JPH04112890A - 新規チアゾール誘導体及び該誘導体を含有する抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二産業上の利用分野〕 本発明は抗生物質として有用な新規チアゾール誘導体、
その製造中間体及び該化合物を有効成分とする抗菌剤に
関するものである。

二従来の技術口 セファロスポリン誘導体の開発はめざましく、クラム陽
性菌およびシュードモナス・エルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏ
ｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含むクラム陰性
菌に対する抗菌力も改善されてきた。しかしながら、メ
チシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲ５Ａ）等の耐性ク
ラム陽性菌、及びシュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓ
ｅｕｄａｍａｎａＳａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）　、シュー
ドモナス°セパシア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ｃｅｐ
ａｃｉａ）や霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃ
ｅｎｓ）等に対する抗菌力はまだ充分とはいえなかった
。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、従来知られている化合物に比べて更に抗菌活
件の優れた新規チアゾール誘導体、その製造中間体及び
抗菌剤を提供することを目的とする。

二課題を解決するた狛の手段二 メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌等のクラム陽性菌や緑
膿菌等のクラム陰性菌に対して幅広−１）抗菌力を有す
るセファロスポリン誘導体を創製すべく鋭意検討した結
果、７位置換基としては３，４゜５−トリヒドロキシフ
ェニルメチルオキシイミノ基を有する２−アミノチアゾ
ール誘導体等がすぐれた抗菌力を有するとの知見に基づ
いて本発明を完成したのである。

すなわち、本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表わされるチア
ゾール誘導体又はその無毒性塩及び該化合物を含有する
抗菌剤を提供する。

（式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３は同一でも異なってし）でも
よく、水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又は未
置換のアシル基、ヒドロキシル保護基であるか、又はＲ
１とＲ２あるいはＲ２とＲ３とが一緒になって環状ジオ
ール保護基を形成してもよく、Ｒ４はアミノ基又は保護
されたアミン基であり、Ｒ５は水素、エステル残基又は
カルボキシ保護基を表わし、Ｘは水素、ハロゲノ基、ア
ルコキシ基、アルキル基、ビニル基又はＣＨ２Ｙ　（Ｙ
は水素又は求核性残基である）で示される基である。） 上記式〔Ｉ〕・の化合物は、下記一般式〔■〕の化合物
から効率的に製造することができる。

味である。） 上記式中、Ｒ’　　Ｒ２，Ｒ３に於いてアルキル基とは
、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基等の炭素数１ないし１０個のアルキル基
を意味する。アシル基とは例えばフォルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリルー−どの炭素数１ないし１０
の低級脂肪族カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−ク
ロロベンゾイル、ｐ−メチルベンゾイル、マンゾロイル
など芳香族カルボン酸アシル基を意味する。置換アルキ
ル、置換アシル基に用いる置換基はアミノ基、カルボキ
シ基、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキ
シ基、アルキル基、アシル基、フェニル基の中から通常
ｌないし４個の置換基を選択することができる。ヒドロ
キシ保護基としては、一般に用いられるそれ自体公知の
保護基をいずれも用いることができる。例えば、メトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、■−エトキシ
エチル、テトラヒドロピラニル、アリノベ　ｔ−ブチル
、（式中、Ｒ’−Ｒ５は式ＣＩＬにおけると同じ意ベン
ジル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、
フォルミル、アセチル、クロロアセチル、ピウ゛アロイ
ル、ベンゾイル、２，２．２−）リクロロエトキシ力ル
ボニルなどを意味する。環状ジオール保護基とは、例え
ばメチレン、エチリデン、インプロピリデン、シクロヘ
キシリデン、ジフェニルメチレン、カルボニル、ヒドロ
キシボランなどを意味する。

Ｒ４の保護されたアミノ基に於いて、アミノ基の保護基
としては一般に用いられるそれ自体公知の保護基をいず
れも用いる事ができ、例えばハロゲンで置換されていて
もよい脂肪族カルボン酸アシル基（例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバ
ロイル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリ
クロロアセチル等）、ハロゲンで置換されていてもよい
炭素原子数２〜７の低級アルコキシカルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルホ′
ニル、イソプロポキンカルボニル、ｔｅｒｔ−プチルオ
キシ力ルホニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル
等）、低級アルカンスルホニル基（例えば、メタンスル
ホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソ
プロパンスルホニル、ブタンスルホニル等）、芳香族ス
ルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンス
ルホニル等）、芳香族アシル基（例えば、ベンゾイル、
トルオイル、ナフトイル、フタロイノベインダンカルボ
ニル等）、アル（低級）アルカノイル基（例えば、フェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、シクロ（低
級）アルキル（低級）アルカノイル（例えば、シクロへ
キシルアセチル、シクロペンチルアセチル等）、アル（
低級）アルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル等）、モノへトリフェニル（低級）アルキ
ル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル
、トリフェニルメチル等）、低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキリデンまたはそのエナミン互変異性体（
例えば、１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−
イル等）、ジ（低級）アルキルアミノメチレン（例えば
、ジメチル了ミノメチレン等）、芳香族ホスフィニル基
（例えば、ジフェニルホスフィニル等）、芳香族ホスフ
ィノチオイル基（例えば、ジフェニルホスフィノチオイ
ル基）、芳香族スルフェニル基（例えば、３−ニトロ−
２−ピリジンスルフェニル基等）等が挙げられる。

Ｒ５においてエステル残基としては、例えばメチル、エ
チル、ｔ−ブチルなどの低級アルキル基、メトキシメチ
ル等の低級アルコキシメチル基、アセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチルなどの低級アルカノイルオキシメ
チル基、ｌ−（エトキシカルボニルオキシ）エチル等の
低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３〜ジオキソ−
ルー４−イル）メチル等の（５−置換−２−オキソ−１
，３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル基、ベンゾトリ
アゾリル等の活住エステル残基等が挙げられる。

カルボキシル保護基としては、一般に使用されるそれ自
体公知の保護基をいずれも用いることができ、例えば、
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、フチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオ
ニルオキシエチルエステル、ヘキサノイルオキシメチル
エステル等）、低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステル（例えば、２−メシルエチルエステル ハロ（低級）アルキルエステル（例えば、２ヨードエチ
ルエステノベ２，２．２−トリクロロエチルエステル等
）といった少なくとも１個の置換基を有していてもよい
低級アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１シク
ロプロピルエチルエステル等）、低級アルケニルエステ
ル（例えば、ビニルエステル、アリルエステル等）、低
級アルキニルエステル（例えば、エチニルエステル、プ
ロピニルエステル等）、少なくとも１個の適当な置換基
を有していてもよいアル（低級）アルキルエステル〔例
えば、モノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）ア
ルキルエステル等〕（例えば、ベンジルエステル、４−
メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステ
ル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒ
ドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエス
テル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒド
ロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステル等）
、少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいア
リールエステル（例ｔ！ｆ、フェニルエステル、４−ク
ロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフ
ェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル
、クメニルエステル等）などが挙げられる。

