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CN109996541A - N-酰基氨基酸化合物及其使用方法 - Google Patents

N-酰基氨基酸化合物及其使用方法 Download PDF

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CN109996541A
CN109996541A CN201780061840.0A CN201780061840A CN109996541A CN 109996541 A CN109996541 A CN 109996541A CN 201780061840 A CN201780061840 A CN 201780061840A CN 109996541 A CN109996541 A CN 109996541A
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姜岚
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G·贝尔内斯
陈淳
李慧
P·安德烈
R·L·阿尔孔
J·查
T·霍姆
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物：或其盐，其中R1、A、L和R2以及n如本文所述。式(I)化合物及其药物组合物是适用于治疗组织特异性纤维化的αvβ1整联蛋白抑制剂。

Description

N-酰基氨基酸化合物及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月7日提交的美国临时专利申请号62/384,682的优先权权益。所述申请的全部内容特此以引用的方式并入本文。
发明背景
纤维化，作为许多疾病的病理学特征，是由身体修复损伤组织的天然能力的功能障碍引起。如果不治疗，则纤维化可导致重要器官的瘢痕形成，从而造成不可修复的损伤和最终的器官衰竭。
患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患者可能从简单的脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)且然后进展为纤维化。虽然肝纤维化在其初始阶段是可逆的，但是进行性肝纤维化可导致肝硬化。
以肾小球硬化和肾小管间质纤维化为特征的肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病(CKD)的最终普遍表达形式。无论初始病因，进行性CKD通常导致广泛的组织瘢痕形成，其导致肾实质破坏和末期肾衰竭(一种需要透析或换肾的破坏性疾患)。
硬皮病涵盖主要以纤维化、血管改变和自身免疫为特征的广范围复杂且可变的疾患。硬皮病范围的病症具有共同的纤维化特征，从而导致皮肤硬化或厚化。对于一些患者而言，这种硬化仅发生于有限区域；但对于其他患者而言，其可扩散至其他主要器官。
心肌梗塞之后的心脏结构重塑与炎症反应相关，从而导致梗塞部位的瘢痕形成。这种瘢痕形成是纤维化组织沉积的结果，其可导致心脏功能降低以及心脏内的电活动的干扰。
克罗恩氏病(Crohn's Disease)是即使在医学或外科治疗的背景下也倾向于进展之一种病源学未知的慢性疾病。肠纤维化是克罗恩氏病的最常见并发症之一，其导致小肠和结肠的狭窄形成。
特发性肺纤维化(IPF)是病源学未知的一种慢性进行性纤维化疾病，其存在于成人中且局限于肺。在IPF中，肺组织变得增厚、变硬和瘢痕形成。当肺纤维化进展时，肺将氧气转移至血流中变得更困难且器官不能接收适当发挥功能所需的氧气。在美国IPF当前影响大约200,000人，每年导致40,000例死亡。被诊断患有IPF的患者经历进行性呼吸困难且最终经历完全呼吸衰竭。
由于当前市场上尚无经证实对患者长期存活或症状有作用的选择，因此可获得的疗程稀缺。对纤维化疾病的治疗仍存在需求。
高度表达于活化的成纤维细胞的αvβ1整联蛋白直接结合至转化生长因子-β1(TGFβ1)的潜伏期相关肽且介导TGFβ1活化；其在组织纤维化中起关键的体内作用。本公开提供了可适用于纤维化的组织特异性治疗的αvβ1整联蛋白抑制剂。
发明内容
公开了为αvβ1整联蛋白抑制剂的N-酰基氨基酸、含有这些化合物的组合物以及用于治疗由αvβ1整联蛋白介导的疾病(如纤维化疾病)的方法。
在一个方面，提供了一种式(I)化合物，或其任何变型，或其盐(例如，其药学上可接受的盐)，如本文所详述。
进一步提供了一种药物组合物，其包含式(I)化合物或本文详述的其任何变型或其盐(例如，其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，提供了一种治疗有需要的个体(如人)的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。
在另一方面，提供了一种延迟个体(如人)的纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述个体处于发展纤维化疾病的风险中。
还提供了一种用于治疗纤维化疾病的式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药物组合物。
还提供了式(I)化合物或本文详述的其任何变型或其药学上可接受的盐在制造用于治疗纤维化疾病的药剂种的用途。
进一步提供了一种药盒，其包括式(I)化合物，或本文详述的其任何变型，或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述药盒包括根据本文所述方法(如治疗个体的纤维化疾病的方法)使用的说明书。
在另一方面，提供了一种制备式(I)化合物或其任何变型的方法。还提供了适用于合成式(I)化合物或其任何变型的化合物中间体。
具体实施方式
本发明尤其提供式(I)化合物及其变型、包含式(I)化合物的药物组合物以及使用此类化合物和组合物治疗纤维化疾病的方法。
定义
在本文中使用时，除非另外明确指明，否则术语“一个/种(a/an)”及其类似术语的使用是指一个或多个。
本文中提及“约”某一值或参数包括(且描述)针对所述值或参数本身的实施方案。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。
除非另有说明，否则如本文所用，“烷基”是指且包括具有指定数目的碳原子(即，C1-C10意指一至十个碳原子)的直链(即，非支链)或支链单价饱和烃链或其组合。特定烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6烷基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烷基”)或具有1至4个碳原子(“C1-C4烷基”)的那些烷基。烷基的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、辛基、正壬基、正癸基等。
如本文所用，“亚烷基”是指与烷基相同、但具有二价的残基。特定亚烷基是具有1至20个碳原子(“C1-C20亚烷基”)、具有1至10个碳原子(“C1-C10亚烷基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烷基”)、具有1至6个碳原子(“C1-C6亚烷基”)、1至5个碳原子(“C1-C5亚烷基”)、1至4个碳原子(“C1-C4亚烷基”)或1至3个碳原子(“C1-C3亚烷基”)的那些亚烷基。亚烷基的实例包括但不限于如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH2CH(CH3)-)、亚丁基(-CH2(CH2)2CH2-)、亚异丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、亚戊基(-CH2(CH2)3CH2-)、亚己基(-CH2(CH2)4CH2-)、亚庚基(-CH2(CH2)5CH2-)、亚辛基(-CH2(CH2)6CH2-)等。
除非另有说明，否则如本文所用，“烯基”是指且包括具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C部分)且具有指定数目的碳原子(即C2-C10意指二至十个碳原子)的直链(即非支链)或支链单价不饱和烃链或其组合。烯基可以具有“顺式”或“反式”构型，或者可替代地具有“E”或“Z”构型。特定烯基是具有2至20个碳原子(“C2-C20烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10烯基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8烯基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6烯基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4烯基”)的那些烯基。烯基的实例包括但不限于诸如以下的基团：乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、其同系物和异构体，例如戊-1-烯基、戊-2-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基等。
如本文所用，“亚烯基”是指与烯基相同、但具有二价的残基。特定亚烷基是具有2至20个碳原子(“C2-C20亚烯基”)、具有2至10个碳原子(“C2-C10亚烯基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚烯基”)、具有2至6碳原子(“C2-C6亚烯基”)、2至4个碳原子(“C2-C4亚烯基”)或2至3个碳原子(“C2-C3亚烯基”)的那些亚烷基。亚烯基的实例包括但不限于诸如以下的基团：亚乙烯基(-CH＝CH-)(或亚乙烯基(-CH＝CH-))、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亚1,4-丁-1-烯基(-CH＝CH-CH2CH2-)、亚1,4-丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、亚1,6-己-1-烯基(-CH＝CH-(CH2)3CH2-)等。
除非另有说明，否则如本文所用，“炔基”是指且包括具有至少一个炔属不饱和位点(即，具有至少一个式C≡C部分)且具有指定数目的碳原子(即C2-C10意指二至十个碳原子)的直链(即非支链)或支链单价不饱和烃链或其组合。特定炔基是具有2至20个碳原子(“C2-C20炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10炔基”)、具有2至8个碳原子(“C2-C8炔基”)、具有2至6个碳原子(“C2-C6炔基”)或具有2至4个碳原子(“C2-C4炔基”)的那些炔基。炔基的实例包括但不限于诸如以下的基团：乙炔基(ethynyl)(或乙炔基(acetylenyl))、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或炔丙基)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、其同系物和异构体等。
如本文所用，“亚炔基”是指与炔基相同、但具有二价的残基。特定亚烷基是具有2至20个碳原子(“C2-C20亚炔基”)、具有2至10个碳原子(“C2-C10亚炔基”)、具有6至10个碳原子(“C6-C10亚炔基”)、具有2至6碳原子(“C2-C6亚炔基”)、2至4个碳原子(“C2-C4亚炔基”)或2至3个碳原子(“C2-C3”亚炔基)的那些基团。亚炔基的实例包括但不限于诸如以下的基团：亚乙炔基(ethynylene)(或亚乙炔基(acetylenylene)(-C≡C-)、亚丙炔基(-C≡CCH2-)等。
除非另有说明，否则如本文所用，“环烷基”是指且包括具有指定数目的碳原子(即C3-C10意指三至十个碳原子)的环状单价饱和烃结构。环烷基可由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如金刚烷基)组成。包含超过一个环的环烷基可是稠合、螺接或桥接的，或其组合。特定环烷基是具有3至12个环碳原子的那些基团。优选的环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3-C4环烷基”)的环烃。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基等。
如本文所用，“亚环烷基”是指与环烷基相同、但具有二价的残基。亚环烷基可由一个环或可稠合、螺接或桥接的多个环或其组合组成。特定亚环烷基是具有3至12个环碳原子的那些基团。优选的亚环烷基是具有3至8个环碳原子(“C3-C8亚环烷基”)、具有3至6个碳原子(“C3-C6亚环烷基”)或具有3至4个环碳原子(“C3-C4亚环烷基”)的环烃。亚环烷基的实例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚降冰片基等。亚环烷基可经由同一环碳原子或不同环碳原子连接至剩余结构。当亚环烷基经由两个不同环碳原子连接至剩余结构时，连接键相对于彼此可以呈顺式或反式。例如，亚环丙基可包括1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基(例如顺式-1,2-亚环丙基或反式-1,2-亚环丙基)，或其混合物。
除非另有说明，否则“环烯基”是指且包括具有至少一个烯属不饱和位点(即具有至少一个式C＝C部分)且具有指定数目的碳原子(即C2-C10意指二至十个碳原子)的非芳族单价不饱和环烃结构。环烯基可由一个环(诸如环己基)或多个环(诸如降冰片烯基)组成。优选的环烯基是具有3至8个环碳原子的不饱和环烃(“C3-C8环烯基”)。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。
如本文所用，“亚环烯基”是指与环烯基相同、但具有二价的残基。
如本文所用，“芳基”或“Ar”是指具有单个环(例如，苯基)或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，所述缩合环可以为或可以不为芳族。特定芳基是具有6至14个环碳原子的芳基(“C6-C14芳基”)。具有超过一个环(其中至少一个环为非芳族)的芳基可在芳族环位置或在非芳族环位置连接至母体结构。在一种变型中，具有超过一个环(其中至少一个环为非芳族)的芳基在芳族环位置连接至母体结构。
如本文所用，“亚芳基”是指与芳基相同、但具有二价的残基。特定亚芳基是具有6至14个环碳原子的芳基(“C6-C14亚芳基”)。
如本文所用，“杂芳基”是指不饱和芳族环状基团，其具有1至14个环碳原子和至少一个环杂原子，包括但不限于诸如氮、氧和硫的杂原子。杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基、呋喃基)或多个缩合环(例如，吲哚嗪基、苯并噻吩基)，所述缩合环可以为或可以不为芳族环。特定杂芳基是具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至14元环、具有1至8个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5至10元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的5、6或7元环。在一种变型中，特定杂芳基是具有1至6个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环芳族5元、6元或7元环。在另一种变型中，特定杂芳基是多环芳族环，其具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子。具有超过一个环(其中至少一个环为非芳族)的杂芳基可在芳族环位置或在非芳族环位置连接至母体结构。在一种变型中，具有超过一个环(其中至少一个环为非芳族)的杂芳基在芳族环位置连接至母体结构。杂芳基可以在环碳原子或环杂原子连接至母体结构。
如本文所用，“亚杂芳基”是指与杂芳基相同、但具有二价的残基。
如本文所用，“杂环(Heterocycle)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”是指具有单个环或多个缩合环且具有1至14个环碳原子和1至6个诸如氮、硫或氧的环杂原子的饱和或不饱和非芳族环状基团等。包含超过一个环的杂环可是稠合、桥接或螺接的，或其任何组合。在稠合的环系统中，一个或多个稠合环可以是环烷基、芳基或杂芳基。杂环基可任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。特定杂环基是具有1至13个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至14元环、具有1至11个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至12元环、具有1至9个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至10元环、具有1至7个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至8元环，或具有1至5个环碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的3至6元环。在一种变型中，杂环基包括具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6个环碳原子和1至2、1至3或1至4个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的单环3元、4元、5元、6元或7元环。在另一种变型中，杂环基包括具有1至12个环碳原子和1至6个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的多环非芳族环。
如本文所用，“亚杂环基”是指与杂环基相同、但具有二价的残基。
“卤代”或“卤素”是指原子序数为9至85的第17族系列元素。优选的卤代基团包括氟、氯、溴和碘的基团。在残基被超过一个卤素取代的情况下，可通过使用对应于所连接的卤素部分的数量的前缀来提及它，例如二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤代基团取代的芳基和烷基，所述卤代基团可以是、但不一定是相同卤素；因此，4-氯-3-氟苯基属于二卤代芳基的范围内。其中每个氢被卤代基团置换的烷基被称为“全卤代烷基”。优选的全卤代烷基是三氟烷基(-CF3)。类似地，“全卤代烷氧基”是指其中卤素置换烃中的每个H的烷氧基，所述烃构成烷氧基的烷基部分。全卤代烷氧基的一个实例是三氟甲氧基(-OCF3)。
“羰基”是指基团C＝O。
“硫代羰基”是指基团C＝S。
“氧代”是指部分＝O。
除非另外说明，“任选取代的”意指基团可未经取代或被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)针对其中取代基可相同或不同的所述基团所列的取代基取代。在一个实施方案中，任选取代的基团具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有四个取代基。在一些实施方案中，任选取代的基团具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5个取代基。
除非另有明确说明，否则如本文所用，“个体”意指哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、人、牛科动物、马、猫科动物、犬科动物或啮齿动物。在一种变型中，个体是人。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是用于获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或所需结果包括但不限于以下中的一者或多者：减少疾病所引起的一种或多种症状、减弱疾病程度、使疾病稳定化(例如预防或延迟疾病恶化)、预防或延迟疾病扩散、延迟疾病发生或复发、延迟或减缓疾病进展、改善疾疾状态、使得疾病缓解(不论部分或完全)、减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量、增强另一药物的作用、延迟疾病进展、提高生活质量和/或延长存活期。“治疗”还涵盖纤维化的病理性结果的减少。本发明的方法涵盖这些治疗方面中的任一者或多者。
如本文所用，术语“有效量”意指本发明化合物的这种量在所给予治疗形式下应该有效。如本领域中所了解，有效量可以是一个或多个剂量，即，实现所需治疗终点可能需要单个剂量或多个剂量。有效量可在施用一种或多种治疗剂(例如化合物或其药学上可接受的盐)的背景中考虑，并且如果结合一种或多种其他剂可能实现或实现所需或有利结果，则可考虑以有效量给予单一剂。任一种共施用化合物的合适剂量可由于化合物的组合作用(例如相加或协同作用)而任选地降低。
