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KR20060009838A - 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 - Google Patents

1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 Download PDF

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KR20060009838A
KR20060009838A KR1020057019319A KR20057019319A KR20060009838A KR 20060009838 A KR20060009838 A KR 20060009838A KR 1020057019319 A KR1020057019319 A KR 1020057019319A KR 20057019319 A KR20057019319 A KR 20057019319A KR 20060009838 A KR20060009838 A KR 20060009838A
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South Korea
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unsubstituted
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benzoic acid
phenyl
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게리 미첼 카프
성우 황
구앙밍 첸
네일 그레고리 암스테드
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피티씨 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 신규 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 유도체를 사용하는 방법, 및 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 유도체를 포함하는 제약 조성물을 개시하고 있다. 상기 방법에는 조기 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절함으로써 경감되는 질환의 치료 또는 예방 방법, 또는 이와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법이 포함된다.
옥사디아졸 벤조산 화합물, 조기 해독 종결, 넌센스-매개 mRNA 붕괴, 유전 질환

Description

1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물 {1,2,4-Oxadiazole Benzoic Acid Compounds}
본 발명은 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 이들 화합물 또는 조성물을 투여하여 mRNA의 넌센스(nonsense) 돌연변이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
세포에서의 유전자 발현은 전사 및 해독의 순차적 과정에 따라 달라진다. 또한, 이들 과정에 의해 유전자의 뉴클레오티드 서열로부터 그의 상응하는 단백질이 생성된다.
전사는 RNA 중합효소에 의한 DNA로부터의 mRNA 합성을 수반한다. 전사는 유전자의 프로모터 영역에서 시작되며, 예를 들어 신생 RNA에서 스템-루프(stem-loop) 구조가 형성되거나 rho 유전자 생성물이 결합되는 등과 같이 종결이 유도될 때까지 계속된다.
이어서, tRNA, tRNA 신테타제 및 기타 각종 단백질 및 RNA 종의 보조하에 리보솜상에서 일어나는 해독 과정을 통해 mRNA로부터 단백질이 생성된다. 해독은 개시, 신장 및 종결의 3가지 단계를 포함한다. 해독은 단백질 인자, mRNA, tRNA, 보조인자 및 리보솜 서브유닛으로 구성된 개시 복합체의 형성에 의해 개시되며, 이것 은 mRNA상에서 해독 기구에 의한 해독이 시작되도록 지시하는 mRNA상의 신호를 인식한다.
일단 개시 복합체가 형성되면, 리보솜의 펩티딜 트랜스퍼라제 활성 뿐만이 아니라 tRNA 및 tRNA 신테타제에 의한 아미노산의 반복적 부가를 통해 폴리펩티드 쇄가 신장된다. 리보솜의 A 부위에 3가지 종결 코돈 (UAA, UAG, UGA) 중 하나가 존재한다는 것은, 폴리펩티드 쇄 방출 인자 (RF)가 종결 신호에 결합하고 인식하게 하는 신호를 제공하는 것이다. 이어서, 리보솜의 P 부위에 위치한 tRNA의 3' 뉴클레오티드와 신생 폴리펩티드 쇄 사이의 에스테르 결합이 가수분해된다. 완성된 폴리펩티드 쇄가 방출되고, 리보솜 서브유닛은 또다른 해독 과정을 위해 재순환된다.
DNA 서열에서 수많은 염기가 변경된 돌연변이는 삽입 돌연변이 또는 결실 돌연변이 (프레임쉬프트(frameshift) 돌연변이)로 분류되며, 게놈의 대부분을 파괴할 수 있다. DNA에서 하나의 염기가 또다른 염기로 변화된 돌연변이는 표지된 미스센스(missense) 돌연변이이며, 동종 염기간 변환 (transition; 하나의 퓨린이 또다른 퓨린으로 바뀌거나, 또는 하나의 피리미딘이 또다른 피리미딘으로 바뀜) 및 이종 염기간 변환 (transversion; 퓨린이 피리미딘으로 바뀌거나, 또는 피리미딘이 퓨린으로 바뀜)의 부류로 세분된다.
삽입, 결실, 동종 염기간 변환 및 이종 염기간 변환 돌연변이는 넌센스 돌연변이, 또는 염기 돌연변이 또는 프레임쉬프트 돌연변이에 의해 아미노산 코돈이 3가지 정지 코돈 중 하나로 변화되는 쇄 종결 돌연변이를 초래할 수 있다. 이러한 조기(premature) 정지 코돈은 세포에서 조기 해독 종결로 인한 이상(異常) 단백질 을 생성할 수 있다. 필수 유전자에서의 넌센스 돌연변이는 치명적일 수 있으며, 또한 수많은 질환, 예를 들어 암, 지질 침착 장애, 근이영양증, 낭성 섬유증 및 혈우병 등을 일으킬 수도 있다.
넌센스 돌연변이가 일어난 박테리아 균주 및 진핵 균주에서는, tRNA 분자 중 하나에서 돌연변이가 일어나 돌연변이체 tRNA가 넌센스 코돈을 인식할 수 있게 되거나, 해독 과정에 관여하는 단백질에서 돌연변이가 일어나거나, 리보솜 (리보솜 RNA 또는 리보솜 단백질)에서 돌연변이가 일어나거나, 또는 해독 과정을 변경시키는 것으로 알려진 화합물 (예컨대 시클로헥스이미드 또는 아미노글리코시드 항생제)의 첨가에 의해 넌센스 돌연변이가 저해될 수 있다. 이로 인해, 폴리펩티드 쇄의 넌센스 돌연변이 부위에 아미노산이 혼입될 것이고, 해독이 넌센스 코돈에서 조기 종결되지 않을 것이다. 삽입된 아미노산이 야생형 단백질의 원래 아미노산과 반드시 동일하지는 않겠지만, 많은 아미노산 치환은 단백질의 구조나 기능에 커다란 영향을 미치지 않는다. 따라서, 넌센스 돌연변이가 저해되어 생성된 단백질은 야생형 단백질의 활성과 유사한 활성을 보유할 수 있다. 이러한 시나리오는, 넌센스 돌연변이의 저해를 통해 해독의 조기 종결을 피함으로써 넌센스 돌연변이와 관련된 질환을 치료하는 기회를 제공한다.
아미노글리코시드 항생제가 진핵 정지 코돈이 해독되지 않고 지나치는 현상(readthrough)을 촉진시키는 능력을 보유한다는 점에서, 이들 약물은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 인간 질환에 대한 잠재적인 치료제로서 매력적인 관심을 끌고 있다. 이러한 치료 전략이 실용화될 수 있는 질환의 예는, 치명적인 소아 신경퇴 행성 질환이며 현재로서는 효과적인 치료법이 없는 통상의 후기 유아 뉴런 지방갈색소증(late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis; LINCL)이다. 리소좀 트리펩티딜-펩티다제 1 (TPP-I)을 코딩하는 유전자 CLN2에서의 조기 정지 코돈 돌연변이는 LINCL로 진단된 소아의 대략 절반에서의 질환과 관련이 있다. LINCL 세포주에서 아미노글리코시드 젠타마이신이 TPP-I 활성을 복구하는 능력을 보유하는지의 여부가 시험된 바 있다. 환자에서 유래된, 통상적으로 나타나는 넌센스 돌연변이 (Arg208Stop) 및 상이한 희귀 넌센스 돌연변이가 이종으로 복합된 한 세포주에서는, 젠타마이신 처치시에 TPP-I의 정상 수준의 대략 7％가 최대로 복구되었다. 이러한 결과는, 아미노글리코시드 또는 그와 기능적으로 유사한 약제에 의한 넌센스 돌연변이의 약리학적 저해가 LINCL에서의 치료 잠재력을 가질 수 있음을 시사하는 것이다 [Sleat et. al., Eur. J. Ped. Neurol. 5:Suppl A 57-62 (2001)].
낭성 섬유증 막횡단 전도 조절자 (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CFTR) 유전자에 조기 정지 코돈을 갖는 배양된 세포에서는 아미노글리코시드를 사용한 처치로 인해 전장 CFTR이 생성되었다 ([Bedwell et. al., Nat. Med. 3:1280-1284 (1997)], [Howard et. al. Nat. Med. 2:467-469 (1996)]). 듀시엔형 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy)에 대한 마우스 모델에서는, 젠타마이신 술페이트가 조기 정지 코돈에서의 해독 종결을 저해하여 전장 디스트로핀이 생성되는 것으로 관찰되었다 [Barton-Davis et. al., J. Clin. Invest. 104:375-381 (1999)]. 전장 디스트로핀의 양이 약간 증가한 것은, mdx 마우스에서 수축-유도된 손상에 대한 보호를 제공하였다. 이 연구에서는, 넌센스 코 돈 부위에 삽입된 아미노산은 측정되지 않았다.
넌센스 코돈의 오독(誤讀)(misreading)을 매개하여 조기 해독 종결을 저해하는 소분자(small molecule) 치료제 또는 예방제가 수많은 질환의 치료에 유용할 것이다. 소분자 약물, 특히 경구를 통한 생체이용이 가능한 약물의 발견은 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 질환에 대하여 사용될 수 있는 광범위한 스펙트럼의 선택적 치료제의 도입을 유도할 수 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 신규 화합물, 신규 제약 조성물 및 신규 치료 방법을 포함한다. 상기 화합물, 조성물 및 방법은, 부분적으로는 각종 질환에서 소정의 역할을 수행하는 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절을 기초로 한다. 이러한 질환은 해독의 조기 종결로 인한 활성 단백질의 생성량 감소에 기인하여 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물은 mRNA의 해독이 넌센스 돌연변이를 지나쳐서 전장 단백질이 생성될 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 화합물, 조성물 및 각종 질환, 특히 유전 질환의 치료 및 예방 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물, 전구약물, 다형체, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체의 혼합물을 비롯한 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112005057298516-PCT00001
상기 식에서,
Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
n은 1 내지 7의 정수이다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 포함한다.
Figure 112005057298516-PCT00002
상기 식에서,
Z는 화학식 I에서 정의된 바와 같고,
R은 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 화학식 I 및 II의 화합물은 제약상 허용 되는 염, 수화물, 포접 화합물, 전구약물, 다형체, 생가수분해성 에스테르, 라세미체, 또는 광학적으로 순수한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 정제된 입체이성질체이다.
추가로, 본 발명은 조기 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 그와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시킬 필요가 있는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물, 전구약물 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 조기 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법, 또는 그와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 질환은 유전 질환; CNS 질환; 염증성 질환; 신경퇴행성 질환; 자가면역성 질환; 증식성 질환, 특히 암; 심혈관계 질환; 또는 폐 질환이고; 더욱 바람직하게는, 상기 질환은 아밀로이드증, LINCL, 혈우병, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 낭성 섬유증, 노화, 비만, 파킨슨 질환, 니이만-픽 질환(Niemann Pick's disease), 낭성 섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 듀시엔형 근이영양증 또는 마르판 증후군 (Marfan syndrome) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명은 유전 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 유전 질환과 관련된 하나 이상의 증상 또는 유전 질환의 증세를 경감시킬 필요가 있는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물, 전구약물 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 유전 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 유전 질환과 관련된 하나 이상의 증상 또는 유전 질환의 증세를 경감시키는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 질환은 CNS 질환; 염증성 질환; 신경퇴행성 질환; 심혈관계 질환; 자가면역성 질환; 암이고; 더욱 바람직하게는, 상기 유전 질환은 아밀로이드증, LINCL, 혈우병, 알츠하이머 질환, 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 낭성 섬유증, 노화, 비만, 파킨슨 질환, 니이만-픽 질환, 낭성 섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 듀시엔형 근이영양증 또는 마르판 증후군 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명은 암 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상 또는 암의 증세를 치료, 예방 또는 경감시킬 필요가 있는 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물, 전구약물 또는 다형체를 투여하는 단계를 포함하는, 암 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상 또는 암의 증세를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 환자는 포유동물, 더욱 바람직하게는 유전 질환에 감수성이 있거나 또는 유전 질환에 걸릴 위험이 있는 인간이다. 다른 실시양태에서, 환자는 대상체 또는 대상체로부터 추출한 세포를 허용가능한 넌센스 돌연변이 스크리닝 검정법으로 스크리닝하는 단계를 포함하는, 넌센스 돌연변이의 존재를 결정하기 위한 스크리닝 과정을 거친 환자이다. 관련 실시양태에서, 상기 요법은 환자를 넌센스 돌연변이 스크리닝 검정으로 스크리닝하고 본 발명 의 1종 이상의 화합물을 투여하여 치료한다는 점에서 개인별 맞춤 요법이며; 특히, 환자는 예를 들어 질환 유형, 세포 유형 및 해당 유전자 등에 따라 해당 돌연변이에 특히 적합한 화합물로 치료될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 환자는 유아 또는 소아이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 임산부 또는 태아의 직접적인 치료를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 비경구, 경피, 점막, 비강, 구강, 설하 또는 경구 투여되며, 더욱 바람직하게는 상기 화합물이 경구 투여되며, 가장 바람직하게는 상기 화합물이 정제, 캡슐 또는 액체 형태로 경구 투여된다.
본 발명은 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절하는 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 나타내는 세포를 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서의 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 저해하는 방법을 포함한다. 추가로, 본 발명은 넌센스 돌연변이를 나타내는 세포를 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 넌센스 저해를 유도하는 방법을 포함한다. 넌센스 코돈은 임의의 유형의 세포의 DNA 또는 RNA에 존재할 수 있으며, 자연적으로 발생하거나 돌연변이 유발로 인하여 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 포함되는 세포로는 동물 세포, 포유동물 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 바이러스로 감염된 세포 등이 있다. 한 실시양태에서, 넌센스 코돈은 선조 DNA에 존재했던 것이다. 또다른 실시양태에서, 넌센 스 코돈은 돌연변이 유발로 인해 초래된다.
어떠한 특정 이론에도 제한되지 않지만, 화학식 I 또는 II의 화합물이 정지 코돈이 해독되지 않고 지나치는 현상을 촉진시키는 능력을 보유한다는 점에서, 이들 화합물은 완전히 또는 부분적으로 넌센스 돌연변이에 의해 유발된 임의의 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 질환은 해독의 조기 종결로 인한 활성 단백질의 생성량 감소에 기인하여 발생할 수 있다. 어떠한 특정 이론에도 제한되지 않지만, 화학식 I 또는 II의 화합물은 mRNA의 해독이 넌센스 돌연변이를 지나쳐서 전장 단백질이 생성될 수 있게 한다. 본 발명의 유력한 측면은 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료 활성이 반드시 질환 특이적인 것은 아니지만, 대신에 넌센스 돌연변이와 관련된 임의의 질환의 치료 또는 예방에 효과적이라는 점이다. 추가로, 본 발명의 방법은 환자 특이적일 수 있다. 즉, 환자를 스크리닝하여 해당 질환이 넌센스 돌연변이와 관련이 있는지 여부를 결정할 수 있다. 해당 질환이 넌센스 돌연변이와 관련이 있는 경우에는, 그 환자를 본 발명의 화합물로 치료할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 유전 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 화학식 I 또는 II의 화합물로 치료 또는 예방할 수 있는 유전 질환으로는 암, 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환 등이 있다.
정의
본원에 사용된 "조기 해독 종결"은 아미노산에 상응하는 코돈을 정지 코돈으로 변화시키는 돌연변이로 인한 결과를 지칭한다.
본원에 사용된 "넌센스-매개 mRNA 붕괴"는 조기 해독 종결 코돈을 함유하는 mRNA의 붕괴를 매개하는 임의의 메카니즘을 지칭한다.
