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KR20050013514A - 헤테로시클릭 옥심 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

헤테로시클릭 옥심 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물

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KR20050013514A
KR20050013514A KR1020040059237A KR20040059237A KR20050013514A KR 20050013514 A KR20050013514 A KR 20050013514A KR 1020040059237 A KR1020040059237 A KR 1020040059237A KR 20040059237 A KR20040059237 A KR 20040059237A KR 20050013514 A KR20050013514 A KR 20050013514A
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benzothiazol
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베로니끄 르끌레르
실비 빠일루
빠스깔 꺄라또
꺄린느 앵트로빈
니꼴라 레베그
빠스깔 베르뗄로
까뜨린느 다뀌
장알베르 부땡
다니엘-앙리 꺄이나르
삐에르 르나르
Original Assignee
르 라보레또레 쎄르비에르
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 약제를 제공한다:
(I)
상기 식에서, X는 산소 또는 황 원자, 또는 기 CH2또는를 나타내고,
R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상세한 설명에 정의된 바와 같으며,
A는 상세한 설명에 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬을 나타내고,
B는 기또는 R9에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐기를 나타내거나, 또는 B는 기또는 R9를 나타내며,
D는 벤젠, 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵을 나타낸다.

Description

헤테로시클릭 옥심 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {NEW HETEROCYCLIC OXIME COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 옥심 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 설명되는 화합물들은 신규한 것이고, 특히 흥미로운 약리학적 성질을 가지고 있다: 이들은 우수한 저혈당 및 저지방혈 제제이다.
비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병의 치료는, 인슐린의 분비를 촉진하고 표적이 되는 말초 조직에서의 인슐린의 작용을 촉진하도록 설계된 대다수의 경구용 저혈당 화합물이 시판중임에도 불구하고 만족스럽지 못한 상태이다.
지난 10년 동안 티아졸리딘디온 구조를 지니는 화합물 부류 (US 5 089 514, US 5 306 726)가 비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병에 걸린 동물 모델의 표적 말초 조직 (골격근, 간, 지방질 조직)에서 인슐린에 대한 민감성을 촉진시킴으로써 현저한 항-당뇨 활성을 나타내었다. 상기 화합물은 또한 동일한 동물 모델에서 인슐린의 수준 및 지질의 수준을 저하시켰으며, 전구 지방세포 세포주의 지방세포 세포주로의 시험관내 분화를 유도하였다 (A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol. 1988,134, 124-130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992,41, 393-398).
티아졸리딘디온 로지글리타존 (rosiglitazone)으로 전구 지방세포 세포주를 처리하면, aP2 및 아디프신과 같은 지질 대사의 특이한 유전자의 발현, 및 또한 글루코오스 수송체 GLUT1 및 GLUT4의 발현의 유도를 야기하며, 이것은 생체내에서 관찰된 티아졸리딘디온의 효과가 지방 조직을 통해 매개될 수 있음을 시사하는 것이다. 이러한 특이한 효과는 핵 전사 인자: ≪과산화소체 증식제-활성화된 수용체 감마≫(PPAR γ2)의 자극에 의해 얻어진다. 상기 화합물은 지방 조직 또는 골격근과 같은 말초 조직에서 인슐린에 대한 민감성을 복원시킬 수 있다 (J. E. Gerich, New Engl. Med.,19,321, 1231-1245).
그러나 티아졸리딘디온 구조를 지니는 화합물 (트로글리타존(troglitazone), 로지글리타존)은 간 문제를 포함하여 사람에게서 불안한 부작용을 야기하는 것으로 입증되었다 (Script No. 2470, 1999, Sept. 8th, 25).
대다수의 저혈당 제제가 심각한 부작용을 나타내는데 (간, 심장, 조혈), 이로 인해 비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병의 치료에서 이들을 장기간 사용하는 것이 제한된다.
따라서 이런 병리학에서 독성이 낮고 장기간에 걸쳐서도 활성을 나타내는 새로운 치료제의 개발이 절대적으로 필요하다.
더욱이, 당뇨병에서 고지방혈증이 종종 관찰되기도 한다 (Diabetes Care, 1995,18(supplement 1), 86/8/93). 고지방혈증과 고혈당증의 결합은 당뇨병에서 심혈관 질환의 위험을 증가시킨다. 고혈당증, 고지방혈증 및 비만은 식품의 대량 섭취 및 만성적인 운동 부족에 의해 나타나는 현대 세계의 병리학이 되었다.
이러한 병리학의 빈도수의 증가는 상기 질병에 활성인 새로운 치료제의 개발을 요구하게 되었다: 따라서 우수한 저혈당 및 저지방혈 활성을 가지는 한편, 티아졸리딘디온을 사용했을 때 관찰되는 부작용을 피할 수 있는 화합물은 이러한 병리학의 치료 및/또는 예방에 매우 유익하며, 특히 비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병의 치료에서 말초 인슐린 내성을 감소시키고 글루코오스 조절을 정상화하기 위해 필요하다.
본 발명의 화합물은 이들이 신규하다는 사실 외에, 상기 약리학적 범주를 충족시키는 우수한 저혈당 및 저지방혈 제제이다.
본 발명은 보다 구체적으로 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
(I)
상기 식에서,
X는 산소 또는 황 원자, 또는 기 CH2또는(R'2는 R2와 함께 추가의 결합을 형성한다)를 나타내고,
R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬옥시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지된 디-(C1-C6)알킬아미노기이거나,
R1과 R2는 함께 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고,
R2는 R'2와 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
A는 하나의 CH2기가 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자, 또는 기 NRa(Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이다), 또는 페닐렌 또는 나프틸렌기로 대체될 수 있는 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐 원자 또는 기 R, OR 또는 NRR'을 나타내거나 (여기에서, R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C2-C6)알키닐기, 헤테로아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C2-C6)알키닐기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬기를 나타낸다),
R3과 R4는 이들이 두개의 인접한 탄소 원자와 결합되어 있을 때 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
R5와 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 상기에서 정의된 R과 동일한의미를 가질 수 있고,
D가 벤젠 핵을 나타내는 경우, X는 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낼 수 없거나,
D는 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵을 나타내고,
B는 화학식 (II)의 기(상기 식에서 R7은 기 또는를 나타내고, 이 때 Z는 산소 또는 황 원자를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같으며, R8은 아릴기, 아릴알킬기 (알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기 (알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형일 수 있다), CN, 테트라졸, -OR, -NRR',또는기를 나타내고, 이 때 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있는 R과 R'은 상기에서 정의된 바와 같다),
또는 기 R9(R9는 CN, 테트라졸,또는기를 나타내고, 이 때 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있는 R과 R'은 상기에서 정의된 바와 같고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며, R10과 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내는데, R10과 R11은 동시에 수소 원자를 나타낼 수 없다)에 의해 치환되는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기를 나타내거나,
B는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 기 또는 기 R9를 나타내며,
옥심 R6-C(=N-OR5)-는 Z 또는 E 형태일 수 있고,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 의미하며, 이들 기는 부분적으로 수소화될 수 있고,
헤테로아릴은 5 내지 10원의 임의의 모노- 또는 비시클릭 방향족 기를 의미하며, 비시클릭 헤테로아릴의 경우에 고리 중의 하나에서 부분적으로 수소화될 수 있고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며,
상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, NRbRc(Rb와 Rc는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다), 에스테르, 아미도, 니트로, 시아노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄술폰산, 캄포르산, 옥살산 등을 들 수 있으며, 이로 제한되지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등을 들 수 있으며, 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1과 R2가 함께 옥소기를 형성하는 화학식 (I)의 화합물이다.