“治疗有效量”是指足以产生所需治疗结果的化合物或其盐的量。
如本文所用，“单位剂型”是指适用作单位剂量的物理离散单元，各单元含有经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性成分与所需的药物载体结合。单位剂型可含有单一或组合疗法。
如本文所用，术语“控制释放”是指含药物的制剂或其部分中药物并非立即释放，即在“控制释放”制剂的情况下，施用不会使得药物立即释放至吸收部位中。所述术语涵盖贮库式(depot)制剂，所述制剂被设计成使药物化合物在延长的时间段内逐渐释放。控制释放型制剂可包括多种药物递送系统，大体上涉及将药物化合物与具有所需释放特征(例如pH依赖性或非pH依赖性溶解度、不同程度的水溶性等)的载体、聚合物或其他化合物混合和根据所需递送路径配制混合物(例如包衣胶囊、可植入储器、含有可注射溶液的可生物降解胶囊等)。
如本文所用，“药学上可接受”或“药理学上可接受”意指在生物学上或在其他方面无不合需要的材料，例如所述材料可并入施用至患者的药物组合物中而不会引起任何显著不良生物学效应或以有害方式与含所述组合物中的任何其他组分相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选地符合毒理学和制造测试的必需标准和/或包括于美国食品药物管理局(U.S.Food and Drug administration)制定的非活性成分指南(Inactive IngredientGuide)中。
“药学上可接受的盐”是保留游离(非盐)化合物的至少一些生物活性且可作为药物或药剂施用至个体的那些盐。此类盐包括例如：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的盐，所述有机酸诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换；或与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药学上可接受的盐可在制造过程中原位制备，或如下制备：使呈游离酸或碱形式的本发明的纯化的化合物与合适的有机或无机碱或酸分别发生反应，以及在随后纯化期间分离出如此形成的盐。
如本文所用，术语“赋形剂”意指可用于生产药物或药物(诸如含有本发明化合物作为活性成分的片剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包括但不限于用作以下的任何物质：粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于胃肠外施用的溶液、用于可咀嚼片剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮/胶凝剂，或湿式粒化剂。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣包括例如邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糊精、肠溶包衣等；压缩/囊封助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或单水合物；任选地与阿斯巴甜、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、结冷胶、乙醇酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包括例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于可咀嚼片剂的材料包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选地与阿斯巴甜或纤维素组合)等；悬浮/胶凝剂包括例如角叉菜胶、乙醇酸淀粉钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；并且湿式粒化剂包括例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
化合物
在一个方面，提供了一种式(I)化合物：
或其盐，其中：
R1是C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中R1的C6-C14芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R10取代；
R2是
含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、
含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基、
-NH-R3、
-R3-R10，或
-R3-NR3aR3b，
其中R2的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
R3是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R3的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
-A-L-是-A1-L1-、-A2-L2-或A3；
A1是C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A1的C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R10取代；
A2是C3-C8亚烷基或C3-C8亚烯基，其中A2的C3-C8亚烷基和C3-C8亚烯基独立地任选地被R9取代；
A3是C5-C10亚烷基或C5-C10亚烯基，其中A3的C5-C10亚烷基和C5-C10亚烯基独立地任选地被R9取代；
L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-、-X1-Z-O-Y1-X1-、-N(R4)-Z-、-N(R4)-Z-X1-、X2、-X2-Y1-、Y2或-Y2-X2-；
L2是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个X1独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X1的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R10取代；
每个X2独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X2的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R9取代；
每个Y1独立地是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个Y2独立地是任选地被R10取代的3至4元饱和亚杂环基；
每个Z独立地是-CR5aR5b-；
每个R3a、R3b、R4、R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR12R13、-NO2、-C＝NH(OR11)、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-P(O)(OR12)(OR13)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、-S(O)R14、-S(O)2R14、-P(O)(OR14)(OR15)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R10独立地是氧代或R9；
R11独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17、-P(O)(OR16)(OR17)或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
或R12和R13与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
R14和R15各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；并且
R16和R17各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R16和R17与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案和，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，所述化合物不同于表1X中的化合物及其盐。在一些实施方案中，本文中的化合物(诸如式(I)化合物)不同于选自表1X的化合物第1x-164x号中的一者或多者的化合物。在一些实施方案中，本公开化合物和使用本文所详述的化合物的方法涵盖任何式(I)化合物，包括表1X中所列的那些及其盐。
表1X
1化学名称是化合物在CAS数据库中的索引名称或使用Ultra 14.0.0.117版软件所产生的名称。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(S)-2-酰基氨基丙酸的衍生物，其具有式(I-A)：
或其盐，其中R1、A、L和R2如式(I)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物是(R)-2-酰基氨基丙酸的衍生物，其具有式(I-B)：
或其盐，其中R1、A、L和R2如式(I)所定义。
在式(I)、(I-A)或(I-B)化合物或其盐的一些实施方案中，R1是C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中R1的所述C6-C14芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R10取代。在一种变型中，R1是单环芳基或杂芳基。在另一种变型中，R1是双环芳基或杂芳基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环C9-C14芳基或任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。在一种变型中，化合物不同于表1X中的任何适用化合物，例如表1X中的化合物编号1x-5x，及其盐。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的吲唑基(例如1H-吲唑基或2H-吲唑基，更具体地，1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、2H-吲唑-5-基或2H-吲唑-6-基)。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑基，更具体地，1H-苯并[d]咪唑-5-基或1H-苯并[d]咪唑-6-基)。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的苯并噁唑基(例如苯并[d]噁唑-5-基)。在一种变型中，R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基，其限制条件是所述稠合双环7至10元杂芳基R1不是吲哚基(例如吲哚-2-基)或1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(例如1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)。在另一种变型中，R1不同于1H-苯并咪唑基(例如1H-苯并[d]咪唑-5-基)。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环C9-C14芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的萘基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的苯基。在一些实施方案中，R1是苯基。在一些实施方案中，R1是被1至5个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CN、甲基、-CHF2、-CF3、环丙基甲基、叔丁基、环丙基和苯基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的5或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的5或6元单环杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，R1是任选地被1至3个取代基取代的6元单环杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基和吡嗪基)，所述取代基独立地选自由以下组成的组：F、Cl、-CN、甲基、-CHF2、-CF3、环丙基甲基、叔丁基、环丙基和苯基。
在一些这些实施方案中，R1是选自由以下组成的组：苯基、2,6-二氯苯基、2,6-二氯-4-氰基苯基、2,6-二氟苯基、2-三氟甲基-6-氟苯基、3-氨基-4-羟基苯基、3-甲酰胺基-4-羟基苯基、6-1H-吲唑基、1-甲基-1H-6-吲唑基、5-1H-吲唑基、1-甲基-1H-5-吲唑基、2-甲基-2H-6-吲唑基、2-甲基-2H-5-吲唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、3,5-二氯-4-吡啶基、2-甲基-4-嘧啶基、5-苯基-2-吡嗪基、4-二氟甲基-2-吡嗪基、2-氯-5-氟苯基、3,5-二氯苯基、5-苯并[d]噁唑基、1-甲基-1H-5-苯并[d]咪唑基和1-甲基-1H-6-苯并[d]咪唑基。
在式(I)、(I-A)或(I-B)化合物或其盐的一些实施方案中，-A-L-部分是-A1-L1-、-A2-L2-或A3。在一些实施方案中，-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是环状部分且L1是连接A1与R2的接头部分。在一些实施方案中，-A-L-部分是-A2-L2-，其中A2是非环状部分且L2是连接A2与R2的环状部分。在一些实施方案中，-A-L-部分是A3，其直接连接至R2基团。在一种变型中，所述化合物不同于表1X中的任何适用化合物及其盐。
在一些实施方案中，A1是C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A1的C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R10取代。
在一些这些实施方案中，A1是任选地被R9取代的C6-C14亚芳基。在一种变型中，A1是任选地被R9取代的亚苯基(例如1,4-亚苯基或1,3-亚苯基)。在一种特定变型中，A1是1,4-亚苯基。在另一种特定变型中，A1是1,3-亚苯基。
在一些这些实施方案中，A1是任选地被R10取代的C3-C8亚环烷基。在一种变型中，A1是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，A1是任选地被R10取代的C3-C5亚环烷基。在另一种变型中，A1是任选地被R10取代的C3-C4亚环烷基。在另一种变型中，A1是任选地被R9取代的C3-C4亚环烷基。在一种特定变型中，A1是1,2-亚环丙基或1,1-亚环丙基。在另一特定变型中，A1是1,3-亚环丁基、1,2-亚环丁基或1,1-亚环丁基。在一种特定变型中，A1是1,4-亚环己基。
在一些这些实施方案中，A1是任选地被R10取代的5至10元亚杂芳基。在一种变型中，A1是任选地被R9取代的5至10元亚杂芳基。在一种变型中，A1是任选地被R9取代的5至6元亚杂芳基。在一种变型中，A1是任选地被R9取代的7至10元双环亚杂芳基。在一种特定变型中，A1是2,5-苯并[d]亚噁唑基。
在一些这些实施方案中，A1是任选地被R10取代的3至12元亚杂环基。在一些这些实施方案中，A1是任选地被R9取代的3至12元亚杂环基。在一些这些实施方案中，A1是任选地被R10取代的3至6元亚杂环基。在一种特定变型中，A1是1,3-亚氮杂环丁烷基。在另一特定变型中，A1是1,3-亚吡咯烷基。
在一些这些实施方案中，A1是选自由以下组成的组：1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,1-亚环丙基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基、1,3-亚氮杂环丁烷基、1,3-亚吡咯烷基和2,5-苯并[d]亚噁唑基。
在一些实施方案中，L1是定义为如下的接头部分：-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-、-X1-Z-O-Y1-X1-、-N(R4)-Z-、-N(R4)-Z-X1-、X2、-X2-Y1-、Y2或-Y2-X2-。
在一些实施方案中，L1是包含醚基的接头部分，其进一步定义为-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-或-X1-Z-O-Y1-X1-。在一些实施方案中，L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-X1-Y1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-或-X1-Z-O-Y1-。在一些实施方案中，L1是-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Y1-X1-或-X1-Z-O-Y1-X1-。在一些这些实施方案中，X1是任选地被R10取代的C1-C6亚烷基。在一种变型中，X1是任选地被R9取代的C1-C6亚烷基。在一种变型中，X1是C1-C6亚烷基。在一些这些实施方案中，X1是任选地被R10取代的C2-C6亚烯基。在一种变型中，X1是任选地被R9取代的C2-C6亚烯基。在一种变型中，X1是C2-C6亚烯基。在一些这些实施方案中，Y1是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，Y1是任选地被R9取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，Y1是C3-C6亚环烷基。在一些这些实施方案中，Z是-CR5aR5b-，其中每个R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基。在一种变型中，R5a和R5b中的每一者是H。
在一些实施方案中，L1是选自由以下组成的组：-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH(CH3)-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、
其中波形线表示与母体分子的连接点。
除非另外指明，否则当显示二价基团的结构或式时，希望二价基团的取向与母体结构的取向对齐。例如，当作为-A1-L1-部分的一部分的L1基团显示是式-O-(CH2)3-时，希望位于-O-(CH2)3-左侧的氧原子连接至A1部分，位于-O-(CH2)3-右侧的末端碳原子连接至-A1-L1-部分的右侧的母体结构。
在一些实施方案中，L1是包含氨基的接头部分，其进一步定义为-N(R4)-Z-或-N(R4)-Z-X1-。在一些这些实施方案中，Z是-CR5aR5b-。在一些这些实施方案中，每个R3a、R3b、R4、R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基。在一种变型中，R4是H。在一种变型中，R5a和R5b中的每一者是H。在一些这些实施方案中，X1是任选地被R10取代的C1-C6亚烷基。在一种变型中，X1是任选地被R9取代的C1-C6亚烷基。在一种变型中，X1是C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L1是-N(R4)-Z-X1-，其中R4是H，Z是-CR5aR5b-，其中R5a和R5b中的每一者是H，并且X1是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，L1是-NH-C(CH3)2-(CH2)2-。
