KR20070083826A

KR20070083826A - 우울증을 위한 부가 요법

Info

Publication number: KR20070083826A
Application number: KR1020077009567A
Authority: KR
Inventors: 조나단 스폰
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 2004-10-28
Filing date: 2005-10-26
Publication date: 2007-08-24
Also published as: CA2587481A1; IL182746A0; RU2007119648A; WO2006050037A1; IL182746A; JP2008518921A; CN101132787A; US20080039529A1; EP1819328A1; AU2005302589A1; MX2007005172A; BRPI0518233A2; US8729120B2; AU2005302589B2

Abstract

본 발명은 우울증 치료가 요구되는 대상자에게 치료학적으로 유효한 양의 통상적인 항우울제 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 우울증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

(I)

상기 식에서

Rx는 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1-3 탄소원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1-3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버이며;

x는 1-3의 정수이며, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있으며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부 터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

우울증, 치료, 카바메이트, 조울증, 신경학

Description

우울증을 위한 부가 요법{ADJUNCTIVE THERAPY FOR DEPRESSION}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2004, 10, 28일자로 제출된 미국 가출원 일련번호 60/623,044의 우선권을 주장한다. 이 가출원은 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

본 발명은 일반적으로 약학, 신경학 및 정신의학 분야 그리고 우울증 치료 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 특정 카바메이트 화합물을 주요 우울증(Major Depression) 및 관련된 우울증의 치료에 부속적인 용도로 사용하는 방법을 제공한다.

주요 우울증 및 우울증은 1,880만 이상의 미국인에게 영향을 미치는 흔한 질병이다(참조, "Depression," National Institute of Mental Health, Publication No. 00-3561(2000)). 여러 다른 종류의 우울증이 존재한다. 보다 흔한 3가지 우울증은 주요 우울증, 감정 부전 장애(dysthymia), 및 조울증을 포함한다. 주요 우울증은 일반적으로 업무, 학습 또는 수면에 대한 능력을 포함하는 기능에 대한 개인 능력을 저해하는 증상의 조합으로 징후가 나타난다. 이러한 우울증의 장애 우발은 개인의 일생동안 1회만 일어날 수 있고, 보다 흔하게는 수회 일어날 수 있다. 덜 심각한 타입의 우울증인 감정 부전 장애는 사람에게 장애를 주지않으나 환자가 기능을 잘 못하거나 좋은 감정을 갖지 못하는 것이 유지되는 만성적 증상을 포함한다. 조울증은 우울증에서 조증으로 감정 변화가 순환하는 것으로 특징지어지는 관련 감정 질환이다.

우울증을 치료받는 현저한 수의 환자들은 현재 유용한 치료(즉, 전기경련 요법(ECT), 심리 요법, 및 경구 투여 항울제 약물 치료, 또는 이 모든 3가지 치료법의 다양한 조합)에 응하지 않고 있다. 특히, 다수의 환자들은 단일 항울제 약물 치료와 같은 단일 치료 양상에 응하지 않는다. 여러 가지의 새로운 보다 특이하고 현저하게 보다 안전한 약물(예, Prozac®, Zoloft®, Paxil®)이 시장에 도입되었음도 불구하고 이러한 결점은 존재한다. 항울제 약물로 우울증 치료받는 환자의 약 20-30%가 치료-내성적인 카테고리로 빠지며 이러한 약물 제제중 하나의 사용만으로 반응하지 않는다. Janicak, P. G. 및 Martis, B.(1998), "Strategies for Treatment-Resistant Depression," Clinical Comerstone 1:58-71; Shelton, R. C.(1999), "Treatment Options for Refractory Depression," J Clin. Psychiatry 60:57-63; Joffe, R.T.(1997), "Refractory Dpression: Treatment Strategies, with Particular Reference to the Thyroid Axis," J. Psychiatry Neurosci. 22:327-331.

또한, 환자들의 30-50%는 약물 부류 선택에 상관없이 이들의 초기 약물 치료 에 반응하지 않는다. 치료-내성 집단은 다른 부류의 경구 투여 항울제, 심리 요법, 및 잠재적으로 ECT를 이용하는 다중 약물 시도로 비-성공적으로 치료된 환자들로 구성된다.

단독으로 사용된 여러 부류의 치료요법에 반응 실패한 환자들에 대한 치료방법은 ECT이다. 불행하게도, ECT 자체 또한 약 30-40%의 실패율을 갖는다. Walter, G., Rey, J.M., 및 Mitchell, P.B.(1999), "Practitioner Review: Electroconvulsive Therapy in Adolescents," J Child Psychiatry 40: 325-334. ECT는 정신 치료 약물에서 역사적인 오용과 관련된 증후에도 불구하고 사용이 안정적으로 증가하는 치료법이다. ECT는 현재 미국 정신 치료 협회 및 국립 정신 건강 연구소에서 안전하고 주요 우울증에 효과적인 치료법으로 수용되었다. ECT와 관련된 부작용은 일반적으로 두통, 근육통, 메스꺼움, 기억 감퇴 및 혼미를 포함한다. Walter, G., Rey, J.M., 및 Mitchell, P.B.(1999), "Practitioner Review: Electroconvulsive Therapy in Adolescents," J Child Psychiatry 40: 325-334.

불행하게도, 소 비율의 ECT-치료 환자들은 현저한 정신적 장애(수주 내지 수개월의 기간동안 전- 및/또는 후 치료 기억 부족), 조병 전환, 및 심박 급속증을 경험하며, 이러한 경우 치료는 중지되어야 한다. 또한, ECT는 전신마취를 필요로 하며 일주일에 2 또는 3회 투여되는 8-12회 치료(각 치료는 약 15분 소요됨)의 전형적인 코스를 필요로 한다. 아마도 ECT의 가장 실망스러운 양상은 성공적으로 치료되는 ECT 환자의 반 이상이 1년 미만에 임상적 우울증이 재발한다는 것이다. Sackeim, H. A., Prudic, J., Devanand, D. P., Decina, P., 및 Malitz, S.(1990), "The Impact of Medication Resistance and Continuation Pharmacotherapy on Relapse Following Response to Electroconvulsive Therapy in Major Depression," J Clin Psychopharmacol 10: 96-104.

보다 새로운 항우울제인 네파조돈(nefazodone)은 5-HT2 및 5-HR3 수용체 모두를 저해한다. 이러한 항우울제 메카니즘은 5-HT2 및 5-HT3 수용체의 활성화가 선택적 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI)-유도 효과와 관련된 동일한 생화학적 경로에 연루되지 않음을 제시한다. SSRIs의 항우울 효과는 5-HT1 수용체(1A, 1B, 및 1D)와 연루되는 것으로 여겨지며; 불면(증) 및 성 기능장애 영향은 5-HT2 수용체 활성화에 기인하며 그리고 GI 부작용은 5-HT3 수용체 활성화에 기인한다. Thase, M. E., Frazer, A., Gorman, J. M., Hirschfeld, R. M. 및 Roose, S. P., (2000), "Pharmacotherapy of Depression: New Strategies," A Symposium of the American Psychiatric Association 2000 Annual Meeting.

현재 사용되는 대부분의 항우울제는 뇌, 노르에피네프린 및 세로토닌의 두 주요 신경전달물질중 하나 또는 모두에 영향을 주도록 의도된다. 항우울제는 이러한 신경전달물질중 하나 또는 모두의 신경 재흡수(3환계 항우울제들 - 노르에피네프린(NE) 및 5-HT, SSRIs - 5-HT, 선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제 - NE) 또는 분해(모노아민 옥시다아제 억제제)를 저해한다. 이는 이에 상응하는 시냅스 신경전달물질 농도의 증가를 이끄는 일반적인 "제 1 단계" 약리 효과임에도 불구하고, 최종적인 결말을 이끄는 정확한 생화학적 경로는 아직 밝혀지지 않았다. 또한 이러한 약리학적 제 1 단계는 대부분 약물이 취해진 직후에 일어나는 이유가 분명 하지 않으며, 환자는 그 후 수주동안 우울증상이 완화되지 않는다.

