JP2000511903A - 糖尿病および肥満の治療のための選択性β▲下３▼作動薬としてのオキサジアゾール・ベンゼンスルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 オキサジアゾール置換ベンゼンスルホンアミド類は、ほとんどβ₁およびβ₂アドレナリン作動性レセプター活性を伴わない選択的β₃アドレナリン作動性レセプター作動薬であり、そのような化合物自身は、細胞中で脂肪分解およびエネルギー消費を増加させる能力がある。得られた化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満症の治療において強力な活性を示す。本化合物は、トリグリセライド濃度およびコレステロール濃度を下げるか、または高密度脂質タンパクの濃度を上げるか、または胃腸管の運動性を減少させることにも使用できる。さらに、本化合物は、神経性炎症を減少するのに、または抗うつ薬として使用できる。本化合物は、アミノアルキルフェニル−スルホンアミドを、適切に置換したエポキシドと結合させることによって調製される。糖尿病および肥満症を治療するのに化合物を使用するため、トリグリセライド濃度およびコレステロール濃度を低下させるか、または高密度脂質タンパク濃度を上げるため、または胃陽管の運動性を増加させるための組成物および方法も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病および肥満の治療のための選択性β₃作動薬としてのオキサジアゾール・ ベンゼンスルホンアミド 関連出願に対するクロス・リファレンス この出願は、１９９６年６月７日に提出された仮出願第６０／０１９，２９５ 号に基づき、それらの優先権を主張する。発明の背景 β−アドレナリン受容体は、１９６７年以来β₁およびβ₂として分類されてき た。心拍数が増加するのは、β₁−レセプター刺激の主な結果である一方で、気 管支拡張および平滑筋弛緩は、一般的にβ₂刺激から生じる。脂肪細胞の脂肪分 解は、唯一β₁指向性経路であると当初考えられていた。しかし、最新の結果で は、レセプター指向性脂肪分解が、自然には例外的であることを示している。後 にβ₃アドレナリン受容体と呼ばれるこれらの例外的レセプターは、それらの刺 激が脂肪細胞（脂肪の分解）およびエネルギー消費の両方を促進する白色、褐色 脂肪細胞の両方の細胞表面に見られる。 初期のこの領域での開発は、心房拍数（β₁）と気管支弛緩 （β₂）の刺激についてより大きな脂肋分解の刺激（β₃活性）についての作動活 性を示す化合物を生成した。Ａｉｎｓｗｏｒｔｈら、米国特許第４，４７８，８ ４９号および第４，３９６，６２７号に開示されたこれらの初期の開発品は、フ ェニルエタノールアミンの誘導体であった。 β₃−アドレナリン受容体についてのこのような選択性は、このタイプの化合 物を抗肥満剤として潜在的に有用にすることができた。さらに、これらの化合物 は、非インシュリン依存性糖尿病の動物モデルで抗高血糖効果を示すことが報告 されている。 β₃作動薬での慢性疾患の治療における主な障害は、他のβ−レセプターおよ び二次的副作用を刺激する可能性があることである。これらの内の最も起こりそ うなものは、筋肉振せん（β₂）および心拍数の増加（β₁）が挙げられる。これ らのフェニルエタノールアミン誘導体は、ある種のβ₃選択性を有するが、この タイプの副作用が、ヒトの協力者で観察された。これらの副作用が部分的β₁お よび／またはβ₂作動から生じることを予測するのは妥当である。 この領域での最新の間発品は、Ａｉｎｓｗｏｒｔｈら、米国 特許第５，１５３，２１０号、Ｃａｕｌｋｅｔｔら、米国特許第４，９９９，３ ７７号、Ａｌｉｇら、米国特許第５，０１７，６１９号、Ｌｅｃｏｕｎｔら、欧 州特許第４２７４８０号およびＢｌｏｏｍら、欧州特許第４５５００６号に開示 される。 これらβ₁およびβ₂活性より大きなβ₃選択性を示す化合物を説明することを 意図する最新の開発品でさえ、この選択性は、試験動物としてげっ歯類、特にラ ットを用いて測定された。これらのアッセイによって測定される通り、最も高度 に選択性のある化合物でさえ、化合物がヒトで試験されたとき残留β₁およびβ₂ 作動活性による副作用の徴候を示すので、げっ歯類かヒトβ₃選択性を予測する ための優れたモデルではないことが明らかであった。 最近、ヒトで予測しうる効果をより正確に予測するアッセイが、開発された。 これらのアッセイは、チャイニーズハムスターの卵巣細胞で発現されたクローン ヒトβ₃レセプターを利用する。Ｅｍｏｒｉｎｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻 ：１１１８−１１２１頁、１９８９年；およびＬｉｇｇｅｔｔ、Ｍｏｌ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ． 、４２巻：６３４−６３７頁、１９９２年を参照のこと。培養細 胞における種々の化合物の作動薬およ び拮抗薬効果は、ヒトでの化合物の抗肥満および抗糖尿病の指標を供する。 米国特許第５，４５１，６７７号には、式： の選択性β₃作動薬が開示される。 １９９５年１１月２日に公開された国際出願の国際公開ＷＯ９５／２９１５９ 号（米国特許第５，５６１，１４２号）には、式 の選択性β₃作動薬が開示される。本発明の化合物は、国際公開ＷＯ９５／２９ １５９号の開示の範囲内の新規選択を表す。発明の要約 本発明は、抗肥満および抗糖尿病化合物として有用であるオキサジアゾール置 換ベンゼンスルホンアミドに関してのものである。従って、このような化合物を 記述するのが本発明の目的 である。さらに、置換スルホンアミドの特定の好ましい立体異性体を記述するの が、別の目的である。またさらに別の目的は、このような化合物を調製する方法 を記載することである。別の目的は、それらの活性成分として化合物を使用する 方法および組成物を記述することである。さらなる目的は、以下の説明を読めば 明らかになる。発明の記載 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｘは、（１）１つの結合、 （２）メチル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され る１個または２個の基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレン、 （３）メチル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロ ゲンから選択される１個または２個の基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレン （ここで該アルキレンは、Ｑおよびカルボニルから選択される２個までの基を含 む） （４）カルボニル、または （５）Ｑであり、 ｍは、０から５であり、 Ａは、（１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、 （３）Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素環に融合されたベンゼン環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環に融合された酸素、硫黄および窒素から選択される１個から ４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、または （５）Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素環に融合された酸素、硫黄および窒素から選択される１個 から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環であり； Ｒ¹は、（１） （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ＱＲ²、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ、 （ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、 （ｈ）Ｓ（Ｏ）nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、 （ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、および （ｋ）ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （３）オキソ、 （４）ハロゲン、 （５）シアノ、 （６）ＱＲ²、 （７）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （８）Ｑ’ＣＯＲ³、 （９）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、 （１０）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、 （１１）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²、 （ｃ）ハロゲン、および （ｄ）オキソから独立に選択される５個までの基で任意に置換されたＡ；または （１２）ＣＯ₂Ｒ²であり； Ｒ²は、（１）水素、 （２）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＣＯ₂Ｒ⁴、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコシキ、および （ｇ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置換さ れたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキル、 （３）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、または （４）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）ニトロ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）ＮＲ⁴Ｒ⁴、 （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、および （ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁴、S（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここ でｎは０から２である）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコシキ；お よびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５ 個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置換され たＣ₁−Ｃ₁₀アルキル から選択される５個までの基で任意に置換されたＡであり； Ｒ³は、（１）Ｒ²または （２）ＮＲ²Ｒ²であり； Ｒ⁴は、（１）Ｈまたは （２）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ｑは、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）Ｓ（Ｏ）_n、ｎは０から２であり； Ｑ’は、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）１つの結合である］ を示す化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩を提供する。 本発明の化合物は、国際公開ＷＯ９５／２９１５９号に開示された一般的な構 造範囲内の新奇の選択である。本発明の化合物は、強力で選択性のあるβ₃作動 薬であり、動物での経口生物学的利用性が改善された。 式Ｉの化合物の集合では、Ｘは、メチルおよびハロゲンから選択される１個ま たは２個の基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレンである。１つの実施態様で は、Ｘは、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＣＨ₃）−、ＣＨ（ＣＨ₃）₂または−ＣＨ（Ｆ）− であり、好ましい実施態様は、Ｘが−ＣＨ₂−である場合である。 別の集合では、Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン−Ｏ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン−カルボ ニルまたはＮ（Ｒ²）（ここでアルキレン は、メチルおよびハロゲンから選択される１個または２個の基で任意に置換され る）である。１つの実施態様では、Ｘは、−ＣＨ₂Ｏ−または−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｏ −（ここでオキサジアゾール環への接着の点は、炭素原子であり、Ａ基への接着 の点は、酸素原子である）である；そして好ましい実施態様は、ＸがＣＨ₂Ｏで ある場合である。 オキサジアゾール環は、Ｃ３炭素またはＣ５炭素原子のいずれかを介してベン ゼンスルホンアミド部分に接着できる。オキサジアゾールの番号付けは、以下の ： に示される通りである。従って、式ＩａおよびＩｂの化合物が提供される。 式Ｉを示す化合物の別の一団は、Ａが（１）フェニル、（２）ナフチル、（３ ）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５ま たは６員複素環、または（４）水素、硫黄および窒素から選択される１個から４ 個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環に融合されたベンゼン環である化 合物を供する。 式Ｉを示す化合物の別の一団は、Ｒ¹が、（１）ヒドロキシ、ハロゲン、シア ノ、ＱＲ²、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル；任意に、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルお よびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個までの基で置換されたＡ、Ｑ'ＣＯ Ｒ³、Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは、０から２である）、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、およびＮ Ｒ²ＣＯ₂Ｒ²から選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル 、（２）ハロゲン、（３）ＱＲ²、（４） Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、（５）Ｑ’ＣＯＲ³、（６）Ｒ²、 ＱＲ²およびハロゲンから独立に選択される４個までの基で任意に置換されたフ ェニル、または（７）オキソ、Ｒ²、ＱＲ²およびハロゲンから独立に選択される ４個までの基で任意に置換されていてもよい、酸素、硫黄および窒素から選択さ れる１個から４個までのヘテロ原子を有する５または６員複素環である化合物を 供する。 式Ｉで示される化合物の好ましい実施態様で、Ｘは、ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｏであ り、ここでＯは、Ａに接着され；Ａは（１）フェニル、（２）ナフチル、（３） 酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する５ または６員複素環、または（４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から ４個までのヘテロ原子を有する５または６員複素環に融合されたベンゼン環であ り；Ｒ¹は、（１）ハロゲン、シアノ、ＱＲ²、およびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル キルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個までの基で任意に置換され たＡから選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、（２ ）ハロゲン、（３）Ｒ²、ＱＲ²およびハロゲンから独立に選択される５個までの 基で任意に置換され たフェニル、（４）Ｒ²、ＱＲ²およびハロゲンから独立に選択される４個までの 基で任意に置換されていてもよい、酸素、硫黄および窒素から選択される１個か ら４個までのヘテロ原子を有する５または６員複素環、または（５）ＱＲ²であ り；Ｒ²は、（１）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ；およびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ_{1 0} アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個までの基で任意に置換 されたＡから選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）ハロゲン、ＮＲ⁴Ｒ⁴、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ並び にハロゲン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ；およびハロゲン 、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個までの基で 任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキル；から選択される５個までの基で任意に置換されたＡであり；Ｑは、Ｎ （Ｒ²）、ＯまたはＳである。 