在一些实施方案中，X1是C1-C6亚烷基，即-(CH2)n-，其中n是1至6。在一些实施方案中，X1是-(CH2)n-，其中n是1至5、1至4、1至3、1至2、2至6、2至5、2至4、2至3、3至6、3至5、3至4、4至6、4至5或5至6。在一些实施方案中，X1是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，Z是-CH2-。在一些实施方案中，-Z-X1-部分是-(CH2)m-，其中m是2至7。在一些实施方案中，L1是-O-Z-X1-，其进一步定义为-O-(CH2)m-，其中m是2至7。在一些实施方案中，L1是-Z-O-Z-X1-，其进一步定义为-CR5aR5b-O-(CH2)m-，其中m是2至6。在一种变型中，L1是-CH2-O-(CH2)m-。在另一种变型中，L1是-CH(CH3)-O-(CH2)m-。在一些实施方案中，L1是-N(R4)-Z-X1-，其进一步定义为-N(R4)-(CH2)m-，其中m是2至7。在一些实施方案中，R4是H。在一些实施方案中，m是2、3、4、5、6或7。在一些实施方案中，m是2、3或4。
在一些实施方案中，L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-或-X1-Z-O-Z-X1-，其进一步定义为-(CH2)n-O-(CH2)m-，其中n是0、1、2、3、4、5或6且m是1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，L1的一个或多个亚甲基独立地任选地被R9取代。在一种变型中，n是0或1且m是2、3或4。在一种变型中，n是0且m是2、3或4。在另一种变型中，n是1且m是2、3或4。
在一些实施方案中，L1是-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-或-X1-Z-O-Y1-X1-，其进一步定义为-(CH2)r-O-(CH2)s-Y1-(CH2)t-，其中r、s和t独立地是0、1、2、3、4、5或6，并且Y1是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L1的一个或多个亚甲基独立地任选地被R9取代。在一种变型中，Y1是任选地被R9取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，Y1是亚环丙基(例如1,2-亚环丙基和1,1-亚环丙基)、亚环丁基(例如1,3-亚环丁基)或亚环己基(例如1,4-亚环己基)。在一种变型中，r、s和t独立地是0或1。在一种变型中，每个R、s和t是0。在另一种变型中，r是0，s是1且t是1。在另一种变型中，r是1，s是0且t是0。在另一种变型中，r是0，s是1且t是0。在一种特定变型中，r、s和t独立地是0或1且Y1是亚环丙基(例如1,2-亚环丙基和1,1-亚环丙基)、亚环丁基(例如1,3-亚环丁基)或亚环己基(例如1,4-亚环己基)。
在一些实施方案中，L1包含进一步定义为X2或-X2-Y1-的烃基。在一些这些实施方案中，X2是任选地被R9取代的C1-C6亚烷基。在一种变型中，X2是C1-C6亚烷基。在另一种变型中，X2是任选地被氟取代的C1-C6亚烷基。在一些这些实施方案中，X2是任选地被R9取代的C2-C6亚烯基。在一种变型中，X2是C2-C6亚烯基。在一些这些实施方案中，Y1是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，Y1是任选地被R9取代的C3-C6亚环烷基。在一种变型中，Y1是C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L1是-X2-Y1-，其中X2是C1-C6亚烯基且Y1是C3-C6亚环烷基。
在一些实施方案中，L1是选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CF2-(CH2)3-和其中波形线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，L1是包含杂环基的接头部分，其进一步定义为Y2或-Y2-X2-。在一些这些实施方案中，Y2是任选地被R10取代的3至4元饱和亚杂环基。在一些实施方案中，Y2是任选地被R10取代的4元饱和亚杂环基。在一种变型中，Y2是任选地被R9取代的3至4元饱和亚杂环基。在一种变型中，Y2是3至4元饱和亚杂环基。在一种变型中，Y2是4元饱和亚杂环基(例如1,3-亚氮杂环丁烷基)。在一些实施方案中，L1是-Y2-X2-，其中Y2是3至4元饱和亚杂环基(例如1,3-亚氮杂环丁烷基)且X2是C1-C6亚烷基(例如亚甲基)。
在一些实施方案中，L1是选自由以下组成的组： 其中波形线表示与母体分子的连接点。
在一些实施方案中，-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1和L1如本文所详述。意图且应理解本文所述A1的每一种变型在适用时可与本文所述的L1的每一种变型组合，如同每一种组合单独地且具体地描述一般。例如，在式(I)、(I-A)或(I-B)化合物或其盐的一些实施方案中，A1是亚苯基(例如，1,4-亚苯基)并且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。
在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3-C8亚烷基或任选地被R9取代的C3-C8亚烯基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3-C8亚烷基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C4-C8亚烷基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3-C6亚烷基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3、C4、C5或C6、C7、C8亚烷基。在一些实施方案中，A2是C3-C8亚烷基、C4-C8亚烷基或C4-C6亚烷基。在一种变型中，A2是C3、C4、C5、C6、C7或C8亚烷基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3-C8亚烯基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C4-C8亚烯基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C4-C4亚烯基。在一些实施方案中，A2是任选地被R9取代的C3、C4、C5、C6、C7或C8亚烯基。在一些实施方案中，A2是C3-C8亚烯基、C4-C8亚烯基或C4-C6亚烯基。在一种变型中，A2是C3、C4、C5、C6、C7或C8亚烯基。
在一些实施方案中，L2是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L2是任选地被R9取代的C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L2是C3-C6亚环烷基。在一些实施方案中，L2是任选地被R10取代的C3、C4、C5或C6亚环烷基。在一些实施方案中，L2是任选地被R9取代的C3、C4、C5或C6亚环烷基。在一种变型中，L2是C3、C4、C5或C6亚环烷基。
在一些实施方案中，-A-L-部分是-A2-L2-，其中A2和L2如本文所详述。意图且应理解本文所述的A2的每一种变型在适用时可与本文所述的L2的每一种变型组合，如同每一种组合单独地且具体地描述一般。例如，在一些实施方案中，A2是C4-C6亚烯基(例如，-(CH2)4-)并且L2是C3-C6亚环烷基(例如，1,2-亚环丙基)。
在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C5-C10亚烷基或任选地被R9取代的C5-C10亚烯基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C5-C10亚烷基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C6-C10亚烷基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C6-C8亚烷基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C5、C6、C7、C8、C9或C10亚烷基。在一些实施方案中，A3是C5-C10亚烷基、C6-C10亚烷基或C6-C8亚烷基。在一种变型中，A3是C5、C6、C7、C8、C9或C10亚烷基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C5-C10亚烯基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C6-C10亚烯基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C6-C8亚烯基。在一些实施方案中，A3是任选地被R9取代的C5、C6、C7、C8、C9或C10亚烯基。在一些实施方案中，A3是C5-C10亚烯基、C6-C10亚烯基或C6-C8亚烯基。在一种变型中，A3是C5、C6、C7、C8、C9或C10亚烯基。
在一些实施方案中，-A-L-部分是选自由以下组成的组：-CH2(CH2)5CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH＝CH-(CH2)3CH2-和其中波形线表示与母体分子的连接点。
意图且应理解本文所述的R1的每一种变型可与本文所述的-A-L-部分的每一种变型组合，如同每一种组合单独地和特定地描述一般。例如，在式(I)、(I-A)或(I-B)化合物或其盐的一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的单环5至6元杂芳基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基或任选地被R9取代的单环5至6元杂芳基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R10取代的3至6元亚杂环基(例如1,3-亚氮杂环丁烷基或1,3-亚吡咯烷基)且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基(例如1,4-亚环己基或1,3-亚环丁基)且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-(CH2)n-O-(CH2)m-，其中n是0或1且m是2、3或4。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-(CH2)r-O-(CH2)s-Y1-(CH2)t-，其中r、s和t独立地是0或1且Y1是亚环丙基(例如1,2-亚环丙基和1,1-亚环丙基)、亚环丁基(例如1,3-亚环丁基)或亚环己基(例如1,4-亚环己基)。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-N(R4)-(CH2)m-，其中m是2、3或4。在一种变型中，R4是H。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是任选地被氟取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-X2-Y1-，其中X2是C1-C6亚烯基且Y1是C3-C6亚环烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R10取代的C3-C4亚环烷基(例如亚环丙基)且L1是C1-C6亚烷基(例如C2-C4亚烷基)。在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R9取代的5至10元亚杂芳基(例如2,5-苯并[d]亚噁唑基)且L1是C1-C6亚烷基(例如C2-C4亚烷基)。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R10取代的C3-C4亚环烷基且L1是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是任选地被R10取代的C3-C4亚环烷基且L1是C1-C6亚烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被R9取代的苯基且-A-L-部分是-A2-L2-，其中A2是C4-C6亚烯基(例如-(CH2)4-)且L2是C3-C6亚环烷基(例如1,2-亚环丙基)。
在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基(例如吲唑基)且-A-L-部分是C6-C8亚烷基或C6-C8亚烯基。
在本文详述的任一前述实施方案的一种变型或任一其他实施方案或变型中，化合物不同于表1X中的任何适用化合物及其盐。
在式(I)、(I-A)或(I-B)化合物或其盐的一些实施方案中，R2是含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基，或-NH-R3，其中R2的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代。
在一些实施方案中，R2是任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基或任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基。
在一些实施方案中，R2是选自由以下组成的组：5,6,7,8-四氢-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基以及2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
在一些实施方案中，R2是-NH-R3，其中R3是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R3的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代。
在一些实施方案中，R3是任选地被R10取代的含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基。
在一些实施方案中，R3是吡啶基。
在一些实施方案中，R3是任选地被R10取代的含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基。
在一些实施方案中，R3是选自由以下组成的组：4,5-二氢-1H-咪唑基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、4,5-二氢噻唑基、3,4,5,6-四氢吡嗪基和5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基。
在一些实施方案中，R2是-NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。
在一些实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是-R3-NR3aR3b。
在一些实施方案中，R2是-R3-NHR3a。
在一些实施方案中，R3是任选地被R10取代的吡啶基。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
意图且应理解本文所述的R1和/或-A-L-的每一种变型可与本文所述的R2的每一种变型组合，如同每一种组合单独地和具体地描述一般。例如，在一些实施方案中，R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基，-A-L-部分是-A1-L1-，其中A1是1,4-亚苯基且L1是-O-(CH2)m-，其中m是2、3或4，并且R2是含有2个环氮原子的10元杂芳基(例如5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(II)：
或其盐，其中R1、L1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在式(II)化合物或其盐的一些实施方案中，R2是含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基，或含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基，其中R2的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-1)：
或其盐，其中R1、L1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是2、3或4。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-1)：
或其盐，其中R1和R3如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是3、4或5。
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-2)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；R8如针对式(I)的R10或其任何实施方案或变型所定义；Y是O、S或NR6；R6是H或C1-C6烷基；m是1、2、3、4、5或6；并且q是0、1、2或3。在一种变型中，m是3、4或5。在一种变型中，q是0。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(IV)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且p是4、5、6、7、8或9。在一种变型中，p是5、6或7。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-1)：
或其盐，其中R1和R3如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且p是4、5、6、7、8或9。在一种变型中，p是5、6、7或8。
在一些实施方案中，式(IV)化合物具有式(IV-2)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；R8如针对式(I)的R10或其任何实施方案或变型所定义；Y是O、S或NR6；R6是H或C1-C6烷基；p是4、5、6、7、8或9；并且q是0、1、2或3。在一种变型中，p是5、6、7或8。在一种变型中，q是0。
在一些实施方案中，每个任选的取代基R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR12R13、-NO2、-C＝NH(OR11)、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-P(O)(OR12)(OR13)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、-S(O)R14、-S(O)2R14、-P(O)(OR14)(OR15)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R9独立地是C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-NR12R13、-C(O)R11、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9独立地选自F、Cl、-CN、甲基、-CHF2、-CF3、环丙基甲基、叔丁基、环丙基和苯基。
在一些实施方案中，R10独立地是氧代或本文针对R9所详述的任何变型。在一些实施方案中，R10独立地是氧代、C1-C6烷基、卤素、-CN、-OR11、-NR12R13、-C(O)R11、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R10独立地选自氧代、F、Cl、-CN、甲基、-CHF2、-CF3、环丙基甲基、叔丁基、环丙基和苯基。
在一些实施方案中，R11、R12和R13各自独立地是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R11是氢。在一些实施方案中，R12和R13各自是氢。
在一些实施方案中，R14和R15各自独立地是氢或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(V)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，每个R10独立地是R9并且q是0、1、2、3、4或5。在一种变型中，q是0、1、2或3。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在式(V)的一种变型中，每个R10独立地是F、Cl、-CN、-OR11、-NH2、-NH(CO)H、-CF3、环丙基、吡啶基、噻唑基、咪唑基或取代的吡唑基。在一种变型中，q是1、2或3且每个R10独立地是F、Cl、-CN、-OR、-NH2、-NH(CO)H、-CF3、环丙基、吡啶基、噻唑基、咪唑基或取代的吡唑基。应了解式(V)的实施方案可使用本文所提供的任一种A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。例如，在一个实施方案中，-A-L-是-亚苯基-O-(CH2)3-：