본원에 사용된 "조기 종결 코돈" 또는 "조기 정지 코돈"은 아미노산에 상응하는 코돈이었어야 하는 위치에 정지 코돈이 존재함을 지칭한다.
본원에 사용된 "넌센스 돌연변이"는 아미노산에 상응하는 코돈을 정지 코돈으로 변화시키는 점 돌연변이이다.
본원에 사용된 "넌센스 저해"는 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 억제 또는 저해를 지칭한다.
본원에 사용된 "조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절"은 넌센스 저해의 수준을 변경하여 유전자 발현을 조절하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 조기 정지 코돈을 갖는 유전자에 의해 코딩되는 결함 단백질의 생성 증가가 바람직한 경우, 즉 질환 유전자의 조기 정지 코돈을 지나쳐서 그 유전자가 해독될 수 있도록 하는 것이 바람직한 경우라면, 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절은 넌센스 저해가 상향조절되도록 이루어진다. 반대로, 조기 정지 코돈을 갖는 mRNA의 분해 촉진이 바람직한 경우라면, 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절은 넌센스 저해가 하향조절되도록 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물 (예컨대 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 매추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그 등)을 의미하고, 바람직하게는 포유동물, 예를 들어 비-영장류 및 영장류 (예컨대 원숭이 및 인간), 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 특정 실시양태에서, 환자는 유아, 소아, 청소년 또는 성인이다. 한 실시양태에서, 환자에 넌센스 돌연변이가 있는지 여부를 예비-스크리닝을 통해 결정한다. 또다른 실시양태에서, 환자가 가진 넌센스 돌연변이 (즉, UAA, UGA 또는 UAG)를 예비-스크리닝을 통해 결정한다. 또다른 실시양태에서, 환자는 박테리아 세포 (예컨대 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa))로 감염되어 있다. 또다른 실시양태에서, 환자의 세포가 바이러스로 감염되어 있다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 달리 언급하지 않는다면 1 내지 4개 이상의 치환기, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 알카노일, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알킬, 알카노일옥시, 시아노, 아지도, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 아미노기상의 2개의 치환기가 알킬, 아릴, 아르알킬, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도 (예컨대 SO2NH2), 치환된 술폰아미도, 니트로, 카르복시, 카르바밀 (예컨대 CONH2), 치환된 카르바밀 (예컨대 CONH 알킬, CONH 아릴, CONH 아르알킬 또는 이들의 질소상에 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된 2개의 치환기가 존재하는 경우), 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로, 예컨대 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택된 1치환 및 2치환된 아미노로 치환된 기를 의미한다. 여기서, 앞서 언급한 바와 같이, 치환기는 그 자체가 추가로 치환되며 이러한 추가의 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군에서 선택된다. 특별한 실시양태에서, 용어 "치환된"은 시아노를 의미하지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는다면 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 11개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬로는 -메틸, -에틸, -n-프로필, -n-부틸, -n-펜틸, -n-헥실, -n-헵틸, -n-옥틸, -n-노닐 및 -n-데실 등이 있으며; 포화 분지쇄 알킬로는 -이소프로필, -sec-부틸, -이소부틸, -tert-부틸, -이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등이 있다. 알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 불포화 알킬기는 하기에서 논의하는 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐기"는 달리 언급하지 않는다면 2 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 (C2-C10)알케닐로는 -비닐, -알릴, -1-부테닐, -2-부테닐, -이소부틸레닐, -1-펜테닐, -2-펜테닐, -3-메틸-1-부테닐, -2-메틸-2-부테닐, -2,3-디메틸-2-부테닐, -1-헥세닐, -2-헥세닐, -3-헥세닐, -1-헵테닐, -2-헵테닐, -3-헵테닐, -1-옥테닐, -2-옥테닐, -3-옥테닐, -1-노네닐, -2-노네닐, -3-노네닐, -1-데세닐, -2-데세닐, -3-데세닐 등이 있다. 알케닐기의 이중 결합은 또다른 불포화기와 공액될 수도 있고 또는 공액되지 않을 수도 있다. 알케닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐기"는 달리 언급하지 않는다면 2 내지 20개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 비-시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 직쇄 및 분지쇄 -(C2-C10)알키닐로는 -아세틸레닐, -프로피닐, -1-부티닐, -2-부티닐, -1-펜티닐, -2-펜티닐, -3-메틸-1-부티닐, -4-펜티닐, -1-헥시닐, -2-헥시닐, -5-헥시닐, -1-헵티닐, -2-헵티닐, -6-헵티닐, -1-옥티닐, -2-옥티닐, -7-옥티닐, -1-노니닐, -2-노니닐, -8-노니닐, -1-데시닐, -2-데시닐, -9-데시닐 등이 있다. 알키닐기의 삼중 결합은 또다른 불포화기와 공액될 수도 있고 또는 공액되지 않을 수도 있다. 알키닐기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 달리 언급하지 않는다면 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬 술포닐"은 달리 언급하지 않는다면 -SO2-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2-(CH2)2CH3, -SO2-(CH2)3CH3, -SO2-(CH2)4CH3, -SO2-(CH2)5CH3 등을 포함하는 -알킬-SO3H 또는 -SO3-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "카르복실" 및 "카르복시"는 달리 언급하지 않는다면 -COOH를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는다면 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3, -O(CH2)5CH3 등을 포함하는 -O-(알킬)을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 달리 언급하지 않는다면 -C(=O)O-CH3, -C(=O)O-CH2CH3, -C(=O)O-(CH2)2CH3, -C(=O)O-(CH2)3CH3, -C(=O)O-(CH2)4CH3, -C(=O)O-(CH2)5CH3 등을 포함하는 -C(=O)O-(알킬)을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 실시양태에서, 에스테르는 생가수분해성 (즉, 에스테르가 시험관내 또는 생체내에서 카르복실산으로 가수분해됨)이다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 달리 언급하지 않는다면 -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -(CH2)2OCH2CH3, -(CH2)2O(CH2)2CH3 등을 포함하는 -(알킬)-O-(알킬)을 의 미하며, 여기서 각각의 "알킬"은 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는다면 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 카르보시클릭 아릴기의 고리 원자는 모두 탄소 원자이다. 아릴 고리 구조는 1개 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 화합물, 및 벤조-융합된 카르보시클릭 잔기, 예컨대 5,6,7,8-테트라히드로나프틸 등을 갖는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 아릴기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다. 대표적인 아릴기로는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 페난트레닐 및 나프틸 등이 있다. 카르보시클릭 아릴기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급하지 않는다면 5 내지 14개의 고리 원자를 함유하며, 상기 고리 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 방향족 고리를 의미한다. 헤테로아릴 고리 구조는 1개 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 화합물, 및 융합된 헤테로고리 잔기를 갖는 화합물을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조이소옥사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 벤조퀴나졸리닐, 아크리디닐, 피리미딜 및 옥 사졸릴이다. 상기 기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 달리 언급하지 않는다면 -O-아릴기를 의미하며, 여기서 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 아릴옥시기는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 달리 언급하지 않는다면 -(CH2)페닐, -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2, -CH(페닐)3, -(CH2)톨릴, -(CH2)안트라세닐, -(CH2)플루오레닐, -(CH2)인데닐, -(CH2)아줄레닐, -(CH2)나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 -(알킬)-(아릴)을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 달리 언급하지 않는다면 -(CH2)피리딜, -(CH2)2피리딜, -(CH2)3피리딜, -CH(피리딜)2, -C(피리딜)3, -(CH2)트리아졸릴, -(CH2)테트라졸릴, -(CH2)옥사디아졸릴, -(CH2)푸릴, -(CH2)벤조푸라닐, -(CH2)티오페닐, -(CH2)벤조티오페닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 -(알킬)-(헤테로아릴)을 의미하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬옥시"는 달리 언급하지 않는다면 -O-(CH2)2페닐, -O-(CH2)3페닐, -O-CH(페닐)2, -O-CH(페닐)3, -O-(CH2)톨릴, -O-(CH2)안트라세닐, -O-(CH2)플루오레닐, -O-(CH2)인데닐, -O-(CH2)아줄레닐, -O-(CH2)나프틸 등을 포함 하지만 이에 제한되지 않는 -O-(알킬)-(아릴)을 의미하며, 여기서 알킬 및 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 달리 언급하지 않는다면 탄소 및 수소 원자를 포함하고 탄소-탄소 다중 결합은 없는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 포화 고리를 의미한다. 시클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등을 포함하는 (C3-C7)시클로알킬기, 및 포화 시클릭 및 비시클릭 테르펜 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 달리 언급하지 않는다면 탄소 및 수소 원자를 포함하고 임의로는 1 내지 4개의 다중 결합을 갖고, 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 의미한다. 헤테로시클릴 고리 구조는 1개 이상의 고리 구조를 갖는 화합물, 예를 들어 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴기는 모노시클릭 고리 또는 비시클릭 고리이다. 대표적인 헤테로고리로는 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레롤락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 헤테로시클릴 고리는 비치환되거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 달리 언급하지 않는다면 -O-(시클로알킬) (식 중, 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬옥시"는 달리 언급하지 않는다면 -O-(알킬)-(시클로알킬) (식 중, 시클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실, -O-시클로헵틸 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아미노알콕시"는 달리 언급하지 않는다면 -O-(알킬)-NH2 (식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)를 의미하며, -O-CH2-NH2, -O-(CH2)2-NH2, -O-(CH2)3-NH2, -O-(CH2)4-NH2, -O-(CH2)5-NH2 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 달리 언급하지 않는다면 -NH(알킬) 또는 -N(알킬)(알킬) (식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N((CH2)2CH3)2, -N(CH3)(CH2CH3) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴아미노"는 달리 언급하지 않는다면 -NH(아릴) (식 중, 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -NH(페닐), -NH(톨릴), -NH(안트라세닐), -NH(플루오레닐), -NH(인데닐), -NH(아줄레닐), -NH(피리디닐), -NH(나프 틸) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴알킬아미노"는 달리 언급하지 않는다면 -NH-(알킬)-(아릴) (식 중, 알킬 및 아릴은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -NH-CH2-(페닐), -NH-CH2-(톨릴), -NH-CH2-(안트라세닐), -NH-CH2-(플루오레닐), -NH-CH2-(인데닐), -NH-CH2-(아줄레닐), -NH-CH2-(피리디닐), -NH-CH2-(나프틸), -NH-(CH2)2-(페닐) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬아미노"는 달리 언급하지 않는다면 -NH-(시클로알킬) (식 중, 시클로알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아미노알킬"은 달리 언급하지 않는다면 -(알킬)-NH2 (식 중, 알킬은 상기 정의된 바와 같음)을 의미하며, -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)5-NH2 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알킬아미노알킬"은 달리 언급하지 않는다면 -(알킬)-NH(알킬) 또는 -(알킬)-N(알킬)(알킬) (식 중, 각각의 "알킬"은 독립적으로 상기 정의한 알킬기임)을 의미하며, -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH(CH2)2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH(CH2)4CH3, -CH2-NH(CH2)5CH3, -(CH2)2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)2, -CH2- N(CH2CH3)2, -CH2-N((CH2)2CH3)2, -CH2-N(CH3)(CH2CH3), -(CH2)2-N(CH3)2 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "치료 유효량"은 질환을 치료하거나 관리하는데, 또는 질환과 관련된 증상을 지연시키거나 최소화시키는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물과 관련한 치료 유효량은 질환을 치료하거나 관리하는데 치료적 이점을 제공하는, 치료제 단독 또는 다른 치료제와의 조합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용된 상기 용어는 치료를 전반적으로 개선시키거나, 질환의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하게 하거나, 또는 또다른 치료제의 치료 효능 또는 상승효과를 증강시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 "예방 유효량"은 질환의 재발 또는 전파를 예방하는데 충분한 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분의 양을 나타낸다. 예방 유효량은 환자에서 질환을 사전 조치하는 것을 비롯하여 이로 한정되지 않는, 초기 질환, 질환의 재발 또는 전파, 또는 질환의 발병을 예방하는데 충분한 양을 나타낼 수 있다. 예방 유효량은 또한 질환을 예방함에 있어 예방적 이점을 제공하는 양을 나타낼 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 관련한 예방 유효량은 질환을 예방함에 있어 예방적 이점을 제공하는, 본 발명의 화합물 단독 또는 다른 제제와의 조합물의 양을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물의 양과 관련하여 사용된 상기 용어는 예방을 전반적으로 개선시키거나, 또다른 예방제의 예방 효능 또는 상승효과를 증강시키는 양을 포 괄할 수 있다.
본원에 사용된 "치료 프로토콜"은 1종 이상의 치료제의 투여 시기 및 투여 요법을 나타낸다.
본원에 사용된 "예방 프로토콜"은 1종 이상의 예방제의 투여 시기 및 투여 요법을 나타낸다.
본원에 사용된 "프로토콜"은 투여 스케쥴 및 투여 요법을 포함한다.
본원에 사용된 "함께"는 1종 이상의 예방제 및(또는) 치료제를 사용하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 대상체가 예방제 또는 치료제로부터 유도해내는 유익한 효과를 나타내는 것이나, 질환을 치유하는 것은 아니다. 특정 실시양태에서, 질환의 진행 또는 악화를 예방하도록 질환을 "관리하기" 위해 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 대상체에게 투여한다.
본원에 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 예방제 또는 치료제의 투여 결과 대상체에서 질환의 발병, 재발 또는 전파가 예방되는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 질환과 관련된 증상을 근절 또는 경감시키는 것을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 상기 질환을 앓고 있는 대상체에게 1종 이상의 예방제 또는 치료제를 투여한 결과 질환의 전파 또는 악화를 최소화시키는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기, 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 무독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 적합한 무독성 산으로는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 니트르산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 구체적인 무독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 있다. 따라서, 구체적인 염의 예로는 염산염 및 메실레이트염이 있다. 다른 염의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 달리 언급하지 않는다면 생물학적 조건하에 (시험관내 또는 생체내) 가수분해, 산화 또는 그밖의 반응에 의해 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 잔기, 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테 르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체 및 대사산물이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 잔기를 에스테르화함으로써 형성된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Proarugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)]에 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드", "생가수분해성 포스페이트"는 달리 언급하지 않는다면 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으며, 흡수, 작용 기간 또는 작용 개시와 같이 생체내에서 화합물의 유리한 특성을 제공할 수 있는 화합물, 또는 2) 생물학적으로 불활성이나, 생체내에서 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아 미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로고리 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "광학적으로 순수한" 또는 "입체이성질체적으로 순수한"은 달리 언급하지 않는다면 화합물의 입체이성질체에 상기 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 것을 의미한다. 예를 들어, 1개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 반대 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 상기 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과, 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만 포함하고, 더욱 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과, 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만 포함하고, 훨씬 더 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과, 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만 포함하고, 가장 바람직하게는 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과, 상기 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만 포함한다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체적으로 순수한"은 달리 언급하지 않는다면 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
도시한 구조체와 상기 구조체의 명칭이 불일치한다면, 도시한 구조체가 더욱 비중있음을 유념해야 한다. 또한, 구조체 또는 구조체의 일부분의 입체화학이 예를 들어 굵게 또는 점선으로 표시되지 않았다면, 상기 구조체 또는 구조체의 일부분은 그의 모든 입체이성질체를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 화학식 I의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물, 전구약물, 다형체, 또는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 입체이성질체의 혼합물을 비롯한 입체이성질체를 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112005057298516-PCT00003
상기 식에서,
Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
n은 1 내지 7의 정수이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 R1, R2, R3, R4 및 R5가 수소인 경우에, Z가 메틸, 2-카르복시 에틸, 3-(4-피리디닐)프로필 또는 2-(4-피페리디닐)에틸이 아닌 화학식 I의 화합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 H 이외의 임의의 생가수분해성 기인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
관련 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 1,2,4-옥사디아졸 벤조산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 포함한다.
