JP2003081832A - レチノイド関連受容体機能調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】糖尿病、高脂血症、耐糖能不全などの予防・治
療薬として有用なレチノイド関連受容体機能調節剤を提
供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子等
を；Ｂは５または６員の複素環（１，３−アゾールを除
く）を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化
水素基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子等を示
す］で表される化合物またはその塩を含有してなるレチ
ノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）機能調
節剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、糖尿病、高脂血
症、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用なレチノ
イド関連受容体機能調節剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイド関連受容体機能調節剤として
は、下記文献に記載の化合物が知られている。 （１）ＷＯ 00／01679には、レチノイド関連受容体機
能調節剤として、式

【化４】 ［式中、Ｒ^１はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭
化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ^２は水素原子また
は置換されていてもよい炭化水素基を；ＸはＯ、Ｓまた
は式 −ＮＲ^４− （Ｒ^４は水素原子または置換されて
いてもよいアルキル基を示す）で示される基を；Ａはそ
れぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳
香族複素環基を；Ｒ^３は式 −ＯＲ^５（Ｒ^５は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または
−ＮＲ^６Ｒ^７（Ｒ^６、Ｒ^７は同一または異なって、水素
原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ
^６、Ｒ^７は隣接する窒素原子と共に環を形成していても
よい）で表される基を示す］で表される１，３−アゾー
ル誘導体が記載されている。 （２）ＷＯ 97／34869には、レチノイン酸レセプター
アゴニスト作用を有する医薬として、式

【化５】 ［式中、・・・は単結合または二重結合を意味する。式
中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｐ、Ｑ、Ｕ、ＶおよびＷは式−Ｏ−で
示される基、式−Ｓ−で示される基または

【化６】 ［式中、Ｒ^ｋ（ｋ：１〜８）は水素原子、ハロゲン原
子、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を意味
する。かつ、Ｒ^７またはＲ^８のいずれか一方は式

【化７】 （Ａ環およびＢ環は互いに独立して置換基を有していて
もよい芳香族炭化水素環または不飽和複素環を意味し、
Ｄは保護基を有していてもよいカルボキシル基を意味す
る。）である。］で示される基を意味する。］で表され
る縮合環含有カルボン酸誘導体が記載されている。 （３）ＷＯ 97／02244には、レチノイン酸に代わる新
たなレチノイド関連化合物として、式：Ａ−Ｂ−(Ｄ)
_ｎ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｍ［式中、Ａは少なくとも１個の窒
素原子を有し、置換基を有していてもよいヘテロアリー
ル基等、Ｂはヘテロアリーレン基、−CONH−基、または
−ＣＲ^６＝ＣＲ ^７−（ Ｒ^６およびＲ^７はＨ、低級アル
キル基等）で表される基等、Ｄはアリーレン基、ヘテロ
アリーレン基等、ｎ１は０または１、Ｍは水酸基、低級
アルコキシ基等を示す。］で表されるヘテロ環含有カル
ボン酸誘導体が記載されている。

【０００３】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガン
マ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイドホルモン受容体や甲状
腺ホルモン受容体に代表される核内ホルモン受容体スー
パーファミリーの一員で、脂肪細胞分化のごく初期にそ
の発現が誘導され、マスターレギュレーターとして脂肪
細胞の分化に重要な役割を果たしている。ＰＰＡＲγ
は、リガンドと結合することによりレチノイドＸ受容体
（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内で標的遺伝子の応答
性部位と結合して転写効率を直接制御（活性化）してい
る。近年、プロスタグランジンＤ_２の代謝物である１５
−デオキシ−△^{１ ２．１４}プロスタグランジンＪ_２がＰ
ＰＡＲγの内因性リガンドである可能性が示唆され、さ
らに、チアゾリジンジオン誘導体に代表される一種のイ
ンスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリガンド活性を有
し、その強さと血糖低下作用あるいは脂肪細胞分化促進
作用が平行することが判明した［セル（Cell）、８３
巻、８０３頁（１９９５年）；ザ・ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biolo
gical Chemistry）、２７０巻、１２９５３頁（１９９
５年）：ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Journal of Medicinal Chemistry）、３９巻、６５
５頁（１９９６年）］。さらに、最近、１）ヒト脂肪肉
腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現し、ＰＰＡＲγリ
ガンドの添加によってその増殖が停止すること［プロシ
ーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ
・オブ・アメリカ（Proceedings of The National Acad
emy of Sciences of The United States of Americ
a）、９４巻、２３７頁、（１９９７年）］、２）イン
ドメタシン、フェノプロフェンに代表されるノンステロ
イド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活性を持つこと［ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー
（The Journal of Biological Chemistry）、２７２
巻、３４０６頁（１９９７年）］、３）活性化されたマ
クロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そのリガンド添
加によって炎症に関与する遺伝子の転写が阻害されるこ
と［ネイチャー（Nature）、３９１巻、７９頁（１９９
８年）］、４）ＰＰＡＲγリガンドが、単球による炎症
性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−６）の
産生を抑制すること［ネイチャー（Nature）、３９１
巻、８２頁（１９９８年）］などが判明している。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病、高脂血症、耐
糖能不全などの予防・治療剤として有用であり、かつ副
作用が少ない等、医薬として優れた性質を有するレチノ
イド関連受容体機能調節剤の開発が望まれている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、５または
６員の複素環（１，３−アゾールを除く）上に、Ｒ^１、
Ｒ^２および−A(C=O)Ｒ^３ ［Ｒ^１およびＲ^２の一方は、
それぞれ置換されていてもよい単環性芳香族炭化水素基
またはヘテロ原子１個を含む単環性芳香族複素環基を、
他方は水素原子、ハロゲン原子または置換されていても
よい炭化水素基を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい
芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素
原子、−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていて
もよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５お
よびＲ^６は同一または異なって、水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示すか、またはＲ^５および
Ｒ ^６は隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい環
を形成していてもよい）を示す］という特定の置換基を
有する化合物が、意外にも優れたペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体転写活性促進作用を有することを見出
し、この知見に基づいて、さらに研究した結果、本発明
を完成した。すなわち、本発明は、 １）一般式

【化８】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
Ｂは５または６員の複素環（１，３−アゾールを除く）
を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４
（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ ^５およびＲ^６は同一
または異なって、水素原子または置換されていてもよい
炭化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する
窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
もよい）を示す］で表される化合物またはその塩を含有
してなるレチノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を
除く）機能調節剤； ２）レチノイド関連受容体がペルオキシソーム増殖剤応
答性受容体である前記１）記載の剤； ３）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、糖尿病の予防・治療剤； ４）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、高脂血症の予防・治療剤； ５）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、脂質代謝改善剤； ６）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、肥満症の予防・治療剤； ７）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン感受性増強剤； ８）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン抵抗性改善剤； ９）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤； １０）一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を哺
乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけ
るレチノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）
の機能調節方法； １１）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける糖尿病の予防または治療方法； １２）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける高脂血症の予防または治療方法； １３）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける脂質代謝の改善方法； １４）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける肥満症の予防または治療方法； １５）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
けるインスリン感受性の増強方法； １６）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物に
おけるインスリン抵抗性の改善方法； １７）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を
哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物にお
ける耐糖能不全の予防または治療方法； １８）レチノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を除
く）機能調節剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物またはその塩の使用； １９）糖尿病の予防・治療剤を製造するための、ペルオ
キシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２０）高脂血症の予防・治療剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２１）脂質代謝改善剤を製造するための、ペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソーム増
殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２２）肥満症の予防・治療剤を製造するための、ペルオ
キシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２３）インスリン感受性増強剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２４）インスリン抵抗性改善剤を製造するための、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用； ２５）耐糖能不全の予防・治療剤を製造するための、ペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキ
シソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用；な
どに関する。

【０００６】一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例
としては、以下の化合物が挙げられる。 一般式

【化９】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たは芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４（Ｒ
^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は同一また
は異なって、水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する窒素
原子と共に置換されていてもよい環を形成していてもよ
い）を示す］で表されるフラン誘導体（ただし、Ｒ^１ま
たはＲ^２で示される置換されていてもよい単環性芳香族
炭化水素基または置換されていてもよい炭化水素基が、
３，４−ジメトキシフェニル基、４−ペンチルオキシフ
ェニル基、アルキルエステル化されていてもよいカルボ
キシル基で置換されたフェニル基でない）またはその
塩。一般式

【化１０】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
Ａ_１はそれぞれエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基を除く置換基で置換されていてもよい芳香族炭化水
素基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ
^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は同
一または異なって、水素原子または置換されていてもよ
い炭化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接す
る窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成してい
てもよい）を示す］で表されるチオフェン誘導体（ただ
し、Ｒ^１またはＲ^２で示される置換されていてもよい単
環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい炭化
水素基が、４位に置換基を有していてもよいフェニル
基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシル
基で置換されたフェニル基でなく；Ｒ^１またはＲ^２で示
される置換されていてもよいヘテロ原子１個を含む単環
性芳香族複素環基が置換されたチエニル基でない）また
はその塩。一般式

【化１１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たは芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４（Ｒ
^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示す。）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は同一ま
たは異なって、水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する窒
素原子と共に置換されていてもよい環を形成していても
よい）を；Ｒは置換されていてもよい炭化水素基を示
す］で表されるピロール誘導体（ただし、Ｒ^１またはＲ
^２の一方が、置換されていてもよいフェニル基であると
き、他方はピリジルでない）またはその塩。

【０００７】以下、一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−
２）、（Ｉ−３）などにおける各置換基の定義について
詳述する。Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換されていて
もよい単環性芳香族炭化水素基」における「単環性芳香
族炭化水素基」としては、例えばフェニル基が挙げられ
る。Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換されていてもよい
ヘテロ原子１個を含む単環性芳香族複素環基」における
「ヘテロ原子１個を含む単環性芳香族複素環基」として
は、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、
硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子１個を
含む５〜７員の単環性芳香族複素環基が挙げられる。該
単環性芳香族複素環基の具体例としては、例えばフリル
（２−フリル、３−フリル）、チエニル（２−チエニ
ル、３−チエニル）、ピロリル（１−ピロリル、２−ピ
ロリル、３−ピロリル）、ピリジル（２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル）などが挙げられる。

【０００８】Ｒ^１およびＲ^２で示される「単環性芳香族
炭化水素基」および「ヘテロ原子１個を含む単環性芳香
族複素環基」は、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、
好ましくは１〜３個置換基を有していてもよい。このよ
うな置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニト
ロ基」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換
されていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていて
もよい非芳香族複素環基」、「アシル基」、「置換され
ていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒド
ロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、
「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボ
キシル基」などが挙げられる。「ハロゲン原子」として
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なか
でもフッ素および塩素が好ましい。

【０００９】「置換されていてもよい炭化水素基」にお
ける炭化水素基としては、脂肪族炭化水素基、脂環式炭
化水素基、脂環式−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化
水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。これらの炭化
水素基における炭素数は、好ましくは１〜１４である。
脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１０の脂肪族炭
化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニルなど炭素数１〜１０の
飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル基など）；例えば
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテ
ニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−
プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペ
ンテニル、４−ペンテニル、３−メチルー２−ブテニ
ル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２，４−ヘキサ
ジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オク
テニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、
１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペン
チニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチ
ニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキ
サジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オ
クチニルなど炭素数２〜１０の不飽和脂肪族炭化水素基
（例、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数４〜１０
のアルカジエニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、
炭素数４〜１０のアルカジイニル基等）が挙げられる。

【００１０】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜７
の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数
３〜７の飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基
等）；例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテ
ニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、
２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シ
クロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘ
プテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５
〜７の不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル
基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。脂環式
−脂肪族炭化水素基としては、上記脂環式炭化水素基と
脂肪族炭化水素基とが結合したもの（例、シクロアルキ
ル−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基等）が
挙げられ、なかでも炭素数４〜９の脂環式−脂肪族炭化
水素基が好ましい。該脂環式−脂肪族炭化水素基として
は、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２−
シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、
シクロヘプチルエチルなどが挙げられる。

【００１１】芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７
〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、炭素数７〜１３の
アラルキル基、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基
等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル；α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメ
チル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフ
チルアルキル；スチリルなど炭素数８〜１０のフェニル
アルケニル；２−（２−ナフチル）ビニルなど炭素数１
２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香
族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水
素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水
素基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが好ましい。

【００１２】「置換されていてもよい炭化水素基」にお
ける置換基としては、例えば芳香族複素環基（例、チエ
ニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニ
ル、ピペラジニルなど）、アミノ基、炭素数１〜４のア
ルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカ
ノイル基など）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、
アミジノ基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイ
ル基など）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル
基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルフ
ァモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいは
ジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素
数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１
〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコ
キシ基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜
５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキ
ルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素
数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、
ナフチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素
数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリー
ルチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）など
が挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。

【００１３】「置換されていてもよい芳香族複素環基」
における芳香族複素環基としては、例えば環構成原子と
して炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子
から選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する、単環
式、２環式または３環式の芳香族複素環基などが挙げら
れる。単環式芳香族複素環基の好適な例としては、フリ
ル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジア
ゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−
オキサジアゾリル）、フラザニル、チアジアゾリル
（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジア
ゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、トリアゾリル
（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ
ル）、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。
２環式または３環式の芳香族複素環基の好適な例として
は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−
インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノ
キサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニ
ル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、
β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、
フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、
フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニ
ル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリ
ジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］
ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］
ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリ
ダジニルなどが挙げられる。

【００１４】「置換されていてもよい非芳香族複素環
基」における非芳香族複素環基としては、例えば環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する
炭素数２ないし１０の非芳香族複素環基などが挙げられ
る。非芳香族複素環基の好適な例としては、オキシラニ
ル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロ
リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノな
どが挙げられる。

【００１５】前記「置換されていてもよい芳香族複素環
基」および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」
における置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換され
ていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で
置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリ
ール基（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環
基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、
チアゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒド
ロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、
ピロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のア
ラルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基ある
いは炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基な
ど）でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ
基、炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基な
ど）、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモ
ノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイ
ル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換
されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜
８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数２〜５
のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキル
オキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数
６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナ
フチルオキシなど）、チオール基、１〜３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数
７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリール
チオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スル
ホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが
挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。