在另一个实施方案中，-A-L-是C6亚烷基：
在另一个实施方案中，-A-L-是-亚苯基-(CH2)-O-(CH2)3-：
例如，其中R2是-NH-吡啶基，诸如以下：
在另一个实施方案中，-A-L-是-亚苯基-(CH2)-O-(CH2)2-：
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VI)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任一实施方案或变型所定义；X是-O-、-S-或-N(R10)-；并且R10是H或任选地被卤素或C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(VI)化合物具有式(VI-1)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任一实施方案或变型所定义且R10是H或任选地被卤素取代的C1-C6烷基，或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，式(VI-1)化合物具有式(VI-1-A)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(VI-1)化合物具有式(VI-1-B)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(VI-1)化合物具有式(VI-1-C)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(VI-1)化合物具有式(VI-1-D)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
应了解式(VI)、(VI-1)、(VI-1-A)、(VI-1-B)、(VI-1-C)和(VI-1-D)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VII)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任一实施方案或变型所定义；X是-O-、-S-或-N(R10)-；并且R10是任选地被卤素取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(VII)化合物具有式(VII-1)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(VII-1)化合物具有式(VII-1-A)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(VII-1)化合物具有式(VII-1-B)：
或其盐，其中R2、A、L和R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
应了解式(VII)、(VII-1)、(VII-1-A)和(VII-1-B)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(VIII)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；X是-O-、-S-或-N(R10)-；并且R10是C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(VIII)化合物具有式(VIII-1)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；X是-O-、-S-或-N(R10)-；并且R10是C1-C6烷基。
在一些实施方案中，式(VIII)化合物具有式(VIII-2)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；X是-O-、-S-或-N(R10)-；并且R10是C1-C6烷基。
应了解式(VIII)和(VIII-1)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。
在一些实施方案中式(I)化合物具有式(IX)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，每个R10独立地是R9且q是0、1、2、3或4。在一种变型中，q是0、1或2。在一种变型中，每个R10是Cl。在一种变型中，q是1或2且每个R10是Cl。应了解式(IX)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(X)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，每个R10独立地是R9且q是0、1、2或3。在一种变型中，q是0或1。在一种变型中，每个R10独立地是C1-C6烷基或苯基，其中R10的C1-C6烷基任选地被卤素取代。在一种变型中，q是1或2且每个R10独立地是C1-C6烷基或苯基，其中R10的C1-C6烷基任选地被卤素取代。应了解式(X)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XI)：
或其盐，其中R2、A和L如针对式(I)或其任一实施方案或变型所定义；Y是-N-、-CH-或C(R10)，每个R10独立地是R9且q是0、1、2或3。在一种变型中，q是0、1或2。在一种变型中，每个R10独立地是卤素、C1-C6烷基或苯基，其中C1-C6烷基任选地被一至八个卤素原子取代。在一种变型中，q是1或2且每个R10独立地是卤素、C1-C6烷基或苯基，其中R10的C1-C6烷基任选地被一至八个卤素原子取代。在一种变型中，Y是-N-，q是1，并且每个R10独立地是任选地被一至八个卤素原子或苯基取代的C1-C6烷基。应了解式(XI)的实施方案可使用本文所提供的任一A-L-R2实施方案或变型，如同每一种组合具体地且单独地列出一般。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III-4)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III-5)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；m是1、2、3、4、5或6；并且n是1或2。在一种变型中，m是2、3或4。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(III-1-A)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；R8如针对式(I)的R10或其任何实施方案或变型所定义；Y是-O-、-S-或-N(R6)-；R6是H、C1-C6烷基、-C(＝O)CH3；m是1、2、3、4、5或6；n是整数0-8；p是0或1；并且q是0、1、2或3。在一种变型中，m是3、4或5。在一种变型中，q是0。在一种变型中，n是1或2。
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XII)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；m是整数0-7；并且是任选地被一至六个R9基团取代的C3-C5亚环烷基，其中R9如针对式(I)所定义。在一种变型中，m是1且是亚环丁基。在一种变型中，m是1且是亚环己基。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XIII)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；m是0或1；并且是任选地被一至六个R9基团取代的C3-C5亚环烷基，其中R9如针对式(I)所定义。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XIV)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是0、1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是0或1。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(III-1)化合物具有式(III-1-B)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是3、4或5。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XV)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；是任选地被一至六个R10基团取代的C3-C8亚环烷基或C3-C8亚环烯基，其中R10如针对式(I)所定义；m是0、1、2、3、4、5、6或7；并且n是1、2、3、4、5、6或7。在一种变型中，m是0或1。在一种变型中，n是3、4或5。在一种变型中，是1,3-亚环丁基或1,4-亚环己基。在一种特定变型中，m是1，n是3，并且是1,3-亚环丁基：
在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在另一张特定变型中，m是0，n是3，并且是1,3-亚环丁基：
在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在另一种变型中，m是0，n是3，并且是1,4-亚环己基：
在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(I)化合物具有式(XVI)：
或其盐，其中R1和R2如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是2、3或4。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-1)：
或其盐，其中R1和R3如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义，并且m是1、2、3、4、5或6。在一种变型中，m是3、4或5。在另一个实施方案中，R2是–NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是–R3-NR3aR3b。在另一个实施方案中，R2是–R3-NHR3a。在另一个实施方案中，R2是–(吡啶基)-NR3aR3b，其中吡啶基任选地被R10取代。在另一个实施方案中，R2是在另一个实施方案中，R2是
在一些实施方案中，式(III)化合物具有式(III-2)：
或其盐，其中R1如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；R8如针对式(I)或其任何实施方案或变型的R10所定义；Y是O、S或NR6；R6是H或C1-C6烷基；m是1、2、3、4、5或6；并且q是0、1、2或3。在一种变型中，m是3、4或5。在一种变型中，q是0。
还提供式(I)化合物或其盐，或其任何实施方案或变型，其中R1是选自由以下组成的组：
以及
在一个实施方案中，其中R1是任选取代的苯基，-A-L-是选自由以下组成的组：
其中m是0或1；并且波形线表示与母体分子的连接点；并且R2是选自由以下组成的组：
其中R8如针对式(I)或其任何实施方案或变型的R10所定义；J是-O-、-S-、-N(R6)-或-CH2-；R6是H、C1-C6烷基或-C(＝O)CH3；w是0或1；n是0、1、2、3、4、5、6或7；p是0或1；q是0、1、2或3；并且波形线表示与母体分子的连接点。在一种变型中，n是1或2。
在前一实施方案的一种变型中，p是0并且n是1：
在前一实施方案的另一种变型中，p是0并且n是2：
在前一实施方案的另一种变型中，p是1并且n是1：
在前一实施方案的另一种变型中，-A-L-R2是选自由以下组成的组：
其中R8如针对式(I)或其任何实施方案或变型的R10所定义；J是-O-、-S-、-N(R6)-或-CH2-；R6是H、C1-C6烷基或-C(＝O)CH3；w是0或1；n是0、1、2、3、4、5、6或7；p是0或1；q是0、1、2或3；并且波形线表示与母体分子的连接点。在一种变型中，-A-L-R2是选自由以下组成的组：
以及
在一种变型中，-A-L-是并且R2是其中J是-N(R6)-，p是1，并且n是1：
其中R10如针对式(I)或其任何实施方案或变型所定义；R8如针对式(I)或其任何实施方案或变型的R10所定义；R6是H、C1-C6烷基或-C(＝O)CH3；q是0、1、2或3；并且r是0、1、2、3、4或5。
代表性化合物列举于表1和表2中。
表1
1化学名称是使用Ultra 14.0.0.117版软件产生。
表2
在一些实施方案中，提供选自表1中的化合物编号1-62的化合物或其盐。在一些实施方案中，提供选自表1中的化合物编号1-86的化合物或其盐。在一些实施方案中，提供选自表2中的化合物编号87-126的化合物或其盐。在一些实施方案中，提供选自表1中的化合物编号1-62或表2中的化合物编号87-126的化合物，或其盐。在一些实施方案中，化合物是选自由表1中的化合物编号1-62中的一者或多者或其盐组成的组。在一些实施方案中，化合物是选自由表1中的化合物编号1-86中的一者或多者或其盐组成的组。在一些实施方案中，化合物是选自由表2中的化合物编号87-126中的一者或多者或其盐组成的组。在一些实施方案中，化合物是选自由表1中的化合物编号1-86或表2中的化合物编87-126号中的一者或多者或其盐组成的组。
本发明还包括本文所提及化合物的全部盐，诸如药学上可接受的盐。本发明还包括所述化合物的任何或所有立体化学形式，包括任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其他形式。除非立体化学形式以化学结构或名称明确指定，否则希望所述结构或名称涵盖所描绘化合物的所有可能立体异构体。另外，在描绘特定立体化学形式的情况下，应了解本发明还涵盖其他立体化学形式。本发明还涵盖化合物的所有形式，诸如化合物的结晶或非结晶形式。还应了解，本发明涵盖化合物之前药、溶剂合物和代谢物。还预期包含本发明化合物的组合物，诸如基本上纯化合物(包括其特定立体化学形式)的组合物。本发明还涵盖以任何比率包含本发明化合物混合物的组合物，包括本发明化合物的两种或超过两种立体化学形式的任何比率的混合物，因此涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映体富集和非手性混合物。
本文所述的化合物是αvβ1整联蛋白抑制剂。在一些情况下，除αvβ1整联蛋白之外，需要化合物还抑制其他整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白以及αvβ6、αvβ3、αvβ5、α2β1、α3β1和α6β1整联蛋白中的一者或多者。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白和αvβ6整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白、αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白和α2β1整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白、α2β1整联蛋白和α3β1整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白和α6β1整联蛋白。
在一些情况下，需要避免抑制其他整联蛋白。在一些实施方案中，化合物是选择性αvβ1整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，化合物基本上不抑制α4β1、αvβ8和/或α2β3整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白，但基本上不抑制α4β1整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白，但基本上不抑制αvβ8整联蛋白。在一些实施方案中，化合物抑制αvβ1整联蛋白，但基本上不抑制α2β3整联蛋白。
通用合成方法
本发明化合物可通过如下文总体上描述和下文实施例中更具体描述的多种方法制备。在以下方法描述中，所描绘的式中所用的符号应了解是表示上文针对本文中的式所述的那些基团。
在需要获得化合物的特定对映异构体的情况下，这可利用对映异构体的对应混合物、使用用于分离或解析对映异构体的任何适合常规程序完成。因此，例如，非对映异构体衍生物可由对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当手性化合物反应而产生。接着可通过任何适宜方式(例如通过结晶)分离出非对映异构体且回收所需对映异构体。在另一种解析方法中，外消旋体可使用手性高效液相色谱法分离。或者，必要时，通过使用适当的手性中间体、利用所述方法中的一种可获得特定的对映异构体。
在需要获得化合物的特定异构体或以其他方式纯化反应产物的情况下，还可对中间体或最终产物使用色谱、再结晶以及其他常规分离程序。
还涵盖本文所提供化合物的溶剂合物和/或多晶型物或其药学上可接受的盐。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。溶剂是水时形成水合物，或溶剂是醇时形成醇合物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性和/或溶解性。诸如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度的各种因素可促使单晶形式占主导。
式(III)化合物可根据流程1制备，其中R1和R2如针对式(III)或本文详述的其任何变型所定义；P1是胺保护基团(例如Cbz)；P0是羧酸保护基团(例如甲基)；并且R2p在适用时是受保护的R2基团。
流程1
流程1中的制备方法的一个示例性实施方案描绘于流程1a中，其中Ar是任选取代的芳基。
流程1a
式(III-2)化合物可根据流程2制备，其中R1、R8和Y如针对式(III-2)或本文详述的其任何变型所定义；P2是胺保护基团(例如Boc)；P0是羧酸保护基团(例如甲基)；X是离去基团(例如，烷氧基、烷硫基或卤素)；m是1、2、3、4或5；并且q是0、1、2或3。
流程2
流程2的制备方法的一个示例性实施方案描绘于方案2a中，其中Ar是任选取代的芳基，X是离去基团(例如，烷氧基、烷硫基或卤素)；并且R是任选的取代基(例如，本文详述的任何R8基团)。
流程2a
式(II-1)化合物可根据流程3制备，其中R1、R3和L1如针对式(II-1)或本文详述的其任何变型所定义；P3是胺保护基团(例如Boc)；并且P0是羧酸保护基团(例如叔丁基)。
流程3
流程3的制备方法的一个示例性实施方案描绘于方案3a中，其中Ar是任选取代的芳基，并且L是接头部分(例如本文详述的任何L1基团)。
流程3a
式(IV)化合物可根据流程4制备，其中R1和R2如针对式(IV)或本文详述的其任何变型所定义；P0是羧酸保护基团(例如甲基)；p是2、3、4、5、6或7；并且R2p在适用时是受保护的R2基团。
流程4
流程4的制备方法的一个示例性实施方案描绘于流程4a中，其中Ar是任选取代的芳基。
流程4a
式(IV-2)化合物可根据方案5制备，其中R1、R8和Y如针对式(IV-2)或本文详述的其任何变型所定义；X是离去基团(例如，烷氧基、烷硫基或卤素)；P0是羧酸保护基团(例如，甲基)；p是1、2、3、4或5；并且q是0、1、2或3。
流程5
流程5的制备方法的一个示例性实施方案描绘于方案5a中，其中Ar是任选取代的芳基，X是离去基团(例如烷氧基、烷硫基或卤素)；并且R是任选的取代基(例如本文详述的任何R8基团)。
流程5a
应了解可修改上述流程，以通过选择适当试剂和起始材料来获得本发明的各种化合物。关于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis第4版,Wiley-Interscience,New York,2006。
药物组合物和制剂
本发明涵盖本文所详述的任何化合物的药物组合物。因此，本发明包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。在一个方面，药学上可接受的盐是酸加成盐，诸如用无机或有机酸形成的盐。根据本发明的药物组合物可采取适于口服、经颊、胃肠外、经鼻、局部或直肠施用的形式或适于通过吸入施用的形式。
