JP2001199971A - アルコキシイミノアルカン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を
有し、糖尿病、高脂血症、耐糖能不全、炎症性疾患、動
脈硬化症などの予防・治療剤として有用な新規アルコキ
シイミノアルカン酸誘導体を提供する。 【解決手段】一般式 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手等を；ｎ
は０ないし３の整数を；Ｙは酸素原子等を；環Ａはそれ
ぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい複
素環または炭化水素環を；ｐは１ないし８の整数を；Ｒ
²は水素原子等を；ｑは０ないし６の整数を；ｍは０ま
たは１を；Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す）等で示される基を；
Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なって水素原子等を示
し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成していてもよい。
ただし、環Ａがチオフェン、ピリジン、インドールなど
の複素環が挙げられる。］で表される化合物またはその
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血糖低下作
用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、
耐糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療
剤として有用な新規アルコキシイミノアルカン酸誘導体
に関する。また、本発明は、アルコキシイミノアルカン
酸誘導体を含有してなる、糖尿病、高脂血症または耐糖
能不全の予防・治療剤に関する。さらに、本発明は、ア
ルコキシイミノアルカン酸誘導体を含有してなる、レチ
ノイド関連受容体機能調節剤またはインスリン抵抗性改
善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アルコキシイミノアルカン酸誘導
体としては、例えばロイコトリエン生合成阻害作用を有
する化合物（例、ＷＯ９６／０２５０７、米国特許５３
９９６９９号）、セファロスポリン誘導体の製造時に用
いられる中間体化合物（例、特開平４−９１０８８、Ｅ
Ｐ−Ａ ２５１２９９、ＥＰ−Ａ ４３５３３３、ＥＰ−
Ａ ２８９００２）が報告されている。しかしながら、
これらの化合物が血糖低下作用および血中脂質低下作用
を有することは報告されていない。ペルオキシソーム増
殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）は、ステロイド
ホルモン受容体や甲状腺ホルモン受容体に代表される核
内ホルモン受容体スーパーファミリーの一員で、脂肪細
胞分化のごく初期にその発現が誘導され、マスターレギ
ュレーターとして脂肪細胞の分化に重要な役割を果たし
ている。ＰＰＡＲγは、リガンドと結合することにより
レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）と二量体を形成し、核内
で標的遺伝子の応答性部位と結合して転写効率を直接制
御（活性化）している。近年、プロスタグランジンＤ₂
の代謝物である１５−デオキシ−△^12.14プロスタグラ
ンジンＪ₂がＰＰＡＲγの内因性リガンドである可能性
が示唆され、さらに、チアゾリジンジオン誘導体に代表
される一種のインスリン感受性増強薬がＰＰＡＲγのリ
ガンド活性を有し、その強さと血糖低下作用あるいは脂
肪細胞分化促進作用が平行することが判明した［セル
（Cell）、８３巻、８０３頁（１９９５年）；ザ・ジャ
ーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（TheJou
rnal of Biological Chemistry）、２７０巻、１２９５
３頁（１９９５年）：ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、
３９巻、６５５頁（１９９６年）］。さらに、最近、
１）ヒト脂肪肉腫由来の培養細胞にＰＰＡＲγが発現
し、ＰＰＡＲγリガンドの添加によってその増殖が停止
すること［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル
・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイ
テッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of T
he National Academy of Siences of The United State
s ofAmerica）、９４巻、２３７頁、（１９９７
年）］、２）インドメタシン、フェノプロフェンに代表
されるノンステロイド抗炎症薬がＰＰＡＲγリガンド活
性を持つこと［ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル
・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistr
y）、２７２巻、３４０６頁（１９９７年）］、３）活
性化されたマクロファージでＰＰＡＲγが高発現し、そ
のリガンド添加によって炎症に関与する遺伝子の転写が
阻害されること［ネイチャー（Nature）、３９１巻、７
９頁（１９９８年）］、４）ＰＰＡＲγリガンドが、単
球による炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−１β、
ＩＬ−６）の産生を抑制すること［ネイチャー（Natur
e）、３９１巻、８２頁（１９９８年）］などが判明し
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病、高脂血症、耐
糖能不全、炎症性疾患、動脈硬化症などの予防・治療剤
として有用であり、かつ副作用が少ない等、医薬として
優れた性質を有する新規化合物の開発が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、 １）一般式

【化８】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手、酸素原
子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）
−または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁶およびＲ⁸は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁷は水素原子また
は水酸基の保護基を示す）で示される基を；ｎは０ない
し３の整数を；Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸−、−ＣＯＮＲ⁸−または−ＮＲ⁸ＣＯ
−（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す）で示される基を；環Ａはそれぞれ１ないし
３個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭
化水素環を；ｐは１ないし８の整数を；Ｒ²は水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を；ｑは０ないし６の整数を；ｍは
０または１を；Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ¹⁰
Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって水素原子、
置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよ
い複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示
し、またＲ¹⁰およびＲ¹¹は結合して環を形成していても
よい）で示される基を；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異
なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示
し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成していてもよい。
ただし、環Ａが置換されていてもよいインドールである
とき、Ｙは酸素原子または硫黄原子でなく；Ｙが酸素原
子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ⁸−
（Ｒ⁸は前記と同意義を示す）であるとき、環Ａは置換
基を有していてもよいベンゼン環でなく；Ｙが酸素原子
であり、環Ａがそれぞれ置換されていてもよい４−ピロ
ン、４−ピリドンまたはピリジン−Ｎ−オキサイドであ
る時、Ｒ²はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で
置換されたチアゾールまたはチアジアゾールでない］で
表される化合物またはその塩； ２）Ｒ¹が置換されていてもよい複素環基または置換さ
れていてもよい環状炭化水素基である前記１）記載の化
合物； ３）Ｒ¹が置換されていてもよい複素環基である前記
１）記載の化合物； ４）Ｘが結合手である前記１）記載の化合物； ５）ｎが１または２である前記１）記載の化合物； ６）Ｙが酸素原子である前記１）記載の化合物； ７）環Ａが１ないし３個の置換基をそれぞれさらに有し
ていてもよいピリジン環またはナフタレン環である前記
１）記載の化合物； ８）ｐが１ないし３の整数である前記１）記載の化合
物； ９）Ｒ²が置換されていてもよい炭化水素基である前記
１）記載の化合物； １０）ｑが０ないし４の整数である前記１）記載の化合
物； １１）Ｒ³が−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置換されて
いてもよい炭化水素基を示す）で示される基である前記
１）記載の化合物； １２）（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ナフチルメトキシ
イミノ］−４−フェニル酪酸メチル；（Ｅ）−４−［６
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメト
キシ）−２−ナフチルメトキシイミノ］−４−フェニル
酪酸；（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジルメトキシ
イミノ］−４−フェニル酪酸メチル；または（Ｅ）−４
−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）−３−ピリジルメトキシイミノ］−４−フ
ェニル酪酸である前記１）記載の化合物； １３）前記１）記載の化合物のプロドラッグ； １４）一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物； １５）一般式

【化９】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手、酸素原
子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）
−または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁶およびＲ⁸は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁷は水素原子また
は水酸基の保護基を示す）で示される基を；ｎは０ない
し３の整数を；Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−
ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸−、−ＣＯＮＲ⁸−または−ＮＲ⁸ＣＯ
−（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水
素基を示す）で示される基を；環Ａはそれぞれ１ないし
３個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭
化水素環を；Ｙ¹は置換されていてもよい主鎖の原子数
が１ないし８の２価の炭化水素残基；Ｒ²は水素原子、
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよい複素環基を；ｑは０ないし６の整数を；ｍは０ま
たは１を；Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹
（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって水素原子、置換
されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複
素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、
またＲ¹⁰およびＲ¹¹は結合して環を形成していてもよ
い）で示される基を；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異な
って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示
し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成していてもよい。
ただし、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂
−または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸は前記と同意義を示す）である
とき、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環でな
い］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロド
ラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤； １６）一般式（II）で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなる高脂血症の予防・
治療剤； １７）一般式（II）で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防
・治療剤； １８）一般式（II）で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなるレチノイド関連受
容体機能調節剤； １９）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドで
ある前記１８）記載の剤； ２０）レチノイドＸ受容体リガンドである前記１８）記
載の剤； ２１）一般式（II）で表される化合物もしくはその塩ま
たはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性
改善剤などに関する。

【０００５】（１）Ｒ¹の定義 （１−１）Ｒ¹における「炭化水素基」の定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹で示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」における炭化水素基として
は、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、脂環式−脂
肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水
素基が挙げられる。これらの炭化水素基における炭素数
は、好ましくは１〜１４である。脂肪族炭化水素基とし
ては、炭素数１〜８の脂肪族炭化水素基が好ましい。該
脂肪族炭化水素基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブ
チル、t.-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル
基など）；例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ルー２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２，４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素基（例、炭素数２〜８のアルケニル基、炭
素数４〜８のアルカジエニル基、炭素数２〜８のアルケ
ニルアルキニル基、炭素数４〜８のアルカジイニル基
等）が挙げられる。

【０００６】脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜７
の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数
３〜７の飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルキル基
等）；例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテ
ニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、
２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シ
クロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘ
プテニル、２，４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５
〜７の不飽和脂環式炭化水素基（例、シクロアルケニル
基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【０００７】脂環式−脂肪族炭化水素基としては、上記
脂環式炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したもの
（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニル
−アルキル基等）が挙げられ、なかでも炭素数４〜９の
脂環式−脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂環式−脂肪
族炭化水素基としては、例えばシクロプロピルメチル、
シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シク
ロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シク
ロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、シ
クロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロ
ヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙げられ
る。

【０００８】芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７
〜１３の芳香脂肪族炭化水素基（例、炭素数７〜１３の
アラルキル基、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基
等）が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例
えばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−
フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニ
ルプロピルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル；α−
ナフチルメチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメ
チル、β−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフ
チルアルキル；スチリルなど炭素数８〜１０のフェニル
アルケニル；２−（２−ナフチルビニル）など炭素数１
２〜１３のナフチルアルケニルなどが挙げられる。芳香
族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水
素基（例、アリール基等）が好ましい。該芳香族炭化水
素基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリ
ル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル
などが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチルなどが好ましい。前記した炭化水素基のなか
でも、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などの環状
炭化水素基が好ましい。炭化水素基は、さらに好ましく
は炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基であり、とりわけ
フェニル、ナフチルなどが好ましい。

【０００９】（１−２）Ｒ¹における「複素環基」の定
義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹で示される「置換さ
れていてもよい複素環基」における複素環基としては、
環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含
有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基が
挙げられる。該縮合複素環基としては、例えばこれら５
〜７員の単環式複素環基と、１ないし２個の窒素原子を
含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５
員環とが縮合した基等が挙げられる。複素環基の具体例
としては、例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−
ピリミジニル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、
４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピロリル、２
−ピロリル、３−ピロリル、１−イミダゾリル、２−イ
ミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、１
−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、２−チアゾリル、４−
チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−
オキサゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール
−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イ
ル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，
４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾー
ル−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、
１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−ト
リアゾール−４−イル、テトラゾール−１−イル、テト
ラゾール−５−イル、２−キノリル、３−キノリル、４
−キノリル、２−キナゾリル、４−キナゾリル、２−キ
ノキサリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾチア
ゾリル、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダ
ゾール−２−イル、インドール−１−イル、インドール
−３−イル、１Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル、ベンズトリアゾー
ル−１−イル等の芳香族複素環基；および１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−
ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキ
サゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミ
ダゾリジン−３−イル、２−オキソイミダゾリジン−１
−イル、２，４−ジオキソイミダゾリジン−３−イル、
２，４−ジオキソオキサゾリジン−３−イル、２，４−
ジオキソチアゾリジン−３−イル、１−オキソ−フタラ
ジン−２−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
−１，４−ベンゾチアジン−４−イル等の非芳香族複素
環基等が挙げられる。複素環基は、好ましくは芳香族複
素環基であり、さらに好ましくはベンゼン環と縮合して
いてもよい含窒素芳香族５または６員複素環基（好まし
くはフリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリ
アゾリル、オキサジアゾリル）が好ましい。なかでも、
フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジ
アゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キ
ノリルなどが好ましい。