Ｙにおいて求核性化合物残基としては、例えば、水酸基
、メルカプト基、了セチルオキシ基、プロビオニルオ牛
シ基、３−オキツブチリルオキシ基、３−カルボキシプ
ロピオニルオキシ基、３−エトキシカルバモイルプロピ
オニルオキシ基、４〜カルボキシブチリルオキシ基など
の置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂肪族カル
ボン酸アシルオキシ基、マンゾリルオキシ基、２−カル
ボキシベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカル
バモイル）ベンゾイルオキシ基、２−　（カルボエトキ
シスルファモイル）ベンゾイルオキシ基などの置換され
ていてもよい芳香族カルボン酸アシルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、シアノ、アジド、アミノ、カルへ′モ
イルチオ、チオカルバモイルオキシ、アミノ基の保護さ
れたカルバモイルオキシ基（例、Ｎ−クロロアセチルカ
ルバモイルオキシ基、Ｎ−ジクロロアセチルカルバモイ
ルオキシ基、Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイルオキ
シ基などのＮ−モノ−、ジーおよびトリハロゲノアセチ
ルカルバモイルオキシ基、Ｎ−クロロスルホニルカルバ
モイルオキシ基、Ｎ−）ＩＪメチルシリルカルバモイル
オキシ基）、フェニルグリシルオキシ基などが挙げられ
る。あるいはこれらの求核性化合物残基が、さらにアル
キル基（例、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１
〜３の低級アルキル基）、アシル基（例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなどの炭素数２〜４の低級脂肪族
カルボン酸アシル基、ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイ
ノペルーメチルベンゾイル、マンゾロイルなどの芳香族
カルボン酸アシル基）で置換されていてもよく、この場
合、置換基の数は通常１〜２個である。あるいは求核性
化合物残基は第４級アンモニウム基であってもよい。第
４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウム、キ
ノリニウム、ピコリニウム、ルチジニウム、置換ピリジ
ニウム、置換キノリニウム、置換ピコリニウム、置換ル
チジニウム（ここで置換基としては例えば、アルキル基
、アシル基、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基
、シアノ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基
、カルバモイルオキシ基、スルフォ基、ヒドロキシメチ
ル基、カルボキシメチル基、スルホエチル基、トリフル
オロメチル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルカルバモイル基などが挙げられる。また求核性化
合物残基は、Ｓを介して結合したベテロ環すなわち、ペ
テロ環チオ基をも表わす。ここにペテロ環とは０、Ｓま
たはＮから選ばれた１〜４個の異種原子を含有する５〜
６員環、あるいはそれらの縮合複素環であって、窒素原
子はオキシド化されていてもよい。これらの異項環とし
ては、たとえばピリジル、Ｎ−オキシトピリジル、ピリ
ミジル、ピリダジニル、Ｎ−オキシトピリダジニル、ピ
ラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、１．　２．　３−
チアジアゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、■。

３．４−チアジアゾリル、１，２．５−チアジアゾリル
、１，２．３−オキサジアゾリル、１，２゜４−オキサ
ジアゾリル、１．　３．　４−オキサジアゾリル、Ｉ、
２．５−オキサジアゾリル、ｌ、２゜３−トリアゾリル
、１．２．４−トリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリル、２
Ｈ−テトラゾリル、Ｓトリアゾロ　Ｌ　１１　　Ｄ　　
ａ　Ｊ　　ピリミジン−７−イル等が繁用される。また
、これらへテロ環上には、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル等の炭素数１〜３の低級アルキル基、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ等の炭素数１〜３の低級アルコキ
シ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、クロル、
ブロム等のハロゲン原子、トリフロロメチル、トリクロ
ロエチルなどのトリハロゲン置換低級アルキノベ水酸基
、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモ
イル基、たとえば、ジメチルアミノエチル、ジメチルア
ミノメチルなどの炭素数１〜３のジ低級アルキルアミノ
低級アルキル基、カルボキシメチル基などのカルボキシ
低級アルキル基、アセチルなどの低級アシル基、アミノ
低級アルキル基、カルバモイル低級アルキル基、アリー
ル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、スル
フォ基、スルフｔエチルナトのスルフォアルキル基、な
どの置換基を有して−）でもよい。ペテロ環上にこれら
の置換基が置換する場合、置換基の数は通常１〜４個で
ある。

無毒性塩として該塩基との付加塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、例えばカ
ルシウム塩、マクネシウム塩−二どのアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールア
ミン塩、等の脂肪族アミン塩、例えばＮ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩、例えばピ
リジン塩、ピコリン塩、キノリン塩もしくはイソキノリ
ン塩等の複素環芳香族アミン塩、例えばテトラメチルア
ンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジル
トリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモ
ニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテ
トラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩、
例えばアルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩が
挙げられる。

また核酸との付加塩としては例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過
塩素酸塩、螺酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸塩、プロピ
オン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマール
酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩など
の有機酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩
、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミ
ノ酸塩が挙げられる。

また、式中のオキシムの波線の結合はシン軸ｙｎ）異性
体、アンチ（ａｎｔｉ）異性体のいずれかあるいはそれ
らの混合物を表わす。

また、２−アミノ−１，３−チアゾリル基については下
記に示される様な互変異性体構造をとると考えられるが
、本明細書を通して２−アミノ１．３−チアゾール化合
物として表わし、それにより２−イミノ−１，３−チア
ゾリン体も含まれるものとする。

（Ｉ） （ＩＶ） 次に本発明化合物の製造法について説明する。

−数式［１］で表わされる誘導体は、例えば下記に示す
方法■又は方法Ｈによって製造することができる。

上記式中、 Ｒ６ は下式 で表わされる基である（ここにＲ’、Ｒ２，Ｒ’は前記
と同じ意味を表わす）。

Ｘ２はハロゲン原子、またはメタンスルフォニル、ｐ−
ｈルエンスルフォニルなどの脱離基ヲ表わす。また前式
は式中の適当な工程（最終工程の次工程となる場合も含
む）に於て、カルボキシル基の保護基、ヒドロキシル基
の保護基、アミノ基の保護基のいずれか、あるいは複数
個を除去する工程を含むことができるものとする。また
、前式は式中の適当な工程でカルボキシル基、ヒドロキ
シル基、アミノ基のいずれか、あるいはこれらの複数個
を保護する工程を含むことができるものとする。