항우울제(ADs)의 생화학적 메카니즘에 대해 제안된 최근 이론들은 아드레노셉터 및 NE 합성에 중요한 티로신 하이드록실라아제에 대해 초점을 두고 있다. Leonard, B. E., (1997), "Noradrenaline in Basic Models of Depression," Eur Neuropsychopharmacol 7:511-516. 많은 ADs는 기능 및/또는 아드레노셉터 밀도의 감소를 일으킬 뿐만 아니라 뇌에서 티로신 하이드록실라아제의 감소를 일으킨다. Thase, M. E., Frazer, A., Gorman, J. M., Hirschfeld, R. M. 및 Roose, S. P., (2000), "Pharmacotherapy of Depression: New Strategies," A Symposium of the American Psychiatric Association 2000 Annual Meeting.

따라서, 통상적인 ADs는 신경 말단의 소포에 이용가능한 NE의 내인성 풀로 제한된다. 당해 기술분야의 숙련자는 약리학적으로 이들의 효과를 간접적으로 영향을 미치는(즉, 주요 내인성 분자의 방출 야기 또는 분해 억제에 따라 달라지는) 약물은 일반적으로 이들이 생성할 수 있는 최대 효과로 제한되는 것을 알게 될 것이다. 이러한 효능 제한은 내인성 길항제의 제한된 풀의 직접적인 결과이다. 또한 환자 집단 선택시 경구 재흡수 인히비터에 대한 적절한 임상적 반응의 결핍은 전시냅스 뉴런의 말단내에서 고갈된 혹은 접근불가능한 NE 풀을 형성한다는 것이 예상될 수 있다. 전시냅스 NE의 고유 내인성 공급이 이루어지는 경우에 발생될 것으로 기대되는 재흡수 저해의 초기 약리학적 영향을 추정하는 것이 합리적이다. 이러한 공급은 제한되어져야 하기 때문에, 대부분의 경우, 동일한 신경전달물질 시스템에 작용하지 않는 두 가지 이상의 약물 또는 치료의 사용은 적어도 첨가제를 포함하며 아마도 상승효과를 갖는 것으로 쉽게 예상할 수 있다. 이러한 호의적인 치료 효과는 다중 경로 및 신경전달물질에 따라 달라지기 때문에 하나의 신경전달물질의 유용성에 의해 제한되는 것으로 예상되지 않는다.

따라서 독립적인 항우울제 작용을 가지며 한편 부정형의 작용 메카니즘을 갖는 화합물을 발견하는 것이 요구된다. 이러한 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 수용체 또는 신경전달에 영향을 주며 상승된 효능을 제공하는 통상적인 항우울제와 함께 사용될 수 있다.

화학식 (I):

상기 식에서

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

본 발명의 구현은 우울증 치료가 요구되는 대상자에게 치료학적으로 유효한 양의 통상적인 항우울제 및 치료학적으로 유효한 양의 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 거울상 이성질체 또는 화학식 (I)의 하나의 거울상 이성질체가 지배적인(predominate) 거울상 이성질체성 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 우울증을 치료하는 방법을 포함한다.

화학식 (I):

상기 식에서

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다. 바람직하게, 상기 식에서 Rx, R₁ 및 R₂는 모두 수소로부터 선택된다. 바람직하게 상기 식에서 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 90%이상의 정도로 지배적이다.

보다 바람직하게, 상기 식에서 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 98%이상의 정도로 지배적이다.

본 발명의 구현은 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 통상의 우울증 치료용 항우울제에 첨가하기 위한 약제 제조에 사용하는 방법을 포함한다.

화학식 (I):

상기 식에서

본 발명의 구현은 화학식 Ib의 거울상 이성질체 또는 화학식 Ib의 거울상 이성질체가 지배적인 거울상 이성질체 혼합물인 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 I의 거울상 이성질체의 사용을 포함하는 방법을 포함한다.

화학식 Ib

상기 식에서 화학식 Ib의 거울상 이성질체는 약 90%이상의 정도로 지배적이다. 보다 바람직하게, 화학식 Ib의 거울상 이성질체는 약 98%이상의 정도로 지배적이다.

본 발명의 구현은 상기 방법에서 통상적인 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 인히비터(SNRI's); 더 기존의 트리시클릭 항우울제(TCAs); 모노아민 옥시다아제 인히비터(MAO-인히비터), 모노아민 옥시다아제의 가역성 인히비터(RIMAs), 삼차 아민 트리시클릭 및 이차 아민 트리시클릭 항우울제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법을 포함한다.

본 발명의 구현은 상기 방법에서 통상적인 항우울제는 플루옥세틴, 듈록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린, 5-MCA-NAT, 리튬 카보네이트(liCO3), 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 모클로브마이드, 카파 오피오드 수용체 길항제; 선택적인 뉴로키닌 길항제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 타키키닌의 길항제, α-아드레노리셉터 길항제, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민; 벤라팍신, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노트립틸린 및 프로트립틸린, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서 상기 거울상 이성질체의 치료학적으로 유효한 양은 약 0.01-300 mg/kg/dose이다.

본 발명은 화학식 I의 페닐알킬아미노 카바메이트가 신규하고 독특한 약리학적 특성을 갖는다는 것을 발견한 것이 일부 기초한다. 이러한 화합물은 동물 모델과 사람 모두의 연구에서 항우울 작용을 가지며 활동적이거나 활력적인 영향을 주는 것으로 나타났다. 정확한 작용 메카니즘은 완전히 이해되지 않으나, 이러한 화합물은 대부분의 다른 알려진 항우울제와 동일한 메카니즘에 의해 항우울제로서 작동하지 않는 것으로 알려져 있다. 이러한 두 가지 이유로, 화학식 I의 화합물은 특히 우울증을 위한 부가 요법으로 사용하기에 적합하다. 따라서, 이러한 화합물은 증진된 효능을 제공하기 위해 그리고 사용가능한 각 약물의 보다 작은 복용량으로 인하여 감소된 부작용을 제공하기 위해 상기의 종래 약물들과 조합하여 안전하게 사용될 수 있다.

따라서 본 발명의 방법에서, 일부 구현으로 증가된 치료 효과를 생성하고, 일부 구현으로 각 치료제가 단독으로 사용되는 경우 요구되는 각 성분의 보다 적은 복용량의 사용으로 인한 감소된 독성을 생성하기 위해 이러한 카바메이트 화합물은 하나 또는 그 이상의 통상적인 항우울제와 함께 처방시 첨가되거나 배합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 구현으로, 대상자 또는 환자는 통상의 항우울제에 이미 안정화되나 일부 반응만 나타낼 수 있다. 이러한 구현에서, 화학식 I의 화합물은 보다 완전한 반응이 달성되거나 수용불가한 부작용이 일어나기 전까지 1.0-100.00mg/day 증가량의 투여량으로 현존하는 처방에 첨가된다. 당해 기술분야의 숙련자는 Ham-D 등과 같은 우울 증상을 측정하는 임상학적 인터뷰 또는 질문서를 통해 반응을 평가할 수 있다.

다른 구현으로, 통상적인 항우울제는 화학식 I의 화합물과 동시에 출발한다, 즉, 동시 투여된다. 이러한 구현에서, 통상적인 항우울제는 예를 들어, SSRI에 대해 5.0-20.0mg/day 또는 이미프라민과 같은 트리시클릭 항우울제에 대해 25-50mg/day의 출발 투여량과 같이, 단일 화합물 치료를 위해 권고된 출발 투여량보다 작게 출발할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련자는 제조 권고사항 및 환자에 의해 경험된 부작용으로부터 통상적인 항우울제의 적절한 투여량을 쉽게 결정할 수 있다.

두 가지 모든 항우울제가 동시에 출발되는 구현에서, 화학식 I의 화합물의 투여량은 부작용 및 반응에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량은 25-50mg/day으로 출발하여 부작용이 개입되거나 부적절한 반응이 일어나기 전까지 주당 약 25-50mg/day의 증가량으로 증가된다.

화학식 I의 일 화합물(이하 "시험 화합물"이라 칭함)은 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트 모노하이드로클로릭산이다.