【００１６】「アシル基」としては、例えば炭素数１〜
１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式： −Ｃ
ＯＲ^７，−ＳＯ_２Ｒ^７，−ＳＯＲ^７または−ＰＯ_３Ｒ^７
Ｒ^８[式中、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なって、
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよい芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げ
られる。Ｒ^７またはＲ^８で示される「置換されていても
よい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ^１およびＲ^２
における置換基として例示したものが挙げられる。該炭
化水素基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、
炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜７のシクロ
アルキル基、炭素数５〜７のシクロアルケニル基、炭素
数６〜１４のアリール基である。Ｒ^７またはＲ^８で示さ
れる「置換されていてもよい芳香族複素環基」として
は、例えば前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基として例
示したものが挙げられる。該芳香族複素環基は、好まし
くはチエニル、フリル、ピリジルである。Ｒ^７またはＲ
^８で示される「置換されていてもよい炭化水素基」およ
び「置換されていてもよい芳香族複素環基」における置
換基は、好ましくは１〜３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい
Ｃ _１−６アルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、ヒドロキシ基、ア
ミノ基である。置換基の数は、例えば１〜３個である。
アシル基の好適な例としては、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレ
リル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オク
タノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカ
ルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタン
カルボニル、クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニ
ル、ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなど
が挙げられる。

【００１７】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、例えば炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、炭素数
３〜７の脂環式炭化水素基、炭素数６〜１４の芳香族炭
化水素基または炭素数１ないし１３のアシル基でモノま
たはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。こ
れらの基としては、前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基
としてそれぞれ例示したものが挙げられる。また、炭素
数１ないし１３のアシル基は、好ましくは炭素数２ない
し１０のアルカノイル基、炭素数７ないし１３のアリー
ルカルボニル基等である。置換されたアミノ基の好適な
例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミ
ノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェ
ニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げ
られる。

【００１８】「置換されていてもよいヒドロキシ基」と
しては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数１
〜１０の脂肪族炭化水素基、炭素数３〜７の脂環式炭化
水素基、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基、炭素
数６〜１４の芳香族炭化水素基または炭素数１〜１３の
アシル基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げら
れる。これらの基としては、前記Ｒ^１およびＲ^２におけ
る置換基としてそれぞれ例示したものが挙げられる。こ
れらの基が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ
基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられ
る。置換基の数は、例えば１ないし２個である。置換さ
れたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されて
いてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロ
アルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アラル
キルオキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基等が
挙げられる。

【００１９】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられ
る。アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２
〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（allyl）
オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−
ヘキセニルオキシなどが挙げられる。シクロアルキルオ
キシ基の好適な例としては、炭素数３〜７のシクロアル
キルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチル
オキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。シク
ロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数５〜
７のシクロアルケニルオキシ基、例えば、２−シクロペ
ンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙
げられる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭
素数７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−
Ｃ_１−４アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシなど）等が挙げられる。アリールオキシ基の
好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ
基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられ
る。アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１
３のアシルオキシ基、さらに好ましくは炭素数２〜４の
アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシなど）
等が挙げられる。

【００２０】上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ
基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基およびアシ
ルオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アル
コキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げ
られる。

【００２１】置換されていてもよいチオール基として
は、例えば炭素数１〜１０の脂肪族炭化水素基、炭素数
３〜７の脂環式炭化水素基、炭素数７〜１３の芳香脂肪
族炭化水素基、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基、炭
素数１〜１３のアシル基またはヘテロアリール基で置換
されていてもよいチオール基が挙げられる。これらの基
としては、前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基としてそ
れぞれ例示したものが挙げられる。ヘテロアリール基の
好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−
ピリジル）、イミダゾリル（例、２−イミダゾリル）、
トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−５−イ
ル）などが挙げられる。置換されたチオール基として
は、例えばアルキルチオ基、シクロアルキルチオ基、ア
ラルキルチオ基、アリールチオ基、アシルチオ基、ヘテ
ロアリールチオ基などが挙げられる。アルキルチオ基の
好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、
例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチ
ルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチル
チオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ等が挙げられる。シクロアルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数３〜７のシクロアルキルチ
オ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、
シクロヘキシルチオ等が挙げられる。アラルキルチオ基
の好適な例としては、炭素数７〜１０のアラルキルチオ
基、例えばフェニル−Ｃ_１−４アルキルチオ（例、ベン
ジルチオ、フェネチルチオなど）等が挙げられる。アリ
ールチオ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリ
ールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙
げられる。アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２
〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは炭素数２〜４
のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニ
ルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオなど）等が挙
げられる。ヘテロアリールチオ基の好適な例としては、
ピリジルチオ（例、２−ピリジルチオ、３−ピリジルチ
オ）、イミダゾリルチオ（例、２−イミダゾリルチ
オ）、トリアゾリルチオ（例、１，２，４−トリアゾー
ル−５−イルチオ）等が挙げられる。

【００２２】エステル化されていてもよいカルボキシル
基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１〜
３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５
のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボ
ニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられ
る。

【００２３】アミド化されていてもよいカルボキシル基
において、アミド化されたカルボキシル基としては、
式：−ＣＯＮ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）（式中、Ｒ^９およびＲ
^１０は同一または異なって、水素原子、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す。）で表される基が挙げられる。ここで、Ｒ^９お
よびＲ^１０で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２における置換基とし
て例示したものが挙げられる。また、Ｒ^９およびＲ^１０
で示される「置換されていてもよい複素環基」として
は、前記Ｒ^１またはＲ^２における置換基として例示した
「置換されていてもよい芳香族複素環基」および「置換
されていてもよい非芳香族複素環基」が挙げられる。該
炭化水素基および複素環基における置換基は、好ましく
はハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_１−６アル
コキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基である。
置換基の数は、例えば１〜３個である。

【００２４】Ｒ^１およびＲ^２で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で
示される「単環性芳香族炭化水素基」などにおける置換
基として例示したものが挙げられる。該「置換されてい
てもよい炭化水素基」は、好ましくは炭素数１ないし４
のアルキル基（例、メチル）である。Ｒ^１およびＲ^２で
示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、塩素が好ま
しい。

【００２５】一般式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、
（Ｉ−３）などにおいて、Ｒ^１およびＲ^２の一方（好ま
しくはＲ^２）が、置換されていてもよい単環性芳香族炭
化水素基であり、他方（好ましくはＲ^１）が水素原子、
ハロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基で
あることが好ましい。ここで、「置換されていてもよい
単環性芳香族炭化水素基」は、好ましくはハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）；ハロゲン化
されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、トリフルオ
ロメチル、t.-ブチル）；ニトロ基；アミノ基；Ｃ
_６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）などから
選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいフェニル基
である。また、「ハロゲン原子」は、好ましくは塩素で
あり、「置換されていてもよい炭化水素基」は、好まし
くは炭素数１ないし４のアルキル基（例、メチル）であ
る。

【００２６】一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−
３）において、Ｒ^１は、好ましくは水素原子また炭素数
１ないし４のアルキル基（例、メチル）であり、Ｒ
^２は、好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ
_１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル、t.-ブチ
ル）で置換されていてもよいフェニル基である。一般式
（Ｉ−１）において、Ｒ^２は、さらに好ましくは、ハロ
ゲン化されたＣ _１−６アルキル基（例、トリフルオロメ
チル）で置換されたフェニル基である。一般式（Ｉ−
３）において、Ｒで示される「置換されていてもよい炭
化水素基」としては、前記Ｒ^１またはＲ^２で示される
「単環性芳香族炭化水素基」などにおける置換基として
例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい
炭化水素基」は、好ましくは炭素数１ないし４のアルキ
ル基（例、メチル）である。

【００２７】Ｂで示される「５または６員の複素環
（１，３−アゾールを除く）」としては、例えば環構成
原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒
素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する
５または６員の複素環（１，３−アゾールを除く）が挙
げられる。５または６員の複素環の好適な例としては、
フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イ
ソチアゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（１，
２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾ
ール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チ
アジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，
４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール）、
トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４
−トリアゾール）、テトラゾールなどの５員芳香族複素
環；ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ト
リアジンなどの６員芳香族複素環；ピロリジン、イミダ
ゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、ピロリ
ン、イミダゾリン、ピラゾリンなどの５員非芳香族複素
環；モルホリニン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロ
リジニル、ピペリジン、テトラヒドロピランなどの６員
非芳香族複素環；などが挙げられる。Ｂは、好ましくは
５または６員の芳香族複素環であり、さらに好ましくは
フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、オ
キサジアゾール、トリアゾール、ピリジンなどである。

【００２８】Ａで示される「置換されていてもよい芳香
族炭化水素基」における「芳香族炭化水素基」として
は、例えば前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基である
「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素
基として例示したものが挙げられる。該「置換されてい
てもよい芳香族炭化水素基」における置換基としては、
例えば前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基である「置換
されていてもよい炭化水素基」における置換基として例
示したものが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３
個である。Ａで示される「置換されていてもよい芳香族
複素環基」としては、例えば前記Ｒ^１およびＲ^２におけ
る置換基として例示したものが挙げられる。置換基の数
は、例えば１〜３個である。Ａで示される「置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基」および「置換されていて
もよい芳香族複素環基」における置換基は、好ましくは
ヒドロキシ基；炭素数７〜９のアラルキルオキシ基
（例、ベンジルオキシ）；アミノ基；炭素数１〜４のア
ルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、トリフ
ルオロアセチル）でモノあるいはジ置換されたアミノ
基；ニトロ基；ハロゲン原子；１〜３個のハロゲン原子
で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；１
〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１
〜６のアルコキシ基；などである。Ａは、好ましくは置
換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、さらに好
ましくはヒドロキシ基；炭素数７〜９のアラルキルオキ
シ基（例、ベンジルオキシ）；アミノ基；炭素数１〜４
のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基（例、ト
リフルオロアセチル）でモノあるいはジ置換されたアミ
ノ基；ニトロ基；ハロゲン原子；１〜３個のハロゲン原
子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；
および１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる置換基を１〜
３個有していてもよい炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）であり、特に好ましく
は炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチ
ルなど）である。一般式（Ｉ−２）において、Ａ_１は、
エステル化されていてもよいカルボキシル基を置換基と
して有しないという点を除いて、前記Ａと同意義を示
す。

【００２９】Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原
子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）また
は−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なっ
て、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を
示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する窒素原子と共
に置換されていてもよい環を形成していてもよい）であ
る。Ｒ^４で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、前記Ｒ^１およびＲ^２における置換基して
例示したものが挙げられる。該「置換されていてもよい
炭化水素基」は、好ましくは「炭素数１ないし４のアル
キル基（好ましくは、メチル、エチル）」、「炭素数７
〜１３のアラルキル基（好ましくは、ベンジル）」など
である。

【００３０】Ｒ^５およびＲ^６で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^１およびＲ^２に
おける置換基として例示したものが挙げられる。Ｒ^５と
Ｒ^６とが隣接する窒素原子とともに形成する「置換され
ていてもよい環」における環としては、例えば５ないし
７員の含窒素複素環が挙げられる。該５ないし７員の含
窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピペリジ
ン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン、チオモルホリ
ン、ピペラジンなどが挙げられる。該「置換されていて
もよい環」における置換基としては、例えば前記Ｒ^１お
よびＲ^２における置換基である「置換されていてもよい
芳香族複素環基」における置換基として例示したものが
挙げられる。Ｒ^３は、好ましくは水素原子または−ＯＲ
^４（記号は前記と同意義を示す）であり、さらに好まし
くは−ＯＲ^４（記号は前記と同意義を示す）である。こ
こで、Ｒ^４は、好ましくは水素原子または炭素数１ない
し４のアルキル基（例、メチル、エチル）である。

【００３１】一般式（Ｉ−１）において、Ｒ^１またはＲ
^２で示される置換されていてもよい単環性芳香族炭化水
素基または置換されていてもよい炭化水素基は、３，４
−ジメトキシフェニル基、４−ペンチルオキシフェニル
基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシル
基で置換されたフェニル基でない。一般式（Ｉ−２）に
おいて、Ｒ^１またはＲ^２で示される置換されていてもよ
い単環性芳香族炭化水素基または置換されていてもよい
炭化水素基は、４位に置換基を有していてもよいフェニ
ル基、アルキルエステル化されていてもよいカルボキシ
ル基で置換されたフェニル基でなく；Ｒ^１またはＲ^２で
示される置換されていてもよいヘテロ原子１個を含む単
環性芳香族複素環基は、置換されたチエニル基でない。
一般式（Ｉ−３）において、Ｒ^１またはＲ^２の一方が、
置換されていてもよいフェニル基であるとき、他方はピ
リジルでない。

【００３２】一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例
としては、例えば以下の化合物が挙げられる。Ｒ^１およ
びＲ^２の一方（好ましくはＲ^２）が、ハロゲン原子（好
ましくは塩素）；ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６
アルキル基（好ましくはトリフルオロメチル、t.-ブチ
ル）；ニトロ基；アミノ基；およびＣ_６−１４アリール
オキシ基（好ましくはフェノキシ）から選ばれる置換基
を１〜３個有していてもよいフェニル基であり、他方
（好ましくはＲ^１）が水素原子、ハロゲン原子（好まし
くは塩素）または炭素数１ないし４のアルキル基（好ま
しくはメチル）；Ｂがフラン、チオフェン、ピロール、
イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾールま
たはピリジン（好ましくはフラン、チオフェン、ピロー
ル）；Ａがヒドロキシ基；炭素数７〜９のアラルキルオ
キシ基（好ましくはベンジルオキシ）；アミノ基；炭素
数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基
（好ましくはトリフルオロアセチル）でモノあるいはジ
置換されたアミノ基；ニトロ基；ハロゲン原子；１〜３
個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基；および１〜３個のハロゲン原子で置換さ
れていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれ
る置換基を１〜３個有していてもよい炭素数６〜１４の
アリール基（好ましくはフェニル）；かつＲ^３が水素原
子または−ＯＲ^４、かつ、Ｒ^４が水素原子または炭素数
１ないし４のアルキル基（好ましくはメチル、エチル）
である化合物。

