과정을 갖을 수 있고 우울한 기분은 거의 하루종일, 그렇지 않은 날보다 더 많은 날 동안, 및 적어도 2년 동안 발생한다(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, 1994).

반면, 양극성 장애는 조증 및 우울증(양극성 I 장애) 사이 또는 경조증 및 우울증(양극성 II 장애) 사이의 기분에서 예상치 못한 전환으로 특징된다(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, American Psychiatric Association, 1994). 양극성 장애에서 항우울제 사용은 일반적으로, 양극성 장애에서 항우울제에 의해 유도되는 조증의 위험 또는 빠른 순환의 위험을 피하기 위하여 계획적으로 제한된다(HJ. MOLLER and H. GRUNZE, Eur. Arch. Psychiatry CHn. Neurosci. 2000, 250, 57-68; J. R. CALABRESE, D.J. RAPPORT, S.E. KIMMEL, and M. D. SHELTON, Eur. Neuropsychopharmacol. 1999, 9, S109-S112). 더욱이, 양극성 장애에서 사용되는 기분 안정제의 어떤 것도 항우울 효과가 입증된 바 없다(HJ. MOLLER and H. GRUNZE, Eur. Arch. Psychiatry CHn. Neurosci. 2000, 250, 57-68).

여전히 주요 우울 장애 및 다른 형태의 우울증의 효과적인 치료를 제공할 필요가 있다.

발명의 요약

본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용하는 염 또는 에스테르 형을 적어도 하나 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법을 제시한다.

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고,

여기서 C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되고,

여기서 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 니트로, 시아노 및 아미노에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환되고,

여기서 아미노는 임의로 C₁-C₄ 알킬로 일치환 또는 이치환되고,

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

본 발명의 구체예는 X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅가 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함한다.

특정 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소 또는 염소에서 선택된다.

다른 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, X₁은 염소, 및 X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다. 또 다른 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 수소이다.

본 발명은 우울증을 치료하기 위하여 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상이성질체를 우울증 치료가 필요한 대상에게 제공한다. 특정 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 그의 단일이성질체 형태로 존재할 것이다. 다른 구체예에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 한 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체와 비교하여 우세한 거울상이성질체 혼합물의 형태로 존재할 것이다.

다른 측면에서, 한 거울상이성질체는 약 90% 이상의 범위에서 우세하다. 또 다른 측면에서, 한 거울상이성질체는 약 98% 이상의 범위에서 우세하다.

본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2를 적어도 하나 포함하는 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬에서 선택되고; X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택된다.

본 발명은 적어도 하나의 항우울제 및 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 치료적 유효량을 동시 요법으로 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법을 추가로 제시한다.

발명의 예시는 상기 기술한 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 저항성 우울증, 불안성 우울증 및 기분부전증의 치료방법이다.

다른 예에서, 본 발명은 상기 기술한 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물과 혼합된 적어도 하나의 항우울제를 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 저항성 우울증, 불안성 우울증 및 기분부전증의 치료방법을 제시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트를 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법을 제시한다.

본 발명의 카바메이트 화합물

본 발명에 따른 대표적인 카바메이트 화합물은 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형을 포함한다:

상기 식에서,

여기서 C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되고,

여기서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 니트로, 시아노 및 아미노에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고,

본 명세서에서 사용된 "C₁-C₄ 알킬"은 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 지방족 탄화수소를 나타낸다. "알킬"의 정의에 명확하게 포함되는 것은 임의로 치환된 지방족 탄화수소이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, C₁-C₄ 알킬은 페닐로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 용어 "페닐"은, 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되더라도, 탄소 원자를 6개 갖는 치환되거나 치환되지 않은 방향족 탄화수소로 정의된다. "페닐"의 정의에 명확하게 포함되는 것은 임의로 치환된 페닐 그룹이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구체예에서, "페닐" 그룹은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, X₁은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고 X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 염소 또는 수소이다.

본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 모두 수소이다.

본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴이 화학적으로 안정하고 본 명세서에서 제공된 방법뿐만 아니라 공지기술에 의해서 쉽게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위하여 당업자에 의해서 선택될 수 있는 것은 물론이다.

예를 들어, 대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트는 하기 화학식 3 내지 8의 화합물을 포함한다:

본 발명의 방법에서 사용된 카바메이트 거울상이성질체를 포함하는 카바메이트 화합물의 합성 및 정제를 위한 적절한 방법은 당업자에게 주지기술이다. 예를 들어, 순수한 거울상이성질체 형 및 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카보메이트 및 디카바메이트의 거울상이성질체 혼합물은 전체가 본 명세서의 참고 문헌으로 인용된 미국 특허 제5,854,283호, 제5,698,588호 및 제6,103,759호에 기술되어 있다.

본 발명은 분리된 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상이성질체의 사용을 포함한다.

한 바람직한 구체예에서, 분리된 화학식 1의 S-거울상이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 대상의 우울증을 치료하기 위해서 사용된다.

다른 바람직한 구체예에서, 분리된 화학식 2의 R-거울상이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 대상에서 우울증의 치료에 사용된다.

다른 구체예에서, 분리된 화학식 1의 S-거울상이성질체 및 분리된 화학식 2의 R-거울상이성질체를 포함하는 약제학적 조성물이 우울증 치료를 필요로 하는 대상에서 우울증의 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 1 또는 화학식 2의 거울상이성질체 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 한 거울상이성질체가 우세할 것이다. 혼합물에서 우세한 거울상이성질체는 혼합물에서 임의의 다른 거울상이성질체보다 많은 양으로 혼합물 내에 존재한다(예: 50% 이상의 양). 한 측면에서 한 거울상이성질체는 90% 함량 또는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 이상의 함량으로 우세할 것이다.

한 바람직한 구체예에서, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물에서 우세한 거울상이성질체는 화학식 1의 S-거울상이성질체이다. 다른 바람직한 구체예에서, 화학식 2의 화합물을 포함하는 조성물에서 우세한 거울상이성질체는 화학식 2의 R-거울상이성질체이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물에서 단독의 거울상이성질체 또는 우세한 거울상이성질체로서 존재하는 거울상이성질체는 화학식 3 또는 화학식 5(여기서, X₁, X₂, X₃, X₄, X₅, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 상기와 같이 정의된다), 또는 화학식 7 또는 화학식 8로 대표된다.

본 발명은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형으로 대표되는 화합물의 거울상이성질체 및 거울상이성질체 혼합물의 사용 방법을 제공한다.

화학식 1 또는 화학식 2의 카바메이트 거울상이성질체는 페닐 고리에 인접한 지방족 탄소인 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소를 포함한다.

분리된 거울상이성질체는 대응하는 거울상이성질체가 실질적으로 부재하는 거울상이성질체이다. 따라서 분리된 거울상이성질체는 분리 기술 또는 대응 거울상이성질체의 준비된 유리를 통해서 분리되는 화합물로 나타난다. 본 명세서에서 사용된 "실질적으로 부재"란, 한 거울상이성질체가 훨씬 더 많은 비율로 구성된 화합물을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 적어도 바람직한 거울상이성질체의 약90중량%를 포함한다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물은 적어도 바람직한 거울상이성질체의 약 90중량%를 포함한다. 바람직한 거울상이성질체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해서 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 바람직한 거울상이성질체는 본 명세서에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다.

바람직한 거울상이성질체의 제조 방법은 당업자에게 공지기술일 것이고, 예를 들어 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981 ); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); ENeI, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. ENeI, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]에 기술되어 있다.