【００１０】（１−３）Ｒ¹における「置換基」の定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹で示される炭化水素
基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１〜５
個、好ましくは１〜３個置換基を有していてもよい。こ
のような置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、
「ニトロ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換さ
れていてもよい芳香族複素環基」、「置換されていても
よい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアシ
ル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換さ
れていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよ
いチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。「ハロ
ゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素
が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。

【００１１】「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１
５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ
る。アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチ
ルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な例
としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばエテ
ニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−
１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４
−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテ
ニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例として
は炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１
−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブ
チニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニ
ル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル
などが挙げられる。

【００１２】「置換されていてもよい脂肪族炭化水素
基」における置換基としては、例えば炭素数３〜１０の
シクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基（例、
フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基（例、チエ
ニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリルな
ど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニ
ル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のアラルキル
基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素
数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）でモノ
あるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭素数２
〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カルバモ
イル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置
換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１
〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファ
モイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシ
カルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されて
いてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で
置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ
基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７
〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリール
オキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシな
ど）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラル
キルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フ
ェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられ
る。置換基の数は、例えば１〜３個である。

【００１３】「置換されていてもよい脂環式炭化水素
基」における脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜１
２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基等が挙げられる。シクロアルキル基の好適な例と
しては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ
［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オク
チル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ
［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニ
ル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．
３．１］デシルなどが挙げられる。シクロアルケニル基
の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニ
ル基、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シク
ロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イ
ル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数４
〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シク
ロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエ
ン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル
などが挙げられる。「置換されていてもよい芳香族炭化
水素基」における芳香族炭化水素基の好適な例として
は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（例、アリール
基等）、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェ
ナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙
げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルなどが好ましい。

【００１４】「置換されていてもよい芳香族複素環基」
における芳香族複素環基の好適な例としては、例えばフ
リル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，
４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの、環構成原子
として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原
子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜
７員の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、
イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１
Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シ
ンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバ
ゾリル、α−カルボニリル、β−カルボニリル、γ−カ
ルボニリル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノ
チアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チア
ントレニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピ
リダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピ
リジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダ
ゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジニルなどの、環構成原子として
炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし５個含有する炭素数３〜
１３の２環性または３環性芳香族縮合複素環などが挙げ
られる。

【００１５】「置換されていてもよい非芳香族複素環
基」における非芳香族複素環基の好適な例としては、環
構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子およ
び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有
する炭素数２〜１０の非芳香族複素環基、例えばオキシ
ラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、
ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノなどが挙げられる。前記「置換されていてもよい脂環
式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水
素基」、「置換されていてもよい芳香族複素環基」およ
び「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における
置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていても
よい炭素数１〜６のアルキル基、１〜３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換され
ていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜
１０のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル、ナフチルなど）、芳香族複素環基
（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チ
アゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロ
フリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピ
ロリジニル、ピペラジニルなど）、炭素数７〜９のアラ
ルキル基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるい
は炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）
でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、炭
素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基など）、カ
ルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるい
はジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭
素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたス
ルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアル
コキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換
されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニル
オキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭
素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のア
リールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ
など）、チオール基、１〜３個のハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよ
い炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラ
ルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、
フェニルチオ、ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられ
る。置換基の数は、例えば１〜３個である。

【００１６】「置換されていてもよいアシル基」におけ
るアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体
的にはホルミルの他、式： −ＣＯＲ¹²，−ＳＯ
₂Ｒ¹²，−ＳＯＲ¹²または−ＰＯ₃Ｒ¹²Ｒ¹³ [式中、Ｒ
¹²およびＲ¹³は、同一または異なって炭化水素基または
芳香族複素環基を示す]で表される基などが挙げられ
る。Ｒ¹²またはＲ¹³で示される炭化水素基としては、例
えば前記Ｒ¹において例示した炭化水素基が挙げられ
る。なかでも、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３
〜１０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６
〜１２のアリール基が好ましい。Ｒ¹²またはＲ¹³で示さ
れる芳香族複素環基としては、例えば前記Ｒ¹において
例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、チエ
ニル、フリル、ピリジルなどが好ましい。アシル基の好
適な例としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シ
クロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シ
クロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、
クロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ
る。該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。

【００１７】「置換されていてもよいアミノ基」として
は、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１
０のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル
基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数１〜
１３のアシル基または炭素数６〜１２のアリール基等で
モノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられ
る。ここで、アシル基としては、前記したアシル基と同
様のものが挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアル
カノイル基、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基等
である。置換されたアミノ基としては、例えばメチルア
ミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミ
ノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられる。

【００１８】「置換されていてもよいヒドロキシ基」と
しては、例えばそれぞれ置換されていてもよい炭素数１
〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、
炭素数７〜１０のアラルキル、炭素数１〜１３のアシル
基または炭素数６〜１２のアリール基で置換されていて
もよいヒドロキシ基が挙げられる。これら「炭素数１〜
１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル
基」、「炭素数７〜１０のアラルキル基」、「炭素数１
〜１３のアシル基」および「炭素数６〜１２のアリール
基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、アミノ基等が挙げられる。置換
基の数は、例えば１ないし２個である。置換されたヒド
ロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよ
いアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アラルキルオキ
シ基、アシルオキシ基、アリールオキシ基等が挙げられ
る。

【００１９】アルコキシ基の好適な例としては、炭素数
１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブトキ
シ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど
が挙げられる。アルケニルオキシ基の好適な例として
は、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリ
ル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニル
オキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニル
メトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げら
れる。アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数
７〜１０のアラルキルオキシ基、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネチル
オキシなど）等が挙げられる。アシルオキシ基の好適な
例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、さらに
好ましくは炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシなど）等が挙げられる。アリールオ
キシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリール
オキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げ
られる。

【００２０】上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびアリー
ルオキシ基は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基
を有していてもよく、このような置換基としては、例え
ばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコ
キシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。
例えば置換されたアリールオキシ基としては、例えば４
−クロロフェノキシ、２−メトキシフェノキシ等が挙げ
られる。

【００２１】置換されていてもよいチオール基として
は、例えば炭素数１〜１０のアルキル、炭素数３〜１０
のシクロアルキル、炭素数７〜１０のアラルキル、炭素
数２〜１３のアシル、炭素数６〜１４のアリール、ヘテ
ロアリールなどで置換されていてもよいチオール基が挙
げられる。置換されたチオール基としては、例えばアル
キルチオ、シクロアルキルチオ、アラルキルチオ、アシ
ルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオなどが挙げ
られる。アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１
〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イ
ソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘ
キシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられ
る。シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数
３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチル
チオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙
げられる。アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素
数７〜１０のアラルキルチオ基、例えばフェニル−Ｃ
_1-4アルキルチオ（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ
など）等が挙げられる。アシルチオ基の好適な例として
は、炭素数２〜１３のアシルチオ基、さらに好ましくは
炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチ
オ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチ
オなど）等が挙げられる。アリールチオ基の好適な例と
しては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェ
ニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。ヘテロアリー
ルチオ基の好適な例としては、２−ピリジルチオ、３−
ピリジルチオなどの他に２−イミダゾリルチオ、１，
２，４−トリアゾール−５−イルチオ等が挙げられる。

【００２２】エステル化されていてもよいカルボキシル
基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、炭素数
８〜１０のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジ
ルオキシカルボニルなど）、１ないし２個の炭素数１〜
３のアルキル基で置換されていてもよい炭素数７〜１５
のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボ
ニル、p−トリルオキシカルボニルなど）等が挙げられ
る。

【００２３】アミド化されていてもよいカルボキシル基
において、アミド化されたカルボキシル基としては、
式：−ＣＯＮ（Ｒ¹⁴）（Ｒ¹⁵） （式中、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または異なって、水素原
子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基を示す。）で表される基が挙げられ
る。ここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、Ｒ
¹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」にお
ける炭化水素基として例示した脂肪族炭化水素基、脂環
式炭化水素基および芳香族炭化水素基が挙げられる。ま
た、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵で示される「置換されていてもよい
複素環基」における複素環基としては、Ｒ¹で示される
「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と
して例示したものが挙げられる。該炭化水素基および複
素環基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有して
いてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノなどが挙げられる。

【００２４】一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹で示さ
れる炭化水素基および複素環基における置換基は、好ま
しくは １）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノか
ら選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数
１〜１０（好ましくは１〜４）のアルキル基； ２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素
数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよ
い炭素数３〜１０（好ましくは３〜７）のシクロアルキ
ル基； ３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素
数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよ
い芳香族複素環基（好ましくはフリル、チエニルな
ど）； ４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素
数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよび
アミノから選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよ
い炭素数６〜１４のアリール基（好ましくは、フェニ
ル、ナフチルなど）などである。置換基の数は、例えば
１〜３個、好ましくは１または２個である。置換基は、
さらに好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、フリル、
チエニル、フェニル、ナフチルなどである。

【００２５】（１−４）Ｒ¹の好ましい例 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ¹は、好ましくは置換
されていてもよい複素環基または置換されていてもよい
環状炭化水素基である。Ｒ¹は、さらに好ましくは置換
されていてもよい複素環基である。ここで、複素環基と
しては、ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族
５または６員複素環基（好ましくはフリル、チエニル、
ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、
チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾ
リル）が好ましい。なかでも、フリル、チエニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、ピラゾリルなどが好ましい。
前記した複素環基または環状炭化水素基が有していても
よい置換基の好適な例としては、例えば１）１〜３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１
〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコ
キシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれ
る１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリ
ル、チエニル、フェニルまたはナフチル；２）１〜３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１
〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜
４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキルな
どが挙げられる。置換基の数は、例えば１または２個で
ある。

【００２６】Ｒ¹は、特に好ましくは炭素数１〜３のア
ルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、フリル、
チエニル、ピリジル、フェニルおよびナフチルから選ば
れる１ないし２個の置換基をそれぞれ有していてもよい
ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリルま
たはピラゾリルである。

【００２７】（２）Ｘの定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｘは結合手、酸素原子、
硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）−ま
たは−ＮＲ⁸−（Ｒ⁶およびＲ⁸は水素原子または置換さ
れていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁷は水素原子または水
酸基の保護基を示す）で示される基を示すが、結合手、
−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）−または−ＮＲ⁸−（記号は前記と同
意義を示す）が好ましく、さらに結合手または−ＮＲ⁸
−（記号は前記と同意義を示す）が好ましい。Ｘは、特
に好ましくは結合手である。ここにおいて、Ｒ⁶および
Ｒ⁸で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と
しては、前記Ｒ¹として例示した「置換されていてもよ
い炭化水素基」が挙げられる。該「置換されていてもよ
い炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい
炭素数１〜４のアルキル基、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.-
ブチル、t.-ブチルなどである。該アルキル基は、置換
可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、こ
のような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４のアルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.
−ブトキシなど）、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、炭素
数１〜４のアシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピ
オニルなどの炭素数１〜４のアルカノイル基）などが挙
げられる。

【００２８】Ｒ⁷で示される水酸基の保護基としては、
例えば、Ｃ_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、
フェニル、トリチル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジル
など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、
アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10ア
ラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニルな
ど）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフ
ラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシ
リル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、
Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げら
れる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アル
キル（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6ア
ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）
またはニトロなどで置換されていてもよい。