【００３３】一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機
塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノー
ルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の
好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好
適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン
酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げ
られる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例
えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げ
られる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられ
る。一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）などで
表される化合物の塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様
のものが挙げられる。

【００３４】化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用い
てもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内にお
ける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物
（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミ
ノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノ
カルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラ
ヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジ
ルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブ
チル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がア
シル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物
（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイ
ル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、
フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボ
ニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化
された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエ
チルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチ
ルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバ
ロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニ
ルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物な
ど）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方
法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。ま
た、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０
年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９
８頁に記載されているような、生理的条件で化合物
（Ｉ）に変化するものであってもよい。また、化合物
（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）な
どで標識されていてもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、
無水物であっても、水和物であってもよい。一般式（Ｉ
−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）などで表される化合物
も、化合物（Ｉ）と同様のプロドラッグとして用いても
よく、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで
標識されていてもよく、さらに、無水物であっても、水
和物であってもよい。

【００３５】化合物（Ｉ）［化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−
２）、（Ｉ−３）を含む］またはその塩（以下、単に本
発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そ
のまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合し
て医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブ
タ、サル等）に対して、レチノイド関連受容体（レチノ
イン酸受容体を除く）機能調節剤として用いることがで
きる。

【００３６】ここにおいて、薬理学的に許容される担体
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプ
ン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えばα化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケ
イ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。

【００３７】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。

【００３８】等張化剤の好適な例としては、例えば塩化
ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソル
ビトール、ブドウ糖などが挙げられる。緩衝剤の好適な
例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン
酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な
例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられ
る。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息
香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコー
ル、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸
などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例え
ば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。着色
剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素
（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５
号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶
性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミ
ニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロ
フィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤の好
適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチ
ルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなど
が挙げられる。

【００３９】前記医薬組成物の剤形としては、例えば錠
剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフ
トカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散
剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口
剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋
肉内注射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投
与製剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐
剤、膣坐剤など）、ペレット、点滴剤、点眼剤、経肺剤
（吸入剤）等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ
経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。また、こ
れらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出
制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であって
もよい。医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方
法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造するこ
とができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳
述する。

【００４０】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。

【００４１】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、２種以上を適宜の割合で
混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例
えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いて
もよい。

【００４２】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，
ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロー
ス，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチル
パラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，ク
ロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤（例、塩
化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソ
ルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性溶剤（例、
蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）あるいは油性溶
剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油
などの植物油；プロピレングリコール等）などに溶解、
懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、
所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢
酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン
等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール等）等の添加
物を用いてもよい。

【００４３】本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質
低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性
改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド
関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）機能調節活性
を有する。ここでいう機能調節活性とは、レチノイド関
連受容体（レチノイン酸受容体を除く）の機能（すなわ
ち伝達系）を活性化または抑制することを意味する。レ
チノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂
溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするＤＮ
Ａ結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、
ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいず
れであってもよい。ここで、単量体型受容体としては、
例えばレチノイドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記するこ
とがある）α（GenBank Accession No. L14611）、ＲＯ
Ｒβ（GenBank Accession No. L14160）、ＲＯＲγ（Ge
nBank Accession No. U16997）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α
（GenBank Accession No. M24898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ
β（GenBank Accession No. L31785）；ＥＲＲα（GenB
ank Accession No. X51416）、ＥＲＲβ（GenBank Acce
ssion No. X51417）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（GenBank Acce
ssion No. S65876）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（GenBank Acce
ssion No. M81385）；ＴＩｘ（GenBank Accession No.
S77482）；ＧＣＮＦ（GenBank Accession No. U14666）
などが挙げられる。ホモ二量体型受容体としては、例え
ばレチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することが
ある）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ
（GenBankAccession No. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank
Accession No. U38480）；ＣＯＵＰα（GenBank Acces
sion No. X12795）、ＣＯＵＰβ（GenBank Accession N
o.M64497）、ＣＯＵＰγ（GenBank Accession No. X127
94）；ＴＲ２α（GenBankAccession No. M29960）、Ｔ
Ｒ２β（GenBank Accession No. L27586）；またはＨＮ
Ｆ４α（GenBank Accession No. X76930）、ＨＮＦ４γ
（GenBank Accession No. Z49826）などが形成するホモ
二量体が挙げられる。

【００４４】ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上
記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたは
ＲＸＲγ）と、甲状腺ホルモン受容体（以下、ＴＲと略
記することがある）α（GenBank Accession No. M2474
8）、ＴＲβ（GenBank Accession No. M26747）；ビタ
ミンＤ受容体（ＶＤＲ）（GenBank Accession No. JO32
58）；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、Ｐ
ＰＡＲと略記することがある）α（GenBank Accession
No. L02932）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（GenBank Ac
cession No. U10375）、ＰＰＡＲγ（GenBank Accessio
n No. L40904）；ＬＸＲα（GenBank Accession No. U2
2662）、ＬＸＲβ（GenBank Accession No. U14534）；
ＦＸＲ（GenBank Accession No. U18374）；ＭＢ６７
（GenBank Accession No. L29263）；ＯＮＲ（GenBank
Accession No. X75163）；およびＮＵＲα（GenBank Ac
cession No. L13740）、ＮＵＲβ（GenBank Accession
No. X75918）、ＮＵＲγ（GenBank Accession No. U127
67）から選ばれる１種の受容体とが形成するヘテロ二量
体が挙げられる。

【００４５】本発明化合物は、上記したレチノイド関連
受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ
α、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲ
δ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れた機能活性化作用を有
し、これら受容体に対する機能活性化剤として有用であ
る。さらに、本発明化合物は、レチノイドＸ受容体とペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ
二量体型受容体（例、ＲＸＲαとＰＰＡＲδとが形成す
るヘテロ二量体型受容体、ＲＸＲαとＰＰＡＲγとが形
成するヘテロ二量体型受容体など）におけるペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体に対して優れた機能活性化作
用を有する。本発明化合物は、レチノイド関連受容体
（レチノイン酸受容体を除く）、とりわけペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体（好ましくはＰＰＡＲγ）に結
合することなく、これら受容体の転写活性を促進する。
したがって、本発明化合物は、併用薬剤として後述する
インスリン抵抗性改善剤などに代表されるＰＰＡＲγリ
ガンドに比べて、体重増加作用を有しない優れた医薬
（例、糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤など）とし
て有用である。また、本発明化合物は、インスリン抵抗
性改善剤などに代表されるＰＰＡＲγリガンドが有する
ＰＰＡＲγ転写活性の増強作用を有するため、本発明化
合物とインスリン抵抗性改善剤などに代表されるＰＰＡ
Ｒγリガンドとを組み合わせて用いることによって、よ
り優れた血糖低下効果あるいは糖尿病の予防・治療効果
が得られる。

【００４６】本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型
糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；
高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療
剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強
剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucose Toleran
ce）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病へ
の移行抑制剤として用いることができる。

【００４７】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）で
ない状態を、「境界型」と呼ぶ。

【００４８】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿
におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であ
り、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上
を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能不
全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口
ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満
を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空
腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１
０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ
（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯ
の報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Gluco
se）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未
満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemi
a）と呼ぶ。本発明化合物は、上記した新たな判定基準
により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ
（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impair
edFasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いら
れる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、
ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ
（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展
を防止することもできる。

【００４９】本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症
［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、
骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器
感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染
症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚
の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆
症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性
悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染
症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液
質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患
（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾
患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管
障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候
群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン
血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立
腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下
痢、炎症性疾患（例、アルツハイマー病、慢性関節リウ
マチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術
外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱
炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、
膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、内臓肥満症
候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血
漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレス
テロール）×100］を上昇させるため、動脈硬化症
（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤
としても用いることができる。また、本発明化合物は、
消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジア
ー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感
などの症状の改善などにも用いることができる。

【００５０】本発明化合物は、ＴＮＦ−α抑制効果（生
体組織におけるＴＮＦ−α産生量の低下効果およびＴＮ
Ｆ−α活性低下効果）を有し、ＴＮＦ−αが関与する炎
症性疾患の予防・治療薬としても用いられる。このよう
な炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網
膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢性関節リ
ウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手
術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀
胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き
起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。本発
明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシ
スの促進が関わる疾患の予防・治療薬としても用いられ
る。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患とし
ては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎な
ど）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキン
ソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性
など）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血など）、
虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患
（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、
関節疾患（例、変形性関節症など）、アテローム性動脈
硬化症などが挙げられる。本発明化合物は、内臓脂肪の
減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改
善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポ
タンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予
防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント
低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高
アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。本
発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの
心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いら
れる。

【００５１】本発明化合物の投与量は、投与対象、投与
ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例え
ば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量と
して約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好
ましくは０．１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量
を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。

【００５２】本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性
合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利
尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善
薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合
わせて用いることができる。この際、本発明化合物およ
び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象
に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与
してもよい。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよ
く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、
あるいはワクチン等であってもよい。併用薬剤の投与量
は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択す
ることができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合
比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合
わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与
対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、
併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。

【００５３】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン
製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成
したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミン
インスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導
体（例、ＩＮＳ−１等）など）、インスリン抵抗性改善
剤［例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグ
リタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７
０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、
ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９
９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−
［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪
酸）、ＮＮ−６２２、ＡＺ−２４２、ＢＭＳ−２９８５
８５、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＢＭ−１３
−１２５８、ＭＢＸ−１０２、ＧＷ−１５３６等］、α
−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボ
ース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイ
ド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン
等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤
（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジ
ド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミ
ド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、
グリブゾール等）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチ
グリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１
等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶ
Ｐ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−
７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、アミリンアゴ
ニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホス
ファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤
（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース
−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、
ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤
（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられる。

【００５４】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドー
ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレス
タット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−
１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、Ｂ
ＤＮＦ等）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ
０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分
泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−
（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−
メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）］、
ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻
害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチ
ン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ
７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、
チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキ
シレチン等）が挙げられる。高脂血症治療剤としては、
例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタ
チン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチ
ン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イ
タバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩（例、
ナトリウム塩等）など）、フィブラート系化合物（例、
ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラー
ト、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフ
ィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フ
ェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラー
ト、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブ
ラート、テオフィブラートなど）、スクアレン合成酵素
阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例
えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプ
ロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキ
ソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-
イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、ＡＣＡＴ
阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマ
イブ（Eflucimibe）など）、陰イオン交換樹脂（例、コ
レスチラミンなど）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤
（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritr
ol)など）、イコサペント酸エチル、植物ステロール
（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノー
ル(γ−oryzanol)など）などが挙げられる。降圧剤とし
ては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプ
リル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシ
ンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサル
タン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタ
ン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮
抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、
アムロジピン、エホニジピン等）、カリウムチャンネル
開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、N
IP-121など）、クロニジン等が挙げられる。

【００５５】抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬
（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フ
ェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキ
サンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノール
アミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬
（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０等）、ペプチド性食
欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因
子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチト
リプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿
剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸
ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブ
ロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロ
ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチ
アジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク
トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、
アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系
製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド
等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレ
タニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

【００５６】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤
（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシルまたはその誘導体等）、抗癌性抗生物質
（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由
来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソー
ル等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド
などが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導
体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ま
しい。免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成
分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール
等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シ
ゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得ら
れるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロ
イキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コ
ロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げら
れ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのイ
ンターロイキンが好ましい。抗血栓剤としては、例えば
ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウ
ム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)な
ど）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムな
ど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatrob
an)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinas
e)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(altep
lase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(mon
teplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小
板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hyd
rochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペ
ント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sod
ium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochlor
ide)など）などが挙げられる。

【００５７】悪液質改善薬剤としては、例えばシクロオ
キシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャン
サー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９
３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導
体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical
Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４
年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メト
クロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬
剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤
（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャ
ーナル・オブ・キャンサー（British Journalof Cance
r）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成
長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因
子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチ
ンＭに対する抗体などが挙げられる。

【００５８】さらに、併用薬剤としては、神経再生促進
薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、prosaptide等）、
抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミ
プラミン等）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン等）、
抗不整脈薬（例、メキシレチン等）、アセチルコリン受
容体リガンド（例、ABT-594等）、エンドセリン受容体
拮抗薬（例、ABT-627等）、モノアミン取り込み阻害薬
（例、トラマドル等）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ
等）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン等）、α
２受容体作動薬（例、クロニジン等）、局所鎮痛薬
（例、カプサイシン等）、プロテインキナーゼC阻害薬
（例、LY-333531等）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピ
ン等）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン
酸）シルデナフィル等）、ドーパミン作動薬（例、アポ
モルフィン等）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシ
ドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシ
トニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン
酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、イ
ンカドロン酸二ナトリウム等）、抗痴呆剤（例、タクリ
ン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン等）、
尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オ
キシブチニン、塩酸プロピベリン）等）、ミダゾラム、
ケトコナゾール等も挙げられる。

【００５９】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはス
ルホニルウレア剤）などである。上記併用薬剤は、２種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせしては、
例えば以下のものが挙げられる。 １）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤； ２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進
剤； ３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤； ４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤； ５）インスリン製剤およびビグアナイド剤； ６）インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤； ７）インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤； ８）インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻
害剤； ９）インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤； １０）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
ビグアナイド剤； １１）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
インスリン分泌促進剤； １２）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤； １３）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびビグアナイド剤； １４）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
およびα−グルコシダーゼ阻害剤；および １５）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤。

【００６０】本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用
される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対
効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インス
リン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグア
ナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがっ
て、これらの剤により引き起こされるであろう反対効果
は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病性合併症治
療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、そ
の結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効
果は効果的に防止できる。

【００６１】以下、本発明化合物の製造法について説明
する。化合物（Ｉ）［化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、
（Ｉ−３）を含む］は、自体公知の方法、例えば以下に
示すＡ法〜Ｃ法あるいはこれらに準ずる方法により製造
することができる。なお、以下の各製造法において、原
料化合物は塩として用いてもよく、このような塩として
は、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いら
れる。［A法］