上記式中、Ｒ’、Ｒ５，Ｒ６，Ｘ”、Ｙは前記と同じ意
味を表わす。Ｒ７はＹまたはＹＨによって置換され得る
基であり、例えば水酸基、アセチルオキシ基、プロピオ
ニルオキシ基、３−オキツブチリルオキシ基、３−カル
ボキシプロピオニルオキシ基、３−エトキシカルバモイ
ルプロピオニルオキシ基、４−カルボキシブチリルオキ
シ基などの置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂
肪族カルボン酸アシルオキシ基、マンゾリルオキシ基、
２−カルボキシベンゾイルオキシ基、２（カルボエトキ
シカルバモイル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルボエ
トキシスルファモイル）ベンゾイルオキシ基などの置換
されていてもよい芳香族カルボン醒アシルオキシ基、カ
ルバモイルオキシ基、アミノ基の保護されたカルバモイ
ルオキシ基（例、Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキ
シ基、Ｎ−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ基、Ｎ
−）！Ｊジクロロアセチルカルバモイルオキシ基どのＮ
−モノ−、ジーおよびトリハロゲノアセチルカルバモイ
ルオキシ基、Ｎ−クロロスルホニルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−）ＩＪメチルシリルカルバモイルオキシ基）、
フェニルグリシルオキシ基などが挙げられる。あるいは
これらの求核性化合物残基が、さらにアルキル基（例、
メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜３の低級ア
ルキル基）、アシル基（例、アセチル、プロピオニル、
ブチリルなどの炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸ア
シル基、ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチ
ルベンゾイル、マンゾロイルなどの芳香族カルボン酸ア
シル基）で置換されていてもよく、この場合、置換基の
数は通常１〜２個である。

また前式は式中の適当な工程（最終工程の次工程となる
場合も含む）に於て、カルボキシル基の保護基、ヒドロ
キシル基の保護基、アミノ基の保護基のいずれか、ある
いは複数個を除去する工程を含むことができるものとす
る。また、前式は式中の適当な工程でカルボキシル基、
ヒドロキシル基、アミノ基のいずれか、あるいはそれら
の複数個を保護する工程を含むことができるものとする
。

（２）式（ＸＩ）で示される化合物は例えば下記に示す
方法■、■によって製造することができる。

（ＸＸＶＩ） （ＸＸＶＩ＋＞ で示される化合物は、例えば下記に示す方法によって製
造することができる。

（ＸＩ） （ＸＸＩＸ） Ｈ，Ｎ０Ｒ６ 上記の各製造方法中の反応は常法の手段を利用すること
ができる。さらに詳しくは、以下の方法が挙げられる。

（イ）三位変換反応 ■一般式（ＸＸｍの化合物を、−数式（Ｖｌ）の化合物
と、溶媒中撹拌することにより行う。

（ＸＸＩＶ）または（ＶＩ）はそれらの塩類を用いるこ
とができる。塩基性基における塩類としては、たとえば
、塩酸、硝酸または硫酸などの鉱酸との塩；シュウ酸、
コハク酸、ギ酸、トリクロロ酢酸またはトリクロロ酢酸
などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−ス
ルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレンスル
ホン酸（２゜４．８−）！Ｊメチルベンゼンスルホン酸
）、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−ス
ルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼン−１，
３−ジスルホン酸、トルエン−３，５−ジスルホン酸、
ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，
６−ジスルホン酸、ナフタレン２．７−ジスルホン酸、
ベンゼン−１，３，５＝トリスルホン酸、ベンゼン−１
，２，４−）ジスルホン酸、ナフタレン−１，３，５−
トリスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また酸性基
における塩としては、たとえば、ナトリウムまたはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムまたはマグ
ネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、Ｎ＋Ｎ−ジベンジルエチレンジア
ミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙
げることができる。

またこれらの塩類はあらかじめ単離して用いてもよく、
あるいは反応系内で調製してもよい。用いられる溶媒と
しては例えば、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチル
ホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド
、メタノール、エタノール等を挙げることができる。ま
た、これらの混合物を用いる事もできる。この反応は、
Ｏ℃〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、
数分〜数十時間で完了する。また、水系の反応溶媒の場
合は反応中、反応液のｐＨをコントロールすることが望
ましい。

■　一般式（ＸＸＩＶ）の化合物と、一般式（ＶＩ）の
化合物を酸または酸の錯化合物の存在下、溶媒中撹拌す
ることにより行う。

この反応において使用される酸または酸の錯化合物とし
ては、たとえば、プロトン酸、ルイス酸またはルイス酸
の錯化合物が挙げられる。プロトン酸としては、たとえ
ば、硫酸類、スルホン酸類または超強酸類（超強酸とは
１００％硫酸より強い酸を意味し、前述の硫酸類および
スルホン酸類の一部も含まれる）が挙げられ、さらに具
体的には、硫酸、り０ロ硫酸、フルオロ硫酸などの硫酸
類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸
などのアルキル（モノ−またはジー）スルホン酸、また
はｐ−）ルエンスルホン酸などのアリール（モノ−、ジ
ーまたはトリー）スルホン酸などのスルホン酸類；過塩
素酸、マジック酸（ＦＳＯ３Ｈ−５ｂＦ５）、　　ＦＳ
ＯＪ−ＡｓＦｓ、　　ＣＨ３５Ｏ３Ｈ−３ｂＦ５゜ＨＦ
−ＢＦ３．　Ｈ２ＳＯ，−３ｏ、、などの超強酸類が挙
げられる。

また、ルイス酸としては、たとえば、三弗化硼素などが
挙げられる。また、ルイス酸の錯化合物としては、たと
えば、三弗化硼素と、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロ
ピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテルなどとのジアル
キルエーテル錯塩；エチルアミン、ｎ−プロピルアミン
、ｎ−ブチルアミン、トリエタノールアミンなどとのア
ミン錯塩；ギ酸エチル、酢酸エチルなどとのカルボン酸
エステル錯塩；酢酸、プロピオン酸などとの脂肪酸錯塩
；アセトニトリル、プロピオニ）　ＩＪルなどとの二）
　ＩＪル錯塩などが挙げられる。