<화학식 II>
Figure 112005057298516-PCT00004
상기 식에서,
Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
R은 수소 또는 할로겐이다.
한 실시양태에서, R은 할로겐인 불소이다. 바람직한 실시양태에서, R은 수소이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 Z가 p-톨릴; (4-클로로메틸-페닐); (2-클로로-피리딘-3-일); (2-플루오로-페닐); (3,4-디플루오로-페닐); (4-메톡시-페닐); 벤조[1,3]디옥솔-일; (4-에틸-페닐); o-톨릴; (2-클로로-페닐); (3-메틸-티오펜-2-일); 벤조[b]티오펜-2-일; (3-플루오로-페닐); (4-tert-부틸-페닐); (2-메톡시-페닐); (2,디플루오로-페닐); 티오펜-2-일; (2,4-디플루오로-페닐); (3-클로로-페닐); m-톨릴; (4-트리플루오로메틸-페닐); (4-플루오로-페닐); (3-메톡시-페닐); 페닐; (2,6-디플루오로-페닐); (2,디메틸-푸란-3-일); (4-피롤-1-일-페닐); (3-디메틸아미노-페닐); 비페닐-4-일; (4-디메틸아미노-페닐); 벤조[1,2,5]옥사디아졸-일; m-톨릴; (2-트리플루오로메틸-페닐); (6-클로로-피리딘-3-일); (3,비스-트리플루오로메틸-페닐); 푸란-2-일; (4-니트로-페닐); (3,4-디메톡시-페닐); (3-트리플루오로메톡시-페닐); 나프탈렌-1-일; 시클로헥실; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 시클로펜틸; 시클로프로필; (4-펜틸옥시-페닐); (3,4,트리메톡시-페닐); (4-이소부틸-페닐); 시클로부틸; (1-아세틸-피페리딘-4-일); 이소옥사졸-일; [2-클로로-6-플루오로-페닐)-메틸-이소옥사졸-4-일] 또는 [2-클로로-페닐)-메틸-이소옥사졸-4-일]이고, 보다 바람직하게는 Z가 (3-플루오로-페닐)이고, 보다 더 바람직하게는 Z가 (4-플루오로-페닐)이며, 훨씬 더 바람직하게는 Z가 (2-플루오로-페닐)인 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은 Z가 4-시아노-페닐이 아닌 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
3-(5-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-클로로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-벤조[b]티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-tert-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(2,6-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-피롤-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-비페닐-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-나프탈렌-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-시클로헥실-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-시클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-펜틸옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-이소부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-시클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-이소옥사졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-{5-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조산;
3-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-프로페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(1-페닐-프로필)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-(5-시클로펜틸메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
3-[5-(4-메톡시-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2,3-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-메틸술파닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
4-플루오로-3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
2-플루오로-5-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-{5-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조산;
3-[5-(4-시아노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 나트륨 염;
3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
5-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산;
3-[5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-플루오로-6-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-메톡시-에틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스테르;
3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸 에스테르;
3-[5-(4-아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
3-[5-(4-아지도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산; 및
3-[5-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 및
이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 입체이성질체가 있으나, 이들로 한정되지는 않는다.
화학식 I 및 II의 화합물 및 상기 열거된 화합물은 본원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭된다. 본 발명의 화합물의 예는 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure 112005057298516-PCT00005
Figure 112005057298516-PCT00006
Figure 112005057298516-PCT00007
Figure 112005057298516-PCT00008
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Figure 112005057298516-PCT00021
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표 1에서의 활성 측정은 293T 인간 배아 신장 세포에 안정하게 형질감염된 UGA 조기 종결 코돈을 함유하는 루시퍼라제 리포터 구조물을 포함하는 세포-기반 루시퍼라제 리포터 분석법 ("생물학적 분석 및 동물 연구" 섹션에 기재)으로 수행하였다. 조기 종결 코돈을 해독하지 않고 지나치게 하는 것으로 알려진 소분자 3-[3-(4-이소프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-벤조산을 내부 표준으로 사용하였다. 활성 측정은 세포에서 주어진 단백질을 생성하기 위해 필요한 화합물의 최소 농도 (잠재능)와 세포에 의해 생성된 단백질의 최대량 (효능) 사이의 정성적인 관계를 기준으로 하였다. 잠재능 및 효능 활성은 극도로 높음, 매우 높음 또는 유의함으로 등급을 매겼다. 상기 활성을 조합하여 활성 등급을 결정하였다. 단백질 합성에서 극도로 높은 잠재능 및 극도로 높은 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "*****"로 분류하였다. 단백질 합성에서 극도로 높은 잠재능 및 매우 높은 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "****"로 분류하였다. 단백질 합성에서 매우 높은 잠재능 및 극도로 높은 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "****"로 분류하였다. 단백질 합성에서 매우 높은 잠재능 및 매우 높은 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "***"로 분류하였다. 단백질 합성에서 매우 높은 잠재능 및 유의한 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "**"로 분류하였다. 단백질 합성에서 유의한 잠재능 및 매우 높은 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "**"로 분류하였다. 마찬가지로, 단백질 합성에서 유의한 잠재능 및 효능을 갖는 것으로 확인된 화합물은 "*"로 분류하였다 (하기 표 참조).
잠재능 효능 등급
극도로 높음 극도로 높음 *****
극도로 높음 매우 높음 ****
매우 높음 극도로 높음 ****
매우 높음 매우 높음 ***
매우 높음 유의함 **
유의함 매우 높음 **
유의함 유의함 *
단백질 합성 및 세포-기반 루시퍼라제 분석에서 유의한 잠재능 또는 효능보다도 덜한 화합물은 별표없이 분류하였다. 그럼에도, 이들 화합물은 본 발명의 생체내 방법에서 유용성을 갖는 것으로 믿어진다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 시험관내 또는 생체내 용도와, 다양한 질환 및 질병의 치료 및 예방에 유용한 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태에 본 발명의 화합물을 도입하는 것을 포괄한다. 구체적인 질환 및 질병은 메신저 RNA에서 넌센스 돌연변이의 저해에 의해 경감되는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 다형체, 전구약물, 염, 포접 화합물, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 본 발명의 투여 형태를 비롯한 제약 조성물을 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
이론에 구애되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물이 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절할 수 있는 것으로 믿어진다. 결과적으로, 본 발명의 제1 실시양태는, 넌센스 돌연변이를 나타내는 세포와 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 넌센스 돌연변이를 나타내는 세포와 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 대사산물, 다형체, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 접촉시키는 것을 포함하는, 넌센스 저해를 유도하는 방법에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 동물 연구
조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절하는 화합물은 수많은 기술로 확인할 수 있다. 예를 들어, 조기 해독 정지 코돈을 갖는 임의의 유전자의 전사후 발현을 조절하는 화합물을 스크리닝하는 방법은 그의 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된 국제 특허 공보 제WO 01/44516 A2호에 기재되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 조기 종결 코돈을 갖는 mRNA는 시험관내에서 해독되어 시험 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는데 사용된다. 바람직한 실시양태에서, 조기 종결 코돈을 갖는 mRNA는 조기 종결 코돈을 갖는 리포터 유전자이다.
넌센스 저해를 촉진하는 소분자를 확인하기 위한 고처리량 스크리닝을 이용하는 두가지 분석법이 개발되었다. 각 분석법은 기능성 리포터 유전자 분석이고 (단백질이 기능성일 때만 빛이 발생함), 극도로 민감성이기 때문에 (빛의 강도는 nM 범위에서 루시퍼라제 농도에 비례함), 루시퍼라제를 이용하였다. 첫번째 분석법은 세포-기반 루시퍼라제 리포터 분석이고, 두번째 분석법은 토끼 망상 적혈구 용혈액 및 넌센스-함유 루시퍼라제 리포터 mRNA로 이루어지는 생화학 분석이다. 세포-기반 분석에서는, UGA 조기 종결 코돈을 함유하는 루시퍼라제 리포터 구조물을 293T 인간 배아 신장 세포에 안정하게 형질감염시켰다. 생화학 분석에서는, UGA 조기 종결 코돈을 함유하는 mRNA를 tRNA, 헤민, 크레아틴 키나아제, 아미노산, KOAc, Mg(OAc)2, 및 크레아틴 포스페이트가 보충된 토끼 망상 적혈구 용혈액을 이용하는 시험관내 해독 반응에서 리포터로서 사용하였다. mRNA의 해독은 바이러스 유도된 리더 서열 내에서 개시하였으며, 이는 캡핑된 RNA를 필요로 하지 않기 때문에 분석 비용을 상당히 감소시켰다. 합성 mRNA는 T7 프로모터 및 메가스크립트(MegaScript) 시험관내 전사 키트 (암비온(Ambion))를 이용하여 시험관내에서 제조하였다. 생화학 및 세포-기반 분석 모두에서는, 조기 종결 코돈을 해독하지 않고 지나치게 하는 것으로 알려진 소분자 3-[3-(4-이소프로필-페닐)-2,5-디옥소-이미다졸리딘-1-일]-벤조산을 첨가하여 루시퍼라제 활성을 증가시키며, 따라서 이를 내부 표준으로 사용하였다.
동물 모델 시스템 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 안전성 및 효능을 입증하기 위해 사용할 수 있다. 해당하는 질환, 증상 또는 증후군에 대한 동물 모델을 이용하여 생물학적 활성에 대해 화학식 I 또는 II의 화합물을 시험할 수 있다. 이러한 모델로는 기능성 판독 시스템에 커플링된 표적 RNA 요소를 함유하도록 조작된 동물, 예컨대 유전자도입 (transgenic) 마우스를 들 수 있다.
낭성 섬유증에 대한 동물 모델의 예로는 cftr(-/+) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Freedman et al., 2001, Gastroenterology 121(4):950-7] 참조), cftr(tm1HGU/tm1HGU) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Bernhard et al., 2001, Exp Lung Res 27(4):349-66] 참조), cAMP-매개 Cl(-) 전도성이 결핍된 CFTR-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [Stotland et al., 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24] 참조), 및 C57BL/6-Cftr(m1UNC)/Cftr(m1UNC) 낙아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Stotland et al., 2000, Pediatr Pulmonol 30(5):413-24] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
근이영양증에 대한 동물 모델의 예로는 마우스, 햄스터, 고양이, 개 및 씨. 엘레강스 (C. elegans)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 근이영양증에 대한 마우스 모델의 예로는 dy-/-마우스 (예를 들어, 문헌 [Connolly et al., 2002, J Neuroimmunol 127(1-2):80-7] 참조), 근염이 있는 근이영양증 (mdm) 마우스 돌연변이 (예를 들어, 문헌 [Garvey et al., 2002, Genomics 79(2):146-9] 참조), mdx 마우스 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al., 2001, Neuromuscul Disord 11(3):251-9] 참조), 우트로핀-디스트로핀 낙아웃(utrophin-dystrophin knockout) (dko) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al., 2001, Neuromuscul Disord 11(3):251-9] 참조), dy/dy 마우스 (예를 들어, 문헌 [Dubowitz et al., 2000, Neuromuscul Disord 10(4-5):292-8] 참조), mdx(Cv3) 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Pillers et al., 1999, Laryngoscope 109(8):1310-2] 참조), 및 근긴장성 ADR-MDX 돌연변이 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kramer et al., 1998, Neuromuscul Disord 8(8):542-50] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 근이영양증에 대한 햄스터 모델의 예로는 사르코글리칸-결핍 햄스터 (예를 들어, 문헌 [Nakamura et al., 2001, Am J Physiol Cell Physiol 281(2):C690-9] 참조) 및 BIO 14.6 이영양증 햄스터 (예를 들어, 문헌 [Schlenker ＆ Burbach, 1991, J Appl Physiol 71(5):1655-62] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 근이영양증에 대한 고양이과 모델의 예로는 비후성 고양이과 근이영양증 모델 (예를 들어, 문헌 [Gaschen ＆ Burgunder, 2001, Acta Neuropathol (Berl) 101(6):591-600] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 근이영양증에 대한 개과 모델의 예로는 골든 레트리버(golden retriever) 근이영양증 (예를 들어, 문헌 [Fletcher et al., 2001, Neuromuscul Disord 11(3):239-43] 참조) 및 개과 X-연관 근이영양증 (예를 들어, 문헌 [Valentine et al., 1992, Am J Med Genet 42(3):352-6)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 근이영양증에 대한 씨. 엘리강스 모델의 예로는 문헌 [Chamberlain ＆ Benian, 2000, Curr Biol 10(21):R795-7] 및 [Culette ＆ Sattelle, 2000, Hum Mol Genet 9(6):869-77]에 기재되어 있다.