【００２９】（３）ｎおよびＹの定義 一般式（Ｉ）および（II）中、ｎは０ないし３の整数を
示すが、好ましくは１ないし３の整数、さらに好ましく
は１または２である。一般式（Ｉ）および（II）中、Ｙ
は酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸
−、−ＣＯＮＲ⁸−または−ＮＲ⁸ＣＯ−（Ｒ⁸は水素原
子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）で示
される基を示すが、酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ⁸
−（記号は前記と同意義を示す）が好ましい。Ｙは、特
に好ましくは酸素原子である。

【００３０】（４）環Ａの定義 一般式（Ｉ）および（II）中、環Ａで示される「１ない
し３個の置換基をさらに有していてもよい複素環」にお
ける「複素環」としては、例えば５または６員芳香族複
素環、５または６員非芳香族複素環、縮合芳香族複素環
などが挙げられる。該「５または６員芳香族複素環」と
しては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含
む５または６員芳香族複素環などが挙げられる。具体的
には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、
ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾー
ル、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オ
キサジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チア
ジアゾール、フラザンなどが挙げられる。「５または６
員非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に
窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ
原子を１ないし３個含む５または６員非芳香族複素環な
どが挙げられる。具体的には、ピロリジン、イミダゾリ
ジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリンなどが挙げられる。

【００３１】「縮合芳香族複素環」としては、例えば、
炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から
選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む９ないし１４員
（好ましくは９または１０員）の縮合芳香族複素環など
が挙げられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンゾチオ
フェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト[2,3−
b]チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、
キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フ
ェノキサジン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリ
ン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、アク
リジン、フェナジン、フタルイミドなどが挙げられる。

【００３２】環Ａで示される「１ないし３個の置換基を
さらに有していてもよい炭化水素環」における「炭化水
素環」としては、例えばベンゼン環、炭素数５〜１１の
シクロアルカン、炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化
水素環などが挙げられる。「炭素数５〜１１のシクロア
ルカン」としては、例えばシクロペンタン、シクロヘキ
サン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナ
ン、シクロデカン、シクロウンデカンなどが挙げられ
る。「炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環」と
しては、例えばナフタレン、インデン、フルオレン、ア
ントラセンなどが挙げられる。環Ａは、好ましくは「そ
れぞれ１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい
５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、イソ
オキサゾールなど）または炭素数９ないし１４の縮合芳
香族炭化水素環（好ましくはナフタレンなど）」であ
る。

【００３３】環Ａで示される「それぞれ１ないし３個の
置換基をさらに有していてもよい複素環または炭化水素
環」における「置換基」としては、置換されていてもよ
い脂肪族炭化水素基（好ましくはアルキル基）、置換さ
れていてもよいヒドロキシ基、ハロゲン原子、置換され
ていてもよいアシル基、ニトロ基、および置換されてい
てもよいアミノ基などが挙げられる。これら置換基は、
いずれもＲ¹における置換基として例示したものが用い
られる。該置換基は、好ましくは炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数１〜４のアルコキシ基またはハロゲン原子
である。環Ａは、好ましくは「１ないし３個の置換基を
それぞれさらに有していてもよいピリジン環またはナフ
タレン環」であり、さらに好ましくは炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基およびハロゲン
原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれさら
に有していてもよいピリジン環またはナフタレン環であ
る。

【００３４】（５）ｐの定義 一般式（Ｉ）および（II）中、ｐは１ないし８の整数を
示し、好ましくは１ないし３の整数である。

【００３５】（６）Ｒ²の定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ²で示される「置換さ
れていてもよい炭化水素基」および「置換されていても
よい複素環基」としては、それぞれＲ¹として例示した
「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換され
ていてもよい複素環基」が挙げられる。Ｒ²は、好まし
くは置換されていてもよい炭化水素基である。該炭化水
素基は、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基
（例、フェニル、ナフチルなど）である。該炭化水素基
が有していてもよい置換基は、好ましくはハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換さ
れていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、１〜３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置
換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数６〜１４のアリールオキシ基、芳香族複素環基（例、
フリル、チエニル）などである。置換基の数は、例えば
１〜３個である。Ｒ²は、さらに好ましくはハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換
されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、１〜３個
のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で
置換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭
素数６〜１４のアリールオキシ基および芳香族複素環基
（例、フリル、チエニル）から選ばれる１〜３個の置換
基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素
基（例、フェニル、ナフチルなど）である。Ｒ²は、特
に好ましくはフェニルなどである。

【００３６】（７）ｑおよびｍの定義 一般式（Ｉ）および（II）中、ｑは０ないし６の整数を
示し、好ましくは０ないし４の整数である。ｍは０また
は１である。

【００３７】（８）Ｒ³の定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水
素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）
または−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異な
って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換
されていてもよい複素環基、または置換されていてもよ
いアシル基を示し、またＲ¹⁰およびＲ¹¹は結合して環を
形成していてもよい）で示される基である。Ｒ⁹で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」としては、Ｒ
¹として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」
が挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素基」
は、好ましくは「炭素数１〜４のアルキル基」、「炭素
数１〜４のアルキル基およびハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれる置換基を１〜３
個有していてもよい炭素数６〜１０のアリール基」など
である。ここで、「炭素数１〜４のアルキル基」として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられ、な
かでもメチル、エチルが好ましい。「ハロゲン原子」と
しては、塩素が好ましい。「炭素数６〜１０のアリール
基」としてはフェニル、ナフチルが挙げられ、なかでも
フェニルが好ましい。

【００３８】Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複
素環基」としては、それぞれＲ¹として例示した「置換
されていてもよい炭化水素基」および「置換されていて
もよい複素環基」が挙げられる。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で示さ
れる「置換されていてもよいアシル基」としては、Ｒ¹
における置換基として例示した「置換されていてもよい
アシル基」が挙げられる。Ｒ¹⁰とＲ¹¹とが結合して形成
する環としては、例えば５〜７員の環状アミノ基、好ま
しくは１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ヘキ
サメチレンイミニル、４−モルホリノ、４−チオモルホ
リノなどが挙げられる。Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、好ましくは
水素原子または炭素数１〜４のアルキル基（例、メチ
ル、エチル）である。Ｒ³は、好ましくは−ＯＲ⁹（記号
は前記と同意義を示す）で示される基であり、 Ｒ⁹は、
好ましくは水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
（例、メチル、エチル）である。

【００３９】（９）Ｒ⁴およびＲ⁵の定義 一般式（Ｉ）および（II）中、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一また
は異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基
をそれぞれ示し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成して
いてもよい。Ｒ⁴およびＲ⁵で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」としては、前記Ｒ¹として例示した
「置換されていてもよい炭化水素基」が挙げられる。な
かでも、前記Ｒ⁶およびＲ⁸と同様の「置換されていても
よい炭素数１〜４のアルキル基」が好ましい。Ｒ⁴とＲ²
とが結合して形成する環としては、例えば炭素数５〜１
１のシクロアルカン、炭素数５〜１１のシクロアルケン
などが挙げられる。なかでも、シクロペンタン、シクロ
ペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘ
プタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、シクロオク
テン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカン、シ
クロデケン、シクロウンデカン、シクロウンデケンなど
が好ましい。Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異なって水素
原子または炭素数１〜４のアルキル基であることが好ま
しい。

【００４０】（１０）Ｙ¹の定義 一般式（II）中、Ｙ¹で示される「置換されていてもよ
い主鎖の原子数が１ないし８の２価の炭化水素残基」に
おける「主鎖の原子数が１ないし８の２価の炭化水素残
基」としては、例えば「２価の非環式炭化水素残基」お
よび「２価の環式炭化水素残基」が挙げられる。「２価
の非環式炭化水素残基」としては、炭素数１ないし８の
アルキレン、炭素数２ないし８のアルケニレン、炭素数
２ないし８のアルキニレンなどが挙げられる。「２価の
環式炭化水素残基」としては、炭素数５ないし８のシク
ロアルカン、炭素数５ないし８のシクロアルケンまたは
炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素（例、ベンゼン、
ナフタレン、インデン、アントラセンなど）から任意の
２個の水素原子を除いて得られる２価基などが挙げられ
る。具体例としては、１，２−シクロペンチレン、１，
３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、
１，３−シクロヘキシレン、１，４−シクロヘキシレ
ン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘプチ
レン、１，４−シクロヘプチレン、３−シクロヘキセン
−１，４−イレン、３−シクロヘキセン−１，２−イレ
ン、２，５−シクロヘキサジエン−１，４−イレン、
１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フ
ェニレン、１，４−ナフチレン、１，６−ナフチレン、
２，６−ナフチレン、２，７−ナフチレン、１，５−イ
ンデニレン、２，５−インデニレンなどが挙げられる。
なお、「主鎖の原子数」は、Ａ環と「Ｏ−Ｎ」との間に
存在する原子の数が最小となるように数えるものとす
る。例えば、２価の炭化水素残基が、１，２−シクロペ
ンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，４−フェニ
レン、２，５−ナフチレン、２，６−ナフチレンである
場合、主鎖の原子数は、それぞれ２，３，４、５、６と
して数える。

【００４１】「主鎖の原子数が１ないし８の２価の炭化
水素残基」は、好ましくは (1)C_1-8アルキレン(例えば、−CH₂−、−(CH₂)₂−、−
(CH₂)₃−、−(CH₂)₄−、−(CH₂)₅−、−(CH₂)₆−、−(C
H₂)₇−、−(CH₂)₈−、−CH(CH₃)−、−C(CH₃)₂−、−(C
H(CH₃))₂−、−(CH₂)₂ C(CH₃)₂−、−(CH₂)₃ C(CH₃)₂−
など)； (2)C_2-8アルケニレン(例えば、−CH＝CH−、−CH₂−CH
＝CH−、−C(CH₃)₂−CH＝CH−、−CH₂−CH＝CH−CH
₂−、−CH₂−CH₂−CH＝CH−、−CH＝CH−CH＝CH−、−C
H＝CH−CH₂−CH₂−CH₂−など)；または (3)C_2-8アルキニレン、(例えば、−C≡C−、−CH₂−C≡
C−、−CH₂−C≡C−CH₂−CH₂−など）であり、さらに好
ましくは−(CH₂)_p− （記号は前記と同意義を示す）で
ある。「置換されていてもよい主鎖の原子数が１ないし
８の２価の炭化水素残基」における「置換基」として
は、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素など)、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙
げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。Ｙ¹
は好ましくは−(CH₂)_p− （記号は前記と同意義を示
す）である。

【００４２】（１１）（Ｅ）体および／または（Ｚ）体
化合物 一般式（Ｉ）および（II）で表される化合物には、イミ
ノ結合に関し、（Ｅ）体および（Ｚ）体が存在する。該
化合物は、これら（Ｅ）体および（Ｚ）体の単独および
これらの混合物を含む。なお、一般式（Ｉ）において、
環Ａが置換されていてもよいインドールであるとき、Ｙ
は酸素原子または硫黄原子でなく；Ｙが酸素原子、硫黄
原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ⁸−（記号は前
記と同意義を示す）である時、環Ａは置換基を有してい
てもよいベンゼン環でなく；Ｙが酸素原子であり、環Ａ
がそれぞれ置換されていてもよい４−ピロン、４−ピリ
ドン（互変異性体である４−ヒドロキシピリジンを含
む）またはピリジン−Ｎ−オキサイドであるとき、Ｒ²
はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で置換された
チアゾールまたはチアジアゾールでない。また、一般式
（II）において、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、
−ＳＯ₂−または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸は前記と同意義を示
す）であるとき、環Ａは置換基を有していてもよいベン
ゼン環でない。