바람직한 것은 R3와 R4기가 수소 원자인 것이다.
바람직하게는 A가, 하나의 CH2가 헤테로 원자, 보다 특히 산소 원자에 의해 대체될 수 있는 알킬렌 사슬을 나타낸다.
본 발명은 보다 구체적으로 A가 에틸렌옥시기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 기 D는 벤젠 핵 및 피리딘 핵이고, 보다 구체적으로는 벤젠 핵이다.
X는 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이고, 보다 구체적으로는 황 원자를 나타낸다.
바람직한 R5기는 수소 원자 및 알킬기이고, 예를 들어 메틸기이다.
R6은 유익하게도 치환되지 않거나, 알킬, 알콕시 및 할로겐 원자와 같은 기에 의해 치환된 페닐기를 나타낸다.
바람직한 B기는 알킬 또는 알케닐기, 보다 바람직하게는 기또는에 의해 치환된 알킬기이고, 상기 식에서 Rx, Ry및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 3차-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기 또는 헥실기, 폴리할로알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸기 또는 트리플루오로에틸기, 또는 페닐기 또는 벤질기를 나타낸다.
본 발명은 보다 구체적으로 B가 기에 의해 치환된 알킬 또는 알케닐기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이 때 Rx및 Ry는 상기에서 정의된 바와 같다.
B는 또한 바람직하게도 기를 나타내며, 이 때 n 및 Rx는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 매우 유익하게도 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
X는 황 원자를 나타내고,
R1및 R2는 함께 옥소기를 형성하며,
A는 사슬 -CH2-CH2-O-를 나타내고,
R3및 R4는 동시에 수소 원자를 나타내며,
R5는 수소 원자 또는 알킬기를 나타내고,
R6은 페닐 또는 치환된 페닐기, 바람직하게는 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내며,
D는 벤젠 핵을 나타내고,
B는 기를 나타내며, 이 때 Rx및 Ry는 상기에서 정의된 바와 같다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-(Z)-(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
메틸 3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
메틸 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트,
메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트,
메틸 2-메톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산,
3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1,
3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 2,
3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1,
3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 2,
3-{4-[2-(6-[(3차-부톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산,
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 2-[(부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(페녹시카르보닐)아미노]프로파노에이트,
메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌,
N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌,
메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(메틸아미노)프로파노에이트.
본 발명의 바람직한 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이 본 발명의 주요 부분을 형성한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하여,
(III)
(상기 식에서 D, R1, R2, R6및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜,
(IV)
(상기 식에서 A, B, R3및 R4는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,
(V)
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, A, B, D 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다), 이것을 화학식 R5O-NH2의 화합물 (R5는 화학식 (I)에 대하여 정의된바와 같다)로 처리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하고,
(I)
이 화합물을 종래의 분리 기법에 따라 정제할 수 있고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 용도에 따라 종래의 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리한다.
유익한 변형도 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것으로, 출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하여,
(III)
(상기 식에서 D, R1, R2, R6및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
이것을 화학식 R5O-NH2의 화합물 (R5는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다)과 축합시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
(VI)
(상기 식에서 R1, R2, R5, R6, D 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다)
이것을 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜,
(IV)
(상기 식에서 A, B, R3및 R4는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하고,
(I)
이 화합물을 종래의 분리 기법에 따라 정제할 수 있고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 용도에 따라 종래의 분리기법에 따라 이의 이성질체로 분리한다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되거나, 통상적으로 또는 문헌에 설명된 화학 반응에 의하여 당업자가 용이하게 수득할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 또한 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체로서, 저혈당 및 저지방혈 제제로서 사용되는 하기 화학식 (V)의 화합물에 관한 것이다:
(V)
상기 식에서, R6, D, X, A, R1, R2, R3, R4및 B는 화학식 (I)에 대하여 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 매우 가치있는 약리학적 성질을 지닌다.
화합물은 특히 혈당 수준을 낮추는데 우수한 활성을 입증한다. 이러한 성질의 결과로서 본 발명의 화합물은 고혈당, 이상지방혈증 (dyslipidaemia)의 치료 및/또는 예방, 보다 특히 비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병, 글루코오스 불내성(intolerance), X 증후군과 관련된 장애 (예컨대 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 아테롬성 동맥경화증, 고지방혈증), 관상 동맥 질병 및 다른 심혈관 질환 (동맥성 고혈압, 심장 질환, 정맥 무력증을 포함함), 신장 질환 (사구체신염, 사구체 경화증,신장염 증후군, 고혈압 신장 경화증을 포함함), 망막병증, 내피세포의 활성화와 관련된 질병, 건선, 다낭성 난소 증후군, 치매, 당뇨의 합병증 및 골다공증의 치료에 치료적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치매에서 인지 기능을 개선하기 위한 알도오스 환원효소 억제제로서 및 당뇨 합병증, 장의 염증성 질환, 근경직성 근위축증, 췌장염, 아테롬성 동맥경화증, 황색종에 사용될 수 있다.
이들 화합물의 활성으로 인하여 또한 다른 질병, 예를 들어 타입 I 당뇨병, 트리글리세리드 과잉혈증, X 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병에서의 이상지방혈증, 고지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥성 고혈압, 심장 질환, 및 심혈관 질병, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료 및/또는 예방에도 사용되는 것이 권장된다.
본 발명의 화합물은 나아가 식욕 조절, 특히 비만, 식욕부진, 대식증 및 신경성 식욕부진과 같은 질환에 걸린 환자에서 음식 흡수의 조절에 사용될 수 있다.
따라서 화합물은 고콜레스테롤혈증, 고혈당증에 대해 유리한 영향을 미치는 비만, 고혈당증, 골다공증, 글루코오스 불내성, 인슐린 내성 또는 인슐린 내성이 2차 생리병리적 메카니즘인 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
이러한 화합물은 총 콜레스테롤, 체중, 렙틴 내성, 혈장 글루코오스, 트리글리세리드, LDL, VLDL 및 또한 혈장의 유리 지방산 까지도 감소시킬 수 있다. 화합물은 HMG CoA 환원효소 억제제, 피브레이트(fibrate), 니코틴산, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 프로부콜, GLP1, 메트포르민, 비구아니드 또는 글루코오스 재흡수 억제제와 함께 사용될 수 있고, 치료 환자에게서 상승적으로 작용하기 위하여 함께 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 나아가 암 병리학에서, 특히 호르몬-의존성 암, 예컨대 유방암 또는 결장암에서 활성을 나타내며, 또한 이러한 병리학에 관련된 혈관형성 프로세스에 대해 억제 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 경구, 비경구, 비강, 경피, 직장, 설하, 눈 또는 호흡기 투여에 적절한 것들이 보다 특히 언급될 수 있고, 정제 및 드라제, 설하용 정제, 사쉐, 파퀘(paquet), 캡슐, 글로세트(glossettes), 로젠지, 좌제, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 특히 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료적 지시 및 임의의 관련 치료의 특성에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간당 0.1 mg 내지 1 g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 어떤 방식으로든 이로 제한되지 않는다.
실시예 1: 메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-[4-(2- 클로로에톡시 )페닐]-2- 에톡시 -2- 프로페노에이트
0 ℃의 빙-냉수 조에 들어있는 150 ml의 새롭게 증류된 테트라히드로푸란에, 아르곤 하에서 수소화 나트륨 (0.0473 mol)을 넣고, 그 다음 메틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트 (0.0394 mol)를 첨가하면서 온도를 0 ℃에서 유지한다. 이것을 1 시간 동안 교반한 후, 최소한의 새롭게 증류된 테트라히드로푸란 중에 용해된 4-(2-클로로에톡시)벤즈알데히드 (0.0394 mol)를 아르곤 하에서 0 ℃에서 첨가한다. 이 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 용액을 16 시간 동안 교반하면서 주위 온도로 상승시킨다. 테트라히드로푸란을 증발 제거한다. 100 ml의 물을 첨가한 후 100 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 오일상의 생성물을 용리액 혼합물로서 석유 에테르/디클로로메탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 정제한다. 표제 화합물이 오일 형태로 얻어진다.