【化１２】 ［式中、Xは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。］ Xで示される脱離基としては、例えばハロゲン原子、−O
SO_２R¹¹ （R¹¹は、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い炭化水素基を示す）などが挙げられる。ここで、ハロ
ゲン原子としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素などが挙
げられる。R¹¹で示される「ハロゲン原子で置換されて
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４の
アルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のア
リール基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されていて
もよい炭素数７〜１４のアラルキル基を示す）などが挙
げられる。ここで、「炭素数１〜４のアルキル基」、
「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数６〜１０のアリール基」および「炭素数１〜４のア
ルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１４のアラ
ルキル基」における炭素数１〜４のアルキル基として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチルが挙げられ、
なかでもメチルが好ましい。「炭素数１〜４のアルキル
基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール
基」における炭素数６〜１０のアリール基としては、フ
ェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ま
しい。「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていても
よい炭素数７〜１４のアラルキル基」における炭素数７
〜１４のアラルキル基としては、ベンジル、フェネチ
ル、ナフチルメチルが挙げられ、なかでもベンジルが好
ましい。上記した「炭化水素基」は、置換可能な位置
に、１ないし１０個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよい。R¹¹で示
される「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭化水素
基」は、好ましくは１ないし９個のハロゲン原子（好ま
しくはフッ素）で置換されていてもよい炭素数１〜４の
アルキル基であり、なかでもトリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ノナフル
オロブチルなどが好ましい。

【００６２】本法では、化合物（II）と化合物（III）
との反応により化合物（I）を製造する。本反応は、自
体公知の方法あるいはそれに準じた方法により行われ
る。例えば、本反応は、化合物（II）と有機リチウム化
合物（例、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、
ジイソブチルリチウムアミドなど）とを反応させた後、
ハロゲン化金属（例、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、塩
化トリブチルスズなど）あるいはトリアルコキシホウ素
（例えば、トリメトキシボラン、トリイソプロポキシボ
ランなど）を反応させ、さらに遷移金属触媒（例、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、テト
ラキストリフェニルホスフィンニッケル（０）など）の
存在下、化合物（III）と反応させることによって行わ
れる。本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。有機リチウム化合物の使用量は、通常、化合物
（II）に対し０．５〜３モル当量である。ハロゲン化金
属およびトリアルコキシホウ素の使用量は、通常、化合
物（II）に対し０．５〜３モル当量である。遷移金属触
媒の使用量は、通常、化合物（II）に対し０．００１〜
２モル当量である。化合物（III）の使用量は、通常、
化合物（II）に対し０．５〜３モル当量である。反応に
影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサンな
どの脂肪族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ
い。反応時間は、通常、１〜２４時間である。反応温度
は、通常、−７８℃〜２００℃である。このようにして
得られる化合物（I）は、公知の分離精製手段、例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００６３】一般式（I）中、R^３が−OHである化合物
（Ib）は、例えば以下のB法によっても製造される。 ［B法］

【化１３】 ［式中、R^４ａは置換されていてもよい炭化水素基を、
その他の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（Ia）を加水分解反応に付すことによ
り、化合物（Ib）を製造する。本反応は、常法に従い、
酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢
酸などの有機酸などが挙げられる。塩基としては、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシド：水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。酸
または塩基の使用量は、通常、化合物（Ia）に対して過
剰量である。酸の使用量は、好ましくは化合物（Ia）に
対し約２〜約５０当量であり、塩基の使用量は、好まし
くは化合物（Ia）に対し約１．２〜約１０当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなど
のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシ
ドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類など
から選ばれる１種以上の溶媒と水との適宜の割合での混
合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常、約−２０
〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃であ
る。反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ib）は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。上記B法で原料化合物として用いられる
化合物（Ia）は、例えば上記A法により製造することが
できる。

【００６４】一般式（I）中、R^３が−NR⁵R⁶（R^５および
R^６は前記と同意義を示す）である化合物（Ic）は、例
えば以下のC法によっても製造される。 ［C法］

【化１４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（Ib）をアミド化反応に付すことによ
り、化合物（Ic）を製造する。本反応は、自体公知の方
法、例えば、ｉ）化合物（Ib）と化合物（IV）とを縮合
剤を用いて直接縮合させる方法、ii）化合物（Ib）の反
応性誘導体と化合物（IV）とを反応させる方法などを用
いて行われる。

【００６５】以下に、上記ｉ）およびii）について詳述
する。 i) 縮合剤を用いる方法 本法では、化合物(Ib)、化合物(IV)および縮合剤を、反
応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させる。化合物（I
V）の使用量は、通常、化合物（Ib）に対し０．１〜１
０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。縮
合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド
(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カ
ルボジイミド 塩酸塩(WSC)などが挙げられる。なかでも
DCCが好ましい。縮合剤の使用量は、通常、化合物（I
b）に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜
３モル当量である。反応に影響を及ぼさない溶媒として
は、例えば、アセトニトリルなどのニトリル類；N,N−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−３０
℃〜１００℃である。反応時間は、通常、０．５〜２０
時間である。本反応は、必要に応じ、1ないし1.5当量の
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)または触媒量
ないし5当量の塩基の存在下に行ってもよい。ここで、
塩基としては、例えば １）例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素
化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、
ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リ
チウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチル
ジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリ
ウムヘキサメチルジシラジドなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅ
ｒｔ−ブトキシドなど）などの強塩基； ２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化リチウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属また
はアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムなど）などの無機塩基； ３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N-ジメチルアミノピ
リジン、N,N-ジメチルアニリン、ＤＢＵ（１，８−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢ
Ｎ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−
エン）などのアミン類；例えばピリジン、イミダゾー
ル、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの
有機塩基などが挙げられる。 上記した塩基のなかでも、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノピリジンなどが好ましい。

【００６６】ii) 化合物（Ib）の反応性誘導体を用いる
方法 本法では、化合物(Ib)の反応性誘導体と化合物(IV)と
を、反応に影響を及ぼさない溶媒中で反応させる。化合
物(Ib)の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド
(例、酸クロリド、酸ブロミドなど)、混合酸無水物
(例、C_１−６アルキル−カルボン酸、C_{６−１ ０}アリー
ル−カルボン酸またはC_１−６アルキル炭酸（例、メチ
ル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸など）との酸無水
物など)、活性エステル(例、置換基を有していてもよい
フェノール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはN
−ヒドロキシスクシンイミドとのエステルなど)、イミ
ダゾリドなどが挙げられる。該「置換基を有していても
よいフェノール」における「置換基」としては、例えば
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、ハロゲン化されていてもよいC_１−６ア
ルキル、ハロゲン化されていてもよいC_１−６アルコキ
シが挙げられる。置換基の数は、例えば1ないし5個であ
る。「置換基を有していてもよいフェノール」の具体例
としては、例えばフェノール、ペンタクロロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール
などが挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハラ
イドである。

【００６７】反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N−ジメ
チルホルムアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル
類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセ
トンなどのケトン類；水などが挙げられる。これらの溶
媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。化合物（I
V）の使用量は、通常、化合物(Ib)の反応性誘導体に対
し０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当
量である。反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃であ
る。反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。本反
応は、必要に応じ、塩基の存在下に行ってもよい。塩基
としては、前記と同様のものが用いられる。塩基の使用
量は、化合物(Ib)の反応性誘導体に対し、例えば０．１
〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量であ
る。

【００６８】以下に、化合物(Ib)の「反応性誘導体」と
して酸ハライドまたは混合酸無水物を用いる方法につい
て特記する。 ii−１)酸ハライドを用いる方法としては、化合物（I
b）と酸ハライドとを、塩基の存在下に、反応に影響を
及ぼさない溶媒中で反応させ、さらに化合物（IV）と反
応させる方法が好ましい。塩基としては、トリエチルア
ミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンな
どのアミン類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属の炭酸水素塩などが好ましい。反応に影響を及ぼ
さない溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；N,N−ジメチ
ルホルムアミドなどのアミド類、酢酸エチルなどのエス
テル類、水などが好ましい。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。 ii−２)混合酸無水物を用いる方法としては、化合物（I
b）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、ク
ロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）とを塩基
の存在下に反応させ、さらに化合物（IV）と反応させる
方法が好ましい。塩基としては、トリエチルアミン、N
−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアニリンなどのア
ミン類などが好ましい。このようにして得られる化合物
（Ic）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出再結晶、転溶、クロマトグラフィー
などにより単離精製することができる。上記C法におい
て原料化合物として用いられる化合物（Ib）は、例えば
上記A法あるいはB法により製造される。また、化合物
（IV）は、自体公知の方法にしたがって製造することが
できる。

【００６９】前記A法で原料化合物として用いられる化
合物（II）は、例えば下記D法により製造することがで
きる。［D法］

【化１５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（Ｖ）と化合物（VI）との反応により
化合物（II）を製造する。本反応は、前記A法における
化合物（II）と化合物（III）との反応と同様にして行
われる。なお、原料化合物として用いられる化合物
（V）および化合物（VI）は、自体公知の方法にしたが
って製造することができる。

【００７０】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニ
ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一
般的に用いられるような保護基が導入されていてもよ
く、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより
目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基とし
ては、例えばホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル
（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_１−６アルコ
キシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベ
ンゾイル、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベ
ンジルカルボニルなど）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ
−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フ
ルオレニルメトキシカルボニルなど）、トリチル、フタ
ロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_２−６アルケ
ニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなど
で置換されていてもよい。

【００７１】カルボキシル基の保護基としては、例え
ば、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
Ｃ_{７−１ １}アラルキル（例、ベンジルなど）、フェニ
ル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルな
ど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）など
が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。

【００７２】水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニ
ル、トリチル、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジルな
ど）、ホルミル、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル（例、
アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ
_７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボ
ニルなど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒ
ドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルな
ど）、Ｃ_２−６アルケニル（例、１−アリルなど）など
が挙げられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていても
よい。カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ア
セタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状アセ
タール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタールなど）な
どが挙げられる。また、これらの保護基の除去方法は、
自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス（Protective Group
s in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊
（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例
えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、ト
リアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨー
ジド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する
方法、還元法などが用いられる。

【００７３】化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物（Ｉ）に包含される。光学異性体は自体公知の方
法により製造することができる。具体的には、光学活性
な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

【００７４】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【００７５】本発明は、さらに、 １）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、糖尿病の予防・治療剤； ２）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、高脂血症の予防・治療剤； ３）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、脂質代謝改善剤； ４）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、肥満症の予防・治療剤； ５）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン感受性増強剤； ６）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、インスリン抵抗性改善剤； ７）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤を含
有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤；に関する。 ここで、「ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合
性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進
剤」は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に結合せ
ずに、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性を
促進する物質であれば、特に限定されない。このような
物質としては、例えば前記した本発明化合物などが挙げ
られる。また、「ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
非結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活
性促進剤」は、式

【化１６】 ［式中、Ｒa^１はそれぞれ置換されていてもよい芳香族
炭化水素基または芳香族複素環基を；Ｒa^２は水素原子
または置換されていてもよい炭化水素基を；ＸaはＯ、
Ｓまたは式 −ＮＲa^４− （Ｒa^４は水素原子または置
換されていてもよいアルキル基を示す）で示される基
を；Ａaはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水
素基または芳香族複素環基を；Ｒa^３は式 −ＯＲa
^５（Ｒa^５は水素原子または置換されていてもよい炭化
水素基を示す）または−ＮＲa^６Ｒa^７（Ｒa ^６、Ｒa^７は
同一または異なって、水素原子または置換されていても
よい炭化水素基を示し、Ｒa^６、Ｒa^７は隣接する窒素原
子と共に環を形成していてもよい）で表される基を示
す］で表される１，３−アゾール誘導体でないことが好
ましい。本発明の糖尿病の予防・治療剤、高脂血症の予
防・治療剤、脂質代謝改善剤、肥満症の予防・治療剤、
インスリン感受性増強剤、インスリン抵抗性改善剤およ
び耐糖能不全の予防・治療剤（以下、本発明の剤と略記
することがある）は、「ペルオキシソーム増殖剤応答性
受容体非結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体
転写活性促進剤」を用いて、前記した医薬組成物と同様
にして製造することができる。本発明の剤は、毒性が低
く、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イ
ヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、安全
に用いることができる。また、本発明の剤の投与量は、
前記した本発明化合物と同様である。また、本発明の剤
は、本発明化合物と同様にして、前記した併用薬剤と組
み合わせて用いることができる。

【００７６】

【発明の実施の形態】以下に、試験例、参考例、実施例
および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。以
下の参考例および実施例において、％は特記しない限り
重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の
温度を示す。本明細書において、塩基やアミノ酸などを
略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉ
ｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃ
ｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用
略号に基づくものである。

【００７７】本願明細書の配列表の配列番号は、以下の
配列を示す。 〔配列番号：１〕参考例１で用いられるプライマーPAG-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕参考例１で用いられるプライマーPAG-
Lの塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕参考例２で用いられるプライマーXRA-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕参考例２で用いられるプライマーXRA-
Ｌの塩基配列を示す。 〔配列番号：５〕参考例４で用いられるPPRE-Ｕの塩基
配列を示す。 〔配列番号：６〕参考例４で用いられるPPRE-Ｌの塩基
配列を示す。 〔配列番号：７〕参考例４で用いられるプライマーTK-U
の塩基配列を示す。 〔配列番号：８〕参考例４で用いられるプライマーTK-
Ｌの塩基配列を示す。

【００７８】

【実施例】試験例１ マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）
低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．
０１％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿
病（II型糖尿病）モデルであるKKA^ｙマウス（９〜１２
週齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は
自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から
分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、
それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬ
タイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて、酵素法に
より定量した。結果を［表１］に示す。表中、「血糖低
下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中グルコー
ス値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中グ
ルコース値の低下率（％）を表す。また、「血中脂質低
下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中トリグリ
セリド値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血
中トリグリセリド値の低下率（％）を表す。 ［表１］ 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 （実施例番号） （％） （％） １０ ３７ ６２ １５ ３０ ５４ ５８ ３７ ４８ このように本発明化合物は、優れた血糖低下作用および
血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症（特に、高
トリグリセリド血症）、耐糖能不全などの予防・治療剤
として有用であることが分かる。