また、この反応においては有機溶媒を用いた場合が好ま
しく、用いられる有機溶媒としては、反応に不活性な全
ての有機溶媒、たとえば、ニトロメタン、ニトロエタン
、ニトロプロパンナトノニトロアルカン類；ギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プロピオン酸など
の有機カルボン酸類；アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトンなどのケトン類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ア
ニソール、ジメチルセルゾルブなどのエーテル類；ギ酸
エチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチル、り０
ロ酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニ
トリル、ブチロニトリルなどのニトリル類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、■、２−ジクロロエタンなどのハロ
ケン化炭化水素類；スルホランなどのスルホラン類など
が挙げられ、これらの溶媒を二種以上混合して用いても
よい。また、これらの有機溶媒とルイス酸とで形成され
る錯化合物を溶媒として使用することもできる。

酸または酸の錯化合物の使用量は、一般式（ＸＸＩいの
化合物もしくはその塩類に対し等モル以上であればよく
、個々の場合に応じ適宜増減させることができる。特に
、２〜ｌＯ倍モル量の使用が好ましい。酸の錯化合物を
用いる場合には、それ自体を溶媒として用いることがで
き、二種以上の錯化合物を混合して用いてもよい。

また、一般式（ＶＩ）の求核性化合物もしくはその塩類
の使用量は、一般式（ＸＸｍ　もしくはその塩類に対し
て等モル以上であればよいが、特に１．０〜５．０倍モ
ル量の使用が好ましい。

この反応は、通常０〜８０℃で行われ、数分〜数十時間
で完了する。

この反応の系内に水分があると原料または生成物のラク
トン化およびβ−ラクタム環の開裂など好ましくない副
反応を惹起することがあるので、反応系内を無水の状態
に保つことが望ましい。この条件を満たすために、反応
系内に適当な脱水剤、たとえば、五酸化リン、ポＩＪ　
ＩＪン酸、五塩化リン、三塩化リン、オキシ塩化リンな
どのリン化合物；Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド、トリメチルシリルアセトアミド、トリメチ
ルクロロシラン、ジメチルジクロロシランなどの有機シ
リル化剤；アセチルクロリド、ｐ−トルエンスルホニル
クロリドなどの有機酸クロリド：無水酢酸、無水トリフ
ルオロ酢酸などの酸無水物；無水硫酸マグネシウム、無
水塩化カルシウム、モレキュラーシーブ、カルシウムカ
ーバイドなどの無機乾燥剤などを添加してもよい。

（ロ）アシル化反応 一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物またはそのアミ
ノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩類に、一
般式（■）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）
の化合物またはそのカルボキシル基における反応性誘導
体もしくはそれらの塩類を反応させることにより行う。

一般式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（■）、（■）、（［Ｘ）
、（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物の塩類としては、（イ
）の中で（ＸＸＩＶ）または（ＶＩ）の塩類について説
明したものと同様の塩基性基あるいは酸性塩における塩
が挙げられる。

一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物のアミノ基にお
ける反応性誘導体としては、一般のアシル化反応におい
て用いられるものが用いられる。例えば、イソシアナー
ト、一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物またはその
塩類とビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミド、トリメチルシリルクロライド
などのシリル化合物、三塩化燐、 （ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）　２ＰＣβ、（ＣＨ３ＣＨ２）　２
Ｐ［１，Ａなどのリン化合物または（Ｃ１Ｈ３＞　３５
ｎｃ　ｌなどのスズ化合物との反応により生成するシリ
ル誘導体、リン誘導体またはスズ誘導体などが挙げられ
る。

一般式（■）、（■）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ
）の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とし
ては、一般のアシル化において用いられるものが用いら
れる。例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステルならびに一般式（■）
、（■）、（ＩＸ）、（×）または（ＸＩ）の化合物と
、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられ
る。混合酸無水物としては、たとえば、炭酸モノエチル
エステル、炭酸モノイソブチルエステルなどの炭酸モノ
アルキルエステルとの混合酸無水物、ピバリン酸やトリ
クロロ酢酸などのハロゲンで置換されていてもよい低級
アルカン酸との混合酸無水物などが用いられる。活性酸
アミドとしては、たとえば、Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、
Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシル−Ｎ−アシル尿素、Ｎ−
アシルスルホンアミドなどが用いられる。つぎに、活性
エステルとしては、たとえば、シアノメチルエステル、
置換フェニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チ
エニルエステル、ベンゾトリアゾールエステル、スフシ
イミドエステルなどが用いられる。

また、ビルスマイヤー試薬との反応性誘導体としては、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、　　Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどの酸アミドに、ホスゲン、塩化チオニ
ノヘ三塩化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、五塩化
リン、トリクロロメチルクロロホルメート、塩化オキザ
リルなどのハロゲン化剤を作用させて得られるビルスマ
イヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

一般式（■）、（■）、（ＩＸ）　　（Ｘ）または（ｘ
ｌ）の化合物を遊離酸または塩の状態で使用する場合は
、適当な縮合剤を用いる。このような縮合剤としては、
たとえば、Ｎ、　Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイ
ミドのようなＮ、Ｎ’　−ジ置換カルボジイミド；Ｎ、
Ｎ’　−チオニルジイミダゾールのようなアゾライド化
合物；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２
−ヒドロキシキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシアセ
チレンなどの脱水剤；２−クロロピリジニウムメチルヨ
ーシト、２フルオロピリジニウムメチルヨーシトなどの
２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。

このアシル化反応は、一般に適当な溶媒中、塩基の存在
または非存在下で実施される。溶媒として、たとえば、
クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素
類：ベンゼン、トルエンなどの芳香族系炭化水素類；テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類：Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、アセトン、水またはこれらの混合物などが使用で
きる。また、塩基としては、水酸化アルカリ、炭酸水素
アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリなどの無機
塩基；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミ
ノピリジンなどの第３級アミンあるいはジシクロヘキシ
ルアミン、ジエチルアミンなどの第２級アミンなどの有
機塩基が挙げられる。

反応温度は特に限定されないが通常−７８℃〜６０℃、
好ましくは一５０℃〜３０℃で行われ、反応は通常数分
〜数十時間で完了する。

（ハ）アルキル化反応 ■　−数式（■）　、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ
ＩＩ）、または（ＸＸＶＩ）の化合物に一般式（ＨＶ）
の化合物を塩基の存在下に反応させることにより行う。