在一个方面，如本文详述的化合物呈纯化形式且本文详述包含呈纯化形式的化合物的组合物。提供包含如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如包含基本上纯化合物的组合物。在一些实施方案中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯形式。在一种变型中，“基本上纯”意指组合物含有不超过35％的杂质，其中所述杂质表示除构成组合物的大部分的化合物或其盐以外的化合物。例如，选自表1或表2中的化合物的基本上纯化合物的组合物意指含有不超过35％杂质的组合物，其中所述杂质表示除所述化合物或其盐以外的化合物。在一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过25％杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有20％或不超过20％的杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有10％或不超过10％的杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有5％或不超过5％的杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有3％或不超过3％的杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有1％或不超过1％的杂质。在另一种变型中，提供基本上纯化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有0.5％或不超过0.5％的杂质。在其他变型中，基本上纯化合物的组合物意指组合物含有不超过15％或优选的不超过10％或更优选不超过5％或甚至更优选不超过3％且最优选不超过1％杂质，所述杂质可以是呈不同立体化学形式的化合物。例如，基本上纯(S)化合物的组合物意指组合物含有不超过15％或不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％的(R)形式的化合物。
在一种变型中，本文中的化合物是针对施用至个体(诸如人)而制备的合成化合物。在另一种变型中，提供含有呈基本上纯形式的化合物的组合物。在另一种变型中，本发明涵盖包含本文详述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在另一种变型中，提供施用化合物的方法。纯化形式、药物组合物和施用化合物的方法适用于本文中详述的任何化合物或其形式。
化合物可根据任何可利用的递送路径配制，包括口服、粘膜(例如鼻、舌下、阴道、经颊或直肠)、胃肠外(例如肌肉内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。可使用合适的载体配制化合物以提供递送形式，所述递送形式包括但不限于片剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖衣锭、口含锭、口香糖、分散液、栓剂、软膏、泥敷剂(cataplasms/poultices)、糊剂、粉末、敷料、乳膏、溶液、贴剂、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂。
可使用一种或多种本文所述化合物、通过将作为活性成分的所述或所述化合物与药学上可接受的载体(诸如上述那些)合并来制备制剂，诸如药物制剂。取决于系统的治疗形式(例如经皮贴剂相对于口服片剂)，载体可呈各种形式。另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包含化合物的制剂还可含有具有有价值的治疗性质的其他物质。药物制剂可通过已知药物方法制备。合适的制剂可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,第21版(2005)中，所述文献以引用的方式并入本文。
如本文所述的化合物可以普遍接受的口服组合物形式(诸如片剂、包衣片剂以及硬壳或软壳凝胶胶囊、乳液或悬浮液)施用至个体(例如人)。可用于制备此类组合物的载体的实例是乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。可接受的用于软壳凝胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂以及用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所述的任何化合物可配制成所描述的任何剂型中的片剂，例如，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可配制成10mg片剂。
还描述包含本文所提供的化合物的组合物。在一种变型中，所述组合物包含化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一种变型中，提供基本上纯化合物的组合物。
使用方法
本发明的化合物和组合物(诸如含有本文提供的任何式的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物)可用于如本文所提供的施用和治疗方法中。所述化合物和组合物还可用于体外方法中，诸如体外将化合物或组合物施用至细胞用于筛选目的和/或用于进行质量控制测定的方法。
在一个方面，提供一种治疗有需要的个体的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其任何变型，例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个方面，个体是人。诸如人的个体可能需要治疗，诸如患有或疑似患有纤维化疾病的人。在本文详述的方法的一个方面中，所述方法不包括使用表1x的化合物。在另一方面中，本文所述的方法包括使用表1X的化合物。
在另一方面中，提供一种延迟个体(如人)的纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述个体处于发展纤维化疾病的风险中。应了解，延迟发展可涵盖预防(在个体未发展纤维化疾病的情况下)。在一个方面，处于发展纤维化疾病的风险中的个体具有或疑似具有发展纤维化疾病的一种或多种风险因素。纤维化疾病的风险因素可包括个体的年龄(例如中年或老年人)、炎症的存在、具有与纤维化疾病发展相关的一种或多种基因组分、诸如用据信与易患纤维化(例如放射学)有关的药物或程序治疗或据信与纤维化有关的医学疾患的医疗史、吸烟史、职业和/或环境因素的存在(诸如暴露于与纤维化疾病的发展有关的污染物)。
在一些实施方案中，纤维化疾病是组织纤维化，诸如肺(肺纤维化)、肝脏、皮肤、心脏(心脏纤维化)、肾脏(肾纤维化)或胃肠道(胃肠纤维化)。
在一些实施方案中，纤维化疾病是肺纤维化，例如特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施方案中，纤维化疾病是肝纤维化，例如感染性肝纤维化(因病原体所致，诸如HCV、HBV或寄生虫，诸如血吸虫病)、NASH、酒精性脂肪变性诱导的肝纤维化以及肝硬化。
在另一个方面，提供一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式(I)化合物或其任何变型，例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐。在一个方面，所述个体是人。所述个体(如人)可能需要治疗，如患有或疑似患有肝纤维化的人。在一些实施方案中，所述肝纤维化是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪变性或感染(如病毒性肝炎，其可由HCV或HBV引起，或寄生虫肝炎，其可由血吸虫病引起)的结果或与其相关。在本文详述的方法的一个方面，所述方法不包括使用表1x的化合物。在另一个方面，本文描述的方法包括使用表1X的化合物。
在另一方面，提供式(I)化合物或其任何变型(例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐)，其用于治疗肝纤维化。
还提供式(I)化合物或其任何变型(例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐)在制造用于治疗肝纤维化的药剂中的用途。
在另一方面中，提供一种延迟个体(如人)的纤维化疾病的发作和/或发展的方法，所述个体处于发展纤维化疾病的风险中。应了解，延迟发展可涵盖预防(在个体未发展纤维化疾病的情况下)。处于发展纤维化疾病的风险中的个体具有或疑似具有发展纤维化疾病的一种或多种风险因素。纤维化疾病的风险因素可包括个体的年龄(例如中年或老年人)、肝中炎症的存在、具有与肝纤维化的发展相关的一种或多种遗传组分、诸如用据信与易患肝纤维化相关的药物或程序治疗或据信与肝纤维化相关的医学疾患(如非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酗酒、酒精性脂肪变性或肝感染(如病毒性肝炎，其可由HCV或HBV引起，或寄生虫肝炎，其可由血吸虫病引起)的医疗史、吸烟史、职业和/或环境因素的存在(诸如暴露于与肝纤维化的发展相关的污染物)。
在一些实施方案中，纤维化疾病是胆道纤维化。
在一些实施方案中，纤维化疾病是肾脏纤维化，例如糖尿病性肾硬化、高血压肾硬化、病灶性节段性肾小球硬化(“FSGS”)以及造影剂诱导的肾病变所致的急性肾脏损伤。
在一些实施方案中，纤维化疾病是全身性和局部硬化症或硬皮病、瘢痕瘤和肥厚性疤痕，或外科手术后粘连。
在一些实施方案中，纤维化疾病是动脉粥样硬化或再狭窄。
在一些实施方案中，纤维化疾病是胃肠纤维化，例如克罗恩氏病。
在一些实施方案中，纤维化疾病是心脏纤维化，例如心肌梗塞后诱导的纤维化和遗传性心肌病。
在一个方面，提供式(I)化合物或其任何变型(例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐)，其用于治疗纤维化疾病。
还提供式(I)化合物或其任何变型(例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐)在制造用于治疗纤维化疾病的药剂中的用途。
在另一方面中，提供一种抑制个体中的αvβ1整联蛋白的方法，所述方法包括施用式(I)化合物或其任何变型，例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐。
还提供一种抑制细胞中的TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用式(I)化合物或其任何变型，例如式(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(III)、(III-1)、(III-2)、(IV)、(IV-1)或(IV-2)化合物、选自表1中的化合物编号1-86的化合物、选自表2中的化合物编号87-126的化合物，或其药学上可接受的盐。
在一个方面，在任一所述方法中，个体是人，诸如需要所述方法的人。个体可以是已被诊断患有或疑似患有纤维化疾病的人。个体可以是未患有可检测的疾病、但具有发展纤维化疾病的一种或多种风险因素的人。
药盒
本发明还提供用于执行本发明的方法的药盒，所述药盒包括一种或多种本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的药理学组合物。药盒可使用本文所公开的任何化合物。在一种变型中，药盒使用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。药盒可用于本文所述的任一种或多种用途，并且相应地可含有用于治疗纤维化疾病的使用说明书。在一些实施方案中，药盒含有用于治疗肝纤维化的说明书。
药盒通常包括合适的包装。药盒可包括含有本文所述的任何化合物的一个或多个容器。各种组分(如果存在超过一种组分)可封装于独立容器中，或在交叉反应性和存放期允许的情况下，可将一些组分合并于一个容器中。药盒中的一种或多种组分可以是无菌的和/或可包含于无菌包装内。
药盒可呈单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或次单位剂量。例如，可提供含有足够剂量的如本文所公开的化合物(例如治疗有效量)和/或第二药物活性化合物的药盒，所述第二药物活性化合物适用于本文详述的疾病(例如纤维化)以便在延长的时间段(诸如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间)内有效治疗个体。药盒还可包括化合物的多个单位剂量和使用说明书，并且足量包装以供药房(例如医院药房和混配药房)储存和使用。
关于本发明的方法中的各组分的使用，药盒可任选地包括一组说明书，通常是书面说明书，但是含有说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)也可接受，其涉及本发明的方法的组分的使用。药盒所包括的说明书通常包括关于各组分及其施用至个体的信息。
示例性实施方案
本发明通过以下实施方案进一步描述。适当且可行时，各实施方案的特征可与任一其他实施方案组合。
实施方案1.一种式(I)化合物：
或其盐，其中：
R1是C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中R1的C6-C14芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R10取代；
R2是含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基或-NH-R3，其中R2的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
R3是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R3的5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
-A-L-是-A1-L1-、-A2-L2-或A3；
A1是C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A1的C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R10取代；
A2是C3-C8亚烷基或C3-C8亚烯基，其中A2的C3-C8亚烷基和C3-C8亚烯基独立地任选地被R9取代；
A3是C5-C10亚烷基或C5-C10亚烯基，其中A3的C5-C10亚烷基和C5-C10亚烯基独立地任选地被R9取代；
L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-、-X1-Z-O-Y1-X1-、-N(R4)-Z-、-N(R4)-Z-X1-、X2、-X2-Y1-、Y2或-Y2-X2-；
L2是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个X1独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X1的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R10取代；
每个X2独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X2的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R9取代；
每个Y1独立地是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个Y2独立地是任选地被R10取代的3至4元饱和亚杂环基；
每个Z独立地是-CR5aR5b-；
每个R4、R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR12R13、-NO2、-C＝NH(OR11)、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-P(O)(OR12)(OR13)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、-S(O)R14、-S(O)2R14、-P(O)(OR14)(OR15)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R10独立地是氧代或R9；
R11独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17、-P(O)(OR16)(OR17)或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
或R12和R13与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
R14和R15各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；并且
R16和R17各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R16和R17与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；
其限制条件是所述化合物不同于表1X中的化合物及其盐。
实施方案2.如实施方案1的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环C9-C14芳基或任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。
实施方案3.如实施方案1或2的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。
实施方案4.如实施方案3的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的吲唑基、任选地被R10取代的苯并咪唑基或任选地被R10取代的苯并噁唑基。
实施方案5.如实施方案1的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的苯基。
实施方案6.如实施方案1的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的5或6元单环杂芳基。
实施方案7.如实施方案1至6中任一项的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是-A1-L1-。
实施方案8.如实施方案7的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C6-C14亚芳基。
实施方案9.如实施方案7的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C3-C8亚环烷基。
实施方案10.如实施方案7的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的5至10元亚杂芳基。
实施方案11.如实施方案7的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的3至12元亚杂环基。
实施方案12.如实施方案7的化合物或其盐，其中A1是选自由以下组成的组：1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,1-亚环丙基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基、1,3-亚氮杂环丁烷基、1,3-亚吡咯烷基和2,5-苯并[d]亚噁唑基。
实施方案13.如实施方案7至12中任一项的化合物或其盐，其中L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-X1-Y1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-或-X1-Z-O-Y1-。
实施方案14.如实施方案13的化合物或其盐，其中Z是-CR5aR5b-，其中R5a和R5b中的每一者是H。
实施方案15.如实施方案13的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH(CH3)-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、
其中波形线表示与母体分子的连接点。
实施方案16.如实施方案7至12中任一项的化合物或其盐，其中L1是-N(R4)-Z-或-N(R4)-Z-X1-。
实施方案17.如实施方案16的化合物或其盐，其中R4是H并且Z是-CR5aR5b-，其中R5a和R5b中的每一者是H。
实施方案18.如实施方案17的化合物或其盐，其中L1是-NH-C(CH3)2-(CH2)2-。