さらに好ましい実施態様で、ＸはＣＨ₂またはＣＨ₂Ｏであり、ここで、ＯはＡ に接着されており；Ａは（１）フェニル、（２）ナフチル、（３）酸素、硫黄お よび窒素から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有する５または６員複 素環、または （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有 する５または６員複素環に融合されたベンゼン環であり；Ｒ¹は、（１）ハロゲ ン、およびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択さ れる５個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置 換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、（２）ハロゲン、（３）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル キルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される４個までの基で任意に置換され ていてもよい、酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子 を有する５または６員複素環、または（４）ＱＲ⁴であり；Ｒ²は、５個までのハ ロゲン原子で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；およびＱはＯである 。 本発明の代表的な抗肥満および抗糖尿病の化合物としては、以下の：Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−フルオロフェニル）−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１ ，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−ニトロフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルチオフェニル）−［１，２，４ ］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルスルホニルフェニル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−ピリジル）−［１，２，４］−オキサ ジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ベンゾフラニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−フル オロ−２−インドリル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼ ンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（フェニル）エチル］−［１，２，４ ］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−クロロフェニル ）エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［３−（フェニル）プロピル］−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−フルオロフェニルメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェニルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニルメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ 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−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イ ル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（ベンゾ ［ｂ］チエン−３−イル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イ ル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル ）プロピル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−（ナフチルオキシ）メチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェノキシメチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェノ キシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−アセトアミドフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ 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−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェニル）−１−エトキ シメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ナフチル）−［１，２，４］−オキサ ジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−キノリニル）−［１，２，４］−オキ サジアゾル−３−イル］ベン ゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メトキシフェノキシメチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−クロロフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４− ジクロロフェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−スルホンアミドフェノキシメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−クロロナフチル−１−イルオキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−インダニルオキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−インダニルオキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−クロロフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，５−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（１，２−ベンズイソオキサゾル−３ −イル）−２，３−ジクロロフェノキシメチル］−［１，２，４］−オキサジア ゾル−３−イ ル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（２−キナゾリニル）フェノキシメチ ル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，４，５−トリクロロフェノキシメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，３−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−クロ ロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾ ル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２，３−ジクロロ−４−（２−チエニルス ルホニル）フェノキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル ）フェノキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼン スルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１ ，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−［ １，２，４］−オキサジアゾ ル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−フルオロナフト−２−イルオキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−フルオロナフト−２−イルメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−フルオロ−１−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−トリフル オロメチルフェニル）−１−エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３− イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェノキシ）−１ −メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（１−ナフチルオキシ）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（２−ナフチルオキシ）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェノキシ）−１− メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホ ンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（２−クロロフ ェノキシ）−１−メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１，１−ジフルオロ−１−（フェニル ）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−（４−タロロフェニル）フ ェノキシ）−１−メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェニル）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−トリフルオロメトキシフェ ニル）−１−エチル］−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−フルオロ−１−（４−トリフルオ ロメトキシフェニル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（６−フルオロナフト−２−イル ）−１−ヒドロキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（６−フルオロナフト−２−イル ）−１−エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１ −（６−フルオロナフト−２−イル）−１−メチルエチル］−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド が挙げられる。 本発明の化合物は全て、構造式Ｉで星印によって示される通り少なくとも１つ の不斉中心を有する。更なる不斉中心が、その分子の中に存在しうる。各々の星 印のような不斉中心は、２つの光学異性体を生成し、分離された場合の全てのそ のような光学異性体、純粋な、または部分的に精製された光学異性体、またはそ れらのラセミ混合物が本発明の範囲内に含まれることを意図する。式Ｉで星印で 示される不斉中心の場合には、式Ｉｃ で見られる通り、水酸置換基が平面の構造の上にある化合物は、水酸置換基が平 面の構造の下にある化合物よりいっそう活性があり、従ってより好ましいことが 分かっている。 以下の立体特異的構造は、本発明の好ましい立体異性体を表す。 本出願を通して、以下の語句は、指示の意味を示す。 「アルキレン」は、−（ＣＨ₂）_p−（ここでｐは指示炭素数である）を意味す る。任意に置換アルキレンは、同じかまたは異なる列挙した置換基で置換された １個または２個の水素原子を有してもよい。アルキレンがＱ、およびカルボニル から選択される２個までの基を含むとき、Ｑ、またはカルボニル基は、アルキレ ン鎖のいずれかの末端にあるか、または鎖の内に含まれうる。例としては、ＯＣ Ｈ（ＣＨ₃）、ＯＣ（ＣＨ₃）₂、Ｃ （ＣＨ₃）₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ＯＣ（Ｏ） ＣＨ₂、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、 ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂、ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂等が挙げられる。 上で特定されたアルキル基は、直鎖または分岐鎖配置のいずれかで指定された 長さのアルキル基のものを含むことが意図される。このようなアルキル基の例は 、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブ チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等である。 上で特定されたアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖配置のいずれかで指定され た長さのアルコキシ基のものを含むことが意図される。このようなアルコキシ基 の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ トキシ、三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソ キシ等である。 語句「ハロゲン」は、ハロゲ原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含 むことが意図される。 語句「炭素環」は、唯一炭素原子を含む芳香族および非芳香族環の両方を含む ことが意図される。従って、Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素 環に融合されたベンゼン環としては、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダ ニル、およびインデニルが挙げられる。Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素環に融合された、酸素、 硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６ 員複素環としては、複素環に融合されたベンゼン、並びに複素環に融合された非 芳香族炭素環が挙げられる。炭素環は好ましくはＣ₅−Ｃ₇である。 孤立または融合環系の一部としてのいずれかの５員および６員複素環は、芳香 族および非飽和非芳香族複素環を含むことが意図される。そして複素環が、融合 環の一部である場合、少なくとも１つの環は、芳香族である。５員または６員環 の例としては、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾ リル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサ ゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリルが挙げられる。