상기 식에서 Rx=R1=R2=수소이다. 이 화합물은 다수의 동물 모델 및 사람에서 시험되었고 항우울 효과가 입증되었으며, 이러한 모델은 마우스에서 레세르핀 역전, 마우스에서 테트라벤아진 역전, 마우스에서 분리-유도된 어그레션의 역전, 마우스에서 테일 서스펜션, 및 마우스와 랫트에서 포스-스윔 시험(FST)을 포함한다. 상기 화합물은 마우스와 랫트 모델에서 연속적인 보행 활성(Spontaneous Locomotor Activity)의 자극 또는 활력 효과를 나타낸다.

사람에서, 상기 시험 화합물은 라지 플라시보 조절된 연구에서 현저한 항우울 효과를 나타내었으며 이는 통상의 SSRI 항우울제(파록세틴)와 비교되었다(참조 표 1).

[표 1]

일차 효능 결과(ITT):

주간 총 MADRS 변화(우울 평가 척도)

일차 효능 결과 - MADRS(ITT, LOCF)
기준에서의 변화	플라시보	시험 화합물 200mg	시험 화합물 400mg	파록세틴 20mg
	(N-117)	(N-115)	(N-120)	(N-120)
평균(SD)	-10.3(10.19)	-12.1(11.12)	-12.4(11.12)	-14.1(10.71)
P-값(보정된)		0.118	0.112
P-값				0.001

표 1은 시험 화합물을 이용하여 치료한 경우 양성 대조구인 파록세틴만큼은 크게 감소하지 않았으나 플라시보와 비교하여 우울 평가 척도(MADRS)가 크게 감소하였음을 보여준다.

따라서, 일부 구현으로, 본 발명은 우울증의 부가 치료 방법에 관한 것이다. 본 명세서에 사용된 용어 "우울증의 부가 치료"는 우울증 치료 또는 우울증의 재발 예방시 통상적인 항우울제의 효능을 증진시키기 위해 그리고/또는 통상적인 항우울제의 투여량을 보다 낮추어 통상적인 항우울제의 부작용은 감소시키고 효능은 증진시키기 위해 하나 또는 그 이상의 통상적인 항우울제에 본 발명의 화합물의 첨가 또는 조합하는 것을 의미한다. 상기 방법은 필요로 하는 대상자에게 치료학적으로 유효한 양의 통상적인 항우울제를 치료학적으로 유효한 양의 하기 화학식 I의 페닐알킬아미노 카바메이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 이의 혼합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 함께 투여하는 것을 포함한다.

화학식 I

상기 식에서

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 0-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.

본 발명의 방법은 또한 Rx, R1 및 R2가 바람직하게 수소로부터 선택된 화학식 I, 즉, 하기와 같이 나타낸 화학식 Ia로 구성되는 그룹으로부터 선택된 화합물의 사용을 포함한다.

화학식 Ia

본 발명의 방법은 또한 화학식 Ia로 구성되는 그룹으로부터 선택된 D 거울상 이성질체가 지배적이며 Rx, R1 및 R2가 바람직하게 수소로부터 선택된 화학식 I 또는 거울상 이성질체 혼합물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 D 거울상 이성질체, 즉, O-카바모일-(D)-페닐알라니놀의 사용을 포함한다. 화학식 Ib는 하기와 같다;

화학식 Ib

화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체가 지배적 거울상 이성질체 혼합물에 있어서, 바람직하게 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 거울상 이성질체는 약 90%이상의 정도로 지배적이다. 보다 바람직하게, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 거울상 이성질체는 약 98%이상의 정도로 지배적이다.

화학식 I의 화합물은 숙련자에게 알려진 방법으로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 일부 반응 스킴은 미국 특허 제 5705640, 미국 특허 제 5756817, 미국 특허 제 5955499, 및 미국 특허 제 6140532에 기재되어 있다. 이들 특허 모두 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

화학식 (I)의 화합물의 염 및 에스테르는 상기 화합물을 적절한 용매에서 산(HX)으로 처리하거나 또는 당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 수단에 의해 생성될 수 있다.

특정 화합물의 제조시 대표적인 실시예 뿐만 아니라 상기 반응 스킴의 상세한 설명은 미국 특허 제 5705640, 미국 특허 제 5756817, 미국 특허 제 5955499, 미국 특허 제 6140532에 기재되어 있으며, 모두 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

화학식 I로부터 본 발명의 화합물의 일부는 적어도 하나 그리고 아마도 보다 많은 비대칭 탄소원자를 갖는다는 것이 분명하다. 본 발명은 상기 화합물의 입체화학적으로 순수한 등척 형태 뿐만 아니라 이들의 라세미 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학적으로 순수한 등척 형태는 당 기술분야에 알려진 원리의 적용에 의해 획득될 수 있다. 부분입체이성질체는 분획 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리에 의해 분리될 수 있으며, 그리고 거울상 이성질체는 광학적으로 활성적인 산 또는 염기를 이용한 부분입체이성질체 염의 선택적 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수 입체이성질체는 또한 적절한 입체화학적으로 순수한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나 입체선택적 반응에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물 제조를 위한 어느 공정 도중, 관련된 어느 분자상의 민감하거나 반응적인 기를 보호할 필요가 있거나 요구될 수 있다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999.에 기재되어 있는 바와 같은 통상적인 보호기의 수단에 의해 달성될 수 있다. 상기 보호기는 당 기술분야에 알려진 방법을 이용하여 통상의 후속적인 단계에서 제거될 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "통상적인 항우울제"는 포유류에서 항우울 작용을 가지며 본 발명의 카바메이트 화합물과 함께 사용될 수 있는 공지된 어느 화합물을 의미한다. 따라서, 상기 용어는 이에 한정하는 것은 아니나, 선택적인 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI's); 선택적인 세로토닌 및 노르에페네프린 재흡수 인히비터(SNRI's); 더 기존의 트리시클릭 항우울제; 부프로피온 및 MAO 인히비터를 포함한다.

선택적인 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI's) 및 선택적인 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 인히비터(SNRI's)는 이에 한정하는 것은 아니나 플루옥세틴, 염산염 형태로 판매되는 N-메틸-3-(p-트리플루오로메틸페녹시)-3-페닐프로필아민, 및 이의 두 거울상 이성질체의 라세믹 혼합물을 포함한다. 미국 특허 제 4,314,081은 상기 화합물에 대한 초기 참고문헌이다. Robertson et al., J. Med. Chem, 31, 1412(1988)에는 플루옥세틴의 R 및 S의 분리가 가르쳐져 있으며, 세로토닌 재흡수 인히비터로서의 이들의 활성은 서로 유사한 것으로 나타내고 있다. 이 문헌에서, 단어 "플루옥세틴"은 어느 산 첨가 염 또는 유리 염기를 의미하며 어느 라세믹 혼합물 또는 R 및 S 거울상 이성질체들중 하나를 포함하는 것을 의미하는 것으로 사용되며;

듈록세틴, N-메틸-3-(1-나프탈렌닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민은 일반적으로 염산염 및 (+) 거울상 이성질체로서 투여된다. 이는 이의 고 효능을 나타내는 미국 특허 제 4,956,388에 최초로 가르쳐져 있다. 상기 단어 "듈록세틴"은 상기 분자의 어느 산 첨가 염 또는 유리 염기를 칭하는 것으로 본 명세서에 사용될 것이며;

벤라팍신은 문헌으로 공지되어 있으며, 미국 특허 제 4,761,501에는 이의 합성 방법과 이의 세로토닌 및 노르에피네프린 흡수 인히비터로서의 활성이 가르쳐져 있다. 벤라팍신은 상기 특허에서 화합물 A로 확인되며;

밀나시프란(N,N-디에틸-2-아미노메틸-1-페닐시클로프로판카르복사미드)은 미국 특허 제 4,478,836에 가르쳐져 있으며, 이는 이의 실시예 4에서 밀나시프란으로 제조되었다. 상기 특허에는 이의 화합물을 항우울제로서 기재하고 있다. Moret et al., Neuropharmacology 24, 1211-19(1985)에는 이의 약리학적 활성을 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 인히비터로 기재하고 있으며;

