SK16412000A3

SK16412000A3 - Deriváty kyseliny oxyiminoalkánovej

Info

Publication number: SK16412000A3
Application number: SK1641-2000A
Authority: SK
Inventors: Yu Momose; Hiroyuki Odaka; Hiroshi Imoto; Hiroyuki Kimura; Junichi Sakamoto
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-05-11
Filing date: 1999-05-10
Publication date: 2001-08-06
Also published as: US20030186985A1; ATE272625T1; IL139470A0; EP1077957A1; AR029876A1; JP2000198772A; ES2226377T3; NO20005531D0; LV12606A; CN1148361C; HUP0103714A3; KR100388120B1; PT1077957E; AU3629799A; EP1428531A1; DE69919156D1; NO317426B1; US6251926B1; KR20010021523A; CO5040066A1

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka nových derivátov kyseliny oxyiminoalkánovej, ktoré majú hypoglykemický účinok a hypolipidemický účinok, nového farmaceutického prostríedka a adjustora funkcie retinoidom príbuzného receptora, ktorý obsahuje kyselinu oxyiminoalkánovú. Tieto nové deriváty kyseliny oxyiminoalkánovej, farmaceutické prostriedky a adjustory funkcie retinoidom príbuzného receptora sú užitočné ako činidlo na prevenciu a/alebo liečbu diabetu mellitus, hyperlipemie, narušenej znášanlivosti voči glukóze, zápalových ochorení, artériosklerózy apod.

Doterajší stav techniky

Príkladom známych derivátov kyseliny oxyiminoalkánovej sú medziprodukty, ktoré sa použijú pri výrobe β-laktámových zlúčenín (japonská patentová prihláška KOKAI č. 49382/1983, 167576/1984, 77391/1987, 192387/1987, 47186/1991) a zlúčeniny, ktoré majú inhibičný účinok na biosyntézu leukotrienu (napríklad W096/02507).

Pri týchto zlúčeninách sa však dosiaľ neopísali ich hypoglykemické, hypolipidemické účinky, ani ich aktivita ako adjustora funkcie retinoidom príbuzného receptora.

Na druhej strane sa oximové deriváty opisovali ako profylaktické a/alebo terapeutické činidlá proti hyperlipémii a hyperglykémii (napríklad japonská patentová prihláška KOKAI č. 48779/1997,323929/1977), ale tieto deriváty nie sú deriváty kyseliny oxyiminoalkánovej.

Navyše, zatiaľ čo derivát kyseliny fenylalkanoylovej, ktorý má v polohe 4 substituovanú hydroxylovú skupinu sa opisuje (napríklad vo WO97/31907, WO97/25042) ako agonista peroxizomového gama receptoru aktivovaného proliferátorom (v tejto špecifikácii miestami uvádzaného pod skratkou agonista PPAR₇), ktorý je jedným z adjustorov funkcie retinoidom príbuzného receptora, tento derivát nie je derivátom kyseliny oxyiminoalkánovej.

Peroxizomový gama receptor aktivovaný proliferátorom (PPARy) patrí do širšej skupiny intranukleámych hormónových receptorov, ktorých zástupcom je receptor steroidných hormónov a receptor tyroidných honnónov, indukuje sa pre expresiu pri veľmi včasnej fáze diferenciácie tukových buniek a hrá dôležitú úlohu ako riadiaci regulátor diferenciácie tukových buniek. PPARy je nadviazaný k adjustoru funkcie za vzniku diméru s receptorom retinoidu X (RXR), a je tiež (opravená stránka) nadviazaný k zodpovedajúcemu miestu cieľového géna v jadre, kde priamo ovláda (aktivuje) účinnosť transkripcie. Nedávno sa dokázalo, že metabolit prostaglandínu D2, totiž 15-deoxy-A^12,14prostaglandín J₂, je endogenným agonistom PPAR,, a že niektoré činidlá zvyšujúce citlivosť voči inzulínu, ako je derivát tiazolíndiónu, majú agonistickú aktivitu voči PPAR, súbežne so schopnosťou znižovať hladinu krvného cukru a podporovať diferenciáciu tukových buniek [Celí, zv. 83, str. 803 (1995), The Journal of Biological Chemistry, zv. 270, str. 12953 (1995), Journal of Medicinal Chemistry, zv. 39, str. 655 (1996)]. Ešte neskoršie sa zistilo, že 1) PPAR, sa exprimuje v ľudských kultúrach, od sarkómu odvodených tukových buniek, ktorých rast sa terminuje prídavkom agonistu PPAR, [Proceedings of the National Academy of Science of Th e United States of America, zv. 94, str. 237 (1997)], 2) nesteroidné protizápalové činidlo, ako je indometacin a fenoprofen, má agonistickú aktivitu voču PPAR, [The Journal of Biological Chemistry,zv. 272, str. 3406 (1997)], 3) PPAR, sa vysoko exprimuje v aktivovanom makrofágu, a prídavok jeho agonistu slúži na inhibíciu transkripcie génu podieľajúceho sa na zápale [Náture, zv. 391, str. 79 (1998)] a 4) agonista PPAR, inhibuje tvorbu zápalových cytokínov (TNFa, IL-Ιβ, EL-6) monocytom [Náture, zv. 391, str. 82 (1998)].

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je opísať nový derivát kyseliny oxyiminoalkánovej a adjustor funkcie retinoidom príbuzného receptora, pričom tento adjustor má vynikajúci hypoglykemický účinok a hypolipidemický účinok a je užitočný ako činidlo na prevenciu a/alebo liečbu diabetu mellitus, hyperlipemie, narušenej znášanlivosti voči glukóze, zápalových ochorení a artériosklerózy.

Predkladaný vynález sa týka

1) zlúčeniny znázornenej vzorcom (1-1)

¹ \/^R ₂)_p-O-N=C-(CH^-<C)_m-Cí=(S--R (l-l) v ktorom R¹ je substituovaná uhľovodíková skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina;

X je väzba, —CO—, —CH(0H)— alebo skupina znázornená ako —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo voliteľne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do troch; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina znázornená ako —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh voliteľne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jednej do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxyiová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR’R¹⁰ (R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu alebo prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spojené dohromady za vzniku kruhu); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm alebo prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R²; za predpokladu, že ak R¹je etoxymetyl, Ci až C₃ alkyl, fenyl alebo //-metoxyfenyl a q=m=O, R³ je NR’R¹⁰; a za predpokladu, že O-[2-chlóro-4-(2-chinolylmetoxy)fenylmetyl]oxim metylpyruvátu a kyselina [2chlóro-4-(2-chinolylmetoxy)fenyl-metyl]-2-iminoxypropionová sú vylúčené; alebo sa týka ich sob.

2) zlúčeniny podľa bodu 1), kde R¹ je prípadne substituovaná heterocyklická skupina alebo prípadne substituovaná cyklická uhľovodíková skupina;

3) zlúčeniny podľa bodu 1), kde X je väzba alebo skupina znázornená ako —NR⁴—, kde R⁶ je pripadne substituovaná alkylová skupina;

4) zlúčeniny podľa bodu 1), kde n je 1 alebo 2;

5) zlúčeniny podľa bodu 1), kde Y je kyslíkový atóm;

6) zlúčeniny podľa bodu 1), kde p je celé číslo od 1 do 3;

7) zlúčeniny podľa bodu 1), kde R³ je hydroxyiová skupina alebo —OR⁸ alebo —NR⁹ R¹⁰, kde R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina a R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu;

8) zlúčeniny podľa bodu 1), kde q je celé číslo od 0 do 4;

9) zlúčeniny podľa bodu 1), kde R² je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina;

10) zlúčeniny s názvom kyselina £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslová alebo jej sob;

11) zlúčeniny vybrané zo skupiny tvorenej £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyramidom a kyselinou £’-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenylkaprylovou;

(opravená stránka)

12) zlúčeniny podľa bodu 2), kde kruh prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny alebo prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny R¹ sa vyberie zo skupiny znázornenej vzorcami

13) zlúčeniny podľa bodu 12), kde kruh má prípadne jeden alebo dva substituenty, vybrané zo skupiny tvorenej prípadne substituovaným fenylom, prípadne substituovaným furylom, prípadne substituovaným tienylom a prípadne substituovaným Ci až C4 alkylom;

14) zlúčeniny podľa bodu 12), kde kruh má štruktúru

v ktorej Ph je prípadne substituovaná fenylová skupina a R je vodík alebo prípadne substituovaná Ci až Ce alkylová skupina;

15) zlúčeniny znázornené vzorcom (1-2):

kde R'je prípadne substituovaná fenylová, furylová alebo tienylová skupina; R je vodík alebo Ci až Ce alkyl, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo skupiny tvorenej Ci až Ce alkoxyskupinou a halogénom; R² je fenyl, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo skupiny tvorenej vodíkom, alkylom, alkoxylom a halogénom; q je celé číslo od 1 do 6; a R³ je hydroxyl, Ci až Ce alkoxyl alebo —NR’R¹⁰, kde R⁹a R¹⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; alebo sa týka niektorej ich soli;

r v • r r r r c

16) farmaceutického prostriedka obsahujúceho zlúčeninu znázornenú vzorcom (Π):

_rí_X_(ch^i ^R\/^R

Ajj-(CH₂)_p-O-N=C-(CH₂^-(C)_m-C(=O)-R (II) v ktorom R¹ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklícká skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina zastúpená symbolom —NR⁶—, v ktorom R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od 1 do 3; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SOz— alebo skupina zastúpená symbolom —NR⁷—, v ktorom R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od 1 do 8; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklícká skupina; q je celé číslo od 0 do 6; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR’R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom a prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R²; alebo sa týka niektorej ich soli;

17) farmaceutického prostriedka podľa bodu 16), ktorý je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu diabetu mellitus;

18) farmaceutického prostriedka podľa bodu 16), ktorý je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu hyperlipémie;

19) farmaceutického prostriedka podľa bodu 16), ktorý je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu narušenej znášanlivosti voči glukóze;

20) farmaceutického prostriedka podľa bodu 16), ktorý je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu zápalových ochorení; a

21) farmaceutického prostriedka podľa bodu 16), ktorý je prostriedkom na prevenciu a liečbu artériosklerózy;

22) činidla na ovládanie a adjustovanie retinoidom príbuzného receptora, pričom toto činidlo obsahuje zlúčeninu znázornenú vzorcom (Π):

R-X-(CH^ ^{1 Rx/R}í| A J—(CH^p—O—(CH^—(C)_m—CÉ=O)—R (Π) kde R¹ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina zastúpená symbolom —NR^e—, v ktorom R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od 1 do 3; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina zastúpená symbolom —NR⁷—, v ktorom R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substltuenty; p je celé číslo od 1 do 8; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od 0 do 6; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR^R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom a prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, pričom R⁴ môže voriť kruh s R²; alebo sa týka niektorej ich soli.

23) činidla podľa bodu 22), ktoré je ligandom peroxizomového receptora aktivovaného proliferátorom;

24) činidla podľa bodu 22), ktoré je ligandom receptora retinoidu X;

25) činidla podľa bodu 22), ktoré je činidlom zvyšujúcim inzulínovú citlivosť;

26) činidla podľa bodu 22), ktoré je činidlom zvyšujúcim inzulínovú odolnosť.

1) Definícia Ä⁷

Uhľovodíková skupina v „prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine“, znázornenej symbolom R¹ vo vzorcoch (1-1) a (Π), zahrňuje alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklicko-alifatickú uhľovodíkovú skupinu, aromaticko-alifatickú uhľovodíkovú skupinu a aromatickú uhľovodíkovú skupinu. Počet uhlíkových atómov v každej z týchto uhľovodíkových skupín je s výhodou 1 až 14.

1-1) Definícia uhľovodíkovej skupiny pre R¹

Ako alifatická uhľovodíková skupina je výhodná tá, ktorá má 1 až 8 uhlíkových atómov. Takáto alifatická uhľovodíková skupina zahrňuje nasýtenú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má 1 až 8 uhlíkových atómov (napríklad alkylovú skupinu), ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, hexyl, izohexyl, heptyl, oktyl a pod., nenasýtenú alifatickú uhoľovodíkovú skupinu, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov (napríklad alkenylovú skupinu, alkadienylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkadiinylovú skupinu a pod.), ako je etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyI-l-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl,

2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl, etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 3-hexinyl, 2,4-hexadiinyl, 5-hexinyl, 1-heptinyl, 1-oktinyl a pod.

Ako alicyklická uhľovodíková skupina je výhodná tá, ktorá má 3 až 7 uhlíkových atómov. Takáto alicyklická uhľovodíková skupina zahrňuje nasýtenú alicyklickú uhľovodíkovú skupinu (napríklad cykloalkylovú skupinu a pod.), ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a pod., nenasýtenú alicyklickú uhľovodíkovú skupinu (napríklad cykloalkenylovú skupinu, cykloalkadienylovú skupinu a pod.), ako je 1-cyklopentyl, 2-cyklopentyl, 3-cyklopentyl, 1-cyklohexyl, 2-cyklohexyl, 3-cyklohexyl, 2,4-cykloheptadienyl a pod.

Ako príklad alicyklicko-alifatickej uhľovodíkovej skupiny je možné uviesť niektorú z vyššie uvedených alicyklických uhľovodíkových skupín pripojenú k niektorej z vyššie uvedených alifatických uhľovodíkových skupín (napr. cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu a pod.), pričom výhodná je alicyklicko-alifatická uhľovodíková skupina, ktorá má 4 až 9 uhlíkových atómov. Takáto alicyklicko-alifatická uhľovodíková skupina zahrňuje cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklopentylmetyl, 3-cykIopentylmetyl, cyklohexylmetyl, 2-cyklohexenylmetyl, 3-cykIohexenylmetyl, cyklohexenyletyl, cyklohexenylpropyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl a pod.

Ako aromatícko-alifatická uhľovodíková skupina je výhodná tá, ktorá má 7 až 13 uhlíkových atómov (napr. aralkylová skupina, aiylalkenylová skupina a pod.). Takáto aralifatická uhľovodíková skupina zahrňuje fenylalkyl, ktorý má 7 až 9 uhlíkových atómov, ako je benzyl, fenetyl, 1-fenyletyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl a pod., naftylalkyl, ktorý má 11 až 13 uhlíkových atómov, ako je a-naftyletyl, β-naftylmetyl, β-naftyletyl a pod., fenylalkenyl, ktorý má 8 až 10 uhlíkových atómov, ako je styryl a pod., naftylalkenyl, ktorý má 12 až 13 uhlíkových atómov, ako je 2-(2-naftylvinyl) a pod.

Ako aromatická uhľovodíková skupina je výhodná tá, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov (napr. arylová skupina a pod.). Takáto aromatická skupina zahrňuje fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, acenaftylenyl, bifenylyl a pod., z ktorých sú výhodné fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl a iné.

1-2) Definícia heterocyldickej skupiny pre R¹

Heterocyklická skupina vo „voliteľne substituovanej heterocyklickej skupine“, znázornená symbolom R¹ vo vzorcoch (1-1) a (II), zahrňuje päť- až sedemčlánkové monocyklické alebo kondenzované heterocyklické skupiny obsahujúce vedľa uhlíkových atómov 1 až 4 heteroatómy vybrané z množiny tvorenej atómom kyslíka, atómom síry a atómom dusíka. Ako príklad kondenzovaného heterocyklického kruhu je možné uviesť päť- až sedemčlánkový monocyklický heterocyklický kruh kondenzovaný so šesťčlánkovým kruhom obsahujúcim 1 až 2 dusíkové atómy, s benzénovou skupinou alebo s päťčlánkovým kruhom obsahujúcim jeden atóm síry.

Príklady heterocyklickej skupiny sú aromatická heterocyklická skupina, ako je 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl,

2-pyrazinyl, 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 2-tiazolyl, 4-tiazolyl, 5tiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, l,2,4-oxadiazol-5-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4tiaziazol-2-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, l,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3triazol-4-yl, tetrazol-l-yl, tetrazol-5-yl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 2-chinazolyl, 4-chinazolyl, 2-chinoxalyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzotiazolyl, benzimidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl, indol-l-yl, indol-3-yl, lH-indazol-3-yl, lH-pyrolo[2,3-b]pyrazín-2-yl, lH-pyrolo[2,3-b]pyridín6-yl, lH-imidazo[4,5-b] py-ridín-2-yl, lH-imidazo[4,5-c]pyridín-2-yl, lH-imidazo[4,5-b]pyraζίη-2-yl a iné, ako i nearomatická heterocyklická skupina, ako je 1-pyrolidinyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino, 1-piperazinyl, 1-hexametyléniminyl, oxazilidin-3-yl, tiazolidin-3-yl, imidazolidin-3-yl, 2-oxoimid-azolidin-l-yl, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4-dioxooxazolidin-3yl, 2,4-dioxotiazolidin-3yl a iné.

Výhodnými heterocyklickými skupinami sú pyridyl, oxazolyl, tiazolyl, benzoxazolyl alebo benzotiazolyl.

1- 3) Definícia substituentov uhľovodíkovej a/alebo heterocyklickej skupiny pre R¹

Každá z uhľovodíkových skupín a heterocyklických skupín znázornených symbolom R¹vo vzorcoch (1-1) a (Π) majú na svojich voľných polohách prípadne 1 až 5, s výhodou 1 až 3 substituenty. Tieto substituenty zahrňujú prípadne substituovanú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú aromatickú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú nearomatickú heterocyklickú skupinu, halogénový atóm, nitroskupinu, prípadne substituovanú aminoskupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne subsituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú alebo derívatizovanú amidizovanú karboxylovú skupinu. Substituenty, ktorými sa „prípadne substituuje“, sú Ci až Ce alkylová skupina, Ci až Ce alkoxylová skupina, halogén (napr. fluór, chlór, bróm, jód a iné), nitroskupina, Ci až Ce haloalkylová skupina, Ci až Ce haloalkoxylová skupina.

Príkladom alifatickej uhľovodíkovej skupiny je lineárna alebo rozvetvená alifatická uhľovodíková skupina, ktorá má 1 až 15 uhlíkových atómov, ako je alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina a pod.

Medzi výhodné alkylové skupiny patrí alkylová skupina, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, 1-etylpropyl, hexyl, izohexyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl,

2- etylbutyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl a iné.

Medzi výhodné alkenylové skupiny patrí alkenylová skupina, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, ako je etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-oktenyl a iné.

Medzi výhodné alkinylové skupiny patria etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 1-butinyl, 2-butinyl, 3-butinyl, 1-pentinyl, 2-pentinyl, 3-pentinyl, 4-pentinyl, 1-hexinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl,

4-hexinyl, 5-hexinyl, 1-heptinyl, 1-oktinyl a iné.

Ako príklad alicyklickej uhľovodíkovej skupiny môže sa uviesť nasýtená alebo nenasýtená alicyklická uhľovodíková skupina, ktorá má 3 až 12 uhlíkových atómov, ako je cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, cykloalkadienylová skupina.

Príkladom výhodnej cykloalkylovej skupiny je cykloalkylová skupina, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, ako je cyldopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[2.2. ljheptyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, bicyklo[3.2.2]nonyl, bicyklo[3.1.1]nonyl, bicyklo[4.2.1]nonyl, bicyklo[4.3.1]decyl a pod.

Príkladom výhodnej cykloalkenylovej skupiny je cykloalkenylová skupina, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, ako je 2-cyklopenten-l-yl, 3-cyklopenten-l-yl, 2-cyklohexen-l-yl,

3-cyklohexen-l-yl a pod.

Príkladom výhodnej cykloalkadienylovej skupiny je cykloalkadienylová skupina, ktorá má 4 až 10 uhlíkových atómov, ako je 2,4-cyklopentadien-l-yl, 2,4-cyklohexadien-l-yl, 2,5-cyklohexadien-l-yl a pod.

Príkladom výhodnej aromatickej uhľovodíkovej skupiny je aromatická uhľovodíková skupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov (napr. arylová skupina a pod.), ako je fenyl, naftyl, antryl, fenantryl, acenaftylenyl, bifenylyl a iné, a z nich výhodné sú fenyl, 1-naflyl, 2-naftyl a pod.

Príkladom výhodnej aromatickej heterocyklickej skupiny je päť- až šesťčlánková aromatická monocyklická skupina, ktorá nesie vo svojom kruhu vedľa atómov uhlíka tiež 1 až 4 heteroatómy vybrané z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, ako je furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl,

1,2,4-oxadiazolyI, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl a iné, ďalej bicyklický alebo tricyklický aromatický kondenzovaný heterocyklický kruh, ktorý nesie vo svojom kruhu vedľa atómov uhlíka tiež 1 až 5 heteroatómov vybraných z množiny obsahujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, ako je benzofuranyl, izobenzofuranyl, benzo[b]tienyl, indolyl, izoindolyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, lH-benzotriazolyl, chinolyl, izochinolyl, cinolyl, chinazolyl, chinoxalinyl, ftalazinyl, naftylidinyl, purinyl, puteridinyl, karbazolyl, a-karbonylyl, β-karbonylyl, γ-karbonylyl, akrydinyl, fenoxadinyl, fenotiazinyl, fenazinyl, fenoxatiinyl, tiantrenyl, indolidinyl, pyrolo[l,2-5]pyridazinyl, pyrazolo[l,5-a]pyridyl, imidazo[l,2-a]pyridyl, imidazo[l,5-a]pyridyl, imidazo[ 1,2-5] pyridazinyl, imidazo[l,2-tf]pyrimidinyl, l,2,4-triazolo[4,3-a]pyridyl, l,2,4-triazolo[4,3-5]pyridazinyl a pod.

Príkladom výhodnej nearomatickej heterocyklickej skupiny je oxylanyl, azetizinyl, r í oxetanyl, tietanyl, pyrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolino, tiomorfolino a pod.

Príkladom halogénového atómu je fluór, chlór, bróm a jód, pričom výhodné sú fluór a chlór.

prípadne substituovaná aminoskupina je aminoskupina voliteľne mono- alebo disubstituovaná napríklad alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovou skupinou, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovou skupinou, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkenylovou skupinou, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, acylovou skupinou, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov (napríklad alkanoylovou skupinou, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, arylkarbonylovou skupinou, ktorá má 7 až 13 uhlíkových atómov a pod.) alebo arylovou skupinou, ktorá má 6 až 12 uhlíkových atómov. Acylová skupina má tú istú definíciu, ako sa uvádza nižšie pre acylovú skupinu pre prípadne substituovanú acylovú skupinu.

Substituovaná aminoskupina zahrňuje metylamino, dimetylamino, etylamino, dietylamino, propylamino, dibutylamino, dialylamino, cyklohexylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino, fenylamino, TV-metyl-V-fenylamino a pod.

Acylová skupina v prípadne substituovanej acylovej skupine je acylová skupina, ktorá má 1 až 13 uhlíkových atómov, ako je formyl, alo i karbonylová skupina nadviazaná na alkylovej skupine, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovej skupine, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovej skupine, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkenylovej skupine, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, arylovej skupine, ktorá má 6 až 12 uhlíkových atómov a aromatickej heterocyklickej skupine (napríklad tienylu, ťurylu, pyridylu a pod.).

Príkladom výhodnej acylovej skupiny je acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, cyklobutánkarbonyl, cyklopentánkarbonyl, cyklohexánkarbonyl, cykloheptánkarbonyl, krotonyl, 2-cyklohexénkarbonyl, benzoyl, nikotinoyl, izonikotinoyl a pod.

Takáto acylová skupina má na svojich voľných polohách voliteľne jeden až tri substituenty, ktoré zahrňujú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, halogén (napr. fluór, chlór, jód a pod.), nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu a iné.

Iné typy acylovej skupiny sú znázornené množinou všeobecných vzorcov —COR¹¹, —SO2R¹⁴, —SOR¹⁵ alebo —PO3R¹⁶R¹⁷, v ktorých R¹¹, R¹⁴, R^1S, R¹⁶ a R¹⁷ sú nezávisle a voliteľne substituovaná uhľovodíková skupina.

Ako príklady „prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny“ znázornenej R¹¹, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ a R¹⁷ je možné uviesť alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkenylovú skupinu, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, ktorá má 6 až 12 uhlíkových atómov.

Prípadne substituovaná hydroxyskupina zahrňuje hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, aralkyloxyskupinu, acyloxyskupinu, aryloxyskupinu a iné, z ktorých sa môže každá prípadne substituovať.

Príkladom výhodnej alkoxyskupiny, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, ako je metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, seÄ^butoxy, Z-butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy, cyklobutoxy, cyklopentyloxy, cyklohexyloxy a pod.

Príkladom výhodnej alkenyloxyskupiny je alkenyloxyskupina, ktorá má 2 až 10 uhlíkových atómov, ako je alyloxy, krotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy, 2-cyklopentenylmetoxy, 2-cyklohexenylmetoxy a pod.

Príkladom výhodnej aralkyloxyskupiny je aralkyloxyskupina, ktorá má 7 až 10 uhlíkových atómov, ako je fenyl-Ci až C4alkyloxy (napríklad benzyloxy, fenetyloxy a pod.) a iné.

Príkladom výhodnej acyloxyskupiny je acyloxyskupina, ktorá má 2 až 13 uhlíkových atómov, s výhodou alkanoyloxyskupina, ktorá má 2 až 4 uhlíkové atómy (napríklad acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, izobutyryloxy a pod.) a iné.

Príkladom výhodnej aryloxyskupiny je aryloxyskupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov, ako je fenoxy, naftyloxy a pod.

Každá z vyššie uvedených alkoxyskupín, alkenyloxyskupín, aralkyloxyskupín, acyloxyskupín a aryloxyskupín môže mať 1 až 2 substituenty na svojich voľných polohách, a tieto substituenty zahrňujú halogén (napríklad fluór, chlór, bróm a pod.) a alkoxyskupinu, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy. Napríklad substituovanou aryloxyskupinou môže byť 4-chlórfenoxy, 2-metoxyfenoxy a pod.

Prípadne substituovaná tiolová skupina zahrňuje tiol, alkyltio, cykloalkyltio, aralkyltio, acyltio, aryltio, heteroaryltio a pod.

Príkladom výhodnej alkyltioskupiny je alkyltioskupina, ktorá má 1 až 19 uhlíkových atómov, ako je metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio, izobutyltio, se£-butyltio, Z-butyltio, pentyltio, izopentyltio, neopentyltio, hexyltio, heptyltio, nonyltio a pod.

r r (opravená stránka)

Príkladom výhodnej cykloalkyltioskupiny je cykloalkyltioskupina, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, ako je cyklobutyltio, cyklopentyltio, cyklohexyltio a pod.

Príkladom výhodnej aralkyltioskupiny je aralkyltioskupina, ktorá má 7 až 10 uhlíkových atómov, ako je fenyl-Ci až C4alkyltio (napr. benzyltio, fenetyltio a pod.) a iné.

Príkladom výhodnej acyltioskupiny je acyltioskupina, ktorá má 2 až 13 uhlíkových atómov, s výhodou alkanoyltioskupina, ktorá má 2 až 4 uhlíkové atómy (napríklad acetyltio, propionyltio, butyryltio, izobutyryltio a pod.) a iné.

Príkladom výhodnej aryltioskupiny je aryltioskupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov, ako je fenyltio, naftyltio a pod.

Príklady výhodnej heteroaryltioskupiny sú 2-pyridyltio, 3-pyridyltio, ako i 2-imidazolyltio, l,2,4-triazol-5-yltio a iné.

Prípadne esterífíkovaná karboxylová skupina zahňuje karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá má 2 až 5 uhlíkových atómov (napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a pod., aralkyloxykarbonylovú skupinu, ktorá má 8 až 10 uhlíkových atómov (napríklad benzoyloxykarbonyl a pod.), aryloxykarbonylovú skupinu, ktorá má 7 až 15 uhlíkových atómov a prípadne substituovanú jednou alebo dvomi alkylovými skupinami (napríklad fenoxykarbonyl.p-tolyloxykarbonyl a pod.) a ďalšie.

Voliteľne substituovaná amidizovaná karboxylová skupina zahrňuje skupinu znázornenú vzorcom —CON(R¹²)(R¹³), kde R¹² a R¹³ môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a to vodík, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina.

Uhľovodíková skupina a heterocyklická skupina v „prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine“ a „prípadne substituovanej heterocyklickej skupine“ znázornené symbolmi R¹² a R¹³zahrňujú alifatickú uhľovodíkovú skupinu, alicyklickú uhľovodíkovú skupinu, aromatickú uhľovodíkovú skupinu a heterocyklickú skupinu, pre ktoré platia tie isté príklady ako pre rovnaké skupiny opísané v oddieloch 1-1), resp. 1-2). Takéto uhľovodíkové skupiny majú na svojich voľných polohách prípadne 1 až 3 substltuenty, pričom tieto substltuenty zahrňujú halogén (napríklad fluór, chlór, bróm, jód a iné), alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy a pod.

Substituentom v uhľovodíkovej skupine a heterocyklickej skupine, znázornený vo vzorcoch (1-1) a (Π) symbolom R¹, je s výhodou alkylová skupina, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, cykloalkylová skupina, ktorá má 1 až 10 uhlíkových atómov, aromatická heterocyklická (opravená stránka) skupina, arylová skupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov, prednostne potom alkylová skupina, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkylová skupina, ktorá má 3 až 7 uhlíkových atómov, furyl, tienyl, fenyl a naftyl.

Substituent v uhľovodíkovej skupine a v heterocyklickej skupine znázornené symbolom R¹- pokiaľ R¹ je alicyklická uhľovodíková skupina, aromatická uhľovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina a nearomatická heterocyklická skupina - voliteľne nesie jeden alebo viacej, s výhodou 1 až 3 vhodné substituenty, a tieto substituenty zahrňujú alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu, ktorá má 2 až 6 uhlíkových atómov, cykloalkylovú skupinu, ktorá má 3 až 10 uhlíkových atómov, arylovú skupinu, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov (napríklad fenyl, naftyl a iné), aromatickú heterocyklickú skupinu (napríklad tienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, tiazolyl a iné), nearomatickú heterocyklickú skupinu (napríklad tetrahydrofuiyl, morfolino, tiomorfolino, piperidino, pyrolidinyl, piperazinyl a iné), aralkylovú skupinu, ktorá má 7 až 9 uhlíkových atómov, aminoskupinu, aminoskupinu mono- či disubstituovanú pomocou alkylovej skupiny, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy alebo pomocou acylovej skupiny, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov (napríklad pomocou alkanoylovej skupiny a pod.), amidinovú skupinu, acylovú skupinu, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov (napríklad alkanoylovú skupinu a pod.), karbamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu mono- či disubstituovanú pomocou alkylovej skupiny, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, sulfamoylovú skupinu, sulfamoylovú skupinu mono- či disubstituovanú pomocou alkylovej skupiny, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, ktorá má 2 až 8 uhlíkových atómov, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu, ktorá má 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenyloxyskupinu, ktorá má 2 až 5 uhlíkových atómov, cykloalkylskupinu, ktorá má 3 až 7 uhlíkových atómov, aralkyloxyskupinu, ktorá má 7 až 9 uhlíkových atómov, aryloxyskupinu, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov (napríklad fenyloxy, naftyloxy a iné), tiolovú skupinu, alkytioskupinu, ktorá má 1 až 6 uhlíkových atómov, aralkyltioskupinu, ktorá má 7 až 9 uhlíkových atómov, aryltioskupinu, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov (napríklad fenyltio, naftyltio a pod.), sulfonylovú skupinu, kyanoskupinu, azidovú skupinu, nitroskupinu, nitrózoskupinu, halogénový atóm (napríklad fluór, chlór, bróm, jód) a ďalšie.