【００７９】試験例２（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ
二量体リガンド活性） 後述の参考例５で得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４Ｅ
ＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライ
フテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米
国］を含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した
後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コース
ター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２
×１０^４ cells／well となるように播種し、３７℃の
炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。９６ウェ
ルホワイトプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered sal
ine）で洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清
アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合
物１０μl とを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベー
ター中で４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジー
ン７.５（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ル
ミスター（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノ
ロジーズ社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ド
イツ］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検
化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたとき
の、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を
算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム
（ＰＲＩＳＭ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア
社（GraphPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解
析することにより、被検化合物のＥＣ₅₀値（誘導倍率の
最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を
［表２］に示す。 このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸ
Ｒα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分か
る。

【００８０】参考例１（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクロー
ニング） ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、グリーン（Greene）らが報告［ジーン・エク
スプレッション（Gene Expr.）、１９９５年、４（４−
５）巻、２８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子
の塩基配列を参考に作製したプライマーセット PAG-U：5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA
GAG-3'（配列番号：１） PAG-L：5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA
GTC-3'（配列番号：２） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μ
l、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水
１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト心臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ Ｐ
ＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKa
Ra ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μ
l、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００
（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５
分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パ
ーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で
２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で
２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分
間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１
％）電気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤ
ＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue-Ｔ vector
（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡ
Ｒγを得た。

【００８１】参考例２（ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニ
ング） ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Mangel
sdorf, D. J.）らが報告［ネイチャー（Nature）、１９
９０年、３４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］し
ているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプラ
イマーセット XRA-U：5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC
CTG-3'（配列番号：３） XRA-L：5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC
CTC-3'（配列番号：４） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μ
l、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水
１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト腎臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ Ｐ
ＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKa
Ra ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μ
l、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００
（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５
分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パ
ーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で
２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で
２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分
間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１
％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１.４kbのＤＮ
Ａ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector
（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲ
αを得た。

【００８２】参考例３（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドの作製） プラスミド pＶgＲＸＲ［インビトロゲジェン（Invitro
gen）社製、米国］の７.８kb FspI−NotI 断片と参考例
２で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαのＲＸＲ
α遺伝子を含む０.９kb FspI−NotI 断片を連結し、プ
ラスミド pＶgＲＸＲ２を作製した。次に、pＶgＲＸＲ
２を BstXI で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnI
で切断することにより、６.５kbのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例１で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＰＰ
ＡＲγを Sal I で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラー
ゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、Kp
nI で切断することにより、１.４kbのヒトＰＰＡＲγ遺
伝子を含むＤＮＡ断片を得た。両ＤＮＡ断片を連結する
ことにより、プラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγを
構築した。

【００８３】参考例４（レポータープラスミドの作製） アシル CoA オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント
（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン
酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。 PPRE-U：5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-
3'（配列番号：５） PPRE-L：5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-
3'（配列番号：６） まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした
後、プラスミド pBlueScript ＳＫ^＋の SalI 部位に挿
入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、Ｐ
ＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド pＢＳＳ−
ＰＰＲＥ４を選択した。ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・
ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum p
romoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニング
は、pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、
米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Luckow,B）らが報
告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acid
s Res.）１９８７年、１５（１３）巻、５４９０頁］し
ているチミジン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子
のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライ
マーセット TK-U：5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番
号：７） TK-L：5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番
号：８） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造）を用いたホット・
スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ
ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１
２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０
μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として pＲ
Ｌ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を
１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ d
ＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymeras
e（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合
して上層混液とした。

【００８４】上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇ
em １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分
間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応
液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイ
クラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした
後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒
間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、
７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロ
ースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む
１４０bのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blu
e−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入した。このプラスミド
から制限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得
たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミド pＧＬ３−
Basic vector［プロメガ（Promega）社製、米国］の Bg
lII-NcoI 断片と連結してプラスミド pＧＬ３−ＴＫを
作製した。得られたプラスミド pＧＬ３−ＴＫの NheI-
XhoI 断片４.９kbとプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ４の
NheI-XhoI 断片２００b を連結することにより、プラ
スミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。このプ
ラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを BamHI（宝酒造
製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造
製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。一
方、pＧＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）を Bsu３６I（ＮＥＢ）
で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処
理により末端平滑化し、１.６kbのＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラス
ミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ neo を構築した。

【００８５】参考例５（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ
１細胞への導入と発現細胞の取得） １０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Tec
hnologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地
（日水製薬製）を用いてティッシュカルチャーフラスコ
７５０ml［コーニング コースター社（Corning Costar
Corporation）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細
胞を０.５ｇ／L トリプシン−０.２ｇ／LＥＤＴＡ（エ
チレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Life
Technologies, Inc.）製、米国］処理により剥がした
後、細胞をＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）［ラ
イフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、
米国］で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢ
Ｓで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社
（Bio-Rad Laboratories）製、米国］を用いて、下記の
条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。すなわち、
０.４cm ギャップのキュベットに、８×１０^６細胞と参
考例３で得られたプラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲ
γ １０μgと参考例４で得られたレポータープラスミ
ド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo １０μg を加え、
電圧０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレク
トロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児
血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再
び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン［ライ
フテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米
国］を５００μg／mlとゼオシン［インビトロジェン（I
nvitrogen）社製、米国］を２５０μｇ／mlになるよう
に加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸
濁し、１０^４細胞／mlとなるように希釈して９６ウェル
プレート［コーニング コースター社（Corning Costar
Corporation）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガ
スインキュベーター中で培養することによりジェネティ
シン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた
形質転換株を２４ウェルプレート［コーニング コース
ター社（Corning Costar Corporation）製、米国］で培
養した後、１０μＭ 塩酸ピオグリタゾンの添加によ
り、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：
ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。

【００８６】参考例６ １−メチルピロール（４．４４ｍｌ）のテトラヒロドフ
ラン溶液（５０ｍｌ）に、ｔ−ブチルリチウム（１．７
Mペンタン溶液、３０．０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下−
７８℃で滴下した。この混合溶液を室温に昇温した後、
塩化亜鉛（７５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１
００ｍｌ）を加えた。この混合物を１時間かきまぜた
後、１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン
（３．５０ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．７２２ｇ）を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１、容積比）で精製して、１−メチル−２−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ピロール（４．０１ｇ、収率
７１％）を無色粉末状結晶として得た。融点３９−４０
℃。 参考例７ ５−ヨードサリチル酸（６．６０ｇ）、臭化ベンジル
（６．５４ｍｌ）、炭酸カリウム（１３．８ｇ、および
N、N−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を
室温で２時間かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水で３回および飽和食塩水で１回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１、容積比）で精製した後、ヘキサ
ン−酢酸エチルで結晶化をおこない、２−ベンジルオキ
シ−５−ヨード安息香酸ベンジル（７．７５g、収率７
０％）を無色板状結晶として得た。融点７２−７３℃。

【００８７】参考例８ ３−シアノベンズアルデヒド（９．８１ｇ）、エチレン
グリコール（９，３１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一
水和物（０．０７ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）の
混合物を、Dean-Starkトラップで生成した水を除きなが
ら１５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、３−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３．１
g、収率１００％）を無色油状物として得た。 NMR (CDCl₃) δ：4.01-4.17 (4H, m), 5.83 (1H, s),
4.50 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.63-7.74 (2H, m), 7.80
(1H, t, J = 1.6 Hz). 参考例９ ４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（１．０ｇ）、アジ化ナトリウム（１．４８ｇ）、ト
リエチルアミン塩酸塩（１．１８ｇ）および１−メチル
−２−ピロリジノン（５０ｍｌ）の混合物を１５０℃で
３時間かきまぜた。冷却後、反応混合物に１M塩酸と水
を加えてpH＝３〜４にし、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し
て、５−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フ
ェニル］−１H−テトラゾール（０．３００g、収率２４
％）を褐色プリズム状結晶として得た。融点１９７−１
９９℃（分解）。

【００８８】参考例１０ ３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ベンゾニトリ
ル（７．０ｇ）、アジ化ナトリウム（１０．４ｇ）、ト
リエチルアミン塩酸塩（８．２６ｇ）および１−メチル
−２−ピロリジノン（２００ｍｌ）の混合物を１５０℃
で４時間かきまぜた。冷却後、反応混合物に１M塩酸と
水を加えてpH＝３〜４にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣、塩化４−（トリフルオ
ロメチル）ベンゾイル（３．２７ｍｌ）およびピリジン
（１００ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を１M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：１、容積比）で精製して、２−［３−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）フェニル］−５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾ
ール（４．３０g、収率５４％）を得た。ヘキサン−酢
酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。
融点１０７−１０８℃。 参考例１１ 塩化２−ニトロベンゾイル（０．１９０ｇ）、５−［４
−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１
H−テトラゾール（０．２００ｇ）およびピリジン（５
ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物に水を加え、結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解し
た。この溶液を１M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をヘキサンで洗浄して、２−［４−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）フェニル］−５−（２−ニトロフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．２４０
g、収率７７％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点８８−８９
℃。

【００８９】参考例１２ ４−トリフルオロメチルベンゾヒドラジド（３．０６
ｇ）とベンズアルデヒド（１．５２ｍｌ）のメタノール
溶液（５０ｍｌ）に、濃硫酸（０．５ｍｌ）を滴下し、
この混合物を室温で１時間かきまぜた。反応混合物を濃
縮し、残渣をヘキサン−エタノール（１：１、容積比）
で洗浄した後、エタノールから再結晶して、N’−ベン
ジリデン−４−トリフルオロメチルベンゾヒドラジド
（３．２３g、収率７４％）を無色針状結晶として得
た。融点２１６−２１７℃。 参考例１３ N’−ベンジリデン−４−トリフルオロメチルベンゾヒ
ドラジド（２．９２ｇ）、塩化チオニル（１．０９ｍ
ｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱
還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝８：１、容積比）で精製した後、ヘキサンから再結晶
して、塩化N−ベンジリデン−４−トリフルオロメチル
ベンゼンカルボヒドラゾノイル（１．８５ｇ、収率５９
％）を淡黄色板状結晶として得た。融点９５−９６℃。

【００９０】参考例１４ ２−アミノ−４−メトキシカルボニル安息香酸（３．０
０ｇ）のトリフルオロ酢酸溶液（１５ｍｌ）に無水トリ
フルオロ酢酸（７ｍｌ）を０℃で滴下した。この混合物
を１時間かきまぜた後、水に注いだ。結晶をろ取して、
４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロアセチルア
ミノ安息香酸（４．４０ｇ、収率９８％）を得た。ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶
を得た。融点１８５−１８６℃。 参考例１５ ４−メトキシカルボニル−２−トリフルオロアセチルア
ミノ安息香酸（１．３０ｇ）とN、N−ジメチルホルムア
ミド溶液（０．０５ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（１０ｍｌ）に、塩化オキザリル（０．４７ｍｌ）を０
℃で加えた。この混合物を室温で１．５時間かきまぜた
後、濃縮した。残渣、４−トリフルオロメチル−N−ヒ
ドロキシベンゼンイミドイルアミド（０．９２０ｇ）お
よびN、N−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）の混合物
を室温で３時間かきまぜた。反応混合物に水を加え、結
晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１、容積比）で精製して、４
−［［アミノ［４−（トリフルオロメチルフェニル）］
メチリデン］アミノオキシカルボニル］−３−トリフル
オロアセチルアミノ安息香酸メチル（１．３７g、収率
６４％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、無色プリズム状結晶を得た。融点１７７−１７８
℃。

【００９１】実施例１ ５−クロロ−２−フェニルピリジン（３．５０ｇ）のテ
トラヒロドフラン溶液（５０ｍｌ）に、ｔ−ブチルリチ
ウム（１．７Mペンタン溶液、１２．０ｍｌ）をアルゴ
ン雰囲気下−７８℃で滴下し、1時間かき混ぜた。この
混合溶液に塩化亜鉛（３．００ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１５ｍｌ）を加え、０℃で３０分間かきまぜた
後、４−ヨード安息香酸エチル（３．４ｍｌ）とテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５
ｇ）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で
終夜かきまぜた後、０．５M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、容積比）で精製
した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、４−
（３−クロロ−６−フェニル−２−ピリジル）安息香酸
エチル（３．８６ｇ、収率５８％）を無色結晶として得
た。融点８１−８２℃。 実施例２ ４−（３−クロロ−６−フェニル−２−ピリジル）安息
香酸エチル（１．００ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶
液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および
エタノール（２０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かき
まぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１M塩酸（５
ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン−
ヘキサンから再結晶して、４−（３−クロロ−６−フェ
ニル−２−ピリジル）安息香酸（０．８３ｇ、収率９１
％）を無色結晶として得た。融点２５４−２５５℃。

【００９２】実施例３ １−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）
ピロール（１．１３ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（５
ｍｌ）に、ｔ−ブチルリチウム（１．７Mペンタン溶
液、３．００ｍｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下
した。この混合溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛
（０．７５６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）を加えた。この混合物を１時間かきまぜた後、４−
ヨード安息香酸エチル（０．３８１ｍｌ）とテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４４
ｇ）を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜か
きまぜた後、０．５M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝７：１、容積比）で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、４−［１−メチ
ルー５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピ
ローリル］安息香酸エチル（０．５７３ｇ、収率３１
％）を無色針状結晶として得た。融点１５０−１５１
℃。 実施例４ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン（３．
１８ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（２５ｍｌ）に、ｎ
−ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液、１０．０ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛（２．２５ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた。この混合
物を１時間かきまぜた後、２−ブロモ安息香酸エチル
（２．３８ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．４３３ｇ）を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１、容積比）で精製して、２−［５−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−２−フリル］安息香酸エチル
（２．５４ｇ、収率４７％）を淡黄色油状物として得
た。 NMR (CDCl₃) δ：1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.27 (2
H, q, J = 7.2 Hz), 6.70(1H, d, J = 3.6 Hz), 6.87
(1H, d, J = 3.6 Hz), 7.41 (1H, dt, J = 1.4, 7.4 H
z), 7.53 (1H, dt, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.61-7.79 (6H,
m).