시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조퓨란카르보니트릴은 미국 특허 제 4,136,193에 세로토닌 재흡수 인히비터로 기재되어 있다. 이의 약리적 특성은 Christensen et al., Eur. J Pharmacol. 41, 153(1977)에 기재되어 있으며, 우울증에서 이의 임상적 효능 보고는 Dufour et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 2, 225(1987), 및 Timmerman et al., ibid., 239에서 찾아볼 수 있으며;

플루복사민, 5-메톡시-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-펜타논 O-(2-아미노에틸)옥심은 미국 특허 제 4,085,225에 개시되어 있다. 상기 약물에 대한 과학 기사는 Claassen et al., Brit. J. Pharmacol. 60, 505(1977); 및 De Wilde et al., J. Affective Disord. 4, 249(1982); 및 Benfield et al., Drug 32, 313(1986)에 공개되어 있으며;

파록세틴, 트랜스-(-)-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피퍼리딘은 미국 특허 제 3,912,743 및 4,007,196에서 찾아볼 수 있으며, 상기 약물의 활성에 대한 보고는 Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47, 351(1978); Hassan et al., Brit J. Clin. Pharmacol. 19, 705(1985); Laursen et al., Acta Psychiat. Scand. 71, 249(1985); 및 Battegay et al., Neuropsychology 13, 31(1985)에 기재되어 있으며; 그리고

세트랄린, (1S-cis)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-N-메틸-1-나프틸아민 하이드로클로라이드는 항우울제로서 판매되는 세로토닌 재흡수 인히비터이다. 이는 미국 특허 제 4,536,518에 개시되어 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물은 또한 이에 한정하는 것은 아니나 예를 들어, 5-MCA-NAT(예, 미국 특허 제 6,562,858); 리튬 카보네이트(liCO3), 모노아민 옥시다아제 인히비터(MAO-인히비터); 모노아민 옥시다아제(RIMAs)의 가역성 인히비터, 이에 한정하는 것은 아니나 카파 오피오이드 리셉터 길항제(예, 미국 특허 제 6,528,518)를 포함하는 항간질제 약물(AEDs); 선택적 뉴로키닌 길항제(예, 미국 특허 제 6,436,928), 코르티코트로핀 방출제(CRF) 길항제; 타키키닌의 길항제(예, 미국 특허 제 6,518,273) 및 α-아드레노리셉터 길항제를 포함하는 다른 부류의 항우울제와 함께 사용될 수 있으며, 적절한 모노아민 옥시다아제 인히비터는 이소카르복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민 및 셀레길린, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 적절한 모노아민 옥시다아제의 가역성 인히비터는 모클로베미드, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 적절한 CRF 길항제는 국제 특허 공보 WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 및 WO 94/13677에 기재된 화합물들을 포함한다.

첨가시 본 발명의 화합물은 주로 노르에피네프린 재흡수 인히비터인 기존의 항우울제와 함께 사용될 수 있다. 적절한 노르에피네프린 재흡수 인히비터는 삼차 아민 트리시클릭 및 이차 아민 트리시클릭을 포함한다. 삼차 아민 트리시클릭의 적절한 예는 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민 및 트리미프라민, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

이차 아민 트리시클릭의 적절한 예는 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 및 프로트립틸린 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명에 사용하기에 적절한 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 인히비터는 벤라팍신, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 유사체를 다른 약물과 함께 사용하는 것은 치료에 사용되는 약물의 양을 감소시켜 관찰되는 주요한 부작용을 일부 완화시킬 수 있다. 또한, 약물 투여와 어느 관찰되는 치료학적 징후 사이의 관찰 기간은 조합 효과에 의해 감소될 수 있다.

본 발명에 사용되는 화합물과 관련되어 상기 언급된 모든 미국 특허는 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

정의

편의상 본 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어를 하기에 수집하였다.

본 발명은 기재된 특정 방법론, 프로토콜, 동물 종 또는 속, 및 시약으로 한정되지 않으며 이러한 것들은 달라질 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에 사용된 용어는 단지 특정 구현을 설명하기 위한 목적으로 사용된 것이며, 본 발명의 견지를 한정하려는 것은 아니며 이는 첨부된 청구범위에 의해서만 한정될 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "정신 질환" 및 "정신병"은 진단학 및 통계학적 매뉴얼(DSM IV), 미국 정신의학 협회(APA)에서 제공되는 것들을 칭한다. 이러한 정신 질환은 이에 한정하는 것은 아니나 정동장애, 주요 우울 및 관련 우울 질환을 포함한다. 정동장애의 예는 기분장애, 조증, 주요 우울 장애 및 조울성 정동장애를 포함한다. 기분 장애는 이에 한정하는 것은 아니나 정신병적 특징을 수반하거나 수반하지 않는 주요 우울, 기분 변조성 장애 조울증(I 및 II) 및 감정순환성 장애를 포함하는 우울증을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "대상자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게 포유류, 그리고 가장 바람직하게 사람을 칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의학자에 의해 판별되며, 치료받는 질병 또는 질환의 하나 또는 그 이상의 신호 또는 증상의 완화를 포함하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약학 제제의 양을 의미한다.

용어 "예방학적으로 유효한 양"은 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의학자에 의해 판별되며 조직, 시스템, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 이벤트의 발생 위험을 예방 또는 감소시키는 약학적 약물의 양을 의미한다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르"는 본 발명에 사용되는 화합물의 무독성 염 또는 에스테르를 의미하며, 이는 유리 산을 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응하여 일반적으로 제조된다. 이러한 염의 예는 이에 한정하는 것은 아니나 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 히드록시납토에이트, 요오드화물, 이소티아네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올리트, 옥살레이트, 파마오트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 발러레이트를 포함한다.

따라서, 본 명세서에 사용된 용어 "치료가 요구되는 환자"는 항우울 약물 치료를 받을 수 있는 어느 기분장애, 또는 환자의 현재 임상학적 상태 또는 예후가 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물 단독의 투여 혹은 이에 한정하는 것은 아니나 다른 약물 치료를 포함하는 다른 치료학적 개입과 함께 투여되는 것으로부터 이득될 수 있는 어느 다른 질환을 포함하는 상기 증후군 또는 질환을 현재 갖거나 진전중인 어느 대상자 또는 환자를 칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "파마코포어(pharmacophore)"는 당해 기술분야에 알려져 있으며, 이는 예를 들어, 효소의 저해, 리셉터에 대한 바인딩, 이온의 킬레이트화 등과 같은 선택된 생화학적 효과를 낼 수 있는 분자부를 칭한다. 선택된 파마코포어는 예를 들어, 일 효소의 인히비터 및 제 2 효소의 길항제일 수 있는 것 과 같이, 하나 이상의 생화학적 효과를 가질 수 있다. 치료학적 제제는 동일하거나 다른 생화학적 활성을 가질 수 있는 하나 또는 그 이상의 파마코포어를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 상해, 병상 또는 컨디션의 예방 또는 완화시 어느 성공적 징후를 칭하는 것으로, 증상의 경감; 진정; 감퇴와 같은 어느 객관적 혹은 주관적인 파라미터 또는 환자가 상해, 병상 또는 컨디션에 견딜 수 있게 하는 것; 질병의 퇴화 또는 쇠퇴 또는 악화 속도의 감소; 쇠약해지는 최종 악화 시점을 늦추는 것; 또는 대상자의 신체적 또는 정신적 안녕을 향상시키는 것을 포함한다. 증상의 치료 또는 완화는 신체적 검사, 신경학적 검사 및/또는 정신학적 평가의 결과를 포함하는 객관적 혹은 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 따라서, 상기 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 항우울 작용을 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 제제의 투여를 포함한다. 일 예로, 본 발명의 화합물을 이용한 치료는 기분 장애의 진전을 예방, 억제 또는 저지하기 위해 다른 항우울제 화합물과 함께 수행될 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 효과"는 항우울 작용의 효과적인 공급을 칭한다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 이러한 신경보호 치료가 요구되는 대상자 또는 환자에서 상기한 정의한 바와 같은 치료학적 효과를 생성하기에 충분한 양을 의미한다.