추가적으로, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제3,265,728호(개시내용은 전체로서 및 모든 목적에 대해서 본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨), 제3,313,692호(개시내용은 전체로서 및 모든 목적에 대해서 본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨), 및 앞서 인용된 미국 특허 제5,854,283호, 5,698,588호 및 제6,103,759호(개시내용은 전체로서 및 모든 목적에 대해서 본 명세서에서 참고문헌으로 인용됨)에서 기술된 대로 제조될 수 있다.

본 발명은 적어도 하나의 항우울제와 혼합된 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증의 치료를 추가로 제시한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "우울증"은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안성 우울증 및 기분부전증(기분 부전 장애로도 언급됨)을 포함하는 것으로 정의될 것이다. 바람직하게, 우울증은 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 치료 저항성 우울증 또는 불안성 우울증이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "항우울제"는 다른 기재가 없으면, 우울증을 치료하는 모든 약제학적 제제를 의미할 것이다. 적절한 예는 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드 등의 모노-아민 산화효소 억제제, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등의 삼환계; 마프로틸린 등의 사환계; 노미펜신 등의 비환계; 트라조돈 등의 트리아졸로피리딘; 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등의 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등의 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란 등의 혼합된 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제; 미르타자핀 등의 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제; 레복세틴 등의 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등의 비전형적 항우울제; 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 등의 천연물; s-아데노실메티오닌 등의 식이 보충제, 갑상선 자극호르몬 분비호르몬 등의 신경펩티드 등; 뉴로키닌 수용체 길항제 등의 화합물 표적 신경펩티드 수용체; 및 트리요오드티로닌 등의 호르몬을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직하게, 항우울제는 플루옥세틴, 이미프라민, 부프로피온, 벤라팍신 및 세르트랄린으로 구성된 그룹에서 선택된다.

당업자는 의약품 설명서, FDA 지침, 의사 약전 등의 적절한 참조 문헌을 참고함으로 공지의 및/또는 판매되는 항우울제 및 항정신병 약물의 권고 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되는 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의학 박사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하고 치료하는 질병 또는 장애 증상의 완화를 포함하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

여기서 본 발명은 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 하나 이상의 항우울제의 투여를 포함하는 동시 요법 또는 혼합 요법을 제시하며, "치료적 유효량"은 혼합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하기 위한 함께 복용하는 제제의 혼합량을 의미할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 항우울제의 투여를 포함하는 동시 요법의 치료적 유효량은 동시 또는 연속적 복용이 치료적으로 유효한 결합 효과를 가질 때의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및 항우울제의 양일 것이다. 또한, 당업자는 상기 예시와 같은 치료적 유효량의 동시 요법의 경우에서, 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물의 양 및/또는 항우울제의 양 각각은 치료적으로 유효하거나 유효하지 않을 수 있다는 것을 인식할 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "동시 요법" 및 "혼합 요법"은 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 하나 이상의 항우울제와 혼합 투여하여 우울증 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 의미할 것이고, 여기서 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 항우울제는 임의의 적합한 수단, 동시, 순차, 분리 또는 단일 약제학적 제형으로 투여된다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 항우울제가 개별 투약 형태로 투여되는 경우, 각 화합물이 일일 투여되는 투약 횟수는 같거나 다를 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 추가적인 향정신성 약물은 같거나 다른 투여 경로를 통해서 투여될 수 있다. 투여의 적당한 방법의 예로서, 경구, 정맥(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피 및 직장 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화합물은 또한 두개내 또는 척추내 주사 및/또는 펌프 장치와 함께 또는 펌프 장치 없이 카테터를 통한 전달에 의해서 뇌내(intracerebral), 뇌실내(intraventricular), 뇌실내(intracerebroventricular), 경막내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 수강내(intraspinal) 및/또는 척수 주변 경로의 투여를 포함하나 이에 한정되지 않는 신경계로 직접 투여될 수 있을 것이다. 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물 및 항우울제는 분리되거나 단일한 형태로 함께 요법 과정 중에서 동시에 또는 이시에 동시 또는 교차 투약 계획에 따라서 투여될 수 있다.

본 발명의 구체예는 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드 등의 모노-아민 산화효소 억제제, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀 등의 삼환계; 마프로틸린 등의 사환계; 노미펜신 등의 비환계; 트라조돈 등의 트리아졸로피리딘; 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 에스시탈로프람 옥살레이트 등의 세로토닌 재흡수 억제제; 네파조돈 등의 세로토닌 수용체 길항제; 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴 등의 혼합된 세로토닌노르아드레날린 재흡수 억제제; 미르타자핀 등의 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제; 레복세틴 등의 노르아드레날린 재흡수 억제제; 부프로피온 등의 비전형적 항우울제; 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort) 등의 천연물; s-아데노실메티오닌 등의 식이 보충제, 갑상선 자극호르몬 분비호르몬 등의 신경펩티드 등; 뉴로키닌 수용체 길항제 등의 화합물 표적 신경펩티드 수용체; 및 트리요오드티로닌 등의 호르몬으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 혼합을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법이다.

본 발명의 구체예에서, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 모노-아민 산화효소 억제제; 삼환계; 사환계; 비환계; 트리아졸로피리딘; 세로토닌 재흡수 억제제; 세로토닌 수용체 길항제; 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제; 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 비전형적 항우울제; 천연물; 식이 보충제; 신경펩티드; 화합물 표적 신경펩티드 수용체; 및 호르몬으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 혼합을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법이다.

바람직하게, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 모노-아민 산화효소 억제제, 삼환계, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제 및 비전형적 항우울제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

더욱 바람직하게, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 모노-아민 산화효소 억제제, 삼환계 및 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

더욱 바람직하게, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 세로토닌 재흡수 억제제로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

본 발명의 구체예는 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 둘록세틴, 미르타자핀, 부프로피온, 갑상선 자극호르몬 분비호르몬 및 트리요오드티로닌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 혼합을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법이다.

바람직하게는, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 밀나시프란, 미르타자핀, 부프로피온으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

더욱 바람직하게는, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 에스시탈로프람 및 플루복사민으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

더욱 바람직하게는, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물은 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람 및 플루복사민으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물과 혼합하여 투여된다.

본 발명의 구체예는, 하나 이상의 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물과 갑상선 자극호르몬 분비호르몬 등의 신경펩티드 등; 뉴로키닌 수용체 길항제 등의 화합물 표적 신경펩티드 수용체; 및 트리요오드티로닌 등의 호르몬으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 화합물의 혼합을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법이다.

본 명세서에서 사용된 "할로겐"은 다른 기재가 없으면, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "알킬"은 다른 기재가 없으면 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 삼차 부틸, 펜틸 등을 포함한다. 다른 기재가 없으면, 알킬과 함께 사용될 때 "저급"은 1-4 탄소 원자의 탄소 사슬 조성을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "알콕시"는 다른 기재가 없으면 상기 기술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이차 부톡시, 삼차 부톡시, n-헥실록시 등이다.

본 명세서에서 사용된 표시 "*"는 입체중심의 존재를 나타낼 것이다.

특정 그룹이 "치환"(예: 알킬, 아릴 등) 되었을 때, 그 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게 한개 내지 다섯개 치환체, 더욱 바람직하게 한개 내지 세개 치환체, 가장 바람직하게 한개 내지 두개 치환체를 갖을 것이다.