【００９３】実施例５ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン（３．
１８ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（２５ｍｌ）に、ｎ
−ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液、１０．０ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛（２．２５ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた。この混合
物を１時間かきまぜた後、３−ブロモ安息香酸エチル
（２．３８ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．４３３ｇ）を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１、容積比）で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、３−［５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−２−フリル］安息香酸エチル（１．８９ｇ、収
率３５％）を淡褐色針状結晶として得た。融点９３−９
４℃。 実施例６ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン（３．
１８ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（２５ｍｌ）に、ｎ
−ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液、１０．０ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛（２．２５ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた。この混合
物を１時間かきまぜた後、４−ヨード安息香酸エチル
（２．４９ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０．４３３ｇ）を加えた。この混合物
をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５M塩酸
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、４−［５−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル］安息香
酸エチル（２．４２ｇ、収率４５％）を無色針状結晶と
して得た。融点１８６−１８７℃。

【００９４】実施例７ ４−［１−メチルー５−（４−トリフルオロメチル）−
２−ピローリル］安息香酸エチル（０．４８５ｇ）、１
M水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合
物を６０℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、１M塩酸（１０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、４−［１−メチルー５
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピローリ
ル］安息香酸（０．２９６ｇ、収率６６％）を淡黄色粉
末状結晶として得た。融点２６０−２６１℃。 実施例８ ２−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
フリル］安息香酸エチル（１．８０ｇ）、１M水酸化ナ
トリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３
５ｍｌ）およびエタノール（３５ｍｌ）の混合物を６０
℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、１M塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル−テ
トラヒドロフラン（１：１、容積比）で抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、濃縮した。残渣をヘキサン−エタノールから再
結晶して、２−［５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−２−フリル］安息香酸（１．１５、収率５３％）
を無色板状結晶として得た。融点１８２−１８３℃。

【００９５】実施例９ ３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
フリル］安息香酸エチル（１．６２ｇ）、１M水酸化ナ
トリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を６０
℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、１M塩酸（２０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、エ
タノールから再結晶して、３−［５−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−２−フリル］安息香酸（１．４１
ｇ、収率９５％）を淡黄色粉末状結晶として得た。融点
２７１−２７２℃。 実施例１０ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
フリル］安息香酸エチル（１．８０ｇ）、１M水酸化ナ
トリウム水溶液（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を６０
℃で１．５時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に
注ぎ、１M塩酸（４０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、
エタノールから再結晶して、４−［５−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−２−フリル］安息香酸（１．４
１ｇ、収率８５％）を無色粉末状結晶として得た。融点
２７０−２７１℃。

【００９６】実施例１１ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）フラン（３．
１８ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（２５ｍｌ）に、ｎ
−ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液、１０．０ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。この混合
溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛（２．２５ｇ）のテ
トラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた。この混合
物を１時間かきまぜた後、２−ベンジルオキシ−５−ヨ
ード安息香酸ベンジル（６．６６ｇ）とテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３３ｇ）を
加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜ
た後、０．５M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１、容積比）で精製した後、ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して、２−ベンジルオキシ
−５−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２
−フリル］安息香酸ベンジル（３．４１ｇ、収率４３
％）を淡黄色針状結晶として得た。融点９７−９８℃。 実施例１２ ２−ベンジルオキシ−５−［５−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−２−フリル］安息香酸ベンジル（２．
６４ｇ）、５％パラジウム炭素（２．６ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）
の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間かきま
ぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮
し、残渣をエタノールから再結晶して、５−［５−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−２−フリル］サリチ
ル酸（１．０７ｇ、収率６２％）を無色粉末状結晶とし
て得た。融点２７２−２７３℃。

【００９７】実施例１３ ２−（４−クロロフェニル）チオフェン（２．６３ｇ）
のテトラヒロドフラン溶液（１５ｍｌ）に、ｎ−ブチル
リチウム（１．６Mヘキサン溶液、９．００ｍｌ）をア
ルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。この混合溶液を室
温に昇温した後、塩化亜鉛（２．０４ｇ）のテトラヒド
ロフラン溶液（３０ｍｌ）を加えた。この混合物を１時
間かきまぜた後、４−ヨード安息香酸エチル（１．１６
ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０．２０２ｇ）を加えた。この混合物をアルゴン
雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５M塩酸に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣にエタノール（２００ｍ
ｌ）を加え、１０分間加熱還流した。不溶物をろ過した
後、ろ液を濃縮して、４−［５−（４−クロロフェニ
ル）−２−チエニル］安息香酸エチル（２．４２ｇ、収
率４５％）を淡緑色粉末状結晶として得た。融点１６７
−１６８℃。 実施例１４ ２−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン
（１．７１ｇ）のテトラヒロドフラン溶液（７ｍｌ）
に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Mヘキサン溶液、５．
００ｍｌ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下した。こ
の混合溶液を室温に昇温した後、塩化亜鉛（１．０９
ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）を加えた。
この混合物を１時間かきまぜた後、４−ヨード安息香酸
エチル（１．１６ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０．２０２ｇ）を加えた。この
混合物をアルゴン雰囲気下で終夜かきまぜた後、０．５
M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣にエタノ
ール（２００ｍｌ）を加え、１０分間加熱還流した。不
溶物をろ過した後、ろ液を濃縮して、４−［５−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−２−チエニル］安息香
酸エチル（１．１９ｇ、収率４５％）を黄色粉末状結晶
として得た。融点２０３−２０４℃。

【００９８】実施例１５ ４−［５−（４−クロロフェニル）−２−チエニル］安
息香酸エチル（１．０３ｇ）、１M水酸化ナトリウム水
溶液（４．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）
およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で１．
５時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１
M塩酸（１５ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、エタノー
ルから再結晶して、４−［５−（４−クロロフェニル）
−２−チエニル］安息香酸（０．５６６ｇ、収率６０
％）を淡緑色粉末状結晶として得た。融点２８５−２８
６℃。 実施例１６ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
チエニル］安息香酸エチル（０．９４１ｇ）、１M水酸
化ナトリウム水溶液（７．５ｍｌ）、テトラヒドロフラ
ン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物
を６０℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水
に注ぎ、１M塩酸（２５ｍｌ）を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、４−［５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−２−チエニル］安息香酸
（０．５８３ｇ、収率６７％）を黄色粉末状結晶として
得た。融点２８４−２８５℃。

【００９９】実施例１７ 塩化N―ヒドロキシベンゼンイミドイル（２．２５ｇ）
と４−エチニル安息香酸メチル（２．３０ｇ）のテトラ
ヒドロフラン溶液（１００ｍｌ）に、トリエチルアミン
（２．３０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
ｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。この混合物を
室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、４−（３−フェニル
−５−イソキサゾリル）安息香酸メチル（３．４９ｇ、
収率８７％）を無色結晶として得た。融点２０５−２０
６℃。 実施例１８ 塩化４−クロロ―N―ヒドロキシベンゼンイミドイル
（３．２８ｇ）と４−エチニル安息香酸メチル（３．０
０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に、トリ
エチルアミン（２．８ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液
（５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。この混
合物を室温で終夜かきまぜた後、希塩酸に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１、容積比）で精製して、４−［３−（４−クロ
ロフェニル）−５−イソキサゾリル］安息香酸メチル
（４．４０ｇ、収率８１％）を得た。ヘキサン−アセト
ンから再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点２２
５−２２６℃。

【０１００】実施例１９ 塩化４−トリフルオロメチル―N―ヒドロキシベンゼン
イミドイル（１．５０ｇ）と４−エチニル安息香酸メチ
ル（１．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍ
ｌ）に、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液（５ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下
した。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、希塩酸に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。
残渣をヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、
４−［３−（４−トリフルオロフェニル）−５−イソキ
サゾリル］安息香酸メチル（２．０９ｇ、収率９０％）
を無色結晶として得た。融点１９２−１９３℃。 実施例２０ ３−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（１．４２ｇ）とエチニルベンゼン（１．０ｍｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）に、トリエチル
アミン（２．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して、３−（５−フェニル−３−
イソキサゾリル）安息香酸メチル（２．４３ｇ、収率９
６％）を無色結晶として得た。融点９９−１００℃。

【０１０１】実施例２１ ４−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（２．２０ｇ）とエチニルベンゼン（１．３ｍｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）に、トリエチル
アミン（３．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、４−（５−フェニ
ル−３−イソキサゾリル）安息香酸メチル（２．４７
ｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。融点２０１−
２０２℃。 実施例２２ ３−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（１．６５ｇ）とエチニルベンゼン（１．０５ｇ）
のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、トリエチル
アミン（２．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０
ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下した。この混合物
を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、３−［５−（４−
クロロフェニル）−３−イソキサゾリル）安息香酸メチ
ル（２．０８ｇ、収率８６％）を無色結晶として得た。
融点１５７−１５８℃。

【０１０２】実施例２３ ４−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（１．６５ｇ）と４−クロロ−エチニルベンゼン
（１．０６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍｌ）
に、トリエチルアミン（２．５ｍｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）をアルゴン雰囲気下０℃で滴下し
た。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残
渣をヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、４
−［５−（４−クロロフェニル）−３−イソキサゾリ
ル］安息香酸メチル（２．２０ｇ、収率９１％）を無色
結晶として得た。融点２２５−２２６℃。 実施例２４ ４−（３−フェニル−５−イソキサゾリル）安息香酸メ
チル（１．７０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタ
ノール（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かきまぜ
た。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１M塩酸（１０ｍ
ｌ）を加えた。結晶をろ取し、N、N−ジメチルホルムア
ミド−水から再結晶して、４−（３−フェニル−５−イ
ソキサゾリル）安息香酸（１．５６ｇ、収率９７％）を
無色結晶として得た。融点＞３００℃。

【０１０３】実施例２５ ４−［３−（４−クロロフェニル）−５−イソキサゾリ
ル］安息香酸メチル（１．５０ｇ）、濃塩酸（３０ｍ
ｌ）および酢酸（１００ｍｌ）の混合物を５時間加熱還
流した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、結晶を水で洗
浄して、４−［３−（４−クロロフェニル）−５−イソ
キサゾリル］安息香酸（１．３８ｇ、収率９７％）を得
た。N、N−ジメチルホルムアミド−水から再結晶して、
無色プリズム結晶を得た。融点＞３００℃。 実施例２６ ４−［３−（４−トリフルオロフェニル）−５−イソキ
サゾリル］安息香酸メチル（１．５０ｇ）、１M水酸化
ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を
６０℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に
注ぎ、１M塩酸（１０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、
テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶して、４−
［３−（４−トリフルオロフェニル）−５−イソキサゾ
リル］安息香酸（１．３９ｇ、収率９７％）を無色結晶
として得た。融点＞３００℃。

【０１０４】実施例２７ ３−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）安息香酸メ
チル（１．３０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（１
０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタ
ノール（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かきまぜ
た。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１M塩酸（１０ｍ
ｌ）を加えた。結晶をろ取し、テトラヒドロフラン−ヘ
キサンから再結晶して、３−（５−フェニル−３−イソ
キサゾリル）安息香酸（１．０５ｇ、収率８５％）を無
色結晶として得た。融点２５０−２５１℃。 実施例２８ ４−（５−フェニル−３−イソキサゾリル）安息香酸メ
チル（１．０５ｇ）、６M塩酸（１０ｍｌ）および酢酸
（２０ｍｌ）の混合物を５時間加熱還流した。冷却後、
反応混合物を水に注ぎ、結晶を水で洗浄して、４−（５
−フェニル−３−イソキサゾリル）安息香酸（０．９５
ｇ、収率９５％）を得た。N、N−ジメチルホルムアミド
−水から再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点２
９７−２９８℃。

【０１０５】実施例２９ ３−［５−（４−クロロフェニル）−３−イソキサゾリ
ル］安息香酸メチル（１．１０ｇ）、１M水酸化ナトリ
ウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍ
ｌ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を６０℃で
１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１
M塩酸（５ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、テトラヒド
ロフラン−ヘキサンから再結晶して、３−［５−（４−
クロロフェニル）−３−イソキサゾリル］安息香酸
（０．９１ｇ、収率８７％）を無色結晶として得た。融
点２９８−２９９℃。 実施例３０ ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−イソキサゾリ
ル］安息香酸メチル（１．３５ｇ）、１M水酸化ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍ
ｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を６０℃で
１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、１
M塩酸（１０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取し、テトラヒ
ドロフラン−ヘキサンから再結晶して、４−［５−（４
−クロロフェニル）−３−イソキサゾリル］安息香酸
（１．１９ｇ、収率９２％）を無色結晶として得た。融
点＞３００℃。

【０１０６】実施例３１ ３−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（２．１４ｇ）と１−エチニル−４−トリフルオロ
メチルベンゼン（１．７３ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（６０ｍｌ）に、トリエチルアミン（２．７９ｍｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍｌ）をアルゴン雰囲
気下０℃で滴下した。この混合物を室温で終夜かきまぜ
た後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して、３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−３−イソキサゾリル］安息香酸メチル（１．６４ｇ、
収率４７％）を無色粉末状結晶として得た。融点１３９
−１４０℃。 実施例３２ ４−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］安息香酸メ
チル（０．４２５ｇ）と１−エチニル−４−トリフルオ
ロメチルベンゼン（０．５３４ｇ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１５ｍｌ）に、トリエチルアミン（０．６９７
ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）をアルゴ
ン雰囲気下０℃で滴下した。この混合物を室温で終夜か
きまぜた後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、４−［５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−イソキサゾリル］安息香酸メチル（０．５
６３ｇ、収率６５％）を無色針状結晶として得た。融点
１８３−１８４℃。

【０１０７】実施例３３ ３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
イソキサゾリル］ベンズアルデヒド（０．５３９ｇ）、
リン酸二水素ナトリウム（０．２０４ｇ）、２−メチル
−２−ブテン（１．８０ｍｌ）、アセトニトリル（４０
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に、亜塩素酸ナト
リウム（０．７６９ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加え、室
温で１時間かきまぜた。この混合物に亜硫酸ナトリウム
（１．５ｇ）を加え、１０分間かきまぜた後、１M塩酸
に注いだ。結晶をろ取し、エタノールから再結晶して、
３−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−５−
イソキサゾリル］安息香酸（０．４５１ｇ、収率８０
％）を無色粉末状結晶として得た。融点２７２−２７３
℃。 実施例３４ ３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
イソキサゾリル］安息香酸メチル（１．０４ｇ）、１M
水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合
物を６０℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、１M塩酸（２０ｍｌ）を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、３−［５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−イソキサゾリル］安息
香酸（０．８７６ｇ、収率８８％）を無色粉末状結晶と
して得た。融点２７６−２７７℃。