상기 용어 "대상자" 또는 "환자"는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며 본 명세서에서 이에 한정하는 것은 아니나 본 발명의 조성물이 투여될 수 있는 사람 환자를 포함하는 사람 또는 대상자를 포함하는 어느 포유류를 의미한다. 상기 용어 포유류는 사람 환자 및 사람이 아닌 영장류 뿐만 아니라 토끼, 랫트 및 마우스와 같은 실험 동물 및 기타 동물을 포함한다.

치료학적 및 예방학적으로 유효한 투여량을 인스탄트 약학 조성물에 대해 결정하는 방법은 당해 기술분야에 알려져 있다. 예를 들어, 우울증 치료용 보조제로서 사용하는 경우, 상기 화합물은 평균 성인에 대해 하루에 1-2회 섭생시 0.1-400mg의 범위로 매일 투여하는 것으로 사용된다. 그러나, 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방법, 제조물의 강도, 및 질병 상태의 진전에 따라 달라질 수 있다. 또한, 환자 나이, 몸무게, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는 치료받는 특정 환자와 관련된 요인이 투여량을 조절하는데 필요할 것이다.

상기 화합물은 이에 한정하는 것은 아니나 정맥내, 경구, 피하, 근육내, 피내 및 비경구를 포함하는 어느 통상적인 투여 경로에 의해 대상자에게 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 어느 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여용으로 적합한 형태는 알약, 겔캡, 정제, 캐플렛, 캡슐(각각 즉각 방출, 지연 방출 및 점진적 방출 배합물 포함), 과립, 및 분말을 포함하는 고형 형태를 포함한다. 경구 투여용으로 적합한 형태는 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 또한, 비경구 투여용으로 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다.

본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 하나 또는 그 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 통상적인 약학 배합 기술에 따라 약학 캐리어와 함께 친밀히 혼합된다. 캐리어는 필수적이며 부형제는 이에 한정하는 것은 아니나 바인더, 서스펜딩제, 윤활제, 향료, 감미료, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함한다. 경구 투여형으로 조성물 제조시, 어느 통상의 약학 캐리어가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구용 제조시, 적절한 캐리어 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 고형 경구용 제조시, 적절한 캐리어 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다. 비경구용으로, 상기 캐리어는 일반적으로 멸균수를 포함하나 예를 들어, 용해 보조 또는 보존과 같은 목적으로 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주입가능한 서스펜션이 또한 제조될 수 있으며, 이러한 경우 적절한 액체 캐리어, 서스펜딩제 등이 사용될 수 있다.

투여시 이들의 편의성 때문에, 정제 및 캡슐은 가장 유용한 경구 투여 유니트 형태로 대표되며, 이러한 경우 고형 약학 캐리어가 자명하게 사용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용피(enteric coated)될 수 있다. 좌약이 제조될 수 있으며, 이러한 경우 코코아 버터가 캐리어로서 사용될 수 있다. 정제 또는 필은 지연 작용의 잇점을 갖는 투여 형태로 제공되도록 코팅되거나 복합될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 필은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자에 비해 외피 형태이다. 상기 두 성분은 장층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 분해에 저항적이며 내부 투약 성분은 그대로 십이지장으로 통과하거나 방출이 지연되도록 한다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 코팅에 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셀락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로오즈 아세테이트와 같은 물질을 갖는 다수의 폴리머릭 산을 포함한다.

활성 약물은 또한 스몰 유니라멜라 베지클, 라지 유니라멜라 베지클 및 멀티라멜라 베지클과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 형성될 수 있다.

활성 약물은 또한 개별적인 캐리어로서 상기 화합물 분자가 결합되는 모노클로날 항체의 사용에 의해 운반될 수 있다. 활성 약물은 또한 표적가능한 약물 캐리어로서 용해성 중합체와 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐-피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 활성 약물은 예를 들어, 폴리락틱산, 폴리글리콜릭산, 폴리락틱산과 폴리글리콜릭산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴라아세탈, 폴리디히드록피란, 폴리시아노아릴레이트 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체를 포함할 수 있다.

바람직하게 이러한 조성물은 경구, 비경구, 비강, 설하 또는 직장 투여용으로 또는 흡입이나 인서플레이션용으로 정제, 필, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 서스펜션, 미터드 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰플, 자동주입장치 또는 좌약과 같은 단일 투여 형태로 존재할 수 있다.

택일적으로, 상기 조성물은 일주일 또는 한 달 투여용으로 적합한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용으로 저장소 제제로 제공되도록 적응될 수 있다.

상기 약학 조성물은 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 찻숟가락으로 하나, 좌약 등과 같은 투여 유니트당 상기한 바와 같은 유효 투여량을 운반하기에 필요한 활성성분의 양을 함유할 것이다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 투여 유니트당 약 25-400mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게, 상기 범위는 약 50-200mg의 활성 성분이다.

본 발명의 일부 구현으로, 본 발명의 실시에 사용하기 적절한 카바메이트 화합물이 단독으로 투여되거나, 또는 예를 들어 다른 항우울제와 같은 적어도 하나 또는 그 이상의 다른 화합물이나 치료제와 동시에 투여될 것이다. 이러한 구현에서, 본 발명은 환자에서 우울증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료가 요구되는 환자에게 항우울 효과 또는 본 발명의 화합물의 항우울 효과를 증가시키는 능력을 제공하는 능력을 갖는 하나 또는 그 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 함께 본 명세서에 기재된 카바메이트 화합물중 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 화합물, 치료제 또는 공지 약물의 "동시 투여" 또는 "공동 투여"는 통상의 항우울제 및, 추가적으로, 공지 약물과 상기 화합물 모두가 치료 효과를 갖게 되는 시간에서 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 일부 경우에, 이러한 치료 효과는 상승적일 것이다. 이러한 동시 투여는 본 발명의 화합물 투여에 대해 통상적 항우울제의 동시(즉, 동일한 시간에), 전, 또는 후속적 투여를 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 통상적 기술을 가진 자는 특정 약물과 본 발명 화합물의 투여에 대해 적절한 타이밍, 순서 및 투여량을 정하는데 어려움이 없을 것이다.

또한, 일부 구현으로, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자 또는 대상자에게 보조적인 항우울 작용을 제공하는 의약품 제조를 위해 단독으로 사용되거나 또는 서로 조합하여 사용되거나 또는 상기한 바와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 치료 약물, 또는 이의 염 혹은 에스테르와 조합하여 사용될 것이다.

본 명세서에 사용된 용어, "C₁-C₄ 알킬"은 1-4 탄소 원자를 갖는 치환 혹은 비치환 지방족 하이드로카본을 칭한다. "알킬"의 정의에 특히 포함되는 것으로는 임의로 치환되는 지방족 하이드로카본이다. 본 발명의 바람직한 구현으로, C₁-C₄ 알킬은 비치환된 것 혹은 페닐로 치환된 것이다.

본 명세서에 사용된 용어 "페닐"은 단독으로 사용되거나 다른 기의 일부로 사용되거나 상관없이 이는 6 탄소원자를 갖는 치환 혹은 비치환 방향족 하이드로카본 고리로 정의된다. "페닐"의 정의에 특히 포함되는 것으로는 임의로 치환되는 페닐기이다. 예를 들어, 본 발명의 바람직한 구현으로, "페닐"은 비치환된 것 혹은 할로겐, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 알콕시, 아미노, 니트로 또는 시아노로 치환된 것이다.

대표적인 2-페닐-1,2-에탄디올 모노카바메이트 및 디카바메이트는 예를 들어, 하기 화합물들을 포함한다:

본 발명은 화학식 1의 단리된 거울상 이성질체의 사용을 포함한다. 일 바람직한 구현으로, 화학식 1의 단리된 S-거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물이 대상자에게 보조적인 항우울 효과를 제공하기 위해 사용된다. 다른 바람직한 구현으로, 화학식 1의 단리된 R-거울상 이성질체를 포함하는 약학 조성물이 대상자에게 항우울 효과를 제공하기 위해 사용된다.

본 발명은 또한 화학식 1의 거울상 이성질체들의 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 일 견지로, 일 거울상 이성질체가 지배적일 것이다. 혼합물에서 지배적인 거울상 이성질체는 혼합물에서 어느 다른 거울상 이성질체보다 많은 양으로, 예를 들어, 50%이상의 양으로 존재하는 것이다. 일 견지로, 일 거울상 이성질체는 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98%이상의 정도로 지배적일 것이다. 일 바람직한 구현으로, 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물에서 지배적인 거울상 이성질체는 화학식 1의 S-거울상 이성질체이다.