1-4) Výhodné príklady R¹

R¹ vo vzorcoch (1-1) a (Π) je s výhodou prípadne substituovaná heterocyklická skupina, prednostne pyridyl, oxazolyl, tiazolyl alebo triazolyl, z ktorých každý sa prípadne substituuje.

ι· ···· ·· ····

9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 9 (opravená stránka)

Zvlášť výhodným R¹ sú pyridyl, oxazolyl, tiazolyl alebo triazolyl, ktoré prípadne majú 1 až 2 substituenty vybrané zo skupiny tvorenej alkylom, ktorý má 1 až 3 uhlíkové atómy, cykloalkylom, ktorý má 3 až 7 uhlíkových atómov, furylom, tienylom, fenylom a naftylom. Furyl, tienyl, fenyl a naftyl majú prípadne substituenty vybrané zo skupiny tvorenej alkylom, ktorý má 1 až 3 uhlíkové atómy, alkoxyskupinou, ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy, halogénom (napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom a pod.) a haloalkylom, ktorý má 1 až 3 uhlíkové atómy.

Výhodný kruh prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny alebo prípadne substituovanej cyklickej uhľovodíkovej skupiny R¹ sa vyberie zo skupiny znázornenej týmito vzorcami:

Kruh nesie prípadne jeden alebo dva substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny tvorenej fenylom, furylom, tienylom a Ci až C4 alkylom. Fenylová, furylová a tienylová skupina prípadne nesú substituenty, ktoré sa vyberú zo skupiny tvorenej Ci až Ce alkylovou skupinou. Ci až Ce alkoxyskupinou, halogénom (fluórom, chlórom, brómom, jódom a pod.), nitroskupinou, Ci až Ce haloalkylovou skupinou, Ci až Ce haloalkoxylovou skupinou.

Ďalšia výhodná skupina pre R¹ má vzorec:

Ph'

1/ \' rt v ktorom Ph je prípadne substituovaná fenylová skupina a Rje vodík alebo prípadne substituovaná Ci až Ce alkylová skupina.

Substituenty na Ph a na Ci až Ce alkylovej skupine R sú Ci až Ce alkoxylová skupina, halogén (napríklad fluór, chlór, bróm, jód a pod.), nitroskupina, Ci až Ce haloalkylová skupina alebo Ci až Ci haloalkoxyskupina.

• •	··	···· • · • ·	··	···· • •	·· ·
• •	• •	• •	• •	··
•		• ·	•	•	• ·	•	•
	··	•	··		·	··		··

(opravená stránka)

2) Definícia X

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) symbol X označuje väzbu, —CO—, —CH(OH) alebo skupinu znázornenú ako —NR⁶—, kde R⁶ je vodík alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, pričom výhodné sú väzba, —CH(OH) alebo —NR⁶—, a výhodnejšie je väzba alebo —NR⁶—.

Alkylová skupina v „prípadne substituovanej alkylovej skupine“, znázornená ako R⁶, zahrňuje alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, íefc-butyl, /-butyl a pod. Takáto alkylová skupina prípadne nesie na svojich voľných polohách 1 až 3 substituenty, a tieto substituenty zahrňujú halogén (fluór, chlór, bróm, jód), alkoxyskupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy (napr. metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, izobutoxy, je^-butoxy, f-butoxy a pod.), hydroxyskupinu, nitroskupinu, acylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad alkanoylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je formyl, acetyl, propionyl a pod.).

3) Definícia n a Y

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) je n celé číslo od 1 do 3, s výhodou 1 až 2.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) je Y skupina —O—, —S—, —SO—, —SO2— alebo —NR⁷—, kde R⁷ je vodík alebo prípadne substituovaná alkylová skupina, a výhodné sú skupiny —O—, —S— alebo —NR⁷—. „Prípadne substituovaná alkylová skupina“ znázornená R⁷zahrňuje tie skupiny, ktoré sú uvedené vyššie ako príklady „prípadne substituovaných alkylových skupín“ znázornených ako R⁶.

4) Definícia kruhu A

Kruh A vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (II) zastupuje benzénový kruh a prípadne nesie na svojich voľných polohách ďalší 1 až 3 substituenty. Tieto substituenty zahrňujú alkylovú skupinu, pripadne substituovanú hydroxylovú skupinu, halogénový atóm, prípadne substituovanú acylovú skupinu, nitroskupinu a prípadne substituovanú aminoskupinu, a pre každú z nich platia tie isté príklady, ako pre substituent na uhľovodíkovej skupine a heterocyklickej skupine znázornenej ako R¹.

Takýto substituent je s výhodou alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxylová skupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy alebo halogénový atóm. Kruh A je s výhodou nesubstituovaný benzénový kruh.

·· ΒΒΒΒ ·· ··· ··

alebo

BB

B B · B

B B B B

B · · · ·

B B B B B

B BB BB

B

B· B (opravená stránka)

Vo vzorcoch (1-1) a (Π) je všeobecnou štruktúrou

LM s výhodou

5) Definícia p

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) je p celé číslo od 1 do 8, s výhodou celé číslo od 1 do 3.

6) Definícia Ŕ¹

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (II) môže byť „prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou“, znázornenou ako R² tá, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované uhľovodíkové skupiny“ znázornené ako R¹.

„Prípadne substituovaná heterocyklická skupina“, znázornená ako R², môže byť tá, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované heterocyklické skupiny“ znázornené ako R¹.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (II) je R² s výhodou prípadne substituovaná uhľovodíková skupina. Prednostne je R² alifatická uhľovodíková skupina, alicyklická uhľovodíková skupina, aromaticko-alifatická skupina alebo aromatická uhľovodíková skupina, z ktorých každá je pripadne substituovaná, a zvlášť výhodná je alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylalkylová skupina, ktorá má 8 až 10 uhlíkových atómov a arylová skupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov, z ktorých každá je prípadne substituovaná.

Substituent, ktorý je prípadne prítomný na každej z týchto vyššie opísaných uhľovodíkových skupín, je s výhodou halogénový atóm, alkoxyskupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, aryloxyskupina, ktorá má 6 až 14 uhlíkových atómov a aromatická heterocyklická skupina (napríklad furyl, tienyl).

7) Definícia q a m

Vo vzorcoch (1-1) a (1-2) je q celé číslo od 0 do 6, s výhodou 0 až 4, m je 0 alebo 1. Vo vzorci (1-1), kde R¹ je etoxymetyl, Ci až C₃ alkyl, fenyl alebo p-metoxyfenyl, je q celé číslo od 1 do 6.

Vo vzorci (Π) je q celé číslo od 0 do 6, s výhodou od 0 do 4, m je 0 alebo 1.

·· ···· • · · • · · ·· ··· • · · • · · ·· • · · • · • · · ·· · • · · · ·· ·· ·· ··· (opravená stránka)

8) Definícia R³

R³ je hydroxyskupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR’R¹⁰ (R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rozdielne a vyberú sa zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou, alebo R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu).

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) zahrňuje „prípadne substituovaná uhľovodíková skupina“, znázornená ako R⁸, tú skupinu, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované uhľovodíkové skupiny“, znázornenej ako R¹. Zvlášť výhodná skupina R⁸ je hydroxyl.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) zahrňuje „prípadne substituovaná uhľovodíková skupina“, znázornená ako R⁹ a R¹⁰, tú skupinu, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované uhľovodíkové skupiny“, znázornenej ako R¹.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) zahrňuje „prípadne substituovaná heterocyklická skupina“, znázornená ako R⁹ a R¹⁰, tú skupinu, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované heterocyklické skupiny“, znázornené ako R¹.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) zahrňuje „prípadne substituovaná acylová skupina“, znázornená ako R⁹ a R¹⁰, tú skupinu, ktorá sa uvádza ako príklad „prípadne substituované acylové skupiny“, znázornené ako R¹.

Vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) sa substituenty R⁹ a R¹⁰ prípadne spojujú za vzniku kruhu, ako je 1-pyrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-hexametyléniminyl, 4-morfolíno, 4-tiomorfolíno.

9) Definícia R? a R?

„Prípadne substituovaná alkylová skupina“, znázornená vo vzorcoch (1-1) a (Π) ako R⁴ a R⁵, zahrňuje tie isté skupiny ako „prípadne substituovaná alkylová skupina“, znázornená vyššie ako R⁶.

„Prípadne substituovaná uhľovodíková skupina“ a „prípadne substituovaná heterocyklická skupina“ znázornená vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) ako R⁹, resp. R¹⁰, zahrňuje tie isté skupiny ako „prípadne substituovaná uhľovodíková skupina“ a „prípadne substituovaná heterocyklická skupina“, znázornená vyššie ako R¹², resp. R¹³.

„Prípadne substituovaná uhľovodíková skupina“, znázornená vo vzorcoch (1-1), (1-2) a (Π) ako R¹¹, zahrňuje alkylovú skupinu, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy a arylovú skupinu, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov, prípadne substituovanú pomocou alkylovej skupiny, ktorá má 1 ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ····

1Q · · ······ ·· · ·· ·· ·· · až 4 uhlíkové atómy alebo pomocou halogénového atómu. Táto alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy v „alkylovej skupine, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy“ a „arylovej skupine, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov, prípadne substituované alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy alebo halogenovaným atómom“, znázornená ako R⁸, zahrňuje metyl, etyl, propyl, butyl, izobutyl, ferc-butyl, /-butyl a iné, pričom výhodný je metyl a etyl. Halogén v „arylovej skupine, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov, prípadne substituované alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy alebo halogénovým atómom“, zahrňuje fluór, chlór, bróm, jód a pod., pričom je výhodný chlór, a arylová skupina, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov môže zahrňovať fenyl a naftyl, pričom je výhodný fenyl.

10) E-forma a/alebo Z-forma zlúčeniny

Zlúčenina znázornená vzorcom (1-1), (1-2) a (Π) je prítomná ako E- a Z-izomér vo vzťahu k imínovej väzbe. Dotyčné zlúčeniny môžu byť buď čistá E- alebo Z-forma alebo zmes obidvoch.

0-[chlóro-4-(2-chinolylmetoxy)fenylmetyl]oxím metylpyruvátu a kyselina [2-chIóro-4-(2chinolylmetoxy)fenylmetyl]-2-iminoxypropiónová sú známe zlúčeniny opísané v patente W096/02507 a sú vylúčené zo vzorca (1-1).

11) Výhodné uskutočnenia

Jedna zo zlúčenín vzorca (1-1), ktorá je výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu, je zlúčenina vzorca

kde R je fenyl, furyl alebo tienyl, ktoré prípadne nesú substituenty vybrané z množiny tvorenej Ci až Ce alkylovou skupinou, Ci až Ce alkoxyskupinou, halogénom (napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom a pod.), nitroskupinou, Ci až C6 haloalkylovou skupinou, Ci až C6 haloalkoxyskupinou; R je vodík alebo prípadne substituovaný Ci až Ce alkyl (s výhodou vodík, metyl a etyl); R² je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje aspoň jedným substituentom, ktorý sa vyberie zo skupiny tvorenej vodíkom, Cj až Ce alkylom, Ci až Ce alkoxyskupinou a halogénom; q ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · je celé číslo od 1 do 6; R³ je hydroxyskupina, Ci až Ce alkoxyskupina alebo —NR^R¹⁰, v ktorej R⁹a R¹⁰ sa nezávisle vyberú zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou, alebo v ktorej R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu; kruh A je voliteľne substituovaný benzénový kruh; alebo jej soľ.

Ďalším výhodným uskutočnením predkladaného vynálezu je zlúčenina znázornená vzorcom

v ktorom všetky symboly majú tú istú funkciu, aká sa uvádza v predchádzajúcom prípade; alebo jej soľ.

Výhodnými konkrétnymi príkladmi zlúčenín znázornených vzorcami (1-1), (1-2) a (Π) sú zlúčeniny 1) až 10), uvedené nižšie.

1) kyselina Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-fenyloctová

2) kyselina Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslová

3) kyselina Z-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octová

4) kyselina Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2(4-fenoxyfenyl)octová

5) kyselina Z-4-(4-fluórfenyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslová

6) kyselina Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslová

7) kyselina E-4- [4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslová

8) kyselina £’-4-(4-fluórfenyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslová

9) amid kyseliny £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej

10) kyselina £-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenylkaprylová.

V ďalšom texte sa môžu tieto zlúčeniny skracovať ako zlúčenina 1), zlúčenina 2) a pod.

• · ·· ···· ·· ···· • · ·

9 · 9

9 9 9 ·· ·· ·

12) Príklady soli

Soľ zlúčeniny znázornenej vzorcom (1-1), (1-2) alebo (Π) (ktorá sa môže v ďalšom texte skracovať ako zlúčeniny (1-1), (1-2) alebo (Π) je s výhodou farmaceutický znášanlivá soľ, ako je soľ s anorganickou zásadou, soľ s organickou zásadou, soľ s anorganickou kyselinou, soľ s organickou kyselinou, soľ so zásaditou alebo kyslou aminokyselinou a pod.

Príkladom výhodnej soli s anorganickou zásadou je soľ alkalického kovu, ako je sodná soľ a draselná soľ, soľ kovu alkalických zemín, ako je horečnatá soľ. Ďalej je to hlinitá soľ, amóniová soľ a iné.

Príkladom výhodnej soli s organickou zásadou sú soli s trímetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, Λζ/V-dibenzyletyIéndiamínom a pod.

Príkladom výhodnej soli s anorganickou kyselinou sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a pod.

Príkladom výhodnej soli s organickou kyselinou sú soli s kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou filmárovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou a pod.

Príkladom výhodnej soli so zásaditou aminokyselinou sú soli s arginínom, lyzínom, omitinom a pod., zatiaľ čo príkladom výhodnej soli s kyslou aminokyselinou sú soli s kyselinou asparátovou, kyselinou glutamovou a pod.

Zo solí uvedených vyššie sú najvýhodnejšie sodné soli, draselné soli, hydrochlorídy a pod.

13) Receptúra

Zlúčenina znázornená vzorcom (1-1), (1-2) alebo (Π) a jej soľ (ktorá môže byť v ďalšom texte skracovaná ako zlúčenina podľa predkladaného vynálezu) má nízku toxicitu a môže sa formulovať spolu s farmaceutický znášanlivým nosičom do farmaceutického prostríedka, ktorý sa môže použiť ako činidlo na prevenciu a/alebo liečbu rôznych chorôb cicavcov (napríklad človeka, myši, krysy, králika, psa, mačky, domáceho dobytka, koňa, prasaťa domáceho, opice a iné), ako sa opisuje nižšie.

·· ···· ·· ···· ··

Farmaceutický znášanlivý nosič, ktorý sa tu používa, sa vyberie z rôznych bežných organických i anorganických materiálov, ktoré sa používajú ako materiály pre farmaceutické receptúry, a môže sa do pevných prostriedkov pridať ako inertné plnidlo, glidant, spojivo a dezintegračné činidlo, ale do kvapalných prostriedkov ako transportná látka, solubilizačné činidlo, suspenzné činidlo, tonizačné činidlo, tlmivý roztok a analgetikum. Ak je to potrebné, môžu sa pridať taktiež farmaceutické aditíva, ako sú konzervačné látky, antioxidanty, farbivá a sladidlá.

Príklady výhodných inertných plnidiel sú laktóza, cukor, D-manitol, D-sorbitol, škrob, aškrob, dextrín, kryštalická celulóza, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, arabská guma, pululan, ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, syntetický kremičitan hlinitý, hlinitan-metakremičitan horečnatý a pod.

Príklady výhodných glidantov sú stearan horečnatý, stearan vápenatý, klzok, kolidný oxid kremičitý a pod.

Príklady výhodných spojív sú α-škrob, sacharóza, želatína, arabská guma, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, kryštalická celulóza, cukor, D-manitol, trehalóza, dextrín, pululan, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón a pod.

Príklady výhodných dezintegračných činidiel sú cukor, škrob, karboxymetylcelulóza, draselná soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ karboxymetylovaného škrobu, ľahký anhydrid kyseliny kremičitej, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a pod.

Príklady výhodných transportných činidiel sú voda pre injekcie, fyziologický roztok, Lingerov roztok, alkoholy, propylénglykol, polyetylénglykol, sezamový olej, kukuričný olej, olivový olej, bavlníkový olej a pod.

Príklady výhodných solubilizátorov sú polyetylénglykol, propylénglykol, D-manitol, trehalóza, benzylbenzoát, etanol, Zrzsaminonietán, cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný, citran sodný, salicylát sodný, octan sodný a pod.

Príklady výhodných suspenzných činidiel sú surfakanty, ako je stearyltrietanolamín, laurylsulfát sodný, kyselina lauiylaminopropionová, Iecitín, benzalkonium chlorid, benzetonium chlorid, monostearát glycerolu a pod., hydrofilné polyméry, ako polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylceluióza, hydroxypropylcelulóza a pod., a polysorbáty, polyoxyetylén/hydrogenovaný ricínový olej a pod.

Príklady výhodných ionizačných činidiel sú chlorid sodný, glycerol, D-manitol, D-sorbitol, glukóza a pod.

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · ··· · · · ··

ΛΟ ·«· ······

Z J ·· · ·· ·· ·· ·

Príklady výhodných tlmivých roztokov sú roztoky fosfátov, acetátov, uhličitanov, citrátov a pod.

Príklady výhodných analgetík zahrňujú benzylalkohol a pod.

Príklady výhodných konzervačných látok sú p-oxybenzoáty, chlórbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, kyselina dehydrooctová, kyselina sorbová a pod.

Príklady výhodných antioxidantov sú siričitany, askorbáty a pod.

Príklady výhodných farbív sú vodorozpustné dechtové pigmenty (napr. jedlé pigmenty, ako je jedlá červená č. 2 a č. 3, jedlá žltá č. 4 a č. 5, jedlá modrá č. 1 a č. 2), vo vode nerozpustné pigmenty z prírodného asfaltu (napr. hlinité soli vodorozpustných jedlých dechtových pigmentov, uvedených vyššie, a pod.), prírodné pigmenty (napríklad β-karotén, chlorofyl, červený oxid železitý a pod.) a ďalšie.

Príklady výhodných sladidiel sú sodná soľ sacharínu, draselná soľ glycirrhizinátu, aspartam, steviocidy a pod.

14) Dávkovacia forma

Dávkovacia forma farmaceutického prostriedka zahrňuje orálnu formuláciu, ako je tobolka (kapsule, vrátane mäkkej kapsule a mikrokapsule), granule, prášok, sirup, emulzie, suspenzie a pod., neorálnu formuláciu, ako je formulácia pre injekcie (napríklad podkožná injekčná formulácia, intravenózna injekčná formulácia, intramuskuláma injekčná formulácia, intraperítoneálna injekčná formulácia a pod.), formulácia pre infúziu, formulácia pre vonkajšiu aplikáciu (napríklad nosná formulácia, perkutánna formulácia, masti a iné), Čípok (napríklad rektálny čípok, pošvový čípok a pod.), pilulka a pod., z ktorých všetky sa môžu bezpečne podávať perorálne alebo nonorálne.

Farmaceutický prostriedok sa môže vyrábať spôsobom zvyčajným vo farmaceutickej technike, napríklad spôsobom opísaným v japonských úradných predpisoch o príprave liečiv (pharmacopoeia). Spôsob výroby a formulácia sa detailne opisuje nižšie.

Orálna formulácia sa pripraví napríklad zmiešaním aktívnej zložky s inertným plnidlom (napríklad laktózou, cukrom, škrobom, D-manitolom a iné), dezintegračným činidlom (napríklad vápenatou soľou karboxymetylcelulózy a iné), spojivom (napríklad α-škrobom, arabskou gumou, karboxymetylcelulózou, hydroxypropylcelulózou, polyvinylpyrolidónom a iné), alebo glidantom (napríklad mastencom, stearátom horečnatým, polyetylénglykolom 6000 a iné), pričom po zmiešaní nasleduje lisovanie do formy, ďalej potom, pokiaľ sa to vyžaduje, poťahovanie pomocou ·· ···· ·· ···· ·· ··· · · · · ··· ··· ···· ··· ······ ··· ···· ··· zásady známym spôsobom za účelom zakrytia chuti, rozpustenia v čreve alebo vzniku formy s predĺženým uvoľňovaním.

Poťahovacia báza zahrňuje cukrovú poťahovaciu zásadu, poťahovaciu zásadu z vodorozpustného filmu, poťahovaciu zásadu na črevnú aplikáciu, poťahovaciu zásadu pre film s predĺženým uvoľňovaním a pod.

Cukrová poťahovacia zásada obsahuje cukor, ktorý sa môže použiť v kombinácii s jedným alebo viacerými materiálmi, ktoré sa vyberú z množiny tvorenej mastencom, sedimentačným uhličitanom vápenatým, želatínou, arabskou gumou, pululanom, kamaubským voskom a pod.

Poťahovacia zásada z vodorozpustného filmu obsahuje polymér na báze celulózy, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza a pod., syntetický polymér, ako je polyvinylacetál dietylaminoacetálu, aminoalkylmetakrylátový kopolymér E (obchodný názov Eudragit E, od firmy Rohm Pharma), polyvinylpyrolidón a pod. a polysacharid, ako je pululan.

Poťahovacia zásada na črevnú aplikáciu obsahuje polymér na báze celulózy, ako je fialát hydroxypropylmetylcelulózy, octanojantaran hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulóza, octanoftalát celulózy a pod., polymér na báze kyseliny akrylovej, ako je kopolymér kyseliny metakrylovej L (obchodný názov Eudragit L, od firmy Rôhm Pharma), kopolymér kyseliny metakrylovej LD (obchodný názov Eudragit L-30D55, od firmy Rôhm Pharma), kopolymér kyseliny metakrylovej S (obchodný názov Eudragit S, od firmy Rôhm Pharma), a pod., prírodný materiál, ako je šelak.

Poťahovacia zásada pre film s predĺženým uvoľňovaním obsahuje polymér na báze celulózy, ako je etylcelulóza, polymér na báze kyseliny akrylovej, ako je kopolymér aminoalkylmetakrylátu RS (obchodný názov Eudragit RS, od firmy Rohm Pharma), suspenziu kopolyméru etylakrylátu a metylmetakrylátu (obchodný názov Eudragit NE, od firmy Rôhm Pharma) a pod.

Taktiež sa môže použiť zmes dvoch alebo viacerých poťahovacích zásad v určitom vhodnom pomere. V poťahu sa môže použiť i materiál, ktorý neprepúšťa svetlo, ako je oxid titaničitý a oxid železnatý alebo železitý.

Injekčné formulácie sa môžu pripraviť rozpustením, suspendovaním alebo emulgovaním aktívnej zložky spolu s dispergačným činidlom (napríklad polysorbátom 80, polyoxyetylén/hydrogenovaným ricínovým olejom 60 a pod.), polyetylénglykolom, kaŕboxymetylcelulózou, alginátom sodným a pod., konzervačným činidlom (napríklad metylparabenom, propylparabenom, benzylalkoholom, chlórbutanolom, fenolom a pod.), ionizačným činidlom (napr. chloridom ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ··· sodným, glycerolom, D-manitolom, D-sorbitolom, glukózou a inými vo vodnom rozpúšťadle (napríklad destilovanej vode, fyziologickom roztoku, Lingerovom roztoku a iné) alebo lipofilnom rozpúšťadle (napríklad rastlinom oleji, ako je olivový olej, sézamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej a iné, alebo propylénglykole). Pri tejto procedúre je možné, pokiaľ sa to vyžaduje, pridať ďalšie aditívum, ako je solubilizačné činidlo (napríklad salicylát sodný, octan sodný a iné), stabilizátor albumín ľudského séra a pod.), analgetikum (napríklad benzylalkohol a iné).

15) Prostriedok

Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu znázornenú vzorcom (Π)

R r⁴ R⁵ ¹ 3

A-j-CCH^p—O-N=C-(CH^-(C)_m-C(=O)-R (Π) kde R¹ je voliteľne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina zastúpená symbolom —NR⁶—, v ktorom R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od 1 do 3; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina zastúpená symbolom —NR⁷—, v ktorom R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substltuenty; p je celé číslo od 1 do 8; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od 0 do 6; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR’R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou alebo prípadne substituovanou acylovou skupinou, alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom a prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R²; alebo niektorá jej soľ. Každý z vyššie spomínaných substituentov má tú istú detailnú definíciu, ako zodpovedajúci substituent, ktorý sa definuje pre vzorec (1-1).

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· (opravená stránka)

Tento farmaceutický prostriedok sa môže použiť zvlášť na prevenciu alebo liečbu chorôb ako je diabetes melitus, hyperlipemia, narušená znášanlivosť voči glukóze, zápalové ochorené, artérioskleróza a iné.

Z týchto prostriedkov je výhodný ten, ktorý obsahuje zlúčeninu znázornenú vzorcom

kde R'je fenyl, furyl alebo tienyl, ktoré prípadne nesú substltuenty vybrané z množiny tvorenej Ci až Ce alkylovou skupinou, Ci až Ce alkoxyskupinou, halogénom (napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom a pod.), nitroskupinou, Ci až Ce haloalkylovou skupinou, Ci až Ce haloalkylskupinou; R je vodík alebo prípadne substituovaný Ci až Cô alkyl (s výhodou vodík, metyl a etyl); R² je fenyl, ktorý sa prípadne substituuje aspoň jedným substituentom, ktorý sa vyberie zo skupiny tvorenej vodíkom, Ci až Ce alkylom, Ci až Ce alkoxyskupinou a halogénom; q je celé číslo od 1 do 6; R³ je hydroxyskupina, Ci až Ce alkoxyskupina alebo —NR’R¹⁰, v ktorej R⁹a R¹⁰ sa nezávisle vyberú zo skupiny tvorenej vodíkovým atómom, prípadne substituovanou uhľovodíkovou skupinou, prípadne substituovanou heterocyklickou skupinou prípadne voliteľne substituovanou acylovou skupinou, alebo v ktorej R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu; kruh A je prípadne substituovaný benzénový kruh; alebo jej soľ.

Iným výhodným prostriedkom podľa predkladaného vynálezu je prostriedok obsahujúci zlúčeninu znázornenú vzorcom

v ktorom každý symbol má tú istú definíciu, ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ.

·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · ί·· ··· ·· ··· · · - Ϊ · i !

• · · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·

16) Činidlo

Podľa užitočnej funkcie zlúčeniny z predkladaného vynálezu môže sa táto zlúčenina použiť ako činidlo zvyšujúce inzulínovú citlivosť, činidlo zlepšujúce inzulínovú odolnosť, činidlo na ovládanie a nastavenie retinoidom príbuzného receptora, ligand peroxizomového receptora aktivovaného proliferátorom, ligand receptora retinoidu X.

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu spôsobuje zníženie hladiny krvného cukru, zníženie hladiny krvných lipidov, zníženie hladiny krvného inzulínu, zvýšenie inzulínovej citlivosti, zlepšenie inzulínovej odolnosti, a je aktívna pri nastavení funkcie retinoidom príbuzného receptora. Retinoidom príbuzný receptor, ktorý sa tu používa, sa zaraďuje medzi jadrové receptory a je DNA-viažúcim prepisovým faktorom, ktorý má ako funkčný adjustor signálnu molekulu, napríklad vitamínu rozpustného v oleji, a môže ním byť ktorýkoľvek z monomémych receptorov, hmodimémy receptor a heterodimémy receptor.

Ako príklad monomémeho receptora je možné uviesť receptor retinoidu O (v ďalšom texte miestami skracovaný ROR) a (GenBank: Accession č. L14611), RORP (GenBank Accession č. L14160), RORy (GenBank Accession č. U16997); Rev-erba (GenBank Accession č. M24898), Rev-erbp (GenBank Accession č. L31785); ERRa (GenBank Accession č. X51416), ERRP (GenBank Accession č. X51417); Ftz-FIa (GenBank Accession č. S65876), Ftz-Fip (GenBank Accession č. M81385); Tix (GenBank Accession č. S77482); GCNF (GenBank Accession č. U14666) a pod.

Homodimémym receptorom môže byť napríklad homodimér, ktorý vznikne z receptora retinoidu X (v ďalšom texte miestami skracovaný ako RXR) a (GenBank Accession č. X52773), RXRP (GenBank Accession č. M84820), RXRy (GenBank Accession č. U38480); COUPa (GenBank Accession č. X12795), COUPP (GenBank Accession č. M64497); COUPy (GenBank Accession č. XI2974); TR2a (GenBank Accession č. M29960), TR2P (GenBank Accession č. L27586) alebo HNF4a (GenBank Accession č. X76930), HNF4y (GenBank Accession č. Z49826) a pod.

Heterodimémym receptorom môže byť napríklad heterodimér, ktorý vznikne z vyššie opísaného receptora retinoidu X (RXRa, RXRP alebo RXRy) a jedného receptora, ktoiý sa vyberie z množiny tvorenej receptorom retinoidu A (v ďalšom texte miestami skracovaný ako RAR) a (GenBank Accession č. X0661), RARp (GenBank Accession č. Y00291), RARy (GenBank Accession č. M24857), ďalej receptor tyroidného hormóna (v ďalšom texte miestami skracovaný ako TR) a (GenBank Accession č. M24748), TRP (GenBank Accession č. M26747), ·· ····

·· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· receptor vitamínu D (VDR) (GenBank Accession č. J03258), peroxizómový receptor aktivovaný proliferátorom (v ďalšom texte miestami skracovaný ako PPAR) a (GenBank Accession č. L02932), PPARP (PPARy) (GenBank Accession č. U10375), PPARy (GenBank Accession č. L40904); LXRa (GenBank Accession č. U22662), LXR3 (GenBank Accession č. U14534), FXR (GenBank Accession č. U18374); MB67 (GenBank Accession č. L29263); ONR (GenBank Accession č. X75163); a NURa (GenBank Accession č. L13740), NURft (GenBank Accession č. X75918), NURy (GenBank Accession č. U12767).

V porovnaní s vyššie uvedenými retinoidom príbuznými receptormi vykazuje zlúčenina (I) a jej soli vynikajúcu aktivitu ako adjustor funkcie zvlášť voči receptorom retinoidu X (RXRa, RXRP, RXRy) a peroxizomovým receptorom aktivovaným proliferátorom (PPARa, PPARp (PPARô), (PPARy).

Vedľa toho zlúčenina (Π) alebo jej soli vykazuje vynikajúcu ligandovú aktivitu voči heterodimémemu receptoru, ktorý vznikol z receptora retinoidu X a peroxizomového receptora aktivovaného proliferátorom, s výhodou z toho peroxizomového receptora aktivovaného proliferátorom, ako pri heterodimémom receptore, ktorý vznikol z RXRa a PPARy.

V zhode s tým sa adjustor funkcie retinoidom príbuzného receptora podľa predkladaného vynálezu s výhodou používa ako ligand peroxizomového receptora aktivovaného prolifátorom alebo ligand receptora retinoidu X.