단계 B :메틸 3-[4-(2- 클로로에톡시 )페닐]-2- 에톡시프로파노에이트
100 ml의 테트라히드로푸란에 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.0175 mol)을 첨가한 후, 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 첨가한다. 이것을 주위 온도에서 수소 하에 1 일 동안 교반한다. 탄소상 팔라듐을 여과로 제거한 후 여과물을 증발시킨다. 오일상의 생성물을 용리액 혼합물로서 석유 에테르/디클로로메탄 (1/1)을 사용하여 실리카 겔 칼럼상에서 정제한다. 표제 화합물이 오일 형태로 얻어진다.
단계 C :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2- 에톡시프로파노에이트
20 ml의 디메틸포름아미드에 탄산 칼륨 (0.01044 mol)을 첨가한 후 6-벤조일벤조티아졸리논 (0.00453 mol)을 첨가한다. 이것을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.00348 mol)을 첨가하고 150 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 증발 제거한다. 잔류물을 50 ml의 물에 넣은후 50 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체 형태로 얻는다.
융점: 118 - 119 ℃
단계 D :메틸 2- 에톡시 -3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
30 ml의 메탄올에 단계 C에서 얻어진 화합물 (0.00198 mol), O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드 (0.00594 mol) 및 피리딘 (0.00594 mol)을 첨가한다. 이것을 환류에서 3 시간 동안 가열하고, 건조 상태로 증발시킨다. 100 ml의 염산 (1 N)을 첨가한 후 50 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시켜서 표제 화합물을 얻는다.
실시예 1a: 메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 1 의 단계 D에서 얻어진 화합물을 디에틸 에테르에 넣고, 선택적인 방식으로 표제 화합물을 침전시키고 여과하여 (E) 이성질체를 얻는다.
융점: 122 - 123 ℃
실시예 1b: 메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 1a에서 여과로 얻어진 화합물을 증발시키고, 얻어진 잔류물을 재결정화하여 표제 화합물을 얻는다.
실시예 2: 메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]-페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
20 ml의 디메틸포름아미드에 탄산 칼륨 (0.01044 mol)을 첨가한 후 6-벤조일벤조티아졸리논 (0.00453 mol)을 첨가한다. 이것을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열한다. 실시예 1의 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.00348 mol)을 첨가하고 150 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 디메틸포름아미드를 증발 제거한다. 잔류물을 50 ml의 물에 넣은 후 50 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후 증발시킨다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체 형태로 얻는다.
융점: 118 - 119 ℃
단계 B :메틸 2- 에톡시 -3-{4-[2-(6-[(Z)-( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
30 ml의 메탄올에 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.00198 mol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.00594 mol) 및 피리딘 (0.00594 mol)을 첨가한다. 이것을 환류에서 3 시간 동안 가열하고, 건조 상태로 증발시킨다. 100 ml의 염산 (1 N)을 첨가한 후 50 ml의 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시킨 후증발시킨다. (E) 화합물은 디에틸 에테르를 사용하여 침전시킨다. 이후 여과물을 증발시켜서 표제의 (Z) 화합물을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화한다.
융점: 114 - 115 ℃
실시예 3: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-프로파노에이트
단계 A :메틸 3-[4-(2- 클로로에톡시 )페닐]-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )-2-프로페노에이트
과정은 실시예 1의 단계 A에서와 같으나, 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트를 2-(2,2,2-트리플루오로메톡시)-2-디에틸포스포노아세테이트로 대체한다.
백색 고체.
융점: 50 - 51 ℃
단계 B :메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 B에서와 같다.
오일.
단계 C :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 프로파노에이트
단계 B에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같다.
고체.
융점: 46 - 47 ℃
단계 D :메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 프로파노에이트
단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
고체.
융점: 67 - 68 ℃.
실시예 4: 메틸 3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트
실시예 3의 단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
고체.
융점: 55 - 56 ℃.
실시예 5: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 1에서 얻어진 화합물을 메탄올/물 혼합물 중의 KOH를 사용하여 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻는다.
실시예 5a: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 1a에서 얻어진 화합물을 메탄올/물 혼합물 중의 KOH를 사용하여 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻는다.
고체.
융점: 151 - 152 ℃.
실시예 5a에서 얻어진 화합물로부터 출발하여, 실시예 5a(1) 및 5a(2)를, n-헵탄/이소프로판올/트리플루오로아세트산 혼합물 (750/250/1) 및 280 nm에서의 검출을 사용하여 CHIRALPAK AD 상에서 키랄 분리에 의하여 얻는다.
실시예 5a(1): 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1
99 % 보다 큰 광학 순도를 가지는 표제 화합물이 얻어진다.
실시예 5a(2): 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2
98.6 % 보다 큰 광학 순도를 가지는 표제 화합물이 얻어진다.
실시예 5b: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 1b에서 얻어진 화합물을 메탄올/물 혼합물 중의 KOH를 사용하여 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻는다.
실시예 5b에서 얻어진 화합물로부터 출발하여, 실시예 5b(1) 및 5b(2)를 키랄 크로마토그래피 분리에 의하여 얻는다.
실시예 5b(1): 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1
실시예 5b(2): 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2
실시예 6: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 2에서 얻어진 (Z,E) 혼합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 5에서와 같다.
융점: 84 - 85 ℃.
실시예 6a: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 2에서 얻어진 (E) 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 5에서와 같다.
실시예 6b: 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
실시예 2에서 얻어진 (Z) 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 5에서와 같다.
실시예 7: 메틸 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6-(3- 클로로벤조일 )-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-(3-클로로)벤조일벤조티아졸리논으로 대체한다.
융점: 100 - 101 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3- 클로로페닐 )( 메톡시이미노 ) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다. 고체.
융점: 113 - 114 ℃.
실시예 8: 메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
실시예 7의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다. 2개의 (Z) 및 (E) 화합물은 분리되지 않는다.
고체.
융점: 146 - 147 ℃.
실시예 9: 메틸 2-메톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
과정은 실시예 1에서와 같으나, 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트를 2-메톡시-2-디에틸포스포노아세테이트로 대체한다.
융점: 142 - 144 ℃.
실시예 10: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트
25 g의 메틸 2-아미노-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트 (128 mmol)를 110 ml의 메탄올에 용해한다. 이 온도를 0 ℃로 낮추고, 53.4 ml의 트리에틸아민과 30.73 g의 디-3차-부틸 디카르보네이트를 계속해서 첨가한다. 이 혼합물을 주위 온도로 되돌리고 반응 혼합물을 밤새 교반한다.
용매를 증발 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 7/3)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 106 - 108 ℃.
단계 B :메틸 2-[(3차- 부톡시카르보닐 )아미노]-3-[4-(2- 클로로에톡시 )페닐]-프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 5 g (16.94 mmol)의 화합물을 100 ml의 아세톤에 용해시키고, 7.02 g 의 탄산 칼륨을 첨가한다. 혼합물을 용매의 환류에서 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후, 24.29 g의 1-브로모-2-클로로에탄을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 12일 동안 교반한다.
혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 8/2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 52 - 54 ℃.