치환체에 대한 참고 문헌에서, 용어 "독립적으로"는 그러한 치환체의 하나 이상이 가능할 때, 그러한 치환체가 서로 같거나 다를 수 있는 것을 의미한다.

본 명세서를 통해서 사용된 표준 명칭하에서, 지정된 측쇄의 끝 부분이 먼저 기술되고, 부착 점 방향으로 인접 작용기가 기술된다. 따라서 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환체는 하기 화학식의 그룹을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그에 따른 거울상이성질체가 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 입체 중심을 갖는 경우, 추가적으로 부분입체이성질체가 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해된다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정형은 다형으로 존재할 수 있고 이들은 본 발명에 포함되는 것으로 인식된다. 또한, 화합물의 일부는 물(수화물) 또는 일반 유기 용매와 함께 용매화합물을 형성할 수 있고, 그러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위에 포함된다.

의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염"으로 나타낸다. 그러나 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 화합물 용액과 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산 용액을 혼합하여 형성할 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산 잔기를 갖을 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속 염(예: 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성되는 염(예: 사차 암모늄 염)을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 하기를 포함한다:

아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설포네이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브롬, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 염소, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레조르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드 및 발레레이트.

약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 하기를 포함한다:

아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알진산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드로시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로로브롬산, 하이드로클로르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말레산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 니트르산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 포스포르산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및

암모니아, L-아르기닌, 베니타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 클로린, 데아놀, 디에타놀아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메트아민 및 수산화아연을 포함하는 염기.

예를 들어 화합물은 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산과 함께 염을 형성하여 부분입체이성질체 쌍을 형성하고 분획 결정화 및 자유 염기를 재생시키는 것과 같은 표준 기술에 의해서 그들의 거울상이성질체 성분으로 분리될 수 있다. 성분은 부분입체이성질체 에스테르 또는 아마이드의 형성에 이은 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해서 분리될 수도 있다. 다르게는, 성분은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리될 수도 있다.

본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에서 기술된 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 통상의 약제학적 조제 기술에 따른 약제학적 담체와 함께 화합물 또는 화합물들을 직접 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액상 경구 약제를 위하여, 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고상 경구 약제를 위하여, 적절한 담체 및 첨가제는 녹말, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고상 경구 약제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용성 코팅(entric-coated)되어 흡수의 주요한 위치를 조절할 수도 있다. 비경구 투여를 위하여, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이고 다른 성분들이 용해도 또는 보존도를 증가시키기 위하여 첨가될 수 있다. 주사 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성담체를 이용하여 준비될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물은 원하는 투여(예를 들어 경구 또는 근유내와 같은 비경구)를 위한 제조 형태에 따른 매우 다양한 형태의 담체를 이용할 수 있는, 통상의 약제학적 조제 기술에 따라서 약제학적 담체와 함께 직접 혼합된다.

경구 투약 형태의 조성물의 제조에서, 모든 통상의 약제학적 수단이 이용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 액상 경구 약제를 위하여, 적절한 담체 및 참가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 예를 들어, 분말, 캡슐, 캐플릿, 젤캡 및 정제와 같은 고상 경구 약제를 위하여, 적절한 담체 및 첨가제는 녹말, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 고상 약제학적 담체의 경우 두드러지게 사용되는 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해서 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.

비경구를 위하여, 담체는 일반적으로 멸균수를 포함할 것이고, 예를 들어 용해도를 돕는 것과 같은 목적을 위하여 또는 보존을 위하여 다른 성분이 포함될 수 있다. 주사 현탁액은 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용할 수 있는 경우에 제조될 수 있다. 본 명세서의 약제학적 조성물은 투약 단위당으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 찻숟가락 하나 등에 상기 기술된 유효 복용량을 전달하는 데 필수적인 활성성분의 양을 포함할 것이다. 본 명세서의 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 1000mg의 단위를 단위 투여 당으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌제, 찻숟가락 하나 등에 포함할 것이고 약 0.01 내지 200.0mg/kg/일, 바람직하게 약 0.1 내지 100mg/kg/일, 더욱 바람직하게, 0.5 내지 50mg/kg/일, 더욱더 바람직하게 약 1.0 내지 25.0mg/kg/일 또는 그 가운데 모든 범위의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나 투여량은 환자의 필요, 치료하는 상태의 심각성 및 사용되는 화합물에 따라서 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투약의 사용이 적용될 수도 있다.

바람직하게 이 조성물들은 경구, 비경구, 비내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위하여 정제, 알약, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 정량식 에어로졸 또는 액상 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동 주입 장치 또는 좌제와 같은 단위 투여 형태이다. 다르게는, 조성물은 매주 한번 또는 매달 한번 투여를 위한 적절한 형태일 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 근육내 주사를 위한 데포 약제를 제공하기 위하여 적용될 수 있다.

정제와 같은 고상 조성물을 제조하기 위하여, 주요한 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 소르비톨, 탈크, 스테아르 산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 고무와 같은 통상의 타정 성분, 및 다른 약제학적 희석제(예: 물)와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 포함하는 고상 초기제형(preformulation) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다.

이러한 초기 제형 조성물이 균질하다고 할 때, 그것은 조성물 전체에 활성 성분이 고르게 분포되어 조성물이 쉽게 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 유효한 투약 형태로 나뉠 수 있다는 것을 의미한다. 그러면 이 고상 초기 제형 조성물은 본 발명의 활성 성분의 0.1 내지 약 1000mg을 포함하는 상기 종류의 단위 투약 형태로 다시 나뉜다.

신규한 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 그렇지 않으면 지속된 작용의 이점을 제공하는 투약 형태를 제공하기 위하여 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함하고, 후자는 전자를 둘러싸는 형태일 수 있다. 두 성분은 위에서의 분리를 막고 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과시키거나 방출을 지연시키는 장용성 피막에 의해서 분리될 수 있다. 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트로서 이러한 물질과 함께 많은 폴리머 산을 포함하는 다양한 물질이 이러한 장용성 피막 또는 코팅을 위해서 사용될 수 있다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여로 또는 주사에 의해서 투입될 수 있 의 액상 형태는 수성 용액, 적절히 향이 있는 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 야자유, 땅콩기름과 같은 식용 오일과 함께 향이 있는 에멀전을 포함한다. 수성 현탁액을 위한 적절한 분산제 또는 현탁화제는 트래거캔스, 아카시아 고무, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 및 천연 고무(gum)를 포함한다.

본 발명에 기술된 우울증 치료방법은 또한 본 명세서에 정의된 임의의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행된다. 약제학적 조성물은 약 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50 내지 700mg의 화합물을 포함할 수 있고, 선택된 투여 방법에 적절한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 염료 및 코팅제를 포함하나, 이에 한정되지 않는 필수적이고 비활성인 약제학적 부형제를 포함한다.

경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각 속효성, 지연 방출형 및 서방출형), 과립 및 분말과 같은 고상 형태, 및 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀전, 현탁액과 같은 액상 형태를 포함한다. 비경구 투여를 위해 유리한 형태는 멸균용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.