【００４３】（１２）好ましい化合物 一般式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以
下の化合物などが挙げられる。Ｒ¹が１）１〜３個のハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で
置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキ
シ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる
１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよいフリル、
チエニル、フェニルまたはナフチル；および２）１〜３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる１
〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数１〜
４のアルキル基または炭素数３〜７のシクロアルキルか
ら選ばれる１または２個の置換基を有していてもよく、
ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳香族５または
６員複素環基（好ましくはフリル、チエニル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾ
リル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリ
ル）；Ｘが、結合手または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸が水素原子ま
たは炭素数１〜４のアルキル基）；ｎが１または２；Ｙ
が酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸が水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基）；環Ａが炭素数１〜
４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞ
れさらに有していてもよい５または６員芳香族複素環
（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）または
炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ましく
はナフタレンなど）；ｐが１ないし３の整数；Ｒ²がハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜
３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル
基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜４のア
ルコキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基および
芳香族複素環基（例、フリル、チエニル）から選ばれる
１〜３個の置換基を有していてもよい炭素数６〜１４の
芳香族炭化水素基（例、フェニル、ナフチルなど）；ｑ
が０ないし４の整数；ｍが０または１；Ｒ⁴およびＲ⁵が
同一または異なって水素原子または炭素数１〜４のアル
キル基；Ｒ³が−ＯＲ⁹（Ｒ⁹が水素原子、「炭素数１〜
４のアルキル基」または「炭素数１〜４のアルキル基お
よびハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）
から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよい炭素数
６〜１０のアリール基」）またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁹および
Ｒ¹⁰が同一または異なって、水素原子または炭素数１〜
４のアルキル基）である化合物。

【００４４】一般式（II）で表される化合物の好適な例
としては、以下の化合物などが挙げられる。Ｒ¹が１）
１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアル
キル基、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜
６のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノ
から選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していても
よいフリル、チエニル、フェニルまたはナフチル；およ
び２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）で置換されていてもよい炭素数１〜６
のアルコキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ニトロ、ヒドロキシおよびアミノか
ら選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ有していてもよ
い炭素数１〜４のアルキル基または炭素数３〜７のシク
ロアルキルから選ばれる１または２個の置換基を有して
いてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい含窒素芳
香族５または６員複素環基（好ましくはフリル、チエニ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
ラゾリル）；Ｘが、結合手または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸が水素
原子または炭素数１〜４のアルキル基）；ｎが１または
２；Ｙが酸素原子、硫黄原子または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸が水
素原子または炭素数１〜４のアルキル基）；環Ａが炭素
数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基お
よびハロゲン原子から選ばれる１ないし３個の置換基を
それぞれさらに有していてもよい５または６員芳香族複
素環（好ましくはピリジン、イソオキサゾールなど）ま
たは炭素数９ないし１４の縮合芳香族炭化水素環（好ま
しくはナフタレンなど）；Ｙ¹がハロゲン原子(例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)、１〜３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ
およびアミノから選ばれる１〜３個の置換基をそれぞれ
有していてもよいC_1-8アルキレン、C_2-8アルケニレンま
たはC_2-8アルキニレン［Ｙ¹は好ましくは−(CH₂)_p−
（ｐは１ないし３の整数）］；Ｒ²がハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換さ
れていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、１〜３個の
ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置
換されていてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素
数６〜１４のアリールオキシ基および芳香族複素環基
（例、フリル、チエニル）から選ばれる１〜３個の置換
基を有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素
基（例、フェニル、ナフチルなど）；ｑが０ないし４の
整数；ｍが０または１；Ｒ⁴およびＲ⁵が同一または異な
って水素原子または炭素数１〜４のアルキル基；Ｒ³が
−ＯＲ⁹（Ｒ⁹が水素原子、「炭素数１〜４のアルキル
基」または「炭素数１〜４のアルキル基およびハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選ばれる
置換基を１〜３個有していてもよい炭素数６〜１０のア
リール基」）またはＮＲ⁹Ｒ¹⁰（Ｒ⁹およびＲ¹⁰が同一ま
たは異なって、水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基）である化合物。

【００４５】（１３）塩 一般式（Ｉ）または（II）で表される化合物（以下、そ
れぞれ化合物（Ｉ）または（II）と略記することがあ
る）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好まし
く、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸と
の塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩
などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例として
は、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土
類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩な
どが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、
例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との
塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸などとの塩が挙げられる。上記した塩の中でもナト
リウム塩、カリウム塩、塩酸塩などが好ましい。

【００４６】（１４）プロドラッグなど 化合物（II）のプロドラッグは、生体内における生理条
件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（II）に変
換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解
等を起こして化合物（II）に変化する化合物、胃酸等に
より加水分解などを起こして化合物（II）に変化する化
合物をいう。化合物（II）のプロドラッグとしては、化
合物（II）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸
化された化合物（例、化合物（II）のアミノ基がエイコ
サノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル
化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ
ニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル
化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物
（II）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほ
う酸化された化合物（例、化合物（II）の水酸基がアセ
チル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル
化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチル
アミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物
（II）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された
化合物（例、化合物（II）のカルボキシル基がエチルエ
ステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエス
テル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイル
オキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエ
チルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が
挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって
化合物（II）から製造することができる。また、化合物
（II）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で化合物（II）に変化す
るものであってもよい。化合物（Ｉ）のプロドラッグと
しては、化合物（II）のプロドラッグと同様のものが挙
げられる。また、化合物（I）および化合物（II）は、
同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Iなど）などで標識さ
れていてもよい。さらに、化合物（I）および化合物（I
I）は、無水物であっても、水和物であってもよい。

【００４７】（１５）処方 化合物（Ｉ）、（II）およびこれらの塩（以下、単に本
発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そ
のまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合し
て医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、
マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブ
タ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療
剤として用いることができる。

【００４８】ここにおいて、薬理学的に許容される担体
としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機
担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢
剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして
配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着
色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプ
ン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽
質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸ア
ルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。滑沢剤の好適
な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙
げられる。結合剤の好適な例としては、例えばα化デン
プン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マ
ンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられ
る。崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デ
ンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウ
ム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケ
イ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。

【００４９】溶剤の好適な例としては、例えば注射用
水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウ
モロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。溶
解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリ
コール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、ト
レハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスア
ミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、
炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナト
リウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の
好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールア
ミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピ
オン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性
剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ
ルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン
硬化ヒマシ油などが挙げられる。等張化剤の好適な例と
しては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マン
ニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられ
る。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸
塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられ
る。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアル
コールなどが挙げられる。

【００５０】防腐剤の好適な例としては、例えばパラオ
キシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソ
ルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤の好適な例として
は、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられ
る。着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用ター
ル色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号お
よび５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水
不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のア
ルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、ク
ロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。甘味剤
の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グ
リチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアな
どが挙げられる。

【００５１】（１６）投与形態 医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などの経口剤；お
よび注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注
射剤、腹腔内注射剤など）、外用剤（例、経鼻投与製
剤、経皮製剤、軟膏剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣
坐剤など）、ペレット、点滴剤、徐放性製剤等の非経口
剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口
的に安全に投与できる。医薬組成物は、製剤技術分野に
おいて慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等に
より製造することができる。以下に、製剤の具体的な製
造法について詳述する。

【００５２】例えば、経口剤は、有効成分に、例えば賦
形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトールな
ど）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなど）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴ
ム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピル
セルロース，ポリビニルピロリドンなど）または滑沢剤
（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレ
ングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるい
は持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体
公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性
フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティン
グ基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げら
れる。糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タ
ルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、
プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２
種以上を併用してもよい。水溶性フィルムコーティング
基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなど
のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコ
ポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プ
ルランなどの多糖類などが挙げられる。

【００５３】腸溶性フィルムコーティング基剤として
は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテ
ートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分
子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ
（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポ
リマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品
名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマー
Ｓ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕
などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物など
が挙げられる。徐放性フィルムコーティング基剤として
は、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分
子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ
〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ
社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合
体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファ
ルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際
に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を
用いてもよい。

【００５４】注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソ
ルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０な
ど），ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセル
ロース，アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メ
チルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコー
ル，クロロブタノール，フェノールなど）、等張化剤
（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトー
ル，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に水性
溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液等）ある
いは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウ
モロコシ油などの植物油、プロピレングリコール等）な
どに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造され
る。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナ
トリウム，酢酸ナトリウム等）、安定剤（例、ヒト血清
アルブミン等）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール
等）等の添加物を用いてもよい。

【００５５】（１７）剤 本発明化合物は、インスリン抵抗性改善剤、インスリン
感受性増強剤、レチノイド関連受容体機能調節剤、ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体リガンド、レチノイド
Ｘ受容体リガンドなどとして使用できる。ここでいう機
能調節剤とは、アゴニストおよびアンタゴニストの両方
を意味する。該機能調節剤は、部分アゴニスト（パーシ
ャルアゴニスト）または部分アンタゴニスト（パーシャ
ルアンタゴニスト）であってもよい。好ましくはアゴニ
ストである。本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質
低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性
改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド
関連受容体機能調節活性を有する。ここで、レチノイド
関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタ
ミンなどのシグナル分子をリガンドとするＤＮＡ結合性
の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量
体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであっ
てもよい。ここで、単量体型受容体としては、例えばレ
チノイドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記することがあ
る）α（GenBank Accession No. L14611）、ＲＯＲβ
（GenBank Accession No. L14160）、ＲＯＲγ（GenBan
k Accession No. U16997）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（GenB
ank Accession No. M24898）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（Ge
nBank Accession No. L31785）；ＥＲＲα（GenBank Ac
cession No. X51416）、ＥＲＲβ（GenBank Accession
No. X51417）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（GenBank Accession
No. S65876）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（GenBank Accession
No. M81385）；ＴＩｘ（GenBank Accession No. S7748
2）；ＧＣＮＦ（GenBank Accession No. U14666）など
が挙げられる。ホモ二量体型受容体としては、例えばレ
チノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがあ
る）α（GenBank Accession No. X52773）、ＲＸＲβ
（GenBankAccession No. M84820）、ＲＸＲγ（GenBank
Accession No. U38480）；ＣＯＵＰα（GenBank Acces
sion No. X12795）、ＣＯＵＰβ（GenBank Accession N
o.M64497）、ＣＯＵＰγ（GenBank Accession No. X127
94）；ＴＲ２α（GenBankAccession No. M29960）、Ｔ
Ｒ２β（GenBank Accession No. L27586）；またはＨＮ
Ｆ４α（GenBank Accession No. X76930）、ＨＮＦ４γ
（GenBank Accession No. Z49826）などが形成するホモ
二量体が挙げられる。

【００５６】ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上
記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたは
ＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略
記することがある）α（GenBank Accession No. X0661
4）、ＲＡＲβ（GenBank Accession No. Y00291）、Ｒ
ＡＲγ（GenBank Accession No. M24857）；甲状腺ホル
モン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（Ge
nBank Accession No. M24748）、ＴＲβ（GenBank Acce
ssion No. M26747）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（Ge
nBank Accession No. JO3258）；ペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがあ
る）α（GenBank Accession No. L02932）、ＰＰＡＲβ
（ＰＰＡＲδ）（GenBank Accession No. U10375）、Ｐ
ＰＡＲγ（GenBank Accession No. L40904）；ＬＸＲα
（GenBank Accession No. U22662）、ＬＸＲβ（GenBan
k Accession No. U14534）；ＦＸＲ（GenBank Accessio
n No.U18374）；ＭＢ６７（GenBank Accession No. L29
263）；ＯＮＲ（GenBank Accession No. X75163）；お
よびＮＵＲα（GenBank Accession No. L13740）、ＮＵ
Ｒβ（GenBank Accession No. X75918）、ＮＵＲγ（Ge
nBank Accession No. U12767）から選ばれる１種の受容
体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。