５員ま たは６員複素環に融合されたベンゼン環の例としては、ベンゾチアジアゾリル、 インドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオサニル、ベンゾチ オフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジニル、ベン ズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、キ ノリニ ル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルが挙げられる。５員 または６員複素環に融合された５員または６員複素環の例としては、プリニル、 フロピリジンおよびチエノピリジンか挙げられる。非芳香族炭素環に融合された ５員または６員複素環の例としては、テトラヒドロベンゾチアゾリル、５，６， ７，８−テトラヒドロキノリニル、２，３−シクロペンテノピリジル、４，５， ６，７−テトラヒドロインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル 、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリニルが挙げられる。 Ａの好ましい値は、フェニル、ナフチル；酸素、硫黄および窒素から選択され る１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環に融合されたベンゼ ン環；または一個の酸素または硫黄、および／または１〜４個の窒素原子から独 立に選択される１個から４個のヘテロ原子を有する複素環である。 Ａのさらに好ましい値は、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニル、ピロ リル、ベンゾチエニル、および２，３−ジヒドロベンゾフラニルである。 上で定義された語句のあるものは、上の式で二回以上起り得、このような発生 において各語句は、他方と独立に定義される。 従って、例えばＮＲ²Ｒ²は、ＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃および 同等物を表しうる。 以下の略語は、本明細書を通して使用される。 ＡｃＯＨ：酢酸 ＡＲ：アドレナリン作動性レセプター Ｂｏｃ／ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＨＯ：チャイニーズハムスター卵巣 ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＣＣ：ジシクロヘキシカルボジイミド ＤＣＭ：ジクロロメタン ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルホジイミド ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール ＮＭＲ：核磁気共鳴 ＴＥＳ：トリエチルシリル ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー 本発明の化合物（Ｉ）は、以下の反応図式に記載される通り調製できる。オキ サジアゾールＩａ（ここで、Ｘは、ＱまたはＱ−Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン以外である ）に関しては、反応図式１に例示される通り、保護アニリン誘導体１（この化合 物の合成についてはＦｉｓｈｅｒら、国際公開第ＷＯ９５２９１５９−Ａ号（１ ９９５年１１月２日）参照）を、０．５から２４時間、−２０から５０℃の温度 、好ましくはＯ℃で、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような無水溶媒中で ４−シアノベンゼンスルホニルハライド、都合よくは塩化スルホニル２、および ピリジンのような塩基で処理して、スルホンアミド３を得る。０℃から１００℃ 、好ましくは７０−８０℃の温度で、エタノールのような溶媒中で、スルホンア ミド３を、塩酸ヒドロキシアミンからその場で形成されうるヒドロキシアミド、 および炭酸カリウムのような塩基で処理して、対応のアミドオキシム４を得る。 その後、オキサジアゾールは、文献で知られた方法によって形成される（例えば 、Ｂｏｒｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０巻、３１１２−３１２０頁、１９９ ５年およびＤｉａｎａ ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７巻、２４２１−２４３６頁、１９９４年、およ びそこに引用された引例参照）。酸クロライド５（Ｘ＝Ｃｌ）のような酸ハライ ドまたは塩基の存在下での混合無水物を含めた無水物５（Ｘ＝ＯＣＯＲ）で、ま たは酸５（Ｘ＝ＯＨ）およびエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドのよ うなペプチド結合剤でアシル化し、続いて加熱することによって行われ、ピリジ ンまたはジグリムのような溶媒中で環化を達成するのが都合がよい。ｔｅｒｔ− ブチルカルバメートの場合、トリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素のよ うな酸で保護基を取除くことで、オキサジアゾールＩａを得る。カルボン酸また は酸誘導体５は、市販で入手可能であるか、文献で知られているか、または当業 者に一般に知られた方法によって容易に調製される。 ある場合には、反応図式１に記載される反応から得られる生成物Ｉａは、例え ば保護基を除去すること、またはＲ¹上の置換基を処理することによってさらに 変形されうる。これらの処理としては、限定されるものではないが、当業者に一 般に知られる還元、酸化、アルキル化、アシル化、および加水分解が挙げられる 。反応図式１ 反応図式１に使用される方法は、Ｎ−Ｂｏｃ誘導体として最終産物中の二級ア ミンをマスクすることに依る。当業者に十分知られるこの二級アミンの代替的保 護基を使用できる。さらに、反応図式１に例示される反応は、固相支持体結合上 で行うことができる。このアプローチは、反応図式２および３で例示される。反 応図式２に示される通り、アニリン誘導体６は、１：１テトラヒドロフラン／ジ クロロメタンのような溶媒または溶媒混合物中でジイソプロピルエチルアミンの ような塩基の存在下で、活性化剤、好ましくは４−ニトロフェニルクロロホルメ ートで処理することによって、ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ） ＴＧＡ樹脂のような固形支持体に結合される。その後、水酸基は、ジイソプロピ ルエチルアミンのような塩基の存在下で、好ましくはトリエチルシリルクロライ ドを使用しながらそれのトリエチルシリルエーテルとして保護される。生じた誘 導体８を、ピリジンのような塩基の存在下で４−シアノベンゼンスルホニルハラ イド、都合よくはスルホニルクロライド２で処理して、スルホンアミド９を得る 。上で記載された通り、ヒドロキシアミンで中間体９を処理して、対応のアミド オキシム１０を得る。反応図式２ オキサジアゾールＩａは、反応図式３で例示される通り中間体１０から調製さ れる。加熱、都合よくは９０−１１０℃まで加熱しながら、ジグリムのような溶 媒中で、上で記載された通り樹脂結合アミドキシムを酸、酸クロライドまたは無 水物５で処理して、樹脂結合オキサジアゾールを得る。樹脂からの切断は、ノバ バイオケムから入手したノバシンＴＧＡの場合に、ジクロロメタンとの１：１混 合物としてのトリフルオロ酢酸のような酸で処理することによって達成される。 反応図式３ 式Ｉａ中でＸ＝ＮＨの場合には、オキサジアゾールは、対応のイソシアニドジ クロライド（例えば、１９９３年の日本国特許第０５１１７２５５号参照）から 調製できる。反応図式４に示される通り、中間体４を、イソシアニドジクロライ ド１１およびＤＢＵのような塩基で処理する。酸性条件下、例えばジクロロメタ ン中のトリフルオロ酢酸で、Ｂｏｃ保護基を除去して、所望のオキサジアゾール Ｉａを得る。必要なイソシアニドジクロライド１１は、文献（例えば、Ｋｕｈｌ ｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、７４巻、８６１−８６６頁、１９６２年）で知ら れているか、または当業者に知られた方法によって容易に調製される。 反応図式４ Ｘが、オキサジアゾール環に直接接着される硫黄または酸素を含有する場合に つては、化合物Ｉａは、対応のチオールまたはアルコールと活性化オキサジアゾ ールとの反応によって調製しうる。反応図式５に示される通り、アミドキシム４ を、ピリジンのような塩基中でトリクロロアセチルクロライドで処理し、続いて 加熱することによって、対応のオキサジアゾール１２を得る。塩基の存在下でト リクロロメチル基を、アルコールまたはチオール１３で置換し、トリフルオロ酢 酸のような酸でＢｏｃ二級アミンを引き続き脱保護して、所望のオキサジアゾー ルＩａを得る。反応図式５ ある場合には、反応図式４および５で記載される反応から得られる生成物Ｉａ は、例えば保護基を除去するか、またはＲ¹上の置換基を処理することによって さらに変形できる。これらの処理としては、限定されるものではないが、当業者 に一般に知られた還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含ま れる。 異性体オキサジアゾールＩｂは、反応図式６に例示される通り容易に入手でき る。アニリン誘導体１は、ピリジンのような塩基の存在下で４−（クロロスルホ ニル）安息香酸（１４）で処理することによってスルホニル化されて、対応のス ルホンアミド１５を得る。その後、オキサジアゾールは、ジシクロヘキシルカル ボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの ようなペプチド結合試薬の存在下で、１５を適切なアミドオキシム１６で処理し 、続いてピリジンまたはジグリムのような溶媒中で環化が完了するまで加熱する ことによって上で記述した通りに形成される。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの 場合には、トリフルオロ酢酸またはメタノール性塩化水素のような酸で保護基を 除去して、オキサジアゾールＩｂを得る。アミドオキシム１６は、市販されてい るか、文献に公知であるか、または当業者に一般に知られる方法によって 容易に調製される。都合よくは、それらは、ヒドロキシアミンで処理することに よって対応のニトリルから調製される。 ある場合には、反応図式６に記載される反応から生じる生成物Ｉｂは、例えば 保護基を取除くか、またはＲ１上の置換基を処理することによってさらに変形し うる。これらの処理としては、限定されないが、当業者に一般に知られた還元、 酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれる。 反応図式６ オキサジアゾリルベンゼンスルホニルクロライドをアニリン中間体１に結合さ せることを含めた化合物Ｉｂに対する代替的アプローチは、反応図式７に示され る。アミドキシム１６を、ＥＤＣまたはＤＣＣのような結合剤を使用して、Ｂｏ ｃ−保護アミン１７のような保護４−アミノ安息香酸誘導体に結合させ、続いて 閉環を完了するまで加熱する。生成物であるオキサジアゾール１８を、Ｎ−Ｂｏ ｃ保護誘導体の場合には、トリフルオロ酢酸で処理する。生成物であるアニリン を、例えば硝酸ナトリウムでジアゾ化し、その後二酸化硫黄および塩化銅（Ｉ） で処理して、対応のスルホニルクロライド１９を得る。ピリジンのような塩基の 存在下でスルホニルクロライド１９とアニリン中間体１を結合させ、続いてトリ フルオロ酢酸で脱保護して、所望のオキサジアゾールＩｂを得る。反応図式７ 一般式Ｉの化合物は、数対の鏡像異性体として、または１つ以上の不斉中心が ある場合立体異性体の混合物として存在しうる。鏡像異性体対を、通常の手段に よって、例えば分割試薬のような光学的に活性な酸を使用することによって個々 の立体異性体に分離しうる。ジアステレオ異性体の混合物を、例えば適切な溶媒 、例えばメタノールまたは酢酸エチルまたはそれらの混合物から分別結晶するこ とによって鏡像異性体のジアステレオ異性体対に分離しうる。鏡像異性体の対は 、上で記載された通り分離できる。 代わりに、一般式Ｉを示す化合物の全ての鏡像異性体は、公知な配置の光学的 に純粋な原料を使用した立体特異的合成によって得ることができる。 本化合物は、無機および有機酸を使用して誘導される塩のようなそれらの医薬 上許容しうる酸付加塩の形態で単離することができる。そのような酸の例は、塩 酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレ イン酸、コハク酸、マロン酸等である。さらに、カルボキシまたはテトラゾール のような酸性官能基を含む特定の化合物は、対イオンが、有機塩基からのみなら ずナトリウム、カリウム、リチウム、 カルシウム、マグネシウムなどから選択される無機塩の形態で単離できる。 先に示された通り、本発明の化合物は、価値のある薬学動態特性を示す。従っ て、本発明は、一般式Ｉを示す化合物、または活性な治療用物質として使用する ためのそれらの医薬上許容しうる塩をも提供する。 糖尿病疾患は、適切な血糖濃度を維持できないグルコースの生成および利用に おける代謝欠損によって特徴づけられる。これらの欠損の結果、血液グルコース が上昇するか、高血糖になる。糖尿病の治療における研究は、空腹時および食後 の血液グルコース濃度を正常化させる試みを中心になされてきた。治療は、外因 性インシュリンの非経口投与、薬の経口投与および食事療法を含んできた。 糖尿病の２つの主な形態が、現在認識されている。Ｉ型糖尿病、すなわちイン シュリン依存性糖尿病は、グルコース活用を制御するホルモンであるインシュリ ンの絶対的欠損の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインシュリン非依存性糖 尿病は、インシュリンの濃度が正常または上がるにもかかわらずしばしば起こり 、組織がインシュリンに適切に応答する能力を持たな い結果であると見られる。ほとんどのＩＩ型糖尿病患者は、肥満体でもある。 本発明の化合物は、β₃アドレナリン受容体指向性脂肪分解を刺激し、血中グ ルコース濃度を低下させる能力がある。従って、１つの態様では、本発明は、ヒ トまたはヒト以外の動物での肥満または高血糖症（糖尿病）の治療に使用するた めの一般式Ｉを示す化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩を提供する。別の 態様では、本発明は、肥満対象（患者）に、治療上有効な量の一般式Ｉを示す化 合物またはそれらの医薬上許容しうる塩を投与することを包含する肥満を治療す る方法を提供する。さらに別の態様では、本発明は、糖尿病患者に、治療上有効 な量の式Ｉを示す化合物を投与することを包含する糖尿病を治療する方法を提供 する。 さらに、本発明の化合物は、トリグリセライド濃度およびコレステロール濃度 を低下させ、高密度脂質タンパク濃度を上昇させ、従ってこのような低下（また は上昇）が利益があると考えられる医療上の症状と戦う上で有用である。例えば 、それらは、冠状動脈、大脳血管動脈および周辺動脈のもののようなアテローム 性動脈硬化症、大脳血管疾患および関連の症状の治療 に加えて、高トリグリセライド症、高コレステロール症および低ＨＤＬ（高密度 脂質タンパク）濃度を治療するのに使用できる。 従って、別の態様では、本発明は、それを必要とするヒトまたはヒト以外の動 物に、治療上有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの医薬上許容しう る塩を投与することを包含するトリグリセライドおよび／またはコレステロール 濃度を減少させ、および／または高密度脂質タンパク濃度を増加させる方法を提 供する。別の態様では、本発明は、それを必要とする動物に、治療上有効量の式 （Ｉ）または医薬上許容しうる塩で示される化合物を投与することを包含するア テローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。本組成物は、糖尿病および肥 満を治療するために以下に詳述されたのと同じ一般的手段で配合および投与され る。それらは、アテローム性動脈硬化症および関連の症状を治療するのに使用す ることが知られている他の活性成分、例えばクロフィブレート、ベンザフィブレ ートおよびゲムフィブロジルのようなフィブレート；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター ゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチンのような コレステロール生合成の阻害剤；コ レステロール吸収阻害剤、例えばベーターシトステロールおよび（アシルＣｏＡ ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナミド；陰イ オン交換樹脂、例えばコレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストラン のジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコチン酸または それらの塩；ビタミンＥ；および甲状腺類似体をも含有しうる。 本発明の化合物は、腸の運動性を減少させる効果も有し、従って過敏性大腸症 候群のような種々の胃腸疾患の治療の助けとなるときに有用性が見出される。