【０１０８】実施例３５ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
イソキサゾリル］安息香酸メチル（０．４８６ｇ）、１
M水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（２０ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合
物を６０℃で１時間かきまぜた。冷却後、反応混合物を
水に注ぎ、１M塩酸（１５ｍｌ）を加えた。結晶をろ取
し、エタノールから再結晶して、４−［５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−３−イソキサゾリル］安息
香酸（０．３５８ｇ、収率７７％）を無色粉末状結晶と
して得た。融点＞３００℃。 実施例３６ メチル ベンズイミダート塩酸塩（３．００ｇ）のメタ
ノール溶液（３０ｍｌ）にヒドラジン一水和物（０．８
８０ｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間、
室温で２時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、４−クロ
ロホルミル安息香酸メチル（３．４８ｇ）およびピリジ
ン（３０ｍｌ）の混合物を２時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：テトラヒドロフラン＝３：
１、容積比）で精製して、４−（５−フェニル−１H−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）安息香酸メチル
（１．０２ｇ、収率２１％）を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、無色プリズム結晶を得
た。融点２４３−２４４℃。

【０１０９】実施例３７ メチル ベンズイミダート塩酸塩（２．００ｇ）のメタ
ノール溶液（２０ｍｌ）にメチルヒドラジン（０．５４
０ｇ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間、室
温で２時間かきまぜた後、濃縮した。残渣をエーテルで
洗浄して、無色結晶を得た。この結晶、４−クロロホル
ミル安息香酸メチル（２．３２ｇ）およびピリジン（３
０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した後、氷水に注い
だ。結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、容積比）で精製し
て、４−（１−メチル−５−フェニル−１H−１，２，
４−トリアゾール−３−イル）安息香酸メチル（１．５
０ｇ、収率４４％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから
再結晶して、無色プリズム結晶を得た。融点１６７−１
６８℃。 実施例３８ ４−（５−フェニル−１H−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）安息香酸メチル（０．５００ｇ）、１M水
酸化ナトリウム水溶液（５．４ｍｌ）、テトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を
室温で２時間かきまぜた後、２時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物に１M塩酸を加えて酸性にした。結晶を
ろ取して、４−（５−フェニル−１H−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）安息香酸（０．３８０ｇ、収率
７９％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点＞３００
℃。

【０１１０】実施例３９ ４−（１−メチル−５−フェニル−１H−１，２，４−
トリアゾール−３−イル）安息香酸メチル（０．７００
ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍｌ）、テ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（５ｍ
ｌ）の混合物を室温で２時間かきまぜた後、１M塩酸を
加えて酸性にした。結晶をろ取して、４−（１−メチル
−５−フェニル−１H−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）安息香酸（０．６５０ｇ、収率９７％）を得
た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無
色プリズム状結晶を得た。融点２４３−２４４℃。 実施例４０ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（１．９５ｇ）、４
−トリフルオロメチルフェニルアミドオキシム（２．０
０ｇ）およびピリジン（２５ｍｌ）の混合物を１時間加
熱還流した。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶を
ろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：テトラヒドロフラン＝１：９、容積比）で精製し
て、４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メ
チル（２．９８ｇ、収率８７％）を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、無色結晶を得た。融
点１７７−１７８℃。

【０１１１】実施例４１ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（２．７０ｇ）、４
−フェノキシフェニルアミドオキシム（３．０８ｇ）お
よびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流し
た。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：テト
ラヒドロフラン＝１：９、容積比）で精製して、４−
［３−（４−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］安息香酸メチル（４．６３
ｇ、収率９２％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色結晶を得た。融点１１２−１１３℃。 実施例４２ ４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メチル
（２．１０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびメタノー
ル（２０ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かきまぜた
後、１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、４
−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸（１．
８２ｇ、収率９０％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロ
フランから再結晶して、無色結晶を得た。融点２９３−
２９４℃。

【０１１２】実施例４３ ４−［３−（４−フェノキシフェニル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メチル（１．５
０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）、テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍ
ｌ）の混合物を６０℃で１時間かきまぜた後、１M塩酸
を加えて酸性にした。結晶をろ取して、４−［３−（４
−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル］安息香酸（１．３１ｇ、収率９１％）を
得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、
無色結晶を得た。融点２７８−２７９℃。 実施例４４ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒ
ド（１．３０ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．５１
ｇ）、２−メチル−２−ブテン（１．３ｍｌ）、水（１
５ｍｌ）、ｔ−ブタノ−ル（１５ｍｌ）およびテトラヒ
ドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に０℃で亜塩素酸ナト
リウム（０．７５ｇ）をゆっくりと加え、２時間かき混
ぜた。反応混合物に濃塩酸（３ml）を加えた後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層を、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得
られた無色結晶をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再
結晶して、４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息
香酸（１．２１g、収率８９％）を得た。融点２８６−
２８７℃。

【０１１３】実施例４５ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（６．８１ｇ）、５
−フェニル−１H−テトラゾール（５．０１ｇ）および
ピリジン（１０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。
冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、酢酸
エチルに溶解した。この溶液を１M塩酸、水および飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
濃縮した。残渣を冷却したヘキサンで洗浄して、４−
（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル）安息香酸メチル（７．８８ｇ、収率８２％）を得
た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無
色結晶を得た。融点１７２−１７３℃。 実施例４６ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（１．３９ｇ）、５
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１H−テトラ
ゾール（１．５０ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混
合物を１時間加熱還流した。冷却後、この混合物に水を
加えた。結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：テトラヒドロフラン＝１：９、容積
比）で精製して、４−［５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］安息香酸メチル（１．８５ｇ、収率７６％）を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズ
ム結晶を得た。融点２１６−２１７℃。

【０１１４】実施例４７ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（１．１７ｇ）、５
−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１H−テトラゾール
（１．００ｇ）およびピリジン（１０ｍｌ）の混合物を
１時間加熱還流した。冷却後、この混合物に水を加え
た。結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。この溶液を
１M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を冷却したヘキ
サンで洗浄して、４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息
香酸メチル（１．５１、収率９２％）を得た。ヘキサン
−テトラヒドロフランから再結晶して、無色プリズム結
晶を得た。融点２１０−２１１℃。 実施例４８ ４−［５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］安息香酸メチル（０．１８０ｇ）、１M水酸
化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ）、テトラヒドロフラ
ン（２ｍｌ）およびメタノール（１ｍｌ）の混合物を室
温で１時間かきまぜた後、１M塩酸を加えて酸性にし
た。結晶をろ取して、４−［５−フェニル−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸（０．１５０
ｇ、収率８８％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロフラ
ンから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点＞
３００℃。

【０１１５】実施例４９ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル
（０．８００ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（４．
６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合物
を１．５時間加熱還流した。冷却後、１M塩酸を加えて
酸性にした。結晶をろ取して、４−［５−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］安息香酸（０．７１ｇ、収率９２％）を
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点＞３００℃。 実施例５０ ４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル（０．６
００ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（３．６ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール
（３ｍｌ）の混合物を１．５時間加熱還流した。冷却
後、１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、４
−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル］安息香酸（０．５５０ｇ、
収率９５％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランか
ら再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点２８４
−２８６℃。

【０１１６】実施例５１ ３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズアルデヒ
ド（０．８００ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．３
００ｇ）、２−メチル−２−ブテン（１．２ｍｌ）、ｔ
―ブタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物に、亜塩素酸ナト
リウム（０．５７０ｇ）を０℃で加え、２時間かきまぜ
た。この混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温
で３０分間かきまぜた後、１M塩酸を加え酸性にし、酢
酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水
と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮して、３−［５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］安息香酸（０．７３０ｇ、収率８７％）を得た。ヘ
キサン−テトラヒドロフランから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点２３９−２４０℃。 実施例５２ ４−［５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］ベンズアルデヒド（０．９３
０ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．４９０ｇ）、２
−メチル−２−ブテン（１．９５ｍｌ）、ｔ―ブタノー
ル（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およ
び水（２０ｍｌ）の混合物に、亜塩素酸ナトリウム
（０．５７０ｇ）を０℃で加え、３時間かきまぜた。こ
の混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で１５
分間かきまぜた後、１M塩酸を加え酸性にした。結晶を
ろ取して、４−［５−（２−ニトロフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸（１．
００ｇ、収率７８％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロ
フランから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶を得た。
融点２３９−２４０℃。

【０１１７】実施例５３ ４−［５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］安息香酸（２．００ｇ）、濃
硫酸（０．５ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混
合物を６時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮
し、残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１〜２：１、容積比）で精製して、４−［５−（２
−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］安息香酸エチル（０．５１g、収率２４％）
を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、淡黄色
プリズム状結晶を得た。融点１２７−１２８℃。 実施例５４ ４−［５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］安息香酸エチル（２．００
ｇ）、５％パラジウム炭素（０．４ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、常
圧、室温で３０分間かきまぜた。パラジウム炭素をろ過
して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１、
容積比）で精製して、４−［５−（２−アミノフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息
香酸エチル（０．２３ｇ、収率６２％）を得た。ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶
を得た。融点１７４−１７５℃。

【０１１８】実施例５５ ４−［５−（２−アミノフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール−２−イル］安息香酸エチル（０．１７
ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液水溶液（１．１ｍ
ｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合物を３
０分間加熱還流した。冷却後、１M塩酸を加えて酸性に
した。結晶をろ取して、４−［５−（２−アミノフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息
香酸（０．１３ｇ、収率８７％）を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、無色プリズム状結晶
を得た。融点＞３００℃。 実施例５６ ２−メトキシカルボニル安息香酸（２．０ｇ）とN、N−
ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（５０ｍｌ）に、塩化オキザリル（１．１６
ｍｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１．５時間
かきまぜた後、濃縮した。残渣、５−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−１H−テトラゾール（２．２５ｇ）および
ピリジン（３０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。
冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を１M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１、容積比）で精製して、２−［５−（４
−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾー
ル−２−イル］安息香酸メチル（２．９０g、収率７８
％）を無色油状物として得た。 NMR (CDCl₃) δ：1.37 (9H, s), 3.84 (3H, s), 7.51-
7.72 (4H, m), 7.90-8.04(2H, m).

【０１１９】実施例５７ ２−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル（１．５
０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液水溶液（９．０ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（１８ｍｌ）およびメタノー
ル（９ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、
１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、濃縮して、２−［５−（４−ｔ−ブチル
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］安息香酸（１．２６ｇ、収率８７％）を無色アモル
ファス状固体として得た。 NMR (CDCl₃) δ：1.35 (9H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.67-7.76 (4H, m), 7.96-8.04 (3H, m), 8.15-
8.20 (1H, m). 実施例５８ 塩化N−ベンジリデン−４−トリフルオロメチルベンゼ
ンカルボヒドラゾノイル（１．５５ｇ）、４−チオカル
バモイル安息香酸メチル（０．９７６ｇ）およびメタノ
ール（５０ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間かきまぜ
た。冷却後、結晶をろ取して、４−［５−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル］安息香酸メチル（１．０３g、収率５７
％）を無色粉末状結晶として得た。融点２１８−２１９
℃。

【０１２０】実施例５９ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル
（０．８３８ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（５ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノ
ール（５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、１M塩酸を加えて酸性にし
た後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１、容積
比）で抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテ
トラヒドロフランで再結晶して、４−［５−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル］安息香酸（０．６７２g、収率８３％）
を無色粉末状結晶として得た。融点＞３００℃。 実施例６０ ２−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸（３．３
１ｇ）とN、N−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、塩化オキザ
リル（１．５４ｍｌ）を０℃で加えた。この混合物を室
温で１．５時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、４−ク
ロロ−N−ヒドロキシベンゼンイミドイルアミド（２．
５０ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を１時間
加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加え、結晶を
ろ取し、酢酸エチルに溶解した。その溶液を１M塩酸、
水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１、容積
比）で精製して、４−［３−（４−クロロフェニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−３−ニト
ロ安息香酸メチル（２．５５g、収率４８％）を得た。
ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状
結晶を得た。融点１８９−１９０℃。

【０１２１】実施例６１ ２−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸（５．０
０ｇ）とN、N−ジメチルホルムアミド溶液（０．０５ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）に、塩化
オキザリル（２．１３ｍｌ）を０℃で加えた。この混合
物を室温で１．５時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、
４−トリフルオロメチル−N−ヒドロキシベンゼンイミ
ドイルアミド（４．５３ｇ）およびピリジン（１００ｍ
ｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、反応混合
物に水を加え、結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。
その溶液を１M塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝６：１、容積比）で精製して、３−ニトロ−４−
［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，
４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メチル
（４．７４g、収率５４％）を得た。ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点
１４６−１４７℃。 実施例６２ ４−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］−３−ニトロ安息香酸メチル
（１．２０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（６．６
ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物
を３０分間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水に注
ぎ、１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、４
−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］−３−ニトロ安息香酸（１．１
０g、収率９６％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロフ
ランから再結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点
２５７−２５８℃。

【０１２２】実施例６３ ３−ニトロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安
息香酸メチル（２．００ｇ）、１M水酸化ナトリウム水
溶液（１０．２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、反応混
合物に１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、
３−ニトロ−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安
息香酸（１．８４g、収率９５％）を得た。ヘキサン−
テトラヒドロフランから再結晶して、淡黄色プリズム状
結晶を得た。融点２３３−２３４℃。 実施例６４ ４−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］−３−ニトロ安息香酸（０．
６００ｇ）、５％パラジウム炭素（０．６００ｇ）、テ
トラヒドロフラン（３０ｍｌ）および酢酸エチル（３０
ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間
かきまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容積比）で精製し
て、３−アミノ−４−［３−（４−クロロフェニル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸
（０．１５ｇ、収率２８％）を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、黄色プリズム状結晶を得
た。融点２９４−２９６℃（分解）。

【０１２３】実施例６５ ４−［［アミノ［４−（トリフルオロメチルフェニ
ル）］メチリデン］アミノオキシカルボニル］−３−ト
リフルオロアセチルアミノ安息香酸メチル（１．２０
ｇ）とキシレン（１００ｍｌ）の混合物を、Dean-Stark
トラップで生成した水を除きながら３時間加熱還流し
た。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１、容積比）で精製して、３−トリフルオロアセチルア
ミノ−４−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息香酸
メチル（１．００ｇ、収率８７％）を得た。ヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得
た。融点１８８−１８９℃。 実施例６６ ３−トリフルオロアセチルアミノ−４−［３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル］安息香酸メチル（０．８００ｇ）、
１M水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍｌ）およびテト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を室温で１時間か
きまぜた。冷却後、反応混合物に１M塩酸を加えて酸性
にした。結晶をろ取して、３―アミノ−４−［３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−イル］安息香酸（０．５７０g、収率
９７％）を得た。ヘキサン−テトラヒドロフランから再
結晶して、無色プリズム状結晶を得た。融点＞３００
℃。