단계 C :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2-[(3차- 부톡시카르보닐 )아미노] 프로파노에이트
3.6 g의 6-벤조일티아졸리논을 40 ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 4.87 g의 탄산 칼륨을 첨가하고, 온도를 1 시간 동안 80 ℃로 끌어올린다. 이후 단계 B에서 얻어진 화합물 6.05 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반한다.
혼합물을 여과하고 용매를 건조 상태로 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 두번째 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 6/4)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 황색 고체 형태로 얻는다.
융점: 76 - 79 ℃.
단계 D :메틸 2-[(3차- 부톡시카르보닐 )아미노]-3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
오일.
실시예 11: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 10의 단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다. 2개의 (Z) 및 (E) 화합물은 분리되지 않는다.
융점: 80 - 82 ℃.
실시예 12: 메틸 2-[(부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
실시예 10의 단계 C에서 얻어진 4 g의 화합물을 200 ml의 디클로로메탄에 용해하고 온도를 0 ℃로 낮춘다. 이후 12.47 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한다.
용매를 증발 제거하고, 혼합물을 물에 용해하여 pH를 7 내지 8로 조정한다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고 흡입 하에 여과하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 얻는다.
융점: 130 - 132 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-[(부톡시카르보닐)아미노]프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 700 mg의 화합물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.494 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.229 ml의 부틸 클로로포르메이트를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 7/3)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 74 - 76 ℃.
단계 C :메틸 2-[( 부톡시카르보닐 )아미노]-3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 B에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 13: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(페녹시카르보닐)아미노]프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2-[( 페녹시카르보닐 )아미노] 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 1.5 g의 화합물을 20 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 1.06 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.637 ml의 페닐 클로로포르메이트를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 6/4)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 74 - 76 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-[( 페녹시카르보닐 )아미노] 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 14: 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2-{[( 벤질옥시 )카르보닐]아미노} 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 1.5 g의 화합물을 20 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 1.06 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.725 ml의 벤질 클로로포르메이트를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 6/4)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 64 - 68 ℃.
단계 B :메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같다.
실시예 15: 메틸 2-(아세틸아미노)-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 2-( 아세틸아미노 )-3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 500 mg의 화합물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.353 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.121 ml의 아세틸 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 다시 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 톨루엔/이소프로판올 (95/5) 혼합물로부터 재결정화한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 142 - 144 ℃.
단계 B :메틸 2-( 아세틸아미노 )-3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 16: 메틸 2-(부티릴아미노)-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6-[( 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-( 부티릴아미노 ) 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 500 mg의 화합물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.353 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.177 ml의 부티릴 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 다시 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 6/4)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 67 - 69 ℃.
단계 B :메틸 2-( 부티릴아미노 )-3-{4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같다.
실시예 17: 메틸 2-(벤조일아미노)-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 2-( 벤조일아미노 )-3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 500 mg의 화합물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.353 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.197 ml의 벤조일 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 다시 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 7/3)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 124 - 126 ℃.
단계 B :메틸 2-( 벤조일아미노 )-3-{4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같다.
실시예 18: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(페닐아세틸)아미노]프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2-[( 페닐아세틸 )아미노] 프로파노에이트
실시예 12의 단계 A에서 얻어진 500 mg의 화합물을 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해하고, 0.353 ml의 트리에틸아민을 첨가한 후 온도를 0 ℃로 낮춘다. 0.226 ml의 페닐아세틸 클로라이드를 첨가하고 혼합물을 주위 온도로 다시 높인 후 밤새 교반한다.
반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 석유 에테르/AcOEt 8/2)에 의해 정제한다. 표제 화합물을 백색 고체 형태로 얻는다.
융점: 122 - 124 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-[( 페닐아세틸 )아미노] 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 19: 메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 10에서 얻어진 화합물 (1 당량)을 250 ml의 무수 DCM에 용해하고 TFA (20 당량)를 적가한다. 이것을 5 시간 동안 교반하고 증발시킨다. 잔류물을 물에 용해하고 10 % K2CO3를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후 여과하고 증발시킨다. 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해하고 혼합물을 통하여 30분 동안 HCl 가스를 버블링한다. 이것을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 디이소프로필 에테르에 용해한다. 여과로 침전물을 얻고 이것을 디에틸 에테르로부터 재결정화한다.
융점: 112 - 114 ℃.
실시예 20: 메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
실시예 11에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 19에서와 같다.
융점: 119 - 122 ℃.
실시예 21: 메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]프로파노에이트
실시예 10의 단계 C에서 얻어진 화합물 (1 당량)과 CH3I (2 당량)를 55 ml의 무수 DMF에 용해하고, 이를 0 ℃의 얼음 조에 넣는다. 여기에 NaH (1.5 당량)를 일부씩 첨가한다. 이것의 온도를 주위 온도로 다시 높인다. 이것을 가수분해하고, 1N HCl을 사용하여 산성화한 후 여과한다. 생성된 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (용리액: 디에틸 에테르/톨루엔 2/8)에 의해 정제한다. 오일.
단계 B :메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노 )(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 22: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(메틸아미노)프로파노에이트
실시예 21에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 19에서와 같다.
실시예 23: 메틸 2-(2-히드록시페닐)-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
첫번째 방법:
단계 A :6-벤조일-3-(2-{4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)메틸]페녹시 }에틸)-1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-온
6-벤조일벤조티아졸리논과 3-[4-(2-클로로에톡시)벤질]-1-벤조푸란-2(3H)온으로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같다.
단계 B :6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-3-(2-{4-[(2-옥소-2,3-디히드로-1-벤조푸란 -3-일) 메틸 ] 페녹시 }에틸)-1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-온
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
단계 C :메틸 2-(2- 히드록시페닐 )-3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
50 ml의 메탄올과 0.1 ml의 농축 황산 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 1.5 g을 환류에서 2시간 동안 가열한다. 이후 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 가수분해한 후, 얻어진 침전물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피 (용리액: AcOEt/톨루엔 5/95)한다.
융점: 80 - 82 ℃.
두번째 방법:
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-(2-히드록시페닐)프로파노에이트
6-벤조일벤조티아졸리논과 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-(2-히드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같다.
융점: 119 - 121 ℃.
단계 B :메틸 2-(2- 히드록시페닐 )-3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
융점: 80 - 82 ℃.
실시예 24: 2-(2-히드록시페닐)-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
표제 화합물은 실시예 23에서 얻어진 화합물을 NaOH/디옥산 혼합물을 사용하여 가수분해한 후에 얻어진다.
실시예 25: 메틸 2-벤질-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-3-페닐프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 [(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 메틸 2-벤질-3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]프로파노에이트로 대체한다.
표제 화합물을 베이지색 고체 형태로 얻는다.
융점: 65 - 67 ℃.
단계 B :메틸 2-벤질-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 26: 메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-4-페닐부타노에이트
단계 A:메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-4-페닐부타노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, [(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)벤질]-4-페닐부타노에이트로 대체한다.
백색 고체.
융점: 51 - 54 ℃.
단계 B :메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 벤질 }-4- 페닐부타노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다. 두개의 (Z) 및 (E) 화합물은 분리되지 않는다.
백색 고체.
융점: 80 - 83 ℃.
실시예 27: 메틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-4-페닐부타노에이트
실시예 26의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다. 두 개의 (Z) 및 (E) 화합물은 분리되지 않는다.
베이지색 고체.
융점: 58 - 60 ℃.
실시예 28: 메틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-5-페닐펜타노에이트
단계 A :메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]벤질}-4-페닐부타노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)벤질]-5-페닐펜타노에이트로 대체한다.