가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 동물 모델의 예로는 기능성 LDL 수용체 유전자 결여 마우스 (예를 들어, 문헌 [Aji et al., 1997, Circulation 95(2):430-7] 참조), 요시다(Yoshida) 래트 (예를 들어, 문헌 [Fantappie et al., 1992, Life Sci 50(24):1913-24] 참조), JCR:LA-cp 래트 (예를 들어, 문헌 [Richardson et al., 1998, Atherosclerosis 138(1):135-46), 돼지 (예를 들어, 문헌 [Hasler-Rapacz et al., 1998, Am J Med Genet 76(5):379- 86] 참조), 및 와따나베(Watanabe) 유전성 고지혈증 토끼 (예를 들어, 문헌 [Tsutsumi et al., 2000, Arzneimittelforschung 50(2):118-21], [Harsch et al., 1998, Br J Pharmacol 124(2):227-82], 및 [Tanaka et al., 1995, Atherosclerosis 114(1):73-82] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
인간 암에 대한 동물 모델의 예로는 일반적으로 반려 동물의 자연 발생 종양 (예를 들어, 문헌 [Vail ＆ MacEwen, 2000, Cancer Invest 18(8):781-92)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 폐암에 대한 동물 모델의 예로는 문헌 [Zhang ＆ Roth (1994, In Vivo 8(5):755-69)]에 기재된 폐암 동물 모델 및 p53 기능이 파괴된 유전자도입 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150(4):179-85] 참조)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 유방암에 대한 동물 모델의 예로는 시클린 D1을 과발현하는 유전자도입 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10(5):471-8)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 결장암에 대한 동물 모델의 예로는 TCRbeta 및 p53 이중 낙아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kado et al. 2001, Cancer Res 61(6):2395-8] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 췌장암에 대한 동물 모델의 예로는 Panc02 쥐과 췌장 선암종의 전이 모델 (예를 들어, 문헌 [Wang et al., 2001, Int J Pancreatol 29(1):37-46] 참조) 및 피하 췌장 종양에서 발생된 nu-nu 마우스 (예를 들어, 문헌 [Ghaneh et al., 2001, Gene Ther 8(3):199-208] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 비-호지킨(non-Hodgkin) 림프종에 대한 동물 모델의 예로는 중증 복합 면역결핍 ("SCID") 마우스 (예를 들어, 문헌 [Bryant et al., 2000, Lab Invest 80(4):553-73] 참조) 및 IgHmu-HOX11 유전자도입 마우스 (예를 들어, 문헌 [Hough et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 식도암에 대한 동물 모델의 예로는 인간 유두종 바이러스 유형 16 E7 종양 유전자에 대해 유전자도입된 마우스 (예를 들어, 문헌 [Herber et al., 1996, J Virol 70(3):1873-81] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 결장직장 암종에 대한 동물 모델의 예로는 Apc 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Fodde ＆ Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73] 및 [Kuraguchi et al., 2000, Oncogene 19(50):5755-63] 참조)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 신경 섬유종에 대한 동물 모델의 예로는 돌연변이 NF1 마우스 (예를 들어, 문헌 [Cichowski et al., 1996, Semin Cancer Biol 7(5):291-8] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 망막모세포종에 대한 동물 모델의 예로는 망막에서 원숭이 바이러스 40 T 항원을 발현하는 유전자도입 마우스 (예를 들어, 문헌 [Howes et al., 1994, Invest Ophthalmol Vis Sci 35(2):342-51] 및 [Windle et al, 1990, Nature 343(6259):665-9] 참조) 및 동종번식 래트 (예를 들어, 문헌 [Nishida et al., 1981, Curr Eye Res 1(1):53-5] 및 [Kobayashi et al., 1982, Acta Neuropathol (Berl) 57(2-3):203-8] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 빌름스 종양 (Wilms' tumor)에 대한 동물 모델의 예로는 WT1 낙아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Scharnhorst et al., 1997, Cell Growth Differ 8(2):133-43] 참조), 신경모세포종의 유병률이 높은 래트의 동계 번식 계통 (예를 들어, 문헌 [Mesfin ＆ Breech, 1996, Lab Anim Sci 46(3):321-6] 참조) 및 빌름스 종양이 있는 위스타/퍼쓰(Wistar/Furth) 래트 (예를 들어, 문헌 [Murphy et al., 1987, Anticancer Res 7(4B):717-9] 참조)가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
망막색소상피 변성증에 대한 동물 모델의 예로는 로얄 칼리지 오브 서전스 (Royal College of Surgeons("RCS")) 래트 (예를 들어, 문헌 [Vollrath et al., 2001, Proc Natl Acad Sci USA 98 (22); 12584-9] 및 [Hanitzsch et al., 1998, Acta Anat (Basel) 162 (2-3): 119-26] 참조), 로돕신 낙아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Jaissle et al., 2001, Invest Ophthalmol Vis Sci 42 (2): 506-13] 참조), 및 Wag/Rij 래트 (예를 들어, 문헌 [Lai et al., 1980, Am J Pathol 98 (1): 281-4] 참조)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
간경화에 대한 동물 모델의 예로는 CCl4-노출된 래트 (예를 들어, 문헌 [Kloehn et al., 2001, Horm Metab Res 33 (7): 394-401] 참조), 및 박테리아 세포 성분 또는 결장염에 의해 유도된 설치류 모델 (예를 들어, 문헌 [Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol 15 (4): 591-610] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
혈우병에 대한 동물 모델의 예로는 혈우병 A에 대한 설치류 모델 (예를 들어, 문헌 [Reipert et al., 2000, Thromb Haemost 84 (5): 826-32]; [Jarvis et al., 1996, Thromb Haemost 75 (2): 318-25] 및 [Bi et al., 1995, Nat Genet 10 (1): 119-21] 참조), 혈우병 A에 대한 개 모델 (예를 들어, 문헌 [Gallo-Penn et al., 1999, Hum Gene Ther 10 (11): 1791-802] 및 [Connelly et al, 1998, Blood 91 (9); 3273-81] 참조), 혈우병 B에 대한 쥐 모델 (예를 들어, 문헌 [Snyder et al., 1999, Nat Med 5 (1): 64-70]; [Wang et al., 1997, Proc Natl Acad Sci USA 94 (21): 11563-6] 및 [Fang et al., 1996, Gene Ther 3 (3): 217-22] 참조), 혈우병 B에 대한 개 모델 (예를 들어, 문헌 [Mount et al., 2002, Blood 99 (8): 2670-6]; [Snyder et al., 1999, Nat Med 5 (1): 64-70]; [Fang et al., 1996, Gene Ther 3 (3): 217-22] 및 [Kay et al., 1994, Proc Natl Acad Sci USA 91 (6): 2353-7] 참조), 및 혈우병 B에 대한 레서스 마카크 모델 (예를 들어, 문헌 [Lozier et al., 1999, Blood 93 (6): 1875-81] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
폰 빌레브란트 질환 (Von Willebrand disease)에 대한 동물 모델의 예로는 근친교배된 마우스 종 RIIIS/J (예를 들어, 문헌 [Nichols et al., 1994, 83 (11): 3225-31] 및 [Sweeney et al., 1990,76 (11): 2258-65] 참조), 보트로세틴을 주사한 래트 (예를 들어, 문헌 [Sanders et al., 1988, Lab Invest 59 (4): 443-52] 참조), 및 폰 빌레브란트 질환에 대한 돼지 모델 (예를 들어, 문헌 [Nichols et al., 1995, Proc Natl Acad Sci USA 92 (7): 2455-9]; [Johnson ＆ Bowie, 1992, J Lab Clin Med 120 (4): 553-8] 및 [Brinkhous et al., 1991, Mayo Clin Proc 66 (7): 733-42] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
b-지중해빈혈에 대한 동물 모델의 예로는 글로빈 유전자가 돌연변이화된 쥐 모델 (예를 들어, 문헌 [Lewis et al., 1998, Blood 91 (6): 2152-6]; [Raja et al., 1994, Br J Haematol 86 (1): 156-62]; [Popp et al., 1985, 445: 432-44] 및 [Skow et al., 1983, Cell 34 (3): 1043-52] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
신장 결석증에 대한 동물 모델의 예로는 유전적 고칼슘뇨증 래트 (예를 들어, 문헌 [Bushinsky et al., 1999, Kidney Int 55 (1): 234-43] 및 [Bushinsky et al., 1995, Kidney Int 48 (6): 1705-13] 참조), 화학적으로 처리된 래트 (예를 들어, 문헌 [Grases et al., 1998, Scand J Urol Nephrol 32 (4): 261-5]; [Burgess et al., 1995, Urol Res 23 (4): 239-42]; [Kumar et al., 1991, J Urol 146 (5): 1384-9]; [Okada et al., 1985, Hinyokika Kiyo 31 (4): 565-77] 및 [Bluestone et al., 1975, Lab Invest 33 (3): 273-9] 참조), 고옥살산뇨증 래트 (예를 들어, 문헌 [Jones et al., 1991, J Urol 145 (4): 868-74] 참조), 편측 역방향 가요성 신경(nephroscopy)을 갖는 돼지 (예를 들어, 문헌 [Seifmah et al., 2001, 57 (4): 832-6] 참조), 및 폐쇄된 상부 요로를 갖는 토끼 (예를 들어, 문헌 [Itatani et al., 1979, Invest Urol 17 (3): 234-40] 참조)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
모세혈관확장성 운동실조증 (ataxia-telangiectasia)에 대한 동물 모델의 예로는 모세혈관확장성 운동실조증의 쥐 모델 (예를 들어, 문헌 [Barlow et al., 1999, Proc Natl Acad Sci USA 96 (17): 9915-9] 및 [Inoue et al., 1986, Cancer Res 46 (8): 3979-82] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
지질 침착 질환에 대한 동물 모델의 예로는 점액다당류증 유형 VII에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Brooks et al., 2002, Proc Natl Acad Sci USA. 99 (9): 6216-21]; [Monroy et al., 20029 Bone 30 (2): 352-9]; [Vogler et al., 2001, Pediatr Dev Pathol. 4 (5): 421-33]; [Vogler et al., 2001, Pediatr Res. 49 (3): 342-8] 및 [Wolfe et al., 2000, Mol Ther. 2 (6): 552-6] 참조), 이염색백색질장애에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Matzner et al., 2002, Gene Ther. 9 (1): 53-63] 참조), 샌드호프(Sandhoff) 질환의 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Sango et al., 2002, Neuropathol Appl Neurobiol. 28 (1): 23-34] 참조), 점액다당류증 유형 III A에 대한 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Bhattacharyya et al., 2001, Glycobiology 11 (1): 99-10] 및 [Bhaumik et al., 1999, Glycobiology 9 (12): 1389-96] 참조), 아릴술파타제 A (ASA)-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [D'Hooge et al., 1999, Brain Res. 847 (2): 352-6] 및 [D'Hooge et al, 1999, Neurosci Lett. 273 (2): 93-6] 참조); 아스파르틸글루코사민뇨증 돌연변이를 갖는 마우스 (예를 들어, 문헌 [Jalanko et al., 1998, Hum Mol Genet. 7 (2): 265-72] 참조); 점액다당류증 유형 VI의 고양이 모델 (예를 들어, 문헌 [Crawley et al., 1998, J Clin Invest. 101 (1): 109-19] 및 [Norrdin et al., 1995, Bone 17 (5): 485-9] 참조); 니이만-픽 질환 유형 C의 고양이 모델 (예를 들어, 문헌 [March et al., 1997, Acta Neuropathol (Berl). 94 (2): 164-72] 참조); 산 스핑고미엘리나제-결핍 마우스 (예를 들어, 문헌 [Otterbach ＆ Stoffel, 1995, Cell 81 (7): 1053-6] 참조), 및 소 만노스축적증 (예를 들어, 문헌 [Jolly et al., 1975, Birth Defects Orig Arctic Ser. 11 (6): 273-8] 참조)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
결절성 경화증 ("TSC")에 대한 동물 모델의 예로는 TSC1의 마우스 모델 (예를 들어, 문헌 [Kwiatkowski et al., 2002, Hum Mol Genet. 11 (5): 525-34] 참조), Tsc1 (TSC1 상동체) 낙아웃 마우스 (예를 들어, 문헌 [Kobayashi et al., 2001, Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17; 98 (15): 8762-7] 참조), TSC2 유전자 돌연변이 (Eker) 래트 모델 (예를 들어, 문헌 [Hino 2000, Nippon Rinsho 58 (6): 1255-61]; [Mizuguchi et al., 2000, J Neuropathol Exp Neurol. 59 (3): 188-9] 및 [Hino et al., 1999, Prog Exp Tumor Res. 35: 95-108] 참조); 및 Tsc2 (+/-) 마우스 (예를 들어, 문헌 [Onda et al., 1999, J Clin Invest. 104 (6): 687-95] 참조)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
합성 및 제조
본 발명의 화합물은 잘 알려진 표준 합성 방법에 의해 얻을 수 있다 (예를 들어, 문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992] 참조). 본 발명의 화합물 및 그의 중간체의 제조에 유용한 출발 물질은 시판되거나, 또는 공지된 합성 방법 및 시약을 사용하여 시판 물질로부터 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 하기 반응식 A 및 B에 나타낸 합성법을 이용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 섹션에 논의된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 A에 나타낸 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005057298516-PCT00025
시판되는 산-불안정성 수지 A1, 예를 들어 트리틸 수지, 2-클로로트리틸 수지, 2-클로로트리틸 클로라이드 수지, 페닐아세트아미도메틸 (PAM) 수지, 및 p-알콕시벤질 알콜 수지를 본 발명에서 사용할 수 있다. 벤조산 화합물 A2와 트리틸 수지 (여기서, X는 2-클로로트리틸 클로라이드임)의 커플링은 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 시약의 존재하에 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 다른 방법에서, 디메틸포름아미드 중에서 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필카 르보디이미드 (페닐아세트아미도메틸 수지 및 p-알콕시벤질 알콜 수지의 경우) 또는 등가물, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 사용하는 표준 에스테르 결합 형성 조건을 이용하여 아세틸화 수지 A3을 편리하게 제조한다. 수지-결합된 시아노벤조산 에스테르를 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 불활성 용매, 예를 들어 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸포름아미드 또는 혼합물 중의 히드록실아민으로 처리하여 히드록시아미딘 화합물 A4를 얻을 수 있다. 히드록시아미딘 수지 A4는 반응식 A에 나타낸 구조식 I의 화합물의 나머지 다른 1,2,4-옥사디아졸 라이브러리 화합물의 합성을 위한 통상의 링커로서 사용될 수 있다. 수지-결합된 히드록시아미딘 화합물을 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드 또는 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기 시약의 존재하에 시약 A5 (여기서, Y 기는 몇몇 이탈기, 예를 들어 할로, 이미다조일, p-니트로페놀 등을 나타냄)로 아실화한다. 다른 방법으로, 디메틸포름아미드 중에서 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필카르보디이미드 또는 등가물, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용하여 시약 5 (여기서, Y는 히드록시를 나타냄)로 아실화를 편리하게 수행한다. 디클로로메탄 중 2 M 트리 플루오로아세트산 또는 디클로로메탄 중 3 M 아세트산과 같은 산성 조건하에 수지-결합된 아실화 화합물 A6을 절단하여 목적하는 화합물 A7을 얻는다. 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 염기 시약의 존재 또는 부재하에 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸포름아미드 또는 혼합물과 같은 불활성 용매 중의 환류에 의해 유리 산 화합물 A7 상의 폐환 반응을 수행하여 1,2,4-옥사디아졸 화합물 I을 얻을 수 있다. 다른 폐환 반응은 수지-결합된 화합물 A6의 데히드로고리화에 의해 수행할 수 있다 (반응식 A). 이러한 전환은 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메틸포름아미드 또는 혼합물과 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 염기 시약의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 반응 온도 범위는 주변 온도 내지 용매의 환류 온도이다.
상기 기술한 고상 화학을 구조식 I의 화합물의 용액 상 합성에 적용할 수 있다. 이는 하기 반응식 B에 기술되어 있다.
Figure 112005057298516-PCT00026
시아노 화합물 B1을 히드록실 아민으로 히드록시아미디네이트화한다. 이 반응은 주변 온도 내지 선택된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 메탄올, 에탄올, tert-부탄올, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 디이소프로필에틸아민와 같은 염기 시약의 존재하에 일반적으로 수행한다. 히드록시아미딘 화합물 B2를 시약 B3 (여기서, Y 기는 몇몇 이탈기, 예를 들어 할로, 이미다조일, p-니트로페놀 등을 나타냄)으로 아실화한다. 이 반응은 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 시약을 사용하여 일반적으로 수행한다. 다른 방법으로, 일반적인 에스테르 결합 형성 반응 (여기서, Y 기는 히드록시를 나타냄)에서 디이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재하에 디이소프로필카르보디이미드 또는 등가물, 예를 들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥 사플루오로포스페이트, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 사용하여 아실화를 편리하게 수행한다. 아실화 화합물 B4 상의 폐환 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기 시약의 존재 또는 부재하에 주변 온도 또는 선택된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.
사용 방법
본 발명은 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 저해에 의해 경감되는 질환 또는 장애의 치료 및 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 용매화물, 대사물질, 다형체, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료 및 예방하는 방법을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 나타내는 유전자와 관련되는 임의의 질환의 치료 또는 예방을 포함한다. 한 실시양태에서, 질환은 부분적으로는 조기 정지 코돈으로부터 발생하는 유전자의 발현 결여로 인한 것이다. 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 나타낼 수 있는 유전자 및 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴와 관련된 질환의 구체적인 예는 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제60/390,747호 (출원일: 2002년 6월 21일; 발명의 영문 명칭: "Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination And Nonsense Mediated mRNA Decay")에 기재되어 있다.