17) Liečené ochorenia

Z toho vyplýva, že zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť na prevenciu alebo liečbu diabetu mellitus [napríklad na inzulíne závislý diabetes mellitus (diabetes mellitus typu 1), na inzulíne nezávislý diabetes mellitus (diabetes mellitus typu 2), tehotenský diabetes mellitus a pod.], hyperlipemie (napríklad hypertriglycemie, hyperchilesterolemie, hypoHDLemie a iné), inzulínovej necitlivosti, inzulínovej rezistencie a narušenej znášanlivosti voči glukóze (IGT).

Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa môže taktiež použiť na prevenciu alebo liečbu diabetických komplikácií (napríklad neuropatie, nefropatie, retinopatie, šedého zákalu, veľkých cievnych porúch, osteopenie a iné), obezity, osteoporézy, kachexie (napríklad karcinomatickej kachexie, tuberkulóznej kachexie, diabetickej kachexie, hemopatickej kachexie, endokrinopatickej kachexie, infekčnej kachexie alebo kachexie vyvolanej AIDS), stučnenie pečene, hypertenzie, polycystického ovariálneho syndrómu, ľadvinových

···· ·· ···· • · · • · · • · · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· ·· porúch (napríklad glomerulámej nefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, terminálnych renálnych porúch a pod.), svalovej dystrofie, infarktu myokardu, angíny pectoris, mozgovej mŕtvice, syndrómu inzulínovej rezistencie, syndrómu X, hyperunzulinemicky vyvolaných zmyslových porúch, nádorov (napríklad leukémie, rakoviny prsníka, rakoviny prostaty, rakoviny kože a iné), zápalových ochorení (napríklad reumatickej artritídy, deformujúcej spondylózy, osteoartitídy, lumbaga, dny, zápalu chirurgických rán a opuchov, neuralgie, faryngolaryngitidy, zápalu močového mechúra, zápalu pečene, zápalu pľúc, zápalu slinivky brušnej a iné), arteriálnej sklerózy (napríklad aterosklerózy a pod.).

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže využiť tiež ako farmaceutikum na ovplyvňovanie chuti k jedlu, príjmu potraviny, diéty a anorexie.

I keď dávka zlúčeniny alebo farmaceutického prostriedka podľa predkladaného vynálezu sa mení v závislosti na rôznych faktoroch, ako je liečený subjekt, spôsob podávania, liečená choroba alebo stav, je možné ako príklad uviesť, že zlúčenina podľa predkladaného vynálezu ako aktívna zložka sa môže podávať perorálne dospelému človeku pri jednotlivej dávke približne 0,05 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou približne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti, s výhodou jedenkrát až trikrát denne.

18) Užitie v kombinácii s inými liekmi

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť v kombinácii s prostriedkom na liečbu diabetu mellitus,· prostriedkom'na liečbu diabetických komplikácií, antihyperlipemickým prostriedkom, prostriedkom na zníženie krvného tlaku (hypotenzívnym činidlom), prostriedkom proti obezite, diuretikom, chemoterapeutikom, imunoterapeutikom a i. (teda prostriedkom, v ďalšom texte označovaným ako konkomitant). V takom prípade nie sú doby liečby zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu a konkomitantom jednotlivo obmedzené a tieto prostriedky sa môžu pacientovi podávať súčasne alebo v určitom časovom intervale. Vhodná dávka konkomitantného liečiva sa môže stanoviť na základe zvyčajnej klinickej dávky. Vhodný pomer medzi zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu a konkomitantom sa môže stanoviť na základe rôznych faktorov, ako je liečený subjekt, spôsob podávania, liečená choroba alebo stav a kombinácia liečiv. Napríklad v humánnej medicíne sa 1 hmotnostný diel zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu kombinuje s 0,01 až 100 hmotnostnými dielmi konkomitantu.

Príkladom prostriedka na liečbu diabetu mellitus je inzulínový preparát (napríklad prípravky so zvieracím inzulínom extrahované z pankreasu hovädzieho dobytka alebo prasiec, ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· «· • · 9 9 9

9 prípravky s ľudským inzulínom syntetizované technikou génového inžinierstva pomocou colibacillu a kvasiniek), činidlo zvyšujúce citlivosť na inzulín (napríklad pioglitazon hydrochlorid, troglitazon, rosiglitazon ad’alšie), inhibítor α-glykozidázy (napríklad voglibosa, akarbosa, miglitol, emiglitát a iné), biguanid (napríklad fenformin, metoformin, buformin a iné), alebo sulfonylmočovina (napríklad tolbutamid, glibenklamid, gliklazid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid, glyklopyramid, glimepyríd a iné), ako i iné činidlá povzbudzujúce sekréciu inzulínu (napríklad repaglinid, senaglinid, nateglinid, mitiglinid, GLP-1 a iné), agonista amyrínu (napríklad pramlintid a iné), inhibítor fosfotyrozínfosfatázy (napríklad kyselina vanadičná a iné) a pod.

Príkladom prostríedka na liečbu diabetických komplikácií je inhibítor aldozoreduktázy (napríklad tolrestať epalrestat, zenarestať zopolrestat, minalrestat, fidarestat, SK-860, CT-112 a ďalšie), neurotrofný faktor (napríklad NGF, NT-3, BDNF a iné), inhibítor PKC (napríklad LY333531 a iné), inhibítor AGE [napríklad ALT946, pimagedin, pyradoxamin, fenacyltiazolium bromid (ALT766) a ďalšie], aktívny lapač kyslíka (napríklad kyselina thiooctic a iné), činidlo rozťahujúce cerebrovaskulámy systém (napríklad tiapríd, mexileten a pod.).

Antihyperlipemickým prostriedkom môže byť napríklad zlúčenina na báze statinu, ktorá je inhibítorom syntézy cholesterolu (napríklad pravastatín, simvastatin, lovastatin, atrvastatin, fluvastatin, cerivastatin a iné), inhibítor syntetázy skvalénu alebo fibrátová zlúčenina znižujúca hladinu tríglycerídov (napríklad bezafibráť clofibrát sinfigrát, clinofibrát a iné) a pod.

Hypotenzívnym prostriedkom môže byť napríklad inhibítor enzýmu premieňajúceho angiotenzín (napríklad captopryl, enalapril, delapril a iné), alebo antagonista angiotenzínu Π (napríklad losartan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan a iné) a pod.

Antiobezitným prostriedkom môže byť napríklad centrálne antiobezitné činidlo (napríklad dexfenfluramin, fenfluramin, fentermin, sibutramin, amfepramon, dexamfetamin, mazindol, fenylpropanolamin, clobenzorex a iné), inhibítor pankreatickej lipázy (napríklad orlistat a iné), β3 agonista (napríklad CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085 a iné), peptidické činidlo potlačujúce chuť k jedlu (napríklad leptin, CNTF a iné), agosta cholecystokininu (napríklad linitript, FPL-15849 a iné) a pod.

Diuretikom môže byť napríklad derivát xantínu (napríklad teobromin salicylát sodný, teobromin salicylát vápenatý a iné), tiazidový prípravok (napríklad etiazid, cyklopentiazid, trichlorometiazid, hydrochlorotiazid, hydroflumetiazid, bentylhydrochlorotiazid, penflutizid, polytiazid, metyclotiazid a iné), antialdosteronový prípravok (napríklad spironolaktón, triamteren a iné), inhibítor dekarboxylázy (napríklad acetazolamid a iné), chlórbenzénsulfonamidový ·· ····

·· ····

·· • · · • · • · ·· · prípravok (napríklad chlortalidon, mefrusid, indapamid a iné), azosemid, izosorbid, kyselina etakrynová, piretanid, bumetanid, furosemid a pod.

Chemoterapeutickým prostriedkom môže byť napríklad alkylačné činidlo (napríklad cyklofosfamid, ifosfamid a iné), antagonista metabolizmu (napríklad metotrexát, 5-fluorouracil a iné), protirakovinové antibiotikum (napríklad mitomycín, adriamycín a iné), rastlinný protirakovinový prostriedok (napríklad vincristin, vindesin, taxol a iné), cisplatina, karboplatina, etoposid a pod. Z týchto látok sú výhodné 5-fluorouracilové deriváty, ako je fortulon a neofortulon.

Imunoterapeutickým prostriedkom môže byť napríklad mikroorganizmus alebo bakteriálna zložka (napríklad derivát muramylového dipeptidu, picibanyl a iné), polysacharid posilňujúci imunitu (napríklad lentinan, sizofilan, krestin a iné), cytokin získaný technikou génovej manipulácie [napríklad interferon, interleukin (IL) a iné], faktor stimulujúci rast kolónií (napríklad faktor stimulujúci rast kolónií granulocytov, erytropoetin a iné) a pod. Z týchto látok sú výhodné IL-1, IL-2, IL-12 a ďalšie.

Spolu so zlúčeninou podľa predkladaného vynálezu sa môže okrem toho konkominantne použiť činidlo, ktorého účinok na zlepšenie kachexie sa zistil na zvieracom modeli alebo v klinickej fáze, ako je inhibítor cyklooxygenázy (napríklad indometacin a pod.) [Cancer Research, zv. 49, str. 5935-5939 (1989)], derivát progesteronu (napríklad acetát megestrolu) [Journal of Clinical Oncology, zv. 12, str. 213-225 (1994)], glukosteroid (napríklad dexametazon a pod.), činidlo na báze metoclopramidu, činidlo na báze tetrahydrokannabinolu (supra), činidlo zlepšujúce metabolizmus lipidov (napríklad kyselina eikosapentanová a pod.) [Brítish Journal of Cancer, zv. 68, str. 314-318 (1993)], rastový hormón, IGF-1, alebo protilátka proti TNF-α, LIF, IL-6, onkostatinu M, čo sú faktory navodzujúce kachexiu.

Možné výhodné kombinácie činidiel na prevenciu a/alebo liečbu vyššie uvedených chorôb sú tieto:

1) činidlo zvyšujúce inzulínovú citlivosť, inzulínový prípravok a Biguanid,

2) činidlo zvyšujúce inzulínovú citlivosť, sulfonylmočovinové činidlo a Biguanid,

3) činidlo zvyšujúce inzuilínovú citlivosť, sulfonylmočovinové činidlo a niektorý inhibítor a-glykozidázy,

4) činidlo zvyšujúce inzuilínovú citlivosť, Biguanid a niektorý inhibítor a-glykozidázy,

5) činidlo zvyšujúce inzuilínovú citlivosť, činidlo znižujúce hladinu krvného cukru a iný druh činidla na liečbu diabetických komplikácií,

6) činidlo zvyšujúce inzuilínovú citlivosť a ktorékoľvek iné dva druhy činidiel zmienených vyššie.

·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· ·

(opravená stránka)

V prípade, že zlúčenina alebo prostriedok podľa predkladaného vynálezu sa použije v kombinácii s iným činidlom, množstvo každého z týchto iných činidiel sa môže znížiť v rozsahu, ktorý zvýši bezpečnosť z hľadiska jeho nepriaznivého účinku. Menovite činidlo zvyšujúce inzulínovú citlivosť, Biguanid a sulfonylmočovinové činidlo sa môžu použiť v menších dávkach, ako sú obvyklé. Tak je možné bezpečne sa vyhnúť nepriaznivému účinku, ktorý môžu tieto činidlá spôsobiť. Okrem toho tiež látky, ako je prostriedok na liečbu diabetických komplikácií, antihyperlipemické činidlo a hypotenzívne činidlo, sa môžu používať v menších dávkach, čím je možné úspešne sa vyhnúť nepriaznivému účinku, ktorý môže byť nimi spôsobený.

19) Spôsob prípravy

Spôsob prípravy zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa opisuje nižšie. Pretože zlúčeniny (1-1) a (1-2) sú zahrnuté v zlúčenine (Π), opisuje sa spôsob prípravy zlúčeniny (II).

Zlúčenina (II) podľa predkladaného vynálezu sa môže pripraviť bežne známymi spôsobmi, ako je spôsob A a spôsob B, ktoré sa opisujú nižšie, ako i spôsoby analogické.

Spôsob A

R'-X-ÍCBA-Y ^Aj-(cty_p-z (m) +

R' \/^R II ,

HO-N=C-(CH₂)_a-(C)-C-R³ (IV)

R «4 T>5

I \z (ciy-o-N =«_(au-(CK--i? m

R³=OR⁸

R'-X-ÍCHJ-Y

R²

V”

A -H—(CHA—O—N =C—(CHA_(C)„—C—OH (H) ·· ···· ·· ···· ·· kde Z je hydroxylová skupina, halogénový atóm alebo skupina znázornená ako OSO2R¹⁸, kde R¹⁸je alkylová skupina, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy, arylová skupina, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov a ktorá sa môže substituovať alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy. Ostatné symboly sa definujú rovnako ako vyššie.

V tejto schéme alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy v „alkylovej skupine, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy“ a v „arylovej skupine, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov a ktorá sa môže substituovať alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy“, znázornenou ako R¹⁸ môže byť napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, /-butyl, pričom výhodný je metyl.

Arylovou skupinou, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov v „arylovej skupine, ktorá má 6 až 10 uhlíkových atómov a ktorá sa môže substituovať alkylovou skupinou, ktorá má 1 až 4 uhlíkové atómy“, znázornenou ako R¹⁸, môže byť napríklad fenyl, naftyl, pričom výhodný je fenyl.

Pri tomto spôsobe zlúčenina (Hl) reaguje so zlúčeninou (IV) za vzniku zlúčeniny (H).

Ak je Z hydroxylová skupina, môže sa táto reakcia uskutočniť bežne známym spôsobom, napríklad spôsobom opísaným v komendiu Synthesis, str. 1 (1981) alebo analogickými spôsobmi. Táto reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti organickej zlúčeniny fosforu alebo elektrofilného činidla v rozpúšťadle, ktorý nemá nepriaznivý vplyv na reakciu.

Organickou zlúčeninou fosforu môže byť napríklad trífenylfosfín, tríbutylfosfín a pod.

Ľlektrofilným činidlom môže byť napríklad dietylazodikarboxylát, diizopropylazodikarboxylát, azodikarbonyldipiperazín a pod.

Množstvo organickej zlúčeniny fosforu a elektrofilného činidla, ktoré sa má použiť, je približne 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom k zlúčenine (IV).

Rozpúšťadlom, ktorý nemá žiadny nepriaznivý vplyv na reakciu môže byť napríklad niektorý éter, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxan a pod., halogenovaný uhľovodík, ako je chloroform, dichlórmetán a pod., aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén a pod., amid, ako je ΛζΛ'-dimetylformamid, niektorý sulfoxid, ako je dimetylsulfoxid a pod. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v zmesi vo vhodnom pomere.

Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí -50 °C až 150 °C, s výhodou približne -10 °C až 100 °C.

Reakčná doba je zvyčajne v rozmedzí približne 0,5 až 20 hodín.

Ak je Z halogénový atóm alebo skupina znázornená ako OSO2R¹⁸, uskutočňuje sa táto reakcia štandardným spôsobom v prítomnosti zásady v rozpúšťadle, ktorá nemá na reakciu nepriaznivý vplyv.

·· ··· ·· ····

Zásada môže byť napríklad zlúčenina alkalického kovu, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný a pod., amín, ako je pyridín, trietylamín, /VjJV-dimetylanilín, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undeka-7-en a pod., hydrid kovu, ako je hydrid draselný, hydrid sodný apod., alkoxid alkalického kovu, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, ŕ-butoxid draselný a pod.

Množstvo zásady, ktorá sa vyberie z vyššie uvedeného zoznamu je s výhodou približne 1 až 5 molámych ekvivalentov vzhľadom k zlúčenine (IV).

Rozpúšťadlom, ktoré nemá nepriaznivý vplyv na reakciu, môže byť napríklad aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén a pod., niektorý éter, ako je tetrahydrofurán, dioxan a pod., ketón, ako je acetón, 2-butanon a pod., halogenovaný uhľovodík, ako je chloroform, dichlórmetán a pod., amid, ako je JVJV-dimetylformamid, niektorý sulfoxid, ako je dimetylsulfoxid a pod. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v zmesi vo vhodnom pomere.

Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí približne -50 °C až 150 °C, s výhodou približne -10 °C až 100 °C.

Reakčný čas je zvyčajne v rozmedzí približne 0,5 až 20 hodín.

V ďalšom kroku, pokiaľ sa to vyžaduje, sa zlúčenina (Π, R³ = OR⁸) hydrolyzuje, aby vznikla zlúčenina (II”).

Táto hydrolýza sa môže uskutočniť štandardným spôsobom, v prítomnosti kyseliny alebo zásady, v rozpúšťadle, ktorý obsahuje vodu.

Kyselinou môže byť napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina bromovodíková a pod.

Zásadou môže byť napríklad uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný a iné, alkoxid kovu, ako je metoxid sodný a iné, hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid litný a iné.

Použité množstvo kyseliny alebo zásady je zvyčajne v nadbytku oproti zlúčenine (Π). S výhodou sa používa množstvo kyseliny približne 2 až 50 ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu (U), ale použité množstvo zásady je približne 1,2 až 5 ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu (Π).

Rozpúšťadlom obsahujúcim vodu môže byť napríklad rozpúšťadlová zmes zložená z vody a jedného alebo viacej rozpúšťadiel, ktoré sa vyberú z množiny tvorenej alkoholom, ako je metanol, etanol a pod., éterom, ako je tetrahydrofurán, dioxan a pod., dimetylsulfoxidom, acetónom a pod.

Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí približne -20 °C až 150 °C, s výhodou približne -10 °C až 100 °C.

·· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · • · · • · · • · ·

·..· :

Reakčný čas je zvyčajne v rozmedzí približne 0,5 až 20 hodin.

Takto získané zlúčeniny (III) a (Π) sa môžu izolovať a čistiť známymi separačnými a čistiacimi postupmi, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, separácia na základe rozdeľovacieho koeficienta, chromatografia a pod.

Zlúčeniny (III) a (IV), ktoré sa použijú vo vyššie uvedenom spôsobe A ako východiskové látky sú známymi zlúčeninami. Napríklad zlúčenina (ΙΠ), kde Zje hydroxylová skupina, sa opisuje v patente EP-A 710659. Zlúčenina (ΙΠ) sa taktiež opisuje v patentoch AP-A 629624 (zverejnená japonská patentová prihláška č. 7-53555), WO 98/03505 a ďalších. Zlúčenina (ΙΠ) sa môže pripraviť tiež spôsobom analogickým spôsobom opísaným v týchto publikáciách.

Zlúčenina (IV) sa opisuje napríklad v časopisoch Journal fur praktische Chemie, zv. 311, str. 370 (1969), Canadian Journal of Chemistry, zv. 48, str. 1948 (1970), Journal ofHeterocyclic Chemistry, zv. 25, str. 1283 (1988) a inde. Zlúčenina (IV) sa môže pripraviť tiež spôsobom analogickým spôsobom opísaným v týchto publikáciách.

Zlúčenina (II), v ktorej R² je fenyl substituovaný alifatickou uhľovodíkovou skupinou a pod. sa môže pripraviť tiež spôsobom B uvedeným nižšie.

Spôsob B

\ /^R =C-(CH₂),-(C)„-R³ (Π.1)

-jl—^w

R⁴ R 5 o

II ,

C-ÍCHA-ÍCV-C-R³ (Π-2)

R’-X-ÍCHj)—Y

-W

A -H—(CHj) —O—N =C—(CHj)_q—(C)_m—C—OH (Π-1) ·· ···· ·· ···· ·· kde W je alifatická uhľovodíková skupina, voliteľne substituovaná aromatická uhľovodíková alebo aromatická heterocyklická skupina. Ostatné symboly sa definujú rovnako ako sa uvádza vyššie.

„Alifatická uhľovodíková skupina“, znázornená symbolom W, môže byť alifatická uhľovodíková skupina uvedená ako príklad substituenta v uhľovodíkovej skupine a heterocyklickej skupine pod symbolom R*.

Každá z aromatických uhľovodíkových skupín a aromatických heterocyldických skupín vo „voliteľne substituovanej aromatickej uhľovodíkovej alebo aromatickej heterocyklickej skupine“, znázornených ako W, môže byť aromatická uhľovodíková skupina alebo aromatická heterocyklická skupina znázornená ako R¹. Substituentom na týchto aromatických uhľovodíkových skupinách a aromatických uhľovodíkových skupinách môže byť substituent, ktoiý sa uvádza ako príklad substituenta v prípade, kedy substituentom na uhľovodíkovej skupine a heterocyklickej skupine znázornenej ako R¹ je alicyklická uhľovodíková skupina, aromatická uhľovodíková skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo nearomatická heterocyklická skupina.

Pri tomto spôsobe reaguje zlúčenina (Π-l) so zlúčeninou kyseliny boritej (V) za vzniku zlúčeniny (Π-2).

Táto reakcia sa uskutočňuje bežne známym spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa uvádza v časopise Journal of Organic Chemistry, zv. 58, str. 2201 (1993), alebo Journal of Organic Chemistry, zv. 60, str. 1060 (1995), v prítomnosti kovového katalyzátora a niektorej zásady, v rozpúšťadle, ktoré nemá na túto reakciu nepriaznivý vplyv.

Kovovým katalyzátorom môže byť napríklad paládium(O), nikel(0) a pod. Katalyzátorom z paládia(O) môže byť napríklad Zrô(dibenzylidénacetón)dipaládium, ZeírahXtrifenylfosfín)paládium a pod., a katalyzátorom z niklu(0) môže byť napríklad l,ľ-ôw(difenylfosfino)ferocénnikel a pod.

Zásadou môže byť napríklad hydrogénuhličitan alkalického kovu, ako je hydrogénuhličitan sodný, uhličitan alkalického kovu, ako je uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, fosforečnan alkalického kovu, ako je normálny fosforečnan draselný a pod.

Použité množstvo kovového katalyzátora je približne 0,01 až 1 molárny ekvivalent, s výhodou približne 0,05 až 0,5 molámeho ekvivalentu vzhľadom na zlúčeninu (Π-1).

Použité množstvo zásady je približne 1 až 20 molámychekvivalentov, s výhodou 1 až 10 molámych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu (Π-1).

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · • · · • · · • · · οσ · · · ·· ·

Rozpúšťadlom, ktorý nemá na túto reakciu nepriaznivý vplyv, môže byť napríklad aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén a pod., alkohol, ako je metanol, etanol a pod., éter, ako je tetrahydrofurán, dioxan a pod., voda a ďalšie. Tieto rozpúšťadlá sa môžu použiť v zmesi vo vhodnom pomere. Druhy týchto rozpúšťadiel sa môžu vhodne vybrať v závislosti na druhoch kovových katalyzátorov.

Použité množstvo zlúčeniny kyseliny boritej (V) je približne 1 až 7 molárnych ekvivalentov, s výhodou 1 až 5 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu (Π-1).

Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí približne -20 °C až 150 °C, s výhodou približne 0 až 100 °C.

Reakčná doba je približne 0,1 až 24 hodín.

V ďalšom kroku, pokiaľ sa to vyžaduje, sa zlúčenina (Π-2, R³ = OR⁸) hydrolyzuje za vzniku zlúčeniny (Π''-l).

Táto hydrolýza sa môže uskutočniť podobne ako hydrolýza v spôsobe A.

Takto získané zlúčeniny (II-2) a (Π-1) sa môžu izolovať a čistiť známymi separačnými a čistiacimi postupmi, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, separácia na základe rozdeľovacieho koeficienta, chromatografia a pod.

Zlúčenina (Π-l), ktorá sa použila pri vyššie uvedenom spôsobe B ako východisková látka, môže sa pripraviť napríklad spôsobom A už skôr uvedeným. Zlúčenina (V) je známa látka opísaná v Organic Synthesis, zv. 39, str. 3 (1959), Journal of Americal Chemical Society, zv. 94, str. 4370 (1972) a inde. Zlúčenina (V) sa môže pripraviť tiež spôsobom, analogickým spôsobmi opísanými v týchto publikáciách.

Zlúčenina (Π) sa môže pripraviť nižšie uvedenými spôsobmi C alebo D.

·· ··· ·· ···· ·· • · ··· ···

• · ·· ··· · · · · • · · · ·· · · · ·· · ·· ·· ··

Spôsob C

R²

R⁴ R⁵ O

Bi-X-CCiy-Y \/ (0^0-^+ 0=C—(CHj),—(C)_m—C—R³I (vn)

R¹ —X—(CHj),,—Y

R^{2 R}\/^r5|| (CH₂)_pO—N=C—(CHjjq—(C)_m—C—R³ (Π) I R³ = OR⁸

Ri-X-CCiy-Y

ľ ^R\/íi (CH₂)_po- N=c-(Cty _(C)_m- c- OH <πη

Pri tomto spôsobe poskytuje reakcia medzi zlúčeninou (VI) a zlúčeninou (VII) zlúčeninu (Π). Táto reakcia sa môže uskutočniť bežne známym spôsobom. Táto reakcia sa tak môže uskutočniť za prítomnosti kyseliny alebo zásady, v rozpúšťadle, ktoré nemá na túto reakciu nepriaznivý vplyv. Takéto kyseliny zahrňujú kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu ptoluénsulfónovú a pod. Takéto zásady zahrňujú uhličitan sodný, uhličitan draselný, octan sodný, (vodný) amoniak a pod. Použité množstvo kyseliny alebo zásady je zvyčajne 1 až 10 molámych ekvivalentov vzhľadom nazlúčeninu (VI). Rozpúšťadlá, ktoré nemajú na túto reakciu nepriaznivý vplyv, zahrňujú étery, ako je tetrahydrofurán, dioxan a iné, alkoholy, ako je metanol, etanol a iné, ako i dimetylsulfoxid, kyselinu octovú, vodu a ďalšie. Každé z týchto rozpúšťadiel sa môže použiť v kombinácii s ktorýmkoľvek iným z nich vo vhodnom pomere. Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí približne od -50 °C do 150 °C, s výhodou od približne -10 °C do 120 °C.

V ďalšom kroku, pokiaľ sa to vyžaduje, môže sa zlúčenina (Π) hydrolyzovať za vzniku zlúčeniny (Π). Táto reakcia sa môže uskutočniť podobne ako hydrolýza pri spôsobe A.

Takto získané zlúčeniny (Π) a (Iľ) sa môžu izolovať a čistiť známymi izolačnými a čistiacimi spôsobmi, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, separácia na základe rozdeľovacieho koeficienta, chromatografia a pod.

·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· « · · ··· ·· ··· · · · ···· • · · ···· · · ·· · ·· ·· ·· · (opravená stránka) Spôsob D

R²

R⁴ r’ o

I V II (Ciy_po- n= c—(Ciy_q—(C)_1P—c—r (IX)

R r’P V

R²

(CH,)_pO-N=C (CH.)_q-(C)_m- C-R^J (H) r³=or· f ^r\/^rS í?

^A J—(Ciy_pO-N=é-(CH_J),-(C)_m-C-OH (Π)

R¹—X—(CH,),,—Y

Pri tomto spôsobe poskytuje reakcia medzi zlúčeninou (VIII) a zlúčeninou (IX) zlúčeninu (II). Táto reakcia sa môže uskutočniť podobne ako reakcia medzi zlúčeninou (O) a zlúčeninou (IV) pri spôsobe A.

V ďalšom kroku, ak sa to požaduje, môže sa zlúčenina (Π) hydrolyzovať za vzniku zlúčeniny (H”). Táto reakcia sa môže uskutočniť podobne ako hydrolýza pri spôsobe A.

Takto získané zlúčeniny (Π) a (H) sa môžu izolovať a čistiť známymi izolačnými a čistiacimi spôsobmi, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, separácia na základe rozdeľovacieho koeficienta, chromatografia a pod.

Zlúčenina, v ktorej R³ je NR’R¹⁰ v zlúčenine (Π), sa môže pripraviť spôsobom E, ktorý sa opisuje nižšie.

Spôsob E ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · · ··· · · · · · · .·· ···· · ·· · ·· ·· « ··

R¹—X—(CHa)_n—Y ľ V í?

A -I—(CHjJpO—N=C—(CHj) —(C)_m—C—OH (Π)

HNR’R¹⁰ (X)

Ri-X-íC^·

r ^r\/^r5 í?

(CH^pO— N=C—(CH^q—(C)_m—C— NR’R¹⁰ (II )

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina (Π) amiduje za vzniku zlúčeniny (Iľ). Táto reakcia sa môže uskutočniť bežne známym spôsobom, to znamená priamou kondenzáciou medzi zlúčeninou (Π) a zlúčeninou (X) použitím kondenzačného činidla (napríklad dicyklohexylkarbodiimidu), alebo sa môže uskutočniť vhodnou reakciou reaktívneho derivátu zlúčeniny (U) so zlúčeninou (X). Reaktívne deriváty zlúčeniny (Π”) zahrňujú pri takejto reakcii anhydrid kyseliny, halogenid kyseliny (chlorid kyseliny, bromid kyseliny), imidazolid alebo zmesný anhydrid kyseliny (napríklad anhydrid s metylkarbonátom, etylkarbonátom, izobutylkarbonátom a pod.) a iné. Ak sa napríklad použije halogenid kyseliny, môže sa reakcia uskutočniť v prítomnosti zásady, v rozpúšťadle, ktoré nemá na túto reakciu žiadny vplyv. Touto zásadou môže byť napríklad trietylamín, /V-metylmorfolín, ΛζΛΓ-dimetylanilín, hydrogénuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný a iné. Medzi rozpúšťadlá, ktoré nemajú na túto reakciu žiadny vplyv, patria halogénovaný uhľovodík, ako je chloroform a dichlórmetán, aromatický uhľovodík, ako je benzén a toluén, éter, ako je tetrahydrofurán a dioxan, ako i etylacetát a voda. Každé z týchto rozpúšťadiel sa môže použiť v kombinácii s ktorýmkoľvek iným z nich vo vhodnom pomere. Použité množstvo zlúčeniny (X) je približne 1 až 10 molámychekvivalentov vzhľadom k zlúčenine (Π), s výhodou približne 1 až 3 moláme ekvivalenty. Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí -30 °C až 100 °C, a reakčný čas je v rozmedzí 0,5 až 20 hodín. Ak sa použije zmesný anhydrid, zlúčenina (II) sa nechá zreagovať s esterom kyseliny chlorouhličitej (napríklad smetylchlórkarbonátom, etylchlórkarbonátom, izobutylchlórkarbonátom) v prítomnosti zásady (napríklad trietylamínu, jV-metylmorfolínu, Nfídimetylanilínu, hydrogénuhličitanu sodného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného) a ďalej so zlúčeninou (X). Použité množstvo zlúčeniny (X) je približne 1 až 10 molámych ekvivalentov ·· ···· ·· ···· • · e · • · • · ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· · vzhľadom na zlúčeninu (Π”), s výhodou približne 1 až 3 moláme ekvivalenty. Reakčná teplota je zvyčajne v rozmedzí približne -30 °C až 100 °C, a reakčný čas je v rozmedzí 0,5 až 20 hodín.

Takto získaná zlúčenina (ΙΓ) sa môže izolovať a čistiť známymi separačnými a čistiacimi postupmi, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, separácia na základe rozdeľovacieho koeficienta, chormatografia a pod.