溶媒としては、本反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、ＮＮ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルフオ
キシド、水など、またはこれらの混合物などが用いられ
る。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、トリ
エチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンな
どの第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジ
エチルアミンナトの第２級アミンなどの有機塩があげら
れる。

反応は一般に一３０℃〜１００℃で行われ、数分から数
十時間で完了する。

■　−数式（Ｘｌｌ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸ
ＩＩＩ）または（ＸＸ〜ｉ）の化合物と一般式（Ｘｌｌ
ｌ）の化合物とを、一般に用いられる脱水反応を施すこ
とにより行う。

脱水反応に用いる試薬としては例えばトリ置換ホスフィ
ンとアゾジカルボン酸エステルを挙げることができる。

用いられるトリ置換ホスフィンとしては例えば、トリフ
ェニルホスフィンなどのトリ了リールホスフィン、トリ
フエノキシホスフィンなどのトリアリールオキシホスフ
ィン、トリエトキシホスフィンなどのトリアルコキシホ
スフィン、またはトリエチルホスフィンなどのトリアル
キルホスフィンが挙げられる。用いられるアゾジカルボ
ン酸エステルとしては、アゾジカルボン酸ジエチル、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエ
チルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエ
ンなど芳香族系溶媒、ヘキサメチルホスフォリックトリ
アミドなど、あるいはこれらの混合物が挙げられる。

一般式（Ｘｌｌ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ
［）　、１りは（ＸＸＶＩ）の化合物に対し、−数式（
Ｘｌｌｌ）の化合物は０．５〜２倍モル、好ましくは０
，８〜１．２倍モル、トリ置換ホスフィンは１〜３倍モ
ル、好ましくは１〜１．５倍モル、アゾジカルボン酸エ
ステルは１〜３倍モル、好ましくは１〜１．５倍モル用
いられる。

反応温度は一５０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜３０
℃である。反応は１〜数十時間で完了する。

（ニ）閉環反応 一般式、（Ｘｌｌ）　（ＸＶ）、（ＸＸ）またハ（ＸＸ
Ｉ）ノ化合物もしくはその塩類に、−数式（ＸＶＩＩ）
の化合物を反応させることにより行う。

この反応は、通常溶媒中で行われる。溶媒としては、本
反応を阻害しない限りいかなるものでもよいが、たとえ
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピリドンなど、またはこれら二種以上
の混合溶媒が用いられる。脱酸剤の添加は、特に必要と
しないが、セファロスポリン骨格に変化を与えない範囲
の量の脱酸剤を添加すると円滑に反応が進行することも
ある。この反応に用いられる脱酸剤としては、水酸化ア
ルカリ金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、トリエチルア
ミン、ピリジン、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアニリンなどの
無機または有機塩基が挙げられる。

反応は一般に０〜１００℃の範囲で行われる。

通常、一般式（Ｘｌｌ）、（ＸＶ）、（ＸＸ）まりＬ！
（ＸＸＩ）の化合物、もしくはその塩類に対し、１〜数
倍モルの（ＸＶＩＩ）が用いられる。反応時間は通常、
１〜数十時間、好ましくは１〜１０時間である。

（ホ）オキシム化反応 一般式、（Ｘ）、（ＸＶ［）まタハ（×ｘＩＩ）ノ化合
物またはその塩類に、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物ま
たはその塩類を反応させることによって行う。

一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の塩類としては、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩などが挙げられる。そし
て、この反応は、通常、水、アルコールなどの溶媒のほ
かに、反応に不活性な溶媒、またはこれらの混合溶媒中
で行われ、反応は通常、０〜１００℃、好ましくは１０
〜５０℃の範囲で行われ、１０分〜４８時間で完了する
。

一般式（Ｘ）、（ＸＶＩ）まタハ（ＸＸ　Ｉ　Ｉ）　ノ
化合物またはその塩類に対して、１〜数倍モルの一般式
（ＸＶＩＩＩ）の化合物が用いられる。

（へ）脱フタロイル反応 一般式（ＸＸＩＸ）の化合物の脱フタロイル反応は、通
常の脱フタロイル反応、例えば抱水ヒドラジン、Ｎ−メ
チルヒドラジンなどのヒドラジンを用いて行われる。

溶媒は用いなくてもよいが、通常溶媒としてメタノール
、エタノール、塩化メチレンなどが用いられ、反応は通
常０〜１００℃の範囲で行われ、数分〜数日で完了する
。

以上のようにして合成された本発明の誘導体の単離は、
それ自体公知の単離手段（抽出法、カラムクロマトグラ
フィー法、再結晶法等）を適宜利用して行うとよい。

さらに本発明の一部の誘導体には光学異性体が存在する
が、この場合には、それらの各異性体及びそれらの混合
物も本発明に含まれる。本発明化合物が標記の化学構造
を有することは、元素分析、赤外吸収スペクトル、核磁
気共鳴スペクトル、質量分析等によって確認された。

以上のようにして得られた一般式（１）の化合物または
その塩類は、遊離の形、非毒性塩、及び生体内でそれら
に変換され得る化合物の形で人および動物に投与するこ
とができる。その場合、通常セファロスポリン系薬剤に
適用されている列形に調製すればよく、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤、丸刑などの固形剤形、または
例えば溶液、懸濁液、エマルジョンなどの液体列形が挙
げられる。上記の製剤を調製する際、必要に応じ、例え
ばデンプン、乳糖、グルコース、リン酸カルシウムなど
の賦形剤、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチ
ルセルロースなどの結合剤、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウムなどの潤沢剤、および崩壊剤、希釈剤、添加剤
などを用いてもよい。

投与は経口的にも非経口的にも投与することができる。

非経口的投与としては例えば静脈内投与、筋肉的投与、
皮下投与または半割が挙げられる。

投与量は投与対象者の年令、性別、体重あるいは症状な
どによって変動するが、通常成人１人当り、１日約５０
〜５０００ｍｇを１〜４回に分けて投与すればよい。

次に実施例により本発明を説明する。

〔実施例〕

参考例１ 没食子酸（３４０ｍｇ、２．０　ｍｍｏｌｅ）および、
メトキシエトキシメチルクロライド（２，２ｍ＋ｊ！、
１９．３ｍｍｏ　ｌｅ）のＴＨＦ溶液（８ｍｎ）に０℃
で撹拌しながらジイソプロピルエチルアミン（２，８＋
ｎｊ！、１６、１　ｍｍｏｌｅ）を滴下した。室温で６
時間撹拌したのち、水、および酢酸エチルで希釈した。

酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し
たのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
して得られた残留物を、ＴＨＦ　（１５ｍβ）に溶かし
、アルゴン下、０℃で撹拌しながら、ＬＭ　　ＬＡＨエ
ーテル溶液（６ｍｊ！、６ｍｍｏｌｅ）を滴下した。１
時間撹拌し、水、酢酸エチルで希釈した。反応液をろ過
し、酢酸エチルで２回抽出し、その有機層を減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉ２０
１０　ｇ−酢酸エチル）により精製し標題化合物を無色
油状物質として８０９ｍｇ（収率９６％）得た。

ＮＭＲ：　　δ１．６−１．７（ＬＨ，ｂｒ　）、　３
．３６（３）１．　ｓ　）。

３．３８（６Ｈ，ｓ　）、　３．５６（６）１．　ｍ　
）、　３゜８２（４Ｈ１ｍ　）。

３．９８（２Ｈ，ｍ）、　４．５８（２Ｈ，ｓ）、　５
．１９（２Ｈ，ｓ）。

５．２７（４Ｈ，ｓ　）、　６．９０（ＩＨ，ｓ　）Ｍ
Ｓ　：　４２０（Ｍ”） 参考例２ ７　イ：／　（９４ｍｇ、　０．３６ｍｍｏｌｅ）およ
びＮ−ヒドロキシフタルイミド（６０，５ｍｇ、０．３
６　ｍｍｏｌｅ）を加え１０分撹拌したのち一２０℃で
ジエチルアゾジカルボン酸を３分間で滴下した。同温度
で３０分間撹拌したのち３０分かけて室温へと戻し、反
応液をろ過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ローパ
ーカラム（メルク社製、５１６０．５ｉｚｅ　Ａ。

Ｈｅｘａｎｅ：　Ａｃ０Ｅｔ＝　３　：　１−１　：　
１−＋１　：　２−＋Ａｃ０Ｅｔｏｎｌｙ）で精製し、
標題化合物１８４ｍｇを無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　　δ３．３６（３Ｈ，ｓ　）、　３．３８（
６Ｈ，ｓ　）、　３．５５（６Ｈ，ｍ　）、　３．８Ｈ
４Ｈ，ｍ　）、　３．９６（２Ｈ，ｍ　）。

５．１２（２日、　ｓ　）　５．２０（２ｔｌ、　ｓ　
）、　５．２８（４Ｈ，ｓ　）。

７．０６（２）１．　ｓ　）、　７．７３（２Ｈ，ｍ　
）、　７．ｌＨ（２）（、ｍ　）ＭＳ　：　５６５（Ｍ
”） 参考例３ 参考例１の化合物（１２６ｍｇ、０．３０　ｍｏｌｅ）
のＴＨＦ溶液（３＋ｙ＋ｊ７）に室温でトリフェニルホ
ス参考例２の化合物（１７１ｍｇ、０．３０　ｍｍｏｌ
ｅ）の塩化メチレン溶液（３ｍｊｌりに室温でヒドラジ
ン水和物（３５μβ、０．７２　ｍｏｌｅ）を加え、１
時間撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水
で２回洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水したのち
溶媒を減圧留去し標題化合物１３０ｍｇ（収率１００％
）を無色油状物として得た。

ＮＭＲ：　　δ３．３８（９）１．　ｓ　）、　３．５
７（６Ｈ，ｍ　）、　３．８２（４Ｈ，ｍ　）、　３．
９８（２Ｈ，ｍ　）、　４．６０（２Ｈ，ｓ　）。

５．２０（２Ｈ，ｓ　）、　５．２８（４Ｈ，ｓ　）、
　５．’４２（１）１．　ｂｒ、ｓ）。

６．９０（２Ｈ，ｓ　） 実施例１ 参考伊１３の化合物（６５ｍｇ、０．１５　ｍｍｏｌｅ
）のメタノール溶液（１ｍＡ）に（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−グリオキシル酸（２６ｍｇ、０．１５ｍｍ
ｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌したのち、反応液を
ろ過した。この濾液を濃縮し標題化合物８５ｍｇ　（収
率９７％）を無色油状物質として得た。

ＮＭＲ：　δ３．２８（９Ｈ，ｍ　）、　３．５７（６
日、　ｍ　）、　３．８１（４Ｈ，ｍ　）、　　３．９
８（２Ｈ，ｍ　）、　　５．１０（２Ｈ，ｓ　）。

５．１８（２Ｈ，ｍ　＞、　　５．２４（４Ｈ，ｍ　）
、　　６．８０（ＩＨ，ｓ　）。

６．９０（２Ｎ、　　ｓ　） 実施例２ 参考例３の化合物（２８ｍｇ、０．０６　ｍｍｏｌｅ）
のメタノール溶液（１＋ｒ＋ｊりに（２−トリチルアミ
ノ４−チアゾリル）−グリオキシル酸（２７ｍｇ。

０、０６　ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で３０分間撹拌し
たのち、反応液を酢酸エチルを加え５％クエン酸水溶液
、飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで
脱水し溶媒を減圧留去し標題化合物５２ｍｇ　（収率９
８％）を無色油状物質として得た。

ＮＭＲ：　δ３．３Ｂ（３Ｈ，ｓ　）、　３．３９（６
Ｈ，ｓ　）、　３．５４３．６１（６Ｈ，ｍ　）、　３
．７９−３．８２（４）１．　ｍ　）、　３．９６（２
Ｈ。

ｍ　）　５．１８（２１（、ｓ　）、　５．２０（２）
１．　ｓ　）、　５．２２（４Ｈ。

ｓ　）、　６．６２（ｉｔ（、ｓ　）、　６．９６（２
Ｈ，ｓ　）、　７．２４−７．３２（１５Ｈ，ｍ　） 実施例３ メチル 実施例１の化合物（８０ｍｇ、０．１４　ｍｍｏｌｅ）
の塩化メチレン溶液（２ｍりに水冷下、７β−アミノ−
３−［［２−（ジフェニルメトキシカルボニル）−５−
メチル［１，２，４］　）リアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリ
ミジン−７−イル］チオメチル〕３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル（純度８８％、１１６ｍｇ、
０．１４　ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ（３４ｍｇ、　０．１
６　ｍｍｏｌｅ）、メタンスルホン酸（８，８μｉ、０
．１６　ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。