조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 저해에 의해 경감되는 질환으로는 유전 질환, 암, 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 신경퇴행성 질환, 증식성 질환, 심혈관계 질환, 폐 질환, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 방법의 범위내의 구체적인 유전 질환으로는 아밀로이드증, 혈우병, 알츠하이머 질환, 테이-삭스 질환 (Tay Sachs disease), 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 노화, 비만, 파킨슨 질환, 니이만-픽 질환, 낭성 섬유증, 근이영양증, 심장 질환, 신장 결석증, 모세혈관확장성 운동실조증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 지질 침착 질환, 결절성 경화증, 듀시엔형 근이영양증, 및 마르판 증후군을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 충실성 종양 및 기타 암들은 모두 본 발명의 방법에 포함된다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 자가면역성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 자가면역성 질환은 류마티스성 관절염 또는 이식편 대 숙주 질환이다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 혈액 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 혈액 질환은 혈우병, 폰 빌레브란트 질환, 모세혈관확장성 운동실조증, b-지중해빈혈 또는 신장 결석증이다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 콜라겐 질환이다. 한 실시양태에서, 콜라겐 질환은 골형성 부전증 또는 간경화이다.
다른 실시양태, 유전 질환은 당뇨병이다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 염증성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 염증성 질환은 관절염이다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 중추신경계 질환이다. 한 실시양태에서, 중추신경계 질환은 신경퇴행성 질환이다. 바람직한 실시양태에서, 중추신경계 질환은 다발성 경화증, 근이영양증, 듀시엔형 근이영양증, 알츠하이머 질환, 테이-삭스 질환, 후기 유아 뉴런 지방갈색소증 (LINCL) 또는 파킨슨 질환이다.
다른 실시양태에서, 유전 질환은 암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 두경부암, 안구암, 피부암, 구강암, 인후암, 식도암, 흉부암, 골수암, 폐암, 결장암, S자 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신장암, 간암, 췌장암, 뇌암, 소장암, 심장암 또는 부신암이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 암은 종양 억제 유전자와 관련된다 (예를 들어, 문헌 [Garinis et al., 2002, Hum Gen 111: 115-117; Meyers et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 15587-15591; Kung et al., 2000, Nature Medicine 6 (12): 1335-1340] 참조). 이러한 종양 억제 유전자로는 APC, ATM, BRAC1, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb 및 p53을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
특히 바람직한 실시양태에서, 종양 억제 유전자는 p53 유전자이다. p53 유전자에서 넌센스 돌연변이가 확인되었으며, 이는 암과 관련된다. p53 유전자에서 여러 넌센스 돌연변이가 확인되었다 (예를 들어, 거명을 통해 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25 (2): 69-77]; [Oh et al., 2000, Mol Cells 10 (3): 275-80]; [Li et al., 2000, Lab Invest. 80 (4): 493-9]; [Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21 (2): 114-8]; [Finkelstein et al., 1998, Mol Diagn. 3 (1): 37-41]; [Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11 (4): 279-83]; [Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23 (2): 115-26]; [Radig et al., 1998, Hum Pathol. 29 (11): 1310-6]; [Schuyer et al., 1998, Int J Cancer 76 (3): 299-303]; [Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol Rep. 5 (1): 65-8]; [Fulop et al., 1998, J Reprod Med. 43 (2): 119-27]; [Ninomiya et al., 1997, J Dermatol Sci. 14 (3): 173-8]; [Hsieh et al., 1996, Cancer Lett. 100 (1-2): 107-13]; [Rall et al., 1996, Pancreas. 12, (1): 10-7]; [Fukutomi et al., 1995, Nippon Rinsho. 53 (11): 2764-8]; [Frebourg et al., 1995, Am J Hum Genet. 56 (3): 608-15]; [Dove et al., 1995, Cancer Surv. 25: 335-55]; [Adamson et al., 1995, Br J Haematol. 89 (1): 61-6]; [Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16 (4): 341-7]; [Lepelley et al., 1994, Leukemia. 8 (8): 1342-9]; [Mcktyre et al., 1994, J Clin Oncol. 12 (5): 925-30]; [Horio et al., 1994, Oncogene. 9 (4): 1231-5]; [Nakamura et al., 1992, Jpn J Cancer Res. 83 (12): 1293-8]; [Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7 (1): 127-33] 및 [Ishioka et al., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177 (3): 901-6] 참조). 상기 인용된 참고문헌에 기재된 넌센스 돌연변이를 포함하지만 이에 한정되지 않는 조기 해독 종결 코돈을 코딩하는 p53 유전자와 관련된 임의의 질환은 화학식 I 또는 II의 화합물에 의해 치료 또는 예방할 수 있으며, 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 이들 화합물은 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 매개한다.
다른 실시양태에서, 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방되는 질환으로는 충실성 종양, 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지질육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두암, 유두 선암종, 췌장낭선암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모상피암종, 정상피종, 배아성 암종, 빌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 혈액성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 B-세포 백혈병, 급성 림프구성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비-림프구성 백혈병, 급성 비분화성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 또는 다발성 골수종 등을 들 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Harrison's Principles of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pp. 491-762 (15th ed. 2001)]을 참조한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 화학식 I 또는 II의 화 합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴의 조절에 의해 경감되는 질환을 치료 또는 예방하거나 또는 그와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법을 포함한다. 본 발명의 방법에 포함되는 세포로는 동물 세포, 포유동물 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 바이러스에 감염된 세포 등을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 넌센스 코돈이 선조 DNA에 존재하였다. 다른 실시양태에서, 넌센스 코돈은 돌연변이 유발로부터 생성되었다.
몇몇 실시양태에서, 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴와 관련된 질환에 대한 예방적 조치로서 환자, 바람직하게는 포유동물, 더 바람직하게는 인간에게 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여한다.
바람직한 실시양태에서, 우선 환자가 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴와 관련된 질환으로 고통받는지를 결정한다. 다른 실시양태에서, 환자는, 허용되는 넌센스 돌연변이 스크리닝 분석에 의해 대상체 또는 그로부터 추출된 세포를 스크리닝하는 단계를 포함하는, 넌센스 돌연변이의 존재를 결정하는 스크리닝 과정을 수행한다. 바람직한 실시양태에서, 환자의 DNA를 서열분석하거나 또는 서던 블롯(Southern Blot), 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 짧은 탠덤 반복서열(Short Tandem Repeat (STR))의 사용, 또는 다형성 길이 제한 단편 (RFLP) 분석으로 처리하여 환자의 DNA내에 넌센스 돌연변이가 존재하는지를 결정할 수 있다. 별법으로, 웨스턴(Western) 블롯 또는 기타 면역분석에 의해 환자에서 넌센스 돌연변이를 갖는 단백질의 발현 수준이 변하는지를 결정할 수 있다. 다른 실시양태에서, 환자는 넌센스 돌연변이의 존재에 대해 자궁내 스크리닝을 수행한 태아이다. 화학식 I 또 는 II의 화합물은 출생 전 또는 후에 투여할 수 있다. 관련된 실시양태에서, 환자를 넌센스 돌연변이에 대해 스크리닝하고 본 발명의 화합물 1종 이상을 투여하여 치료하며, 특히 환자를, 예컨대 대상 질환 유형, 세포 유형 및 유전자에 따라 대상 돌연변이에 대해 특히 적합한 화합물로 치료할 수 있다는 점에서 요법은 개인별 맞춤 요법이다. 이러한 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
다른 실시양태에서, 상기 기재된 것과 같은 방법으로 세포 (예, 동물 세포, 포유동물 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 바이러스에 감염된 세포)를 조기 해독 종결 및(또는) 넌센스-매개 mRNA 붕괴에 대하여 스크리닝한다 (즉, 세포의 DNA를 서열분석하거나 또는 서던 블롯, 중합효소 연쇄 반응 (PCR), 짧은 탠덤 반복서열 (STR)의 사용, 또는 다형성 길이 제한 단편 (RFLP) 분석으로 처리하여 세포의 DNA내에 넌센스 돌연변이가 존재하는지를 결정할 수 있음).
본 발명의 특정 방법은 추가의 치료제 (즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 사용할 수 있다. 치료제로는 비-아편유사제 진통제; 비-스테로이드 소염제; 항구토제; β-아드레날린 차단제; 항경련제; 항우울증제; Ca2 +-채널 차단제; 항암제 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 항암제와 함께 투여하거나 제제화할 수 있다. 적합한 항암제로는 알킬화제; 질소 머스타드; 폴레이트 안타고 니스트; 퓨린 안타고니스트; 피리미딘 안타고니스트; 방추체 독; 토포이소머라제 억제제; 아팝토시스 유도제, 안지오제네시스 억제제; 포도필로톡신; 니트로소우레아; 시스플라틴; 카르보플라틴; 인터페론; 아스파르기나제; 타목시펜; 루프롤리드; 플루타미드; 메게스트롤; 미토마이신; 블레오마이신; 독소루비신; 이리노테칸 및 탁솔 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I 또는 II의 화합물을 항생제와 함께 투여하거나 제제화할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 항생제는 마크롤리드 (예, 토브라마이신 (Tobi(등록상표))), 세팔로스포린 (예, 세파렉신 (Keflex(등록상표)), 세프라딘 (Velosef(등록상표)), 세푸록심 (Ceftin(등록상표)), 세프프로질 (Cefzil(등록상표)), 세파클로르 (Ceclor(등록상표)), 세픽심 (Suprax(등록상표)) 또는 세파드록실 (Duricef(등록상표))), 클라리트로마이신 (예, 클라리트로마이신 (Biaxin(등록상표))), 에리트로마이신 (예, 에리트로마이신 (EMycin(등록상표))), 페니실린 (예, 페니실린 V (V-Cillin K(등록상표)) 또는 Pen Vee K(등록상표))) 또는 퀴놀론 (예, 오플록사신 (Floxin(등록상표)), 시프로플록사신(Cipro(등록상표)) 또는 노르플록사신(Noroxin(등록상표)))이다. 바람직한 실시양태에서, 항생제는 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa)에 대해 활성이다.
본 발명의 화합물 및 기타 치료제는 상가적으로 또는 보다 바람직하게는 상승적으로 작용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을, 이 조성물의 일부이거나 또는 이 조성물과 상이한 조성물 중에 포함될 수 있는 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합 물을 다른 치료제의 투여 전 또는 후에 투여한다.
그러나, 질환 또는 증상의 급성 또는 만성 관리에서 본 발명의 특정 활성 성분의 예방 또는 치료 투여량의 크기는 질환 또는 증상의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 투여량, 및 가능하게는 투여 빈도는 또한 각 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 달라질 것이다. 당업자라면 이러한 인자들을 적절히 고려하여 적합한 투여 요법을 쉽게 선택할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 증상에 대해 권장되는 일일 투여량 범위는 하루에 한번 단일 투여로, 바람직하게는 하루 동안 분할 투여로 1일 약 0.1 mg 내지 약 2,000 mg의 범위내이다. 한 실시양태에서, 일일 투여량은 단일 투여량 또는 동등하게 나눈 투여량으로 투여된다. 구체적으로, 1일 투여량 범위는 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 1일 약 10 mg 내지 약 200 mg이다. 환자를 관리하는데 있어서, 저투여량, 가능하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg으로 요법을 개시하여, 환자의 전체적인 반응에 따라, 필요하다면 투여량을 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 1일 약 200 mg 내지 약 2000 mg까지 증가시킨다.
어떤 경우에는 활성 성분을 본원에 개시된 범위를 벗어난 투여량으로 사용하는 것이 필요할 수 있으며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 또한, 임상의 또는 치료의가 각 환자의 반응과 관련하여 요법을 중단하거나, 조정하거나 또는 종료하는 방법 및 시기를 알고 있음을 유의한다.
본원에 사용된 어구 "치료 유효량", "예방 유효량" 및 "치료 또는 예방 유효량"은 상기 기재된 투여량 및 투여 빈도 스케쥴을 포함한다. 당업자라면 쉽게 알 수 있는 바와 같이, 상이한 질환 및 증상에 대하여 상이한 치료 유효량이 적용될 수 있다. 유사하게, 상기 기재된 투여량 및 투여 빈도 스케쥴은, 상기 질환을 치료 또는 예방하는데 충분하되, 통상의 요법과 관련된 역효과를 유발하는데 불충분하거나 이러한 역효과를 감소시키는데 충분한 양을 포함한다.
제약 조성물
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 다형체, 전구약물, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 단일 단위 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 각 투여 형태는 경구, 점막 (설하, 구강, 직장, 비강 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 볼루스 주사, 동맥내 또는 정맥내 포함), 경피, 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물, 다형체, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 전형적으로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 실시양태에 포함되는 특정 제약 조성물은 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 다형체, 전구약물, 염, 용매화물, 수화물, 또는 포접 화합물, 및 1종 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 추가의 치료제의 예로는 상기 "합성 및 제조" 섹션에 열거된 것들을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 항암 약물 및 항염증 요법제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 단일 단위 투여 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비강, 설하, 질, 구강 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여용으로 적합하다. 투여 형태의 예로는 정제; 카플렛제; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카세제; 트로키제; 로젠지제; 분산제; 좌약; 연고; 습포제 (찜질제); 페이스트제; 산제; 드레싱; 크림; 깁스; 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입제); 겔; 현탁제 (예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 현택제, 수중유 에멀젼, 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액제 및 엘릭시르제를 비롯한, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체 (예를 들어 결정질 또는 무정질 고체)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형태 및 종류는 전형적으로 그의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 염증 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료에 사용되는 투여 형태보다, 투여 형태가 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다, 투여 형태가 포함하는 1종 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로 다양화되는 상기 및 다른 방식은 당업자가 용이하게 알 것이다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
전형적인 제약 조성물 및 투여 형태는 1종 이상의 담체, 부형제 또는 희석제 를 포함한다. 적합한 부형제는 조제 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 적합한 부형제의 비제한적인 예는 본 명세서에 제공되어 있다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여 형태에 혼입되기에 적합한지 여부는, 투여 형태가 환자에게 투여될 방식을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 당업계에 널리 공지된 다양한 요인에 의존한다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여 형태는 비경구 투여 형태에 사용하기에는 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정 부형제의 적합성은 또한 투여 형태 내의 특정 활성 성분에 의존할 수 있다.