实施方案19.如实施方案7至12中任一项的化合物或其盐，其中L1是X2或-X2-Y1-。
实施方案20.如实施方案19的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CF2-(CH2)3-和其中波形线表示与母体分子的连接点。
实施方案21.如实施方案7至12中任一项的化合物或其盐，其中L1是Y2或-Y2-X2-。
实施方案22.如实施方案21的化合物或其盐，其中Y2是任选地被R10取代的4元饱和亚杂环基。
实施方案23.如实施方案21的化合物或其盐，其中Y2是1,3-亚氮杂环丁烷基。
实施方案24.如实施方案21的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：其中波形线表示与母体分子的连接点。
实施方案25.如实施方案1至6中任一项的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是-A2-L2-或A3。
实施方案26.如实施方案25的化合物或其盐，其中A2是任选地被R9取代的C3-C8亚烷基。
实施方案27.如实施方案25的化合物或其盐，其中A3是任选地被R9取代的C5-C10亚烯基。
实施方案28.如实施方案25的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是选自由以下组成的组：-CH2(CH2)5CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH＝CH-(CH2)3CH2-和其中波形线表示与母体分子的连接点。
实施方案29.如实施方案1至28中任一项的化合物或其盐，其中R2是任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基或任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基。
实施方案30.如实施方案29的化合物或其盐，其中R2是选自由以下组成的组：5,6,7,8-四氢-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基和2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
实施方案31.如实施方案1至28中任一项的化合物或其盐，其中R2是-NH-R3。
实施方案32.如实施方案31的化合物或其盐，其中R3是任选地被R10取代的含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基。
实施方案33.如实施方案32的化合物或其盐，其中R3是选自由以下组成的组：4,5-二氢-1H-咪唑基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、4,5-二氢噻唑基、3,4,5,6-四氢吡嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基。
实施方案34.如实施方案31的化合物或其盐，其中R3是任选地被R10取代的吡啶基。
实施方案35.如实施方案34的化合物或其盐，其中R3是选自由以下组成的组：4,5-二氢-1H-咪唑基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、4,5-二氢噻唑基、3,4,5,6-四氢吡嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基。
实施方案36.如实施方案1的化合物，其中所述化合物选自表1中的化合物编号1-86或其盐。
实施方案37.一种药物组合物，其包含如实施方案1至36中任一项的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方案38.一种治疗有需要的个体的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如实施方案1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案39.如实施方案38的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。
实施方案40.一种药盒，其包扩如实施方案1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案41.如实施方案40的药盒，其还包括用于治疗纤维化疾病的说明书。
实施方案42.一种抑制个体中的αvβ1整联蛋白的方法，所述方法包括施用如实施方案1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案43.一种抑制细胞中的TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用如1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案44.如实施方案1至36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗纤维化疾病的药剂中的用途。
合成实施例
所述合成实施例中的化学反应可容易调适以制备本发明的许多其他化合物，并且本发明化合物的替代制备方法被视为属于本发明的范围内。例如，通过对本领域技术人员显而易见的修改可成功地进行根据本发明的未举例说明的化合物的合成，例如通过适当地保护干扰基团、通过使用本领域中已知的除所述那些试剂以外的其他合适的试剂或通过对反应条件进行常规修改。或者，本文所公开或本领域中已知的其他反应被认是适用于制备本发明的其他化合物。
实施例1
(S)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
化合物1a-int：向2-氨基烟醛(50g，409.4mmol)于EtOH(600mL)中的混合物中添加4-氧代戊酸乙酯(59.02g，409.4mmol，58.44mL)和L-脯氨酸(23.57g，204.7mmol)。使反应物在80℃下回流12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.5)显示反应完成。浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化残余物，获得纯产物化合物1a-int。LCMS(ESI+):m/z＝231.0(M+H)+,RT＝0.72分钟。
化合物1b-int：在N2下，向化合物1a-int(39g，169.37mmol)于MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(12g)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在H2(50psi)下、在50℃下搅拌6小时。TLC(PE:EtOAc＝10:1，Rf＝0.6)指示化合物1a-int完全耗尽。通过过滤移除催化剂且用MeOH(500mL)洗涤2次。在减压下浓缩混合物，得到化合物1b-int，其不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物1c-int：在25℃下，将化合物1b-int(36.00g，153.66mmol)添加至Boc2O(300mL)中。在50℃下搅拌反应混合物12小时。LCMS指示所需产物且反应完成。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化粗产物，获得纯化合物1c-int。LCMS(ESI+):m/z＝335.2(M+H)+,RT＝0.64分钟。
化合物1d-int：在0℃下，向化合物1c-int(20g，59.81mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加LiBH4(2.61g，119.62mmol)。反应物在30℃下搅拌30分钟且在40℃下搅拌5小时。TLC(PE:EtOAc＝10:1，Rf＝0.5)指示化合物1c-int完全耗尽。通过LCMS检测到所需产物。将混合物倾入饱和NH4Cl(500mL)中。用EtOAc(500mL)萃取产物。有机层用盐水(200mL)洗涤，经NaSO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化粗产物，获得化合物1d-int。LCMS(ESI+):m/z＝335.2(M+H)+,RT＝0.695分钟；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 1.29(t,J＝7.02Hz,1H)1.56(s,8H)1.54-1.57(m,1H)1.92-1.99(m,4H)2.75(t,J＝6.58Hz,2H)2.92(t,J＝6.58Hz,2H)3.66-3.74(m,2H)3.75-3.82(m,2H)4.19-4.33(m,1H)4.25(br s,1H)6.86(d,J＝7.45Hz,1H)7.34(d,J＝7.45Hz,1H)。
化合物1e-int：在0℃，在N2下，向1d-int(3g，10.26mmol)和(2S)-2-(苯甲氧羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(4.06g，12.31mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加ADDP(6.47g，25.65mmol)。在0℃，向反应混合物中逐滴添加Bu3P(5.19g，25.65mmol，6.33mL)。添加完成之后，在搅拌下允许反应混合物经2小时升温至20℃，然后在40℃维持12小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.2)指示1d-int(3g，10.26mmol)有剩余，但检测到一些新斑点。LCMS指示存在1e-int。浓缩混合物，得到粗产物。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化粗产物，获得纯化合物1e-int。LCMS(ESI+):m/z＝604.3(M+H)+；RT:2.355分钟。
化合物1f-int：向化合物1e-int(3.00g，4.97mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在30℃、在H2(15psi)下搅拌3小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.3)指示化合物1e-int完全耗尽。LCMS指示存在所需产物。过滤产物且在减压下浓缩。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝1:1至10:1)纯化粗产物，得到化合物1f-int。LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)+；RT＝0.63分钟。
化合物1g-int：化合物1f-int(200mg，425.92umol)、苯甲酸(52.01mg，425.92umol)、EDCI(106.14mg，553.7umol)、HOBt(74.82mg，553.7umol)和DIEA(82.57mg，638.88umol)于DMF(2mL)中的溶液在25℃下搅拌10小时。LCMS显示存在1g-int。将反应物倾入水(10mL)中且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且在减压下蒸发。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝5:1，Rf＝0.5)纯化粗产物，得到化合物1g-int。LCMS(ESI+):m/z 574.3(M+H)+,RT:0.95分钟。
化合物1h-int：化合物1g-int(90mg，156.88umol)于HCl/EtOAc(10mL)中的溶液在25℃下搅拌12小时。LCMS显示存在所需产物。真空移除溶剂，得到化合物1h-int。粗产物直接用于下一步骤。LCMS(ESI+):m/z 474.2(M+H)+,RT:0.84分钟。
实施例1：在25℃下，向化合物1h-int(100mg，196.07umol)于THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(41.14mg，980.35umol)。在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示存在所需产物。使用10％柠檬酸将反应混合物调节至pH 6且移除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例1。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(T＝0时的B 15％至T＝10分钟时的45％梯度)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.71-7.75(m,2H)7.49-7.55(m,2H)7.40-7.46(m,2H)7.19(d,J＝8.60Hz,2H)6.78(d,J＝8.60Hz,2H)6.60(d,J＝7.28Hz,1H)4.80(dd,J＝9.48,4.85Hz,1H)4.00(t,J＝5.73Hz,2H)3.45-3.51(m,2H)3.24-3.30(m,2H)3.03(dd,J＝13.89,9.70Hz,1H)2.87(t,J＝7.50Hz,2H)2.79(t,J＝6.28Hz,2H)2.09-2.17(m,2H)1.94(quin,J＝5.95Hz,2H)；LCMS(ESI+):m/z 460.(M+H)+,RT:2.2分钟；HPLC纯度:99.6％,RT:5分钟；手性SFC纯度:97.5％,对映体过量值:95.0％,RT:3.0分钟。
实施例2
(S)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例2
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例2，但其中用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(梯度：T＝0时，％B：20；T＝12分钟：50％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.95(s,1H)8.20(s,1H)7.88-7.90(d,J＝8.80Hz,1H)7.79-7.81(d,J＝8.80Hz,1H)7.51-7.53(d,J＝7.20Hz,2H)7.20-7.22(d,J＝8.40Hz,2H)6.78-6.80(d,J＝8.40Hz,2H)6.58-6.60 7.20-7.22(d,J＝8.40Hz,1H)4.80(m,1H)4.07(s,3H)3.98-4.01(t,J＝5.73Hz,2H)3.46-3.49(t,J＝5.51Hz,2H)3.31(m,1H)3.04-3.10(m,1H)2.77-2.88(m,4H)2.10-2.14(m,2H)1.91-1.94(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z 513.6(M+H)+,RT:1.83分钟；HPLC纯度:99.1％,RT:2.95分钟；手性SFC纯度:95.3％,对映体过量值:90.58％,RT:2.5分钟。
实施例3
(S)-2-(5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例3
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例3，但其中用5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(梯度：T＝0时的％B：23；T＝10分钟：53)；柱：Luna C18 100*30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 1.95(br s,2H)2.08-2.17(m,2H)2.81(br s,2H)2.87(br t,J＝7.89Hz,2H)3.14(dd,J＝14.03,7.89Hz,1H)3.26-3.30(m,1H)3.28(br s,1H)3.49(br s,2H)3.98(br d,J＝5.26Hz,2H)6.56-6.64(m,1H)6.73-6.78(m,2H)6.89-6.95(m,1H)6.92(d,J＝2.19Hz,1H)7.06(s,1H)7.04-7.07(m,1H)7.10-7.17(m,2H)7.54(brs,1H)8.88-9.01(m,1H)8.95(br s,1H)9.21-9.29(m,1H)9.25(s,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝512.1(M+H)+,RT:2.6分钟。
实施例4
(S)-2-(6-苯基吡嗪-2-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例4
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例4，但其中用6-苯基吡嗪-2-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：30；T＝12分钟：60)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.41(s,1H),9.05(s,1H),8.19(br d,J＝7.50Hz,2H),7.54(br d,J＝6.39Hz,3H),7.13(br d,J＝8.16Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),7.06(brd,J＝7.28Hz,1H),6.72(br d,J＝8.38Hz,2H),6.26(d,J＝7.06Hz,1H),4.61(br t,J＝5.95Hz,1H),3.80(br t,J＝6.06Hz,2H),3.22(br t,J＝5.18Hz,2H),3.16(br d,J＝5.95Hz,2H),2.56(br d,J＝5.95Hz,4H),1.86-1.95(m,2H),1.72(br d,J＝4.85Hz,2H)；LCMS(ESI+):m/z 538.1.(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:97.8％,RT＝5.1分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝2.8分钟。
实施例5
(S)-2-(2,6-二氯-4-氰基苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例5
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例5，但其中用2,6-二氯-4-氰基苯甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：20％；T＝11.5分钟时：50％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.83(s,2H),7.56(d,J＝7.50Hz,1H),7.19(d,J＝8.60Hz,2H),6.73-6.84(m,2H),6.62(d,J＝7.50Hz,1H),4.88-4.93(m,1H),4.00(t,J＝5.84Hz,2H),3.42-3.53(m,2H),3.22(dd,J＝14.22,5.18Hz,1H),2.83-2.96(m,3H),2.80(t,J＝6.28Hz,2H),2.07-2.22(m,2H),1.93(dt,J＝12.02,5.90Hz,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝553.0(M+H)+；RT:2.3分钟；HPLC纯度:100％,RT:4.9分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.0分钟。
实施例6
(S)-2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例6