유리하게, 본 발명의 화합물은 일일 복용량이 1회로 투여되거나, 일일 2, 3, 4회로 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비내 운반체의 국부적 사용을 통한 비내 투여나 공지기술인 경피투여 패치를 통하여 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해서는, 투약 계획은, 물론, 투약 처방을 통하여 간헐적이기보다 지속적일 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 구강 투여를 위하여, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등의 경구, 비독성 약제학적 허용되는 비활성 담체와 함께 결합될 수 있다. 더욱이, 원하는 또는 필수적인 적절한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물에 투입될 수 있다. 적절한 결합제는 녹말, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-갈락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아 고무, 트래거캔스 등과 같은 천연 및 합성 고무 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 붕해제는 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 고무 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

액상 형태는 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아 고무, 메틸-셀룰로오스 등의 합성 및 천연 고무와 같은 현탁화제 또는 분산제를 적절하게 더한다. 비경구 투여를 위하여, 멸균 현탁액 또는 용액이 바람직하다. 적절한 방부제를 일반적으로 포함하는 등장성 제제는 정맥 투여를 원할 때 사용된다.

본 발명의 화합물은 앞서 언급한 모든 조성물로 기술분야에서 성립된 투약 계획에 따라서 우울증의 치료가 필요할 때마다 투여될 수 있다.

생산물의 일일 투여량은 하루에 성인 1인당 0.01 내지 200 mg/kg의 범위에 걸쳐서 다양할 수 있다. 경구 투여에서, 조성물은 치료되는 환자에게 투약의 증상 적응을 위하여 바람직하게 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600, 750 및 1000mg의 활성 성분을 포함하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 약 0.1mg/체중kg 내지 약 200mg/체중kg의 투여 수준에서 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 약 1.0 내지 약 20.0mg/체중kg, 더욱 바람직하게, 약 2.0mg/체중kg 내지 약 15mg/체중kg, 더욱 바람직하게, 1일 약 4.0 내지 12.0mg/체중kg이다. 화합물은 하루에 1 내지 4회 투약 계획으로 투여될 것이다.

투여되는 최적의 투여량은 당업자에 의해서 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 효능, 투여 방법, 및 질병 상태의 진전에 따라 다양할 것이다. 또한, 환자의 나이, 무게, 식이 및 투여 시간을 포함하는 치료되는 특정 환자와 관련된 요인이 필요한 적정 투여량을 결정할 것이다.

당업자는 적절하고, 공지된 및 일반적으로 인정된 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체 내 및 시험관 내 시험 모두에서 주어진 장애를 치료 또는 예방하기 위한 실험 화합물의 능력이 예측 가능하다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 장애를 겪는 환자에서, 훠스트-인-휴먼(first-in-human), 농도 범위 및 유효성 시험을 포함하는 우울증의 지침을 위한 인간 임상 실험이 임상 및 의학 분야에서 주지된 방법에 따라서 완성될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

도 1: DSR 장치

도 2: 화합물 #7 및 플루옥세틴으로 복종적 랫트의 치료시 먹이통에서 보내는 시간에 미치는 영향

도 3: 화합물 #7 및 플루옥세틴이 랫트쌍에서 지배성 수준에 미치는 영향

도 4: 화합물 #7 및 리튬으로 지배적 랫트의 치료시 먹이통에서 보내는 시간에 미치는 영향

도 5: 화합물 #7 및 리튬이 랫트쌍에서 지배성 수준에 미치는 영향

하기 실시예는 본 발명의 설명을 돕기 위한 것이고, 하기 이후의 청구항에서 설명하는 본 발명을 어떤 방식으로든 제한하여 해석하려는 의도가 아니며 제한하여 해석해서는 안된다. 아래의 모든 실시예는 본 발명의 화합물의 하나를 이용하였다. 이 화합물은 상기 화학식 7로 나타내었고 하기 실시예에서 화합물 #7로 나타낼 것이다. 화합물 #7의 구조를 하기에 나타내었다;

실시예 1

지배적-복종적 랫트의 생체내 검정

지배적-복종적 반응에서 화합물 #7의 효과, 조울증( DD02313 )의 동물 모델

본 연구에서, 음식을 위해서 경쟁하는 랫트 쌍에 화합물 #7이 지배적 또는 복종적 행동에 미치는 영향을 조사하였다. 항경련제를 포함하는 항조증 약물이 지배성을 감소시키고 항우울제가 복종성을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 모델은 조증 모델로서 지배적 행동을 이용하였고 우울증 모델로서 복종적 행동을 이용하였다. 복종성 및 지배성은 경쟁 실험에서 정의되고 두 식이-제한 랫트가 먹이통에 접근하는 상대적인 성공으로서 측정된다. 랫트를 무작위로 쌍을 지어 먹이 보상을 위하여 경쟁하도록 하는 장치 내에 위치시켰다. 지배적-복종적 관계는 2주 기간에 걸쳐서 발전한다. 2주의 훈련 후에 선별된 쌍에서 지배적 또는 복종적 동물들에 5주 동안 3 또는 30mg/kg의 화합물 #7을 일주일에 두 번(b.i.d.) 경구투여하였다. 약물-처리된 동물의 상대는 부형제로 처리하였다.

화합물 #7의 30mg/kg의 복용량은 지배적 및 복종적 랫트 모두의 경쟁력을 증가시켰다. 그러나, 화합물 #7의 복종적 랫트에 대한 효과가 더욱 광범위하고 개시가 빨랐다. 이 효과는 지배적 랫트에서는 치료의 둘째 주 이후에 유의한 반면, 복종적 랫트에서 치료의 첫째 주 이후에 유의하였다. 화합물 #7은 3mg/kg에서 지배적 및 복종적 랫트에서 다른 효과를 발생시켰다. 지배적 랫트의 경쟁력은 감소하였고 복종적 랫트에는 영향을 미치지 않았다. 이 연구의 결론은 화합물 #7이 높은 농도에서 항우울제로서 장용할 것이고, 낮은 농도에서 이 제제는 급성 조증의 기분-안정 특성을 나타낼 것이라는 것이었다.

본 연구의 목적은 화합물 #7이 우울증의 복종적 행동 모델(RSBM)의 경감 및 조증의 지배적 행동 모델(RDBM)의 경감에 활성이 있는지 결정하는 것이었다. 측정은 두 투여량(3 및30 mg/kg)에서 하루에 두 번(b.i.d.) 경구 투여 후에 하였다. RSBM에서 약물의 효과는 플루옥세틴(10mg/kg) 및 부형제 (0.5% 메틸셀룰로오스)의 효과와 비교하였다. RDBM에서 약물의 효과는 리튬(100mg/kg) 및 부형제(0.5% 메틸셀룰로오스)의 효과와 비교하였다. 종점은 복종적 및 지배적 행동이 유의한 경감의 진전 및 그것의 개시 시간으로 측정한다.

지배적 행동은 조증의 모델로서 사용될 수 있고 복종적 행동은 우울증의 모델로서 사용될 수 있다(Malatynska E, et al., Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002; 64:8. and Malatynska E, et al., Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26). 복종적 대상을 3주 동안 이미프라민, 데시프라민 또는 플루옥세틴으로 처리하면 유의하게 및 농도 의존적으로(플루옥세틴) 복종적 행동 감소하였다. 효과는 데시프라민으로 처리를 중단한 후에 약화되었다. 복종적 랫트를 항불안제 디아제팜으로 처리하거나(Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8 참조) 또는 정신자극제 암페타민(미출판 결과)으로 처리하면 효과가 없었다.