베이지색 고체.
융점: 55 - 57 ℃.
단계 B :메틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 벤질 }-5- 페닐펜타노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와같다.
실시예 29: N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌
표제 화합물을 실시예 11에서 얻어진 화합물을 염기성 매질에서 가수분해함으로써 얻는다.
융점: 250 ℃ 이상에서 분해.
실시예 30: N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌
실시예 10에서 얻어진 화합물을 염기성 매질에서 가수분해함으로써 표제 화합물을 얻는다.
실시예 31: 에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2- 메틸프로파노에이트
K2CO3의 존재 하에 20 ml의 DMF 중의 6-벤조일-벤조티아졸리논 (6.7 mmol) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 여기에 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 첨가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 5일 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 100 ml의 물을 사용하여 가수분해한 다음, 1N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 얻어진 침전물을 여과한 후 시클로헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 120 - 121 ℃.
단계 B :에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
15 ml의 피리딘 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (500 mg) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (165 mg)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙냉수를 사용하여 가수분해하고, 6 N HCl을 사용하여 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 건조 상태로 감압하에 증발시킨다. 이후 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 AcOEt/PE 2/8을 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 오일 형태 (왁스)로서 얻는다.
실시예 32: 에틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
10 ml의 피리딘 중의, 실시예 31의 단계 A에서 얻어진 화합물 (500 mg)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (137 mg)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙냉수를 사용하여 가수분해하고, 6 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 석유 에테르로 세척하고, 실리카 겔 상에서 정제함으로써 (용리액: AcOEt/PE 2/8), 표제 화합물을 백색 분말 형태로서 얻는다.
융점: 60 - 62 ℃.
실시예 33: 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
5 ml의 95°에탄올 중의 실시예 31의 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.8 g)의 용액에 1 ml의 95°에탄올 중에 용해된 수산화 칼륨 (100 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 역상 RP18 상에서 용리액으로서 MeOH/H2O 6/4를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로서 얻는다.
융점: 170 ℃ 이상에서 분해.
실시예 34: 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
5 ml의 95°에탄올 중의 실시예 32에서 얻어진 화합물 (0.5 g)의 용액에 1 ml의 95°에탄올 중에 용해된 수산화 칼륨 (107 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 역상 RP18 상에서 용리액으로서 MeOH/H2O 6/4를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로서 얻는다.
융점: 170 ℃ 이상에서 분해.
실시예 35: 에틸 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[2-(6-[(3- 클로로벤조일 )-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
K2CO3(1.72 g)의 존재 하에 20 ml의 DMF 중의 6-(3'-클로로벤조일)-벤조티아졸리논 (1.8 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 여기에 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트 (1.96 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 5일 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 100 ml의 물을 사용하여 가수분해한 다음, 1N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만든다. 얻어진 침전물을 여과한 후 시클로헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 125 - 126 ℃.
단계 B :에틸 2-{4-[2-(6-[(3- 클로로페닐 )( 메톡시이미노 ) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
15 ml의 피리딘 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.00 g)과 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (309 mg)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙냉수를 사용하여 가수분해하고, 6 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 석유 에테르로부터 냉동기에서 냉각시킴으로써 재결정화하여, 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 93 - 98 ℃.
실시예 36: 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
5 ml의 95°에탄올 중의 실시예 35에서 얻어진 화합물 (0.4 g)의 용액에, 1 ml의 95°에탄올 중에 용해된 수산화 칼륨 (40 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 역상 RP18 상에서 용리액으로서 MeOH/H2O 6/4를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 230 ℃ 이상에서 분해.
실시예 37: 에틸 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
10 ml의 피리딘 중의, 실시예 35의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.30 g)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (335 mg)의 용액을 환류에서 3 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 100 ml의 빙냉수를 사용하여 가수분해하고, 6 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음 석유 에테르로 세척하고, 역상 RP18 상에서 용리액으로서 MeOH/H2O 6/4를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
실시예 38: 2-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
5 ml의 95°에탄올 중의 실시예 37에서 얻어진 화합물 (0.6 g)의 용액에, 1 ml의 95°에탄올 중에 용해된 수산화 칼륨 (90 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열한다. 이것을 주위 온도로 냉각시킨 후, 용액을 1 N HCl을 사용하여 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 역상 RP18 상에서 용리액으로서 MeOH/H2O 6/4를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 170 ℃ 이상에서 분해.
실시예 39: 에틸 5-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2,2-디메틸펜타노에이트
단계 A :에틸 5-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2,2- 디메틸펜타노에이트
K2CO3(1.08 g)의 존재 하에 10 ml의 DMF 중의 6-벤조일-벤조티아졸리논 (1 g) 용액을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 여기에 에틸 5-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2,2-디메틸펜타노에이트 (1.41 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 5일 동안 가열하고, 100 ml의 물을 사용하여 가수분해한다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 건조 상태로 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액으로서 AcOEt/PE 2/8을 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 백색 분말 형태로 얻는다.
융점: 82 - 84 ℃.
단계 B :에틸 5-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2,2- 디메틸펜타노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
융점: 66 - 68 ℃.
실시예 40: {4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
단계 A :{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}아세토니트릴
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 [4-(2-클로로에톡시)페닐]아세토니트릴로 대체한다.
백색 고체.
융점: 160 - 162 ℃.
단계 B :{4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}- 아세토니트릴
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 41: 3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판니트릴
단계 A :3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판니트릴
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]프로판니트릴로 대체한다.
백색 고체.
융점: 106 - 108 ℃.
단계 B :3-{4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로판니트릴
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 42: 6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-3-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페녹시]에틸}-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
단계 A :6-벤조일-3-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페녹시]에틸}-1,3-벤조티아졸 -2(3H)-온
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 5-[4-(2-클로로에톡시)벤질]-1H-테트라졸로 대체한다.
백색 고체.
융점: 140 - 142 ℃.
단계 B :6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-3-{2-[4-(1H-테트라졸-5-일메틸)페녹시 ]에틸}-1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-온
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 43: 6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-3-(2-{4-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]페녹시}에틸)-1,3-벤조티아졸-2(3H)-온
단계 A :6-벤조일-3-(2-{4-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]페녹시}에틸)-1,3-벤조티아졸 -2(3H)-온
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 5-{2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]에틸}-1H-테트라졸로 대체한다.
백색 고체.
융점: 120 - 124 ℃.
단계 B :6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-3-(2-{4-[2-(1H- 테트라졸 -5-일)에틸] 페녹시 }에틸)-1,3- 벤조티아졸 -2(3H)-온
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 44: 3차-부틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}에틸카르바메이트
단계 A :3차-부틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시 ]페닐} 에틸카르바메이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 3차-부틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]에틸카르바메이트로 대체한다.
백색 고체.
융점: 114 - 116 ℃.
단계 B :3차-부틸 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 에틸카르바메이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 45: N-(2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}에틸)아세트아미드
단계 A :N-(2-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }에틸) 아세트아미드
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 3-[4-(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 N-{2-[4-(2-클로로에톡시)페닐]에틸}아세트아미드로 대체한다.
백색 고체.
융점: 108 - 110 ℃.
단계 B :N-(2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}에틸) 아세트아미드
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 37에서와 같다.
실시예 46: 에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 } 프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 [(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]프로파노에이트로 대체한다.
백색 고체.
융점: 100 - 101 ℃.
단계 B :에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 } 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 47: 에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}부타노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 } 부타노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 [(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]부타노에이트로 대체한다.
백색 고체.
융점: 113 - 114 ℃.
단계 B :에틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 } 부타노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 48: 2-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}프로판산
단계 A :2-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }프로판산
실시예 46의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
백색 고체.