본 발명은 화학식 1로 표현되는 화합물의 거울상 이성질체 및 이성질체 혼합물을 사용하는 방법을 제공한다. 화학식 1의 카바메이트 거울상 이성질체는 벤질 위치에 비대칭 키랄 탄소를 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 제 2 지방족 탄소이다.

단리되어지는 거울상 이성질체는 이에 상응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 것이다. 따라서, 단리된 거울상 이성질체는 분리기술을 통해 분리되거나 이에 상응하는 거울상 이성질체가 없도록 제조된 화합물을 칭한다. 본 명세서에 사용된 용어 "실질적으로 없는"이란 상기 화합물이 현저히 보다 높은 비율의 일 거울상 이성질체로 이루어진 것을 의미한다. 바람직한 구현으로, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 90중량% 포함한다. 본 발명의 다른 구현으로, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 99중량% 포함한다. 바람직한 거울상 이성질체는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술분야의 숙련자에게 알려진 어느 방법에 의해 라세믹 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 또는 바람직한 거울상 이성질체는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

약제로서의 카바메이트 화합물:

본 발명은 약제로서 화학식 1의 라세믹 혼합물, 거울상 이성질체 및 단리된 거울상 이성질체를 제공한다. 상기 카바메이트 화합물은 약제로서 대상자에게 보조적인 항우울 작용을 제공하기 위해 배합된다.

일반적으로, 본 발명의 카바메이트 화합물은 경구, 구강, 국소, 전신성(예, 경피, 비강, 또는 좌약) 또는 비경구(예, 근육내, 피하, 또는 정맥내 주사)를 포함하는 치료 약물 투여에 대해 당해 기술분야에 알려진 어느 공지 방법에 의해 약학 조성물로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 신경계로의 직접적 투여는 펌프 장치를 이용하거나 이용하지 않는 두개내 또는 척추내 바늘을 통한 운반에 의한 예를 들어, 뇌내, 뇌실내(intraventriculara 또는 intracerebroventricular), 수막강, 인트라시스터널, 척수내 또는 척수주변 투여 경로를 포함할 수 있다.

조성물은 정제, 필, 캡슐, 반고형, 분말, 지연 방출 배합물, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 어느 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며; 그리고 적어도 하나의 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함할 수 있다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자에게 잘 알려져 있으며, 상기 조성물을 배합하는 방법은 Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고문헌에서 찾아볼 수 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다. 적절한 액체 캐리어, 특히 주입가능한 용액을 위한 액체 캐리어는 물, 수성 염 용액, 수성 덱스트로즈 용액, 및 글리콜을 포함한다.

상기 카바메이트 화합물은 수성 서스펜션으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 서스펜션은 수성 서스펜션 제조에 적절한 부형제와 혼합된 혼합물내에 카바메이트 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 소디움 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아와 같은 서스펜딩제, 및 천연 발생 인지질(예, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 응축 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 긴 사슬 지방족 알코올의 응축 생성물(예, 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 응축 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 안하이드리드로부터 유도된 부분 에스테르의 응축 생성물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리트)과 같은 분산 혹은 습윤제를 포함할 수 있다.

상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 또는 그 이상의 보존제, 하나 또는 그 이상의 착색제, 하나 또는 그 이상의 향료, 및 수크로즈, 아스파탐 또는 사카린과 같은 하나 또는 그 이상의 감미제를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 오일 서스펜션은 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일에 또는 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일에 또는 이들의 혼합물에 카바메이트 화합물을 서스펜딩하여 배합될 수 있다. 오일 서스펜션은 밀랍, 고체 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 감미제는 글리세롤, 소프비톨 또는 수크로즈와 같은 비위에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 배합물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주입가능한 오일 비이클의 예로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997을 참조바란다. 본 발명의 약학 배합물은 또한 오일-인-워터 에멀젼 형태로 존재할 수 있다.

오일상은 상기한 바와 같은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

적절한 에멀젼화제는 검 아카시아 및 검 트라가칸트와 같은 천연 검, 콩 레시틴과 같은 천연 인지질, 소르비탄 모노-올리트와 같은 지방산 및 헥시톨 안하이드리드로부터 유도된 에스테르 및 부분 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리트와 같은 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 응축 생성물을 포함한다. 상기 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭시르의 배합물에서와 같이 감미제 및 향료를 함유할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 완화제, 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.

단독 또는 다른 적절한 성분과 조합으로 선택된 화합물은 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 배합물(즉, 이들은 "분무"될 수 있다)로 제조될 수 있다. 에어로졸 배합물은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 기밀구조 어셉터블 추진체내로 장입될 수 있다.

예를 들어, 관절내(in the joints), 정맥내, 근육내, 피내, 복막내, 및 피하 경로에 의한 것과 같은 비경구 투여에 적합한 본 발명의 배합물은 항산화제, 버퍼, 세균 발육 저지제, 및 의도된 수용자의 혈액과 배합물이 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장 멸균 주사액을 포함할 수 있으며, 그리고 서스펜딩제, 용해제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 서스펜션을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 특히 허용적인 비이클은 물 및 링거액이다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매체로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 어느 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사가능한 제조물에 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균이며 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다.

상기 화합물은 충분히 용해성인 경우, 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매를 사용하거나 혹은 사용하지 않고 일반 염수에 직접 용해될 수 있다. 미세하게 분할되는 화합물의 분산물은 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액에서 또는 아라키스 오일과 같은 적절한 오일에서 제조될 수 있다. 이러한 배합물은 통상의 잘 알려진 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 상기 배합물은 적절한 생리학적 컨디션 요구에 따라 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같은 pH 조정 및 완충제, 독성 조정제와 같은 약학적으로 허용가능한 보조 물질을 함유할 수 있다.

이러한 배합물에서 카바메이트 화합물의 농도는 매우 광범위하게 달라질 수 있으며, 선택된 특정 투여 방법 및 환자의 요구에 따라 유체 체적, 점도, 체중 등에 기초하여 일차적으로 선택될 것이다. IV 투여에 있어서, 상기 배합물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 서스펜션과 같은 멸균 주사가능한 제조물일 수 있다. 이러한 서스펜션은 적절한 분산제 혹은 습윤제 및 서스펜딩제를 이용하여 알려진 기술에 따라 배합될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제조물은 또한 1,3-부탄디올의 용액과 같은 무독성 비경구 수용가능한 희석제 또는 용매내의 멸균 주사가능한 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 권장 배합물은 앰플 및 바이얼과 같은 단위-투여 또는 다중-투여 밀봉 용기에 존재할 수 있다. 주사 용액 및 서스펜션은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 실시에 사용하기 적절한 카바메이트 화합물이 존재할 수 있으며, 바람직하게 경구 투여된다. 상기 조성물에서 본 발명 화합물의 양은 조성물의 타입, 유니트 투여량의 크기, 첨가제의 종류 및 당해 기술분야의 통상의 기술을 가진자에게 잘 알려진 다른 인자들에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들어, 상기 카바메이트 화합물 0.000001-50중량%(%w), 바람직하게 0.00001-25중량% 및 나머지의 첨가제 혹은 첨가제들을 포함할 수 있다.

경구 투여용 약학 배합물은 경구 투여용으로 적절한 투여량으로 당해 기술분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 캐리어를 이용하여 배합될 수 있다. 이러한 캐리어는 약학 배합물이 정제, 필, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로진즈, 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등 환자가 소화하기에 적절한 단위 투여 형태로 배합되도록 한다.

경구 투여용으로 적합한 배합물은 (a) 물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 현탁된 유효량의 약학 배합물과 같은 액체 용액; (b) 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴과 같은 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 교갑 또는 정제; (c) 적절한 액체내의 서스펜션; 및 (d) 적절한 에멀젼으로 구성될 수 있다.