가드너(Gardner)는 지배적 행동이 조증과 관련된다고 주장해왔다(복종적-지배적 행동과 조증 및 우울증의 관계의 개관에 대한, Gardner R Jr. Mechanisms in manic- depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1436 참조). 우리는 염화 리튬, 소듐 발프로에이트, 카르바마제핀 및 클로니딘과 같은 약물이 일반적으로 임상에서 조증을 완화시키기 위하여 사용되고, 클로니딘을 지배적 랫트에 투여하였을 때 경쟁적 행동이 유의하게 감소한다는 것을 보여왔다(Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26 참조). 실험된 모든 약물에 대한 이러한 효과의 개시는 환자에서 그들의 치료적 효과의 개시와 유사하였다. 따라서, 지배적 행동은 항우울제에 민감하고 항우울제에 의해서 선택적으로 감소하였다. 지배적 행동은 인간에서 조증의 치료에 사용되는 약물의 범위에서 민감하였다.

지배적-복종적 관계( DSR )의 형성

DSR은 도 1의 장치를 사용하여 먹이 경쟁하는 두 랫트 사이에서 발생한다. 방법론 및 장치는 몇몇 출판에서 개시되었다;(Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8; Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26.; Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003;9:97; Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amitriptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42; Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory- enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 2002;440:27; Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986;38,471 ; Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura HI. Effects of amitriptyline on GABA- stimulated 36CI" uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995;37:53; Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol Pharm 1984;36:531 ; Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine-induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357 참조). 이 리포트에서 기술된 실험에서 무게 160 내지 180g의 스프라그-돌리 랫트가 사용되었다. 한 쌍의 랫트 사이에 DSR의 발생 실험은 랫트를 쌍으로 무작위로 할당하는 것으로 시작한다. 쌍의 랫트는 네 그룹에서 다른 동물과 실험 세션(session) 사이에 분리하여 키웠다. 동물들을 자유 급수와 함께 야간 절식시켰다.

실험은 실험 장치의 반대 공간에서 쌍의 각 구성원의 위치와 관련된다. 이러한 공간은 중앙에 가당유의 작은 용기가 있는 좁은 터널을 통해 연결되어 있다. 한번에 오직 한 동물만이 먹이통에 편하게 접근할 수 있다. 실험은 하루 한번 5분 동안에 걸쳐 수행하였고 각 동물이 먹이통에서 지내는 시간을 기록하였다. 5분의 실험 기간 종료시에 동물들을 분리시키고, 그들의 본래 우리로 돌려 보내고 제한된 기간의 시간(1 시간)동안 먹이(보통의 작은 실험 동물 먹이)에 자유롭게 접근하도록 하였다. 실험은 주말동안 중지하였고 동물은 이 시간 동안 음식에 자유롭게 접근하였다.

실험의 첫째 주(5일)동안, 동물을 새로운 환경에 길들였다. 실험의 이 첫째 주(5일)동안 음용 점수(drinking score)는 상당히 다양했고 이러한 데이터는 실험 랫트의 쌍에서 임의의 명백한 반전을 탐지하기 위해서만 사용되었다. 지배성은 세 가지 기준을 달성하는 경우에 실험의 둘째 주 동안 동물에게 가장 높은 점수가 주어진다. 첫째, 두 동물의 일일 평균 음용 점수 사이에 유의한 차이(양방적 t-테스트, P < 0.05)가 있어야 한다. 둘째, 지배적 동물의 점수가 적어도 복종적 동물의 점수보다 40% 이상 높아야 한다. 셋째, 2주 관찰 과정 동안 반전이 없어야 한다. 최초 동물 쌍의 약 25%가 이러한 기준을 달성하였다. 오직 이러한 선택된 쌍만이 다음의 3에서 6주 동안의 실험을 계속하였다.

표 1은 유효한 통계적 분석을 위한 충분한 결과를 얻기 위하여, 한 복용량에서 한 약물 또는 한 동물 계통의 연구를 위하여 한 실험 단위를 완료하는데 필요한 필수 시간 및 동물의 수를 나타낸다. 표에 나타낸 동물의 수는 수동 채점에 전형적이다.

표 1:

기본적인 실험 단위의 시간표

D/S = 지배적/복종적

N=동물의 수

약물 처리

동물에서 우울증의 복종적 행동 모델(RSBM)의 경감에 대해 화합물 #7이 평가되었다(Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D., and Tunnicliff, G., Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E., and Knapp, R.J., Neuroscience and Biobehavioral Review. 29 (2005) 715-737).

이 리포트에 기술된 실험에서 다섯 마리의 복종적 랫트에 3mg/kg의 화합물 #7 및 다른 다섯 마리의 복종적 랫트에 30mg/kg의 화합물 #7을 5주 동안 b.i.d., p.o 처리하였다. 이들 모든 쌍의 지배적 랫트는 부형제(0.5% 메틸셀룰로오스)로 처리하였다(b.i.d., p.o.). 데이터는 복종적 랫트를 플루옥세틴(10mg/kg)으로 하루 한번 복강내(i.p.) 처리하고 이들 쌍의 지배적 랫트를 부형제(물)로 처리한(n=6) 우리의 기존 실험 셋트의 결과와 비교하였다.

독립한 실험 셋트에서 동물 쌍의 두 셋트로부터의 다섯 마리 지배적 랫트는 3 또는 30mg/kg의 화합물 #7을 5주 동안 처리하였다(b.i.d., p.o.). 이들 쌍의 복종적 랫트는 부형제(0.5% 메틸셀룰로오스)로 처리하였다(b.i.d., p.o.). 데이터는 지배적 랫트를 염화 리튬(100 mg/kg)으로 i.p. 처리하고 이들 쌍의 복종적 랫트는 부형제(물)로 처리한(n=6) 우리의 기존 실험 셋트의 결과와 비교하였다.

화합물 #7로 실험한 두 셋트 모두 DSR의 안정성을 보이기 위하여 지배적 및 복종적 쌍의 두 랫트 모두에 0.5% 메틸셀룰로오스를 처리한 대조군(n=8)이 있었다.

데이터 처리 및 통계적 분석

이 실험에서 측정된 종점은 5분 일일 세션 동안 쌍의 각 랫트가 먹이통에서 보내는 시간이었다. 그 다음, 그 주의 평균을 계산하였다(도 2 및 도 4). 부형제-처리 쌍인 랫트의 행위는 어느 정도 약물-처리 랫트의 행위에 의존적이기 때문에, 처리 효과는 주로 쌍의 지배성으로서 더 잘 포착된다. 지배성의 수준은 5주 동안의 매일의 음용 점수 평균의 차이로서 정의되며 쌍에서 두 동물의 행동을 반영한다. 지배적 및 복종적 다른 쌍의 행위 수준은 연구의 둘째 주에서 다양할 것이고 모든 랫트의 데이터는 이 최초 주의 수준에 표준화된다(도 3 및 도 5). 따라서 지배성 수준의 %는 식 %DL = (T_D - T_S) 주 n x 100 / (T_D - T_S) 주 2(여기서 DL= 지배성 수준, T_D= 지배적 랫트가 보내는 시간, T_S =복종적 랫트의 시간, 주 n = 실험 주 n, 주 2(도 2 및 도 4) 또는 0(도 3 및 도 5) = 최초(선별) 주)로 계산된다.

쌍의 랫트가 먹이통에서 보내는 시간의 유의한 차이는 양방적 t-테스트(마이크로소프트 엑셀)을 사용하여 계산하였다. 다른 약물들로 처리된 랫트들의 먹이통에서 보내는 시간 사이의 유의한 차이는 분산분석(ANOVA)에 이어 그래프패드 ㅍ프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism Software, Inc., San Diego, CA)를 이용하여 본 페로니 다중비교 테스트를 함으로써 결정된다.