본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함하는데, 이는 물이 일부 화합물의 분해를 촉진시킬 수 있기 때문이다. 예를 들어, 물의 첨가 (예를 들어 5％)는 저장 수명 또는 시간의 경과에 따른 제형 안정성과 같은 특징을 측정하기 위해 장기 저장성을 모사(simulating)하는 수단으로서 제약 분야에 널리 사용된다. 예를 들어 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stabiliy: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 효과에 있어서, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진시킨다. 따라서, 제제에 대한 물의 효과는 상당히 중요할 수 있는데, 이는 제제의 제조, 취급, 포장, 저장, 출하, 및 사용 동안 수분 및(또는) 습기를 통상적으로 대하기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저 수분 함유 성분 및 저 수분 또는 저 습도 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 제조, 포장, 및(또는) 저장 동안 수분 및(또는) 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스, 및 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분 1종 이상을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태는 무수인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 적합한 형식 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예로는 용접 밀폐된 호일, 플라스틱, 단위 투여량 용기 (예를 들어 바이알), 발포 팩, 및 스트립 팩을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 지칭되는 이러한 화합물의 에로는 아스코르브산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
부형제의 양 및 종류와 마찬가지로, 투여 형태 내의 활성 성분의 양 및 특정 종류도 환자에게 투여되어야 하는 경로와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 요인에 따라 다를 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투여 형태는 아침에 1일 1회 단독 투여로서 주어지는, 그러나 바람직하게는 하루에 걸쳐 식사와 함께 취해지는 분할 투여로서, 1일당 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg 범위 내에 있는 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 포접 화합물, 수화물, 다형체 또는 전구약물을 포함한다. 보다 구체적으로, 1일 투여량은 동일 분할 투여량으로 1일 2회 투여된다. 구체적으로, 1일 투여량 범위는 1일당 약 5 mg 내지 약 500 mg, 보다 구체적으로 1일당 약 10 mg 내지 약 200 mg이어야 한다. 환자를 관리하는데 있어 서, 요법은 환자의 전체적인 반응에 따라 단일 투여량 또는 분할 투여량으로서 대략 약 1 mg 내지 약 25 mg의 보다 낮은 투여량에서 출발하여, 필요할 경우 1일당 약 200 mg 내지 약 2000 mg까지 증가시켜야 한다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어 씹을 수 있는 정제), 카플렛제, 캡슐, 및 액체 (예를 들어 향미 시럽제)와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 개별 투여 형태로서 제공될 수 있다. 이러한 투여 형태는 일정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 널리 공지된 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 전형적인 경구 투여 형태는 통상의 제약학적 배합 기술에 따라 활성 성분(들)을 1종 이상의 부형제와 긴밀히 혼합하여 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 및 착색제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 고체 경구 투여 형태 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐, 및 카플렛제)에 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액제, 시럽제 또는 현택제의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성되는 건조 제품으로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 수단에 의해 현탁화제 (예를 들어 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제 (예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예를 들어 아몬드유, 오일성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성유); 및 방부제 (예를 들어 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 제약상 허용되는 첨가제와 함께 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게는 완충제 염, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
정제 및 캡슐은 투여의 용이성 때문에 유리한 경구 투여 단위 형태를 제공하며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 필요한 경우, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 조제 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담채, 미분된 고체 담체, 또는 둘다를 균일하고 긴밀하게 혼합한 후, 필요할 경우 목적하는 형태로 제품 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 활성 성분을 임의로 부형제와 혼합하여 적합한 기계에서 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여 형태에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전 제, 붕해제, 및 윤활제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 결합제의 예로는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화된 트라가간트, 구아 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 예비-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 활석, 탄산칼륨 (예를 들어 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태의 예로는 아비셀(AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105 (미국 펜실베니아주 마커스 후크에 소재하는 FMC 코포레이션의 어메리칸 비스코스 디비젼 아비셀 세일즈(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales)에서 시판됨)로서 판매되는 물질, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 결합제는 아비셀 RC-581로 판매되는, 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합 물이다. 적합한 무수 또는 저 수분 부형제 또는 첨가제의 예로는 아비셀-PH-103(상표명) 및 스타치(Starch) 1500 LM을 들 수 있다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 저장시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적은 붕해제를 함유하는 정제는 목적하는 속도로 또는 목적하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있다. 따라서, 너무 많거나 너무 적어서 활성 성분의 방출을 유해하게 변화시키지 않는 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 형성하는데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제제의 종류에 따라 다르며, 당업자는 이를 용이하게 인식할 수 있다. 전형적인 제약 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량％, 구체적으로 약 1 내지 약 5 중량％의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제의 예로는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비-젤라틴화된 전분, 다른 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로스, 검, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제의 예로는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 광물유, 경광물유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 활석, 수소화된 식물성유 (예를 들어 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 추가의 윤활제의 예로는 예를 들어 실로이드 실리카 겔 (에어로실(AEROSIL) 200, 미국 메릴랜드주 발티모어에 소재하는 W.R. 그레이스 캄파니(W.R. Grace Co.)에서 제조됨), 합성 실리카의 응고 에어로졸 (미국 택사스주 플라노에 소재하는 데구사 캄파니(Degussa Co.)에서 시판됨), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스톤에 소재하는 캐보트 캄파니(Cabot Co.)에서 판매하는 발열성 이산화규소 제품), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 사용될 경우, 윤활제는 전형적으로 혼입되는 제약 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
지연 방출형 투여 형태
본 발명의 활성 성분은 당업자에게 널리 공지된 제어된 방출 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 기재된 것들을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않으며, 상기 각 특허는 본원에 참고로 인용된다. 이러한 투여 형태는 예를 들어 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투성 계, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소구, 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 느린 또는 조절-방출을 제공하여 목적하는 방출 프로파일을 다양한 비율로 제공하는데 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 적합한 조절-방출 제제는 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 조절-방출에 적합한 정제, 캡슐, 겔캅제, 및 카플렛제와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태를 포함한다.
모든 조절-방출 제약품은 비-조절 대응물에 의해 달성되는 것에 비해 약물 요법을 개선시키기 위한 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 조절-방출 제제의 사용은 최소의 시간으로 증상을 치료하거나 조절하는데 사용되는 최소 약물 물질을 특징으로 한다. 조절-방출 제제의 이점의 예로는 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도, 및 증가된 환자 순응성을 들 수 있다. 또한, 조절-방출 제제를 사용하여 작용의 개시 시간, 또는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특징에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 부작용 (예를 들어 역효과)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 조절-방출 제제는 처음에는 목적하는 치료 효과를 즉시 생성하는 양의 약물 (활성 성분)을 방출하고, 연장된 시간에 걸쳐 치료 또는 예방 효과의 상기 수준을 유지하도록 다른 양의 약물을 점차 그리고 계속적으로 방출하도록 설계된다. 신체 내에서 약물의 상기 일정 농도를 유지하기 위해, 약물은 신체로부터 대사되어 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 조절-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물을 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
비경구 투여 형태
비경구 투여 형태는 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내, 및 동맥내를 비롯한, 그러나 이에 제한되지 않는 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 그의 투여가 전형적으로 오염물에 대한 환자의 자연 방어를 비껴가기 때문에, 경구 투여 형태는 바람직하게는 멸균상태이거나 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예로는 주사용으로 준비된 용액제, 주사용으로 제약상 허용되는 비히클에 용해되거나 현탁되도록 준비된 건조 제품, 주사용으로 준비된 현탁제, 및 에멀젼제를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 비경구 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 그 예로는 주사 USP용 물; 염화나트륨 주사, 링거 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사, 및 락테이트화 링거 주사와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 수-혼화성 비히클; 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 비-수성 비히클을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 본 발명의 비경구 투여 형태에 혼입될 수 있다.
경피 및 국소 투여 형태
본 발명의 경피 및 국소 투여 형태의 예로는 크림, 로션, 연고, 겔, 용액제, 에멀젼제, 현탁제, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 경피 투여 형태는 특정 시간 동안 피부 또는 상처에 적용하여 목적하는 양의 활성 성분을 침투하게 하는 "저장기형" 또는 "매트릭스형" 패치를 포함한다.
본 발명에 포함되는 경피 및 국소 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어 담체 및 희석제) 및 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 특정 조직에 의존한다. 이 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제의 예로는 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하는, 비-독성이고 제약상 허용되는 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 보습제 또는 습윤제는 또한 필요에 따라 제약 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가의 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
치료될 특정 조직에 따라, 추가의 성분이 본 발명의 활성 성분을 사용한 치료 전에, 그와 함께 또는 그에 후속적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 침투 증진제는 조직으로의 활성 성분의 전달을 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 증진제의 예로는 아세톤; 에탄올, 올레일 알콜, 및 테트라히드로푸릴 알콜과 같은 다양한 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; 콜리돈(Kollidon) 등급 (포비돈(Povidone), 폴리비돈(Polyvidone)); 우레아; 및 트윈(Tween) 80 (폴리소르베이트 80) 및 스판(Span) 60 (소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 조직의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 농도, 또는 탄력성은 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지질성을 유리하게 변화시켜 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제의 액체 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물은 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
점막 투여 형태
본 발명의 점막 투여 형태의 예로는 안과용 용액제, 스프레이 및 에어로졸, 또는 당업자에게 공지된 다른 형태를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)]; 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]을 참조한다. 구강 내 점 막 조직의 치료에 적합한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구용 겔로서 제제화될 수 있다. 한 실시양태에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 에어로졸은 담체가 없다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 흡입에 의해 폐로 직접 투여될 수 있다 (예를 들어 본원에 참고로 인용된 통(Tong) 등의 PCT 출원 WO 97/39745; 클라크(Clark) 등의 PCT 출원 WO 99/47196을 참조한다). 흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I 또는 II의 화합물은 편리하게는 다수의 여러 장치에 의해 폐로 전달될 수 있다. 예를 들어, 저비점 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 함유하는 용기를 사용한 계량식 투여량 흡입기(Metered Dose Inhaler; "MDI")는 화학식 I의 화합물을 폐로 직접 전달하는데 사용될 수 있다. MDI 장치는 3M 코포레이션(3M Corporation), 아벤티스(Aventis), 뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingleheim), 포레스트 래버러토리스(Forest Laboratories), 글락소-웰컴(Glaxo-Wellcome), 쉐링 프라우(Schering Plough) 및 벡튜라(Vectura)와 같은 다수의 공급자로부터 시판된다.
별법으로, 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhaler; DPI) 장치는 화학식 I의 화합물을 폐로 투여하는데 사용될 수 있다 (예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌 [Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397]을 참조한다). DPI 장치는 전형적으로 기체 폭발과 같은 메카니즘을 이용하여 용기 내부에 건조 분말 구름을 생성하며, 그 후 이를 환자가 흡입할 수 있다. DPI 장치는 또한 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 피손스(Fisons), 글락소-웰컴, 인헤일 테라퓨틱 시스템스(Inhale Therapeutic Systems), ML 래버러토리스(ML Laboratories), 큐도스(Qdose) 및 벡튜라와 같은 다수의 판매자로부터 구입할 수 있다. 대중적인 변형체는 하나 이상의 치료 투여량을 전달할 수 있는 다회 투여량 DPI ("MDDPI") 시스템이다. MDDPI 장치는 아스트라제네카(AstraZeneca), 글락소-웰컴, IVAX, 쉐링 프라우, 스키에파마(SkyePharma) 및 벡튜라와 같은 회사에서 시판된다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 시스템용 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스와 본 화합물의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물을 폐로 전달하는데 사용될 수 있는 또다른 종류의 장치는 예를 들어 아라다임 코포레이션(Aradigm Corporation)에서 시판되는 액체 분사 장치이다. 액체 분사 시스템은 극도로 작은 노즐 구멍을 사용하여 액체 약물 제제를 에어로졸화하며, 이는 폐 내로 직접 흡입될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 네불라이저 장치는 화학식 I 또는 II의 화합물을 폐로 전달하는데 사용된다. 네불라이저는 예를 들어 초음파 에너지를 사용하여 용이하게 흡입될 수 있는 미립자를 형성함으로써 액체 약물 제제로부터 에어로졸을 생성한다 (예를 들어 본원에 참고로 인용된 문헌 [Verschoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96]을 참조한다). 네불라이저의 예로는 쉐필드/시스테믹 풀머너리 딜리버리 엘티디(Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.)에서 공급되는 장치 (본원에 참고로 인용된, 아머(Armer) 등의 미국 특허 제5,954,047; 반 데르 린덴(van der Linden) 등의 미국 특허 제5,950,619호; 반 데르 린덴 등의 미국 특허 제5,970,974호 참조), 아벤티스 및 바텔 풀머너리 테라퓨틱스(Batelle Pulmonary Therapeutics)에서 공급되는 장치를 들 수 있다. 네불라이저 장치에 의해 전달된 화학식 I의 흡입된 화합물은 현재 호흡소화암 (문헌 [Engelke et al., Poster 342 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., Apr. 1-5, 2000] 참조) 및 폐암 (문헌 [Dahl et al., Poster 524 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., April 1-5, 2000] 참조)의 치료로서 연구중이다.
특히 바람직한 실시양태에서, 전기수력학 ("EHD") 에어로졸 장치는 화학식 I 또는 II의 화합물을 폐로 전달하는데 사용된다. EHD 에어로졸 장치는 전기 에너지를 사용하여 액체 약물 용액 또는 현탁액을 에어로졸화한다 (예를 들어 본원에 참고로 인용된, 노키스(Noakes) 등의 미국 특허 제4,765,539호; 코페(Coffee)의 미국 특허 제4,962,885호; 코페의 PCT 출원 WO 94/12285; 코페의 PCT 출원 WO 94/14543; 코페의 PCT 출원 WO 95/26234, 코페의 PCT 출원 WO 95/26235, 코페의 PCT 출원 WO 95/32807을 참조한다). 화학식 I의 화합물 제제의 전기화학적 특성은 상기 약물을 EHD 에어로졸 장치를 사용해 폐로 전달할 경우 최적화하는데 중요한 파라미터일 수 있으며, 이러한 최적화는 당업자에 의해 통상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 장치는 현존의 폐 전달 기술보다 더 효율적으로 폐로 약물을 전달할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 폐내 전달의 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있을 것이며, 본 발명의 범위 내에 있다.
네불라이저 및 액체 분사 장치 및 EHD 에어로졸 장치와 함께 사용하기에 적합한 액체 약물 제제는 전형적으로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다. 바람직하게는, 제약상 허용되는 담체는 알콜, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액체이다. 임의로, 화학식 I 또는 II의 화합물의 용액제 또는 현탁제의 에어로졸 특성을 변화시키기 위해 또다른 물질이 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 상기 물질은 알콜, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액체이다. 에어로졸 장치에 사용하기에 적합한 액체 약물 용액제 또는 현탁제를 제제화하는 다른 방법은 당업자에게 공지되어 있다 (예를 들어 본원에 참고로 인용된, 비에살스키(Biesalski)의 미국 특허 제5,112,598호; 비에살스키의 미국 특허 제5,556,611호를 참조한다). 화학식 I의 화합물은 또한 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장 또는 질 투여용 조성물로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 활성 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 상기 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 약한 가용성 유도체로서, 예를 들어 약한 가용성 염으로서 제제화될 수 있다.
별법으로, 다른 제약 전달 시스템이 사용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 화학식 I 또는 II의 화합물을 전달하는데 사용될 수 있는 전달 비히클의 널리 공지 된 예이다. 통상적으로 독성의 위험이 보다 크지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 실시양태에서, 펌프가 사용될 수 있다 (문헌 [Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Eng., 1987, 14, 201]; [Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507]; [Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574] 참조). 또다른 실시양태에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974)]; [Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984)]; [Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61] 참조; 또한 [Levy et al., Science 1985, 228, 190]; [During et al., Ann. Neurol., 1989,25, 351]; [Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105] 참조). 또다른 실시양태에서, 조절-방출 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어 폐에 가까이 놓이므로 전신 투여량의 일부만이 필요할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)] 참조). 다른 조절-방출 시스템이 사용될 수 있다 (예를 들어 문헌 [Langer, Science, 1990, 249, 1527] 참조).
적합한 부형제 (예를 들어 담체 및 희석제) 및 본 발명에 포함되는 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 다른 물질은 제약 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 주어진 제약 조성물 또는 투여 형태가 투여될 특정 부위 또는 방 법에 의존한다. 이 사실을 염두에 둘 때, 전형적인 부형제의 예로는 비-독성이고 제약상 허용되는, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광물유, 및 이들의 혼합물을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 추가의 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)]를 참조한다.
제약 조성물 또는 투여 형태의 pH, 또는 제약 조성물 또는 투여 형태가 적용될 조직의 pH는 또한 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 유사하게, 용매 담체의 극성, 그의 이온 농도, 또는 탄력성은 전달을 개선시키기 위해 조정될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 제약 조성물 또는 투여 형태에 첨가하여 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친지질성을 유리하게 변화시켜 전달을 개선시킬 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제제의 액체 비히클, 유화제 또는 계면활성제, 및 전달-증진제 또는 침투-증진제로서 기능할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물은 생성된 조성물의 특성을 추가로 조정하기 위해 사용될 수 있다.