Zlúčenina (VI), ktorá sa použila pri spôsobe C ako východisková látka, sa môže pripraviť bežne známym spôsobom, ako je spôsob, ktorý sa opisuje v časopise Journal of Organic Chemistry, zv. 36, str. 3836 (1971) alebo spôsobom jemu analogickým.

Zlúčenina (IX), ktorá sa použila pri spôsobe D ako východisková látka, sa môže pripraviť spôsobom F, ktorý je uvedený ďalej.

Spôsob F

HY (XI) ľ V íí (CH₂)_p-Z +^^=0-(0^),-(0^-0^³(IV)

R²

R⁴ R⁵ O \/ (CH^O—N=C—(CHj) —(C)_m—C—R³ (IX)

Tento spôsob sa uskutočňuje podobne ako reakcia medzi zlúčeninou (ΠΙ) a zlúčeninou (IV) pri spôsobe A. Skupina —YH v zlúčenine (XI) sa môže pred kondenzačnou reakciou chrániť a po reakcii obnoviť. Chrániacou skupinou, ktorá sa môže použiť, je benzylová skupina, metoxymetylová skupina, silylová skupina (napríklad trimetylsilylová skupina, /-butyldimetylsilylová skupina) a iné.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Predkladaný vynález sa ďalej detailne rozoberá v nasledujúcich častiach Pokusy, Referenčné príklady, Príklady a Príklady formulácii, ktoré sa nemyslia ako obmedzenia predkladaného vynálezu. V častiach Referenčné príklady a Príklady znamená symbol % vždy hmôt. %, pokiaľ sa neuvádza ináč.

·· • · · · · · « · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · ·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · · · · ·· ·

Génovo inžiniersky postup, ktorý sa opisuje v časti Referenčné príklady je v zhode so spôsobom, ktorý sa opisuje v knihe Molecular Cloning (Maniatis a spol., Cold Spring Harbor Laboratory, 1989) alebo v pripojenej špecifikácii činidla.

Pokusy (hypoglykemické a hypolipidemické pôsobenie na myši)

Testovaná zlúčenina sa pridala do práškového krmiva (CE-2, firma Clea Japan Inc.) v koncentrácii 0,01 % a toto krmivo sa podávalo 4 dni bez obmedzenia myšiam KKA^y (9 až 12 týždňov starým, 5 zvierat v skupine), modelovým zvieratám s obezitným diabetom mellitus typu II (inzulínovo nezávislým diabetom mellitus). V priebehu tejto doby sa voda podávala bez obmedzenia. Krv sa odoberala z orbitálneho cievneho zväzku, a plazmová hladina glukózy, resp. triglyceridov sa stanovila enzymaticky pomocou súprav L typu Wako Glu2 (firma Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) a Iatro-MA701 TG (firma Iatron Laboratories Inc.), resp. L typu Wako TG.H (Wako Pure Chemical Ind. Ltd.).

Hodnota pre každú liečenú skupinu je znázornená ako percento poklesu v porovnaní s neliečenou skupinou, ako sa uvádza v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Zlúčenina (príklad č.)	Hypoglykemický účinok (% poklesu)	Hypotrigyceridemický účinok (% poklesu)
1	36	35
7	42	61
10	36	45
11	49	82
17	49	59^1}
25	38	66
81	54	75^υ
106	46²>	65^1),2)

¹¹ vyhodnotené s použitím L-typu Wako TG.H ²⁾ dávka; 0,005 % ·· ··· ·· ···· ·· ·· .·· ···· ··· ··* · · s:....... · •·· ···· ·· „ ₍ ·· ·· ·· ·

Ako je zrejmé z týchto výsledkov, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má vynikajúci hypoglykemický účinok i hypotrigyceridemický účinok a je užitočná na prevenciu a liečenie diabetu mellitus a hyperlipidemie.

Pokus (stanovenie tranzaktivácie heterodiméru PPARy-RXRa)

Bunka PPARy:RXRa:4ERPP/CH0-Kl, ktorá sa získala v nižšie opísanom referenčnom príklade 5, sa kultivovala v médiu HAM F12 (Nissuii Seiaku), ktorý obsahoval 10 % plodobého hovädzieho séra (od firmy Life Technologies, Inc., USA) a potom naočkovala do deväťdesiatšesť-jamkovej bielej doštičky (od firmy Corning Coaster Corporation, USA) pri hustote 2 x 10⁴ buniek na jamku a kultivovala cez noc v CO2 inkubátore pri 37 °C.

Po premytí deväťdesiatšesť-jamkovej bielej doštičky pomocou PBS (fosfátom pufrovaný soľný roztok) sa na túto doštičku pridalo 90 μΐ média HAM F12 obsahujúceho 0,1 % albumínu hovädzieho séra zbaveného mastných kyselín (BSA) a 10 μΐ testovanej látky, ktorá sa potom kultivovala 48 hodín v CO2 inkubátore pri 37 °C. Po odstránení média sa pridalo 40 μΐ látky PICAGENE 7.5 (od firmy Wako Pure Chemical Ind. Ltd.) a po premiešaní sa stanovila aktivita luciferázy pomocou prístroja Lumistar (od firmy BMG Labtechnologies GmbH, Nemecko).

Indukčná magnitúda sa vypočítala na základe aktivity luciferázy každej testovanej látky, pričom aktivita luciferázy v neliečenej skupine sa pokladala za jednotkovú. Hodnoty koncentrácie testovanej látky a indukčné magnitúdy sa analyzovali pomocou prístroja PRISM 2.01 (od firmy GraphPad Software Inc., USA) tak, aby vypočítaná efektívna koncentrácia zlúčeniny pre indukciu 50 percent bola maximálnej aktivity. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Zlúčenina	EC50
(Príklad č.)	(μΜ)
7	0,024
11	0,41
17	0,047
25	0,79
81	0,26
106	0,33

·· ···· ·· ···· » · · « ·· ·· • · · • · · • · · · · ·

Ako sa ukazuje vyššie, zlúčenina podľa predkladaného vynálezu má vynikajúcu aktivitu ligandu heterodiméru PPARy-RXRa.

Príklady

Referenčný príklad 1 (klonovanie ľudského PPARy génu)

Ľudský gén PPARy sa klonoval použitím srdcovej cDNA (od firmy Toyobo Co., Ltd., obchodný názov: QUICK-clone cDNA) ako templátu pomocou metódy PCR s využitím sady primérov, ktoré sú uvedené nižšie, ktorá sa pripravila podľa sekvencie DNA génu PPARy, publikované Greenom a spol. (GeneExpr., 1995, zv. 4(4-5), str. 281-299).

PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3'

PAG-L: 5-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3'

Procedúra PCR sa uskutočnila metódou horúceho štartu pomocou Ampli Wax PCR Gem 100 (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.). Najprv sa zmiešali 2 μΐ tlmivého roztoku 10 x LA PCR, 3 μΐ 2,5 mM roztoku dNTP, 2,5 μΐ každého z obidvoch 12,5 μΜ roztokov primérov a 10 μΐ sterilizovanej destilovanej vody za vzniku spodnej vrstvy roztokovej zmesi. 1 μΐ ľudskej srdcovej cDNA (1 ng/ml) ako templátu, 3 μΐ tlmivého roztoku 10 x LA PCR, 1 μΐ 2,5 mM roztoku dNTP, 0,5 μΐ TaKaRa Taq DNA polymerázy (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.) a

24,5 μΐ sterilizovanej destilovanej vody sa zmiešali za vzniku hornej vrstvy roztokovej zmesi.

Do spodnej roztokovej zmesi sa pridala jedna jednotka Ampli Wax PCR Gem 100 (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.), výsledná zmes sa nechala pri 70 °C počas 5 minút a potom v ľade počas 5 minút, načo sa pridala horná vrstva roztokovej zmesi, aby sa pripravila reakčná zmes PCR. Trubica obsahujúca reakčnú zmes sa umiestnila na tepelnom cyklovači (od firmy Perkin Elmer, USA) a nechala pri 95 °C počas 2 minút. Potom, keď pätnásť-sekundový cyklus pri 95 °C nasledovaný 2 minútami pri 68 °C sa opakoval tridsaťpäť-krát, sa trubica nechala 8 minút pri 72 °C.

Takto získaný produkt PCR sa podrobil elektroforéze na agarosovom géle (1 %), z tohto gélu sa získalo 1,4 kb fragmentu DNA, ktorý obsahoval gén PPARy a tento fragment sa vložil do pT7 blue-T vektora (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD) tak, aby sa získal plazmid označený ako pTBT-hPPARy.

·« ···· ·· ····

Referenčný príklad 2 (klonovanie ľudského génu RXRa)

Ľudský gén RXRa sa klonoval použitím ľadvinovej cDNA (od firmy Toyobo Co., Ltd., pod obchodným názvom QUICK-clone cDNA) ako templátu metódou PCR pomocou sady primérov, ktoré sú uvedené nižšie, ktorá sa pripravila podľa sekvencie DNA génu RXRa, ktorý opísal D. J. Mangelsdorf a spol. (Náture, 1990, zv. 345 (6272), str. 224-229).

XRA-U: 5-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAA CAT TTC CTG-3'

XRA-L: 5 -CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3'

Do spodnej roztokovej zmesi sa pridala jedna jednotka Ampli Wax PCR Gem 100 (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.), výsledná zmes sa nechala pri 70 °C počas 5 minút a potom v ľade počas 5 minúť načo sa pridala horná vrstva roztokovej zmesi, aby sa pripravila reakčná zmes PCR. Trubica obsahujúca reakčnú zmes sa umiestnila na tepelnom cyklovači (od firmy Perkin Elmer, USA) a nechala pri 95 °C počas 2 minút. Potom, keď pätnásť-sekundový cyklus pri 95 °C nasledovaný 2 minútami pri 68 °C sa opakoval tridsaťpäť-krát, sa trubica nechala 8 minút pri 72 °C.

Takto získaný produkt PCR sa podrobil elektroforéze na agarosovom géle (1 %), z tohto gélu sa získalo 1,4 kb fragmentu DNA, ktorý obsahoval gén RXRa a tento fragment sa vložil do pT7 blue-T vektora (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD) tak, aby sa získal plazmid označený ako pTBT-hRXRa.

Referenčný príklad 3 (konštrukcia plazmidov pre expresiu ľudských génov PPARy, RXRa)

7,8 kb fragmentu FspI-NotI plazmidu pVgRXR (od firmy Invitrogen, USA) sa ligovalo k 0,9 kb fragmentu FspI-NotI obsahujúceho gén RXRa plazmidu pTBT-hRXRa, ktorý sa získal v referenčnom príklade 2, čím sa pripravil plazmid pVgRXR2. Následne sa pVgRXR2 rozštiepil ·· ···· ·· ···· •

·· · · · ···· ··· · · · · · ··· ······ ·· · · · · · ·· * pomocou BstXI a potom spracoval polymerázou T4DNA (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD.) tak, aby sa získal tupý koniec. Štiepenie pri KpnI potom poskytlo 6,5 kb fragmentu DNA.

Naproti tomu plazmid pTBT-hPPARy, ktorý sa získal v referenčnom príklade 1, sa rozštiepil pomocou SAL I a potom spracoval polymerázou T4DNA (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD.) tak, aby sa získal tupý terminál. Štiepenie pri KpnI potom poskytlo 1,4 kb fragmentu DNA obsahujúceho ľudský gén PPARy.

Obidva tieto fragmenty sa ligovali na zostavenie plazmidu pVgRXR2-h PPARy.

Referenčný príklad 4 (konštrukcia reporterového plazmidu)

Fragment DNA obsahujúci PPAR-zodpopvedajúci element (PPRE) acyl CoA oxidázy sa pripravil pomocou nasledujúceho 5'-terminál fosforylované syntetické DNA.

PPRE-U: 5 -pTCGAC AGGGGACC AGGAC AAAGGTC ACGTTCGGGAG-3'

PPRE-L: 5 -pTCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3'

Najprv sa PPRE-U a PPRE-L pripojili a vsunuli do miesta Sal I plazmidu pBluescript SK⁺. Pri sekvencovaní báze vloženého fragmentu sa vybral plazmid pBSS-PPRE4, v ktorom sa ligovali štyri elementy PPRE v tandeme.

Minimálna promótorová oblasť HSV tymidín kinázy (TK promótor) sa klonovala pomocou pRL-TK vektora (od firmy Promega, USA) ako templátu metódou PCR pomocou sady primérov, ktoré sú uvedené nižšie, ktorá sa pripravila podľa sekvencie DNA promótorovej oblasti tymidín kinázy opísanej B. Luckowom a spo. (Nucleic Acid Res., 1987, zv. 15 (13), str. 5490).

TK-U: 5-CCCAGATCTCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3'

TK-L: 5 -TCACCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3'

Procedúra PCR sa uskutočnila metódou horúceho štartu pomocou Ampli Wax PCR Gem 100 (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.). Najprv sa zmiešali 2 μΐ tlmivého roztoku 10 x LA PCR, 3 μΐ 2,5 mM roztoku dNTP, 2,5 μΐ každého z obidvoch 12,5 μΜ roztokov primérov a 10 μΐ sterilizovanej destilovanej vody za vzniku spodnej vrstvy roztokovej zmesi. 1 μΐ pRL-TK vektora (firma Promega) ako templátu, 3 μΐ tlmivého roztoku 10 x LA PCR, 1 μΐ 2,5 mM roztoku dNTP, 0,5 μΐ TaKaRa Taq DNA polymerázy (od firmy TAKARA SHIZO CO., LTD.) a

·· ···· ·· ···· • · • · ··· ···· ··· · · · · · · · · ······

Takto získaný produkt PCR sa podrobil elektroforéze na agarosovom géle (1 %), z tohto gélu sa získalo 140 kb fragmentu DNA, ktorý obsahoval TK promótor a tento fragment sa vložil do pT7 blue-T vektora (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD). Rozštiepením takto získaného plazmidu s reštrikčnými enzýmami Bgl Π a Ncol sa získal fragment obsahujúci TK promótor a tento promótor sa ligoval k fragmentu Bgl Π-Ncol plazmidu pGL3-Basic vektora (od firmy Promega, USA) za vzniku plazmidu pGL3-TK.

4,9 kb takto získaného fragmentu Nhel-Xhol plazmidu pGL3-TK sa ligovalo k fragmentu 200 Nhel-Xhol plazmidu pBSS-PPRE4 za vzniku plazmidu pGL3-4ERPP-TK.

Takto získaný plazmid pGL3-4ERPP-TK sa rozštiepil pomocou BamHI (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD) a potom spracoval polymerázou T4DNA (od firmy TAKARA SHUZO CO., LTD) za vzniku tupého terminálu, čím sa získal fragment DNA.

Naproti tomu pGFP-Cl (od firmy Toyobo Co., Ltd.) sa rozštiepil pomocou Bsu36I (NEB) a potom spracoval polymerázou T4DNA (od firmy TAKARA SKUZO CO., LTD) za vzniku tupého terminálu, čím sa získal 1,6 kb fragment DNA.

Obidva tieto fragmenty DNA sa ligovali na zostavenie reporterového plazmidu označeného ako pGL3-4ERPP-TK neo.

Referenčný príklad 5 (vnesenie ľudského PPARy- a RXRa-exprimujúceho plazmidu a reporterového plazmidu do bunky CHO-K1 a utvorenie stabilne transformovanej bunky)

Bunky CHO-K1 kultivované v tkanivovej kultivačnej banke (od firmy Corning Costar Corporation, USA), ktorá má objem 750 ml a obsahuje médium HAM F12 (odfirmy NISSUI SEIYAKU) doplnené 10% plodovým hovädzím sérom (od firmy Life Technologies, Inc., USA), sa oddelili pôsobením zmesného roztoku 0,5 g/1 trypsínu-0,2 g/1 EDTA (kyseliny etyléndiamintetraoctovej), a tieto bunky sa premyli PBS (soľným roztokom pufrovaným fosfátom) (od firmy Life Technologies, Inc., USA), centrifugovali (1000 otáčok za minútu, 5 minút) a «· ···· ·· ···· ·· · ·· · ·· · ···· ··· · · · · · ··· ··· ···· · ··· e · · · ·«· ·· · ·· ·· ·· ··· potom suspendovali v PBS. V ďalšom kroku sa do týchto buniek - za podmienok uvedených nižšie a pomocou prístroja GENE PULSER (od firmy Bio-Rad Laboratories) - zaviedla DNA.

Do kyvety, ktorá má 0,4 cm veľký otvor sa takto vložilo 8 x 10⁶ buniek, 10 μΐ plazmidu pVgRXR2-hPPARy, ktoiý sa získal v referenčnom príklade 3 a 10 pg reporterového plazmidu pGL3-4ERPP-TK neo, ktorý sa získal v referenčnom príklade 4 a obsah kyvety sa podrobil elektroporácii pri napätí 0,25 kV a kapacitancii 960 pF. Potom sa bunky premiestnili do média HAM 12, ktorý obsahoval 10% plodové hovädzie sérum a kultivovali sa počas 24 hodín, potom sa znovu oddelili, centrifugovali a potom suspendovali v médiu HAM F12, ktorý obsahoval 10% plodové hovädzie sérum doplnené roztokom 500 pg/ml GENETICIN-u (od firmy Life Technologies, Inc., USA) a roztokom 250 pg/ml ZEOCINu (od firmy Invitrogen, USA) a zriedili sa na hustotu 10⁴ buniek/ml pri naočkovaní do deväťdesiatšesť-jamkovej dosky (od firmy Corning Coster Corporation, USA), ktorá sa kultivovala v CO₂ kultivátore pri 37 °C, čím sa získal transformant, rezistentný voči GENETICINu a ZEOCINu.

Následne sa takto získaná transformovaná bunková línia kultivovala v dvadsaťštyrijamkovej doske (od firmy Corning Coster Corporation, USA) a potom - pomocou prídavku 10 pM Pioglitazónu - prehľadaná s cieľom nájsť bunkovú líniu, v ktorej sa indukovala expresia luciferázy, t. j. bunku PPARy:RXRa:4ERPP/CHO-Kl.

Referenčný príklad 6

K roztoku 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzaldehydu (33,42 g) v zmesi metanol (150 ml) - tatrahydrofurán (30 ml) sa po častiach pridal borohydrid sodný (4,31 g). Po 30minútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa k reakčnej zmesi pridala voda a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu. Kryštály 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkoholu (32,85 g, výťažok 98 %) sa izolovali filtráciou. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-dietyléter poskytla bledožlté kryštály, 1.1. 128-129 °C.

Referenčný príklad 7

K roztoku 4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzylalkoholu (5,00 g) v toluéne (40 ml) sa pridal tionylchlorid (1,85 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala ľadová voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO4) a zahustila, čím sa získal 4-(4-chlórometylfenoxymetyl)-5metyl-2-fenyloxazol (5,23 g, výťažok 99 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryšrály, 1.1. 108-109 °C.

·· ···· ·· ···· • · ·· ··· ··· • · · ··· ·· • · · ·· · • · · · · · ·· ·· ··

Referenčný príklad 8

K roztoku 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoxy]benzaldehydu (15,0 g) v metanole (70 ml) sa po častiach pri 0 °C pridal borohydrid sodný (1,11 g). Po 30-minútovom miešaní sa k reakčnej zmesi pridala voda a vzniknutá zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom sa zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcii eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:1 objemovo) sa získal 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoxy]benzylalkohol (14,3 g, výťažok 94 %) vo forme oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 3,15 (3H, s), 3,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,19 (2H, ζ J= 5,5 Hz), 4,61 (2H, d, J= 5,4 Hz), 6,50-6,59 (2H, m), 6,89 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,407,50 (1H, m), 8,13-8,18 (2H, m).

Referenčný príklad 9

Zmes 4-chlórmetyl-5-metyl-2-fenyloxazolu (3,41 g), 3-(4-hydroxyfenyl)propanolu (2,50 g), uhličitanu draselného (3,40 g) a ΛζΛΓ-dimetylformamidu (25 ml) sa miešala 14 hodín pri 60 °C. K reakčnej zmesi sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:1 objemovo) sa získal 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenyl]propanol (4,46 g, výťažok 84 %) vo forma kryštálov. Rekiyštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 70-71 °C.

Referenčný príklad 10

Zmes metylfenylglyoxalátu (25,4 g), hydrochloridu hydroxylamínu (11,3 g), trietylamínu (22,8 ml) a metanolu (300 ml) sa miešala 17 hodín pri 60 °C. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo metyl-£-2-hydroxyimino-2-fenylacetát (3,58 g, výťažok 13 %) vo forme kryštálov, 1.1. 151-153 °C.

Referenčný príklad 11

Matečný lúh, ktorý sa získal v referenčnom príklade 10 sa zahustil, odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:3 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · ··· · · · · · ··· · · · ···· ··· ······ •'V ·· · · · ·· · · · objemovo) sa získal metyl-Z-2-hydroxyimino-2-fenylacetát (17,8 g, výťažok 64 %) vo forme oleja.

NMR (CDCI₃), δ: 3,89 (3H, s), 7,34-7,48 (3H, m), 7,52-7,60 (2H, m), 8,51 (1H, m).

Referenčný príklad 12

K zmesi chloridu hlinitého (59,0 g) a dichlórmetánu (500 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylchlórglyoxylát (45,4 ml). Po 15-minútovom miešaní sa po kvaplách pri 0 °C pridal anizol (40,1 ml) a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala na ľad (500 g) a potom miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Oddelená dichlórmetánová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-4-metoxyfenylglyoxylát (43,6 g, výťažok 60 %) vo forme oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,42 (3H, J= 7,1 Hz), 3,90 (3H, s), 4,44 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,98 (2H, d, J= 9,0 Hz), 8,01 (2H, d, J= 9,0 Hz).

Referenčný príklad 13

Zmes etyl-4-metoxyfenylglyoxylátu (15,0 g), hydrochloridu hydroxylamínu (6,00 g), octanu sodného (8,86 g) a etanolu (150 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 12 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSC>4) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:2 objemovo) sa získal etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-metoxyfenyl)acetát (8,99 g, výťažok 56 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 81-82 °C.

Referenčný príklad 14

Z frakcie, ktorá po elúcii v referenčnom príklade 13 nasledovala po Z-forme, sa získal etyl-£-2-hydroxyimino-2-(4-metoxyfenyI)acetát (4,97 g, výťažok 31 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 128-129 °C.

• I ···· ·· ···· ·· • · ··· ··· ··· · · · · · ··· ······ ·· · ·· ·· ··

Referenčný príklad 15

Zmes etylpyruvátu (9,50 g), hydrochloridu hydroxylamínu (6,82 g), octanu sodného (10,1 g) a etanolu (150 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 17 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo etyl-Á’-2-hydroxyiminopropionát (6,33 g, výťažok 59 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 98-99 °C.

Referenčný príklad 16

Zmes metyl-3-benzoylpropionátu (15,0 g), hydrochloridu hydroxylamínu (6,50 g) a metanolu (150 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 8 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:3 objemovo) sa získal metyl-£4-hydroxyimino-4-fenylbutyrát (14,7 g, výťažok 91 %) vo forme oleja.

NMR (CDCh), δ: 2,58 -2,67 (2H, m), 3,09-3,17 (2H, m), 3,66 (3H, s), 7,35-7,44 (3H, m), 7,56-7,67 (2H, m), 8,00-8,80 (1H, br s).

Referenčný príklad 17

Z frakcie, ktorá pri elúciu v referenčnom príklade 16 nasledovala po čľ-forme, sa získal metyl-Z-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrát (1,37 g, výťažok 8 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 76-77 °C.

Referenčný príklad 18

Zmes etyl-5-oxo-5-fenylpentanoátu (8,00 g), hydrochloridu hydroxylamínu (3,03 g), octanu sodného (4,47 g) a etanolu (70 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 15 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-Ä-S-hydroxyimino-S-fenylpentanoát (7,55 g, výťažok 88 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia z hexánu poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 28-30 °C.

·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ····

9 9 · · · · ·· ·· · · ·· ·· ·

Referenčný príklad 19

K roztoku dietyloxalátu (26,3 g) v dietyléteri (400 ml) sa pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridal roztok butylmagnéziumchloridu v tetrahydrofuráne (0,90 M, 100 ml). Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zohriala na 0 °C a potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková. Dietyléterová vrstva sa oddelila, vytrepala najprv vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (150 ml) a k tomuto roztoku sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (7,50 g) a octan sodný (11,1 g). Zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 13 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£-2-hydroxyiminohexanoát (11,0 g, výťažok 71 vo forma kryštálov. Rekryštalizácia z hexánu poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 49-50 °C.

Referenčný príklad 20

K roztoku dietyloxalátu (19,6 g) v dietyléteri (400 ml) sa pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou po kvapkách pridal roztok izopropylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne (0,67 M, 100 ml). Po jednohodinovom miešaní sa reakčná zmes zohriala na 0 °C, a k nej sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková. Dietyléterová vrstva sa oddelila, vytrepala najprv vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (100 ml) a k tomuto roztoku sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (5,59 g) a octan sodný (8,24 g). Zmes sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 13 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-2-hydroxyimino-3-metylbutyrát (zmes E- a Zformy). Rekryštalizácia z hexánu poskytla etyl-£-2-hydroxyimino-3-metylbutyrát (1,91 g, výťažok 18 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 54-55 °C.

NMR (CDC1₃), δ: 1,24 (6H, d, J= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, J= 7,1 Hz), 3,49 (1H, sept, J= 7,0 Hz), 4,29 (2H,q, J= 7,1 Hz), 9,79 (1H, br s).

·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ··· • · · ··· ·· • · · · · · · ·· ·· · ·· ·· ··

Referenčný príklad 21

Matečný lúh £-formy , ktorý sa získal v referenčnom príklade 20, sa zahustil za vzniku zmesi E.Z 2,3:1 (5,69 g, výťažok 53 %).

NMR (CDC1₃), δ: 1,17 (6H, d, J= 6,6 Hz), 1,36 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,80 (IH, sept, J = 6,6 Hz), 4,36 (2H,q, 7,1 Hz), 9,75 (IH, br s).

Referenčný príklad 22

K zmesi chloridu hlinitého (29,3 g) a dichlórmetánu (250 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylchloroglyoxylát (22,3 ml). Po 30-minútovom miešaní v priebehu 30 minút pri 0 °C sa po kvapkách pridal difenyléter (63,5 ml), nasledovalo dvojhodinové miešanie, potom sa reakčná zmes vliala na ľad (250 g) a miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a potom sa zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografíi na silikagéli a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:10 objemovo) sa získal etyl-4-fenoxyfenylglyoxylát (38,0 g, výťažok 70 %) vo forme oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,42 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,44 (2H, q, J= 7,1 Hz), 6,98-7,13 (4H, m), 7,20-7,29 (IH, m), 7,37-7,42 (2H, m), 8,01 (2H, d, J= 9,0 Hz).

Referenčný príklad 23

Zmes etyl-4-fenoxyfenylglyoxylátu (37,9 g), hydrochloridu hydroxylamínu (11,7 g), octanu sodného (17,3 g) a etanolu (200 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 15 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi toluén-hexán, čo poskytlo etyl-£-2-hydroxyimino-2-(4-fénoxyfenylacetát (11,0 g, výťažok 28 %) vo forme bezfarebného oleja, 1.1.131-132 °C.

Referenčný príklad 24

Matečný lúh £-formy, ktorá sa získala v referenčnom príklade 23 sa zahustil, odparok sa podrobil kolónovej chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-frnoxyfenyl)acetát (23,6 g, výťažok 56 %) vo forme oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,40 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95-7,08 (4H, m), 7,11-7,20 (IH, m), 7,32-7,42 (2H, m), 7,53 (IH, d, J= 8,8 Hz), 8,42-8,49 (IH, m).

·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · ··· ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ···

Referenčný príklad 25

K zmesi chloridu hlinitého (41,6 g) a 1,2-dichlóretánu (300 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylchlórglyoxylát (32,0 ml). Po 30-minútovom miešaní sa pri 0 °C pridal 4-fluórbenzén (25,0 ml). Po 2-hodinovom miešaní pri 40 °C sa reakčná zmes vliala na ľad (300 g) a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. 1,2-Dichlóretánová vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (300 ml), zmiešal s hydrochloridom hydroxylamínu (21,7 g) a octanom sodným (32,0 g) a potom sa zahrieval k varu pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-Z-2(4-fluórfenyl)-2-hydroxyiminoacetát (3,82 g, výťažok 6 %) vo forme oleja.

NMR (CDCI₃), δ: 1,40 (3H, t, /= 7,1 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,05-7,14 (2H, m), 7,52-7,61 (2H, m), 8,37 (1H, s).

Referenčný príklad 26

Z frakcie, ktorá pri elúcii v referenčnom príklade 25 nasledovala po Z-forme, sa získal etyl-£'-2-(4-fluórfenyl)-2-hydroxyiminoacetát (2,45 g, výťažok 5 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 117-118 °C.

Referenčný príklad 27

K zmesi chloridu hlinitého (41,6 g) a 1,2-dichlóretánu (300 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylsukcinylchlorid (40,8 ml). Po 30-minútovom miešení sa pri 0 °C pridal 4-fluórbenzén. Po 15-hodinovom miešaní pri 0 °C sa reakčná zmes vliala na ľad (500 g) a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. 1,2-Dichlóretánová vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (300 ml), zmiešal s hydrochloridom hydroxylamínu (21,7 g) a octanom sodným (32,0 g), a potom zahrieval k varu pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£-4(4-fluórfenyl)-4-hydroxyiminobutyrát (7,45 g, výťažok 12 %) vo forme oleja.

·· ···· ·· ··· · · · · ··· ··· · · ·· ···· £< · · · ······ ·· · ·· ·· ·· ·

NMR (CDCb), δ: 1,23 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,56-2,65 (2H, m), 3,05-3,14 (2H, m), 4,11 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,01-7,14 (2H, m), 7,56-7,66 (2H, m), 8,05-8,40 (IH, br s).

Referenčný príklad 28

K roztoku 3-fenoxybenzylalkoholu (25,0 g) a trietylamínu (26,3 ml) v etylacetáte (300 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal metánsulfonylchlorid. Po 1-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Odparok sa rozpustil v acetóne (300 ml), zmiešal s jodidom sodným (37,5 g) a potom miešal 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala vodou, vysušila (MgSO4) a potom zahustila. Odparok sa rozpustil v dimetylsulfoxide (100 ml) a miešal sa 15 hodín s kyanidom sodným (7,35 g) pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, vytrepala vodou, sušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:7 objemovo) sa získal 3-fenoxyfenylacetonitríl (8,36 g, výťažok 32 %) vo forme oleja.

NMR (CDC1₃), δ; 3,72 (2H, s), 6,90-7,20 (6H, m), 7,28-7,43 (3H, m).

Referenčný príklad 29

K roztoku etoxidu sodného pripraveného zo sodíka (1,09 g) a etanolu (20 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal roztok 3-fenoxyfenylacetonitrilu (8,30 g) v etanole (15 ml) a potom taktiež po kvapkách izoamylnitrit (7,99 ml). Po 15-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridal dietyléter a zmes sa premývala postupne 1 N HCI, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dietyléterová vrstva sa sušila (MgSCh), zahustila a odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli. Kryštály, ktoré sa získali z frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetonitril (4,25 g, 45 %) vo forme slabožltých kryštálov - zmes E- a Z-formy, 1.1. 124-125 °C.