도 2 및 도 4는 먹이 경쟁 실험에서 쌍의 지배적 및 복종적 랫트의 행위를 나타내는 데이터를 보여준다. 실험에서 2A 및 2B에서 나타내는 복종적 랫트 및 도 4A 및 도 4B에 나타난 지배적 랫트를 3 또는 30mg/kg의 화합물 #7로 처리하였다. 상대적인 상대 랫트는 항상 부형제로 처리하였다. 양성 및 음성 대조군 데이터는 도 2 및 4의 패널 C 및 D에 나타내었다. 복종적 랫트의 양성 대조군은 세로토닌 재흡수 억제제, 플루옥세틴(10mg/kg, 도 2C)에 의해서 제공되었고 지배적 랫트의 양성 대조군은 항조증제 리튬(100mg/kg, 도 4C)으로 처리하였다. 쌍에서 지배적 및 복종적 랫트는 두 실험 셋트 모두에서 동시에 부형제를 처리하여 음성 대조군을 제공하였다(도 2D 및 도 4D). 이러한 실험에서 종속 변수는 먹이통에서 보낸 시간의 초(y 축)이고 독립 변수는 실험한 기간의 주(x 축)이었다. 적응 주 데이터는 생략하였다. 데이터는 최초 주 또는 선별 주로서 나타낸 둘째 주를 시작으로 좌표를 나타내었다. 이 주에서 모든 지배적 및 복종적 랫트의 행위는 유의적으로 달랐다. 이러한 유의성은 처리가 효과 있는 경우 상실되거나 처리가 효과 없는 경우 안정하게 남아 있었다.

약물이 처리된 동물에게 대부분 영향을 미친 도 2 및 도 4로부터 주목해야 할 것은 항우울제로 처리한 복종적 랫트의 경쟁력 증가 또는 항조증제로 처리한 지배적 랫트의 경쟁력 감소로서 관찰된다. 방법 섹션 (3.3)에서 기술된 대로 변형된 데이터를 도 3 및 도 5에 나타내었다. 최초 주의 지배성 수준은 처리 주 전인 0주를 100%로 나타내었다. 처리 주, 1-5, 이후에서 지배성 수준의 값은 상기 기술된 식 (방법 섹션, 3.3)에 따라서 변형된 데아티로 나타내었다. 데이터는 쌍의 복종적 랫트의 처리에 대하여 도 3에 나타내었고 쌍의 지배적 랫트의 처리에 대하여 도 5에 나타내었다. 이 비교는 원본 데이터(raw data)에서 관찰된 효과를 확실하게 하고 처리 효과의 비교를 용이하게 한다.

화합물 #7이 복종적 랫트에 미치는 영향

3mg/kg의 화합물 #7은 부형제-처리 복종적 랫트와 유사하게 복종적 랫트의 행동에 어떤 영향도 미치지 않았다(도 2A 및 도 2D). 그러나, 더 높은 복용량(30mg/kg)에서, 화합물 #7은 대응하는 주의 수준을 부형제-처리 복종적 랫트(도 2D 및 도 3)와 비교하여 복종적 랫트의 경쟁력을 유의하게 증가시켰다(도 2B 및 도 3). 이는 플루옥세틴-처리 복종적 랫트에서도 유사하였다. 화합물 #7(도 2C 및 도 3).

따라서, 화합물 #7은 플루옥세틴과 같은 효능을 갖지만 이 효과의 개시는 더 빨랐다. 플루옥세틴의 효과는 단지 처리의 3주 후에 유의하였던 반면, 화합물 #7(30mg/kg)은 처리 1주 후에 복종적 랫트의 경쟁력을 증가시켰다.

화합물 #7이 지배적 랫트에 미치는 영향

3 mg/kg의 화합물 #7은 지배적 랫트의 행위를 감소시켰다(도 4A 및 도 5). 이 효과는 투여 3주 후에 유의하였다. 효과의 정도 및 개시가 리튬의 효과와 유의한 차이는 없었다(도 4C 및 도 5). 더 높은 복용량(30mg/kg)의 화합물 #7은 물을 처리한 지배적 랫트(도 4D 및 5)와 비교하여 지배적 랫트의 경쟁력을 유의하게 증가시켰다(도 4B). 이 효과는 리튬 및 3mg/kg에서 화합물 #7의 효과와 반대되는 것이었다. 이러한 효과의 개시는 처리 2주 후에 발생하였다.

본 연구의 주요한 발견은 화합물 #7이 지배적 및 복종적 랫트 모두의 경쟁적 행동에 영향을 미친다는 것이다. 지배적 행동을 감소시키는 화합물 #7의 효과 및 복종적 랫트의 경쟁력을 증가시키는 효과는 다른 농도에서 발생하였다. 지배적 행동이 3mg/kg 복용량에서 감소한 반면, 복종적 행동의 감소는 30mg/kg에서 가장 두드러졌다. 30mg/kg 복용량은 지배적 및 복종적 랫트 모두의 경쟁력을 증가시켰다. 그러나 화합물 #7이 복종적 랫트에 미치는 영향이 더욱 광범위하고 개시가 더 빨랐다. 이러한 효과는 복종적 랫트에서 단지 처리 넷째 주 이후에 유의하였던 반면, 복종적 랫트에서는 처리 첫째 주 이후에 유의하게 나타났다. 경쟁하는 랫트의 지배적 행동을 조증 모델로 나타내고 복종적 행동을 우울증 모델로 나타내기 때문에 ¹ ^,2 , 화합물 #7이 조울증의 양 측면, 우울증 및 조증에서 기분 안정 활성을 갖을 수 있는 가능성이 있다.

동물 사이의 지배적-복종적 행동은 인간 기분 장애의 모델이 될 수 있다. 복종적 행동은 복종적 행동이 항우울제에 의해서 경감되는 RSBM으로 언급되는 행동 패러다임에서 랫트 또는 마우스를 사용하여 모델이 될 수 있는 인간 우울증의 특징을 갖는다. RDBM으로 언급되는 유사한 접근은 조증을 치료하는 데 사용되는 약물에 민감하다. RDBM 또는 RSBM 모두 조울증의 완벽한 모델은 아니지만 우울증의 양 측면의 모델로 함께 사용될 수 있다. 현재 RSBM은 RDBM보다 더 잘 성립되어 있다. RDBM 모델의 유효성을 확실히 하는 연구가 확장되어야 한다. 본 연구는 다른 행동 특성을 갖는 랫트가 같은 항경련제에 다르게 반응한다는 것을 명확하게 보여준다. 이것은 임상에서도 치료에 대하여 다양한 반응이 발생하기 때문에 중요한 발견이다. 오직 40에서 70%의 조증 또는 우울증 환자만이 주어진 항조증제 또는 항우울제에 반응하고, 이러한 제한의 원인은 알려져 있지 않다. 이 모델의 추가적인 연구가 치료에 대한 저항 기작을 밝힐 수 있을 것이다.

우리는 화합물 #7이 농도 의존적으로 복종적 랫트의 경쟁력을 증가시키고 따라서 항우울제로서 작용할 것이라고 결론지었다. 낮은 농도에서 화합물 #7은 지배적 랫트 행동을 경감시켰다. 따라서, 이 제제는 낮은 농도에서 급성 조증의 기분-안정화 특성을 나타낼 것이다.

상기 실험예 1의 참고문헌

1. Malatynska E, Goldenberg R, Shuck L, Haque A, Zamecki P, Crites G, Schindler N, Knapp RJ. Reduction of submissive behavior in rats: a test for antidepressant drug activity. Pharmacology 2002;64:8.