【００５７】本発明化合物は、上記したレチノイド関連
受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ
α、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖
剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲ
δ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れたリガンド活性を有す
る。さらに、本発明化合物は、レチノイドＸ受容体とペ
ルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ
二量体型受容体、好ましくはＲＸＲαとＰＰＡＲγとが
形成するヘテロ二量体型受容体におけるペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有
する。よって、本発明のレチノイド関連受容体リガンド
は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまた
はレチノイドＸ受容体リガンドとして好適に用いられ
る。

【００５８】（１８）対象疾患 本発明化合物および本発明の医薬組成物は、例えば糖尿
病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予
防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高
コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）
の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン
感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired Glucos
e Tolerance）］の予防・治療剤；および耐糖能不全か
ら糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。

【００５９】糖尿病の判定基準については、１９９９年
に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されてい
る。この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以
上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２
時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍ
ｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態
である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時
血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍ
ｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５
ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）で
ない状態を、「境界型」と呼ぶ。

【００６０】また、糖尿病の判定基準については、１９
９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年に
ＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。これら
の報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿
におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であ
り、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈
血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上
を示す状態である。また、上記報告によれば、耐糖能不
全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃
度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口
ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコー
ス濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満
を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空
腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１
０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ
（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯ
の報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Gluco
se）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静
脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未
満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemi
a）と呼ぶ。本発明化合物および本発明の医薬組成物
は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、
境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glu
cose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）
の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化
合物および本発明の医薬組成物は、境界型、耐糖能異
常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦ
Ｇ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進
展を防止することもできる。

【００６１】本発明化合物および本発明の医薬組成物
は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜
症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧
昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器
感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病
性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血
行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液
質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液
質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性
免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢
胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシ
ー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高
血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィ
ー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒
中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高イ
ンスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫
瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性
腸症候群、急性または慢性下痢、内臓肥満症候群の予防
・治療剤としても用いることができる。また、本発明化
合物および本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍、急性ま
たは慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う
腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善など
にも用いることができる。さらに、本発明化合物および
本発明の医薬組成物は、食欲を調整（亢進または抑制）
するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚
食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤
として用いることもできる。本発明化合物のうち、化合
物（Ｉ）は、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形
性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎
症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非
アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性
大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）などの予防・治療剤として
も用いることができる。また、化合物（Ｉ）は、総コレ
ステロール低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数［（Ｈ
ＤＬコレステロール／総コレステロール）×100］を上
昇させるため、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化
症等）などの予防・治療剤としても用いることができ
る。

【００６２】本発明化合物および本発明の医薬組成物
は、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療薬と
しても用いられる。ここで、ＴＮＦ−αが関与する炎症
性疾患とは、ＴＮＦ−αの存在により発症し、ＴＮＦ−
α抑制効果を介して治療され得る炎症性疾患である。こ
のような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症
（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、慢
性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、
痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉
頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンに
より引き起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられ
る。本発明化合物および本発明の医薬組成物は、アポト
ーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾
患の予防・治療薬としても用いられる。ここで、アポト
ーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウイル
ス疾患（例、エイズ、劇症肝炎など）、神経変性疾患
（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性など）、脊髄異形成
疾患（例、再生不良性貧血など）、虚血性疾患（例、心
筋梗塞、脳卒中など）、肝疾患（例、アルコール性肝
炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎など）、関節疾患（例、変形性
関節症など）、アテローム性動脈硬化症などが挙げられ
る。本発明化合物および本発明の医薬組成物は、内臓脂
肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝
改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リ
ポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の
予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナン
ト低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、
高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
本発明化合物および本発明の医薬組成物は、上記した各
種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予
防および進展抑制にも用いられる。本発明化合物および
本発明の医薬組成物は、ミダゾラム、ケトコナゾールな
どと組み合わせて用いることもできる。

【００６３】本発明化合物および本発明の医薬組成物の
投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状など
によっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投
与する場合、有効成分である本発明化合物を通常１回量
として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは
０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．
１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回
投与するのが望ましい。

【００６４】（１９）薬剤の併用 本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療
剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療
法剤、免疫療法剤、骨粗鬆症治療剤、抗痴呆剤、勃起不
全改善剤、尿失禁・頻尿治療剤などの薬剤（以下、併用
薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。
この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定
されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよ
いし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与
量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択
することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配
合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み
合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投
与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対
し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。

【００６５】なお、糖尿病治療剤としては、インスリン
製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インス
リン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合
成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改
善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシ
グリタゾン、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、Ｍ
ＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−
０１１、ＦＫ−６１４等）、α−グルコシダーゼ阻害剤
（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エ
ミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミ
ン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促
進剤［例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グ
リベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、ト
ラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリ
メピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリ
ニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまた
はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１等］、アミリン
アゴニスト（例、プラムリンチド等）、フォスフォチロ
シンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、ジ
ペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰ
Ｐ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３ア
ゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１
−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ
−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ４０１４０
等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ
阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グル
カゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotran
sporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等が挙げられ
る。

【００６６】糖尿病性合併症治療剤としては、アルドー
ス還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタ
ット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレス
タット、フィダレスタット、ＳＮＫ−８６０、ＣＴ−１
１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤ
ＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１
等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、
ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマ
イド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素
消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チア
プリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤と
しては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化
合物（例、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバス
タチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタ
チン、イタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウ
ム塩）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグ
リセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、
ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラー
ト、クリノフィブラート等）等が挙げられる。降圧剤と
しては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプト
プリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテン
シンII拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサ
ルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタ
ン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮
抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、
エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げ
られる。

【００６７】抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬
（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フ
ェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキ
サンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノール
アミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬
（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ
−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−
３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ
−１９６０８５、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲
抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因
子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチト
リプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿
剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸
ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブ
ロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロ
ペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロ
チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチ
アジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラク
トン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、
アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系
製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド
等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレ
タニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。

【００６８】化学療法剤としては、例えばアルキル化剤
（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド
等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオ
ロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシ
ン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビン
クリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチ
ン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。
なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロン
あるいはネオフルツロンなどが好ましい。免疫療法剤と
しては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジ
ペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のあ
る多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン
等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、
インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コ
ロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリス
ロポエチン等）などが挙げられ、中でもＩＬ−１、ＩＬ
−２、ＩＬ−１２などが好ましい。

【００６９】骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファ
カルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（ca
lcitriol）、エルカルトニン（elcaltonin）、サケカル
シトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（es
triol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン
酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンド
ロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydra
te）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate dis
odium）等が挙げられる。抗痴呆剤としては、例えばタ
クリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバス
チグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamin
e）等が挙げられる。勃起不全改善剤としては、例えば
アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフ
ィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。尿失禁
・頻尿治療剤としては、例えば塩酸フラボキサート（fl
avoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxyb
utynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propive
rine hydrochloride）等が挙げられる。

【００７０】さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作
用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナ
ーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リ
サーチ（Cancer Reseach）、第４９巻、５９３５〜５９
３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メ
ゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニ
カル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncolog
y）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖
質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラ
ミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献
はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコ
サペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ
・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８
巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、
ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮ
Ｆ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する
抗体なども本発明化合物と併用することができる。

【００７１】併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、
インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、
ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはス
ルホニルウレア剤）などである。上記併用薬剤は、２種
以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上
の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとして
は、例えば以下のものが挙げられる。 １）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤； ２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進
剤（好ましくはスルホニルウレア剤）； ３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ
阻害剤； ４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤； ５）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびビ
グアナイド剤； ６）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびイ
ンスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア
剤）； ７）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびα
−グルコシダーゼ阻害剤； ８）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナイド
剤； ９）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤
（好ましくはスルホニルウレア剤）およびα−グルコシ
ダーゼ阻害剤；および １０）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤および
α−グルコシダーゼ阻害剤。

【００７２】本発明化合物または医薬組成物が併用薬剤
と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、
それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減でき
る。特に、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促
進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）およびビグアナ
イド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、
これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安
全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高
脂血剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの
剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防
止できる。

【００７３】（２０）製造法 以下、本発明化合物の製造法について説明する。なお、
化合物（Ｉ）は、化合物（II）に含まれるので、化合物
（II）の製造法について説明する。本発明の化合物（I
I）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｆ法
あるいはこれらに準ずる方法により製造することができ
る。 ［Ａ法］

【化１０】 ［式中、Ｚはヒドロキシ基、ハロゲン原子またはＯＳＯ
₂Ｒ¹⁶（Ｒ¹⁶は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０
のアリール基を示す。）で表される基を、その他の記号
は前記と同意義を示す。］ Ｒ¹⁶で示される「炭素数１〜４のアルキル基」および
「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい炭
素数６〜１０のアリール基」における炭素数１〜４のア
ルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec.-ブチル、t.-ブチル
が挙げられ、なかでもメチルが好ましい。Ｒ¹⁶で示され
る「炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい
炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数６〜１０
のアリール基としては、フェニル、ナフチルが挙げら
れ、なかでもフェニルが好ましい。

【００７４】本法では、化合物（III）と化合物（IV）
との反応により化合物（II）を製造する。Ｚがヒドロキ
シ基の場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シン
セシス(Synthesis) １頁 （１９８１年）に記載の方
法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわ
ち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の
存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィ
ン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。親電子剤
としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカ
ルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジ
ンなどが挙げられる。有機リン化合物および親電子剤の
使用量は、化合物(IV)に対し、好ましくは１〜５モル当
量である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例
えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンな
どのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのス
ルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜
の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−
５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。

【００７５】Ｚがハロゲン原子またはＯＳＯ₂Ｒ¹⁶で表
される基の場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在
下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基
としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化
ナトリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム t.-ブトキシドな
どのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。これ
ら塩基の使用量は、化合物(IV)に対し、好ましくは１〜
５モル当量である。反応に悪影響を及ぼさない溶媒とし
ては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げ
られる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いて
もよい。反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好まし
くは−１０〜１００℃である。反応時間は、通常、０．
５〜２０時間である。このようにして得られる化合物
（II）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００７６】なお、上記Ａ法で原料化合物として用いら
れる化合物（III）および化合物（IV）は、公知化合物
であり、例えばＺがヒドロキシ基である化合物（III）
は、ＥＰ−Ａ ７１０６５９に記載されている。また、
化合物（III）は、ＥＰ−Ａ６２９６２４（特開平７−
５３５５５）、ＷＯ ９８／０３５０５等に記載されて
いる。さらに、化合物（III）は、これらの公報に記載
された方法に準ずる方法によって製造することもでき
る。一方、化合物（IV）は、例えばヨールナル フィア
プラクティシェ ヘミー（Journal fur Praktische C
hemie）、３１１巻、３７０頁（１９６９年）；カナデ
ィアン ジャーナル オブ ケミストリー（Canadian J
ournal of Chemistry）、４８巻、１９４８頁（１９７
０年）；ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミ
ストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、２
５巻、１２８３頁（１９８８年）等に記載されている。
また、化合物（IV）は、これらの文献に記載された方法
に準ずる方法によって製造することもできる。

【００７７】一般式（II）中、Ｒ²が置換されていても
よい脂肪族炭化水素基などで置換されたフェニルである
化合物（II−１）は、以下のＢ法によっても製造され
る。 ［Ｂ法］

【化１１】 ［式中、Ｗはそれぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化
水素基、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を示
し、その他の記号は前記と同意義を示す。］Ｗで示され
る「それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、
芳香族炭化水素基または芳香族複素環基」としては、Ｒ
¹における置換基として例示した「置換されていてもよ
い脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族
炭化水素基」および「置換されていてもよい芳香族複素
環基」が挙げられる。