Referenčný príklad 30

Zmes 2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetonitrilu (3,00 g), hydroxidu draselného (3,40 g), etanolu (15 ml) a vody (15 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 24 hodín. Reakčná zmes sa okyselila 1 N HCI a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCh) a potom zahustila. Reakčná ·· ···· ·· ···· • · · · · ···· ··· · · · · · ··· ······

JO ·· · ·· ·· ·· · zmes sa rozpustila v metanoie (30 ml), zmiešala s koncentrovanou kyselinou sírovou (v katalytickom množstve) a potom zahrievala k varu pod spätným chladičom 24 hodín. Reakčná zmes sa spojila s vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCU) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografií na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:2 objemovo) sa získal metyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetát (1,14 g, výťažok 33 %) vo forme oleja.

NMR (CDCb), δ: 3,95 (3H, s), 6,99-7,18 (4H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,31-7,41 (3H, m), 8,33 (1H, s).

Referenčný príklad 31

Z frakcie, ktorá po elúcii v referenčnom príklade 30 nasledovala po Z-forme, sa získal metyl-£'-2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetát (746 mg, výťažok 22 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 122-123 °C.

Referenčný príklad 32

Roztok 4-brómfenylmagnéziumbromidu, ktorý sa pripravil z p-dibrómbenzénu (25,0 g), horčíka (2,43 g) a dietyléteru (250 ml) sa pridal po kvapkách pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou k roztoku dietyloxalátu (32,5 g) v dietyléteri (250 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa reakčná zmes zohriala na 0 °C a pridala sa k nej 1 N HCI. Dietyléterová vrstva sa oddelila, vytrepala vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografií na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:15 objemovo) sa získal olej. Tento olej sa rozpustil v etanole (100 ml), spojil s hydrochloridom hydroxylamínu (4,17 g) a octanom sodným (6,15 g) a potom zahrieval k varu pod spätným chladičom 18 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa zriedil vodou a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi izopropyléter-hexán, čo poskytlo etyl-£^,-2-(4-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetát (4,31 g, výťažok 16 %) vo forme kryštálov, 1.1. 163-164 °C.

·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • i ' ··· ·· ··· ··· · · · · ··· · · · · · ·

Referenčný príklad 33

Z frakcie, ktorá pri elúcii v referenčnom príklade 32 nasledovala po £-forme, sa získal etyl-Z-2-(4-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetát (5,31 g, výťažok 20 %) vo forme oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,43 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,54 (2H, d, J= 8,6 Hz), 8,47 (1H, s).

Referenčný príklad 34

K roztoku etoxidu sodného, ktorý sa pripravil zo sodíka (7,22 g) a etanolu (400 ml) sa pridal fenylacetát etylnatý (25,8 g) a dietyloxalát (45,9 g), a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 70 °C za oddeľovania etanolu. Rakčná zmes sa spojila s etylacetátom (500 ml) a 1 N HCI (350 ml). Etylacetátová vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa rozpustil v zmesi dimetylsulfoxid (150 ml) voda (15 ml), zmiešal s chloridom sodným (9,18 g), a vzniknutá zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 130 °C. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (100 ml), zmiešal s hydroxylamínom (3,34 g) a octanom sodným (4,92 g) a zmes sa potom zohrievala 17 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustila, k odparku sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a potom zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetátihexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-£-2-hydroxyimino-3-fenylpropionát (6,94 g, výťažok 21 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, 1.1. 54-55 °C.

Referenčný príklad 35

K dietyléterovému roztoku (400 ml) 3-brómpyridínu (25,7 g) sa pridal «-butyllítium (1,6 N hexánový roztok) po kvapkách pod dusíkovou atmosférou pri -78 °C v priebehu jednej hodiny. Po 30 minútach miešania sa pri -78 °C v priebehu jednej hodiny pridal po kvapkách dietyléterový roztok (100 ml) dietyloxalátu. Reakčná zmes sa ďalej miešala 30 minút, zohriala na 0 °C, a potom sa k nej pridala 1 N kyselina chlorovodíková (200 ml). Po 30-minútovom miešaní sa pridal hydrogénuhličitan sodný do neutrálnej reakcie reakčnej zmesi. Organická vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok ·· ···· • · ··· · · · · • · · · · · · · ·· ···· sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát: hexán (1:1 objemovo) sa získal etyl-3-pyridylglyoxylát (13,1 g, výťažok 45 %).

NMR (CDC1₃), Ô: 1,45 (3H, ζ J= 7,1 Hz), 4,48 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,45-7,53 (1H, m), 8,33-8,41 (1H, m), 8,85-8,90 (1H, m), 9,26-9,29 (1H, m).

Referenčný príklad 36

Zmes etyl-3-pyridylglyoxylátu (6,00 g), hydrochloridu hydroxylamínu (2,79 g), octanu sodného (4,13 g) a etanolu (80 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 15 hodín. Reakčná zmes sa zahustila, k odparku sa pridala voda, a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCh) a zahustila. Získané kryštály sa rekryštalizovali z etylacetátu za vzniku etyl-2hydroxylimino-2-(3-pyridyl)acetátu vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1.172-173 °C.

Referenčný príklad 37

Matečný lúh z referenčného príkladu 36 sa zahustil a odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (3:2 objemovo) sa získali kryštály. Tieto kryštály sa rekiyštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán za vzniku etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetátu (1,55 g, výťažok 24 %) vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 137-138 °C.

Referenčný príklad 38

K roztoku etoxidu sodného, ktorý sa pripravil zo sodíka (2,51 g) a etanolu (40 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách najprv roztok 2-(3-brómfenyl)acetonitrilu (17,8 g) v etanole (30 ml) a potom izoamylnitrit (18,3 ml). Po 18-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridal dietyléter, a zmes sa vytrepala postupne 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Dietyléterová vrstva sa vysušila (MgSCh) , zahustila, odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:1 objemovo) sa získal 2-(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (19,9 g, výťažok 97 %) vo forme oranžovej pasty. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla oranžové kryštály, 1.1. 91-93 °C.

·· ···· ·· ····

Referenčný príklad 39

1,2-Dibrómmetánový roztok (12 ml) brómu (5,43 ml) sa v priebehu 3 hodín pridal po kvapkách k refluxujúcemu 1,2-dibrómmetánovému roztoku (40 ml) 3-metyIbenzofenónu (20,0 g). Po 30 minútach refluxu sa reakčná zmes zahustila. Odparok sa rozpustil v dimetylsulfoxide (100 ml) a miešal 2 hodiny pri laboratórnej teplote s kyanidom sodným (7,50 g). Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal 2-(3-benzoylfenyl)acetonitril (13,8 g, výťažok 61 %) vo forme žltého oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 3,84 (2H, s), 7,46-7,68 (5H, m), 7,73-7,83 (4H, m).

Referenčný príklad 40

K roztoku etoxidu sodného, ktorý sa pripravil zo sodíka (1,70 g) a etanolu (40 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách najprv roztok 2-(3-benzoylfenyl)acetonitrilu (13,6 g) v etanole (30 ml) a potom izoamylnitrit (12,4 ml). Po 15-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedila etylacetátom a vytrepala postupne 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Etylacetátová vrstva sa vysušila (MgSO₄) a zahustila, čím sa získal 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitril (15,2 g, výťažok 99 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla izomér 2-(3-benzoyl-fenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitrilu vo forme kryštálov, 1.1. 175-176 °C.

Referenčný príklad 41

Matečný lúh z referenčného príkladu 40 sa zahustil a odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa získal iný izomér 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroxylimino)acetonitrilu vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 147-148 °C.

Referenčný príklad 42

Zmes 2-(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitrilu (19,0 g), 4 N vodného roztoku hydroxidu draselného (100 ml) a 2-metoxyetanolu (100 ml) sa zohrievala 4 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu. K zmesi sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková tak, aby bol roztok kyslý, a ten sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila.

• · • •	···« • · • ·	• ·	···· • •	·· ·
• •	• •	• •	• •	• ·
•	• ·	•	•	• ·	•	•
··	•	• ·		··	··		• ·

Odparok sa rozpustil v etanole (200 ml) a potom sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (katalytické množstvo). Reakčná zmes sa zahrievala 48 hodín k varu pod spätným chladičom, ochladila sa na laboratórnu teplotu, vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO,i) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-Z-2(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetát (3,31 g, výťažok 14 %) vo forme svetlohnedého oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 1,41 (3H, t, J= 7,1 Hz), 4,47 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,23-7,32 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,72-7,75 (1H, m), 8,56 (1H, br s).

Referenčný príklad 43

Z frakcie, ktorá pri elúcii v referenčnom príklade 42 nasledovala po Z-forme, sa získal etyl-Ä-2-(3-brómfenyl)-2-(hydroxyimino)acetát vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály (1,52 g, výťažok 7 %), 1.1. 113-114 °C.

Referenčný príklad 44

Zmes 2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetonitriIu (14,5 g), 4 N vodného roztoku hydroxidu draselného (80 ml) a etanolu (80 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 20 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, potom sa k nej pridala 1 N kyselina chlorovodíková tak, aby bol roztok kyslý, a ten sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (150 ml) a ku vzniknutému roztoku sa pridala koncentrovaná kyselina sírová (katalytické množstvo). Reakčná zmes sa zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom, ochladila sa na laboratórnu teplotu, vliala do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získal etyl-2-Z-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetát (2,48 g, výťažok 14 %) vo forme svetlohnedého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,38 (3H, ζ J= 7,1 Hz), 4,45 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,30-7,66 (4H, m), 7,70-8,00 (5H, m), 8,66 (1H, br s).

·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · ··· · · · ·· ··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···

Referenčný príklad 45

Z frakcie, ktorá pri elúcii v referenčnom príklade 44 nasledovala po Z-forme, sa získal etyl-ŕľ-2-(3-benzoylfenyl)-2-(hydroxyimino)acetát vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetáfchexán poskytla oranžové kryštály (1,70 g, výťažok 10 %), 1.1. 109-110 °C.

Referenčný príklad 46

K zmesi chloridu hlinitého (14,7 g) a dichlórmetánu (120 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylsukcinylchlorid (14,3 ml). Po 30-minútovom miešaní sa táto zmes pridala po kvapkách pri 0 °C k roztoku difenyléteru (34,0 g) v dichlórmetáne (50 ml). Po 3 hodinách miešania sa reakčná zmes vliala na ľad (200 g) a miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (150 ml) a k tomuto roztoku sa pridal hydrochlorid hydroxylamínu (8,34 g) a octan sodný (12,3 g). Po 15 hodinách refluxu sa reakčná zmes zahustila, k odparku sa pridala voda a vzniknutá zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£^,-4-(hydroxy-imino)-4-(4-fenoxyfenyl)butyrát (10,5 g, výťažok 34 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCfe), δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,57-2,66 (2H, m), 3,06-3,15 (2H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,97-7,19 (5H, m), 7,31-7,42 (2H, m), 7,59 (2H, d, J= 9,2 Hz), 7,90-8,60 (1H, br).

Referenčný príklad 47

Zmes 2-chlórpyrimidínu (20,8 g) a 2-(metylamino)etanolu (180 ml) sa zahrievala 15 hodín pri 120 °C a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v etylacetáte, vytrepal nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa destiloval za zníženého tlaku, čo poskytlo 2-(metyl-2-pyrimidylamino)etanol (24,6 g, výťažok 88 %) vo forme bezfarebného oleja, 1.1. 130-132 °C/1-1,5 torr.

Referenčný príklad 48

K roztoku 2-(metyl-2-pyrimidyIamino)etanolu (15,3 g) v 7V,7V-dimetylformamide (400 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60 % suspenzie v oleji, ·· ···· »· ···· • · ··· ···· ··· ··· · · ··· ··· ···· <9 ··· ······ ·· · ·· ·· ·· ·

4,40 g) a zmes sa miešala 1 hodinu. Potom sa pridal po kvapkách roztok 4-fluór-benzaldehydu (13,6 g) v ΎΛ-dimetylformamide (100 ml) a výsledná zmes sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala na ľad (200 g) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etylacetáte, vytrepal nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil (MgSO4) a zahustil. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:1 objemovo) sa získal 4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoxy]benzaldehyd (18,4 g, výťažok 72 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla bezfarebné kryštály, t. t. 7475 °C.

Referenčný príklad 49

K roztoku 4-[2(metyl-2-pyrimidylamino)etoxy]benzaldehydu (16,6 g) v zmesi metanol (40 ml) - tetrahydrofurán (40 ml) sa po častiach pri 0 °C pridal borohydrid sodný (1,22 g). Po 1hodinovom miešaní sa k reakčnej zmesi pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Kryštalický odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoxy]benzylalkohol (15,3 g, výťažok 91 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 73-74 °C.

Referenčný príklad 50

Zmes 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyIoxazolu (5,00 g), /V-hydroxyftalimidu (2,59 g), uhličitanu draselného (4,40 g) a JV,Äŕ-dimetylformamidu (50 ml) sa miešala 20 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa pridala voda (500 ml). Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou, čo poskytlo W-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyl-oxy]ftalimid (6,49 g, výťažok 93 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 155-156 °C.

Referenčný príklad 51

K roztoku 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etanolu (3,00 g) v Λζ/V-dimetylformamide (60 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 649 mg), a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po kvapkách sa pridal roztok 4-fluórbenzaldehydu (2,02 g) νΛζ/V-dimetylformamide (15 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 12 hodín. Reakčná zmes sa naliala na ľad (50 g a zahustila. Odparok sa rozpustil v etylacetáte, vytrepal nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil ·· ···· • · · · · · · · • « · · · · · ·· ···· (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (20 ml). Ku vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridal borohydrid sodný (321 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní vody sa táto zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgS0₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v toluéne (20 ml). Ku vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridal tionylchlorid a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustila a vzniknuté kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 4-[2-(4-chlórmetylfenoxy]-5-metyl-2-fenyloxazol (2,51 g, výťažok 52 %) vo forme svetložltých kryštálov, t. t. 93-94 °C.

Referenčný príklad 52

K roztoku 2V-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxy]ftalimidu (5,22 g) v zmesi etanolu (40 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml) sa pridal hydrazín monohydrát (1,15 ml) a zmes sa zahrievala 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila vodným roztokom uhličitanu draselného a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Získané kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamín (3,32 g, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 68-69 °C.

Referenčný príklad 53

Zmes 5-chIór-2-(chlórmetyl)imidazol[ 1,2-u] pyridín hydrochloridu (3,00 g), 4-hydroxybenzaldehydu (1,81 g), uhličitanu draselného (6,124 g) a jVJV-dimetylformamidu (30 ml) sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote, vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Takto získané kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzaldehyd (3,55 g, výťažok 98 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 126-130 °C.

Referenčný príklad 54

K roztoku 4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzaldehydu (3,52 g) v zmesi metanolu (10 ml) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa pridal borohydrid sodný (232 mg). Po ·· ···· ·· ···· • · · · · 9 • a a · · · a a a · · · · • · · 9 · · · ·· · ·· ·· ·· • · · • 9 • · • · ·· · (opravená stránka) hodine miešania sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Takto získané kryštály sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo 4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2ylmetoxy)benzylalkohol (2,34 g, výťažok 66 %) vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 169-171 °C.

Referenčný príklad 55

K zmesi 4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzylalkoholu (1,97 g), trietylamínu (1,15 ml) a toluénu (50 ml) sa pri 0 °C pridal tionylchlorid (0,597 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa pridala voda a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Takto získané kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo 5-chlór-2-(4-chlórmetylfenoxymetyl)imidazo[l,2-a]pyridín (1,10 g, výťažok 52 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 114-115 °C.

Referenčný príklad 56

K roztoku kyseliny 2-pyridínkarboxylovej (5,00 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri 0 °C pridal karbonyldiimidazol (7,25 g). Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa táto zmes pridala po kvapkách v priebehu 1 hodiny pri -78 °C k roztoku lítiovaného terc-butylacetátu pripraveného z ferc-butylacetátu (17,5 ml) a diizopropylamidu lítneho (2 N roztok v tetrahydrofuráne, 65 ml). Po 15 minútach miešania sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (250 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (1:4 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Táto sa rozpustila v tetrahydrofuráne (100 ml), k roztoku pri 0 °C sa pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 1,06 g) a reakčná zmes sa miešala 10 minút. Ďalej sa pridal brómacetát etylnatý (2 ml), zmes sa miešala 8 hodín pri 0 °C, a po pridaní 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v toluéne (200 ml) a po pridaní kyseliny p-toluénsulfónovej (2,00 g) sa reakčná zmes miešala 20 hodín pri 80 °C. Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu ·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· · • · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · (opravená stránka) sodného sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získal etyl-4-oxo-4-(2-pyridyl)butyrát (1,56 g, výťažok 19 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCh), δ: 1,26 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,76 (2H, d, J = 6,7 Hz), 3,57 (2H, d, J= 6,7 Hz), 4,16 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J= 4,8, 7,6 Hz), 7,84 (1H, dt, J= 1,8, 7,6 Hz), 8,05 (1H, d, J= 7,6 Hz), 8,69 (1H, dd, J= 1,8,4,8 Hz).

Referenčný príklad 57

K roztoku kyseliny 2-furánkarboxylovej (5,00 g) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchlorid (4,47 ml) a JV,/V-dimetylfoimamid (katalytické množstvo), reakčná zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (20 ml) a vzniknutý roztok sa pridal po kvapkách v priebehu 1 hodiny pri -78 °C k roztoku lítiovaného terc-butylacetátu pripraveného z terc-butylacetátu (19,3 ml) a diizopropylamidu lítneho (2 N roztok v tetrahydrofuráne, 72 ml). Po 15-minútovom miešaní sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (250 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získali kryštály. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla terc-butyl-3-(2-furyl)-3-oxopropionát (3,28 g, výťažok 35 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 74-75 °C.

Referenčný príklad 58

K roztoku terc-butyI-3-(2-ťuryI)-3-oxopropionátu (3,01 g) v tetrahydrofuráne (80 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 629 mg) a zmes sa miešala 10 minút. Po pridaní etylbrómacetátu (1,5 ml) sa zmes miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote a po pridaní 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) sa výsledná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v toluéne (150 ml) a po pridaní kyseliny trifluóroctovej (2,64 ml) sa reakčná zmes miešala 6 hodín pri 90 °C. Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného ·· ···· ·· ··· • · · • · · • · · • · · ·· · • · • « · · · · • t · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · (opravená stránka) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-4-(2furyl)-4-oxobutyrát (2,22 g, výťažok 79 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 1,27 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,74 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,18 (2H, t, 7 = 6,7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,53-6,57 (1H, m), 7,23 (1H, d, 7 = 3,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 1,8 Hz).

Referenčný príklad 59

K roztoku kyseliny nikotínovej (5,00 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri 0 °C pridal karbonyldiimidazol (7,25 g). Po 2 hodinách miešania pri laboratórnej teplote sa táto zmes pri -78 °C pridala po kvapkách v priebehu 1 hodiny k roztoku lítiovaného terc-butylacetátu pripraveného z terc-butylacetátu (17,5 ml) a diizopropylamidu lítneho (2 N roztok v tetrahydrofuráne, 65 ml). Po 15-minútovom miešaní sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (250 ml) a zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Po rozpustení odparku v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 1,38 g) a vzniknutá zmes sa miešala 10 minút. Po pridaní etylbrómacetátu (3,33 ml) sa reakčná zmes miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote, a potom sa pridala 0,1 N kyselina chlorovodíková (350 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:1 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v toluéne (150 ml), k tomuto roztoku sa pridala kyselina trifluóroctová (7,68 ml) a výsledná zmes sa miešala 4 hodiny pri 90 °C. Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (2:1) objemovo sa získal etyl-4oxo-4-(3-pyridyl)butyrát (3,39 g, výťažok 38 %) vo forme olejovitej kvapaliny.

NMR (CDCI₃), δ: 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,79 (2H, t, 7= 6,6 Hz), 3,33 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,17 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,43 (1H, dd, 7= 4,8, 8,0 Hz), 8,23-8,30 (1H, m), 8,80 (1H, dd, 7 = 1,6,4,8 Hz), 9,22 (1H, d, 7= 2,2 Hz).

• · ·· ···· ·· ···· • · · ·· · (opravená stránka)

Referenčný príklad 60

K roztoku kyseliny 4-pyridínkarboxylovej (5,00 g) v tetrahydrofuráne (80 ml) sa pri 0 °C pridal karbonyldiimidazol (7,25 g). Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa táto zmes pridala po kvapkách v priebehu jednej hodiny pri -78 °C k roztoku lítiovaného terc-butylacetátu pripraveného z terc-butylacetátu (17,5 ml) a diizopropylamidu litneho (2 N roztok v tetrahydrofuráne, 65 ml). Po 15-minútovom miešaní sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (250 ml) a zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v tetrahydrofuráne (100 ml), ku vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 1,16 g) a táto výsledná zmes sa miešala 10 minút. Potom sa pridal etylbrómacetát (2,88 ml), vzniknutá zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote a po pridaní 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:1) objemovo sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v toluéne (120 ml) a vzniknutý roztok sa miešal s kyselinou trifluóroctovou (5,64 ml) 6 hodín pri 90 °C. Po pridaní nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:1) sa získal etyl-4-oxo-4-(4-pyridyl)butyrát (2,61 g, výťažok 31 %) vo forme svetlohnedej olejovitej kvapaliny.

NMR (CDC1₃), δ: 1,27 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,78 (2H, ζ J= 6,5 Hz), 3,30 (2H, t, /= 6,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,76 (2H, d, J= 6,2 Hz), 8,83 (2H, d, J= 6,2 Hz).

Referenčný príklad 61

K roztoku 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzaldehydu (18,3 g) v zmesi metanolu (50 ml) a tetrahydrofuránu (100 ml) sa po častiach pri 0 °C pridal borohydrid sodný (1,18 g). Po 30-minútovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály z odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím ·· ···· ·· ···· • · ··· · · · · • · · · · · · ·

AR ···*······ ⁰⁰ ··· ···· ··· sa získal 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkohol (15,5 g, výťažok 84 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 101-102 °C.

Referenčný príklad 62

K zmesi 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkoholu (15,0 g) a toluénu (200 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal tionylchlorid (4,45 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda a potom sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCh) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval 4-(3-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol (13,4 g, výťažok 84 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 79-80 °C.

Referenčný príklad 63

Zmes 4-(3-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (8,00 g), V-hydroxyftalimidu (4,13 g), uhličitanu draselného (7,05 g) a 7V,V-dimetylformamidu (80 ml) sa miešala 20 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa pridala voda (800 ml). Vzniknuté kryštály sa odfiltrovali a premyli vodou, čím sa izoloval 7V-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyImetoxy)-benzyloxy]ftalimid (10,1 g, výťažok 90 %) vo forme svetlohnedých kryštálov, 1.1. 146-147 °C.

Referenčný príklad 64

K roztoku A^r-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)-benzyloxy]ftalimidu (3,00 g) v zmesi etanolu (25 ml) a tetrahydrofuránu (25 ml) sa pridal hydrazín monohydrát (0,661 ml) a zmes sa zahrievala 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal vodný roztok uhličitanu draselného a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval 3-(5-metyl-2-fenyl4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamín (2,04 g, výťažok 97 %) vo forme svetložltých kryštálov, t. t. 81-83 °C.

Referenčný príklad 65

Zmes 2-aminopyridínu (12,5 g), l,3-dichlór-2-propanónu (17,7 g) a acetonitrilu (100 ml) sa zahrievala 2 hodiny k varu pod spätným chladičom a potom sa zahustila. K odparku sa pridal ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· • 9 · · · · ·· ··· · · · · · · • e · ·· ·· ·· · (opravená stránka) nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát-hexán (3:2 objemovo) sa získali kryštály. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-hexán poskytla 2-chlórmetylimidazol[l,2-a]pyridín (7,52 g, výťažok 34 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 93-94 °C.

Referenčný príklad 66

K roztoku kyseliny 6-oxo-6-fenylhexánovej (1,00 g) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchlorid (0,508 ml) a WJV-dimetylformamid (katalytické množstvo), vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v etylacetáte (25 ml) a vzniknutý roztok sa pri 0 °C pridal po kvapkách k miešanej zmesi 25% vodného amoniaku (20 ml) a etylacetátu (25 ml). Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda (200 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval 6-oxo-6-fenylhexánamid (885 mg) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 113-114 °C.

Referenčný príklad 67

K roztoku etoxidu sodného, ktorý sa pripravil zo sodíka (9,85 g) a etanolu (300 ml) sa pridala zmes acetofenónu (25,0 ml) a dietyloxalátu (58,3 ml) a výsledná zmes sa zahrievala 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustila, zriedila 1 N kyselinou chlorovodíkovou (450 ml) a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v etanole (250 ml), k roztoku sa pridal hydroxylamín hydrochlorid (44,6 g) a reakčná zmes sa refluxovala 1 hodinu. Reakčná zmes sa zahustila a po pridaní vody extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval etyl-5-fenylizoxazol-3-karboxylát (31,5 g, výťažok 70 %) vo forme svetlohnedých kryštálov, 1.1. 46-47 °C.

·· ···· ·· ···· ·· • · · ·· · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

Referenčný príklad 68

K roztoku a-chlórbenzaldehydooxímu (4,04 g) a 2-propin-l-olu (1,66 ml) v tetrahydrofuráne (130 ml) sa pridal trietylamín (7,28 ml) a reakčná zmes sa miešala 4 dni pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval (3-fe-nyl-5-izoxazolyl)metanol (3,42 g, výťažok 75 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 48-49 °C.

Referenčný príklad 69

K suspenzii lítiumalumíniumhydridu (2,62 g) v dietyléteri (50 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách roztok etyl-5-fenyIizoxazol-3-karboxylátu (20,0 g) v dietyléteri (50 ml). Po 1hodinovom miešaní sa pridala najprv opatrne voda, potom 1 N kyselina chlorovodíková (200 ml) a potom sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄)a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval (5-fenyl-3-izoxazolyl)metanol (15,2 g, výťažok 94 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 101-102 °C.

Referenčný príklad 70

K roztoku (3-fenyl-5-izoxazolyl)metanolu (2,89 v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchlorid (2,41 ml) a táto zmes sa miešala 1 hodinu pri 60 °C. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izoloval 5-(chlórmetyl)-3-fenylizoxazol (2,75 g, výťažok 86 %) vo forme svetlohnedých kryštálov, t.t. 69-70 °C.

Referenčný príklad 71

K roztoku (5-fenyl-3-izoxazolyl)metanolu (12,1 g) v toluéne (50ml) sa pridal tionylchlorid (7,55 ml) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri 80 °C. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetáthexán, čím sa izoloval 3-(chlórmetyl)-5-fenylizoxazol (11,8 g, výťažok 88 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 46-47 °C.

·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ·· • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·

Referenčný príklad 72

K zmesi 4-hydroxybenzaldehydu (50,0 g), uhličitanu draselného (84,9 g) a 7V,/V-dimetylformamidu (150 ml) sa pri 0 °C pridal metylchlórmetyléter (34,2 ml) a táto zmes sa miešala 11 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom choridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (300 ml) a metanolu (50 ml), a ku vzniknutému roztoku sa pri 0 °C pridal po častiach borohydrid sodný (7,76 g). Po 30minútovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (2:3 objemovo) sa získal 4-metoxymetoxybenzylalkohol (56,7 g, výťažok 82 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 3,48 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,03 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, J= 8,8 Hz).

Referenčný príklad 73

K roztoku 4-metoxymetoxybenzaldehydu (50,0 g), Äf-hydroxyftalimidu (44,1 g) a trifenylfosfínu (83,7 g) v tetrahydrofuráne (900 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal po kvapkách dietylazodikarboxylát (40% roztok v toluéne, 142 g), zmes sa miešala 1 hodinu a potom sa zahustila. Po odstránení trifenylfosfínoxidu sa odparok podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:5 objemovo) sa získali kryštály. Tieto kryštály sa premyli zmesou etylacetát-hexán (1:5 objemovo) a potom sa rozpustili v zmesi tetrahydrofuránu (200 ml) a etanolu (50 ml). Po pridaní hydrazín monohydrátu (33,7 ml) sa vzniknutý roztok zahrieval k refluxu 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a po pridaní vodného roztoku uhličitanu draselného sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. K odparku sa pridal izopropyléter a vzniknutý roztok sa sfíltroval, aby sa odstránili nerozpustné podiely. Filtrát sa zahustil, čím sa izoloval 4-metoxymetoxybenzyloxyamín (28,9 g, výťažok 58 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 3,48 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,30 (2H, d, J= 8,6 Hz).

·· ···· • · · • · ·	·· • · • ·	···· • •	·· • · • ·	• ·
• · ·	• ·	• ·	• ·
·· ·	··	··	• ·	• ·

Referenčný príklad 74

Zmes 4-metoxymetoxybenzyloxyamínu (4,99 g), metyl-4-oxo-4-fenylbutyrátu (5,71 g), kyseliny octovej (5,10 ml), octanu sodného (4,87 g) a metanolu (200 ml) sa zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, zahustila a po pridaní zriedenej kyseliny chlorovodíkovej k odparku sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (50 ml) a metanolu (5 ml). K tomuto roztoku sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (10 ml) a zmes sa zahrievala 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a po pridaní vody sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:5 objemovo) sa získal metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrát (4,24 g, výťažok 50 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃) δ: 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,97-5,05 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,82 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,59-7,65 (2H, m).

Referenčný príklad 75

K roztoku etylesteru kyseliny benzoyloctovej (10,0 g) v A///-dimetylformamide (100 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 2,18 g) a zmes sa miešala 30 minút. Po pridaní metyljodidu (3,89 ml) sa zmes miešala 1 hodinu. K tejto zmesi sa znovu pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 2,18 g) a zmes sa miešala 30 minút. Po opätovnom pridaní metyljodidu (3,89 ml) sa zmes miešala 1 hodinu. Potom sa reakčná zmes vliala do 0,05 N kyseliny chlorovodíkovej (1000 ml) a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:20 objemovo) sa získal etyl-2,2-dimetyl-3-oxo-fenyIpropionát (7,37 g, výťažok 64 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 1,05 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,55 (6H, s), 4,12 (2H, q, J= 7,1 Hz), 7,377,58 (3H, m), 7,81-7,87 (2H, m).

·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · · • · · ··· · · ··· ······ ·· · ·· ·· · ·

Referenčný príklad 76

Zmes 4-chlórmetyl-5-metyl-2-fenyloxazol (15,6 g), metyl-4-hydroxyfenylacetátu (12,5 g), uhličitanu draselného (20,8 g) a JV^V-dimetylformamidu (80 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenylacetát (23,8 g, výťažok 94 %) vo forme kryštálov. Tieto kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetáthexán, čo poskytlo bezfarebné kryštály, 1.1. 74-75 °C.

Referenčný príklad 77

Zmes metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenyIacetátu (23,2 g), monohydrátu hydroxidu lítneho (4,33 g), tetrahydrofuránu (100 ml), vody (60 ml) a metanolu (40 ml) sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (103 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z acetónu, čím sa izolovala kyselina 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenyloctová (21,9 g, výťažok 98 %), 1.1. 181-183 °C.

Referenčný príklad 78

K zmesi metyl-8-chlór-8-oxooktanoátu (2,00 g) a anizolu (5 ml) sa pri 0 °C pridal chlorid hlinitý (2,58 g). Po 14-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes vliala na ľad (50 g), vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, čím sa získal metyl-8-(4metoxyfenyl)-8-oxooktanoát (2,37 g, výťažok 88 %) vo forme kryštálov. Tieto kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo bezfarebné kryštály, 1.1. 57-58 °C.

Referenčný príklad 79

K zmesi 4-hydroxybenzaldehydu (17,8 g), imidazolu (19,8 g) a Λζ/V-dimetylformamidu (100 ml) sa pridal terc-butyldimetylsilylchlorid (24,1 g). Po 2-hodinovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným ·· ···· ·· ··· ···· ··· · · · · ·· ···· roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (300 ml) a metanolu (40 ml), a k tomuto roztoku sa po častiach pri 0 °C pridal borohydrid sodný (11,1 g). Po 30-minútovom miešaní sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát: hexán (1:4 objemovo) sa získal 4-(terc- butyldimetylsilyloxy)benzylalkohol (27,7 g, výťažok 79 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 4,61 (2H, s), 6,83 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, 7=8,4 Hz).

Referenčný príklad 80

K roztoku 4-(terc-butyldimetylsilyloxy)benzylalkoholu (27,5 g), W-hydroxyftalimidu (16,8 g) a trifenylfosfinu (31,1 g) v tetrahydrofuráne (450 ml) sa po kvapkách pri laboratórnej teplote pridal dietylazodikarboxylát (40% roztok, 54,0 g) a zmes sa miešala 18 hodín. Po zahustení reakčnej zmesi sa pridal diizopropyléter (200 ml) a vzniknuté kryštály sa odstránili filtráciou. Filtrát sa zahustil a odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán:toluén (1:10:10 objemovo) sa získal /V-[4-(terc-butyldimetylsilyloxy)benzyloxy]ftalimid (17,4 g, výťažok 43 %) vo forme kryštálov. Tieto kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo bezfarebné kryštály, 1.1. 76-77 °C.

Referenčný príklad 81

K roztoku JV-[4-(terc-butyldimetylsilyloxy)benzyloxy]ftalimidu (5,00 g) v zmesi etanolu (10 ml) a tetrahydrofuránu (40 ml) sa pridal hydrazín monohydrátu (1,25 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri 60 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal vodný roztok uhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila, čo poskytlo 4-(/erc-butyldimetylsilyloxy)benzyloxyamín (3,15 g, výťažok 95 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 0,19 (6H, s), 0,98 (9H, s), 4,62 (2H, s), 5,20-5,50 (2H, br), 6,83 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,24 (2H, d, 8,6 Hz).

·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· · ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· *

Referenčný príklad 82

Zmes 4-(fórc-butyldimetylsilyloxy)benzyloxyamínu (3,10 g), etyl-8-oxo-8-fenyloktanoátu (6,32 g), kyseliny octovej (2,07 ml), octanu sodného (1,98 g) a etanolu (80 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 20 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu a pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (60 ml), k tomuto roztoku sa pridal trihydrát tetrabutylamóniumfluoridu (3,98 g) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:7 objemovo) sa získal etyl-£'-8-(4-hydroxylbenzyloxyimino)-8-fenyloktanoát (3,55 g, výťažok 77 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 1,20-1,65 (11H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,69-2,78 (2H, m), 4,12 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,13 (2H, s), 5,39 (1H, br s), 6,83 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,57-7,63 (2H, m).

Referenčný príklad 83

Zmes benzonitrilu (26,2 g), hydroxylamín hydrochloridu (17,7 g), uhličitanu draselného (17,6 g) a 70% etanolu (250 ml) sa miešala 2 hodiny pri 80 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu a pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v acetóne (250 ml) a ku vzniknutému roztoku sa pridal uhličitan draselný (19,0 g). Po ochladení na 0 °C sa k tejto zmesi pridal po kvapkách chlóracetylchlorid (21,9 ml). Po 1hodinovom miešaní sa reakčná zmes zahustila. K odparku sa pridala voda, vylúčené kryštály sa odfiltrovali, premyli vodou a rozpustili v etylacetáte. Vzniknutý roztok sa vytrepal nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa rozpustil v xyléne (250 ml) a refiuxoval s oddeľovaním vody. Po 2 hodinách sa roztok zahustil a kryštály odparku sa premyli hexánom, čím sa izoloval 5-(chlórmetyl)-3-fenyl-l,2,4-oxadiazol (25,2 g, výťažok 51%) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 38-39 °C.

·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · · · · · ··· · · · · · ··· ······ ·· · ·· ·· ·· ·

Referenčný príklad 84

Zmes 4-(fórc-butyldimetylsilyIoxy)benzyloxyamínu (5,31 g), etyI-6-oxo-6-fenylhexanoátu (6,76 g), kyseliny octovej (3,54 ml), octanu sodného (3,38 g) a etanolu (150 ml) sa zahrievala k varu pod spätným chladičom 18 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu a pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloroidu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml), k roztoku sa pridal trihydrát tetrabutylamóniumfluoridu (10,0 g) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:7 objemovo) sa získal etyl-£-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)6-fenylhexanoát (5,64 g, výťažok 77 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃) δ: 1,22 (3H,, J= 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,23-2,31 (2H, m), 2,73-2,81 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,04 (1H, s), 5,13 (2H, s), 6,82 (2H, d, J= 8,2 Hz), 7,25-7,38 (5H, m), 7,58-7,64 (2H, m).

Referenčný príklad 85

K roztoku kyseliny 3-benzoylpropiónovej (10,0 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchlorid (5,39 ml) a Λζ/V-dimetylformamid (katalytické množstvo), vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (100 ml) a vzniknutý roztok sa po kvapkách pri 0 °C pridal k 25% vodnému amoniaku (100 ml). Po 30-minútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda (1000 ml) a hexán (500 ml), vylúčené kryštály sa odfiltrovali a premyli hexánom, čo poskytlo 4οχο-4-butyramid (2,67 g, výťažok 27 %) vo forme oranžových kryštálov, 1.1. 126-127 °C.

Referenčný príklad 86

K zmesi lítiumalumíniumhydridu (949 mg) a dietyléteru (30 ml) sa pri 0 °C pridal roztok 2-[2-(metoxykarbonyl)etyl]-2-fenyl-l,3-dioxolan (5,00 g) v dietyléteri (15 ml). Po 30-minútovom miešaní sa k reakčnej zmesi opatrne pridala voda a filtráciou sa odstránila zrazenina. Filtrát sa extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z ·· ··· ·· ···· • · ··· · · · · · *7*7 ·········· ··· ······ ·· · 99 99 99 jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (2:3 objemovo) sa získal 2-(3-hydroxypropyl)-2fenyl-l,3-dioxolan (3,81 g, výťažok 87 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 1,61-1,72 (2H,m), 2,02 (2H, ζ 7 = 6,4 Hz), 3,63 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,74-3,87 (2H, m), 3,95-4,08 (2H, m), 7,24-7,49 (5H, m).

Referenčný príklad 87

K roztoku 2-(3-hydroxypropyl)-2-fenyl-l,3-dioxolanu (3,75 g) a trietylamínu (5,05 ml) v etylacetáte (100 ml) sa pri 0 °C pridal metánsulfonylchlorid (1,81 ml). Po 30-minútovom miešaní a pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v acetóne (100 ml), ku vzniknutému roztoku sa pridal jodid sodný (5,40 g) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 60 °C. Reakčná zmes sa zahustila, k odparku sa pridala voda a táto zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetáfchexán, čo poskytlo 2-(3-jodopropyl)-2-fenyl-l,3-dioxolan (5,41 g, výťažok 94 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 71-73 °C.

Referenčný príklad 88

K roztoku diizopropylamínu (0,529 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri -20 °C pod dusíkovou atmosférou pridal po kvapkách «-butyllítium (1,6 N hexánový roztok, 2,16 ml). Po 20minútovom miešaní sa zmes ochladila na -78 °C, a v priebehu 30 minút sa k nej pridal po kvapkách metylizobutyrát (0,397 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml). Po 20-minútovom miešaní sa k reakčnej zmesi pridal 2-(3-jodopropyl)-2-fenyl-l,3-dioxolan (1,00 g) a hexametylfosforamid (0,602 ml). Po 3-hodinovom miešaní pri -40 °C sa pridala zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v acetóne (30 ml) a po pridaní 1 N kyseliny sírovej sa roztok zahrieval 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridala voda a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:7 objemovo) sa získal metyl-2,2-dimetyl-6-oxo-6-fenylhexanoát (350 mg, výťažok 45 %) vo forme bezfarebného oleja.

·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · · ··· ··· ·· 78 ··· ······

NMR (CDCb) δ: 1,20 (6H,s), 1,55-1,80 (4Η, m), 2,96 (2H, t, /= 6,8 Hz), 3,65 (3H, s), 7,41-7,61 (3H, m), 7,92-8,02 (2H, m).

Referenčný príklad 89

K roztoku 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzaldehydu (5,00 g) v zmesi tetrahydrofuránu (30 ml) a metanolu (30 ml) sa pri 0 °C pridal borohydrid sodný (325 mg). Po 1hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody, pričom sa vylúčili kryštály. Rekryštalizácia zo zmesi acetón-etylacetát poskytla 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzalkohol (4,17 g, výťažok 83 % vo forme bezfarebných hranolkov, 1.1.155-156 °C.

Referenčný príklad 90

K miešanej suspenzii 2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzalkoholu (4,00 g) v toluéne (60 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách tionylchlorid (1,69 g). Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustila. Kryštály odparku sa rozpustili v etylacetáte a vzniknutý roztok sa vytrepal vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Etylacetátová vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO₄) a zahustila, čo poskytlo 4-(2-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetáthexán poskytla bezfarebné ihličky (3,50 g, výťažok 82 %), 1.1. 103-104 °C.

Referenčný príklad 91

K roztoku 3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzaldehydu (10,0 g) v zmesi tetrahydrofuránu (70 ml) a metanolu (30 ml) sa pri 0 °C pridal borohydrid sodný (540 mg). Po 1 hodine miešania sa reakčná zmes vliala do vody, čo poskytlo 3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkohol (9,25 g, výťažok 92 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát-hexán sa získali bezfarebné kryštály, 1.1. 113-114 °C.

Referenčný príklad 92

K miešanej suspenzii 3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkoholu (9,00 g) v zmesi tetrahydrofuránu (50 ml) a toluénu (150 ml) sa pri 0 °C pridal po kvapkách tionylchlorid (3,62 g). Po 3-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zahustila. Kryštály odparku sa rozpustili v etylacetáte a roztok sa pretrepal vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou. Etylacetátová vrstva sa oddelila, vysušila (MgSO₄) a zahustila, čo poskytlo 4-(4-chlórmetyl-2,6-dimetoxyfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol vo forme ·· ···· ·· ··· ·· ··· · · · · ··· ··· · · ··· ······ *' ··· ···· · · · kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi acetón-hexán poskytla bezfarebné ihličky (7,00 g, výťažok 74 %, 1.1. 118-119 °C.

Referenčný príklad 93

K roztoku 4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazoIylmetoxy]-3-metoxybenzaldehydu (6,84 g) v zmesi tetrahydrofuránu (50 ml) a metanolu (50ml) sa pri 0 °C pridal borohydri dsodný (825 mg). Po 1-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody, čo poskytlo 4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4oxazolylmetoxy]-3-metoxybenzylalkohol (6,98 g, výťažok 92 %) vo forme kryštálov.

NMR (CDCb) δ: 2,41 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,50-6,55 (1H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 7,50-7,55 (1H, m).

Referenčný príklad 94

K miešanej suspenzii 4-[2-(2-fiiryl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]-3-metoxybenzylalkoholu (6,30 g) v tetrahydrofuráne sa pri 0 °C pridal po kvapkách tionylchlorid (2,59 g). Po 1hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes vliala na ľad, čím sa vylúčil 4-(4chlórmetyl-2-metoxyfenoxymetyl)-2-(2-furyl)-5-metyloxazol vo forme kryštálov (5,67 g, výťažok 85 %).

NMR (CDC1₃) δ: 2,40 (3H, s), 3,88 (3H, s), 4,56 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,5-6,55 (2H, m), 6,9-7,05 (4H, m), 7,5-7,55 (1H, m).

Referenčný príklad 95

V zásade rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 93 sa borohydridom sodným (760 mg) redukoval 3-metoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzaldehyd (6,47 g) za vzniku 3-metoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIalkoholu (6,11 g, výťažok 93 %) vo forme kryštálov.

NMR (CDCb) δ: 2,32 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,54 (2H, s), 4,96 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m), 7,3-7,4 (3H, m), 7,9-8,0 (2H, m).

Referenčný príklad 96

V zásade rovnakým spôsobom ako v referenčnom príklade 94 reagoval 3-metoxy-4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkohol (6,00 g) s tionylchloridom (1,58 g) za vzniku 4(4-chIórmetyI-2-metoxyfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (5,77 g, výťažok 91 %) vo forme kryštálov.

·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · ··· · · · ·· ··· ······ ·· · ·· ·· ··

NMR (CDCI3) δ: 2,32 (3H, s), 3,79 (3H,s), 4,47 (2H, s), 4,97 (2H, s), 6,7-7,0 (3H, m),

7,3-7,4 (3H, m), 7,9-8,0 (2H, m).

Príklad 1

K roztoku 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzylalkoholu (1,32 g) v toluéne (10 ml) sa pridal tionylchloríd (0,488 ml) a vzniknutá zmes sa miešala 30 minút pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes zahustila, odparok sa rozpustil v 2V^V-dimetylformamide (5 ml) a vzniknutý roztok sa potom pod dusíkovou atmosférou pridal k zmesi metyl-Z-2-hydroxyimino-2-fenylacetátu (800 mg), hydridu sodného (60% suspenzia v oleji, 178 mg) a ΛζΤν-dimetylformamidu (5 ml). Vzniknutá zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní najprv 1 N HCI (7 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal bezfarebný olej. Tento olej sa rozpustil v zmesi metanolu (10 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (7 ml) a táto zmes sa zahrievala 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Po pridaní 1 N HCI (7,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-fenyloctovú (1,07 g, výťažok 54 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 171-172 °C (rozklad).

Príklad 2

K roztoku 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenyl]propanolu (1,00 g) a trietylamínu (0,866 ml) v etylacetáte (30 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal metánsulfonylchlorid (0,478 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rozpustil v JV./V'-dimetylformamide (10 ml), ku vzniknutému roztoku sa pridal metyl-Z-2-hydroxyimíno-2-fenylacetát (830 mg) a hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 185 mg), a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (7 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán:toluén (1:5:5 objemovo) sa získal ·· ···· ·· ···· • · ·· ··· · · · · ··· ··· · · bezfarebný olej. Tento olej sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a táto zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-{3-[4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)fenyl]propoxyimino}-2-fenyloctovú (1,13 g, výťažok 78 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 165-166 °C (rozklad).

Príklad 3

K roztoku 4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoxy]benzylalkoholu (1,50 g) v toluéne (15 ml) sa pri 0 °C pridal tionylchlorid (0,636 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Reakčná zmes sa zahustila, odparok sa rozpustil vJVJV'-dimetylformamide (10 ml), k roztoku sa primiešal metyl-Z-2-hydroxyimino-2-fenylacetát (1,04 g) a hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 511 mg), a zmes sa miešala 14 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Po pridaní 1 N HCI (20 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (20 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri 40 °C. K reakčnej zmesi sa pridala 1 N HCI tak, aby sa dosiahlo pH 4, a potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetátu, čo poskytlo kyselinu Z-2-{4-[2-metyl-2-pyridylamino)etoxy]benzyloxyimino}-2-fenyloctovú (929 mg, výťažok 41 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 93-94 °C.

Príklad 4

K roztoku 4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoxy]benzylalkoholu (1,50 g) v toluéne (15 ml) sa pri 0 °C pridal tionylchlorid (0,636 mg) a zmes sa miešala 30 minút. Potom sa reakčná zmes zahustila, odparok sa rozpustil v JV,N-dimetylformamide (10 ml), roztok sa zmiešal s metyl-E-4hydroxyimino-2-fenylbutyrátom (1,20 g) a hydridom sodným (60% suspenzia v oleji, 511 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Po pridaní najprv 1 N HCI (20 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes ·· ···· ·· ···· ·· ··· ··· ··· · · · ·· · · · ······ ·· · ·· ·· · · extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (20 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala 1 N HCI tak, aby sa dosiahlo pH 4, potom sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila, čo poskytlo kyselinu £-4-{4-[2-(metyl-2-pyridylamino)etoxy]benzyloxyimino}-2-fenylmaslovú (1,04 g, výťažok 41 vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb) δ: 2,51-2,62 (2H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,97 (2H, t, J= 5,6 Hz), 4,19 (2H, t, J= 5,6 Hz), 5,14 (2H, s), 6,50-6,59 (2H, m), 6,87 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,24-7,51 (6H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 8,13-8,18 (1H, m).

Príklad 5

K roztoku metyl-£'-hydroxyimino-2-fenylacetátu (548 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)5-metyl-2-fenyloxatolu (960 mg) a N,#-dimetylformamidu (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia voleji, 122 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získala bezfarebná olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi metanolu (5 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidusodného (5 ml) a vzniknutá zmes sa zahrievala 3 hodiny k varu pod spätným chladičom. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-izopropyléter, čo poskytlo kyselinu £-2[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-fenyloctovú (948 mg, výťažok 70 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 142-143 °C (rozklad).

·· ···· • · · • e · • · · • · · ·· ···· ·· • · · · · · • · · ·· • · · ·· ···

Príklad 6

K roztoku etyl-£-2-hydroxyimino-3-fenylpropionátu (661 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v Λζ/V-dimetylformamide (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), ku vzniknutému roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (4 ml) a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (4,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-izopropyléter, čo poskytlo kyselinu £-2-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-3-fenylpropiónovú (844 mg, výťažok 58 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 143-144 °C (rozklad).

Príklad 7

K roztoku metyl-£'-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrátu (661 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v Λζ/V-dimetylformamide (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), ku vzniknutému roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-484 ·· ···· ·· ··· ·· · ·· ··· ····· • · · · · · ··· ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ··· oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (907 mg, výťažok 60 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 126-127 °C (rozklad).

Príklad 8

K roztoku etyl-E-2-hydroxyiminohexanoátu (553 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyI)-5- metyl-2-fenoxyoxazolu (1,00 g) v A/X-dimetylformamide (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáťhexán (1:4 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £’-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]hexánovú (922 mg, výťažok 68 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 112-114 °C.

Príklad 9

K roztoku etyl-£-2-hydroxyiminopropanoátu (418 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5metyl-2-fenyIoxazolu (1,00 g) v Λζ/V-dimetylfonnamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-izopropyléter, čo ·· ···· ·· ···· poskytlo kyselinu £-2-[4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]propionovú (849 mg, výťažok 70 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 147-148 °C.

Príklad 10

K roztoku etyl-Z-2-(4-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (868 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v TV^V-dimetylformamide sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:2 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 0,5 N vodný roztok hydroxidu sodného a zmes sa zahrievala k varu 1,5 hodiny pod spätným chladičom. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu Z-2(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (1,34 g, výťažok 81 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 189-190 °C (za rozkladu).

Príklad 11

K roztoku etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-fenoxyfenyl)acetátu (910 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v JV,Äľ-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (10,5 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyImetoxy)benzyl·· ···· ·· ···· oxyimino]-2-(4-fenoxyfenyl)octovú (1,51 g, výťažok 89 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 184-185 °C (za rozkladu).

Príklad 12

K roztoku etyl-£-2-hydroxyimino-2-(4-fenoxyfenyl)acetátu (910 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v ΛζΛΓ-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £'-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-2-(4-fenoxyfenyl)octovú (1,38 g, výťažok 81 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 152-153 °C (rozklad).

Príklad 13

K roztoku metyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetátu (605 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (700 mg) v 7V,Mdimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 107 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo ·· ···· • e ···· ·· ·· · · · ···· ··· ··· · · ··· »····· οι ·· · ·· ·· ·· a zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-fenoxyfenyl)octovú (738 mg, výťažok 62 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 173-174 °C (rozklad).

Príklad 14

K roztoku metyl-£’-2-hydroxyimino-2-(3-fenoxyfenyl)acetátu (605 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (700 mg) v MW-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 107 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £’-2-[4-(5-metyI-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-fenoxyfenyl)octovú (745 mg, výťažok 62 %) vo forme amorfného materiálu, t. t. 55-65 °C.

NMR (CDCb), δ: 2,45 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,98-7,48 (16H, m), 7,98-8,05 (2H,m).

Príklad 15

K roztoku etyl-Z-2-(4-fluorofenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (920 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,37 g) v N,?/-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 209 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (7 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetátrhexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi ·· ····

9999 ·· ·· ··· · · · · • I · ··· ·· ··· ··· 9 · · · • · · · · · · 9 9 ·· · ·· ·· ·· · tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (10,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu Z-2-{4-fluórfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojoctovú (1,66 g, výťažok 83 %) vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 182-183 °C (rozklad).

Príklad 16

K roztoku etyl-£-2-(4-fluorofenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (920 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,37 g) v JV^V-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 209 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (7 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (10,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu £-2-[4-fluórfenyl)-2-[4-(5-metyI-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (1,08 g, výťažok 54 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 50-151 °C (za rozkladu).

Príklad 17

K roztoku etyl-£-4-(4-fluorofenyI)-4-hydroxyiminobutyrátu (763 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v JV,W-dimetylfbrmamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 153 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (7 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa ·· ···· ·· ···· • · • · · · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· · podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydroíuránu (20 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa pridala 1 N HCI (7,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát/hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-fluórfenyl)-4-[4-(5-metyl2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (727 mg, výťažok 47 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 139-140 °C.

I

Príklad 18

K roztoku etyl-£'-5-hydroxyimino-5-fenylpentanoátu(751 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v /V,/V-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 153 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (20 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa pridala 1 N HCI (7,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát/hexán, čo poskytlo kyselinu £-5-[4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]-5-fenylvalerovú (1,24 g, výťažok 80 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 129-130 °C.

Príklad 19

K roztoku etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(4-metoxyfenyl)acetátu (711 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v 7V,/V-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 127 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (5 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným ·· ···· ·· ··· ·· roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:2 objemovo) sa získal etyl-Z-2-(4-metoxyfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (1,50 g, výťažok 94 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia sa uskutočnila zmesou etylacetát-hexán, 1.1. 102-103 °C.

Príklad 20

K roztoku etyl-Z-2-hydroxyimino-3-metylbutyrátu (Z:£ = 2,3:1, 1,01 g) a 4-(4chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (2,00 g) v JVJV-dimetylformamide (20 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 225 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (10 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán:dichlórmetán (1:10:10 objemovo) sa získal ako prvý produkt etyl-Z-3-metyl-2[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (640 mg, výťažok 23 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,14 (6H, d, / = 6,8 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,70 (IH, sept, J = 6,8 Hz), 4,29 (2G,q, /=7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, /= 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, /= 8,8 Hz), 7,41-7,49 (3H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 21

Z frakcie, ktorá pri elúcii v príklade 20 nasledovala po Z-forme, sa získal etyl-/ľ-3-metyl-2[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (1,34 g, výťažok 48 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,17 (6H, d, /= 7,0 Hz), 1,35 (3H, t, /= 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 3,40 (IH, sepfc /= 7,0 Hz), 4,30 (2H, q, /= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, /= 8,8 Hz), 7,32 (2H, d, /= 8,8 Hz), 7,40-7,48 (3H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 22

K roztoku etyl-jE-2-(4-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (1,73 g) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (2,00 g) vA/V-dimetylformamide (20 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 225 mg) a zmes sa ·· ··· ···· • •a aaa aa ·· ··· ·· ···· · · · ····'«· ·· · aa aa aa · miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (10 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgS0₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-£-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (2,54 g, výťažok 73 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia sa uskutočnila zmesou etylacetát-hexán, 1.1. 105-106 °C.

Príklad 23

K roztoku etyl-Z-2-(4-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (2,50 g) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (3,03 g) v Λζ/V-dimetylformamide (25 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 368 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N HCI (12 ml) a potom vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-Z-2-(4-brómfenyI)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (3,12 g, výťažok 61 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,33 (3H,t, J= 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,37-7,54 (7H, m), 7,978,05 (2H, m).

Príklad 24

Etyl-Z-2-(4-metoxyfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (1,20 g) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a metanolu (10 ml), k roztoku sa pridal 0,5 N vodný roztok hydroxydu sodného (10 ml) a zmes sa zahrievala 1 hodinu k varu pod spätným chladičom. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO4) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu Z-2-(4-metoxyfenyl)-2-[4(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (1,02 g, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 183-184 °C.

·· ···· ·· ···· • · • · ··· ··· ··· · · · ·· ··· ······

II φ · · · · ··

Príklad 25

Etyl-Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (580 mg) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofúránu (6 ml) a metanolu (3 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxydu sodného (3 ml) a zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (3,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (623 mg, výťažok 96 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 140-142 °C.

Príklad 26

Etyl-£-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (1,27 g) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofúránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxydu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N HCI (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-3-metyl-2-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (1,02 g výťažok 85 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 128-129 °C.

Príklad 27

Etyl-£-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (600 mg) sa rozpustil v zmesi tetrahydrofúránu (6 ml) a metanolu (3 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxydu sodného (3 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri 40 °C. Po pridaní 1 N HCI (3,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu £-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (516 mg výťažok 99 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 159-160 °C (za rozkladu).

·· ···· • · ··· ···· ··· · · · ·· ··· ··*»·· ·· · ·· ·· ·· ·· ····

Príklad 28

Zmes etyl-£-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (800 mg), kyseliny fenylborítej (213 mg), uhličitanu draselného (604 mg), toluénu (20 ml), etanolu (2 ml) a vody (2 ml) sa miešala pod argónovou atmosférou 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní Ze/rató(trifenylfosfín)paládia(0) (101 mg) sa zmes zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (3 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (3,3 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-2-(4-bifenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (462 mg, výťažok 85 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 148-149 °C (rozklad).

Príklad 29

Zmes etyI-£-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (1,43 g), kyseliny fenylborítej (476 mg), uhličitanu draselného (1,44 g), toluénu (30 ml), etanolu (3 ml) a vody (3 ml) sa miešala pod argónovou atmosférou 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní te/rafó5(trifenylfosfin)paládia(0) (180 mg) sa zmes zahrievala 13 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán:dichlórmetán (1:10:10 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (3,3 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-izopropyléter, čo poskytlo kyselinu Z-2-(4-bifenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (807 mg výťažok, 60 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 193-19 °C (za rozkladu).

·· ···· ·· ···· • · · • · · • · · • · · • · · ·· • · · · · • · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

Príklad 30

Zmes etyl-Z-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]acetátu (800 mg), kyseliny 3-tienylboritej (224 mg), uhličitanu draselného (604 mg), toluénu (20 ml), etanolu (2 ml) a vody (2 ml) sa miešala pod argónovou atmosférou 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní /e/raá/j(trifenylfosfín)paládia(0) (101 mg) sa zmes zahrievala 13 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát.hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-[4-(3-tienyl)fenyl]octovú (442 mg výťažok 58 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1. 205-206 °C (rozklad).

Príklad 31

Zmes etyl-Z-2-(4-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (830 mg), kyseliny 4-(£’-2-fenyletenyl)fenylboritej (268 mg), uhličitanu draselného (626 mg), toluénu (20 ml), etanolu (2 ml) a vody (2 ml) sa miešala pod argónovou atmosférou 30 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní /e/rafô5(trifenylfosfin)paládia(0) (105 mg) sa zmes zahrievala 14 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N HCI (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-2-[4-(E-2-fenyletenyl)fenyl]octovú (634 mg výťažok 77 %) vo forme svetložltých kryštálov, t. t. 194-195 °C (rozklad).

·· ···· ·· ···· • · • · · · · ··· t o · ··· · · ··· ······ ·· · ·· ·· ··

Príklad 32

K roztoku etyl-Z-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetátu (619 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v Λζ/V-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 153 mg) a zmes sa miešala 3 hodiny. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) a potom vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:1 objemovo) sa získal etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetát (1,12 g, výťažok 74 %) vo forme svetložltého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,35 (3H,t, 7= 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,42 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,22 (2H, s), 7,01 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,25-7,37 (3H, m), 7,40-7,48 (3H, m), 7,86-7,93 (1H, m), 7,99-8,05 (2H, m), 8,61-8,65 (1H, m), 8,75-8,78 (1H, m).

Príklad 33

K roztoku etyl-£-2-hydroxyimino-2-(3-pyridyl)acetátu (619 mg) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyI)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v jV,?/-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 153 mg) a zmes sa miešala 3 hodiny. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) a potom vodného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:1 objemovo) sa získal etyl-£-2-[4-(5-metyl-2-fenyl4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetát (1,02 g, výťažok 68 %) vo forme svetložltého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,36 (3H,t, 7= 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,37 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,00 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,25-7,38 (3H, m), 7,41-7,48 (3H, m), 7,72-7,80 (1H, m), 7,98-8,05 (2H, m), 8,57-8,62 (1H, m), 8,66-8,70 (1H, m).

·· ···· • · ·· · ·· • ··· · · · · 9 · · · · · · ·· ··· ···· • ···· · ·

Príklad 34

K roztoku etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3 -pyridyl)acetátu (450 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina /w-chlórperoxybenzoová (70%, 282 mg) a zmes sa miešala 17 hodín. Po pridaní nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného (10 ml) a nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného (10 ml) sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:metanol (10:1 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal nasýtený vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-diizopropyléter, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridín-1oxid-3-yl)octovú (282 mg, výťažok 64 %) voforme bezfarebných kryštálov, 1.1. 181-182 °C (za rozkladu).

Príklad 35

K roztoku etyl-Z-2-[4-(5-metyI-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetátu (520 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri 40 °C. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval z etylacetátu, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)octovú (321 mg, výťažok 66 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 156-157 °C (za rozkladu).

Príklad 36

K roztoku etyl-£-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetátu (450 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina mchlórperoxobenzoová (70%, 282 mg) a zmes sa miešala 17 hodín. Po pridaní nasýteného vodného roztoku tiosíranu sodného (10 ml) a nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného ·· ···· ·· ···· • · ··· ···· ··· · · · · · ··· · · · ···· m ··· ······ y/ ·· 9 99 99 99 9 (10 ml) sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:metanol (10:1 objemovo) sa získala olej ovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), k roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridín-l-oxid-3yl)octovú (228 mg, výťažok 52 %) voforme bezfarebných kryštálov, t.t. 161-162 °C (za rozkladu).

Príklad 37

K roztoku etyl-£-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)acetátu (520 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi acetón-diizopropyléter, čo poskytlo kyselinu £-2-(4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(3-pyridyl)octovú (427 mg, výťažok 88 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 130-131 °C (rozklad).