융점: 159 - 160 ℃.
단계 B :2-{4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 49: 에틸 2-{4-[2-(6-[N-메톡시에탄이미도일]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[2-(6-아세틸-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 메틸 [(2-클로로에톡시)페닐]-2-에톡시프로파노에이트를 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체하고, 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-아세틸벤조티아졸리논으로 대체한다.
백색 고체.
융점: 112 - 113 ℃.
단계 B :에틸 2-{4-[2-(6-[N- 메톡시에탄이미도일 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다. 두개의 (Z) 및 (E) 화합물은 분리되지 않는다.
무색 오일.
실시예 50: 2-{4-[2-(6-[N-메톡시에탄이미도일]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
첫번째 방법:
실시예 49에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
백색 고체.
융점: 145 - 148 ℃.
두번째 방법:
단계 A :2-{4-[2-(6-아세틸-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2- 메틸프로판산
실시예 49의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 175.5 - 177.5 ℃.
단계 B :2-{4-[2-(6-[N- 메톡시에탄이미도일 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
백색 고체.
융점: 145 - 148 ℃.
실시예 51: 에틸 2-{4-[2-(6-[N-히드록시에탄이미도일]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
실시예 49의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 52: 2-{4-[2-(6-[N-히드록시에탄이미도일]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
실시예 51에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
백색 고체.
융점: 185 - 187 ℃.
실시예 53: 메틸 3-{4-[2-(6-[시클로프로필(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 시클로프로필카르보닐 )-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-(시클로프로필카르보닐)벤조티아졸리논으로 대체한다.
융점: 97 - 98 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[ 시클로프로필 ( 히드록시이미노 ) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 54: 메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6-(3- 클로로벤조일 )-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 C에서와 같으나, 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-(3-클로로벤조일)벤조티아졸리논으로 대체한다.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2- 에톡시프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-메틸히드록실아민으로 대체한다.
실시예 55: 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 53에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 96 - 98 ℃.
실시예 56: 메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 54에서와 같으나, 단계 B에서 O-메틸히드록실아민을 히드록실아민으로 대체한다.
실시예 57: 메틸 3-{4-[2-(6-[(3차-부톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
실시예 1의 단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-(3차-부틸)히드록실아민으로 대체한다.
실시예 58: 3-{4-[2-(6-[(3차-부톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 57에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 80 - 81 ℃.
실시예 59: 메틸 3-{4-[2-(6-[[(벤질옥시)이미노](페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
실시예 1의 단계 C에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같으나, 히드록실아민을 O-벤질히드록실아민으로 대체한다.
실시예 60: 3-{4-[2-(6-[[(벤질옥시)이미노](페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 59에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 105 - 106 ℃.
실시예 61: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 7에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 96 - 98 ℃.
실시예 62: 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
실시예 3에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 56 - 57 ℃.
실시예 62a: 3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
실시예 62에서 얻어진 화합물을 디에틸 에테르에 용해한다. 표제 화합물을 선택적으로 침전시키고 여과한다.
실시예 62a에서 얻어진 화합물로부터 출발하여, 실시예 62a(1) 및 62a(2)를, 메탄올/물/트리플루오로아세트산 혼합물(1000/5/1) 및 285 nm에서의 검출을 사용하여 CHIRALPAK AD 상에서 키랄 분리에 의하여 얻는다.
실시예 62a(1): 3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1
99 % 보다 큰 광학 순도를 가지는 표제 화합물이 얻어진다.
실시예 62a(2): 3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상이성질체 2
98 % 보다 크거나 98 %의 광학 순도를 가지는 표제 화합물이 얻어진다.
실시예 62b: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산
실시예 62에서 얻어진 화합물을 디에틸 에테르에 용해한다. 여과물을 회수하고 증발시켜서 표제 화합물을 얻는다.
실시예 62b에서 얻어진 화합물로부터 출발하여, 키랄 칼럼 상에서의 분리에 의하여 실시예 62b(1) 및 62b(2)를 얻는다.
실시예 62b(1): 3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1
실시예 62b(2): 3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 2
실시예 63: 메틸 2-이소프로폭시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트
단계 A :메틸 3-{4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페 닐 }-2- 이소프로폭시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 A, B 및 C에서와 같으나, 단계 A에서 메틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트를 메틸 2-이소프로폭시-2-디에틸포스포노아세테이트로 대체한다.
단계 B :메틸 2- 이소프로폭시 -3-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐} 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 64: 2-이소프로폭시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산
단계 63에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 72 - 74 ℃.
실시예 65: 에틸 3-{4-[2-(6-[(3-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A :에틸 3-{4-[2-(6-(3- 브로모벤조일 )-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 A, B 및 C에서와 같으나, 단계 A에서 메틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트를 에틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트로 대체하고, 단계 C에서 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-(3-브로모벤조일)벤조티아졸리논으로 대체한다.
단계 B :에틸 3-{4-[2-(6-[(3- 브로모페닐 )( 메톡시이미노 ) 메틸 ]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와같다.
오일.
실시예 66: 에틸 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
실시예 65에서 얻어진 화합물을 디에틸 에테르에 용해하고, 표제 화합물을 선택적인 방식으로 침전시키고, 이것을 여과하여 (Z) 이성질체를 얻는다.
융점: 86 - 88 ℃.
실시예 67: 에틸 5-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2,2-디메틸펜타노에이트
실시예 39의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
융점: 82 - 84 ℃.
실시예 68: 5-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2,2-디메틸펜탄산
첫번째 방법:
실시예 67에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 127 - 129 ℃.
두번째 방법:
단계 A :5-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2,2- 디메틸펜탄산
실시예 39의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 90 - 92 ℃.
단계 B :5-{4-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2,2- 디메틸펜탄산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
융점: 127 - 129 ℃.
실시예 69: 3-{4-[2-(6-[(3-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 65에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 58 - 60 ℃.
실시예 70: 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 69에서 얻어진 화합물을 디에틸 에테르에 용해하고, 표제 화합물을 선택적인 방식으로 침전시키고, 이것을 여과하여 (Z) 이성질체를 얻는다.
융점: 74 - 76 ℃.
실시예 71: 5-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2,2-디메틸펜탄산
실시예 39에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 148 - 150 ℃.
실시예 72: 에틸 3-{4-[2-(6-[(2-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A : 에틸 3-{4-[2-(6-[(2-브로모벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
과정은 실시예 1의 단계 A, B 및 C에서와 같으나, 단계 A에서 메틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트를 에틸 2-에톡시-2-디에틸포스포노아세테이트로 대체하고, 단계 C에서 6-벤조일벤조티아졸리논을 6-(2-브로모벤조일)벤조티아졸리논으로 대체한다.
오일.
단계 B : 에틸 3-{4-[2-(6-[(2-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시에 1의 단계 D에서와 같다.
오일.
실시예 73: 3-{4-[2-(6-[(2-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
첫번째 방법:
실시예 72에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A : 3-{4-[2-(6-(2-브로모벤조일)-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
실시예 72의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 64 - 66 ℃.