【００７８】本法では、化合物（II−１）とホウ酸化合
物（Ｖ）との反応により、化合物（II−２）を製造す
る。本反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル
オブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organ
ic Chemistry）、５８巻、２２０１頁（１９９３年）あ
るいはジャーナル オブ オーガニック ケミストリー
（Journal of Organic Chemistry）、６０巻、１０６０
頁（１９９５年）に記載の方法に従い、金属触媒および
塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れる。金属触媒としては、例えば０価のパラジウム、０
価のニッケルなどが挙げられる。ここで、０価のパラジ
ウム触媒としては、例えばトリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウムなどが、０価のニッケル触媒として
は、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセンニッケルなどが挙げられる。塩基としては、例
えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素
塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩；リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩
などが挙げられる。金属触媒の使用量は、化合物（II−
１）に対し、例えば０．０１〜１モル当量、好ましくは
０．０５〜０．５モル当量である。塩基の使用量は、化
合物（II−１）に対し、例えば１〜２０モル当量、好ま
しくは１〜１０モル当量である。反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、溶媒の種類は、金属
触媒の種類により適宜選択される。ホウ酸化合物（Ｖ）
の使用量は、化合物（II−１）に対し、例えば１〜７モ
ル当量、好ましくは１〜５モル当量である。反応温度
は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃
である。反応時間は、通常、０．１〜２４時間である。
このようにして得られる化合物（II−２）は、公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。

【００７９】なお、上記Ｂ法で原料化合物として用いら
れる化合物（II−１）は、例えば上記Ａ法により製造さ
れる。また、化合物（Ｖ）は、例えばオーガニック シ
ンセシス（Organic Synthesis）、３９巻、３頁（１９
５９年）；ジャーナル オブアメリカン ケミカル ソ
サイエティー（Journal of American Chemical Societ
y）、９４巻、４３７０頁（１９７２年）等に記載され
た公知化合物である。また、化合物（Ｖ）は、これらの
文献に記載された方法に準ずる方法によって製造するこ
ともできる。

【００８０】化合物（II）は、以下のＣ法あるいはＤ法
によっても製造することができる。 ［Ｃ法］

【化１２】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（VI）と化合物（VII）との反応によ
り、化合物（II）を製造する。本反応は、自体公知の方
法により行われる。本反応は、例えば酸あるいは塩基の
存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。酸
としては、例えば塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸な
どが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア（水）
などが挙げられる。酸または塩基の使用量は、通常、化
合物（VI）に対し、１〜１０モル当量である。反応に影
響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタ
ノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシド、酢
酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合
で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−５０℃
〜１５０℃、好ましくは−１０℃〜１２０℃である。反
応時間は、通常、０．１〜２４時間である。このように
して得られる化合物（II）は、公知の分離精製手段、例
えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、
クロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００８１】上記Ｃ法で原料化合物として用いられる化
合物（VI）は、自体公知の方法、例えばジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Journal of Organic
Chemistry）、３６巻、３８３６ページ（１９７１年）
などに記載されている方法、あるいはそれに準じた方法
により製造することができる。

【００８２】［Ｄ法］

【化１３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（VIII）と化合物（IX）との反応によ
り、化合物（II）を製造する。本反応は、Ａ法における
化合物（III）と化合物（IV）との反応と同様にして行
われる。このようにして得られる化合物（II）は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。

【００８３】上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化
合物（IX）は、例えば下記Ｇ法により製造することがで
きる。 ［Ｇ法］

【化１４】 ［式中の記号は前記と同意義を示す］ 本法は、Ａ法における化合物（III）と化合物（IV）と
の反応と同様にして行われる。化合物（XI）の−ＹＨの
部分は保護して縮合反応を行い、反応後脱保護してもよ
い。保護基としては、ベンジル基、メトキシメチル基あ
るいはシリル基（例、トリメチルシリル基、ｔ．−ブチ
ルジメチルシリル基など）などが用いられる。

【００８４】一般式（II）中、Ｒ³がＯＨである化合物
（II−４）は、例えば以下のＥ法によって製造される。 ［Ｅ法］

【化１５】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（II−３）を加水分解して化合物（II
−４）を製造する。本加水分解反応は、常法に従い、酸
または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸として
は、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが挙げら
れる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド
などのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ
金属などが挙げられる。酸または塩基の使用量は、通
常、化合物（II−３）に対して過剰量である。好ましく
は、酸の使用量は、化合物（II−３）に対し、２〜５０
当量、塩基の使用量は、化合物（II−３）に対し、１．
２〜５当量である。含水溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；ジメチルスルホキシ
ドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水
との混合溶媒などが挙げられる。反応温度は、通常、−
２０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜２０時間である。このよう
にして得られる化合物（II−４）は、公知の分離精製手
段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、
転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製すること
ができる。なお、上記Ｅ法で原料化合物として用いられ
る化合物（II−３）は、例えば上記Ａ法〜Ｄ法により製
造される。

【００８５】一般式（II）中、Ｒ³がＮＲ⁹Ｒ¹⁰である化
合物（II−５）は、例えば以下のＦ法によって製造され
る。 ［Ｆ法］

【化１６】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］ 本法では、化合物（II−４）をアミド化して化合物（II
−５）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例え
ば、化合物（II−４）と化合物（Ｘ）とを縮合剤（例、
ジシクロヘキシルカルボジイミドなど）を用いて直接縮
合させる方法、あるいは化合物（II−４）の反応性誘導
体と化合物（Ｘ）とを適宜反応させる方法等を用いて行
われる。ここにおいて化合物（II−４）の反応性誘導体
としては、例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、
酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物
（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イシブチル炭酸との
無水物など）などが挙げられる。

【００８６】例えば酸ハライドを用いる場合、反応は、
塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われ
る。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げら
れる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、
クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸
エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の
割合で混合して用いてもよい。化合物（Ｘ）の使用量
は、化合物（II−４）に対して、通常１〜１０モル当
量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度は、通
常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は０．５〜２
０時間である。また、混合酸無水物を用いる場合、化合
物（II−４）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メ
チル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）
を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に反応さ
せ、さらに化合物（Ｘ）と反応させる。化合物（Ｘ）の
使用量は、化合物（II−４）に対して、通常１〜１０モ
ル当量、好ましくは１〜３モル当量である。反応温度
は、通常、−３０℃〜１００℃である。反応時間は、通
常、０．５〜２０時間である。このようにして得られる
化合物（II−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００８７】前記の各反応において、原料化合物が置換
基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニル
を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的
に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反
応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化
合物を得ることができる。アミノの保護基としては、例
えば、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、ア
セチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ−カル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、ベンゾイ
ル、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカル
ボニルなど）、Ｃ_7-14アラルキルオキシ−カルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメ
トキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチル
シリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジ
エチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニル（例、１−アリ
ルなど）などが挙げられる。これらの基は、１ないし３
個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよ
い。

【００８８】カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ_7-11アラ
ルキル（例、ベンジルなど）、フェニル、トリチル、シ
リル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメ
チルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6ア
ルケニル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。こ
れらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニ
トロなどで置換されていてもよい。

【００８９】ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、
トリチル、Ｃ_7-10アラルキル（例、ベンジルなど）、ホ
ルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、
プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ_7-10アラルキル−
カルボニル（例、ベンジルカルボニルなど）、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル
（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルジエチルシリルなど）、Ｃ_2-6アルケニ
ル（例、１−アリルなど）などが挙げられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピルなど）、Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロな
どで置換されていてもよい。

【００９０】カルボニルの保護基としては、例えば、環
状アセタール（例、１，３−ジオキサンなど）、非環状
アセタール（例、ジ−Ｃ_1-6アルキルアセタールなど）
などが挙げられる。また、これらの保護基の除去方法
は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グルー
プス イン オーガニック シンセシス（Protective G
roups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons
刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。
例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒド
ラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テ
トラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、
トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨ
ージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用す
る方法、還元法などが用いられる。

【００９１】化合物（II）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（II）として含有されるとともに、自体公知
の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得る
ことができる。例えば、化合物（II）に光学異性体が存
在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も
化合物（II）に包含される。光学異性体は自体公知の方
法により製造することができる。具体的には、光学活性
な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

【００９２】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマ
ー法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデ
ル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−
酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−
フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジ
ン、ブルシンなど）と塩を形成させ、これを分別再結晶
法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリー
の光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズな
どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、
種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エ
タノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニト
リル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど）を単独
あるいは混合した溶液として展開させることにより、光
学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフ
ィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。

【００９３】３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）など
を経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な
処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光
学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内に
ヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合
物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、
（−）−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すこ
とにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアス
テレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン
酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはア
ルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれ
アミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られ
る。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるい
は塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の
光学異性体に変換される。

【００９４】

【発明の実施の形態】以下に、試験例、参考例、実施例
および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらにより限定されるものではない。ま
た、以下の参考例および実施例において、％は特記しな
い限り重量パーセントを示す。さらに、室温は１〜３０
℃の温度を示す。本明細書において、塩基やアミノ酸な
どを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍ
ｍｉｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅ
ｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における
慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。また
アミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示
しなければＬ体を示すものとする。

【００９５】本願明細書の配列表の配列番号は、以下の
配列を示す。 〔配列番号：１〕参考例１で用いられるプライマーPAG-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号：２〕参考例１で用いられるプライマーPAG-
Lの塩基配列を示す。 〔配列番号：３〕参考例２で用いられるプライマーXRA-
Uの塩基配列を示す。 〔配列番号：４〕参考例２で用いられるプライマーXRA-
Ｌの塩基配列を示す。 〔配列番号：５〕参考例４で用いられるPPRE-Ｕの塩基
配列を示す。 〔配列番号：６〕参考例４で用いられるPPRE-Ｌの塩基
配列を示す。 〔配列番号：７〕参考例４で用いられるプライマーTK-U
の塩基配列を示す。 〔配列番号：８〕参考例４で用いられるプライマーTK-
Ｌの塩基配列を示す。

【００９６】

【実施例】試験例１ マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）
低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．
０１％（実施例２の化合物）または０．００５％（実施
例４の化合物）の割合で混合し、肥満・２型糖尿病モデ
ルであるKKA^yマウス（１１〜１２週齢、１群５匹）に自
由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を
眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグル
コースおよびトリグリセリドを、それぞれＬタイプワコ
ーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬタイプワコーＴＧ・Ｈ
（和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を
［表１］に示す。表中の値は、被検化合物非投与群の値
を１００％とした場合の被検化合物投与群の低下率
（％）を表す。

【表１】 被検化合物 血糖低下作用 血中脂質低下作用 （実施例番号） （％） （％） ２ ３０ ２２ ４ ５４ ９０ このように本発明化合物は、強力な血糖低下作用および
血中脂質低下作用を有することが分かった。従って、こ
れらの化合物は糖尿病、高脂血症（特に、高トリグリセ
リド血症）、耐糖能障害などの予防・治療剤として有用
であることが分かる。

【００９７】試験例２ マウスにおける総コレステロール低下作用および血漿抗
動脈硬化指数上昇作用被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−
２、日本クレア）に０．００５％の割合で混合し、肥満
・２型糖尿病モデルであるＫＫＡ^yマウス（12週齢、1群
5匹）に自由に4日間与えた。この間、水は自由に与え
た。血液を眼底静脈叢から採取し、血液から分離した血
漿を用いて成分測定を行った。総コレステロールは、Ｌ
タイプワコーコレステロール（和光純薬）で定量した。
また、血漿の一部に、アポＢ含有リポ蛋白沈殿試薬（和
光純薬）を加えて、非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させ、その
上清のコレステロール（ＨＤＬコレステロール）を測定
した。これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指
数［（ＨＤＬコレステロール／総コレステロール）×10
0］を算出した。結果を［表２］に示す。表中、「総コ
レステロール低下作用（％）」は、被検化合物非投与群
の総コレステロール値を１００％とした場合の被検化合
物投与群の総コレステロール値の低下率（％）を表す。
また、「血漿抗動脈硬化指数上昇作用（％）」は、被検
化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を１００％とした
場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率
（％）を表す。