경구용 약학 제조물은 본 발명의 화합물과 고형 첨가제를 혼합하고, 임의로 그 결과물인 혼합물을 분쇄하고, 그리고 적절한 부가 화합물을 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 획득될 수 있으며, 필요에 따라 정제 또는 당의정 코어로 획득될 수 있다. 적절한 고형 첨가제는 카보하이드레이트 또는 단백질 충전재이며, 이에 한정하는 것은 아니나 락토즈, 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물의 전분; 메틸 셀룰로오즈, 히드록시메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로오즈 또는 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈; 및 아라빅 및 트라가칸트를 포함하는 검 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함한다.

필요에 따라, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 소디움 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 분해제 또는 용해제가 첨가될 수 있다. 정제형은 하나 또는 그 이상의 락토즈, 수크로즈, 만니톨, 소르비톨, 칼슘, 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로오즈, 젤라틴, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 첨가제들, 착색제, 필러, 바인더, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향료, 염료, 분해제, 및 약학적으로 친화적인 캐리어를 포함할 수 있다. 로진즈형은 예를 들어, 수크로즈와 같은 향료내에 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세린과 같은 비활성 베이스 및 상기 활성 성분에 부가적으로 당해 기술분야에 알려진 캐리어를 함유하는 아카시아 에멀션, 겔 등을 포함하는 향정을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 통상의 온도에서는 고형이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용해되어 약물을 방출하게 되는 적절한 무자극성 첨가제와 함께 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 화합물은 또한, 좌약, 통기법, 분말 및 에어로졸 배합물을 포함하는 비강, 안구내, 질내, 및 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다(스테로이드 흡입제의 참조예, Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann, Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱, 용액, 서스펜션, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 및 에어로졸로서 배합되어 국부 경로에 의해 경피전달될 수 있다.

캡슐화 물질이 또한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 용어 "조성물"은 다른 캐리어가 함유되거나 함유되지 않은 배합물로서 캡슐화 물질과 함께 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한 체내에 서서히 방출되도록 마이크로스피어로 운반될 수 있다. 일 구현으로, 마이크로스피어는 서서히 피하 방출되는 약물(예, 미페프리스톤)-함유 마이크로스피어의 피내 주사를 통해 투여될 수 있으며(참조 Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); 또는 생분해가능하고 주사가능한 겔 배합물로서(참조, 예, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); 또는 경구 투여용 마이크로스피어로서(참조, 예, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997) 투여될 수 있다. 경피 및 내피 경로 모두 수주 또는 수개월동안 일정한 운반을 제공한다. 교갑이 또한 본 발명의 화합물 운반에 사용될 수 있다.

다른 구현으로, 본 발명의 화합물은 세포막과 융합되거나 엔도사이토즈되는 리포좀을 사용하여, 즉, 세포의 표면막 단백질 수용체와 결합하여 엔도사이토시스를 일으키는 리포좀에 부착된 리간드를 이용함으로써 운반될 수 있다. 리포좀을 사용함으로써, 특히 리포좀 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나 혹은 그렇지 않으면 특정 기관에 우선적으로 향하는 경우, 생체내에서 카바메이트 화합물의 표적 세포로의 운반이 집중될 수 있다(참조, 예, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

본 발명의 약학 배합물은 염으로 제공될 수 있으며, 이에 한정하는 것은 아니나 하이드로클로릭, 설퓨릭, 아세틱, 락틱, 타르타릭, 말릭, 숙시닉 등을 포함하는 다수의 산으로 형성될 수 있다. 염은 이에 상응하는 유리 염기 형태인 수성 혹은 다른 포로토닉 용매에 보다 용해적인 경향이 있다. 다른 경우에, 바람직한 제조물은 동결건조된 분말일 수 있으며, 이는 예를 들어, 다음중 일부 또는 모두를 함유할 수 있다: 1-50mM 히스티딘, 수크로즈 0.1-2%, 만니톨 2-7%, pH 4.5-5.5(사용전 버퍼와 혼합된다).

약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르는 약학적으로 허용가능하고 원하는 약학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 칭한다. 이러한 염은 화합물에 산성 프로톤이 존재하는 경우에 형성될 수 있으며 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 예를 들어, 소디움 및 포타슘, 마그네슘 및 알루미늄과 같은 알칼리 금속으로 형성되는 것들을 포함한다. 적절한 무기 염은 예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등과 같은 아민 염기와 같은 유기 염기로 형성되는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한 모체 화합물내 아민부와 무기 산(예, 하이드로클로릭산 및 하이드로브로믹산) 및 유기산(예, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 메탄설폰산 및 벤젠설폰산과 같은 알칸- 및 아렌-설폰산)의 반응으로 형성되는 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 에스테르는 화합물에 카르복시, 설포닐옥시, 및 포스포녹시기가 존재하는 것으로부터 형성되는 에스테르를 포함한다. 두개의 산성기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있으며, 마찬가지로 두개이상의 산성기가 존재하는 경우 이러한 기의 일부 또는 모두가 염화되거나 에스테르화될 수 있다.

본 발명에서 명명되는 화합물들은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 또는 염화 및/또는 에스테르화 형태로 존재할 수 있으며, 그리고 이러한 화합물의 명명은 본래의(염화되지 않으며 에스테르화되지 않은) 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식 (1)의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르 형태를 포함한다. 하나이상의 화학식 1의 거울상 이성질체의 결정형이 존재할 수 있으며 이러한 것들 역시 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약학 조성물은 임의로, 카바메이트 화합물에 부가적으로 우울증 또는 기타 기분 장애의 치료에 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 카바메이트 화합물은 이의 투여를 단순화시키기 위해 고정 투여 배합으로 다른 항우울제와 물리적으로 혼합될 수 있다.

약학 조성물 배합 방법은 하기와 같은 다수 공개문헌에서 찾아볼 수 있다. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Second Edition. Revised and Expanded. Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, edited by Avis et al; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc.

상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균상태로, 실질적으로 등장성으로 배합되며 미국 식약청의 모든 Good Manufacturing Practice(GMP) 규정에 전적으로 순응하여 배합된다.

처방 계획

본 발명은 카바메이트 화합물을 이용하여 포유류에서 보조적인 항우울 작용을 제공하는 방법을 제공한다. 보조적인 항우울 작용을 제공하기에 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료학적으로 또는 약학적으로 유효한 투여량으로 정의된다. 투여 스케쥴 및 이러한 사용에 효과적인 양, 즉, 투여 또는 처방 계획은 질병의 단계, 환자의 육체적 상태, 나이 등을 포함하는 여러 가지 요인에 따라 달라질 것이다. 환자에 대한 처방 계획을 계산하는 경우, 투여 방법이 또한 고려된다.

당해 기술분야의 통상의 기술을 가진 자는 과도한 실험없이 그 기술과 본 명세서를 가지고 본 발명의 실시를 위한 특정 치환된 카바메이트 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 결정할 수 있을 것이다(참조, 예, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculations). 치료학적으로 유효한 투여는 활성제의 어느 독성 또는 유해한 부작용이 치료학적으로 이로운 효과에 의해 임상적으로 상쇄되는 것이다. 각각의 특정 환자에 대해서, 특정 처방 계획은 개별적인 요구 및 상기 화합물의 투여를 시행하거나 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 평가되고 조절되어야 한다는 것이 또한 주시된다.

치료 목적으로, 본 명세서에 기재된 조성물 또는 화합물은 장기간에 걸친 기간에 연속적 공급을 통해 또는 반복 투여 프로토콜로(예, 시간마다, 매일 또는 매주의 반복 투여 프로토콜) 단일의 거환약으로 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 배합물은 예를 들어, 매일 1회 또는 수회, 주당 3회 또는 매주 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현으로, 본 발명의 약학 배합물은 매일 1회 또는 2회 경구 투여된다.