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例6，但其中用2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：21％；T＝10分钟：51％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.62-7.63(m,1H),7.54-7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.42-7.46(m,2H),7.17-7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.78-6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.61-6.63(d,J＝7.6Hz,1H),4.82(m,1H),4.01-4.03(t,2H),3.47-3.50(t,2H),3.15(dd,1H),2.87-2.98(m,3H),2.79-2.82(t,2H),2.15(m,2H),1.93-1.96(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝546.1(M+H)+,RT:2.3分钟；HPLC纯度＝99.6％RT:4.9分钟；手性SFC纯度:94.5％,对映体过量值:89.0％,RT:6.3分钟。
实施例7
(S)-2-(2,6-二氟苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例7
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例7，但其中用2,6-二氟苯甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：20％；T＝11.5分钟时：45％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.60(d,J＝7.50Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),2.85(t,J＝6.17Hz,2H),7.23(d,J＝8.60Hz,2H),7.05(t,J＝8.05Hz,2H),6.84(d,J＝8.60Hz,2H),6.67(d,J＝7.28Hz,1H),4.78-4.83(m,1H),4.08(t,J＝5.84Hz,2H),3.51-3.56(m,2H),3.26(dd,J＝14.00,5.18Hz,1H),3.00(dd,J＝14.00,8.93Hz,1H),2.94(t,J＝7.50Hz,2H),2.15-2.24(m,2H),1.99(quin,J＝5.95Hz,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝496.1(M+H)+,RT＝2.2分钟；HPLC纯度:99.1％,RT:4.5分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.0分钟。
实施例8
(S)-2-(2-甲基嘧啶-4-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例8
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例8，但其中用2-甲基嘧啶-4-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：17％；T＝11.5分钟时：47％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.86(d,J＝5.0Hz,1H)7.81(d,J＝5.0Hz,1H)7.53(d,J＝7.2Hz,1H)7.06-7.15(m,2H)6.71-6.79(m,2H)6.59(d,J＝7.2Hz,1H)4.77-4.81(m,1H)3.97(t,J＝5.8Hz,2H)3.42-3.50(m,2H)3.22-3.27(m,1H)3.08-3.16(m,1H)2.82-2.89(m,2H)2.78(t,J＝6.1Hz,2H)2.72(s,3H)2.05-2.16(m,2H)1.86-1.96ppm(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝575.5(M+H)+,RT＝2.1分钟；HPLC纯度＝100％,RT:4.3分钟；手性SFC纯度:95.7％,对映体过量值:91.2％,RT:3.8分钟。
实施例9
(S)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例9
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例9，但其中用1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：15％；T＝12分钟：45％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.09(s,1H),8.19(d,J＝0.88Hz,1H),7.94-7.98(m,1H),7.84-7.89(m,1H),7.52(d,J＝7.28Hz,1H),7.21(d,J＝8.60Hz,2H),6.79(d,J＝8.60Hz,2H),6.59(d,J＝7.28Hz,1H),4.82-4.85(m,1H),4.09(s,3H),3.99(t,J＝5.84Hz,2H),3.44-3.50(m,2H),3.27-3.30(m,1H),3.08(br d,J＝9.70Hz,1H),2.86(d,J＝7.72Hz,2H),2.76-2.82(m,2H),2.08-2.17(m,2H),1.87-1.97ppm(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝514.2(M+H)+,RT＝1.8分钟；HPLC:RT＝3.1分钟,纯度:100％；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝3.3分钟.
实施例10-12
(S)-2-(苯并[d]噁唑-5-甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸(实施例10)的合成
实施例10
(S)-2-(3-氨基-4-羟基苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸(实施例11)
实施例11
(S)-2-(3-甲酰胺基-4-羟基苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸(实施例12)
实施例12
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例10、11和12，但其中用苯并[d]噁唑-5-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。随后如同实施例1用LiOH处理，形成呈可分离混合物形式的实施例10、11和12。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：10％；T＝12分钟时：40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
实施例10:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.81(s,1H),8.75(br d,J＝8.16Hz,1H),8.24(s,1H),7.86-7.92(m,1H),7.79-7.84(m,1H),7.20(d,J＝8.60Hz,2H),6.98(d,J＝7.06Hz,1H),6.78(d,J＝8.60Hz,2H),6.32(br s,1H),6.22(d,J＝7.28Hz,1H),4.50-4.60(m,1H),3.86(br t,J＝6.39Hz,2H),3.19(br s,2H),3.09(br d,J＝4.19Hz,1H),3.00(br d,J＝10.80Hz,1H),2.51-2.60(m,4H),1.89-1.99(m,2H),1.70(quin,J＝5.73Hz,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝501.1(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:99.5％,RT:2.3分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝2.6分钟。
实施例11:1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.59(d,J＝1.98Hz,1H),7.48-7.57(m,2H),7.15(d,J＝8.60Hz,2H),6.93(d,J＝8.60Hz,1H),6.76(d,J＝8.60Hz,2H),6.58(d,J＝7.28Hz,1H),4.74(dd,J＝9.26,5.07Hz,1H),3.98(t,J＝5.84Hz,2H),3.42-3.49(m,2H),3.23(dd,J＝14.11,5.07Hz,1H),3.01(dd,J＝14.00,9.37Hz,1H),2.85(t,J＝7.50Hz,2H),2.77(t,J＝6.28Hz,2H),2.07-2.16(m,2H),1.92(quin,J＝5.95Hz,1H),1.87-1.96(m,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝491.1(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:100％,RT:3.0分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝2.5分钟。
实施例12:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.59(s,1H),8.44(d,J＝2.20Hz,1H),8.24-8.29(m,2H),7.39(dd,J＝8.38,2.21Hz,1H),7.15(d,J＝8.60Hz,2H),6.98(d,J＝7.28Hz,1H),6.84(d,J＝8.38Hz,1H),6.76(d,J＝8.82Hz,2H),6.34(br s,1H),6.22(d,J＝7.28Hz,1H),4.41-4.50(m,1H),3.86(t,J＝6.28Hz,2H),3.19(br s,2H),3.04(br dd,J＝13.78,4.52Hz,1H),2.95(br dd,J＝13.78,9.81Hz,1H),2.49-2.57(m,4H),1.89-1.97(m,2H),1.66-1.74(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝519.1(M+H)+,RT:1.9分钟；HPLC纯度:92.7％,RT:3.8分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝3.5分钟。
实施例13
(S)-2-(异烟酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例13
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例13，但其中用异烟碱酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：10％；T＝12分钟时：40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 8.76(br d,J＝3.97Hz,2H),7.85(d,J＝6.17Hz,2H),7.54(d,J＝7.50Hz,1H),7.19(d,J＝8.60Hz,2H),6.80(d,J＝8.60Hz,2H),6.60(d,J＝7.28Hz,1H),4.81-4.84(m,1H),4.00(t,J＝5.84Hz,1H),3.94-4.07(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.33-3.37(m,1H),3.27-3.30(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.02(dd,J＝14.11,9.92Hz,1H),2.87(t,J＝7.61Hz,2H),2.80(t,J＝6.17Hz,1H),2.76-2.83(m,1H),2.06-2.21(m,2H),1.94(quin,J＝5.95Hz,2H)；HPLC纯度:98.2％,RT:3.3分钟；LCMS(ESI+):m/z＝460.1(M+H)+,RT＝1.8分钟；手性SFC纯度:99.7％,对映体过量值:99.3％,RT＝3.4分钟。
实施例14
(S)-2-(烟酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例14
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例14，但其中用烟碱酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：10％；T＝12分钟时：40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.93(s,1H),8.88-8.90(d,J＝8.00Hz,1H),8.69-8.70(d,J＝4.00Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.19-7.21(d,J＝8.40Hz,2H),7.00-7.02(d,J＝7.60Hz,1H),6.80-6.82(d,J＝8.40Hz,2H),6.39(s,1H),6.24-6.26(d,J＝7.20Hz,1H),4.53-4.59(m,1H),3.87-3.90(m,2H),3.22(m,1H),3.10-3.13(m,1H),2.93-2.99(m,1H),2.55-2.60(m,4H),1.95-1.99(m,2H),1.72-1.74(m,2H)；HPLC纯度:99.7％,RT:3.3分钟；LCMS(ESI+):m/z＝461.1(M+H)+,RT＝1.9分钟；手性SFC纯度:98.0％,对映体过量值:96.0％,RT＝3.0分钟。
实施例15
(S)-2-(3,5-二氯异烟酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例15
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例15，但其中用3,5-二氯异烟碱酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：10％；T＝12分钟时：40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.19(d,J＝8.38Hz,1H),8.60(s,2H),7.14(d,J＝8.60Hz,2H),7.00(d,J＝7.28Hz,1H),6.79(d,J＝8.60Hz,2H),6.33(br s,1H),6.24(d,J＝7.28Hz,1H),4.61(td,J＝8.88,4.96Hz,1H),3.89(t,J＝6.39Hz,2H),3.20(br s,2H),3.04(dd,J＝14.00,4.96Hz,1H),2.82(dd,J＝14.00,9.37Hz,1H),2.51-2.60(m,4H),1.91-2.01(m,2H),1.67-1.76(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝529.2(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:97.8％,RT:4.4分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝2.5分钟。
实施例16
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
实施例16
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例16，但其中用2,6-二氯苯甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：AcN(梯度％B：T＝0时：25％；T＝12分钟时：45％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 1.93-1.89(m,2H)2.12-2.09(m,2H)2.86-2.76(m,4H)2.96-2.87(m,1H)3.21-3.16(m,1H)3.46(t,J＝6.0Hz,2H)3.97(d,J＝5.6Hz,2H)4.86-4.85(m,1H)6.60(d,J＝8.0Hz,1H)6.74(d,J＝8.4Hz,2H)7.20(d,J＝8.4Hz,2H)7.35-7.30(m,3H)7.52(d,J＝6.4Hz,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝528.1(M+H)+,RT:2.25分钟；HPLC纯度:100％,RT:4.7分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.7分钟。
实施例17
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((4-甲基-3-氧代-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物17a：含有51e(150mg，0.34mmol)和53c(54mg，0.34mmol)的EtOH(5mL)在回流下加热3小时。LCMS显示形成所需产物，TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1，Rf＝0.22)显示新产物斑点。浓缩混合物且通过制备型TLC(EtOAc:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到17a。
实施例17：含有17a(95mg，0.17mmol)和LiOH.H2O(14.5mg，0.35mmol)的THF(5mL)/H2O(1mL)在20℃下搅拌2小时。LCMS显示存在实施例17。浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例17。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：10％；T＝12分钟：45％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.49-7.61(m,3H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),6.99-7.08(m,2H),5.09(br s,1H),4.16-4.24(m,2H),3.88(s,3H),3.56-3.67(m,2H),3.50(dt,J＝3.31,1.65Hz,4H),3.41(dd,J＝14.11,5.29Hz,1H),3.15(dd,J＝14.11,9.26Hz,1H),1.99-2.09(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝535.0(M+H)+,RT:2.3分钟；HPLC纯度:97.3％,RT:7.6分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.0分钟。
实施例18
2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
化合物18a-int：在5℃-10℃下，向2,6-二氯苯甲酸(2.29g，12mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加EDCI(2.3g，12mmol)、HOBt(1.62g，12mmol)和TEA(2.02g，20mmol，2.77mL)。在5℃-10℃搅拌混合物1小时，接着添加含有(2S)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(3.6g，16.06mmol)的DMF(20mL)且在10℃-20℃搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.5)指示反应完成。将混合物倾入水(100mL)中，用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机层用1NHCl(100mL)、H2O(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，接着浓缩，得到粗产物，自PE:DCM＝10:1中结晶，得到18a-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.28-7.34(m,3H),7.08(d,J＝8.53Hz,2H),6.72-6.77(m,2H),6.28(d,J＝7.78Hz,1H),5.15(dt,J＝8.00,5.60Hz,1H),4.82(s,1H),3.75-3.78(m,3H),3.21(d,J＝5.65Hz,2H)。