【表２】 被検化合物 総コレステロール 血漿抗動脈硬化指数（実施例番号） 低下作用 （％） 上昇作用 （％） ４ ２２ ３９ このように本発明化合物は、総コレステロール低下作用
および血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有することが分か
った。従って、本発明化合物は、高コレステロール血症
あるいは低ＨＤＬコレステロール血症のような血漿リポ
蛋白プロファイルを是正することによる、動脈硬化症な
どの予防・治療剤として有用であることが分かる。

【００９８】試験例３（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ
二量体リガンド活性） 後述の参考例５で得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４Ｅ
ＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライ
フテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、米
国］を含むハムＦ１２培地（日水製薬製）で培養した
後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コース
ター社（Corning Coster Corporation）製、米国］へ２
×１０⁴ cells／well となるように播種し、３７℃の炭
酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。９６ウェル
ホワイトプレートをＰＢＳ（Phosphate-buffered salin
e）で洗浄後、９０μl の０.１％脂肪酸不含ウシ血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物
１０μl とを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベータ
ー中で４８時間培養した。培地を除去後、ビッカジーン
７.５（和光純薬製）を４０μl 添加し、撹拌後、ルミ
スター（Lumistar）［ビー・エム・ジー・ラブテクノロ
ジーズ社（ＢＭＧ Labtechnologies ＧmbＨ）製、ドイ
ツ］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。被検化
合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、
各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出
した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲ
ＩＳＭ）２.０１［グラフパッド ソフトウェア社（Gra
phPad Software, Inc.）製、米国］を用いて解析するこ
とにより、被検化合物のＥＣ₅₀値（誘導倍率の最大値の
５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を［表３］
に示した。

【表３】 このように、本発明化合物は、強力なＰＰＡＲγ−ＲＸ
Ｒα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かっ
た。

【００９９】参考例１（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクロー
ニング） ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、グリーン（Greene）らが報告［ジーン・エク
スプレッション（Gene Expr.）、１９９５年、４（４−
５）巻、２８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子
の塩基配列を参考に作製したプライマーセット PAG-U：5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA
GAG-3'（配列番号：１） PAG-L：5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA
GTC-3'（配列番号：２） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μ
l、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水
１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト心臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ Ｐ
ＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKa
Ra ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μ
l、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００
（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５
分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パ
ーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で
２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で
２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分
間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１
％）電気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１.４kbのＤ
ＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue-Ｔ vector
（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＰＰＡ
Ｒγを得た。

【０１００】参考例２（ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニ
ング） ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 cＤＮＡ
（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Clone cＤＮＡ）を
鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Mangel
sdorf, D. J.）らが報告［ネイチャー（Nature）、１９
９０年、３４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］し
ているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプラ
イマーセット XRA-U：5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC
CTG-3'（配列番号：３） XRA-L：5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC
CTC-3'（配列番号：４） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造製）を用いたホット
・スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×Ｌ
Ａ ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μ
l、１２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水
１０μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として
ヒト腎臓 cＤＮＡ（１ng／ml）を１μl、１０×ＬＡ Ｐ
ＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液１μl、TaKa
Ra ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymerase（宝酒造製）０.５μ
l、滅菌蒸留水２４.５μl を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇem １００
（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５
分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製し
た。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パ
ーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で
２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で
２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分
間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１
％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１.４kbのＤＮ
Ａ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blue−Ｔ vector
（宝酒造製）に挿入し、プラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲ
αを得た。

【０１０１】参考例３（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドの作製） プラスミド pＶgＲＸＲ［インビトロゲジェン（Invitro
gen）社製、米国］の７.８kb FspI−NotI 断片と参考例
２で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＲＸＲαのＲＸＲ
α遺伝子を含む０.９kb FspI−NotI 断片を連結し、プ
ラスミド pＶgＲＸＲ２を作製した。次に、pＶgＲＸＲ
２を BstXI で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ
（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、KpnI
で切断することにより、６.５kbのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例１で得られたプラスミド pＴＢＴ−hＰＰ
ＡＲγを Sal I で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラー
ゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、Kp
nI で切断することにより、１.４kbのヒトＰＰＡＲγ遺
伝子を含むＤＮＡ断片を得た。両ＤＮＡ断片を連結する
ことにより、プラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγを
構築した。

【０１０２】参考例４（レポータープラスミドの作製） アシル CoA オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント
（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５'末端リン
酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。 PPRE-U：5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-
3'（配列番号：５） PPRE-L：5'-pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-
3'（配列番号：６） まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした
後、プラスミド pBlueScript ＳＫ＋の SalI 部位に挿
入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、Ｐ
ＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド pＢＳＳ−
ＰＰＲＥ４を選択した。ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・
ミニマム・プロモーター（Thymidine kinase minimum p
romoter）（ＴＫプロモーター）領域のクローニング
は、pＲＬ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、
米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Luckow,B）らが報
告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Nucleic Acid
s Res.）１９８７年、１５（１３）巻、５４９０頁］し
ているチミジン・キナーゼ（Thymidine kinase）遺伝子
のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライ
マーセット TK-U：5'-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'（配列番
号：７） TK-L：5'-TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'（配列番
号：８） を用いたＰＣＲ法により行った。ＰＣＲ反応は、Ａmpli
Ｗax ＰＣＲ Ｇem １００（宝酒造）を用いたホット・
スタート（Hot Start）法で行った。まず、１０×ＬＡ
ＰＣＲ Buffer ２μl、２.５mＭ dＮＴＰ溶液３μl、１
２.５μＭプライマー溶液各２.５μl、滅菌蒸留水１０
μl を混合して下層混液とした。また、鋳型として pＲ
Ｌ−ＴＫ vector［プロメガ（Promega）社製、米国］を
１μl、１０×ＬＡ ＰＣＲ Buffer ３μl、２.５mＭ d
ＮＴＰ溶液１μl、TaKaRa ＬＡ Ｔaq ＤＮＡ polymeras
e（宝酒造製）０.５μl、滅菌蒸留水２４.５μl を混合
して上層混液とした。

【０１０３】上記した下層混液にＡmpliＷax ＰＣＲ Ｇ
em １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分
間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応
液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイ
クラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした
後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒
間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、
７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロ
ースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む
１４０bのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、pＴ７ Blu
e−Ｔ vector（宝酒造製）に挿入した。このプラスミド
から制限酵素 BglII と NcoI で切断することにより得
たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミド pＧＬ３−
Basic vector［プロメガ（Promega）社製、米国］の Bg
lII-NcoI 断片と連結してプラスミド pＧＬ３−ＴＫを
作製した。得られたプラスミド pＧＬ３−ＴＫの NheI-
XhoI 断片４.９kbとプラスミド pＢＳＳ−ＰＰＲＥ４の
NheI-XhoI 断片２００b を連結することにより、プラ
スミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。このプ
ラスミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを BamHI（宝酒造
製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造
製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。一
方、pＧＦＰ−Ｃ1（東洋紡製）を Bsu３６I（ＮＥＢ）
で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処
理により末端平滑化し、１.６kbのＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラス
ミド pＧＬ３−４ＥＲＰＰ-ＴＫ neo を構築した。

【０１０４】参考例５（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現
用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ
１細胞への導入と発現細胞の取得） １０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Life Tec
hnologies, Inc.）製、米国］を含むハムＦ１２培地
（日水製薬製）を用いてティッシュカルチャーフラスコ
７５０ml［コーニング コースター社（Corning Costar
Corporation）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細
胞を０.５ｇ／L トリプシン−０.２ｇ／LＥＤＴＡ（エ
チレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Life
Technologies, Inc.）製、米国］処理により剥がした
後、細胞をＰＢＳ（Phosphate-buffered saline）［ラ
イフテクノロジー社（Life Technologies, Inc.）製、
米国］で洗浄して遠心（１０００rpm，５分）し、ＰＢ
Ｓで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社
（Bio-Rad Laboratories）製、米国］を用いて、下記の
条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。即ち、０.４c
m ギャップのキュベットに、８×１０⁶ 細胞と参考例３
で得られたプラスミド pＶgＲＸＲ２−hＰＰＡＲγ １
０μgと参考例４で得られたレポータープラスミド pＧ
Ｌ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ neo １０μg を加え、電圧
０.２５kＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロ
ポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清
を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細
胞を剥がして遠心し、次に、ジェネティシン［ライフテ
クノロジー社（LifeTechnologies, Inc.）製、米国］を
５００μg／mlとゼオシン［インビトロジェン（Invitro
gen）社製、米国］を２５０μｇ／mlになるように加え
た１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、
１０⁴ 細胞／mlとなるように希釈して９６ウェルプレー
ト［コーニング コースター社（Corning Costar Corpo
ration）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガスイン
キュベーター中で培養することによりジェネティシン、
ゼオシン耐性形質転換体を得た。次に、得られた形質転
換株を２４ウェルプレート［コーニング コースター社
（Corning Costar Corporation）製、米国］で培養した
後、１０μＭ 塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシ
フェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲ
α：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。

【０１０５】参考例６ ６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）−２−ナフトアルデヒド（４．８６ｇ）のメタ
ノール（１５０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５３３ｍ
ｇ）を徐々に加えた。室温で１時間かき混ぜた後、反応
混合物に水を加え、析出した６−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ナフタレン
メタノールの結晶（４．６９ｇ，収率９６％）をろ取し
た。この結晶（４．６０ｇ）とテトラヒドロフラン（１
００ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（１．５８ｇ）を
加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に氷水を加
え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾
燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し、４−（６−クロロメチル
−２−ナフトキシメチル）−５−メチル−２−フェニル
オキサゾールの結晶（４．１１ｇ，収率８５％）を得
た。NMR(CDCl₃)δ: 2.47(3H, s), 4.74(2H, s),5.12(2
H, s), 7.4-7.55(4H, m), 7.7-7.8(3H, m), 8.0-8.1 (2
H, m)。

【０１０６】参考例７ ６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）ピリジン−３−カルボアルデヒド（１３．０
ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）−メタノール
（１０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム
（８３５ｍｇ）を徐々に加えた。３０分間かき混ぜた
後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、濃縮し
て、６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）ピリジン−３−メタノールの結晶を得た。
アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し、無色プ
リズム晶（１２．４ｇ，収率９５％）を得た。融点１２
１−１２２℃。 参考例８ ６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）ピリジン−３−メタノール（１２．２ｇ）とト
ルエン（２００ｍｌ）の混合物に、塩化チオニル（５．
３９ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物
に氷水を加え、飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶
出部から、５−クロロメチル−２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジンの結晶
（１１．７ｇ，収率９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点８６−
８７℃。

【０１０７】実施例１ 水素化ナトリウム（６０％、油性、２００ｍｇ）を、４
−（６−クロロメチル−２−ナフトキシメチル）−５−
メチル−２−フェニルオキサゾール（１．８２ｇ）と
（Ｅ）−４−ヒドロキシイミノ−４−フェニル酪酸メチ
ル（１．１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍｌ）溶液に徐々に加え、室温で１時間かき混ぜた。
反応混合物を冷却しながら１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ
₄）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ
／ｖ）溶出部から（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ナフチ
ルメトキシイミノ］−４−フェニル酪酸メチルの結晶
（１．８０ｇ，収率６７％）を得た。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルから再結晶し、淡黄色プリズム晶を得
た。融点１１１〜１１３℃。 実施例２ （Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）−２−ナフチルメトキシイミ
ノ］−４−フェニル酪酸メチル（１．６０ｇ）をエタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水
溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応
混合物に１規定塩酸を加えて、析出する結晶をろ取し
た。エタノール−イソプロピルエーテルから再結晶し、
（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）−２−ナフチルメトキシイミ
ノ］−４−フェニル酪酸の無色プリズム晶（１．２５
ｇ，収率８０％）を得た。融点１３５〜１３６℃。