이러한 정황에 있어서, 생물학적으로 활성적인 제제(들)의 치료학적으로 유효한 투여는 임상학적으로 항우울 작용을 제공하는 결과를 낳는 장기간 치료 요법의 반복 투여를 포함할 수 있다. 이러한 정황에 있어서 유효 투여량의 결정은 전형적으로 사람 임상 시도가 후속하는 동물 모델 연구에 기초하며, 대상자에서의 표적된 노출 증상 또는 컨디션의 빈도 또는 강도가 현저히 감소하는 효과적인 투여량 및 투여 프로토콜을 결정함으로써 유도된다. 이와 관련된 적절한 모델은 예를 들어, 뮤린, 랫트, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술분야에 알려진 기타 허용되는 동물 모델을 포함한다. 택일적으로, 유효 투여량은 시험관내 모델(예, 면역학적 및 조직병리학적 어세이)을 이용하여 검출될 수 있다. 이러한 모델을 이용하는 경우, 생물학적으로 활성적인 제제(들)의 치료학적으로 유효한 양을 투여하기에 적절한 농도 및 투여량(예, 원하는 반응을 유도하기에 비강 효과적인, 경피 효과적인, 정맥내 효과적인, 또는 근육내 효과적인 양)을 검출하기 위해 통상적인 계산 및 조정이 전형적으로 요구된다.

본 발명의 예시적인 구현으로, 상기 화합물의 유니트 투여형이 표준 투여 요법을 위해 제조된다. 이러한 경우에, 의사의 지시에 따라 조성물은 보다 작은 투여량으로 쉽게 분할될 수 있다. 예를 들어, 유니트 조제는 포장 분말, 바이얼 또는 앰플로, 그리고 바람직하게 캡슐 또는 정제 형태로 제조될 수 있다.

상기 조성물의 이러한 유니트 조제에 존재하는 활성 화합물은 예를 들어, 환자의 특정 요구에 따라 매일 일회 또는 수회 투여용으로 약 10mg 내지 약 1g이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1g의 최소 일일 투여량으로 치료 요법을 시작함으로써, 상기 카바메이트 화합물의 혈 수준은 보다 크거나 적은 투여가 지시되는지 검출하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물의 효과적인 투여는 예를 들어, 약 0.01 내지 150mg/kg/dose의 경구 또는 비경구 투여로 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는 약 0.1 내지 25mg/kg/dose, 보다 바람직하게 약 0.2 내지 약 18mg/kg/dose가 될 것이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 투여 유니트당 함유되는 활성 성분의 치료학적으로 유효한 양은 예를 들어, 70kg의 평균 체중을 갖는 대상자에 대해 예를 들어, 약 1 내지 7000mg/day가 될 수 있다.

본 발명의 방법은 또한 보조 항우울 작용을 제공하는데 사용되는 키트에 제공된다. 본 발명의 하나 또는 그 이상의 카바메이트 화합물을 포함하는 약학 조성물을 치료 이득적인 하나 또는 다른 화합물의 가능한 첨가와 함께 적절한 캐리어로 배합한 후, 이는 적절한 용기에 넣어지고 보조적인 항우울 작용을 제공하는 것으로 라벨링될 수 있다. 또한, 항우울 작용을 제공하는데 유용한 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 다른 약제가 용기에 넣어질 수 있을 뿐만 아니라 표시된 질병의 치료용으로 라벨링될 수 있다. 이러한 라벨링은 예를 들어, 각 약제의 투여에 대한 양, 빈도 및 방법과 관련된 사용 설명서를 포함할 수 있다.

앞서 본 발명을 명확한 이해를 위해 예를 들어 상세히 설명하였음에도 불구하고, 특정 변화 및 변형이 상기 설명에 의해 인식되고 첨부된 청구범위의 견지내에서 과도한 실험을 거치지 않고 실행될 수 있으며, 이는 한정하지 않고 예증으로서 표현되는 것으로 숙련자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 본 발명의 특정 견지를 설명하기 위해 제공되며 한정되는 것을 의미하는 것은 아니다.

인용 참고문헌

본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 전체적으로 참고문헌으로 편입되는 각 간행물 또는 특허 또는 특허 출원이 명확하고 낱낱이 나타내어지는 정도로 전체적으로 모든 목적으로 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

본 명세서에서 참고문헌의 디스커션은 단지 이들의 저자에 의해 제기된 주장을 요약하는 것으로 의도되며 어느 참고문헌이 선행 기술을 구성하는지에 대한 입장을 밝히는 것은 아니다. 본 출원인은 인용된 참고문헌의 정확성 및 타당성을 제기하는 권리를 갖는다.

본 발명은 본 출원서에 기재된 특정 구현의 형태로 제한되는 것은 아니며, 이는 본 발명의 각 견지의 하나의 설명으로 의도된다. 본 발명의 다수의 변형 및 변화가 이의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있으며 이는 당해 기술분야의 숙련자에게 분명할 것이다. 본 명세서에 열거된 것들에 부가적으로 본 발명의 범위내에 있는 기능적으로 동등한 방법 및 장치는 앞선 설명 및 첨부된 도면으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 이러한 변형 및 변화는 첨부된 청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 단지 이러한 청구범위에 권리가 주어지는 모든 균등물의 범위내에서 첨부된 청구범위에 의하여 한정된다.

Claims

우울증 치료가 요구되는 대상자에게 치료학적으로 유효한 양의 통상적인 항우울제 및 치료학적으로 유효한 양의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 우울증을 치료하는 방법:

(I)

상기 식에서

R은 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1-3 탄소원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1-3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버이며;

x는 1-3의 정수이며, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있으며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부 터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
제 1항에 있어서, R은 수소이며 x는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1항에 있어서, R, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택되며 x는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
우울증 치료가 요구되는 대상자에게 치료학적으로 유효한 양의 통상적인 항우울제 및 치료학적으로 유효한 양의 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 거울상 이성질체 또는 화학식 (I)의 하나의 거울상 이성질체가 지배적인(predominate) 거울상 이성질체성 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 동시 투여하는 단계를 포함하는, 대상자에서 우울증을 치료하는 방법:

(I)

상기 식에서

R은 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1-3 탄소원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1-3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버이며;

x는 1-3의 정수이며, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있으며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
제 4항에 있어서, Rx는 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, Rx, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 90%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 98%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 거울상 이성질체는 하기 화학식 Ia로 구성되는 그룹으로부터 선택된 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법:

(I)

화학식 Ia

상기 식에서

R은 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐, 1-3 탄소원자를 함유하는 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 1-3 탄소 원자를 함유하는 티오알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버이며;

x는 1-3의 정수이며, 단 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 다를 수 있으며;

R₁ 및 R₂는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 수소, 1-8 탄소원자의 저급 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소원자의 시클로알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; R₁ 및 R₂는 연결되어 수소, 알킬, 및 아릴기로 구성되는 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 5-7 멤버드 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 고리 화합물은 1-2 질소 원자 및 0-1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
제 9항에 있어서, R은 수소이며 x는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, R, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택되며 x는 1인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9항에 있어서, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 90%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 화학식 I로 구성되는 그룹으로부터 선택된 하나의 거울상 이성질체는 약 98%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4항에 있어서, 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 (I)의 거울상 이성질체는 화학식 Ib의 거울상 이성질체 또는 화학식 Ib의 거울상 이성질체가 지배적인 거울상 이성질체 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.

화학식 Ib
제 14항에 있어서, 화학식 Ib의 거울상 이성질체는 약 90%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 화학식 Ib의 거울상 이성질체는 약 98%이상의 범위로 지배적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 통상적인 항우울제는 선택적 세로토닌 재흡수 인히비터(SSRI's); 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 인히비터(SNRI's); 더 기존의 트리시클릭 항우울제(TCAs); 모노아민 옥시다아제 인히비터(MAO-인히비터), 모노아민 옥시다아제의 가역성 인히비터(RIMAs), 삼차 아민 트리시클릭 및 이차 아민 트리시클릭 항우울제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 통상적인 항우울제는 플루옥세틴, 듈록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 시탈로프람, 플루복사민, 파록세틴, 세트랄린, 5-MCA-NAT, 리튬 카보네이트(liCO3), 이소카복사지드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 모클로브 마이드, 카파 오피오드 수용체 길항제; 선택적인 뉴로키닌 길항제, 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 길항제, 타키키닌의 길항제, α-아드레노리셉터 길항제, 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민; 벤라팍신, 트리미프라민, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노트립틸린 및 프로트립틸린, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 14항에 있어서, 상기 거울상 이성질체의 치료학적으로 유효한 양은 약 0.01-300 mg/kg/dose인 것을 특징으로 하는 방법.