非 括約平滑筋の収縮が、β₃アドレナリン作動性レセプターでの活性によって指示 されることが提案された。β₁およびβ₂レセプターでの活性をほとんど示さない β₃特異的作動薬の利用能は、心血管への影響を併発せずに腸の運動性を薬学的 に制御するのに助けとなる。本化合物は、糖尿病および肥満の治療のために使用 されるものと同様の用量で以下に記載される通り一般に投与される。 β₃アドレナリン作動性レセプターで作動薬として作用する化合物は、胃腸疾 患、特に消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎および十二指腸炎（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉに よって誘導されるものを 含めて）、腸潰瘍形成（炎症性大腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病および直腸 炎を含めて）および胃腸潰瘍形成の治療に有用でありうる。 さらに、β₃レセプターは、肺の中の特定のセンサー繊維に神経ペプチドを放 出するのを阻害するのに効果を示すことが示された。センサー神経は、咳を含め た気道の神経性炎症で重要な役割を果たしうる場合、現在の特定のβ₃作動薬は 、心肺系での最小の影響を示す、喘息のような神経性炎症を治療するのに有用で ありうる。 β₃アドレナリン作動性レセプターは、脳中のβ₃レセプターを刺激することに よって選択的抗うつ薬効果を生じることもでき、それ故に本発明の化合物のさら なる予想有用性は、抗うつ剤としてである。 本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤を伴う、または吸収できる食用担 体を伴う医薬組成物として経口的に投与することができるか、または、硬質また は軟質外皮カプセルに包含できるか、またはそれらが錠剤に包含されうるか、ま たはそれらが食事の食品に直接含まれうる。舌下投与を含む経口治療用投与につ いては、これらの活性化合物は、賦形剤に含まれても、 錠剤、丸剤、カプセル、アンプル、サチェット、エリキシル剤、懸濁液、シロッ プ等の形態で使用されてもよい。このような組成物および製品は、少なくとも０ ．１パーセントの活性化合物を含有する。もちろん、これらの組成物中の活性化 合物の百分率を変化させることができ、その単位の約２重量％から約６０重量％ の間であるのが都合よい可能性がある。そのような治療上有用な組成物中の活性 化合物の量は、有効な用量が得られるもののようである。活性化合物は、例えば 液滴またはスプレーとして鼻腔内に投与することもできる。 使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の様式、治 療されるべき症状および治療されるべき症状の重篤度によって変化しうる。 糖尿病および／または高血糖症を治療するとき、一般に十分に満足のいく結果 は、本発明の化合物が、１キログラムの動物体重当たり約０．００１ミリグラム から約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは単独用量で、または日に２か ら６回の分割用量で、または持続放出形態として、投与されるときに得られる。 ７０ｋｇヒト成人の場合では、総一日用量は、一般に約０．０７ミリグラムから 約３５０ミリグラムまでである。こ の用量治療計画は、最適な治療応答を供するように調節できる。 糖尿病および／または高血糖症と併発しているか、または単独の肥満を治療す る場合、一般に満足のいく結果は、本発明の化合物が、１キログラムの動物体重 当たり０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムの一日用量で、好ましくは単 独用量、または一日２から６回の分割用量で、または持続放出形態として、投与 されるときに得られる。７０ｋｇヒト成人の場合では、総一日用量は、一般に約 ０．７ミリグラムから約３５００ミリグラムまでである。この用量治療計画は、 最適な治療応答を供するように調節できる。 錠剤、丸剤、カプセル等は、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチま たはゼラチンのようなバインダー；リン酸ジカルシウムのような賦形剤；コーン スターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシ ウムのような滑剤；およびしょ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤も含有 しうる。用量単位形態がカプセルである場合、それは、上のタイプの材料に加え て、油脂のような液体担体を含有しうる。 種々の他の材料が、コーティングとして、または用量単位の 物理的形態を変更するのに存在しうる。例えば、錠剤は、セラック、糖またはそ の両方で被覆されてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて 、甘味剤としてしょ糖、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、サクラン ボまたはオレンジ風味のような着色および風味剤を含有してもよい。 これらの活性化合物を、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合 物の溶液または葱濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面活性剤 と適切に混合した水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体 ポリエチレングリコールおよび油中のそれらの混合液中でも調製できる。保存お よび使用の通常の条件下で、これらの製品は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有 する。 注射用途に適切な医薬上の形態としては、無菌水溶液または分散液、および無 菌注射溶液または分散液の即製製品用の無菌粉末が挙げられる。全ての場合に、 形態は、無菌でなければならず、容易なシリンジ充填が存在する範囲まで流動性 がなければならない。調製および保存の条件下で安定でなければならず、細菌お よび真菌のような微生物の汚染作用に対して防御されなければならない。担体は 、例えば水、エタノール、ポリオール （例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび水性ポリエチレングリコ ール）、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体で あってよい。 以下の生体外アッセイは、選択性β₃作動活性を示す化合物をスクリーニング するのに適している。 機能性アッセイ：リガンドに応答したｃＡＭＰ生成は、以下の通り修飾された Ｂａｒｔｏｎら（１９９１年、ヒトＹ−７９網膜芽腫細胞でのＤ２ドーパミンレ セプターの作動薬誘導不感性、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２２９巻：６５ ０−６５８頁）に従って測定される。クローン化β−アドレナリン作動性レセプ ター（β１、β２またはβ３）で安定して感染されたＣＨＯ細胞を、継代培養の ３日後に採取する。酵素不含解離媒体（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｍｅｄｉａ）を用 いて採取を行う。抗酸化剤およびホスホジエステラーゼ阻害剤を含有するトリス 緩衝液（ＡＣＣ緩衝液：７５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、２５０ｍＭしょ糖、１ ２．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２ｍＭ メタビス亜硫酸 ナトリウム、０．６ｍＭ ＩＢＭＸ）に再懸濁した後に、細胞を計数し、アッセ イ管に分配する。反応は、１００μＬ中２００，０００細胞を、２０μＬのリガ ン ド／試験されるべき末知物の６×保存液と混合することによって開始される。試 験管を、室温で、２７５ｒｐｍで４５分間振盪させる。試験管を３分間煮沸する ことによって、反応を停止させる。０．１Ｎ ＨＣｌ中で細胞溶解物を５倍に希 釈し、その後１５０μＬの酸希釈サンプルを６μＬのアセチル化混合液（酢酸無 水物／トリエチルアミン、１：２．５）と混合することによって、アセチル化す る。リガンドに応答して生成されたｃＡＭＰを、自動ＲＩＡ機（ＡＴＴＯＦＬＯ 、メリーランド州、ボルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）のアット・インス ツルメンツ（Ａｔｔｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｂｒｏｏｋｅｒら、環状Ａ ＭＰおよび環状ＧＭＰのラジオイムノアッセイ（Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏａｓｓ ａｙ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ）、環状ヌ クレオチド研究での応用（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅ ｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．、１０巻：１−３２頁、１９７９年）を使用し て、¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰ指向性抗体に結合させるための¹²⁵Ｉ−ｃＡＭＰに対して競 合させることによって、分解物中で測定する。標準曲線と濃度を比べることによ って、未知ｃＡＭＰの濃度を測定する。代替的に、製造者 の取扱説明書に従って、アマシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ）から入手したｃＡＭＰ ＳＰＡ キット（コード番号ＲＰＡ ５５６）を使用して、ｃＡＭＰを測定す る。後者の方法で試験されるサンプルは、アセチル化される必要がない。 非選択性の十分な作動薬β−アドレナリン作動性リガンド、イソプロテレノー ルを、最大の刺激を測定するために全ての３つのレセプターで使用する。ヒトβ₃ ＡＲ−選択性リガンド（Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（ ４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチル］−フェニル］−４−イ ンドベンゼンスルホンアミドは、全アッセイで対照として使用される。イソプロ テレノールを、β₃ＡＲについては１０^-10Ｍから１０^-5Ｍ、およびβ₁ＡＲおよ びβ₂ＡＲアッセイについては１０^-11Ｍから１０^-6Ｍのアッセイでの最終濃度で 滴定する。Ｌ−７４２，７９１は、１０^-11Ｍから１０^-6Ｍの最終濃度でのβ₃レ セプターで滴定する。β₁ＡＲでは、使用される濃度は、１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ、 ３×１０^-7Ｍ、１０^-6Ｍ、３×１０^-6Ｍおよび１０^-5Ｍである。β₂ＡＲについ ては、１０^-5Ｍの単一の濃度が使用される。 未知のリガンドは、１０^-7Ｍのアッセイでの最終濃度での β₃ＡＲで最初に試験される。イソプロテレノール刺激の３５％に等しいかまた はより大きいこの濃度で活性を示す化合物を、対照（Ｓ）−Ｎ-［４−［２−［ ［２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェノキシ）プロピル］アミノ］エチ ル］−フェニル］−４−イオドベンゼンスルホンアミドを滴定するのに使用され たものに等しい濃度のβ₃ＡＲで滴定して、ＥＣ₅₀を測定する。ＥＣ₅₀は、最大 の５０％活性を示す化合物の濃度として定義される。データは、プリズム・プロ グラム（Ｐｒｉｓｍ Ｐｒｏｇｒａｍ）（カリフォルニア州、サンディエゴ（Ｓ ａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）のグラフパン（ＧｒａｐｈＰａｎ））を使用して解析 される。 選択性化合物は、１００より大きな（ＥＣ₅₀β₃ＡＲ）／（ＩＣ₅₀βIＡＲ、β 2ＡＲ）を示す化合物として定義される。ＩＣ₅₀は、次のセクションで定義され る。選択性化合物を、単一の濃度、１０^-5Ｍで最初アッセイすることによって、 β₁ＡＲおよびβ₂ＡＲでの作動薬活性について試験する。イソプロテレノール対 照（β₁ＡＲおよびβ₂ＡＲ）と比較したとき２０％より少ない活性を示す化合物 を、１０^-7Ｍおよび１０^-5Ｍで再試験する。２０％と４０％の間の活性を示す化 合物および目 的の化合物を、以下の濃度：１０^-8Ｍ、１０^-7Ｍ、１０^-6Ｍ、３×１０^-6Ｍ、１ ０^-5Ｍおよび３×１０^-5Ｍで滴定する。４０％より大きい活性を示す化合物は、 それ以上試験されない。 結合アッセイ：化合物を、β₁およびβ₂レセプターでも分析して、選択性を測 定する。これは、以下の通り６点の結合アッセイを使用して全ての化合物につい て行われる：β₁およびβ₂レセプターを発現するＣＨＯ細胞を、分断後３−４日 間育成する。接着細胞を、ＰＢＳで洗浄し、１０分間、氷中で、１ｍＭトリス（ ｐＨ７．２）に溶解させる。フラスコを、擦り取り、膜を、４℃で、３８，００ ０Ｘｇで、１５分間遠心分離にかける。膜を、１ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度で 、ＴＭＥ緩衝液（７５ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、 １．５ｍＭ ＥＤＴＡ）に再懸濁させる。大規模バッチの膜を調製し、分取し、 強度を失うことなく、最長で１年間−７０℃で貯蔵できる。結合アッセイは、膜 （２０−５０μｇのタンパク質）、放射性標識トレーサー¹²⁵Ｉ−シアノピンド ロル（¹²⁵Ｉ−ＣＹＰ、４５ｐＭ）、および２５０μＬのＴＭＥ緩衝液中１０^-10 Ｍから１０^-5Ｍまでの範囲の最終濃度での試験化合物を一緒にインキュベートす ることによって行われる。試験管を、 ＩＭＳＣＯ９６穴細胞収穫機で濾過する。濾液を、ガンマー線カウンターで計数 し、データを、ＲＳ１で４つのパラメーターのフィットルーティーン（ｆｉｔ ｒｏｕｔｉｎｅ）（十分に実証された統計解析プログラムを使用して社内で開発 されたプログラム）を使用して分析して、ＩＣ₅₀を決める。ＩＣ₅₀は、放射性標 識トレーサー（¹²⁵Ｉ−ＣＹＰ）の５０％の結合を阻害する能力のある化合物の 濃度として規定される。１００倍を上回る選択性を示す化合物を、上でβ₃ＡＲ についてすでに記述されたプロトコールに従って、β₁およびβ₂レセプターでの 作動薬活性についても試験する。 以下の実施例が提供され、それによって本発明は、さらに十分に理解されうる 。それらは、いかなる方法でも本発明を限定するものと解釈されるべきでない。 実施例１ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フ ェニル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド 室温で１０ｍＬの塩化メチレン中に２．１８ミリモルの（Ｒ）−Ｎ−［２−［４ −（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル） エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（この化合物の合成につい てのＦｉｓｈｅｒら、１９９５年、１１月２日の国際公開ＷＯ９５２９１５９− Ａ参照）を含む溶液に、１６０μＬのピリジンを、続いて４５０ｍｇの４−シア ノベンゼンスルホニルクロライドを添加した。得られた混合物を一晩攪拌した。 シリカ上でのＴＬＣ（アセトン２５％、塩化メチレン７５％）は、大変急速な移 動（ｒｆ０．４８）スポットが生成することを示した。フラッシュクロマトグラ フィーによる精製で、７１６ｍｇの標記化合物を白色固形物として得た。 実施例２ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ −［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エチル］フ ェニル］−４−（アミノオキシイミドメチル）ベンゼンスルホンアミド １５ｇの微細に破砕したＫ₂ＣＯ₃を、１５０ｍＬの無水エタノールに懸濁させ 、約１時間後、実施例１から得た９ｇのニトリルおよび６ｇの塩酸ヒドロキシア ミンを添加し、１６時間還流下で攪拌した。反応混合液を、室温に冷却し、１５ ０ｍＬの塩化メチレンで処理し、シリカ（３０ｇ）のベッドを通して濾過した。 シリカを、２００ｍＬの２０％メタノール／塩化メチレンで洗浄し、混合濾液を 、蒸発させ、真空下で一晩乾燥させて、９ｇの標記化合物を白色固形物として得 た。 実施例３ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５４−フルオロフェニルメチル）−［ １．２．４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド ７ｍＬのジグリム中に実施例２から得た５５０ｍｇのアミドキシム、２１０ｍ ｇのＥＤＣ、および１６０ｍｇの４−フルオロフェニル酢酸を含む懸濁液を攪拌 しながら加熱（油浴温度１１０度）した。