生じた不溶物（ジシクロへキシルウレア）を濾過し、濾
液を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素す）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水硫酸す）　ＩＪウムて脱水後、溶媒を減圧留去し
た。生じた残留物を、ローバーカラム（メルク社製、５
ｉ６０．５ｉｚｅ　Ａ、　［ｆｌ［Ｊ　３ｏｎｌｙ−Ｃ
Ｈ［ｌ：Ａ　３：　！、１ｅＯｆｌ＝　２０　：　１　
）で精製し、標題化合物１２８ｍｇ（収率７１％）を赤
褐色固体として得た。

ＮＭＲ：　δ２５２（３Ｈ，ｓ　）、　３．２４（６Ｈ
，ｓ　）、　３．３０（３Ｈ，’　ｓ　）、　３．４２
−３．５２（６Ｈ，ｍ　）、　３．８４−３．８８（４
日。

ｍ　）　３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ　）、　４．２
８（ＩＨ，ＡＢｑ　）。

４．３１（ＬＨ，ＡＢｑ　）、　５．０８（１）１．　
ｄ　）、　５．１５−５．２０（４８ｍ　）、　５，２
２（４）１．　ｓ　）、　５．６２（２Ｈ，ｍ　）、　
５．９４（ＬＨ。

ｄｄ　）、　６．７８（ＬＨ，ｓ　＞、　６．８８（Ｌ
Ｈ，ｓ　）、　６．９０（ＩＨ６）、　６．９２（ＩＨ
，ｓ　）、　７．２０−７．４２（１６Ｈ，ｍ　）。

７．４８−７．５２（４Ｈ，ｍ　） ＭＳ（ＦＡＢ）：　１３２６（ＭＨ”）［Ｒ（ＫＢｒ）
：　１７９０．１７４０　ｃｍ実施例４ ７β［（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー
４−イル）−２−（３，４，５−）リメトキシエトキシ
メトキシベンジルオキシイミノ）実施例２の化合物（５
３ｍｇ、０．０６　ｍｍｏｌｅ）の塩化メチレン溶液（
１ｍｉ　）に氷冷下７−β−アミノ−３−［（１−メチ
ルテトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフェ
ムー４−カルボン酸ジフェニルメチル（３２ｍｇ、　０
．０６　＋ｕ＋ｏｌｅ）、ＤＣＣ（１６ｍｇ、０．０８
　ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で終夜撹拌した。生じた不
溶物（ジシクロへキシルウレア）を濾過し、濾液を酢酸
エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。生じ
た残留物を、ローパーカラム（メルク社製５１６０．５
ｉｚｅ　Ａ、　Ｈｅｘａｎｅ：Ａｃ０Ｅｔ＝３　：　１
−１　：　１）で精製し標題化合物４４ｍｇ（収率５２
．８％）を赤褐色固体として得た。

ＮＭＲ：　δ３．２２（６Ｈ，ｓ　）、　３．３８（３
）１．　ｓ　）、　３．４６３．５０（４Ｈ，ｍ　）、
　３．５２−３．５６（２Ｈ，ｍ　）、　３．６４（２
Ｈ。

ｄ　）　　３．７４−３．７８（４Ｈ，ｍ　）、　　３
．８２（３Ｈ，ｓ　）、　　３．９４−３ｙ９８（２Ｈ
，ｍ　）、’　４．２２（１）１．　　ＡＢｑ　）、　
　４．４０（１ｔｌＡＢｑ　）、　　５．０２（ＬＨ，
ｄ　）、　　５．１６（２Ｈ，ｓ　）、　　５．２２（
４Ｈ，ｓ　）、　　５．９４（ＩＨ，ｄｄ　）、　　６
．７４（ＬＨ，ｓ　）。

６．８８（２Ｈ，ｓ　＞、　　６．９２（１８，ｓ　）
、　　７．２２−７．３６（２３１（。

ｍ　）、　　７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ　）ＭＳ（
ＦＡＢ）：　　１３０８０．ＩＨ”）ＩＲ（ＣＨＣβ３
）　１７９０．　１７２０ｃｍ実施例５ 実施例１の化合物（４４ｍｇ、０．０８　ｍｍｏｌｅ）
の塩化メチレン溶液（１ｍｊ２）に水冷下３−アセトキ
シメチルメチル−７−β−了ミノー３−セフェム＝４−
カルボン酸ジフェニルメチル（３３ｍｇ。

０、０８　ｍｍｏｌｅ）、ＤＣＣ（１９ｍｇ、０．０９
　ｍｍｏｌｅ）、メタンスルホン酸（４，９μｎ、０．
０９　ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間撹拌した。生
じた不溶物（ジシクロへキシルウレア）を濾過し、濾液
を酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水後、溶媒を減圧留去した。

生じた残留物を、ローバーカラム（メルク社製、５ｉ６
０　、　ｓ＋ｚｅ　　Ａ、　　Ｈｅｘａｎｅ＝ＡｃＯＥ
ｔ　　：　　３　　：　　１　→１　　：　　１−＋　
１　：　２−＋Ａｃ０Ｅｔ　ｏｎｌｙ）で精製し、標題
化合物５２ｍｇ（収率６９．３％）を赤褐色固体として
得た。

ＮＭＲ：　δ２．０７（３Ｈ，ｓ　）、　３．２６（６
Ｈ，ｓ　）、　３．３６（３Ｈ，ｓ　）、　３．４４−
３．５０（４ｆｔ、　ｍ　）、　３．５２−３．５８（
２Ｈ。

ｍ　）、　３．７４−３．７９（４Ｈ，ｍ　）、　３．
９５−３．９９（２Ｈ，ｍ　）。

４．７９（ＩＨ，ＡＢｑ　）、　５．００（ＩＨ，ＡＢ
ｑ　）、　５．０６（ＬＨ。

ｄ　）、　５．１８−５．２１（４Ｈ，ｍ　）、　５．
２２（４Ｈ，ｓ　）、　５．５０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ　）
、　５．９６（ＬＨ，ｄｄ　）、　６．９２（３Ｈ，ｍ
　）。