【０１０８】実施例３ 水素化ナトリウム（６０％、油性、１０２ｍｇ）を、窒
素雰囲気下、５−クロロメチル−２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ピリジン（８
００ｍｇ）と（Ｅ）−４−ヒドロキシイミノ−４−フェ
ニル酪酸メチル（５２７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）溶液に０℃で徐々に加え、室温で
１．５時間かき混ぜた。反応混合物にジエチルエーテル
（３００ｍｌ）を加え、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後、
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）溶
出部から、（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジルメト
キシイミノ］−４−フェニル酪酸メチル（１．０７ｇ，
収率８７％）を無色油状物として得た。NMR(CDCl₃)δ:
2.48(3H, s), 2.49-2.58(2H, m), 3.0-3.1(2H, m), 3.6
3(3H, s), 5.15(2H, s), 5.31(2H, s), 6.82(2H, d, J=
8.4Hz), 7.34-7.46(6H, m), 7.57-7.69(3H, m), 7.97-
8.05(2H, m), 8.22(1H, d, J=2.2Hz)。 実施例４ （Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジルメトキシイミ
ノ］−４−フェニル酪酸メチル（１．００ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）、水（６ｍｌ）、メタノール
（６ｍｌ）の混合液に溶解し、水酸化リチウム一水和物
（２５９ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応
混合物に１規定塩酸(６．２ｍｌ)を加え、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）
後、濃縮した。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶し、（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジルメトキシ
イミノ］−４−フェニル酪酸の無色プリズム晶（８４３
ｍｇ，収率８７％）を得た。融点１０６〜１０７℃。

【０１０９】 製剤例１（カプセルの製造） １）実施例４の化合物 ３０ mg ２）微粉末セルロース １０ mg ３）乳糖 １９ mg ４）ステアリン酸マグネシウ ム １ mg 計 ６０ mg １）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプ
セルに充填する。

【０１１０】 製剤例２（錠剤の製造） １）実施例４の化合物 ３０ g ２）乳糖 ５０ g ３）トウモロコシデンプン １５ g ４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g ５）ステアリン酸マグネシウ ム １ g １０００錠 計 １４０ g １）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合
し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４gの
４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠す
る。このようにして、１錠あたり実施例４の化合物３０
mgを含有する錠剤１０００錠を得る。

【０１１１】

【発明の効果】本発明化合物および本発明の医薬組成物
は、低毒性であり、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２
型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症
（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血
症、低ＨＤＬ血症等、食後高脂血症）の予防・治療剤；
インスリン感受性増強剤；インスリン抵抗性改善剤；耐
糖能不全（ＩＧＴ）の予防・治療剤；および耐糖能不全
から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
また、本発明化合物および本発明の医薬組成物は、例え
ば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内
障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感
染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、
皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、
口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害
等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核
性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌
疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症
候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症
候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎
炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化
症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、
狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリ
ン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、
高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血
病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急
性または慢性下痢、内臓肥満症候群の予防・治療剤とし
ても用いることができる。また、本発明化合物および本
発明の医薬組成物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃
炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪
心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用い
ることができる。さらに、本発明化合物および本発明の
医薬組成物は、食欲を調整（亢進または抑制）するた
め、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の
投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として
用いることもできる。本発明化合物のうち、化合物
（Ｉ）は、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性
脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎
症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非
アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性
大腸疾患、潰瘍性大腸炎等）、動脈硬化症（例、アテロ
ーム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤としても用い
ることができる。

【０１１２】

【配列表】

ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ ＜１１０＞ Ｔａｋｅｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ， Ｌｔｄ． ＜１２０＞ Ａｌｋｏｘｙｉｍｉｎｏａｌｋａｎｏｉｃ
Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ＜１３０＞ Ｂ００３２５ ＜１５０＞ ＪＰ １１−３２０３１８ ＜１５１＞ １９９９−１１−１０ ＜１６０＞ ８ ＜２１０＞ １ ＜２１１＞ ３３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ １ ＧＴＧＧＧＴＡＣＣＧ ＡＡＡＴＧＡＣＣＡＴ ＧＧＴ
ＴＧＡＣＡＣＡ ＧＡＧ ３３ ＜２１０＞ ２ ＜２１１＞ ３３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ２ ＧＧＧＧＴＣＧＡＣＣ ＡＧＧＡＣＴＣＴＣＴ ＧＣＴ
ＡＧＴＡＣＡＡ ＧＴＣ ３３ ＜２１０＞ ３ ＜２１１＞ ３３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ３ ＴＴＡＧＡＡＴＴＣＧ ＡＣＡＴＧＧＡＣＡＣ ＣＡＡ
ＡＣＡＴＴＴＣ ＣＴＧ ３３ ＜２１０＞ ４ ＜２１１＞ ３３ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ４ ＣＣＣＣＴＣＧＡＧＣ ＴＡＡＧＴＣＡＴＴＴ ＧＧＴ
ＧＣＧＧＣＧＣ ＣＴＣ ３３ ＜２１０＞ ５ ＜２１１＞ ３６ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ５ ＴＣＧＡＣＡＧＧＧＧ ＡＣＣＡＧＧＡＣＡＡ ＡＧＧ
ＴＣＡＣＧＴＴ ＣＧＧＧＡＧ ３６ ＜２１０＞ ６ ＜２１１＞ ３６ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ６ ＴＣＧＡＣＴＣＣＣＧ ＡＡＣＧＴＧＡＣＣＴ ＴＴＧ
ＴＣＣＴＧＧＴ ＣＣＣＣＴＧ ３６ ＜２１０＞ ７ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ７ ＣＣＣＡＧＡＴＣＴＣ ＣＣＣＡＧＣＧＴＣＴ ＴＧＴ
ＣＡＴＴＧ ２８ ＜２１０＞ ８ ＜２１１＞ ２８ ＜２１２＞ ＤＮＡ ＜２１３＞ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＜２２０＞ ＜２２３＞ ＜４００＞ ８ ＴＣＡＣＣＡＴＧＧＴ ＣＡＡＧＣＴＴＴＴＡ ＡＧＣ
ＧＧＧＴＣ ２８

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 7/00 7/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 13/12 13/12 19/02 19/02 19/06 19/06 21/00 21/00 25/02 25/02 27/12 27/12 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 413/12 Ｃ０７Ｄ 413/12

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または
   置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手、酸素原
   子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）
   −または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁶およびＲ⁸は水素原子または置
   換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁷は水素原子また
   は水酸基の保護基を示す）で示される基を；ｎは０ない
   し３の整数を；Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−
   ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸−、−ＣＯＮＲ⁸−または−ＮＲ⁸ＣＯ
   −（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水
   素基を示す）で示される基を；環Ａはそれぞれ１ないし
   ３個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭
   化水素環を；ｐは１ないし８の整数を；Ｒ²は水素原
   子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
   いてもよい複素環基を；ｑは０ないし６の整数を；ｍは
   ０または１を；Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置
   換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ¹⁰
   Ｒ¹¹（Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって水素原子、
   置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよ
   い複素環基、または置換されていてもよいアシル基を示
   し、またＲ¹⁰およびＲ¹¹は結合して環を形成していても
   よい）で示される基を；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異
   なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示
   し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成していてもよい。
   ただし、環Ａが置換されていてもよいインドールである
   とき、Ｙは酸素原子または硫黄原子でなく；Ｙが酸素原
   子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−または−ＮＲ⁸−
   （Ｒ⁸は前記と同意義を示す）であるとき、環Ａは置換
   基を有していてもよいベンゼン環でなく；Ｙが酸素原子
   であり、環Ａがそれぞれ置換されていてもよい４−ピロ
   ン、４−ピリドンまたはピリジン−Ｎ−オキサイドであ
   る時、Ｒ²はそれぞれ保護されていてもよいアミノ基で
   置換されたチアゾールまたはチアジアゾールでない］で
   表される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹が置換されていてもよい複素環基また
   は置換されていてもよい環状炭化水素基である請求項１
   記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹が置換されていてもよい複素環基であ
   る請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｘが結合手である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】ｎが１または２である請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】環Ａが１ないし３個の置換基をそれぞれさ
   らに有していてもよいピリジン環またはナフタレン環で
   ある請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】ｐが１ないし３の整数である請求項１記載
   の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ²が置換されていてもよい炭化水素基で
   ある請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】ｑが０ないし４の整数である請求項１記
    載の化合物。
11. 【請求項１１】Ｒ³が−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置
    換されていてもよい炭化水素基を示す）で示される基で
    ある請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−
    フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−２−ナフチル
    メトキシイミノ］−４−フェニル酪酸メチル；（Ｅ）−
    ４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
    リルメトキシ）−２−ナフチルメトキシイミノ］−４−
    フェニル酪酸；（Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−
    フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジル
    メトキシイミノ］−４−フェニル酪酸メチル；または
    （Ｅ）−４−［６−（５−メチル−２−フェニル−４−
    オキサゾリルメトキシ）−３−ピリジルメトキシイミ
    ノ］−４−フェニル酪酸である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
14. 【請求項１４】一般式 【化２】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す］で表され
    る化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有
    してなる医薬組成物。
15. 【請求項１５】一般式 【化３】 ［式中、Ｒ¹は置換されていてもよい炭化水素基または
    置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手、酸素原
    子、硫黄原子、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ⁶（ＯＲ⁷）
    −または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁶およびＲ⁸は水素原子または置
    換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ⁷は水素原子また
    は水酸基の保護基を示す）で示される基を；ｎは０ない
    し３の整数を；Ｙは酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−
    ＳＯ₂−、−ＮＲ⁸−、−ＣＯＮＲ⁸−または−ＮＲ⁸ＣＯ
    −（Ｒ⁸は水素原子または置換されていてもよい炭化水
    素基を示す）で示される基を；環Ａはそれぞれ１ないし
    ３個の置換基をさらに有していてもよい複素環または炭
    化水素環を；Ｙ¹は置換されていてもよい主鎖の原子数
    が１ないし８の２価の炭化水素残基；Ｒ²は水素原子、
    置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
    もよい複素環基を；ｑは０ないし６の整数を；ｍは０ま
    たは１を；Ｒ³は−ＯＲ⁹（Ｒ⁹は水素原子または置換さ
    れていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹
    （Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は同一または異なって水素原子、置換
    されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複
    素環基、または置換されていてもよいアシル基を示し、
    またＲ¹⁰およびＲ¹¹は結合して環を形成していてもよ
    い）で示される基を；Ｒ⁴およびＲ⁵は、同一または異な
    って水素原子、置換されていてもよい炭化水素基を示
    し、またＲ⁴はＲ²と結合して環を形成していてもよい。
    ただし、Ｙが酸素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂
    −または−ＮＲ⁸−（Ｒ⁸は前記と同意義を示す）である
    とき、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環でな
    い］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロド
    ラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤。
16. 【請求項１６】一般式 【化４】 ［式中の記号は請求項１５記載と同意義を示す］で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含
    有してなる高脂血症の予防・治療剤。
17. 【請求項１７】一般式 【化５】 ［式中の記号は請求項１５記載と同意義を示す］で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含
    有してなる耐糖能不全の予防・治療剤。
18. 【請求項１８】一般式 【化６】 ［式中の記号は請求項１５記載と同意義を示す］で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含
    有してなるレチノイド関連受容体機能調節剤。
19. 【請求項１９】ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リ
    ガンドである請求項１８記載の剤。
20. 【請求項２０】レチノイドＸ受容体リガンドである請求
    項１８記載の剤。
21. 【請求項２１】一般式 【化７】 ［式中の記号は請求項１５記載と同意義を示す］で表さ
    れる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含
    有してなるインスリン抵抗性改善剤。