１時間後のＴＬＣ分析は、アミドキシ ム（ｒｆ０．６１、メタノール／塩化メチレン ７／９３）より いっそう可動性のある新たのスポットの生成を示した。一晩加熱して、これを、 さらに可動性のあるスポットに変換した（ｒｆ０．７２）。シリカ上でのフラッ シュクロマトグラフィーによる精製および１：１ＴＦＡ／塩化メチレンでの処理 によるＢＯＣ基の脱保護、メタノール中の１０％水酸化アンモニウムでの中和、 フラッシュクロマトグラフィーによる精製（シリカ、水酸化アンモニウム水溶液 、メタノール、ジクロロメタン１／９／９０）で、３０５ｍｇの標記化合物を得 た。 実施例４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェニルメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例３について上に記述された通りに調製した。 実施例５ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル メチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミ ド 標記化合物を、実施例３について上に記述された通りに調製した。 実施例６ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル メチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミ ドジ塩酸塩 実施例５で上で調製された遊離塩基（５００ｍｇ）を、１．５ｍＬのメタノー ルに溶解させ、メタノール中に２１０ｕＬのアセチルクロライドを含む溶液で処 理し、０℃で、３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で一晩乾燥さ せて、ジ塩酸塩を白色固形物として得た。 実施例７ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４− ５−［（チオフェン−３−イル）メチ ル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例３について上で記載した通りに調製した。 実施例８ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２（ピビリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−フルオロフェニル ）エチル］−［１，２，４−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミ ド 標記化合物を、実施例３について上で記載した通りに調製した。 実施例９ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−フェニル）プロピル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 標記化合物を、実施例３について上で記載した通りに調製した。 実施例１０ 段階Ａ：樹脂結合アニリンの調製 ３０ｍＬの１：１テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（ＴＨＦ／ＤＣＭ）中 のノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）か のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）および５ｇのクロロ蟻酸４−ニトロ フェニルを添加した。生じた混合液を、一晩攪拌した。溶出液が無色になるまで 、その樹脂をＴＨＦ／ＤＣＭで十分に洗浄し、２ｍＬのＤＩＥＡおよび２０ｍＬ のＤＭＦ中の２ｇの（Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチル］−２ −ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルアミン（この化合物の合成につ いてのＦｉｓｈｅｒら、国際公開第ＷＯ９５２９１５９−Ａ号（１９９５年１１ 月２日）参照）で処理し、一晩攪拌させた。樹脂を、ＤＭＦで洗浄し、２ｍＬの ＤＩＥＡ、２ｍＬのトリエチルシリルクロライドおよび１０ｍＬのＤＭＦで処理 し、一晩攪拌させた。その後、樹脂を２０％ＤＭＦ水溶液、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ｉ ＰｒＯＨ、Ａ_CＯＨおよびジクロロメタンで連続して洗浄した。 段階Ｂ：樹脂−結合シアノベンゼンスルホンアミドの調製 段階Ａから得た上述の樹脂を、３ｍＬのピリジンおよび３０ｍＬジクロロメタ ン中の５ｇの４−シアノベンゼンスルホニルクロライドで処理し、赤味のある懸 濁液を、一晩攪拌させた。その後、樹脂を、メタノール、ＡｃＯＨおよびジクロ ロメタンで連続して洗浄し、少量の樹脂を１：１ジクロロメタン／ＴＦＡで切断 し、その純度をＨＰＬＣによって調べた。 段階Ｃ：樹脂−結合アミドキシムの調製 段階Ｂから得た生成物であるシアノ化合物を、５０ｍＬのエタノールに懸濁さ せ、３．６ｇの粉末炭酸カリウムおよび１．８ｇの塩酸ヒドロキシアミンで処理 し、７５℃で、１６時間攪拌した。少量を、上の通り切断し、ＨＰＬＣで調べた が、それは、所望のアミドキシムおよび対応のアミドが、９：１の比で存在する ことを示した。樹脂を上述のように洗浄し、以下に示され るオキサジアゾールを調製するのに使用した。 段階Ｄ：樹脂−結合オキサジアゾールの調製 段階Ｃから得た１００ｍｇ部分のアミドキシム樹脂（０．０２５ミリモル）お よび１ｍＬのジグリムを攪拌しながら１５分間膨張させ、余剰のジグリムを樹脂 の頂部の高さまで除いた。これに、シンチレーションバイアル中で予め２０秒間 音波処理にかけた０．２５ミリモル（１０当量）の所望のカルボン酸、５０ｍｇ （０．２５ミリモル、１０当量）のＥＤＣおよび１．７５ｍＬのジグリムの混合 物を添加した。前記管を、テフロン製のカバーで覆い、排気して余分な圧力を除 き、９９℃で、台の上で加熱した。５分後、再度排気した。加熱を１６時間続け た。その後、ジグリムを抜き、樹脂を、ＤＭＦ、ＴＨＦ／ＤＣＭ、ＤＣＭおよび ＡｃＯＨで連続して洗浄し、穏やかな窒素流で乾燥させた。 段階Ｅ：オキサジアゾール最終産物 前記樹脂を、１：１ＴＦＡ−ＤＣＭで５分間処理した。溶媒を除き、その手段 を繰返した。混合溶出液を乾固するまで濃縮して、所望のオキサジアゾールを、 そのビストリフルオロ酢酸塩として得た。 実施例１−１０について概説した手段に従って、表１に列記した化合物を調製 した。 実施例６６ ４−フルオロベンジルアミドキシム 〜９５％ＥｔＯＨ水溶液（１５ｍＬ）中のヒドロキシアミンヒドロクロリド（ １．５ｇ、３当量）および炭酸カリウム（４．０ｇ、４当量）の攪拌懸濁液に、 ４−フルオロフェニルアセトニトリル（１．０ｇ、７．４ミリモル）を一度に添 加した。得られた混合液を、一晩還流下で攪拌した。反応液を、水でクエンチし 、水性混合液を、ＥｔｏＡＣ（３×）で抽出した。混合有機溶液を、水およびブ ラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させた。黄色油状残渣を、シリカ ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中の８０− ９０％ＥｔＯＡｃで溶出した。生成物（３００ｍｇ）をオフホワイトの結晶性固 体として単離した。 実施例６７ ３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノフェニル）− １、２、４−オキサジアゾール ジグリム（３ｍＬ）中に４−Ｎ−ｔＢｏｃ−アミノ安息香酸（４２５ｍｇ、１ 当量）を含む攪拌溶液に、４−フルオロベンジルアミドキシム（３００ｍｇ、１ ．８ミリモル）、続いてＥＤＣ（３５０ｍｇ、１当量）を添加した。反応液を、 一晩室温で攪拌し、その後窒素下で３時間、１００℃まで加熱した。冷却後、溶 媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー で精製し、ジクロロメタン中の１−２％メタノールで溶出させた。生成物（１５ ０ｍｇ）を粘性黄色油状物として単離した。 実施例６８ ３−（４−フルオロベンジル）−５−（４−クロロスルホニルフェニル）−１， ２，４−オキサジアゾール ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中に実施例６７から得た上のオキサジアゾール （１５０ｍｇ、０．４当量）を含む攪拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を一度に 添加した。２時間後、溶媒およびＴＦＡを窒素流下で蒸発させた。固体残渣を、 攪拌しながら濃塩酸（４ｍＬ）および氷酢酸（１ｍＬ）に加えた。得られた混合 液を、−１０℃まで冷却し、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ₂（５０ｍｇ、２当量） 溶液を滴下し、それによって反応温度は、−５℃未満に下げられた。添加後、オ レンジ色に着色した混合液を、４５分間攪拌し、その後、０−１０℃でＣｕＣｌ （１００ｍｇ）を含む氷ＡｃＯＨ（〜４ｍＬ）中のＳＯ₂飽和溶液に移した。生 じたオリーブ様緑色混合物は、添加の間に発泡し、ゆっくりと黄色に変わった。 ４０分後、室温で、反応液を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。混 合有機溶液を、冷 水、冷ＮａＨＣＯ₃水溶液、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸 発させた。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによ って精製し、ヘキサン中の２５％ＥｔｏＡｃで単離した。生成物（２．５ｍｇ） を、白色固形物として単離した。 実施例６９ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−フルオロベンジル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド ジクロロメタン（１ｍＬ）中に上の実施例６８から得たスルホニルクロライド（ ２．５ｍｇ、０．００７ミリモル）を含む攪拌溶液に、（Ｒ）−Ｎ-［２−［４ −（アミノフェニル）エ チル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリジド−２−イル）エチルカルバミン酸１， １−ジメチルエチルエステル（３．６ｍｇ、１．４当量）およびピリジン（１滴 ）を添加した。反応液を室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣 を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ ｏＡｃで溶出した。その後、室温で、２時間、化合物のジクロロメタン溶液（１ ｍＬ）をＴＦＡ（１ｍＬ）と攪拌することによって、ｔＢｏｃ保護基を取除いた 。窒素流で溶媒およびＴＦＡを取除き、残渣を、シリカゲル上でフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（ １／１０水酸化アンモニウム水溶液を含む）で溶出した。生成物（２ｍｇ）を、 白色固体として単離した。 実施例７０ ３，４−ジクロロベンジルアミドキシム 実施例６６で概説された手段に従って、標記化合物を調製した。 実施例７１ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−２−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（３，４−ジフルオロベンジル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド ジグリム（１０ｍＬ）中に（Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）エチ ル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸１，１− ジメチルエチルエステル（５００ｍｇ、１．４ミリモル）およびピリジン（０． １５ ｍＬ、２当量）を含む攪拌溶液に、４−クロロスルホニル安息香酸（３１０ｍｇ 、１当量）を添加した。赤オレンジ色の反応混合液を、室温で一晩攪拌した。こ の混合液に、実施例７０から得た上述のアミドキシム（２８０ｍｇ、１．１当量 ）を添加し、続いてＤＣＣ（３１０ｍｇ、１．１当量）を添加し、室温で、さら に一日攪拌を続けた。その後、反応液を３時間、１００℃まで加熱した。真空中 で溶媒を除去した後、残渣を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ ィーによって精製し、ＥｔＯＡｃで溶出した。その後、室温で、２時間、化合物 のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）と攪拌することに よって、ｔＢｏｃ保護基を取除いた。窒素流で溶媒およびＴＦＡを取除き、粗生 成物を、シリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、 ジクロロメタン中の１０％メタノール（１／１０水酸化アンモニウム水溶液を含 む）で溶出した。生成物（１８０ｍｇ）を、明るい黄色の固体として単離した。 実施例７２ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（５−フェニルアミノ−［１，２，４ ］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド ０℃で窒素下で無水ジヒドロメタン（２０ｍＬ）中に実施例２から得たアミド キシム（１００ｍｇ、０．１８ミリモル）および１，８−ジアザビシクロ［５． ４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）（３０ｍｇ、０．２０ミリモル）を含む 溶液に、フェニルイソシアニドジクロライド（３１ｍｇ、０．１８ミリモル）を ゆっくりと添加した。生じた溶液を、０℃で、３０分間攪拌させ、その後、室温 まで加温し、一晩攪拌した。粗生成物を、シルカゲル分取ＴＬＣ（８％メタノー ル／ジクロロメタン、１％水酸化アンモニウム水溶液を含む）によって精製した 。 生成物としてのＢｏｃ誘導体を、ジクロロメタン中の５０％トリフルオロ酢酸で 処理し、その後濃縮した。生成物は、シリカゲル分取ＴＬＣ（１２％メタノール ／ジクロロメタン、１％水酸化アンモニウム水溶液を含有する）によって精製し て、１９．０ｍｇ（１９％）の標記生成物を得た。 実施例７３ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）アミ ノ−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例７２に概説される手段によって、標記化合物を調製した。抜粋¹ＨＮＭ Ｒデータ（ＣＤ₃ＯＤ）δ７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ）。 実施例７４ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド。 実施例７０−７１に概説される手段によって、標記化合物を調製した。 実施例１−１０に概説される手段によって、表２に列記され る標記化合物を調製した。 実施例７７ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェニル ）−１−メトキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベン ゼンスルホンアミド 段階Ａ．４−フルオロマンデル酸メチル １０ｍｌのＴＨＦ中の４−フルオロマンデル酸（２．５３ｇ）を、過剰のジア ゾメタンエテレート（０℃でＮ−メチル−Ｎ−ニトロソウレアおよび水酸化カリ ウム水溶液から生じた）で処理した。反応混合液を、真空中で濃縮し、残渣を、 酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配した。乾燥および蒸発の 後、標記化合物（２．７０ｇ）を油状物として単離した。抜粋 ¹ＨＮＭＲ（４ ００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ３．０８（ｓ，３Ｈ）および３．７５（ｓ，３Ｈ） 。段階Ｂ：（４−フルオロフェニル）メトキシ酢酸メチル 水素化ナトリウム（５８５ｍｇ、６０％油状分散液）を、０℃で１８ｍＬのＴ ＨＦおよび３ｍＬのＤＭＦの混合物中に上で得た２．０２ｇの４−フルオロマン デル酸メチルを含む攪拌溶液に数回に分けて添加した。１０分後、インドメタン （１．９５ ｍＬ、３当量）を、添加し、混合液を室温まで加温させ、０．５時間攪拌した。 蒸発および酢酸エチルでの抽出の後、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、濾過および蒸発の後得られた残渣を、シリカゲルカ ラム（２０％酢酸エチル／ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーによ って精製し、１．