６．９７（ＬＨ，ｓ　）、　７．２８−７．４０（８Ｈ
，ｍ　）、　７．４２−７．４６（２Ｈ，ｍ　） ＭＳ（ＦＡＢ）：　１０１０（ＭＨ−）ＩＲｌｏｌｏ（
：　１７９０　１７３０　ｃｍ実施例６ 実施例３の化合物（４４ｍｇ、０．０３　ｍｍｏｌｅ）
に氷冷下、アニソール（７２μＡ、０．６６　ｍｍｏｌ
ｅ）、トドリフルオロ酢酸（３０７μｆ、３．９８　ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを減圧
濃縮したのち、イソプロピルエーテルを加え、生じた粉
末を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約
０．５ｍ１）を加え、水冷下、ｌＮＮａ叶水溶液で、ｐ
Ｈ７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸着樹脂
ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフイー（樹
脂量４０ｍ１．１０ｍβ／３ｍ１ｎ／　１　ｆｒ、）に
付し、水、１０％メタノール水溶液にて順次溶出し、３
００ｎｍにＵＶ吸収のある画分を集め、濃縮、凍結乾燥
することにより、標題化合物１０．７ｍｇ（収率４０ して得た。

Ｎ！ＪＲ（０２０）　：　δ２．６３（３Ｈ，ｓ　）。

３．６３（Ｉｆｔ、　ＡＢｑ　）、　４．１６（ＩＨ。

ＡＢｑ　＞、　５．００−５．１０（３Ｈ，ｍ　）。

６．９４（２Ｈ，ｓ　）、　７．１７（ＬＨ，ｓん！５
（ＦＡＢ）：　７７４（λ）Ｈｏ）ＩＲ（ＫＢｒ）：　
１７６０　ｃｍ 実施例７ １％）を白色固体と ３．３２（１）１．ＡＢｑ　）。

ＡＢｑ　）、　　４．４９（ＩＨ。

５．７１（ＬＨ，ｄ　） 実施例４の化合物（４４ｍｇ、０．０３　ｍｍｏｌｅ）
に氷冷下、アニソール（７３μＡ’、　０．６７ｍｍｏ
ｌｅ）、トリフルオロ酢酸（３１１μ！、４．０４　ｍ
ｍｏｌｅ）を加え、水冷下３０分、室温で１．５時間撹
拌した。これを減圧濃縮したのち、イソプロピルエーテ
ルを加え、生じた粉末を濾取し、減圧乾燥した。得られ
た粗生成物に水（約０．５ｍ１）を加え、水冷下、ｌＮ
Ｎａ叶水溶液で、ｐＨ７に調整し、溶液とした。

これを三菱化成製吸着樹脂ダイヤイオンＨＰ２０カラム
クロマトグラフィー（樹脂量４０ｍ１．１０　ｍｌ！　
／　３　ｍｉｎ／　１　ｆｒ、）に付し、水、２０％メ
タノール水溶液、５０％メタノール水溶液にて順次溶出
し、：３００ｎｍにＵＶ吸収のある画分を集約、濃縮、
凍結乾燥することにより、標題化合物１４．９ｍｇ　（
収率６７．７％）を白色固体として得た。

ＮＭＲ（０２０）　：　δ３．３５（ＬＨ，ＡＢｑ　＞
、　３．６８（ＩＨ，ＡＢｑ　）。

４．００−４．０８（４Ｈ，ｍ　）、　４．３０（ＬＨ
，ＡＢｑ　）、　５．０４５．１０（３Ｈ，ｍ　）、　
５．７０（ＬＨ，ｄ　）、　６．６０（２Ｈ，ｓ）。

７．００（ＬＨ，ｓ　） ＭＳ（ＦＡＢ）：　６５８（ＭＨ”） ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６０　ｃｍ 実施例８ 実施例５の化合物（５０ｍｇ、０．０５　ｍｍｏｌｅ）
に水冷下、アニソール（１０８ｕＬ　１．００ｍｍｏｌ
ｅ）、トリフルオロ酢酸（４６３μＡ、６．　ＯＯｍｍ
ｏｌｅ）を加え、室温で２時間撹拌した。これを減圧濃
縮したのち、イソプロピルエーテルを加え、生じた粉末
を濾取し、減圧乾燥した。得られた粗生成物に水（約０
．５＋ｙ＋Ａ＞を加え、水冷下、ｌＮＮａ叶水溶液で、
ｐＨ７に調整し、溶液とした。これを三菱化成製吸着樹
脂ダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマト□グラフイー
（樹脂量４０ｍ＋ｊ！、１０ｍβ／３ｍ１ｎ／　１　ｆ
ｒ、）に付し、水、２０％メタノール水溶液、５０％メ
タノール水溶液にて順次溶出し、３００ｎｍにＵＶ吸収
のある両分を集め、濃縮、凍結乾燥することにより、標
題化合物１９．３ｍｇ（収率６４．８％）を白色固体と
して得た。

ＮＭＲ（０２０）　：　δ２．１２（３Ｈ，ｓ　）、　
３．２８（ＬＨ，八〇ｑ）。

３．５８（ＬＨ，ＡＢｑ　）、　４．７６（ＩＨ，ＡＢ
ｑ　）、　４．８８（ＬＨ。

ＡＢｑ　）、　５．０６（２Ｈ，ｓ　）、　５．１２（
ＩＨ，ｄ　）、　５．８７（ＬＨ，ｄ　）、　６．６２
（２Ｈ，ｓ　）、　７．００（ＩＨ，ｓ　＞ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：　６０２（ＭＨ“） ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７６０　ｃｍ 実施例９ 本発明の代表的な化合物：こつｌ−１での抗菌力試験を
日本化学療法学会標準法ｉこより行った。得られた抗菌
力を表１に示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式〔 I 〕で表わされるチアゾール誘導
   体又はその無毒性塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕 （式中、Ｒ＾１，Ｒ＾２，Ｒ＾３は同一でも異なってい
   てもよく、水素、置換又は未置換のアルキル基、置換又
   は未置換のアシル基、ヒドロキシル保護基であるか、又
   はＲ＾１とＲ＾２あるいはＲ＾２とＲ＾３とが一緒にな
   って環状ジオール保護基を形成してもよく、Ｒ＾４はア
   ミノ基又は保護されたアミノ基であり、Ｒ＾５は水素、
   エステル残基又はカルボキシ保護基を表わし、Ｘは水素
   、ハロゲノ基、アルコキシ基、アルキル基、ビニル基又
   はＣＨ＿２Ｙ（Ｙは水素又は求核性残基である）で示さ
   れる基である。）
2. （２）下記一般式（II）で表わされるチアゾール誘導体
   又はその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕 （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾５は請求項１記載の式〔 I 〕に
   おけると同じである。）
3. （３）請求項１記載の式〔 I 〕で表わされるチアゾー
   ル誘導体又はその無毒性塩を有効成分とする抗菌剤。