Príklad 38

K roztoku etyl-Z-2-(3-brómfenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (1,15 g) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,33 g) v Λζ/V-dimetylformamide (15 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 203 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) a potom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-Z-2-(3-brómfenyl)-2-[4• · ··· · · · · ··· ··· · · ·· «··· ·· ···· (5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino] acetát (1,12 g, výťažok 48 %) vo forme svetložltého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,33 (3H,t, J= 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 4,41 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,20-7,56 (8H, m), 7,73-7,76 (1H, m), 7,99-8,06 (2H, m).

Príklad 39

K roztoku etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-hydroxyiminoacetátu (2,74 g) a 4-(4-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (2,61 g) v 2V_rV-dimetylformamide (15 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 399 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-Z-2-(3-benzoylfeny-2-[4(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetát (1,97 g, výťažok 41 %) vo forme svetložltého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,31 (3H,t, J= 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,40 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,00 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,25-7,72 (11H, m), 7,76-7,86 (3H, m), 7,96-8,05 (2H, m).

Príklad 40

K roztoku etyl-Z-2-(3-benzoylfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (800 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (14 ml) a metanolu (7 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (7 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri 40 °C. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-(3-benzoylfeny-2[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (608 mg, výťažok 80 %) vo forme oranžových kryštálov, 1.1. 185-186 °C (rozklad).

·· ···· ·· ···· • · ι ·. • · · · ·· ·· ·

• · · • · • · · • · ·· ·

Príklad 41

K zmesi metyltrifenylfosfóniumbrimidu (1,14 g) a tetrahydrofuránu (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pridal terc-butoxid sodný (328 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Potom sa po kvapkách pridal roztok etyl-Z-2-(3-benzoy!fenyl)-2-[4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (1,12 g) v tetrahydrofuráne (10 ml), zmes sa ďalej miešala 3 hodiny apo pridaní zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:4 objemovo) sa získal etyI-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(l-fenylvinyl)fenyl]acetát (880 mg, výťažok 79 %) vo forme svetlohnedého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,27 (3H,t, J= 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,48 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25-7,55 (14H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 42

Zmes etyl-Z-2-(3-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]acetátu (780 mg), kyseliny £-styrylboritej (252 mg), uhličitanu draselného (589 mg), toluénu (20 ml), vody (2 ml) a etanolu (2 ml) sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote pod argónovou atmosférou. Po prídavku te/raÁ7s-(trifenylfosfin)paládia(0) (98 mg) sa zmes zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa organická vrstva vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(£-3-styryl)acetát (610 mg, výťažok 75 % vo forme svetlohnedého oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3G, s), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,11 (2H, s), 7,25-7,60 (13H, m), 7,69 (1H, br s), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 43

K roztoku etyl-Z-2-(3-brómfenyl)-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyiminojacetátu (430 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný ·· ···· ·· ···· e · ··· ···· ··· · · · ·· ··· ··· ····

100 · · · ···· ·· *w · · ·· ·· ·· · roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Potom sa pridala 1 N kyselina chlorovodíková (5,5 ml) a reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSCh) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-(3-brómfenyl)-2[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]octovú (370 mg, výťažok 91 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 181-182 °C (rozklad).

Príklad 44

K roztoku etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(l-fenylvinyl)fenyl]acetátu (780 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-[3-(l-fenylvinyl)fenyl]octovú (701 mg, výťažok 95 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 171-172 °C.

Príklad 45

K roztoku etyl-Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-2-(£'-3styryl)acetátu (500 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 40 °C. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgS0₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolyImetoxy)benzyloxyimino]-2-(£-3-styryl)octovú (474 mg, výťažok 95 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 178-179 °C.

Príklad 46

K roztoku etyI-£’-4-(hydroxyimino)-4-(4-fenoxyfenyl)butyrátu (1,50 g) a 4-(4-chlór metylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,50 g) v ΛζΛΖ-dimetylformamide (15 ml) sa pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 211 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) a potom » · · « ·· ··

101 ·· ···· ··· ·· · • · ·· • · · : t ι • e e · nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získali kryštály. Tieto kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-fenoxyfenyl)butyrát (1,87 g, výťažok 66 %) voforme bezfarebných kryštálov, 1.1. 118-119 °C.

Príklad 47

K roztoku etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-fenoxyfenyl)butyrátu (1,60 g) v zmesi tetrahydrofránu (20 ml) a metanolu (10 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (10,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-fenoxyfenyl)maslovú (1,50 g, výťažok 99 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 131-132 °C.

Príklad 48

K roztoku metyl-£-4-(hydroxyimino)-4-fenylbutyrátu (632 mg) a 4-[2-(4-chlórmetylfenoxy)etyl]-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,00 g) v JV,N-dimetylformamide (10 ml) sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 134 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a potom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) sa získali kryštály. Tieto kryštály sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo metyl-£-4-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolyl)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylbutyrát (650 mg, výťažok 43 %) voforme bezfarebných kryštálov, 1.1. 73-74 °C.

102 ·· ···· ··

• e· ·· • · · ·

·· ·· ·

Príklad 49

K roztoku 4-[2(metyl-2-pyrimidyIamino)etoxy]benzylalkoholu (1,50 g) v toluéne (25 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal tionylchlorid (0,633 ml), zmes sa miešala 30 minút a zahustila. Odparok sa rozpustil v N,TV-dimetylformamide (10 ml), k vzniknutému roztoku sa pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote pridal metyl-£-(hydroxyimino)-4-fenylbutyrát (1,20 g) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a potom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:2 objemovo) sa získal metyl-£-4-{4-[2-(5-metyl-2pyrimidylamino)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylbutyrát (1,32 g, výťažok 51 %) vo forme tmavočerveného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 2,49-2,58 (2H, m), 3,00-3,09 (2H, m), 3,30 (3H, s), 3,62 (3H, s), 4,02 (2H, t, J= 5,7 Hz), 4,21 (2H, t, J= 5,7 Hz), 5,14 (2H, s), 6,48 (1H, t, J = 4,8 Hz), 6,90 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,29-7,38 (5H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 8,31 (2H, d, J = 4,8 Hz).

Príklad 50

K roztoku metyl-jE-4-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyl)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylbutyrátu (460 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-{4-[2-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolyl)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylmaslovú (443 mg, výťažok 99 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 106-107 °C.

Príklad 51

K roztoku metyl-£-4-{4-[2-(metyl-2-pyrimidylamino)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylbutyrátu (1,22 g) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila.

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · β · • ··

Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £’-4-{4-[2-(metyl-2pyrimidylamino)etoxy]benzyloxyimino}-4-fenylmaslovú (1,09 g, výťažok 92 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 725-73 °C.

Príklad 52

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyImetoxy)benzyloxyamínu (1,00 g), benzoyloctanu etylnatého (0,612 ml), kyseliny octovej (0,554 ml), octanu sodného (528 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 12 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridadaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:3 objemovo) sa získal etyl-£’-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-3-fenylpropionát (1,29 g, výťažok 83 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 1,15 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 3,76 (2H, s), 4,09 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,20 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,30-7,50 (8H, m), 7.61-7,67 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 53

K roztoku etyl-£-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-3-fenylpropionátu (1,16 g) v zmesi tetrahydrofuránu (60 ml) a vody (40 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (402 mg) a zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval čo poskytlo kyselinu 3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-3fenylpropiónovú (1,08 g, výťažok 99%) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 107-108 °C.

Príklad 54

K roztoku metyl-£-4-(hydroxyimino)-4-fenylbutyrátu (676 mg) a 5-chlór-2-(4-chlórmetylfenoxymetyl)imidazo[l, 2-a] pyridínu (1,00 g) v Λζ/V-dimetylfonnamide (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 143 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu. Po pridaní najprv 1 N kyseliny chlorovodíkovej (7 ml) a potom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok t r

i. :

i i

104 • » .· i i :

·· · sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:1 objemovo) sa získal metyl-£-4-[4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (1,04 g, výťažok 67 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,50-2,60 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,90 (1H, d, 7,4 Hz), 7,04 (2H, d, 8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J- 7,4, 8,8 Hz), 7,307,39 (5H, m), 7,55-7,66 (3H, m), 7,85 (1H, s).

Príklad 55

K roztoku metyl-£’-4-[4-(5-chlórimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4fenylbutyrátu (400 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-chlórimidazo[l,2-a]pyridín-2-yImetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (313 mg, výťažok 78 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 160-161 °C.

Príklad 56

Zmes metyl-£-4-[4-(5-chlórimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-ylmetoxy(benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (550 mg), kyseliny fenylboritej (168 mg), hydrogénuhličitanu sodného (348 mg), toluénu (29 ml), vody (2 ml) a metanolu (2 ml) sa miešala 30 minút pod argónovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Po pridaní te/raÄ7$(trifenylfosfin)paládia(0) (80 mg) sa zmes zahrievala 36 hodín k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, organická vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (3:2 objemovo) sa získal metyl-£-4-[4-(5-fenylimidazol[l,2a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (490 g, výťažok 82 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,49-2,58 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,24-7,37 (6H, m), 7,51-7,63 (8H, m), 7,72 (1H, s).

·· ···· ·· ····

105 ·· • · ··· ···· í * * ! *· · i ··« · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·

Príklad 57

K roztoku metyl-£-4-[4-(5-fenylimidazo[ 1,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4fenylbutyrátu (400 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-fenylimidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (365 mg, výťažok 94 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 160-161 °C.

Príklad 58

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIyImetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), etyl-6-oxo-6fenylhexanoátu (415 mg), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 13 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli,a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoát (620 mg, výťažok 73 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,73 (4H, m), 2,28 (2H, t, 7 = 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 2,78 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,01 (2H, d, 7= 8,4 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 59

Etyl-Z-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoát (120 mg, výťažok 14 %) sa získal ako bezfarebný olej z frakcie, ktorá nasledovala po ^-zlúčenine z príkladu 58.

NMR (CDCI3), δ: 1,22 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 1,38-1,71 (4H, m), 2,26 (2H, t, 7= 7,3 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,97 (2H, d, 7= 8,4 Hz), 7,23-7,47 (10H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

·· ···· ·· ····

106 • t • · ··· ··· • · · · · · ·· • · · ···· ·· ·· ·· ·· ··

Príklad 60

K roztoku etyl-2ľ-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoátu (530 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (3 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-6-[4-(5-mety 1-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexánovú (451 mg, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 112-113 °C.

Príklad 61

K roztoku etyl-Z-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoátu (120 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml) a metanolu (3 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (3 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-6-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexánovú (113 mg, výťažok 99 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 101-102 °C.

Príklad 62

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), 3-oxo-l-indan karboxylovej (284 mg)), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 18 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £^L3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-l-indankarboxylovú (522 mg, výťažok 69 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 148-149 °C.

107 ·· ···· ·· ΒΒΒΒ • · · · · · B B B · B B • · · · · · B • · b · e » e ·· · B· ··

ΒΒ

Príklad 63

Zmes 4-(5-metyI-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), etyl-4-oxo-4-(2pyridyl)butyrátu (367 mg), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 20 hodín k varu pod spätným chladičom, a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:7 objemovo) sa získal etyI-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyl)butyrát (600 mg, výťažok 75 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,44 (3H,s), 2,55-2,64 (2H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,19 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,36 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,39-7,46 (3H, m), 7,64 (1H, dt, /= 1,8, 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,99-8,05 (2H, m), 8,54-8,59 (1H, m).

Príklad 64

K roztoku etyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyl)butyrátu (520 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, Čo poskytlo kyselinu E-4-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(2-pyridyI)maslovú (425 mg, výťažok 87 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 116-117 °C.

Príklad 65

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), etyl-4-(2-furyl)-4oxobutyrátu (347 mg), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 96 hodín k varu pod spätným chladičom, a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· · · · · · ··· ···· ¹⁰⁸ ·..· : ·..··..· ·..· .

objemovo) sa získal etyl-£-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (190 mg, výťažok 24 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,25 (3H, t, 7 = 7,1 Hz), 2,44 (3H, s), 2,62-2,71 (2H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,45-6,49 (1H, m), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,34 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,39-7,48 (4H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 66

Etyl-£'-(2-fijryl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát 510 mg, výťažok 65 %) sa získal vo forme bezfarebného oleja z frakcie, ktorá nasledovala po A-zlúčenine z príkladu 65.

NMR (CDCb), δ: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,43 (3H, s), 2,53-2,62 (2H, m), 2,89-2,98 (2H, m), 4,09 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J= 1,8, 3,2 Hz), 6,68 (1H, d, J= 1,8 Hz), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,38-7,47 (4H, m), 7,978,05 (2H, m).

Príklad 67

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (500 ml), etyl-4-oxo-4-(3pyridyl)butyrátu (367 mg), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 20 hodín k varu pod spätným chladičom, a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (3:2 objemovo) sa získal etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)butyrát (590 mg, výťažok 73 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,16-1,30 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,51-2,64 (2H, m), 2,86 (0,4H, t, J = 6,9 Hz), 3,05 (1,6H, t, 7 = 7,9 Hz), 4,02-4,18 (2H, m), 5,00 (2,4H, s like), 5,18 (1,6H, s), 6,957,06 (2H, m), 7,23-7,48 (6H, m), 7,71-7,78 (0,2H, m), 7,91-8,05 (2,8H, m), 8,53-8,61 (1H, m), 8,66-8,69 (0,2H, m), 8,85-8,88 (0,8H, m).

Príklad 68

K roztoku etyl-Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (460 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· ··· · · · « ··· ··· ···· ιηο ♦·· ···· ·· *VX φφ φ φφ φφ || φ kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-4-(2-furyl)-4-[4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (402 mg, výťažok 93 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 131-133 °C.

Príklad 69

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), etyl-4-oxo-4-(4pyridyl)butyrátu (367 mg), kyseliny octovej (0,276 ml), octanu sodného (264 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (6:2 objemovo) sa získal etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyl)butyrát (740 mg, výťažok 92 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCI3), δ: 1,16-1,31 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,48-4,63 (2H, m), 2,77-2,86 (0,5H, m), 3,02 (1,5H, t, J= 7,9 Hz), 4,02-4,18 (2H, m), 5,00 (2,5H, s like), 5,20 (1,5H, s), 6,95-7,22 (2H, m), 7,20-7,56 (7H, m), 7,99-8,05 (2H, m), 8,59-8,66 (2H, m).

Príklad 70

K roztoku etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)butyrátu (520 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekrýštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(3-pyridyl)maslovú (378 mg, výťažok 77 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 158-159 °C.

Príklad 71

K roztoku etyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyI)butyrátu (670 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N · ···· ·· ···· • · · · · ···· • · · · t · ··

110 · · · ······ ·· · ·· ·· ·· · kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-(4-pyridyl)maslovú (475 mg, výťažok 75 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 161-162 °C.

Príklad 72

K roztoku etyl-£-4-(2-furyl)-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (190 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-(2-furyl)-4-[4-(5metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (140 mg, výťažok 78 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 124-125 °C.

Príklad 73

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (500 mg), metyl-9-oxo-9fenylnonanoátu (464 mg), 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3 ml), octanu sodného (264 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 72 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:6 objemovo) sa získala olejovitá kvapalina. Tá sa rozpustila v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml), ku vzniknutému roztoku sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-9-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-9-fenylnonanovú (323 mg, výťažok 37 % vo forme bezfarebných kryštálov, t.t. 67-68 °C.

111 «· ···· • · · • · · • · · • · · ·· · ·· ·«·« • · • · • · · • · · · ·· ·· ·« ··

Príklad 74

Zmes 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), metyl-4-oxo-4fenylbutyrátu (371 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 40 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:4 objemovo) sa získal metyl-£-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (570 mg, výťažok 61 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,43 (3H, s), 2,53-2,62 (2H, m), 3,04-3,13 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,22 (2H, s), 6,94-7,08 (3H, m), 7,28-7,48 (7H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 75

Zmes 3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), etyl-6-oxo-6fenylhexanoátu (452 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (2:9 objemovo) sa získal etyl-£-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenyl-hexanoát (590 mg, výťažok 58 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47-1,80 (4H,m), 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,01 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,937,08 (3H, m), 7,25-7,47 (7H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 76

K roztoku etyl-£'-6-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoátu (520 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila.

·· ···· ·· ···· ·· ··· ···· ··· · · · ·· ··· 9 · · 9 9 9 9 m 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · ·· · · ·

Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-6-[3-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylkaprónovú (432 mg, výťažok 88 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1 114-115 °C.

Príklad 77

K roztoku metyl-£-4-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (500 mg) v zmesi tetrahydrofúránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[3-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (395 mg, výťažok 82 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 108-109 °C.

Príklad 78

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), etyl-7-oxo-7fenylheptanoátu (959 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 18 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa reakčná zmes ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získal etyl-£-7-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-7-fenylhexanoát (800 mg, výťažok 72 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,08-1,70 (9H, m), 2,24 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,76 (2H,t, J= 7,5 Hz), 4,11 (2H,q, J= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,02 (2H, d, /= 8,8 Hz), 7,337,48 (8H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 79

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (1,5 g), etyl-8-oxo-8-fenyloktanoátu (2,54 g), kyseliny octovej (0,830 ml), octanu sodného (793 mg) a etanolu (40 ml) sa zahrievala 18 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa

113 ·· ···· • · · e · · ·· ··· ·· • · • e • · · ·· · · · ·

99 podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:5 objemovo) sa získal etyl-£-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenyloktanoát (2,02 g, výťažok 76 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,18-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,75 (2H, ζ J= 7,5 Hz), 4,12 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,01 (2H, d, / = 8,8 Hz), 7,337,46 (8H, m), 7,58-7,64 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 80

Etyl-Z-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenyloktanoát. (408 mg, výťažok 15 %) sa získal vo forme bezfarebného oleja z frakcie, ktorá nasledovala po Ezlúčenine v príklade 79.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (1 IH, m), 2,25 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,50 (2H,t, J= 7,2 Hz), 4,12 (2H, q, J= 7,1 Hz), 4,99 (2H, s), 5,02 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,27-7,48 (8H,m), 7,99-8,04 (2H, m).

Príklad 81

K roztoku etyl-£'-8-[3-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenyloktanoátu (660 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-8-[4-(5-metyl-2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenylkaprylovú (580 mg, výťažok 92 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 116-117 °C.

Príklad 82

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), 6-oxo-6-fenylhexánamidu (396 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 18 hodin k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (3:1 objemovo) sa získali kryštály. Tie sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo £-6·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· • · · ··· ·· ··· ··· ····

114 · · · ······ ·· · ·· ·· ·· · [4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexánamid (651 mg, výťažok 68 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 95-96 °C.

Príklad 83

Zmes 4-(chlórmetyl)-2-(2-ťuryI)-5-metyloxazolu (340 mg), etyl-£'-8-[4-hydroxybenzyloxyimino)-8-fenyloktanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (432 mg) a TV^V-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:9 objemovo) sa získal etyl-£-8-(4-[2-(2-íuryl)-5-metyl-4oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenyloktanoát (717 mg, výťažok 84 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (11H, m), 2,25 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,42 (3H, s), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H,s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,96-7,03 (3H, m), 7,31-7,40 (5H, m), 7,53-7,56 (1H, m), 7,58-7,64 (2H, m).

Príklad 84

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (1,00 g), metyl-4-oxo-4fenylbutyrátu (619 mg), kyseliny octovej (0,553 ml), octanu sodného (528 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 19 hodín k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát: hexán (2:9 objemovo) sa získal metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenyl butyrát (1,18 g, výťažok 76 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,44 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,99-8,06 (2H, m).

Príklad 85

Metyl-Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamino]-4-fenylbutyrát (222 mg), výťažok 14 %) sa získal vo forme bezfarebného oleja z frakcie, ktorá nasledovala po Ezlúčenine v príklade 84.

·· ···· ·· ···· ··

115 ·· · · · ··· • · · · t · ·· ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ··

NMR (CDC1₃), δ: 2,43 (3H, s), 2,57 (2H,t, J= 7,0 Hz), 2,84 (2H, t, J= 7,0 Hz), 3,62 (3H, s), 5,00 (4H, s like), 6,98 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,48 (8H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 86

Zmes 5-(chIórmetyl)-3-fenylizoxazolu (238 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)4-fenylbutyrátu (350 mg), uhličitanu draselného (310 mg) a 7V,/V-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 13 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:4 objemovo) sa získal metyl-£-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5izoxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (358 mg, výťažok 62 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,22 (2H,s), 6,66 (lH,s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,49 (8H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,78-7,84 (2H, m).

Príklad 87

K roztoku metyl-£-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5-izoxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]butyrátu (326 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml) a vody (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (58,3 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,4 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-fenyl-4-[4-(3-fenyl-5-izoxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (306 mg, výťažok 97 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 96-97 °C.

Príklad 88

Zmes 3-(chlórmetyl)-5-fenylizoxazolu (340 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a JV^-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 72 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, ·· ···· • · · · · · ·· vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:9 objemovo) sa získal metyl-£-4-fenyl-4-[4-(5-fenyl-3izoxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (472 mg, výťažok 63 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,21 (2H, s), 6,66 (lH,s), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,53 (8H, m), 7,57-7,65 (2H,m), 7,74-7,82 (2H, m).

Príklad 89

Zmes 4-(chlórmetyI)-5-metyl-2-fenyltiazolu (394 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a 7V,JV-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 72 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa podrobila chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získal metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (570 mg, výťažok 71 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,50-2,60 (5H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,18 (2H, s), 7,04 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,33-7,51 (8H, m), 7,58-7,66 (2H, m), 7,85-7,93 (2H, m).

Príklad 90

K roztoku metyl-£^L4-fenyl-4-[4-(5-fenyl-3-izoxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (412 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml) a vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (73,5 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,8 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-fenyl-4-[4-(5fenyl-3-izoxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (320 mg, výťažok 80 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 100-101 °C.

Príklad 91

K roztoku metyl-£-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (500 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (8 ml) sa pridal • · ·· ···· ·· ···· monohydrát hydroxidu lítneho (83,6 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (2,1 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmasIovú (363 mg, výťažok 75 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 99-100 °C.

Príklad 92

Zmes 4-(chlórmetyl)-2-(2-fiiryl)-5-metyloxazolu (348 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a Ύ,Ύ-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:3 objemovo) sa získal metyl-£-4-{4-(2-(2furyl)-5-metyl-4-oxazoIylmetoxy]benzyloxyimino}-4-fenylbutyrát (507 mg, výťažok 67 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCI3), δ: 2,42 (3H, s), 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,95-7,02 (3H, m), 7,28-7,40 (5H, m), 7,52-7,55 (1H, m), 7,59-7,66 (2H, m).

Príklad 93

Zmes 4-(chlórmetyl)-5-metyl-2-(2-tienyl)oxazolu (376 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a Λζ/V-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 40 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:5 objemovo) sa získal metyl-£-4-(4-[5-metyl-2-(2-tienyl)4-oxazolylmetoxy]benzyIoxyimino}-4-fenylbutyrát (195 mg, výťažok 63 %) vo forme bezfarebného oleja.

• · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ···· ·· ····

NMR (CDCb), δ: 2,41 (3H, s), 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,63 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,99 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,10 (1H, dd, J= 3,6, 5,0 Hz), 7,32-7,42 (6H, m), 7,59-7,66 (3H, m).

Príklad 94

K roztoku metyl-£’-4-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyIoxyimino}-4-fenylbutyrátu (430 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu litneho (76,0 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,9 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £'-4-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino)-4-fenylmaslovú (328 mg, výťažok 79 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1.124-125 °C.

Príklad 95

Zmes 4-(chlórmetyl)-5-metyl-2-(2-tienyl)oxazolu (368 mg), etyl-£-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-fenyloktanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (432 mg) a /V,7V-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát.hexán (1:5 objemovo) sa získal etyl-£-8-{4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenyloktanoát (762 mg, výťažok 95 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (11H, m), 2.25 (2H, t, J= 7,3 Hz), 2,41 (3H, s), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,07-7,12 (1H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 7,58-7,65 (3H, m).

Príklad 96

Zmes benzylbromidu (0,209 ml), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a Λζ/V-dimetyIformamidu (10 ml) sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· • · · ··· · · • · ··· ····

110 ··· ···· · « ·· · ·· ·· ·· · etylacetát:hexán (1:7 objemovo) sa získal metyl-£-4-(4-benzyloxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrát (400 mg, výťažok 62 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30-7,46 (10H, m), 7,60-7,66 (2H, m).

Príklad 97

K roztoku metyl-£-4- {4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino} -4fenyl-butyrátu (430 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (73,6 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,8 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-{4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-4-fenylmaslovú (366 mg, výťažok 88 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 142-143 °C.

Príklad 98

K roztoku metyl-£-4-(4-benzyloxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (340 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (77,7 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,8 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-(4-benzyloxybenzyloxyimino)-4-fenylmaslovú (238 mg, výťažok 72 %) vo forme bezfarebných kryštálov, t. t. 86-87 °C.

Príklad 99

Zmes 2-chlórmetylimidazol[l,2-a]pyrídínu (293 mg)), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a A^/V-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 17 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (3:2 objemovo) sa získal metyl-£-4-[4-(imidazo[l,2-a]pyridín• · ··· ···· ··· ··· 9 9

9999

2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (321 mg, výťažok 45 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCh), δ: 2,50-2,59 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,16 )2H, s), 5,30 (2H, s), 6,78 (1H, t, /= 1,0, 6,8 Hz)m 7,02 (2H, d, / = 8,8 Hz), 7,13-7,40 (7H, m), 7,56-7,66 (3H, m), 8,08 (1H, d, J= 6,8 Hz).

Príklad 100

Zmes 4-(chlórmetyl)-2-fenyloxazolu (250 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4fenylbutyrátu (369 mg), uhličitanu draselného (325 mg) a Α,/V-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 17 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:9 objemovo) sa získal metyl-£'-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (320 mg, výťažok 58 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,50-2,60 (2H, m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,10 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,32-7,40 (5H, m), 7,41-7,49 (3H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,74 (1H, s), 8,03-8,09 (2H, m).

Príklad 101

K roztoku metyl-£-4-[4-(imidazo[ 1,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyIoxyimino]-4-fenylbutyrátu (280 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (53,0 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-[4-(imidazo[l,2-a]pyridín-2-ylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (206 mg, výťažok 76 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 180-182 °C.

Príklad 102

K roztoku metyI-£-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (280 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (49,9 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva ·· ···· ·· ···· • · ··· ···· • · · · · · • · · · · · ····

1/)1 ··· «··· ··

141 ·· · ·· ·· ·· · sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-fenyl-4-[4-(2fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (237 mg, výťažok 87 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 144-145 °C.

Príklad 103

Zmes hydrochloridu 2-chlórmetylchinolínu (488 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrátu (650 mg), uhličitanu draselného (1,00 g) a ΛζjV-dimetylformamidu (10 ml) sa miešala 13 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-chino~ linylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát (655 mg, výťažok 70 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), Ô: 2,49-2,58 (2H, m), 3,01-3,10 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,40 (2H, s), 7,02 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,31-7,38 (5H, m), 7,50-7,85 (6H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1H, d,/=8,4 Hz).

Príklad 104

K roztoku metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-chinolinylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (585 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (108 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (2,6 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-fenyl-4-[4-(2-chinolinylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (469 mg, výťažok 83 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 133-134 °C.

Príklad 105

Zmes 4-(chlórmetyl)-2-fenyltiazolu (368 mg), metyl-£-4-(4-hydroxybenzyloxyimino)-4fenylbutyrátu (500 mg), uhličitanu draselného (442 mg) a N,jV-dimetylformamidu (10 ml)

122 • B ·ΒΒ·

B B B B B B ·· Ββ BB B sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (2:9 objemovo) sa získal metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2-fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrát) (494 mg, výťažok 63 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 2,50-2,60 (2H,m), 3,02-3,11 (2H, m), 3,62 (3H, s), 5,17 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,02 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,31-7,49 (9H, m), 7,59-7,65 (2H, m), 7,93-7,99 (2H, m).

Príklad 106

K roztoku kyseliny £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej (700 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchlorid (0,156 ml) a ΛζΝ-dimetylformamid (katalytické množstvo), zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a vzniknutý roztok sa pri 0 °C po kvapkách pridal k zmesi 25% vodného amoniaku (15 ml) a etylacetátu (20 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali z etylacetátu, čo poskytlo £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyramíd (315 mg, výťažok 45 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 164-165 °C.

Príklad 107

K roztoku kyseliny £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej (941 mg) v metanole (5 ml) sa pridal metoxid sodný (108 mg), vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi metanol-dietyléter, čo poskytlo £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenyIbutyrát sodný (456 mg, výťažok 46 %) voforme bezfarebných kryštálov, 1.1. 64-70 °C.

Príklad 108

K roztoku metyl-£-4-fenyl-4-[4-(2fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]butyrátu (424 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (54,8 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N ·· ···· ·· ···· iní ··· · · · · · *

1ZJ ·· · ·· ·· ·· · kyseliny chlorovodíkovej (1,4 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu £-4-fenyl-4[4-(2-fenyl-4-tiazolylmetoxy)benzyloxyimino]maslovú (369 mg, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 104-105 °C.

Príklad 109

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), etyl-2,2-dimetyl-3oxo-3-fenylpropiopnátu (468 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 5 dní k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (2:9 objemovo) sa získal etyl-Z-2,2-dimetyl-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-3-fenylpropionát (273 mg, výťažok 28 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDC1₃), δ: 1,11 (3H, t, 7= 7,1 Hz), 1,31 (6H, s), 2,44 (3H, s), 3,96 (2H, q, 7= 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,00 (2H, d, 7= 8,6 Hz), 7,26-7,46 (10H, m), 8,00-8,06 (2H, m).

Príklad 110

K roztoku etyl-Z-2,2-dimetyI-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazoIylmetoxy)benzyloxyimino]-3fenylpropionátu (265 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (3 ml), vody (3 ml) a metanolu (6 ml) sa pridal hydroxid draselný (1,83 g), vzniknutá zmes sa zahrievala 3 dni k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní zriedenej kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán, čo poskytlo kyselinu Z-2,2-dimetyl-3-[4-(5-metyl-2fenyI-4-oxazoly!metoxy)benzyloxyimino]-3-fenylpropionovú (130 mg, výťažok 52 %) vo forme svetložltých kryštálov, 1.1.142-143 °C (rozklad).

Príklad 111

Zmes kyseliny E-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-3-fenylpropionovej (600 mg), 1-hydroxybenzotriazolamoniového komplexu (260 mg), hydrochloridu l-etyl-3·· ····

124 ·· • · • · ·· · (3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu ¢328 mg) a ΛζΎ-dimetylformamidu (5 ml) sa miešala 15 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi tetrahydrofurán-hexán, čím sa izoloval £-3-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-3-fenylpropánamid (512 mg, výťažok 86 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 164-165 °C.