０１ｇの標記化合物を得た。 段階Ｃ：（４−フルオロフェニル）メトキシ酢酸 上述のメチルエーテルメチルエステル（１．０１ｇ）および０℃で１４ｍＬの メタノール中の２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．６７ｍＬを、室温で、２時間攪拌 した。混合液を、蒸発させ、氷で冷却し、２Ｎ塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチル で抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発さ せて、対応のカルボン酸（１．０ｇ）を生じた。抜粋¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ₃）δ３．７０（ｓ，３Ｈ）。段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニ ル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ］エ チル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ベンゼンスルホンアミ ド 窒素下、室温で１４．３ｍＬのＴＨＦ中に段階Ｃから得たカルボン酸（４３８ ｍｇ、２．３８ミリモル）および実施例２から得たアミドキシム（１．３２ｇ、 ２．３８ミリモル）の等モル量を含む攪拌混合液に、ＥＤＣ（４５６ｍｇ、２． ３８ミリモル）を分割して添加した。生じた混合液を１６時間周囲温度で攪拌し 、その後１．５時間、５０℃で加熱した。蒸発によって溶媒（ＴＨＦ）を除去し 、同量の乾燥ピリジンで置換した。混合液を５時間還流させ、油状になるまで蒸 発させ、９０：９：１ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム水溶液 中での分取ＴＬＣ（ＳｉＯ₂プレート）によって精製して、８８１ｍｇの標記化 合物を得た。 段階Ｅ．（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−４−［５−［１−（４−フルオロフ ェニル）−１−メトキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド 段階Ｄから得た上のＮ−Ｂｏｃ化合物を、０℃で、周囲温度で一晩３６ｍＬの ジクロロメタン中の２４ｍＬのトリフルオロ酢酸で脱保護した。混合液を蒸発さ せ、メタノール中の１ｍＬの１０％水酸化アンモニウム溶液で処理し、その後、 蒸発の後得られた最終残渣を、分取ＴＬＣ（９０：９：１ ジクロロメタン：メ タノール：水酸化アンモニウム水溶液）によって精製して、６７０ｍｇの標記化 合物を得た。 実施例１−１０および７７について概説された手段によって、表３に列記され た化合物を調製した。 実施例１１０ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−フルオロ−１−（４−ト リフルオロメチルフェニルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イ ル］ベンゼンスルホンアミド 段階Ａ．４−トリフルオロメチルフェニル酢酸メチル 濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．５ｍＬ）を含有するメタノール（５ｍＬ）中に４−トリフル オロフェニル酢酸（２．００ｇ、９．８ミリモル）を含む無色の溶液を、３時間 還流下で加熱した。室温まで冷却した後、メタノールの容量を真空中で減少させ た。氷を添加し、混合液を、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機相 を、水、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（４×）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）させ、溶媒を真空中で除去して、１．９８ｇ（９３％）の標記化合物を無 色液体として残した。 段階Ｂ．２−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチル ＴＨＦ（１．９７ｍＬ、１．９７ミリモル）中のリチウムビス（トリメチルシ リル）アミドの１．０Ｍ溶液を、−７８℃でＴＨＦ（４ｍＬ）中の段階Ａから得 たエステル（３９１ｍｇ、１．７９ミリモル）の攪拌溶液に添加した。黄色溶液 を、−７８℃ で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中にＮ−フルオロベンゼンスルホンイミ ド（５９３ｍｇ、１．８８ミリモル）を含む予冷溶液を、カニューレを介して滴 下した。オフホワイトの懸濁液を、ゆっくりと１２時間かけてＲＴ（室温）まで 加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合液を、ジエチルエーテル（３×） で抽出した。混合有機相を、水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、３ ０％ＤＣＭ−ヘキサン）で、標記化合物を、光沢のある黄色液体（２７０ｍｇ、 ６４％）として得た。 段階Ｃ．２−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸 ５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を含有するメタノール（１０ｍＬ）中の段階Ｂ から得たエステル（２７０ｍｇ、１．１５ミリモル）の溶液を、室温で、１２時 間攪拌した。メタノールの容量を、真空中で〜１０％まで減少させた。５％クエ ン酸溶液 を添加し、混合液を、酢酸エチル（４×）で抽出した。混合有機相を、水（２× ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空中で除去して、標 記化合物（２６６ｍｇ、１００％）を、オフホワイトの固体として得た。 段階Ｄ．（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−４−［５−［１−フルオロ−１−（４ −トリフルオロメチルフェニル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル− ３−イル］ベンゼンスルホンアミド 段階Ｃから得た酸を使用して、標記化合物を、実施例３について上で記載した 通り調製した。 実施例１１１ （Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−トリフルオロメチ ルフェニル）−１−エチル−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベン ゼンスルホンアミド 段階Ａ．２−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）酢酸メチル ＴＨＦ（２．０２ｍＬ、２．０２ミリモル）中のリチウム・ビス（トリメチル シリル）アミドの１．０Ｍ溶液を、−７８℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中に実施例１１ ０、段階Ａから得たエステル（４００ｍｇ、１．８３ミリモル）を含む攪拌溶液 に添加した。溶液を、−７８℃で１０分間攪拌した。ヨウ化メ チル（１２０μＬ、１．９３ミリモル）を添加した。溶液を、ゆっくりと１２時 間かけてＲＴ（室温）まで加温した。飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液を添加し、混合液を、 ジエチルエーテル（３×）で抽出した。混合有機相を、水（２×）、ブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマ トグラフィー（シリカ、２−３％酢酸エチル−ヘキサン）で、標記化合物（２３ ４ｍｇ、５５％）を、無色の液体として得た。 段階Ｂ．２−メチル−２−（４−トルフルオロメチルフェニル）酢酸 ５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を含有するメタノール（１０ｍＬ）中の段階Ａ から得たエステル（２３４ｍｇ、１．０１ミリモル）の溶液を、室温で、１２時 間攪拌した。メタノールの容量を、真空中で〜１０％まで減少させた。５％クエ ン酸溶液を添加し、混合液を、酢酸エチル（３×）で抽出した。混合有機相を、 水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄） させ、溶媒を真空中で除去して、標記化合物（２１３ｍｇ、９７％）を、オフホ ワイトの固体として得た。 段階Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−４−［５−［１−（４−トリフルオロ メチルフェニル）−１−エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド 段階Ｂから得た酸を使用して、標記化合物を、実施例３について上で記載した 通り調製した。 実施例１−１０、７７、および１１０−１１１について概説された手段によっ て、表４に列記された化合物を調製した。 実施例６６−７１について概説された手順によって、表５に列記された化合物 を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4439 31/44 ６１３ 31/4709 31/47 ６０３ 31/517 31/505 ６０５ Ｃ０７Ｄ 413/14 Ｃ０７Ｄ 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 フオン，タンチン・デニス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フイツシヤー，マイクル・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クオ，チヤン―フア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リヤン，コイ―バイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエーバー，アン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ネイラー，エリザベス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式１： ［式中、 Ｘは、（１）１つの結合、 （２）メチル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され る１個または２個の基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレン、 （３）メチル、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択され る１個または２個の基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレン（ここで該アルキ レンは、Ｑおよびカルボニルから選択される２個までの基を含む） （４）カルボニル、または （５）Ｑであり、 ｍは、０から５であり、 Ａは、（１）フェニル、 （２）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、 （３）Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素環に融合されたベンゼン環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環に融合された、酸素、硫黄および窒素から選択される１個か ら４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環、または （５）Ｃ₅−Ｃ₁₀炭素環に融合された、酸素、硫黄および窒素から選択される１ から４個のヘテロ原子を有する５または６員複素環であり； Ｒ¹は、（１）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ＱＲ²、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ、 （ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、 （ｈ）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、 （ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、および （ｋ）ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個までの基で所望により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （３）オキソ、 （４）ハロゲン、 （５）シアノ、 （６）ＱＲ²、 （７）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （８）Ｑ’ＣＯＲ³、 （９）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、 （１０）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ²、 （１１）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²、 （ｃ）ハロゲン、および （ｄ）オキソから独立に選択される５個までの基で任意に置換されたＡ；または （１２）ＣＯ₂Ｒ²であり； Ｒ²は、（１）水素、 （２）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＣＯ₂Ｒ⁴、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコシキ、および （ｇ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ から選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （３）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、または （４）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）ニトロ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）ＮＲ⁴Ｒ⁴、 （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、 （ｆ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、および （ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここ でｎは０から２である）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコシキ；お よびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５ 個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置換され たＣ₁−Ｃ₁₀アルキル から選択される５個までの基で任意に置換されたＡであり； Ｒ³は、（１）Ｒ²または （２）ＮＲ²Ｒ²であり； Ｒ⁴は、（１）Ｈまたは （２）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ｑは、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）Ｓ（Ｏ）_n、ｎは０から２であり； Ｑ’は、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）１つの結合である］ を示す化合物またはそれらの医薬上許容しうる塩。 ２． Ｘが、メチルおよびハロゲンから選択される１個または２個の基で任意に 置換されたＣ₁−Ｃ₃アルキレンである、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｘが、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン−Ｏ−、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン−カルボニル、カ ルボニルまたはＮ（Ｒ²）（ここでアルキレンは、メチルおよびハロゲンから選 択される１個または２個の基で任意に置換される）である、請求項１に記載の化 合物。 ４． Ｘが、−ＣＨ₂−、ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨＦ−、 −ＣＨ₂Ｏ−および−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｏ−から構成される群から選択される、請求 項１に記載の化合物。 ５． 式Ｉａ： を示す請求項１に記載の化合物。 ６． 式Ｉｂ：を示す請求項１に記載の化合物。 ７． Ａが、（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、または （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環に融合されたベンゼン環、である、請求項１に記載の化合物 。 ８． Ｒ¹が、（１）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ＱＲ²、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ、 （ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、 （ｈ）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、および （ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個までの基で所望により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）ハロゲン、 （３）ＱＲ²、 （４）Ｓ（Ｏ）_nＲ³（ここでｎは０から２である）、 （５）Ｑ’ＣＯＲ³、 （６）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²、および （ｃ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換されたフェニ ル、または （７）（ａ）オキソ、 （ｂ）Ｒ²、 （ｃ）ＱＲ²および （ｄ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換された、酸素、硫黄および窒素 から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環である 、請求項１に記載の化合物。 ９． Ａが、（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、または （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環に融合されたベンゼン環であり； Ｒ¹が、（１）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ＱＲ²、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ、 （ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、 （ｈ）ＳＯ₂Ｒ³、 （ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、および （ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個までの基で所望により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）ハロゲン、 （３）ＱＲ²、 （４）ＳＯ₂Ｒ³、 （５）Ｑ’ＣＯＲ³、 （６）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²、および （ｃ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換されたフェニル、または （７）（ａ）オキソ、 （ｂ）Ｒ²、 （ｃ）ＱＲ²および （ｄ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換された、酸素、硫黄および窒素 から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環である 、請求項１に記載の化合物。 １０． Ａが、（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、または （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環に融合されたベンゼン環であり； Ｒ¹が、（１）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）シアノ、 （ｄ）ＱＲ²、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコ キシから選択される５個までの基で任意に置換されたＡ、 （ｇ）Ｑ’ＣＯＲ³、 （ｈ）ＳＯ₂Ｒ³、 （ｉ）ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ³、および （ｊ）ＮＲ²ＣＯ₂Ｒ² から選択される５個までの基で所望により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）ハロゲン、 （３）ＱＲ²、 （４）ＳＯ₂Ｒ³、 （５）Ｑ’ＣＯＲ³、 （６）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²、および （ｃ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換されたフェニル、または （７）（ａ）オキソ、 （ｂ）Ｒ²、 （ｃ）ＱＲ²および （ｄ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換された、酸素、硫黄および窒素 から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環であり ； Ｒ²は、（１）水素、 （２）（ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＣＯ₂Ｒ⁴、 （ｄ）Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、 （ｅ）Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、 （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコシキ、および （ｇ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ から選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （３）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）ニトロ、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）ＮＲ⁴Ｒ⁴、 （ｅ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、 （ｆ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、および （ｇ）ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＯ₂Ｒ⁴、Ｓ（Ｏ）_n−Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル（ここでｎは０から２である）、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁− Ｃ₁₀アルコシキ；およびハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキ シから選択される５個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの 基で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル から選択される５個までの基で任意に置換されたＡ であり； Ｑは、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）Ｓである、請求項１に記載の化合物。 １１． Ａが、（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５または６員複素環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘ テロ原子を有する５または６員複素環に融合されたベンゼン環であり； Ｒ¹が、（１）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）シアノ、 （ｃ）ＱＲ²、 （ｄ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡ から選択される５個までの基で所望により置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）ハロゲン、 （３）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²および （ｃ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換されたフェニル、または （４）（ａ）Ｒ²、 （ｂ）ＱＲ²および （ｃ）ハロゲン から独立に選択される４個までの基で任意に置換され、酸素、 硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する５員または６ 員複素環、 （５）ＱＲ²であり； Ｒ²は、（１）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、および （ｃ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で任意に置換さ れたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、 （２）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＮＲ⁴Ｒ⁴、 （ｃ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、 （ｄ）Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルチオ、および （ｅ）ハロゲン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ；およびハロ ゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される５個までの 基で任意に置換されたＡ；から選択される５個までの基で任意に置換されたＣ₁ −Ｃ₁₀アルキルであり； Ｑは、（１）Ｎ（Ｒ²）、 （２）Ｏまたは （３）Ｓである、請求項１に記載の化合物。 １２． Ａが、フェニルである請求項１１に記載の化合物。 １３． Ｘが、ＣＨ₂またはＣＨ₂Ｏ（ここで、酸素はＡ部分に接着されている） である請求項１１に記載の化合物。 １４． Ｘが、（１）ＣＨ₂、 （２）ＣＨ₂Ｏ（ここで、酸素はＡ部分に接着されている）であり、 Ａが、（１）フェニル、 （２）ナフチル、 （３）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有 する５員または６員複素環、 （４）酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個のヘテロ原子を有する ５員または６員複素環に融合されたベンゼン環であり； Ｒ¹が、（１）（ａ）ハロゲン、 （ｂ）ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルおよびＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシから選択される ５個までの基で任意に置換されたＡから選択される５個までの基で所望により置 換されたＣ₁−Ｃ₁₀ アルキル、 （２）ハロゲン、 （３）ハロゲン、Ｒ²、およびＱＲ²から選択される４個までの基で任意に置換さ れた、酸素、硫黄および窒素から選択される１個から４個までのヘテロ原子を有 する５員または６員複素環、 （４）ＱＲ²であり； Ｒ²が、５個までのハロゲン原子で任意に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり； Ｑが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。 １５．Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］ アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−メチルイソオキサゾル−３−イ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニル）−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−フル オロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホ ンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，５−ジフルオロフェニル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ -［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニル）-［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ -［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−［１ ，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−ニトロフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルチオフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルスルホニルフェニル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−メチルフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メチルフェニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メトキシフェニル）−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−ピリジル）−［１，２，４］−オキサ ジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，３−ジメトキシフェニル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ベンゾフラニル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−フルオロ−２−インドリル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］− ［１，２，４］−オキサジア ゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（フェニル）エチル］−［１，２，４ ］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［３−（フ ェニル）プロピル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンス ルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］ −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−フルオロフェニルメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニルメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェニルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニ ルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニルメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ -［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチ ル）フェニル］メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼ ンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ メチル］−［１，２，４］−オ キサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［［４−（メチルチオ）フェニル］メチル］ −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［［４−（メチルスルホニル）フェニル］メ チル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（ビフェン−４−イルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（２−ピリジル）フェニルメチル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（３ −ピリジル）フェニルメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（４−アセトアミド）フェニルメチル］− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−クロロフェニルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ブロモフェニルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−メチルフェニルメチル）−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，４−ジフルオロフェニ ルメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，５−ジフルオロフェニルメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−ピリジルメチル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−インドリルメチル）−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ナフチルメチル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（５−フルオロ−３−インドリル）メチル ］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−チエニルメチル）−［１，２，４］− オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イ ル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）メチル ］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イ ル）メチル］−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−オキソ−３−（４−フルオロフェニル ）プロピル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−（ナフチルオキシ）メチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェノキシメチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾルー３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−アセ トアミドフェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメチルフェノキシメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−テトラゾル−５−イルフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−アセチルオキシフェノキシメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−メチルフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−フェノキシエチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（フェニルアミノ）−［１，２，４］−オキ サジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニルアミノ）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（３，４−ジフルオロフェニルメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−フルオロフェニルメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−メチレンジオキシフェニルメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−フルオロフェニルカルボニル）−［１ ，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェニルカルボニル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−フルオロフェノキシメチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキ サジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニルメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−メト キシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１ −メトキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンス ルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェニル）−１−エト キシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４ −クロロフェニル）−１−メトキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェニル）−１−エトキ シメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−ナフチル）−［１，２，４］−オキサ ジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−キノリニル）−［１，２，４］−オキ サジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−メトキシフェノキシメチル）−［１， ２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−クロロフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−イソプロピルフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−クロロフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシメチル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−スルホンアミドフェノキシメチル）− ［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−クロロナフチル−１−イルオキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（５−インダニルオキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−インダニルオキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−クロロフェノキシメチル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３ −イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，５−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３−トリフルオロメトキシフェノキシメチ ル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（１，２−ベンズイソオキサゾル−３ −イル）−２，３−ジクロロフェノキシメチル］−［１，２，４］−オキサジア ゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，４−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（２−キナゾリニル） フェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンス ルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，４，５−トリクロロフェノキシメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，３−ジクロロフェノキシメチル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ キシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（２，３−ジクロロ−４−（２−チエニルス ルホニル）フェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル ）フェノキシメチル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼン スルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−［１ ，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−［ １，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル） エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−フルオロナフト−２− イルオキシメチル ）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼン スルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（６−フルオロナフト−２−イルメチル ） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−フルオロ−１−（４−トリフルオ ロメチルフェニル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−トリフルオロメチルフェニ ル）−１−エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンス ルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］ −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［］−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−フルオロフェノキシ）−１ −メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（１−ナフチルオキシ）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（２−ナルチルオキシ）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェノキシ）−１− メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホ ンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（２−クロロフェノキシ）−１− メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホ ンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１，１−ジフルオロ−１−（フェニル ）メチル］−［１，２，４］ −オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−（４−クロロフェニル）フ ェノキシ）−１−メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル ］ベンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−クロロフェニル）−１−メ チルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホン アミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（４−トリフルオロメトキシフェ ニル）−１−エチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼン スルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−フルオロ−１−（４−トリフルオ ロメトキシフェニル）メチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ ベンゼン スルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（６−フルオロナフト−２−イル ）−１−ヒドロキシメチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベ ンゼンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（６−フルオロナフト−２−イル ）−１−エチル］-［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［５−［１−（６−フルオロナフト−２−イル ）−１−メチルエチル］−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼ ンスルホンアミド、Ｎ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）− ［１，２，４］−オキサジ アゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド、およびＮ −［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−５−イル］ベンゼンスルホンアミド から構成される群から選択される化合物。 １６． 式Ｉｃ： を示す請求項１に記載の化合物。 １７． 糖尿病患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含す る糖尿病を治療する方法。 １８． 肥満症患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包含す る肥満を治療する方法。 １９． トリグリセライドおよびコレステロール濃度を減少させるか、または 高密度脂質タンパク濃度を増加させる必要のある患者に、有効量の請求項１に記 載の化合物を投与することを包含するトリグリセライド濃度およびコレステロー ル濃度を低下させるかまたは高密度脂質タンパク濃度を上昇させる方法。 ２０． 腸管の運動性を減少させる必要のある患者に、有効量の請求項１に記載 の化合物を投与することを包含する腸管の運動性を減少させる方法。 ２１． 神経性炎症を減少させる必要のある患者に、有効量の請求項１に記載の 化合物を投与することを包含する気道の神経性炎症を減少させる方法。 ２２． うつ症の患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを包 含するうつ症を軽減させる方法。 ２３． 胃腸疾患を有する患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する ことを包含する胃腸疾患を治療する方法。 ２４． 不活性担体および有効量の請求項１に記載の化合物を包含して、糖尿病 または肥満症の治療のため、トリグリセライドまたはコレステロール濃度を減少 させるか、または高密度脂質タンパク濃度を増加させるため、または腸管の運動 性を減少 させるため、またはうつ症を治療するため、または胃腸疾患を治療するための組 成物。 ２５． 請求項１に記載の化合物および医薬上許容しうる担体を包含する医薬組 成物。