2. Malatynska E, Rapp R, Crites G. Dominant behavior measured in a competition test as a model of mania. In: International Behavioral Neuroscience Society Meeting, ed. IBNSCapri, Italy, 2002, p 26.

3. Gardner R Jr. Mechanisms in manic-depressive disorder: an evolutionary model. Arch Gen Psychiatry 1982;39:1436.

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8. Danysz W, Plaznik A, Kostowski W, Malatynska E, Jarbe TU, Hiltunen AJ, Archer T. Comparison of desipramine, amithptyline, zimeldine and alaproclate in six animal models used to investigate antidepressant drugs. Pharmacol Toxicol 1988;62:42.

9. Knapp RJ, Goldenberg R, Shuck C, Cecil A, Watkins J, Miller C, Crites G, Malatynska E. Antidepressant activity of memory- enhancing drugs in the reduction of submissive behavior model. Eur J Pharmacol 2002;440:27.

10. Kostowski W, Malatynska E, Plaznik A, Dyr W, Danysz W. Comparative studies on antidepressant action of alprazolam in different animal models. Pol J Pharmacol Pharm 1986;38,471.

11. Malatynska E, De Leon I, Allen D, Yamamura HI. Effects of amitriptyline on GABA-stimulated 36CI" uptake in relation to a behavioral model of depression. Brain Res Bull 1995;37:53.

12. Malatynska E, Kostowski W. The effect of antidepressant drugs on dominance behavior in rats competing for food. Pol J Pharmacol Pharm 1984;36:531.

13. Malatynska E, Kostowski W. Desipramine antagonizes clonidine- induced suppression of dominance in rats: possible involvement of amygdaloid nuclei. Pol J Pharmacol Pharm 1988;40:357.

실시예 2

마우스의 강제 수영 실험에서 화합물 #7의 효과

Prosort(1997)는 마우스에서 항우울제를 선발하기 위한, "절망 행동" 실험으로 불리는 모델을 제안하였다(Porsolt, RD et al., Behavioral despair in mice: A preliminary screening test for antidepressants. Arch lnt Pharmacodyn Ther 229; 327-336:1977 and Porsolt, RD et al., Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391 , 1978 참조). 이 실험은 또한 강제 수영 실험으로도 불린다. 이 실험에서, 마우스는 물의 용기에 위치하고 명백히 탈출하기 위하여 수영한다. 그 다음 동물은 수 영 및 부유, 즉, 부동 기간을 번갈아 한다. 항우울제는 부동성을 감소시키는 약제 중에 있다. 본 리포트에서 화합물 #7을 마우스의 강제 수영 과정에서 실험하여, 화합물이 어떤 잠재적인 항우울제 활성을 갖는지 결정한다.

수컷 CF-1 마우스(18-22 g)를 뉴욕 킹스턴 소재 찰스 리버 브리딩 라보라토리즈(Charles River Breeding Laboratories)에서 구입하였다. 동물은 자유 급식 및 급수하여 고정된 철망 우리에서 길렀다. 실험은 오직 12시간 빛/어둠 주기로 자동 조절되는 조명으로 이루어지고 온도 및 상대 습도가 조절되는 동물 공간 환경에서 적어도 3일의 환경 순은 기간 후에만 시작하였다. 화합물 #7을 탈 이온수 내의 30% 폴리에틸렌 글리콜 400에 녹였고 체중 10g당 0.1ml 부피를 경구 급식으로 동물에 투여하였다.

방법은 중요하지 않은 변형과 함께 Porsolt 등(1977)₁에 의해 기술된 것과 유사하였다(Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M. Behavioral despair in mice:A preliminary screening test for antidepressants. Arch lnt Pharmacodyn Ther 229;327-336:1977 참조).

마우스는 실험 하루 전에 5분 동안 예비-수영을 하였다. 실험 당일에, 마우스에 화합물 또는 부형제를 경구 투여하였다. 한 시간 후에 각 동물을 9cm 높이까지 물(물 온도는 25 ℃)을 포함하는 유리 실린더(1000ml 비커; 높이 14cm, 지름 11.5cm)에 위치시켰다. 2분의 예비 실험에 이어, 각 마우스의 부동성을 4분의 실험 기간 동안 기록하였다. 부동성은 특히 뒷다리의 움직임이 없는 것과 함께, 부 유 상태로 머무르기 위한 움직임만이 있는 동물로 정의하였다. 각 그룹은 8 마우스로 구성하였다.

실험은 3일의 다른 날에 수행하였고, 각 연구는 그 자체의 대조군이 있었다. 화합물 #7은 농도 관련된, 1mg/kg, 3mg/kg, 및 10mg/kg에서 각각 25%, 28% 및 43%의 유의한 부동성의 감소를 나타내었다. 17.3mg/kg 및 30mg/kg의 농도는 부동성이 감소하였지만, 유의하지 않았다.

강제 수영 실험은 좋은 예견가능한 유효성이 있는 우울증의 동물 모델로 여겨진다(Willner P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology 1984;83:1 -16 참조).

본 연구에서 화합물 #7은 10mg/kg 까지의 농도에서 마우스의 부동성 기간의 감소에 효과적이었고, 화합물 #7의 항우울제 가능성을 제시하였다.

실험예 3

생체내 꼬리현수법

꼬리현수법(tail suspension test, TST)은 실험 화합물의 항우울제 활성을 예상할 수 있는 급성 실험이다(Stem, L. et al., Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985 참조). 수컷 NMRI 마우스(22-26 g; 농도당 n=12 마우스)에 부형제(1당량 타르타르산 + 0.45% NaCl + 10% 시클로덱스트린의 수성 용액, i.p), 이미프라민(128mg/kg, p.o. 0.9% NaCl의 수성 용액) 또는 화합물 #7(1mg/kg, 3mg/kg 및 30mg/kg, p.o.)의 단일 투여량을 꼬리 현수 60분 전에 투여하였다. 모 든 물질을 체중당 10ml의 부피로 투여하였다. 이 실험에서, 마우스는 6분 동안 불쾌하고 탈출할 수 없도록 된다(즉, 꼬리로 매달림). 한번 매달리면, 움직임 활동이 빠르게 감소하고 마우스는 부동성이 된다. 이 모델에서 화합물은 부동성 시간의 감소가 있을 때 항우울증으로서 활성이 있는 것으로 여겨진다. 관찰점 비디오-트래킹 소프트웨어(Viewpoint video-tracking software)를 부동성 시간의 기록을 위하여 사용하였다.

이 연구에서 실험 60분 전에 1mg/kg, 3mg/kg 및 30mg/kg 농도에서 p.o. 투여된 화합물 #7은 농도-범위 실험에서 부동성의 기간에 영향을 미치지 않았다. 같은 실험 조건에서 투여한 128mg/kg의 이미프라민은 대조군과 비교하여 -69%까지 부동성 기간이 감소하였다.

본 실험에서 사용된 NMRI 마우스는 이 모델에서 모든 항우울제에 대하여 반응하지 않음을 주의하는 것은 중요하다; 오히려 이들은 5-HT 재흡수 억제제 및 몇몇 삼환계에 대하여 선택적 민감성이 있다. 따라서, 이 모델에서 활성이 없는 호합물은 그럼에도 불구하고 항우울제로서 활성이 있을 수 있다. 이 모델에서 비활성은 단지 화합물이 5-HT 재흡수를 저해하지 않음을 제시할 것이다.