Príklad 112

K roztoku kyseliny £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej (700 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchloríd (0,156 ml) a Λζ/V-dimetylformamid (katalytické množstvo), vzniknutá zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a vzniknutý roztok sa pri 0 °C pridal po kvapkách k zmesi 40% vodného roztoku dimetylamínu (20 ml) a etylacetátu (20 ml). Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (2:1 objemovo) sa získal £-2V,/V-dimetyl-4[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-4-fenylbutánamid (511 mg, výťažok 69 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,43-2,55 (5H, m), 2,83 (3H, s), 3,01-3,10 (2H, m), 5,00 (2H, s), 5,17 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,30-7,48 (8H, m), 7,63-7,71 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

Príklad 113

K roztoku kyseliny £-4-[4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej (700 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalylchloríd (0,156 ml) a JVJV-dimetylformamid (katalytické množstvo), vzniknutá zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (5 ml) a vzniknutý roztok sa pri 0 °C pridal po kvapkách k zmesi 40% vodného roztoku metylamínu (20 ml) a etylacetátu (20 ml). Po 1-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridala voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ·· • · · ··· ···· ΐ9<5 ··· ···· · · **·*' ·· · ·· ·· ·· · etylacetát-hexán, Čo poskytlo £-/'/-metyl-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutánamid (466 mg, výťažok 65 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 141-142 °C.

Príklad 114

K roztoku kyseliny £'-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyIoxyimino]-4-fenylmaslovej (500 mg) v metanole (10 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (44,6 mg), výsledná zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Kryštály odparku sa rekryštalizovali zo zmesi metanol-dietyléter, čím sa izoloval £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát lítny (485 mg, výťažok 96 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 201-203 °C.

Príklad 115

K roztoku etyl-£-7-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-7-fenyIheptanoátu (730 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 1 N vodný roztok hydroxidu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (5,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-7-[-4-(5-metyl2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-7-fenylheptánová (569 mg, výťažok 82 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 84-85 °C.

Príklad 116

K roztoku etyl-£-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenyloktanoátu (340 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (159 mg) a zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,8 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina Z-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenylkaprylová (293 mg, výťažok 91 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 88-89 °C.

• · • · • · ··

126 ·· ···· • · • · • · • · ·· ·· • · • · • · · • · ··· ·· ··

Príklad 117

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), metyl-8-(4metoxyfenyl)-8-oxooktanoátu (536 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 16 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (2:7 objemovo) sa získal metyl-£-8-(4-metoxyfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoátu (650 mg, výťažok 59 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,72 (2H, t, J= 7,7 Hz), 3,65 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,88 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,56 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,998,05 (2H, m).

Príklad 118

K roztoku metyl-£-8-[4-metoxyfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojoktanoátu (580 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (128 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,1 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-8-(4-metoxyfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojkaprylová (528 mg, výťažok 93 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 69-70 °C.

Príklad 119

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), kyseliny 8-(4chlórfenyl)-8-oxokaprylovej (546 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 18 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová

127 ·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · • · · ι · • · · · · · • · · · · · vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:6 objemovo) sa získal metyl-A-8-(4-chlórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoátu (828 mg, výťažok 75 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,67-2,76 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,01 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,29-7,37 (4H, m), 7,40-7,47 (3H, m), 7,55 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 120

Metyl-Z-8-(4-chlórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoát (215 mg, výťažok 19 %) sa získal vo forme bezfarebného oleja z frakcie, ktorá nasledovala po A-zlúčenine v príklade 119.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (8H, m), 2,27 (2H, t, 7= 7,4 Hz), 2,41-2,53 (5H, m), 3,65 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,98 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,22-7,37 (6H, m), 7,40-7,46 (3H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 121

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (600 mg), kyseliny 8-(4fluórfenyl)-8-oxokaprylovej (514 mg), kyseliny octovej (0,331 ml), octanu sodného (317 mg) a metanolu (20 ml) sa zahrievala 18 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:6 objemovo) sa získal metyl-A-8-(4-fluórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoátu (771 mg, výťažok 71 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (8H, m), 2,26 (2H, t, 7= 7,5 Hz), 2,44 (3H, s), 2,68-2,76 (2H, m), 3,65 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,97-7,10 (4H, m), 7,35 (2H, d, 7= 8,8 Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,97-8,05 (2H, m).

·· ···· ·· ····

128 ·· • · ··· ··· ··· ··· ·· ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ··

Príklad 122

Metyl-Z-8-(4-fluórfenyI)-8-[4-(5-metyI-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoát (205 mg, výťažok 19 %) sa získal vo forme bezfarebného oleja z frakcie, ktorá nasledovala po £-zlúčenine v príklade 121.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 (8H, m), 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,43 (3H, s), 2,45-2,53 (2H, m), 3,65 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,95-7,09 (4H, m), 7,23-7,46 (7H, m), 7,988,04 (2H, m).

Príklad 123

K roztoku metyl-£-8-[4-chlórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoátu (730 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (160 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,9 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, Čím sa izolovala kyselina £-8-(4-chlórfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojkaprylová (632 mg, výťažok 89 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 90-91 °C.

Príklad 124

K roztoku metyl-Z-8-[4-chIórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]oktanoátu (200 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (43,7 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,1 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina Z-8-(4-chlórfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojkaprylová (169 mg, výťažok 87 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 54-57 °C.

Príklad 125

K roztoku metyl-£-8-[4-fluórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojoktanoátu (700 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (157 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,8 ml) sa reakčná zmes ·· ···· ·· ···· . . . ·· ·· ··· ···· • · · ··· e· ··· ··· ····

190 ··· ···· ·· ·· · ·· ·· ·· · extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina jE’-8-(4-fluórfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojkaprylová (608 mg, výťažok 89 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 79-80 °C.

Príklad 126

K roztoku metyl-Z-8-[4-fluórfenyl)-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolyImetoxy)benzyloxyiminojoktanoátu (190 mg) v zmesi tetrahydrofúránu (10 ml), vody (4 ml) a metanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (42,8 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,8 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina Z-8-(4-fluórfenyl-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyiminojkaprylová (59 mg, výťažok 32 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 56-57 °C.

Príklad 127

Zmes 3-chlórmetyl-5-fenyl-l,2,4-oxadiazolu (335 mg), etyl-£-8-(4-hydroxybenzyloxyimino)-8-fenyloktanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (432 mg) a JV,N-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:5 objemovo) sa získal etyl-£-8-fenyl[4-(5-fenyl-1,2,4oxadiazol-3-yl-metoxy)benzyloxyimino]oktanoát (267 mg, výťažok 32 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,20-1,65 11H, m), 2,24 (2H, ζ J= 7,5 Hz), 2,70-2,79 (2H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,15 (2H, s), 5,26 (2H, s), 7,05 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,487,66 (5H, m), 8,17 (2H, d, J= 8,2 Hz).

Príklad 128

K roztoku etyl-£-8-fenyl[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazoI-3-ylmetoxy)benzyloxyimino]-oktanoátu (236 mg) v zmesi tetrahydrofúránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (54,9 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej • · ···· ·· ···· • · · · · t ·· ··· ··· ···· ιοη ··· ······

Uv ·· · φφ φ| teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (1,4 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina etyl-£-8-fenyl[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy)benzyloxyimino]kaprylová (208 mg, výťažok 92 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 76-77 °C.

Príklad 129

K roztoku etyl-£-8-{4-[2-(2-fiiryl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenyloktanoátu (618 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (54,9 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,5 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-8- {4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenylkaprylová (523 mg, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 75-77 °C.

Príklad 130

K roztoku etyl-£-8-{4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenyloktanoátu (682 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (153 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,7 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-8-{4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-8-fenylkaprylová (567 mg, výťažok 87 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 106-108 °C.

Príklad 131

Zmes 4-chIórmetyl-2-(2-furyl)-5-metyloxazolu (368 mg), etyl-£-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-fenyloktanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (467 mg) a 7V,/V-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 13 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala ·· ···· • · ··· · · · ··· ··· ·· ·· ···· m··· ···· · · ·· · ·· ·· ·· etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (2:7 objemovo) sa získal etyl-£-6-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4oxazolylmetoxy]benzyloxyimino]-6-fenyloktanoát (770 mg, výťažok 88 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H,m), 2,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (3H, s), 2,73-2,82 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,51-6,54 (1H, m), 6,95-7,03 (3H, m), 7,30-7,39 (5H, m), 7,53-7,64 (3H, m).

Príklad 132

K roztoku etyl-£-6-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-6-fenylhexanoátu (670 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (163 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,9 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-6-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-6-fenylhexánová (625 mg, výťažok 98 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 112-113 °C.

Príklad 133

Zmes 4-chlórmetyl-5-metyl-2-(2-tienyl)oxazolu (397 mg), etyl-£-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-fenylhexanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (467 mg) a 7/,7/-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£-6-{4-[5-metyI-2-(2-tienyl)-4oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-6-fenylhexanoát (856 mg, výťažok 95 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H,m), 2,28 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, s), 2,77 (2H, ζ 7= 7,4 Hz), 4,09 (2H,q, 7= 7,1 Hz), 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,99 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,09 (1H, dd, 7= 3,6, 5,0 Hz), 7,31-7,42 (6H, m), 7,58-7,65 (3H, m).

·« ····

132 ·· ···· • · • · • · t · • · • · · · • · · · • · · · · • · · · · • ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·

Príklad 134

Zmes 3-chlórmetyl-5-fenyl-l,2,4-oxadiazolu (362 mg), etyl-£-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-fenylhexanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (467 mg) a ΑΛ-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) sa získal etyl-£-6-fenyl-6-[4-(5-fenyl-1,2,4oxadiazol-3-ylmetoxy)benzyloxyimino]hexanoát (649 mg, výťažok 75 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H,m), 2,28 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,77 (2H, t, J= 7,5 Hz), 4,09 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,06 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,31-7,40 (5H, m), 7,49-7,66 (5H,, 8,14-8,20 (2H, m).

Príklad 135

K roztoku etyl-£-6-{4-[5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino}-6-fenylhexanoátu (747 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (163 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (4,3 mi) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-6- {4- [5-metyl-2-(2-tienyl)-4-oxazolylmetoxy]benzyloxyimino} -6-fenylhexánová (653 mg, výťažok 92 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 101-102 °C.

Príklad 136 t

K roztoku etyl-£-6-fenyl-6-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxyjbenzyloxyimino]hexanoátu (545 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (134 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (3,3 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa

133 ·· ···· • · • · e • · · • · · «· · ·· ···· • · · • · · • · · · · • · · B ·· ·· ·· izolovala kyselina £-6-fenyl-6-[4-(5-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylmetoxy]benzyloxyimino]hexánová (465 mg, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 88-89 °C.

Príklad 137

Zmes 5-chlórmetyl-3-fenyl-l,2,4-oxadiazolu (362 mg), etyl-£-6-(4-hydroxybenzyloxyimino)-6-fenylhexanoátu (600 mg), uhličitanu draselného (467 mg) a JV^V-dimetylformamidu (7 ml) sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáthexán (2:9 objemovo) sa získal etyl-£-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-1,2,4oxadiazol-5-yImetoxy)benzyloxyimino]hexanoát (789 mg, výťažok 92 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 1,22 (3H, t, J= 7,1 Hz), 1,45-1,75 (4H,m), 2,28 (2H, t, J= 7,4 Hz), 2,77 (2H,t, J = 7,4 Hz), 4,09 (2H, q, J= 7,1 Hz), 5,16 (2H, s), 5,36 (2H, s), 7,02 (2H, d, J= 8,6 Hz), 7,28-7,65 (10H, m), 8,06-8,15 (2H, m).

Príklad 138

K roztoku etyl-£-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-l ,2,4-oxadiazol-5-ylmetoxy)benzyloxyimino]hexanoátu (790 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (6 ml), vody (4 ml), a etanolu (4 ml) sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (194 mg) a vzniknutá zmes sa miešala 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 N kyseliny chlorovodíkovej (4,7 ml) sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa rekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán, čím sa izolovala kyselina £-6-fenyl-6-[4-(3-fenyl-1,2,4-oxadiazol-3 -ylmetoxy)benzyloxyimino]hexánová (465 mg, výťažok 90 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 91-92 °C.

Príklad 139

Zmes 4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (1,00 g), 4-oxo-4-fenylbutánamidu (571 mg), kyseliny octovej (0,553 ml), octanu sodného (528 mg) a etanolu (20 ml) sa zahrievala 10 hodin k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu.

• ·

134 ·· ··· ·· 9999 • · · • c · • · · · • · 9 9

99 '

··

Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a časť jednej frakcie, ktorá sa eluovala zmesou etylacetát:hexán (3:1 objemovo) a ktorá nasledovala po £-zIúčenine, sa zahustila, čím sa získali kryštály. Tieto kryštály sa rekryštalizovali z etanolu, čím sa izoloval Z-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutánamid (129 mg, výťažok 8 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 110-112 °C.

Príklad 140

Zmes 4-(5-metyI-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyamínu (467 mg), metyl-2,2-dimetyl6-oxo-6-fenylhexanoátu (340 mg), kyseliny octovej (0,259 ml), octanu sodného (248 mg) a metanolu (15 ml) sa zahrievala 15 hodín k varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil chromatografii na silikagéli, a z jednej frakcie eluovanej zmesou etylacetáfchexán (1:5 objemovo) sa získal metyl-£-2,2-dimetyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexanoát (348 mg, výťažok 47 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), Ô: 1,10 (6H, s), 1,35-1,65 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,73 (2H, t, J= 7,3 Hz), 3,55 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,15 (2H, s), 7,02 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,33-7,48 (8H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,99-8,05 (2H, m).

Príklad 141

K roztoku metyl-£-2,2-dimetyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyÍmino]6-fenylhexanoátu (340 mg) v zmesi tetrahydrofuránu (5 ml) a metanolu (5 ml) sa pridal 4 N vodný roztok hydroxidu draselného (5 ml). Vzniknutá zmes sa zahrievala 2 hodiny k varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Po neutralizácii zriedenou kyselinou chlorovodíkovou sa reakčná zmes extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa chromatografoval na silikagéli. Získala sa kyselina £-2,2-dimetyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexánová 275 mg, výťažok 83 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 111-112 °C.

·· ····

135 ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ··

Príklad 142

K roztoku kyseliny £-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylkaprónovej (600 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri laboratórnej teplote pridal oxalychloríd (0,126 ml) a NJV-dimetylformamid (katalytické množstvo). Vzniknutá zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa zahustila. Odparok sa rozpustil v tetrahydrofuráne (10 ml) a ku vzniknutému roztoku sa pridal metánsulfonamid (137 mg) a V/V-dimetylaminopyridín (293 mg). Reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa k nej pridala 1 N kyselina chlorovodíková a výsledná zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vytrepala nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušila (MgSO₄) a zahustila. Odparok sa podrobil kolónovej chromatografíi na silikagéli, a z jednej frakcie, ktorá sa eluovala zmesou etylacetáthexán (1:1 objemovo) sa získali kryštály. Tieto sa rekryštalizovali zo zmesi etylacetáthexán, čím sa izoloval £-/V-metánsulfonyl-6-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-6-fenylhexánamid (458 mg, výťažok 66 %) vo forme bezfarebných kryštálov, 1.1. 130132 °C.

Príklad 143

K miešanému roztoku 4-(2-chlórmetylfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazolu (1,5 g) a metyl-£-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrátu (990 mg) v V,7V-dimetylformamide (40 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 200 mg). Po 2-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody, neutralizovala 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vytrepal vodou, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli. Elúcia zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) poskytla metyl-£-4[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (1,65 g, výťažok 71 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,43 (3H, s), 2,5-2,65 (2H, m), 3,0-3,15 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,07 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,98 (1H, dd, J= 7,5, 1,0 Hz), 7,25-7,5 (8H, m), 7,55-7,7 (2H, m), 7,958,1 (2H, m).

Príklad 144

Zmes metyl-£-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (1,60 g), metanolu (5 mi), tetrahydrofuránu (10 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vody, okyslila 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vytrepal vodou, vysušil ·· ···· ·· ··· ·· ·· ··· ···· • · e e·· ·· ··· · · · · · ·

1JO q· · ·· ·· ·· · (MgSO₄) a zahustil, čo poskytlo kyselinu £-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (1,42 g, výťažok 91 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetátu a hexánu poskytla bezfarebné ihličky, 1.1. 116-117 °C.

Príklad 145

K miešanému roztoku 4-(4-chlórmetyl-2,6-dimetoxyfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazoIu (1,00 g) a metyl-£-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrátu (585 mg) v JV,jV-dimetylformamide (40 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 115 mg). Po 2-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody, neutralizovala 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vytrepal vodou, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli. Elúcia zmesou etylacetát:hexán (1:3 objemovo) poskytla metyl-£-4-[3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (970 g, výťažok 65 %) vo forme bezfarebného oleja.

NMR (CDCb), δ: 2,32 (3H, s), 2,5-2,65 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,63 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,97 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,63 (2H, s), 7,3-7,5 (6H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,95-8,05 (2H, m).

Príklad 146

Zmes metyl-£-4-[3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4fenylbutyrátu (970 mg), metanolu (5 ml), tetrahydrofuránu (10 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa miešala 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vody, okyslila 2 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vytrepal vodou, vysušil (MgSO₄) a zahustil, čo poskytlo kyselinu £-4-[3,5-dimetoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovú (880 mg, výťažok 93 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-izopropyléter poskytla bezfarebné ihličky, 1.1. 89-90 °C.

Príklad 147

K miešanému roztoku 4-(4-chlórmetyI-2-metoxyfenoxymetyl)-2-(2-furyI)-5-metyIoxazoIu (1,65 g) a metyl-£-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrátu (1,04 g) v TV^V-dimetylformamide (20 ml) sa pri 0 °C pridal hydrid sodný (60% suspenzia v oleji, 200 mg). Po 1-hodinovom miešaní sa reakčná zmes vliala do vody, neutralizovala 1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Extrakt sa vytrepal vodou, vysušil (MgSO₄) a zahustil. Odparok sa čistil pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli. Elúcia zmesou etylacetát:hexán (1:4 objemovo) poskytla ·· ···· ·· ···· • · • · ··· · · · · metyl-£-4-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolyImetoxy]-3-metoxybenzyloxyimino)-4-fenylbutyrát (1,60 g, výťažok 64 %) vo forme kryštálov.

Príklad 148

Zmes metyl-£-4- {4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolyImetoxy]-3 -metoxybenzyloxyimino} -4fenylbutyrátu (1,55 g), etanolu (10 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) sa miešala 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vody a okyslila 1 N kyselinou chlorovodíkovou, čo poskytlo kyselinu £-4-{4-[2-(2-furyl)-5-metyl-4-oxazolylmetoxy]3-metoxybenzyloxyimino}4-fenylmaslovú vo forme kryštálov (1,40 g, výťažok 93 %). Rekryštalizácia zo zmesi etanol-izopropyléter poskytla bezfarebné hranolkovité kryštály, 1.1. 131-132 °C.

Príklad 149

V zásade rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 147, reagoval 4-(4-chlórmetyl-2metoxyfenoxymetyl)-5-metyl-2-fenyloxazol (X. XXg) s metyl-E-4-hydroxyimino-4-fenylbutyrátom (1,10 g) za vzniku metyl-£-4-[3-metoxy-4-(5-metyl-2-fenyI-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrátu (1,20 g, výťažok 44 %) vo forme kryštálov. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát-izopropyléter poskytla svetložlté hranolky, 1.1.112-114 °C.

Príklad 150

V zásade rovnakým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 148, reagoval metyl-£-4-[3metoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutyrát (1,00 g) s 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného za vzniku kyseliny £-4-[3-metoxy-4-(5-metyl-2-fenyl-4oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylmaslovej (790 mg, výťažok 80 %). Rekryštalizácia zo zmesi etanol-izopropyléter poskytla bezfarebné hranolky, 1.1. 134-135 °C.

Farmaceutický prostriedok, príklad 1 (výroba toboliek)

1) zlúčenina 7	30 mg
2) celulózový' prášok	10 mg
3)laktóza	19 mg
4) magnézium stearová kyselina	1 mg
súčet	60 mg

Zložky 1), 2), 3) a 4) sa zmiešajú a zmesou sa naplnia želatínové tobolky.

• · ···· ·· ····

138 • · • · · · · ···· • · · » · · ·· ··· · · · · ·· ·· · ·· ·· ··

Farmaceutický prostriedok, príklad 2 (výroba toboliek)

1) zlúčenina 7	30 g
2) laktóza	50 g
3) kukuričný škrob	15 g
4) vápenatá soľ karboxymetylcelulózy	44 g
5) magnézium stearová kyselina	ig
1000 toboliek, súčet	140 g

Všetky množstvá zložiek 1), 2) a 3) a 30 g zložky 4) sa rozomelú s vodou, lyofilizujú a potom sa rozdrtia na prášok. Rozdrtený prášok sa zmieša so 14 g zložky 4) a 1 g zložky 5) a zhutnia sa do tabliet. Týmto spôsobom sa vyrobí 1000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 30 mg zlúčeniny 7.

Účinky vynálezu

Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu má malú toxicitu a môže sa použiť na prevenciu alebo liečbu diabetu mellitus [napríklad na inzulíne závislého diabetu mellitus (diabetu mellitus typu 1), na inzulíne nezávislého diabetu mellitus (diabetu mellitus typu 2), tehotenského diabetu melltus a pod.], hyperlipemie (napríklad hypertriglycemie, hypercholesterolemie, hypoHDLemie a i.), inzulínovej necitlivosti, inzulínovej rezistencie a narušenej znášanlivosti voči glukóze (IGT).

Zlúčenina alebo farmaceutický prostriedok podľa predkladaného vynálezu môže sa tiež použiť na prevenciu alebo liečenie diabetických komplikácií (napríklad neuropatie, nefropatie, retinopatie, šedého zákalu, mikroangiopatie, osteopenie a i.), obezity, osteoporézy, kachexie (napríklad karcinomatickej kachexie, tuberkulóznej kachexie, diabetickej kachexie, hepomatickej kachexie, endokrinopatickej kachexie, infekčnej kachexie alebo kachexie vyvolanej syndrómom získanej imunodeficiencie), stučnenie pečene, hypertenzie, polycystického ovariálneho syndrómu, ľadvinových porúch (napríklad glomerulámej nefritídy, glomerulosklerózy, nefrotického syndrómu, hypertenznej nefrosklerózy, terminálnych renálnych porúch a pod.), svalovej dystrofie, infarktu myokardu, angíny pectorís, mozgovej mŕtvice, syndrómu inzulínovej rezistencie, syndrómu X, hyperinzulinomicky vyvolaných zmyslových porúch, nádorov (napríklad leukémie, rakoviny prsníka, rakoviny prostaty, rakoviny kože a i.), zápalových ochorení (napríklad ·· ···· • · · ·· · ··· ··· ··· ·· ·· ···· reumatickej artritídy, deformujúcej spondylózy, osteoartritídy, lumbaga, dny, zápalu chirurgických rán a opuchov, neuralgie, faryngolaryngitídy, zápalu močového mechúra, zápalu pečene, zápalu pľúc, zápalu slinivky brušnej a i.), arteriálnej sklerózy (napríklad aterosklerózy a pod.).

Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu sa môže taktiež použiť ako liečivo na ovplyvňovanie chuti k jedlu a príjmu potravy, diéty a anorexie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I)

R²

R⁴ Λ sO

R—X—(CH-)—Y n v ktorom R¹ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina—NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, — SO2— alebo skupina znázornená ako —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jednej do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané z množiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a pripadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R²; za predpokladu, že keď R¹ je etoxymetyl, Ci až C₃ alkyl, fenyl alebo p-metoxyfenyl a q=m=0, R³ je NR⁹R¹⁰; a za predpokladu, že O-[2-chlóro-4-(2-chinolylmetoxy)fenylmetyl]oxim · metylpyruvátu a kyselina [2-chlóro-4-(2-chinolylmetoxy)fenylmetyl]-2-iminoxypropionová sú vylúčené; alebo jej soľ.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ je prípadne substituovaná heterocyklická skupina alebo prípadne substituovaná cyklická uhľovodíková skupina.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde X je väzba alebo skupina NR⁶, kde R⁶ je prípadne substituovaná alkylová skupina.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 1 alebo 2;
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je kyslíkový atóm;
6. Zlúčenina nároku 1, kde p je celé číslo od 1 do 3;

·· ··· · ·· ···· ··

141 • · · ·· · • · · · · · ·· ·· ·· · (opravená stránka)
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R³ je hydroxylová skupina alebo —OR⁸ alebo —NR⁹ R¹⁰, kde R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina a R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo kde R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh.
8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde q je celé číslo od.O do 4;
9. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R² je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina;
10. Zlúčenina s názvom kyselina £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenyImaslová alebo jej soľ.
11. Zlúčenina vybraná zo-skupiny tvorenej £-4-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-4-fenylbutylamidom a kyselinou £-8-[4-(5-metyl-2-fenyl-4-oxazolylmetoxy)benzyloxyimino]-8-fenylkaprylovou.
12. Zlúčenina podľa nároku 2, kde kruh prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny alebo prípadne substituovanej cyklickej uhľovodíkovej skupiny na R¹ sa vyberie zo skupiny znázornenej vzorcami
13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde kruh nesie prípadne jeden alebo dva substituenty, vybrané zo skupiny obsahujúcej prípadne substituovaný fenyl, pripadne substituovaný furyl, prípadne substituovaný tienyl a pripadne substituovaný Ci až C₄ alkyl.
14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde kruh má vzorec v ktorom Ph je prípadne substituovaný fenyl skupina a R” je vodík alebo prípadne substituovaný Ci až Ce alkyl.

·· ···· • · · · · ···· ··· · · · · ·

142 ·· ···· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·
15. Zlúčenina všeobecného vzorca kde R'je pripadne substituovaný fenyl, furyl alebo tienyl, R” je vodík alebo prípadne substituovaný Ci až Cô alkyl, R² je fenyl prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom vybraným zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci až Ce alkyl, Ci až Ce alkoxyskupinu a halogén, q je celé Číslo od 1 do 6; a R³ je hydroxylová skupina, Ci až Ce alkoxyskupina alebo —NR’R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklíckú skupinu a prípadne substituovanoú acylovú skupinu alebo kde R⁹ a R¹⁰ sú spojené za vzniku kruhu; alebo jej soľ.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca

R-X-ÍCH^-

CH^_p-O-N=C-(CH^-(C)_m-C(=O)-R v ktorom R¹ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina—NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR’R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklíckú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo sú R⁹ a R¹⁰ spojené spolu za vzniku kruhu); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne ·· ···· ·· ··· · · · · • a · · · · · ·

143 ·· ···· • · · ·· · • · ·· ·· ·· skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R²; alebo jej soľ.
17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu diabetu mellitus.
18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu hyperlipémie.
19. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu narušenej znášanlivosti voči glukóze.
20. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je prostriedkom na prevenciu alebo liečbu zápalových ochorení.
21. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že je prostriedkom na prevenciu a liečbu artériosklerózy;
22. Činidlo na ovládanie retinoidom príbuzných receptorov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu znázornenú vzorcom

Aj-(CH₂)_p-O-N=C-(CH^-(C)_m-C(=O)-R R-X-ÍCH^-I ' kde R¹ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(0H)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé čislo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu alebo prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo kde R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R^s sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže voriť kruh s R²; alebo jej soľ.

BB ΒΒΒΒ

BB ····

144 ··

B B ··· ···· • B · ··· · ·

B B B B B B < B ·

BB B B· BB BB B
23. Činidlo podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že je ligandom peroxizomových receptorov aktivovaných proliferátorom.
24. Činidlo podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že je ligandom receptora retinoidu X.
25. Činidlo podľa nároku 22, vyznačujúce sa tým, že je činidlom na prevenciu alebo liečbu inzulínovej citlivosti.
26. Činidlo nároku bodu 22, vyznačujúce sa tým, že je činidlom na prevenciu alebo liečbu inzulínovej odolnosti.
27. Použitie zlúčeniny znázornenej vzorcom

R-X-<CH4_·

I \/^R

CHJ_p-0-t^C-(CH^~{C)_m-C(=O-R alebo jej soli na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu diabetu mellitus, pričom v tomto vzorci je R¹ prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina znázornená ako —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SOz— alebo skupina znázornená ako —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R².
28. Použitie zlúčeniny znázornenej vzorcom

145 ¹

A-j-(CH₂)p-O-N=C—(CH₂^—(C)_m-CÉ=O)-R ·· ···· ·· ···· • · • · · • · · • · · ·· · • · · · · • · · · · • · · · •· ·· • · • · · • · • · • · • e ·

R-X-íCH^alebo jej soli na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu hyperlipemie, pričom v tomto vzorci je R¹ prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxyiová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R².
29. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca </^RS jfA^-íCíyp-O-N^-fCH^-CC^-C^e-R'

RÍ-X—(CHj^_ alebo jej soli na výrobu liečiva na zvýšenie inzulínovej citlivosti, pričom v tomto vzorci je R¹prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina znázornená ako —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne ·· ···· ·· ····

146 • · · • · · • · · • · · ·· · ·· • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR^R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R^J sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴môže tvoriť kruh s R².
30. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca \z^R

-N=C-(CH^-(C)_m-C^=O)-R

R—;

X-ÍCH^alebo jej soli na výrobu liečiva na zlepšenie inzulínovej odolnosti, pričom v tomto vzorci je R¹prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(0H)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰spolu tvoria kruh); R⁴ a R^s sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R².
31. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca <z^rS

R-X-(CH₂^-

CHJp-O-^C-tCH^HC^-C^OÍ-R

147 ·· ···· ·· ···· • · • e • · • · ·· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • e · • · ·· · alebo jej soli na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu narušenej znášanlivosti voči glukóze, pričom v tomto vzorci je R¹ prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substltuenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé čislo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴ môže tvoriť kruh s R².
32. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca

R—Xrv ^{1 Rx/R} l| A -pCH.Jp-O-N^C-íCH^-íC^-C^Ol-R alebo jej soli na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu zápalových ochorení, pričom v tomto vzorci je R¹ prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo pripadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú ·· Φ···

148 ·· ···· • φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Φ· φ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ · · φ · · • φ · · φ ·

Φ· ·· ·· · skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a prípadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴môže tvoriť kruh s R².
33. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca

R-X-ÍCH^- ^R\z^R €H₂)_p—O—N=C—(CH₂^—(C)_m—Cf=O)—R alebo jej soli na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečbu arteriálnej sklerózy, pričom v tomto vzorci je R¹ prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo pripadne substituovaná heterocyklická skupina; X je väzba, —CO—, —CH(OH)— alebo skupina —NR⁶—, kde R⁶ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; n je celé číslo od jedna do tri; Y je kyslíkový atóm, atóm síry, —SO—, —SO2— alebo skupina —NR⁷—, kde R⁷ je vodíkový atóm alebo prípadne substituovaná alkylová skupina; kruh A je benzénový kruh, prípadne nesúci ďalší jeden až tri substituenty; p je celé číslo od jedna do osem; R² je vodíkový atóm, prípadne substituovaná uhľovodíková skupina alebo prípadne substituovaná heterocyklická skupina; q je celé číslo od nuly do šesť; m je 0 alebo 1; R³ je hydroxylová skupina, OR⁸ (R⁸ je prípadne substituovaná uhľovodíková skupina) alebo NR⁹R¹⁰ (kde R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a pripadne substituovanú acylovú skupinu alebo R⁹ a R¹⁰ spolu tvoria kruh); R⁴ a R⁵ sú rovnaké alebo rôzne skupiny, vybrané zo skupiny obsahujúcej vodíkový atóm a prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, pričom R⁴môže tvoriť kruh s R².