적절한 시약 및 물질을 사용하고 기재한 조건의 경미한 변형만이 유지된다면, 하기 실시예는 본 발명에서 구체화된 모든 화합물을 제조하기 위해 이용할 수 있는 방법론을 채용한다. 이러한 변형은 하기 제시된 설명에 기준하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 용이하게 수행될 것이다.
실시예 1: 3-[5-(4- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤조산의 제조
Figure 112005057298516-PCT00027
2-클로로트리틸 클로라이드 수지 (독일 소재의 랩 폴리메레 (Rapp polymere)) 40 g을 무수 디메틸포름아미드 (200 mL)에서 10 분 동안 현탁하고, 용매를 제거하였다. 수지에 디메틸포름아미드 300 mL 중의 3-시아노벤조산 (12.71 g, 96.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 분), 디메틸포름아미드 (3 x 200 mL x 1 분), 메탄올 (3 x 200 mL x 1 분), 및 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 1 분)으로 세척하였다. 수지를 4 시간 동안 진공 건조시켰다. 목적하는 생성물은, 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)으로 절단하여 분석하였다. LC/MS (ESI) m/z 148 [M+H]+ 및 순도 97％.
에탄올 (300 mL) 중의 3-시아노벤조산 트리틸 수지를 10 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 에탄올 (200 mL) 중의 히드록시 아민 히드로클로라이드 (35.81 g, 516 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (89.3 mL, 516 mmol)을 첨가하고, 5 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수지에 반응 혼합물을 첨가하고, 24 시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 10 분), 디메틸포름아미드 (3 x 200 mL x 10 분), 메탄올 (3 x 200 mL x 10 분), 및 디클로로메탄 (3 x 200 mL x 10 분)으로 세척하였다. 상기 수지를 4 시간 동안 진공 건조시켰다. 목적하는 생성물은, 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)으로 절단하여 분석하였다. LC/MS (ESI) m/z 181 [M+H]+ 및 순도 90％.
무수 디클로로메탄 (3 mL) 중의 히드록시아미딘 수지 (500 mg, 0.4 mmol)의 현탁액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (95 ㎕, 0.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (138 ㎕, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 수지를 디클로로메탄 (3 x 10 mL x 10 분), 디메틸포름아미드 (3 x 10 mL x 10 분), 메탄올 (3 x 10 mL x 10 분), 및 디클로로메탄 (3 x 10 mL x 10 분)으로 세척하였다. 상기 수지를 4 시간 동안 진공 건조시켰다. 목적하는 생성물은, 소량의 반응된 수지를 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (10/50/40)으로 절단하여 분석하였다. LC/MS (ESI) m/z 303 [M+H]+ 및 순도 65％.
무수 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 아실화된 수지의 현탁액에 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 50％ 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 수지를 제거하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 (4 mL) 중의 10％ 디메틸포름아미드에 용해하고, 이어서 2 시간 동안 130 ℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 목적하는 생성물을 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다. LC/MS (ESI) m/z 285 [M+H]+ 및 순도 98％.
하기 화합물을 상기 기재한 방법으로 제조하였다. 화합물을 전자분무 이온화 (ESI)를 이용하는 LC/MS에 의해 분석하였다.
Figure 112005057298516-PCT00028
Figure 112005057298516-PCT00029
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실시예 2: 3-[5-(2- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤조산의 제조
Figure 112005057298516-PCT00042
DMF (0.6 L) 중의 3-시아노벤조산 (44.14 g, 300 mmol)의 용액에 K2CO3 (62.19 g, 450 mmol)을 첨가하고, 이어서 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 현탁액에 요오드화메틸 (28 mL, 450 mmol)을 20 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 1.2 L에 붓고, 30 분 동안 교반하고, 침전물을 여과해냈다. 백색 케이크를 메탄올 (70 mL)에 용해하고, 이어서 냉수에서 재침전시켰다. 목적하는 생성물을 수율 79％의 백색 분말로서 수득하였다 (38 g, LC/UV에 의한 순도 99％).
Figure 112005057298516-PCT00043
.
에탄올 (500 mL) 중의 3-시아노벤조산 메틸 에스테르 (50 g, 310 mmol)의 용액에 50％ 수성 히드록실아민 (41 mL, 620 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 에탄올/톨루엔 (20/80, 50 mL x 2)에서 용해하고, 이어서 다시 농축하였다. 목적하는 에스테르 (61 g, 정량 수율)를 순도 98％ (LC/UV)의 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005057298516-PCT00044
무수 THF (200 mL) 중의 3-(N-히드록시카르밤이미도일)-벤조산 메틸 에스테르 (60 g, 310 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (75 mL, 434 mmol)을 5 ℃에서 첨가하고, 이어서 혼합물에 2-플루오로벤조일 클로라이드 (48.1 mL, 403 mmol)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과해내고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (400 mL)에 용해하고, 이어서 물로 세척하였다 (200 mL x 2). 용매를 감압하에 제거하고, 목적하는 생성물을 헥산 중의 60％ 에틸아세테이트에서 결정화시켜 목적하는 생성물 (81 g, 수율 83％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005057298516-PCT00045
톨루엔 (500 mL) 중의 3-(N-2-플루오로벤조일카르밤이미도일)-벤조산 메틸 에스테르 44 g은 딘-스타르크 (Dean-Stark) 기기를 사용하여 4 시간 동안 130 ℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과해내고, 여액을 농축하고, 톨루엔에서 다시 결정화하였다. 목적하는 옥사디아졸 (38 g, 수율 92％)을 순도 99％ (LC/UV)의 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005057298516-PCT00046
THF (400 mL) 중의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 (33 g, 111 mol)의 용액에 1.5 M 수성 NaOH (100 mL, 144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 환류시켰다. 유기 용매를 감압하에 제거하고, 수성 용액을 2 시간 동안 5 ℃에서 교반하였다. 백색 침전물을 여과해내고, 여액을 농축하고, 물에서 다시 침전시켰다. 백색 케이크를 냉수로 세척하고, 이어서 동결건조기를 사용하여 건조시켰다. 목적하는 염 (33 g, 수율 96％)을 순도 98.6％ (LC/UV)의 백색 분말로서 수득하였다.
THF (40 mL) 중의 3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르 (3.3 g, 11 mmol)의 용액에 1.5 M 수성 NaOH (10 mL, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 환류시켰다. 유기 용매를 제거하고, 수성 용액을 물 (50 mL)로 희석하고, 이어서 수성 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과해내고, 백색 케이크를 냉수로 세척하고, 이어서 동결건조기를 사용하여 건조시켰다. 목적하는 산 (3.0 g, 수율 96％)을 순도 98％ (LC/UV)의 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112005057298516-PCT00047
하기 화합물을 상기 기재한 방법으로 제조하였다.
Figure 112005057298516-PCT00048
Figure 112005057298516-PCT00049
Figure 112005057298516-PCT00050
Figure 112005057298516-PCT00051
Figure 112005057298516-PCT00052
Figure 112005057298516-PCT00053
실시예 3: 넌센스 저해를 촉진하고(거나) 해독 종결을 조절하는 화합물의 동정 및 특성화.
"생물학적 분석 및 동물 연구" 섹션에 기재한 분석을 2가지 고 처리량 스크리닝에서 이용하였다. 화합물을 세포-기반 및 생화학 분석에서 스크리닝하였다. 화합물을 시험하고, 재합성하고, 화학 구조를 확인하기 위해 다시 시험하였다. 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염을 시험관내 루시퍼라제 넌센스 저해 분석으로 추가로 특성화하였다. 선별된 화합물의 관찰한 넌센스 저해 활성이 토끼 세망세포 분석 시스템에 확실히 제한되지 않도록 하기 위해, HeLa 세포 추출물을 제조하고, 최적화하였다 [Lie ＆ Macdonald, 1999, Development 126(22): 4989-4996] 및 [Lie ＆ Macdonald, 2000, Biochem . Biophys . Res. Commun . 270(2): 473-481].
실시예 4: 넌센스 저해를 증가시키고, 기능성 단백질을 생산하는 화합물의 특성화.
본 발명의 화합물이 생화학 분석에서의 넌센스 저해 수준을 처리되지 않은 추출물보다 3 내지 4배 증가시킨다는 것은 앞서 입증되었다. 화합물이 또한 생체내에서 기능하는지 결정하기 위해, UGA 넌센스-함유 루시퍼라제 유전자를 갖는 안정한 세포주를 선별된 화합물로 처리하였다. 세포는 1％ 페니실린-스트렙토마이신 (P/S) 및 10％ 소 태아 혈청 (FBS)을 보충한 표준 배지에서 70％ 전면생장까지 성장시키고, 처리 전 날에 1:1로 나누었다. 다음 날에, 세포를 트립신으로 처리하고, 40,000개 세포를 96-웰 조직 배양 디쉬의 각 웰에 첨가하였다. 화합물 각각의 단계적 희석물을 제조하여 2 로그 (30 μM 내지 0.3 μM)에 걸친 6 지점 투여량 반응 곡선을 작성하였다. DMSO 용매의 최종 농축물은 각 웰에서 1％에서 일정하게 유지되었다. 1％ DMSO로 처리한 세포를 배경 기준으로서 제공하고, 젠타마이신으로 처리한 세포를 양성 대조군으로서 제공하였다.
실시예 5: 3-[2-(4-이소프로필-3- 메틸 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산, 나트륨염은 28 S rRNA 에서 특이적 뉴클레오티드에 대한 화학 개질제의 접근성을 변경시킨다.
선행 연구는 젠타마이신 및 해독의 정확도를 감소시키는 아미노글리코시드 족의 다른 구성원이 16S rRNA의 A 부위에 결합한다는 것을 입증하였다. 화학적 풋프린팅 (footprinting), UV 가교-결합 및 NMR에 의해 젠타마이신은 뉴클레오티드 1406, 1407, 1494, 및 1496에서 rRNA의 A 부위 (뉴클레오티드 1400-1410 및 1490-1500를 포함함, 이. 콜라이(E. coli) 번호부여)에 결합하는 것으로 밝혀졌다 [Moazed ＆ Noller, 1987, Nature 327(6121): 389-394]; [Woodcock et al., 1991, EMBO J. 10(10): 3099-3103] 및 [Schroeder et al., 2000, EMBO J. 19: 1-9].
HeLa 세포로부터 제조한 리보솜을 (농도 100 μM에서) 소분자와 인큐베이션한 후에, 화학적 개질제 (디메틸 술페이트 [DMS] 및 케톡살 [KE])로 처리하였다. 화학적 개질 후에, rRNA를 페놀-클로로포름 추출하고, 에탄올 침전시키고, 3개의 rRNA의 상이한 영역에 대해 말단-표지 올리고뉴클레오티드 하이브리드를 사용하여 프라이머 신장 반응에서 분석하고, 6％ 폴리아크릴아미드 겔 상에서 해상하였다. 프라이머 신장을 위해 사용하는 프로브는 전체 18S (7개 올리고뉴클레오티드 프라이머) rRNA, 28S (24개 올리고뉴클레오티드 프라이머) rRNA, 및 5S (1개 프라이머) rRNA를 포함하였다. 이들 실험에서의 대조군은 DMSO (rRNA 접근성에서의 변화에 대해 대조군은 DMSO에 의해 유도됨), 파로모마이신 (18S rRNA 결합에 대한 마커), 및 아니소마이신 (28S rRNA 결합에 대한 마커)을 포함한다.
이들 풋프린팅 실험의 결과는 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염이 28S rRNA에서 특이적 뉴클레오티드에 대한 화학 개질제의 접근성을 변경시킨다는 것을 나타냈다. 더욱 구체적으로, 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염에 의해 보호되는 영역은 (1) 펩티드 결합 형성에 관련된 펩티딜 트랜스퍼라제 중심 (도메인 V) 부근의 보존 영역 및 (2) 이들 영역 모두에 대한 베르나마이신 B의 결합에 근거가 되는 펩티딜 트랜스퍼라제 중심과 상호작용할 수 있는 도메인 II의 보존 영역을 포함한다.
실시예 6: 세포-기반 질환 모델에서의 조기 종결 코돈의 해독되지 않고 지나치는 현상.
특정 유전 질환에서 변환된 mRNA 상의 넌센스-저해 화합물의 효과를 다루기 위해, 아미노산 1282에서의 넌센스 코돈 (W1282X)을 갖는 기관지 상피 세포주를 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염 (20 μM)으로 처리하고, CFTR 기능을 SPQ 분석을 이용하여 cAMP-활성화 클로라이드 채널로서 모니터링하였다 [Yang et al., 1993, Hum Mol Genet. 2(8): 1253-1261] 및 [Howard et al., 1996, Nat Med. 2(4): 467-469]. 이들 실험은 이들 세포의 cAMP 처리로 CFTR-매개 할라이드 유출의 자극과 일관되게 SPQ 형광이 증가되었음을 나타냈다. 세포가 화합물로 처리되지 않거나 또는 세포가 cAMP로 자극되지 않는 경우에 형광이 증가하지 않았음을 관찰하였다. 이들 결과는 전장 CFTR이 화합물 처리 후에 이 넌센스-함유 대립유전자로부터 발현되고, 또한 cAMP-자극 음이온 채널로서의 기능하였음을 나타내므로, 이는 낭성 섬유증 세포주가 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염으로 처리되는 경우에 클로라이드 채널 활성을 증가시킨다는 것을 입증한다.
실시예 7: 3-[2-(4-이소프로필-3- 메틸 - 페녹시 )- 아세틸아미노 ] 벤조산, 나트륨염으로 처리하는 경우에 mdx 넌센스 -함유 마우스로부터의 1차 세포는 전장 디스트로핀 단백질을 발현한다.
427 kDa 디스트로핀 폴리펩티드의 조기 종결을 나타내는 mdx 마우스에서의 돌연변이는 엑손 23 중의 위치 3185에서 C에서 T로의 동종 염기간 변환인 것으로 밝혀졌다 [Sicinski et al., 1989, Science. 244(4912): 1578-1580]. 1 일령 mdx 마우스로부터 유래된 마우스 1차 골격근 배양은 앞서 기재한 바와 같이 제조하였다 [Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104(4): 375-381]. 세포를 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염 (20 μM)의 존재하에 10 일 동안 배양하였다. 배양 배지를 매 4일 마다 교체하고, 근모세포 배양에서의 디스트로핀의 존재는 앞서 기재한 바와 같이 면역염색에 의해 검출하였다 [Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104(4): 375-381]. 디스트로핀 단백질의 C-말단에 대한 1차 모노클로날 항체 (F19A12)를 희석하지 않고 사용하고, 로다민 접합된 항-마우스 IgG를 2차 항체로서 사용하였다. F19A12 항체는 넌센스 코돈의 저해에 의해 생산되는 전장 단백질을 검출할 것이다. 레이카 (Leica) DMR 현미경, 디지탈 카메라, 및 펜실바니아 대학교에서의 관련 영상 소프트웨어를 사용하여 염색을 시각화하였다.
실시예 8: mdx 마우스에서의 조기 종결 코돈의 해독되지 않고 지나치는 현상.