단계 B : 3-{4-[2-(6-[(2-브로모페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 74: 메틸 2-{4-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A : 메틸 2-{4-[3-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 메틸 2-[4-(3-클로로프로폭시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
단계 B : 메틸 2-{4-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 75: 2-{4-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로판산
첫번째 방법:
실시예 74에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :2-{4-[3-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시 }-2- 메틸프로판산
실시예 74의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 121 - 122 ℃
단계 B :2-{4-[3-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 76: 메틸 2-{3-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :메틸 2-{3-[3-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 메틸 2-[3-(3-클로로프로폭시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
단계 B :메틸 2-{3-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 77: 2-{3-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로판산
첫번째 방법:
실시예 76에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :2-{3-[3-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시 }-2- 메틸프로판산
실시예 76의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 79 - 80 ℃
단계 B :2-{3-[3-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 78: 메틸 2-{3-[4-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :메틸 2-{3-[4-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 메틸 2-[3-(4-클로로부톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
단계 B :메틸 2-{3-[4-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 부톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 79: 2-{3-[4-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
첫번째 방법:
실시예 78에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :2-{3-[4-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시 }-2- 메틸프로판산
실시예 78의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 70 - 71 ℃
단계 B :2-{3-[4-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 부톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 80: 에틸 2-{4-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{4-[3-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-[4-(3-클로로프로폭시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
왁스.
단계 B :에틸 2-{4-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 81: 에틸 2-{3-[4-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{3-[4-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)부톡시]페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-[3-(4-클로로부톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
융점: 99 - 101 ℃.
단계 B :에틸 2-{3-[4-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 부톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 82: 에틸 2-{3-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)프로폭시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{3-[3-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-[3-(3-클로로프로폭시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
왁스.
단계 B :에틸 2-{3-[3-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 프로폭시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 83: N-부티릴-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌
단계 A :4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-N-부티릴페닐알라닌
실시예 16의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 146 - 148 ℃.
단계 B :N-부티릴-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페닐알라닌
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 84: 메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :메틸 2-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 에틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 메틸 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
융점: 97 - 98 ℃.
단계 B :메틸 2-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 31의 단계 B에서와 같다.
실시예 85: 에틸 2-{3-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로파노에이트
단계 A :에틸 2-{3-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
과정은 실시예 31의 단계 A에서와 같으나, 2-[4-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트를 에틸 2-[3-(2-클로로에톡시)페녹시]-2-메틸프로파노에이트로 대체한다.
융점: 115 - 116 ℃.
단계 B :에틸 2-{3-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 31의 단계 B에서와 같다.
실시예 86: 2-{3-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시}-2-메틸프로판산
첫번째 방법:
실시예 85에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :2-{3-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페녹시 }-2- 메틸프로판산
실시예 85의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 130 - 131 ℃
단계 B :2-{3-[2-(6-[( 메톡시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페녹시 }-2- 메틸프로판산
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 1의 단계 D에서와 같다.
실시예 87: N-벤조일-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌
첫번째 방법:
실시예 17에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :N- 벤조일 -4-[2-(6- 벤조일 -2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페닐알라닌
실시예 17의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 108 - 110 ℃
단계 B :N-벤조일-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페닐알라닌
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 88: N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌
첫번째 방법:
실시예 14에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
두번째 방법:
단계 A :4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]-N-[(벤질옥시 )카르보닐] 페닐알라닌
실시예 14의 단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 33에서와 같다.
융점: 74 - 76 ℃
단계 B :N-[( 벤질옥시 )카르보닐]-4-[2-(6-[( 히드록시이미노 )(페닐) 메틸 ]-2-옥소-1,3- 벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ] 페닐알라닌
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
실시예 89: 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로파노에이트
단계 A : 메틸 3-{4-[2-(6-벤조일-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로파노에이트
과정은 실시예 15의 단계 A에서와 같으나, 아세틸 클로라이드를 트리플루오로아세틸 클로라이드로 대체한다.
융점: 60 - 62 ℃.
단계 B :메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸 -3(2H)-일) 에톡시 ]페닐}-2-[( 트리플루오로아세틸 )아미노] 프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물로부터 출발하고, 과정은 실시예 2의 단계 B에서와 같다.
약리학적 연구
실시예 A: 급성 독성 연구
급성 독성은 각각 8 마리의 마우스 (26 ± 2 g)로 이루어진 그룹에 경구 투여한 후에 평가되었다. 동물들을 첫날에는 규칙적인 간격으로, 그리고 처리후 2 주 동안은 매일 관찰하였다. LD50(동물의 50 %를 사망에 이르게 하는 용량)을 측정하였고, 그 결과 본 발명의 화합물의 낮은 독성이 입증되었다.
실시예 B: 유전 모델에서의 효능
실험 동물에서의 돌연변이 및 또한 그에 따른 결과로서 식이 요법에 대한 상이한 민감성은 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 비만과 인슐린에 대한 내성과 관련된 고지방혈증에 걸려 있는 동물의 개발을 가능하게 하였다.
다양한 실험실에서 이러한 질병의 생리병리학을 이해하고 새로운 항당뇨 화합물의 효능을 시험하기 위하여, 유전 마우스 모델 (ob/ob)(Diabetes, 1982, 31(1), 1-6) 및 주커 (Zucker)(fa/fa) 랫트를 개발하였다 (Diabetes, 1983, 830-838).
ob/ob 마우스에서 항당뇨 및 저지방혈증 효과
생체내 시험에 10-주 된 암컷 ob/ob 마우스 (Harlan)를 사용한다. 동물을 12 시간의 광-암 주기로 25 ℃에서 유지시킨다. 마우스는 2 g/l의 기본적인 고혈당증이 있다. 동물을 혈당증과 관계 없이 무작위로 선택하여 6개의 그룹으로 만든다. 복강내 경로에 의하여 시험되는 화합물을 디메틸 술폭시드 (10 %)와 솔루톨 (Solutol)(15 %)의 혼합물에 용해시켜 10 mg/kg에서, 2.5ml/kg의 부피로, 하루에 2회, 4일 동안 투여한다. 복강 경로에 의해 화합물은 4일 동안 하루에 2회, 1 %의HEC의 2.5 ml/kg의 부피로 투여된 30 mg/kg에서 시험한다. 대조군에는 처리된 군과 동일한 조건 하에서 용매를 투여한다. 생성물의 활성을, 마지막 투여 24 시간 후 혈당을 측정하고 매일의 체중을 측정함으로써 평가한다.
본 발명의 화합물은 혈당을 낮추는 매우 양호한 능력이 입증되었는데, 이것은 대조 물질로 사용된 로지글리타존으로 수득된 효과에 필적하나, 체중에 있어서는 현저하지 않은 변화를 나타낸 한편, 동일한 조건 하에서 로지글리타존은 4일 동안 상당한 증가를 나타내었다. 더욱이, 생체내 시험 동안 부작용은 관찰되지 않았다.
실예로서, 실시예 3의 화합물은 대조군에 비해 51 %의 혈당을 감소시켰는데, 이것은 동일한 조건에서 로지글리타존에 대해 관찰된 61 %에 필적할만하다. 더욱이, 로지글리타존으로 처리된 동물들은 대조군의 체중 증가와 비교하여 33 %의 체중 증가를 나타낸 반면, 실시예 3의 화합물은 동일한 조건 하에서 대조군에 비하여 체중 증가에 있어서 80 %의 감소를 나타낸다.