【０１２４】実施例６７ ２−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸（７．３
６ｇ）とN、N−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）
のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍｌ）に、塩化オキ
ザリル（３．１４ｍｌ）を０℃で加えた。この混合物を
室温で１時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、５−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−１H−テトラゾール
（７．００ｇ）およびピリジン（１００ｍｌ）の混合物
を１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加
え、結晶をろ取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、容積比）で精製し
て、３−ニトロ−４−［５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］安息香酸メチル（８．１５g、収率６３％）を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズ
ム状結晶を得た。融点１７３−１７４℃。 実施例６８ ２−ニトロ−４−メトキシカルボニル安息香酸（２．５
０ｇ）とN、N−ジメチルホルムアミド溶液（０．０５ｍ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、塩化オ
キザリル（１．１６ｍｌ）を０℃で加えた。この混合物
を室温で１．５時間かきまぜた後、濃縮した。残渣、５
−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１H−テトラゾール
（２．２５ｇ）およびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を
１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水を加え、
結晶をろ取し、酢酸エチルに溶解した。有機層を１M塩
酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、容
積比）で精製して、４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３
−ニトロ安息香酸メチル（３．０１g、収率７１％）を
得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリ
ズム状結晶を得た。融点１４２−１４３℃。

【０１２５】実施例６９ ３−ニトロ−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安
息香酸メチル（２．００ｇ）、１M水酸化ナトリウム水
溶液（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、反応混合
物に１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取して、酢
酸エチル−テトラヒドロフランに溶解した。この溶液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮して、３−ニ
トロ−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸
（１．２０g、収率６２％）を得た。ヘキサン−テトラ
ヒドロフランから再結晶して、淡黄色プリズム状結晶を
得た。融点２５４−２５５℃。 実施例７０ ４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロ安息香酸メ
チル（１．５０ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液
（７．８ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
の混合物を３０分間加熱還流した。冷却後、反応混合物
に１M塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１
〜１０：１、容積比）で精製して、４−［５−（４−ｔ
−ブチルフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］−３−ニトロ安息香酸（０．６００ｇ、収率
４２％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
て、無色プリズム状結晶を得た。融点２３３−２３５
℃。

【０１２６】実施例７１ ３−ニトロ−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安
息香酸（０．６００ｇ）、５％パラジウム炭素（０．６
００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合
物を水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間かきまぜた。
パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：メタノール＝２０：１、容積比）で精製して、３−
アミノ−４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息
香酸（０．３３ｇ、収率５９％）を得た。ヘキサン−テ
トラヒドロフランから再結晶して、黄色プリズム状結晶
を得た。融点＞３００℃。 実施例７２ ４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロ安息香酸
（０．２００ｇ）、５％パラジウム炭素（０．２００
ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を
水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間かきまぜた。パラ
ジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メ
タノール＝２０：１、容積比）で精製して、３−アミノ
−４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸（０．１２０
ｇ、収率６７％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、黄色プリズム状結晶を得た。融点２６６−２
６８℃。

【０１２７】実施例７３ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−
フリル］安息香酸（０．６６５ｇ）とN、N−ジメチルホ
ルムアミド溶液（０．１ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（２０ｍｌ）に、塩化オキザリル（０．２０９ｍｌ）
を０℃で加えた。この混合物を１０分間かきまぜた後、
濃縮した。残渣をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解
し、この溶液を２５％アンモニア水（５０ｍｌ）に０℃
で滴下した。この混合物を１０分間かきまぜた後、水に
注いだ。結晶をろ取し、エタノールから再結晶して、４
−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−フ
リル］ベンズアミド（０．５０６g、収率７６％）を無
色粉末状結晶として得た。融点２６３−２６４℃。 実施例７４ ４−［５−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，３，４−
オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロ安息香酸メ
チル（０．５００ｇ）、５％パラジウム炭素（０．５０
０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物
を水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間かきまぜた。パ
ラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１、容積比）で精製して、３−アミノ−
４−［３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メチル（０．３
４０ｇ、収率７４％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶して、黄色プリズム状結晶を得た。融点１９５
−１９６℃。

【０１２８】実施例７５ ４−［３−（４−クロロフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］−３−ニトロ安息香酸メチル
（０．７００ｇ）、５％パラジウム炭素（０．７００
ｇ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）および酢酸エチ
ル（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で
３０分間かきまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた
後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、容積比）で
精製して、３−アミノ−４−［３−（４−クロロフェニ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］安息
香酸メチル（０．５０ｇ、収率７９％）を得た。ヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を
得た。融点２２７−２２８℃。 実施例７６ ４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−ニトロ安
息香酸メチル（０．５００ｇ）、５％パラジウム炭素
（０．５００ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）の混合物を水素雰囲気下、常圧、室温で３０分間か
きまぜた。パラジウム炭素をろ過して除いた後、ろ液を
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１、容積比）で精製し
て、３−アミノ−４−［５−（４−トリフルオロメチル
フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル］安息香酸メチル（０．３６ｇ、収率７７％）を得
た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、黄色プリズ
ム状結晶を得た。融点２３７−２３８℃。

【０１２９】実施例７７ 塩化４−トリフルオロメチルベンゾイル（２．２ｍ
ｌ）、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニ
ルアミドオキシム（２．７０ｇ）およびピリジン（３０
ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷却後、この混
合物に水を加えた。得られた結晶をテトラヒドロフラン
（２０ml）に溶解し、６M塩酸（１０ｍｌ）を加え、室
温で終夜かき混ぜた。反応溶媒を減圧下除去し、得られ
た結晶をろ取した。アセトン−ヘキサンから再結晶し、
４−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル］ベンズアルデヒ
ド（２．６４ｇ、収率６４％）を無色結晶として得た。
融点１４５−１４６℃。 実施例７８ ４−クロロホルミル安息香酸メチル（２．６５ｇ）、４
−フェノキシフェニルアミドオキシム（３．００ｇ）お
よびピリジン（３０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流し
た。冷却後、この混合物に水を加えた。結晶をろ取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：テト
ラヒドロフラン＝１：９、容積比）で精製して、４−
［３−（３−フェノキシフェニル）−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル］安息香酸メチル（４．１９
ｇ、収率８６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して、無色結晶を得た。融点１３２−１３３℃。

【０１３０】実施例７９ ４−［３−（３−フェノキシフェニル）−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル］安息香酸メチル（１．６
９ｇ）、１M水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、メ
タノール（１５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５
ｍｌ）の混合物を６０℃で１時間かき混ぜた。冷却後、
反応混合物に１M塩酸を加えて酸性にした。結晶をろ取
して、ヘキサン−テトラヒドロフランから再結晶し、４
−［３−（３−フェノキシフェニル）−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イル］安息香酸（１．３５g、収
率８３％）を無色結晶として得た。融点２９２−２９３
℃。 実施例８０ ２−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニ
ル］−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，
３，４−オキサジアゾール（４．１０ｇ）、０．５M硫
酸（３０ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）の混合物
を１時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、
残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水と飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮
して、３−［５−（４−トリフルオロメチルフェニル）
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］ベンズア
ルデヒド（３．５８g、収率９９％）を得た。ヘキサン
−酢酸エチルから再結晶して、無色プリズム状結晶を得
た。融点１２９−１３０℃。

【０１３１】実施例８１ ２−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニ
ル］−５−（２−ニトロフェニル）−１，３，４−オキ
サジアゾール（１．７５ｇ）、０．５M硫酸（１５ｍ
ｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱
還流した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルで希釈した。この溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１、容積比）で精製して、４−［５−（２
−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−
２−イル］ベンズアルデヒド（１．３７g、収率８９
％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、淡
黄色プリズム状結晶を得た。融点１８９−１９０℃。 実施例８２ １−［クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−トリ
フルオロメチルベンゼン（０．８４９ｇ）と３−エチニ
ルベンズアルデヒド（０．５２１ｇ）のテトラヒドロフ
ラン溶液（２０ｍｌ）に、トリエチルアミン（１．１２
ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を０℃で
滴下した。この混合物を室温で終夜かきまぜた後、水に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝４：１、容積比）で精製した後、ヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶して、３−［３−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−５−イソキサゾリル］
ベンズアルデヒド（０．６６０ｇ、収率５２％）を無色
針状結晶として得た。融点１５１−１５２℃。

【０１３２】 製剤例１（カプセルの製造） １）実施例１の化合物 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填する。 製剤例２（錠剤の製造） １）実施例１の化合物 ３０ g ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０
mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

【０１３３】

【発明の効果】本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂
質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗
性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイ
ド関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）機能調節活
性を有する。したがって、本発明化合物は、例えば糖尿
病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予
防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高
コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）
の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン
感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucos
e Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全か
ら糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

【０１３４】

【配列表】SEQUENCE LISTING <110> Takeda Chemical Industries, Ltd. <120> Retinoid related receptor function modulator <130> B02207 <150> JP 2001-192601 <151> 2001-06-26 <160> 8 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 1 gtgggtaccg aaatgaccat ggttgacaca gag 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 2 ggggtcgacc aggactctct gctagtacaa gtc 33 <210> 3 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 3 ttagaattcg acatggacac caaacatttc ctg 33 <210> 4 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 4 cccctcgagc taagtcattt ggtgcggcgc ctc 33 <210> 5 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 5 tcgacagggg accaggacaa aggtcacgtt cgggag 36 <210> 6 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 6 tcgactcccg aacgtgacct ttgtcctggt cccctg 36 <210> 7 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 7 cccagatctc cccagcgtct tgtcattg 28 <210> 8 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> <400> 8 tcaccatggt caagctttta agcgggtc 28

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/4245 31/4245 31/433 31/433 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/16 1/16 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 5/50 5/50 7/00 7/00 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 15/00 15/00 19/10 19/10 21/04 21/04 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 木村 宏之 大阪府堺市大浜中町１丁２番20号808 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA03 BB02 BC05 BC17 BC60 BC67 BC71 BC85 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA39 ZA40 ZA42 ZA51 ZA66 ZA70 ZA73 ZA75 ZA81 ZA94 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB21 ZB26 ZB33 ZC03 ZC33 ZC35 ZC41

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
   いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
   個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
   ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
   Ｂは５または６員の複素環（１，３−アゾールを除く）
   を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
   基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４
   （Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
   基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ ^５およびＲ^６は同一
   または異なって、水素原子または置換されていてもよい
   炭化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する
   窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
   もよい）を示す］で表される化合物またはその塩を含有
   してなるレチノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を
   除く）機能調節剤。
2. 【請求項２】レチノイド関連受容体がペルオキシソーム
   増殖剤応答性受容体である請求項１記載の剤。
3. 【請求項３】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、糖尿病の予防・治療剤。
4. 【請求項４】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、高脂血症の予防・治療剤。
5. 【請求項５】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、脂質代謝改善剤。
6. 【請求項６】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、肥満症の予防・治療剤。
7. 【請求項７】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、インスリン感受性増強剤。
8. 【請求項８】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、インスリン抵抗性改善剤。
9. 【請求項９】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結
   合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促
   進剤を含有してなる、耐糖能不全の予防・治療剤。
10. 【請求項１０】一般式 【化２】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
    いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
    個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
    ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
    Ｂは５または６員の複素環（１，３−アゾールを除く）
    を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
    基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４
    （Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
    基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ ^５およびＲ^６は同一
    または異なって、水素原子または置換されていてもよい
    炭化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する
    窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
    もよい）を示す］で表される化合物またはその塩を哺乳
    動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における
    レチノイド関連受容体（レチノイン酸受容体を除く）の
    機能調節方法。
11. 【請求項１１】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における糖尿病の予防または治療方法。
12. 【請求項１２】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における高脂血症の予防または治療方法。
13. 【請求項１３】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における脂質代謝の改善方法。
14. 【請求項１４】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における肥満症の予防または治療方法。
15. 【請求項１５】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物におけるインスリン感受性の増強方法。
16. 【請求項１６】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤をを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺
    乳動物におけるインスリン抵抗性の改善方法。
17. 【請求項１７】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非
    結合性のペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性
    促進剤を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳
    動物における耐糖能不全の予防または治療方法。
18. 【請求項１８】レチノイド関連受容体（レチノイン酸受
    容体を除く）機能調節剤を製造するための、一般式 【化３】 ［式中、Ｒ^１およびＲ^２の一方は、それぞれ置換されて
    いてもよい単環性芳香族炭化水素基またはヘテロ原子１
    個を含む単環性芳香族複素環基を、他方は水素原子、ハ
    ロゲン原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
    Ｂは５または６員の複素環（１，３−アゾールを除く）
    を；Ａはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素
    基または芳香族複素環基を；Ｒ^３は水素原子、−ＯＲ^４
    （Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素
    基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ ^５およびＲ^６は同一
    または異なって、水素原子または置換されていてもよい
    炭化水素基を示すか、またはＲ^５およびＲ^６は隣接する
    窒素原子と共に置換されていてもよい環を形成していて
    もよい）を示す］で表される化合物またはその塩の使
    用。
19. 【請求項１９】糖尿病の予防・治療剤を製造するため
    の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
    用。
20. 【請求項２０】高脂血症の予防・治療剤を製造するため
    の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
    用。
21. 【請求項２１】脂質代謝改善剤を製造するための、ペル
    オキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペルオキシ
    ソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使用。
22. 【請求項２２】肥満症の予防・治療剤を製造するため
    の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
    用。
23. 【請求項２３】インスリン感受性増強剤を製造するため
    の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
    用。
24. 【請求項２４】インスリン抵抗性改善剤を製造するため
    の、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性のペ
    ルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の使
    用。
25. 【請求項２５】耐糖能不全の予防・治療剤を製造するた
    めの、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体非結合性の
    ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体転写活性促進剤の
    使用。