앞서 기재된 바와 같이 [Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104(4): 375-381], 화합물은 마취된 마우스의 피하에 이식시킨 알제트 (Alzet) 삼투압 펌프에 의해 전달하였다. 2 가지의 투여량의 3-[2-(4-이소프로필-3-메틸-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산, 나트륨염을 투여하였다. 젠타마이신은 양성 대조군로서 제공하고, 용매만 충전한 펌프는 음성 대조군으로서 제공하였다. 조직을 노출시킨 계산된 투여량이 10 μM 및 20 μM가 되도록 펌프에 적절하게 화합물을 적재하였다. 젠타마이신 농도를 계산하여 대략 200 μM의 조직 노출을 달성하였다. 초기 실험에서, 마우스를 14 일 동안 처리한 후에, 동물을 케타민으로 마취시키고, 채혈하였다. 이어서, 실험 동물의 전경골근 (TA muscle; tibialis anterior muscle)을 절단하고, 동결시키고, 줄무늬 근육 내로의 디스트로핀 도입의 면역형광 분석을 위해 사용하였다. 전경골근에서의 디스트로핀의 존재는 앞서 기재된 바와 같이 [Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104(4): 375-381], 면역염색에 의해 검출되었다.
실시예 9: 200 Mg 투여량 캡슐
하기 표 3은 200 mg 단일 투여량 단위, 즉 약 40 중량％에 대한 배치 제형 및 단일 투여 제형을 나타낸다.
<표 3>
200 mg 캡슐에 대한 제형
재료 중량％ 양 (mg/정제) 양 (kg/배치)
본 발명의 화합물 40.0％ 200 mg 16.80 kg
예비젤라틴화된 옥수수 전분, NF5 9.5％ 297.5 mg 24.99 kg
스테아르산마그네슘 0.5％ 2.5 mg 0.21 kg
총 100.0％ 500 mg 42.00 kg
예비젤라틴화된 옥수수 전분 (SPRESS B-820) 및 본 발명 성분의 화합물은 710 ㎛ 스크린을 통과시키고, 이어서 배플 삽입물로 디퓨젼 믹서 내에 적재하고, 15 분 동안 블렌딩하였다. 스테아르산마그네슘은 210 ㎛ 스크린을 통과시키고, 디퓨젼 믹서에 첨가하였다. 이어서, 도사토르 (Dosator) 유형 캡슐 충전 기계를 사용하여 블렌드를, 크기 #0 캡슐로 1 캡슐 당 500 mg을 캡슐화하였다 (배치 크기 8400개 캡슐).
실시예 10: 100 Mg 경구 투여 형태.
하기 표 4는 본 발명의 화합물 100 mg을 함유한 배치 제형 및 단일 투여 단위 제형을 나타낸다.
<표 4>
100 mg 정제에 대한 제형
재료 중량％ 양 (mg/정제) 양 (kg/배치)
본 발명의 화합물 40％ 100.00 20.00
미세결정질 셀룰로스, NF 53.5％ 133.75 26.75
플루로닉 (Pluronic) F-68 계면활성제 4.0％ 10.00 2.00
크로스카르멜로스 나트륨 A형, NF 2.0％ 5.00 1.00
스테아르산마그네슘, NF 0.5％ 1.25 0.25
총 100.0％ 250.00 mg 50.00 kg
미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 본 발명 성분의 화합물은 #30 메쉬 스크린 (약 430 μ 내지 약 655 μ)을 통해 통과시켰다. 플루로닉 F-68 (등록상표) (미국 켄자스주 레넥사 소재의 JRH 바이오사이언시즈 (JRH Biosciences)에 의해 제조됨) 계면활성제는 #20 메쉬 스크린 (약 457 μ 내지 약 1041 μ)을 통해 통과시켰다. 플루로닉 F-680 (등록상표) 계면활성제 및 크로스카르멜로스 나트륨 0.5 kg을 16 qt. 이축 덤블 블렌더 내에 적재하고, 약 5 분 동안 혼합하였다. 이어서, 미세결정질 셀룰로스를 첨가한 3 입방 피트 이축 덤블 블렌더로 혼합물을 옮기고, 약 5 분 동안 블렌딩하였다. 화합물을 첨가하고, 추가 25 분 동안 블렌딩하였다. 이 예비-블렌드는 롤러 압축기의 방출부에 부착된 함머 밀을 갖는 롤러 압축기를 통과시키고, 덤블 블렌더로 다시 이동시켰다. 잔존 크로스카르멜로스 나트륨 및 스테아르산마그네슘을 덤블 블렌더에 첨가하고, 약 3 분 동안 블렌딩하였다. 최종 혼합물을 1 정제 당 250 mg으로 로터리 정제 프레스 상에서 압착하였다 (배치 크기 200,000개 정제).
실시예 11: 에어로졸 투여 형태
고전단 믹서를 장착한 밀폐된 스테인레스 강 용기 내에서 본 발명의 화합물과 트리클로로모노플루오로메탄 12.6 kg 부를 합함으로써 농축물을 제조하였다. 혼합을 약 20 분 동안 수행하였다. 이어서, 온도를 21 ℃ 내지 27 ℃로 조절하고 압력을 2.8 내지 4.0 바아로 조절한 벌크 생성물 탱크 내에서 농축물을 추진제와 균형을 이루어 배합함으로써 벌크 현탁액을 밀폐 용기 내에서 제조하였다. 17 ml 에어로졸 컨테이너는 본 발명의 조성물의 100회 흡입을 제공하기 위해 디자인한 계량 밸브를 장착하였다. 컨테이너는 각각 하기와 같이 제공하였다.
본 발명의 화합물 0.0141 g
트리클로로모노플루오로메탄 1.6939 g
디클로로디플루오로메탄 3.7028 g
디클로로테트라플루오로에탄 1.5766 g
총 7.0000 g

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112005057298516-PCT00054
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이고;
    n은 1 내지 7의 정수이며;
    단, R1, R2, R3, R4 및 R5가 각각 수소이면, Z는 메틸, 2-카르복시 에틸, 3-(4-피리디닐)프로필 또는 2-(4-피페리디닐)에틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체.
    <화학식 II>
    Figure 112005057298516-PCT00055
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R은 수소 또는 할로겐이다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 생가수분해성 에스테르인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 p-톨릴; (4-클로로메틸-페닐); (2-클로로-피리딘-3-일); (2-플루오로-페닐); (3,4-디플루오로-페닐); (4-메톡시-페닐); 벤조[1,3]디옥솔-일; (4-에틸-페닐); o-톨릴; (2-클로로-페닐); (3-메틸-티오펜-2-일); 벤조[b]티오펜-2-일; (3-플루오로-페닐); (4-tert-부틸-페닐); (2-메톡시-페닐); (2,디플루오로-페닐); 티오펜-2-일; (2,4-디플루오로-페닐); (3-클로로-페닐); m-톨릴; (4-트리플루오로메틸-페닐); (4-플루오로-페닐); (3-메톡시-페닐); 페닐; (2,6-디플루오로-페닐); (2,디메틸-푸란-3-일); (4-피롤-1-일-페닐); (3-디메틸아미노-페닐); 비페닐-4-일; (4-디메틸아미노-페닐); 벤조[1,2,5]옥사디아졸-일; m-톨릴; (2-트리플루오로메틸-페닐); (6-클로로-피리딘-3-일); (3,비스-트리플루오로메틸-페닐); 푸란-2-일; (4-니트로-페닐); (3,4-디메톡시-페닐); (3-트리플루오로메톡시-페닐); 나프탈렌-1-일; 시클로헥실; 피리딘-3-일; 피리딘-4-일; 시클로펜틸; 시클로프로필; (4-펜틸옥시-페닐); (3,4,트리메톡시-페닐); (4-이소부틸-페닐); 시클로부틸; (1-아세틸-피페리딘-4-일); 이소옥사졸-일; [2-클로로-6-플루오로-페닐)-메틸-이소옥사졸-4-일] 또는 [2-클로로-페닐)-메틸-이소옥사졸-4-일]인 화합물.
  5. 3-(5-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-클로로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-o-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-벤조[b]티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(3-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-tert-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2,5-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(2,6-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-피롤-1-일-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-비페닐-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-디메틸아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(2-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-푸란-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-나프탈렌-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-시클로헥실-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-시클로펜틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-펜틸옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-이소부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-시클로부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-이소옥사졸-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-{5-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조산;
    3-(5-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-tert-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-부틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-프로페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-클로로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(1-페닐-프로필)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-클로로-페녹시메틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-(5-시클로펜틸메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-벤조산;
    3-[5-(4-메톡시-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2,3-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-플루오로-5-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-메틸술파닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    4-플루오로-3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    2-플루오로-5-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-{5-[3-(2-클로로-페닐)-5-메틸-이소옥사졸-4-일]-[1,2,4]옥사디아졸-3-일}-벤조산;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 나트륨 염;
    3-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    5-[5-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-메톡시-벤조산;
    3-[5-(3-플루오로-비페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-플루오로-6-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 메틸 에스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-메톡시-에틸 에 스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸 에스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에틸 에스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에틸 에스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-(2-{2-[2-(2-메톡시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에틸 에스테르;
    3-[5-(2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산 2-[2-(2-{2-[2-(2-히드록시-에톡시)-에톡시]-에톡시}-에톡시)-에톡시]-에틸 에스테르;
    3-[5-(4-아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산;
    3-[5-(4-아지도-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산; 및
    3-[5-(4-벤질옥시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 포접 화합물 및 입체이성질체.
  6. 제1항 또는 제5항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  7. 제1항 또는 제5항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 단위 투여 형태.
  8. 조기 (premature) 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 나타내는 세포를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 조기 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 조절하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005057298516-PCT00056
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
    n은 1 내지 7의 정수이다.
  9. 제8항에 있어서, 조기 해독 종결 또는 넌센스-매개 mRNA 붕괴를 나타내는 세포를 유효량의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005057298516-PCT00057
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R은 수소 또는 할로겐이다.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 질환이 유전 질환인 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 유전 질환이 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 자가면역성 질환이 류마티스성 관절염 또는 이식편 대 숙주 질환인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 염증성 질환이 관절염인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 중추신경계 질환이 다발성 경화증, 근이영양증, 후기 유아 뉴런 지방갈색소증, 듀시엔형 근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy), 알츠하이머 질환, 테이-삭스 질환 (Tay Sachs disease), 신경퇴행성 질환 또는 파킨슨 질환인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 혈액 질환이 혈우병, 폰 빌레브란트 질환 (Von Willebrand disease), 모세혈관확장성 운동실조증 (ataxia-telangiectasia), b-지중해빈혈 또는 신장 결석증인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 콜라겐 질환이 골형성 부전증 또는 간경화인 방법.
  17. 제10항에 있어서, 유전 질환이 가족성 적혈구과다증, 면역결핍, 신장 질환, 낭성 섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 아밀로이드증, 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 노화, 비만, 니이만-픽 질환 (Niemann Pick's disease) 또는 마르판 증후군 (Marfan syndrome)인 방법.
  18. 유전 질환의 치료 또는 예방, 또는 유전 질환과 관련된 하나 이상의 증상이 나 유전 질환의 증세의 경감이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 유전 질환을 치료 또는 예방하거나, 또는 유전 질환과 관련된 하나 이상의 증상이나 유전 질환의 증세를 경감시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005057298516-PCT00058
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -O(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되 거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
    n은 1 내지 7의 정수이다.
  19. 제18항에 있어서, 유전 질환의 치료 또는 예방, 또는 유전 질환과 관련된 하나 이상의 증상이나 유전 질환의 증세의 경감이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005057298516-PCT00059
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R은 수소 또는 할로겐이다.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 유전 질환이 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 자가면역성 질환이 류마티스성 관절염 또는 이식편 대 숙주 질환인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 염증성 질환이 관절염인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 중추신경계 질환이 다발성 경화증, 근이영양증, 후기 유아 뉴런 지방갈색소증, 듀시엔형 근이영양증, 알츠하이머 질환, 테이-삭스 질환, 신경퇴행성 질환 또는 파킨슨 질환인 방법.
  24. 제20항에 있어서, 혈액 질환이 혈우병, 폰 빌레브란트 질환, 모세혈관확장성 운동실조증, b-지중해빈혈 또는 신장 결석증인 방법.
  25. 제20항에 있어서, 콜라겐 질환이 골형성 부전증 또는 간경화인 방법.
  26. 제8항 또는 제9항에 있어서, 유전 질환이 가족성 적혈구과다증, 면역결핍, 신장 질환, 낭성 섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 아밀로이드증, 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 노화, 비만, 니이만-픽 질환 또는 마르판 증후군인 방법.
  27. 암, 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상이나 암의 증세의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암, 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상이나 암의 증세를 치료하거나, 예방하거나 또는 경감시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005057298516-PCT00060
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
    n은 1 내지 7의 정수이다.
  28. 제27항에 있어서, 암, 또는 암과 관련된 하나 이상의 증상이나 암의 증세의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 환자에게, 치료 또는 예방 유효량의 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 포접 화합물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005057298516-PCT00061
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거 나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R은 수소 또는 할로겐이다.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 암이 두경부암, 안구암, 피부암, 구강암, 인후암, 식도암, 흉부암, 골수암, 폐암, 결장암, S자 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 유방암, 난소암, 신장암, 간암, 췌장암, 뇌암, 소장암, 심장암, 부신암, 충실성 종양, 육종, 암종, 섬유육종, 점액육종, 지질육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 활막종, 중피종, 유잉 종양 (Ewing's tumor), 평활근육종, 횡문근육종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두암, 유두 선암종, 췌장낭선암종, 수질성 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모상피암종, 정상피종, 배아성 암종, 빌름스 종양 (Wilms' tumor), 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma), 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 망막모세포종, 혈액성 종양, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 B-세포 백혈병, 급성 림프구성 T-세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 전골수구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적백혈병성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 비-림프구성 백혈병, 급성 비분화성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 다발성 골수종 또는 p53-관련 암인 방법.
  30. 제18항, 제19항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 포유동물인 방법.
  31. 제18항, 제19항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 비경구, 경피, 점막, 비강, 구강, 설하 또는 경구 투여하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 화합물을 경구 투여하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 화합물을 정제, 액체 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 방법.
  34. 제18항, 제19항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 1일 약 1 mg 내지 약 2000 mg인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 1일 약 5 mg 내지 약 500 mg인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 치료 또는 예방 유효량이 1일 약 10 mg 내지 약 200 mg인 방법.
  37. 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환과 관련된 하나 이상의 증상이나 이들의 증세의 치료, 예방 또는 경감이 필요한 환자에게, 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 자가면역성 질환, 혈액 질환, 콜라겐 질환, 당뇨병, 염증성 질환 또는 중추신경계 질환과 관련된 하나 이상의 증상이나 이들의 증세를 치료하거나, 예방하거나 또는 경감시키는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005057298516-PCT00062
    상기 식에서,
    Z는 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 헤테로고리, 치환되거나 비치환된 아릴알킬이고;
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치 환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, -(CH2CH2)nOR6 또는 임의의 생가수분해성 기이고;
    R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, SO2R7, NO2, NH2 또는 N(R7)2이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 할로겐 또는 CF3이며;
    n은 1 내지 7의 정수이다.
  38. 제37항에 있어서, 상기 질환이 류마티스성 관절염, 이식편 대 숙주 질환, 관절염, 다발성 경화증, 근이영양증, 후기 유아 뉴런 지방갈색소증, 듀시엔형 근이영양증, 알츠하이머 질환, 테이-삭스 질환, 신경퇴행성 질환, 파킨슨 질환, 니이만-픽 질환, 혈우병, 폰 빌레브란트 질환, 모세혈관확장성 운동실조증, b-지중해빈혈, 신장 결석증, 골형성 부전증, 간경화, 가족성 적혈구과다증, 면역결핍, 신장 질환, 낭성 섬유증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 망막색소상피 변성증, 아밀로이드증, 아테롬성 동맥경화증, 거인증, 왜소증, 갑상선 기능저하증, 갑상선 기능항진증, 노화, 비만 또는 마르판 증후군인 방법.
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