실시예 C: 약제학적 조성물
각각 5 mg의 활성 성분, 메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3-(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트를 함유하는 1000 개의 정제:
실시예 3의 화합물 ---------------------------- 5 g
밀 전분 -------------------------------------- 20 g
옥수수 전분 ---------------------------------- 20 g
락토오스 ------------------------------------- 30 g
마그네슘 스테아레이트 ------------------------- 2 g
실리카 ---------------------------------------- 1 g
히드록시프로필 셀룰로오스 --------------------- 2 g
본 발명의 화합물은 고혈당증 및 고지방혈증의 치료 및 예방에 낮은 독성으로 활용될 수 있으며, 장기간 사용시에도 간, 심장, 조혈계 등에 심각한 부작용을 나타내지 않으므로 우수한 저혈당 및 저지방혈 제제이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    (I)
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황 원자, 또는 기 CH2또는(R'2는 R2와 함께 추가의 결합을 형성한다)를 나타내고,
    R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 아릴옥시기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬옥시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 아미노기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬아미노기 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지된 디-(C1-C6)알킬아미노기이거나,
    R1과 R2는 함께 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고,
    R2는 R'2와 함께 추가의 결합을 형성할 수 있으며,
    A는 하나의 CH2기가 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자, 또는 기 NRa(Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이다), 또는 페닐렌 또는 나프틸렌기로 대체될 수 있는 (C1-C6)알킬렌 사슬이고,
    R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 할로겐 원자 또는 기 R, OR 또는 NRR'을 나타내거나 (여기에서, R 및 R'은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지된 (C2-C6)알키닐기, 아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지된 아릴-(C2-C6)알키닐기, 헤테로아릴기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C1-C6)알킬기, 알케닐 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C2-C6)알케닐기, 알키닐 부분이 선형 또는 분지된 헤테로아릴-(C2-C6)알키닐기, (C3-C8)시클로알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 (C3-C8)시클로알킬-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬기를 나타낸다),
    R3과 R4는 이들이 두개의 인접한 탄소 원자와 결합되어 있는 경우에 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 선택된 헤테로 원자를 함유할 수있는 5 또는 6원 고리를 형성하고,
    R5와 R6은 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 상기에서 정의된 R과 동일한 의미를 가질 수 있고,
    D가 벤젠 핵을 나타내는 경우, X는 상기 정의된 바와 같은 기를 나타낼 수 없거나,
    D는 피리딘, 피라진, 피리미딘 또는 피리다진 핵을 나타내고,
    B는 화학식 (II)의 기(상기 식에서 R7은 기 또는를 나타내고, 이 때 Z는 산소 또는 황 원자를 나타내며, 동일하거나 상이할 수 있는 R 및 R'은 상기에서 정의된 바와 같으며, R8은 아릴기, 아릴알킬기 (알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형일 수 있다), 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기 (알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 선형 또는 분지형일 수 있다), CN, 테트라졸, -OR, -NRR',또는기를 나타내고, 이 때 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있는 R과 R'은 상기에서 정의된 바와 같다),
    또는 기 R9(R9는 CN, 테트라졸,또는기를 나타내고, 이 때 Z는 상기에서 정의된 바와 같으며, 동일하거나 상이할 수 있는 R과 R'은 상기에서 정의된 바와 같고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 나타내며, R10과 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내는데, R10과 R11은 동시에 수소 원자를 나타낼 수 없다)에 의해 치환되는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지된 (C2-C6)알케닐기를 나타내거나,
    B는 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 기 또는 기 R9를 나타내며,
    옥심 R6-C(=N-OR5)-는 Z 또는 E 형태일 수 있고,
    아릴은 페닐, 나프틸 또는 비페닐기를 의미하며, 이들 기는 부분적으로 수소화될 수 있고,
    헤테로아릴은 5 내지 10원의 임의의 모노- 또는 비시클릭 방향족 기를 의미하며, 비시클릭 헤테로아릴의 경우에 고리 중의 하나에서 부분적으로 수소화될 수 있고, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있으며,
    상기 정의된 아릴 및 헤테로아릴기는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)폴리할로알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 카르복시, 포르밀, NRbRc(Rb와 Rc는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기, 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다), 에스테르, 아미도, 니트로, 시아노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1과 R2가 함께 옥소기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R3과 R4가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, A가 에틸렌옥시기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, D가 벤젠 핵을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, X가 황 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R5가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, R5가 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, R6이 치환되지 않은 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, R6이 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, R6이 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx와 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx와 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx, Ry및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)에 의해 치환된 알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx와 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx와 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, B가 기(Rx, Ry및 Rz는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 알킬기를 나타낸다)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  18. 제 1항에 있어서, 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
    메틸 3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로파노에이트,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 1,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산, 거울상 이성질체 2,
    2-에톡시-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로판산,
    메틸 3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트,
    메틸 3-{4-[2-(6-[(3-클로로페닐)(히드록시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트,
    메틸 2-메톡시-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    3-{4-[2-(6-[(Z)-(3-클로로페닐)(메톡시이미노)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산,
    3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
    3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
    3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1,
    3-{4-[2-(6-[(E)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 2,
    3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산,
    3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 1,
    3-{4-[2-(6-[(Z)-(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로판산, 거울상 이성질체 2, 또는
    3-{4-[2-(6-[(3차-부톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-에톡시프로판산.
  19. 제 1항에 있어서, 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 2-[(부톡시카르보닐)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-[(페녹시카르보닐)아미노]프로파노에이트,
    메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 2-[(3차-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌, 또는
    N-(3차-부톡시카르보닐)-4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐알라닌.
  20. 제 1항에 있어서, 하기 화합물인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물:
    메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트,
    메틸 2-아미노-3-{4-[2-(6-[(히드록시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}프로파노에이트, 또는
    메틸 3-{4-[2-(6-[(메톡시이미노)(페닐)메틸]-2-옥소-1,3-벤조티아졸-3(2H)-일)에톡시]페닐}-2-(메틸아미노)프로파노에이트.
  21. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하여,
    (III)
    (상기 식에서 D, R1, R2, R6및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
    염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜,
    (IV)
    (상기 식에서 A, B, R3및 R4는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
    하기 화학식 (V)의 화합물을 수득하고,
    (V)
    (상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R6, A, B, D 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다),
    이것을 화학식 R5O-NH2의 화합물 (R5는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다)로 처리하여 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하고,
    (I)
    이 화합물을 종래의 분리 기법에 따라 정제할 수 있고, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 용도에 따라 종래의 분리기법에 따라 이의 이성질체로 분리하는 방법.
  22. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식 (III)의 화합물을 사용하여,
    (III)
    (상기 식에서 D, R1, R2, R6및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
    이것을 화학식 R5O-NH2의 화합물 (R5는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다)과 축합시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
    (VI)
    (상기 식에서 R1, R2, R5, R6, D 및 X는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다)
    이것을 염기성 매질 중에서 하기 화학식 (IV)의 화합물과 축합시켜,
    (IV)
    (상기 식에서 A, B, R3및 R4는 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같고 Hal은 할로겐 원자를 나타낸다)
    하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하고,
    (I)
    이 화합물을 종래의 분리 기법에 따라 정제할 수 있으며, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환하고, 용도에 따라 종래의 분리 기법에 따라 이의 이성질체로 분리하는 방법.
  23. 제 1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 사용되는 화학식 (V)의 화합물:
    (V)
    상기 식에서 R6, D, X, A, R1, R2, R3, R4및 B는 제 1항에서 정의된 바와 같다.
  24. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 20항 및 제 23항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 고혈당, 지방이상혈증의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로는 비-인슐린 의존성 타입 II 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코오스 불내성(intolerance), X 증후군과 관련된 장애, 관상 동맥 질병 및 다른 심혈관 질환, 신장 질환, 망막병증, 내피세포의 활성화와 관련된 질병, 건선, 다낭성 난소 증후군, 치매, 골다공증, 장의 염증성 질병, 근경직성 근위축증, 췌장염, 아테롬성 동맥경화증, 황색종의 치료 뿐 아니라 타입 I 당뇨병, 비만, 식욕의 조절, 식욕부진, 대식증, 신경성 식욕부진, 및 암 병리학, 특히 유방암 또는 결장암과 같은 호르몬-의존성 암의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조, 및 혈관형성 억제제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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