실험예 4

랫트에서 절망 행동 또는 강제 수영 실험

마우스에서와 같이 랫트에서의 절망 행동 또는 강제 수영 실험(FTS)은 항우울제 활성의 급성 실험이다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 마우스 종의 차이에 따라 활성이 다양할 수 있지만, 항우울제-유사 화합물은 이 검정에서 활성이 있는 것으로 알려져 있다(예: 삼환계, MAO 저해제, SSRI)(Porsolt, RD et al., Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments, Eur. J. Pharmacol., 47, 379-391 , 1978 참조) 및 또한 (Porsolt, RD et al. Behavioral despair in mice: A preliminary screening test for antidepressants. Arch lnt Pharmacodyn Ther 229; 327-336:1977 참조).

검정 과정은 다음과 같다. 엘레바주 쟝비에(Elevage Janvier, 53940 Le Genest-Saint- Isle, France)가 공급한, 몸무게 185-245g의 위스타(Han)종 수컷 랫트가 사용되었다. 이러한 동물들에 실험 24시간, 4시간 및 60분 전에 1mg/kg, 3mg/kg 및 30mg/kg의 화합물 #7을 투여하였다. 활성 대조군 동물에는 동일 조건 하에서 이미프라민 64 mg/kg을 투여하였다. 이 실험에서, 실험의 첫째날에 랫트를 25℃에서 13cm 물을 포함하는 물로 채워진 실린더(높이= 40 cm, 지름= 20cm)에 위치시켜, 그들이 15분 동안 탈출하거나 챔버의 바닥에 닿을 수 없도록 하였고(세션 1), 그 다음 5분 실험을 위하여 24시간 후에 물로 돌려 놓았다(세션 2). 그 다음 5분 실험 동안 부동성 기간을 측정하였다. 그룹당 8 랫트를 실험하였고 실험은 블라인드(blind)로 수행하였다. 부동성 시간의 감소는 실험 화합물에 대한 항우울증 활성의 표시이다. 1mg/kg, 3mg/kg 및 30mg/kg의 화합물 #7은 실험된 농도 범위에서 부동성 기간에 영향을 주지 않았다. 동일 실험 조건에서 투여된 64mg/kg의 이미프라민은 부형제와 비교하여 44%까지 부동성 기간을 감소시켰다.

실험예 5

경구 조성물의 특정 구체예로써, 400mg의 화학식 7의 화합물을 충분히 미세하게 분리된 락토오즈와 함께 제형화하여 총 580 내지 590mg의 양을 크기 0 경질 젤 캡슐에 채워 제공하였다.

설명의 목적으로 제공된 예와 함께 앞서 언급한 명세서는 본 발명의 원리를 제시하나, 본 발명의 실시는 모든 통상적인 변화, 적용 및/또는 변형이 하기 청구항 및 그에 상당하는 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 1 또는 화학식 2의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법:

상기 식에서,

R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 독립적으로 수소 또는 C₁-C₄ 알킬이고,

여기서 C₁-C₄ 알킬은 치환되지 않거나 페닐로 치환되고,

여기서 페닐은 치환되지 않거나, 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 니트로, 시아노 및 아미노에서 독립적으로 선택된 5개 이하의 치환체로 치환되고,

여기서 아미노는 임의로 C₁-C₄ 알킬로 일치환 또는 이치환되고,

X₁, X₂, X₃, X₄ 및 X₅는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
제1항에 있어서, X가 페닐 고리의 오쏘 위치에 염소로 치환되고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로 선택된 우울증 치료방법.
화학식 (I) 및 화학식 (II) 또는 거울상이성질체 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 거울상이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형의 치료적 유효량을 우울증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 한 거울상이성질체가 우세한, 우울증 치료방법:

상기 식에서,

페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택된 한 개 내지 다섯 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;

여기서 C₁-C₄ 알킬은 페닐로 임의로 치환되고 여기서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
제3항에 있어서, X가 페닐 고리의 오쏘 위치에 염소로 치환되고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로 선택된 우울증 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 한 거울상이성질체가 약 90% 이상 함량으로 우세한 우울증 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 거울상이성질체가 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택된 거울상이성질체인 우울증 치료방법:

상기 식에서,

페닐은 X가 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 구성된 그룹에서 선택된 한 개 내지 다섯 개의 할로겐 원자로 치환되고;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 독립적으로 수소 및 C₁-C₄ 알킬로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기서 C₁-C₄ 알킬은 임의로 페닐로 치환되고 여기서 페닐은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 및 시아노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환된다.
제6항에 있어서, X가 페닐 고리의 오쏘 위치에 염소로 치환되고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ 및 R₆가 수소로 선택된 우울증 치료방법.
제6항에 있어서, 화학식 (Ia) 및 화학식 (IIa)로 구성된 그룹에서 선택된 한 거울상이성질체가 약 90% 이상 함량으로 우세한 우울증 치료방법.
제3항에 있어서, 화학식 (I) 및 화학식 (II)로 구성된 그룹에서 선택된 거울상이성질체가 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택된 거울상이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형인 우울증 치료방법.
제9항에 있어서, 화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택된 한 거울상이성질체가 약 90% 이상 함량으로 우세한 우울증 치료방법.
제9항에 있어서, 거울상이성질체가 화학식 (Ib)이고 98% 이상 함량으로 우세한 우울증 치료방법.
제10항에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애, 단극성 우울증, 난치성 우울증, 저항성 우울증, 불안성 우울증 및 기분부전증으로 구성된 그룹에서 선택된 우울증 치료방법.
제10항에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 우울증 치료방법.
화학식 (Ib) 및 화학식 (IIb)로 구성된 그룹에서 선택된 약 90% 이상의 함량으로 우세한 거울상이성질체의 치료적 유효량과 적어도 하나의 추가적인 항우울제의 치료적 유효량을 혼합하여 동시 요법으로 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법.
제14항에 있어서, 추가적인 항우울제가 모노-아민 산화효소 억제제, 삼환계, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 및 특이적 세로토닌 제제, 및 비전형적 항우울제로 구성된 그룹에서 선택된 우울증 치료방법.
제14항에 있어서, 항우울제가 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 네파조돈, 벤라팍신, 밀나시프란, 레복세틴, 미르타자핀, 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort), s-아데노실메티오닌, 갑상선 자극호르몬 분비호르몬, 뉴로키닌 수용체 길항제, 트리요오드티로닌 등의 호르몬, 신경펩티드, 화합물 표적 신경펩티드 수용체 및 호르몬으로 구성된 그룹에서 선택되는 우울증 치료방법.
적어도 하나의 추가적인 항우울제 및 화학식 ( Ib ), 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 동시 요법으로 우울증 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 치료방법.
제17항에 있어서, 추가적인 항우울제가 페넬진, 트라닐시프로민, 모클로베미드, 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 아목사핀, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 벤라팍신, 마프로틸린, 아목사핀, 트라조돈, 부프로피온, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 네파조돈, 벤라팍신, 밀나시프란, 레복세틴, 미르타자핀, 카바-카바(Kava-Kava), 세인트 존스 워트(St. John's Wort), s-아데노실메티오닌, 갑상선 자극호르몬 분비호르몬, 뉴로키닌 수용체 길항제, 트리요오드티로닌 등의 호르몬, 신경펩티드, 화합물 표적 신경펩티드 수용체 및 호르몬으로 구성된 그룹에서 선택되는 우울증 치료방법.