化合物18b-int：在20℃下向(2-氯吡啶-3-基)甲醇(50g，348mmol)于无水DCM(500mL)中的溶液中添加PBr3(94.3g，348mmol)。在20℃下搅拌反应混合物2小时。LCMS指示检测到18b-int。在0℃缓慢添加水(50mL)。接着添加饱和K2CO3水溶液直至pH 7。分离有机层且用DCM(200mL)萃取水相。浓缩有机层，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1至5:1)纯化，得到18b-int；1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.81(s,2H),7.56(d,J＝7.50Hz,1H),7.19(d,J＝8.60Hz,2H),6.73-6.84(m,2H),6.62(d,J＝7.50Hz,1H),4.88-4.93(m,1H),4.00(t,J＝5.84Hz,2H),3.42-3.53(m,2H),3.22(dd,J＝14.22,5.18Hz,1H),2.83-2.96(m,3H),2.80(t,J＝6.28Hz,2H),2.07-2.22(m,2H),1.93(dt,J＝12.02,5.90Hz,2H)。
化合物18c-int：在-75℃下，向四氢吡喃-2-酮(26.67g，266.38mmol，24.03mL)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，146.51mL，1.10当量)。添加完成之后，在-75℃下搅拌反应混合物0.5小时。向反应混合物中添加化合物18b-int(55.00g，266.38mmol)。反应混合物经3小时升温至-30℃。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(50mL)中，接着分离有机层且浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝10:1至3:1)纯化粗产物，得到18c-int。
化合物18d-int：向THF(100mL)和水(100mL)中的18c-int(22g，97.49mmol)中添加LiOH.H2O(12.27g,292.47mmol)。反应混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到具有所需MS的峰。蒸发THF且向混合物中添加柠檬酸直至达到pH 5。用EtOAc(300mL×3)萃取产物。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈油状的2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-5-羟基-戊酸(23.00g，粗物质)。产物不经纯化即用于下一步骤中。向2-[(2-氯-3-吡啶基)甲基]-5-羟基-戊酸(23.00g，94.38mmol)于DMF(150mL)中的溶液中添加咪唑(12.85g，188.76mmol)和TBDMSCl(21.34g，141.57mmol，17.35mL)。接着在40℃搅拌反应混合物16小时。LCMS指示反应完成。添加水(500mL)且用EtOAc(500mL×2)萃取产物。将合并的有机层浓缩且通过硅胶柱(PE:EtOAc＝10:1至1:2)纯化粗产物，得到化合物18d-int；LCMS(ESI+):m/z＝357.9(M+H)+,RT＝1.5分钟。
化合物18e-int：在20℃，向化合物18d-int(15g，41.91mmol)于甲苯(100mL)中的溶液中添加DPPA(13.84g，50.29mmol，10.90mL)、TEA(12.72g，125.73mmol，17.42mL)和BnOH(13.6g，125.73mmol，13.08mL)。接着在80℃搅拌反应混合物2小时。LCMS指示起始物质完全耗尽。浓缩反应混合物且通过硅胶柱(PE:EtOAc＝20:1至4:1)纯化粗产物，得到化合物18e-int；LCMS(ESI+):m/z＝463.0(M+H)+,RT＝1.7分钟。
化合物18f-int：向含有化合物18e-int(1g，2.16mmol)的THF(20mL)中添加NaH(259.13mg，6.48mmol，60％纯度)。在微波条件下、在100℃下搅拌反应混合物1小时。LCMS显示存在所需产物且反应物耗尽。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶柱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化产物，得到18f-int；LCMS(ESI+):m/z＝293.1(M+H)+,RT＝1.1分钟。
化合物18g-int：向TBAF(1M，8.2mL)中添加含有化合物18f-int(1.2g，4.1mmol)的THF(10mL)且在20℃搅拌反应混合物16小时。LCMS和TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.3)指示反应完成。蒸发溶剂且通过硅胶柱(DCM:MeOH＝1:0至10:1)纯化产物，得到呈黄色油状的3-(2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-1-醇(530mg，2.97mmol，72.53％产率)。将500mg(2.81mmol)此材料溶解于THF和Boc2O(4.91g，22.48mmol，5.16mL)中，接着在50℃下搅拌反应混合物5小时。LCMS和TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成。通过硅胶柱(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化粗产物，得到18g-int；LCMS(ESI+):m/z＝279.0(M+H)+,RT＝0.9分钟。
化合物18h-int：向含有化合物18g-int(110mg，395.19umol)的DCM(2mL)中添加MsCl(54.32mg，474.23umol，36.70uL)和TEA(79.98mg，790.38umol，109.56uL)。反应混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.6)指示反应完成。添加水(1mL)且分离有机层。在减压下蒸发溶剂，得到化合物18h，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物18i-int：向18h-int(120mg，336.66umol)和(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(123.96mg，336.66umol)于DMF(2mL)中的混合物中添加K2CO3(139.59mg，1.01mmol)。反应混合物在110℃下搅拌16小时。LCMS显示反应混合物完成。蒸发溶剂且通过制备型TLC(PE:EA＝1:1，Rf＝0.7)纯化粗产物，得到化合物18i-int；LCMS(ESI+):m/z＝628.1(M+H)+,RT＝1.4分钟。
实施例18：将18i-int(50.00mg，79.55umol)于MeCN(1mL)和H2O(1mL)中的溶液添加至AcOH(9.55mg，159.10umol，9.1uL)和HCl(10N，159.1uL)中。反应混合物在70℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成，接着通过在减压下蒸发来移除溶剂。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例18。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时，％B：20％；T＝12分钟时：50％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.58-7.59(m,1H),7.34-7.35(m,1H),7.33-7.34(m,3H),7.23(d,J＝8.40Hz,2H),6.84(d,J＝8.80Hz,2H),6.70(t,J＝6.80Hz,1H),4.30-4.35(m,1H),4.02(t,J＝5.60Hz,2H),3.29-3.39(m,1H),3.19-3.20(m,1H),2.94-2.97(m,2H),1.83-1.91(M,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝514.0(M+H)+,RT＝2.2分钟；HPLC纯度:99.0％,RT:2.3分钟。手性SFC显示所有四种非对映异构体的等量混合物。
实施例19
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸的合成
化合物19a-int：6-氧代庚酸(25g，173.41mmol)于HCl/MeOH(250mL)中的溶液在80℃下搅拌10小时。LCMS显示存在产物。移除溶剂且将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中。接着，有机层用饱和NaHCO3(150mL)、盐水(150mL)洗涤，接着浓缩，得到19a-int；LCMS(ESI+):m/z＝159.1(M+H)+,RT＝0.51分钟。
化合物19b-int：19a-int(21g，132.75mmol)、2-氨基吡啶-3-甲醛(17.83g，146.03mmol)和L-脯氨酸(7.64g，66.38mmol)于EtOH(200mL)中在80℃下搅拌10小时。LCMS显示形成19b-int。移除溶剂且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1，Rf＝0.3)纯化粗产物，得到19b-int；LCMS(ESI+):m/z＝245.0(M+H)+,RT＝0.75分钟。
化合物19c-int：在0℃，向含有19b-int(8.6g，35.20mmol)的MeOH(100mL)中添加Pd/C(1g)。混合物用N2脱气，接着用H2达到饱和；反应物在0℃-20℃、在H2(50psi)下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.25)显示反应完成。通过过滤移除催化剂且浓缩滤液，得到19c-int。
化合物19d-int：化合物19c-int(8g，32.22mmol)于Boc2O(56.26g，257.76mmol，59.22mL)中的溶液在40℃-60℃下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.5)指示反应完成。将反应混合物施加至硅胶上且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1至1:1，Rf＝0.3)纯化，得到19d-int。
化合物19e-int：向含有19d-int的二噁烷(100mL)/H2O(5mL)中添加LiOH.H2O(2.53g，60.27mmol)；在20℃下搅拌混合物12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.15)指示反应完成。浓缩混合物且将残余物倾入H2O(100mL)和DCM(200mL)中，接着用1N HCl调节至pH6；分离有机层且用DCM(200mL)萃取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥，接着浓缩，得到19e-int。
化合物19f-int：在20℃，向19e-int(10g，29.9mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加EDCI(6.88g，35.88mmol)、HOBt(4.85g，35.88mmol)和TEA(6.05g，59.81mmol，8.29mL)。在10℃-20℃搅拌混合物0.5小时；添加N-甲氧基甲基胺盐酸盐(3.5g，35.88mmol)且在10℃-20℃搅拌混合物2.5小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.5)指示反应在此周期结束时完成。将混合物倾入H2O(100mL)中，用DCM(100mL×2)萃取且合并的有机物经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至2:1)纯化残余物，得到19f-int；LCMS(ESI+):m/z＝378.1(M+H)+,RT＝0.33分钟。
化合物19g-int：在-78℃下，向含有19f-int(7.5g)的THF(120mL)中逐滴添加DIBALH(1M THF溶液，29.8mL)。在-78℃下搅拌混合物3小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.5)指示反应完成。将混合物倾入冰水(100mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，接着移除溶剂，得到19g-int。
化合物19h-int：在0℃，向溴化甲基(三苯基)鏻(13.46g，37.68mmol)于THF(100mL)中的混合物中添加t-BuOK(1M于THF中的溶液，37.68mL，37.68mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时，接着添加19g-int(6g，18.84mmol，1.00当量)。此混合物在20℃下搅拌2小时，此后，TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.43)指示反应完成。混合物用NH4Cl水溶液(1M，40mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，接着浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝10:1)纯化残余物，得到19h-int；LCMS(ESI+):m/z＝317.3(M+H)+,RT＝0.79分钟。
化合物19i-int：向化合物19l-int(2g，6.62mmol)和化合物19h-int(2.09g，6.62mmol)于DCM(200mL)中的混合物中添加格鲁布斯II催化剂(561.95mg，662umol)。混合物用N2净化(3次)，接着在40℃搅拌24小时，此后，TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.50)指示反应完成。浓缩混合物且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1)纯化残余物，得到19i-int；LCMS(ESI+):m/z＝590.4(M+H)+,RT＝0.81分钟。
化合物19j-int：向含有19i-int(390mg，660.41umol)的EtOAc(50mL)中添加Pd/C(50mg，660.41umol)。混合物用N2(3次)净化，接着在20℃-30℃下、在H2气体氛围下搅拌4小时。此后，LCMS指示大部分19i耗尽，因此过滤混合物以移除催化剂。真空浓缩滤液，得到19j-int；LCMS(ESI+):m/z＝592.4(M+H)+,RT＝0.78分钟。
化合物19k-int：含有化合物19j-int(370mg，624.42umol)的TFA/DCM(5mL)在25℃下搅拌10小时；此后，LCMS显示反应完成。移除溶剂，得到19k-int；LCMS(ESI+):m/z＝492.2(M+H)+,RT＝0.92分钟。
化合物19l-int：在20℃下，将含有(2S)-2-氨基戊-4-烯酸甲酯(45g，348.41mmol)的DCM(500mL)逐滴添加至含有TEA(88.14g，871.03mmol，120.74mL)和2,6-二氯苯甲酰氯(21g，100.26mmol，14.38mL)的DCM中。在20℃-40℃下搅拌混合物12小时且倾入H2O(500mL)中。分离有机层且用1N HCl(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤且经Na2SO4干燥。通过在减压下蒸发来移除溶剂且真空干燥，得到19l-int。
实施例19：19k-int(300mg，0.61mmol)和LiOH.H2O(51.13mg，1.22mmol)于THF(5mL)/H2O(5mL)中的溶液在25℃下搅拌10小时。LCMS显示存在实施例19且反应完成。移除溶剂且通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例19。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：15％；T＝10分钟：45％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.59(d,J＝7.28Hz,1H),7.36-7.45(m,3H),6.63(d,J＝7.28Hz,1H),4.63(dd,J＝9.48,4.63Hz,1H),3.47-3.52(m,2H),2.81(t,J＝6.17Hz,2H),2.70(t,J＝7.83Hz,2H),1.90-2.00(m,3H),1.66-1.84(m,3H),1.52(br d,J＝4.85Hz,2H),1.40(br s,6H)；LCMS(ESI+):m/z＝478.0(M+H)+,RT＝2.3分钟；HPLC:RT＝5.0分钟,纯度:92.9％；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝3.3分钟。
实施例20
(S,E)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬-4-烯酸的合成
化合物20a-int：向含有化合物19i-int(200mg，338.67umol)的DCM(40mL)中添加TFA(5mL)；在20℃下搅拌混合物4小时。此后，LCMS指示反应完成。浓缩混合物且将残余物倾入H2O(10mL)和饱和NaHCO3(20mL)中，接着用DCM(50mL×2)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥且浓缩，得到化合物20a。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中；LCMS(ESI+):m/z＝490.3(M+H)+,RT＝0.77分钟。
实施例20：向20a-int(150mg，305.86umol)于THF(2mL)/H2O(2mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(12.83mg，305.86umol)。在20℃搅拌12小时，其后，LCMS显示存在所需产物且反应完成。移除溶剂且通过制备型HPLC纯化粗物质，得到实施例20。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：20％；11.5分钟时：40％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.35-7..41(m,3H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),5.52-5.63(m,1H),4.60-4.64(m,1H),3.44-3.46(m,2H),2.78-2.79(m,2H),2.68-2.76(m,2H)2.64-2.66(m,1H),2.05-2.08(m,2H),1.89-1.92(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.43-1.46ppm(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝476.0(M+H)+,RT＝2.3分钟；HPLC:RT＝4.9分钟,纯度:90.9％；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT＝3.3分钟.
实施例21
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(3-((5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基)氮杂环丁-1-基)苯基)丙酸的合成
化合物21a-int：在0℃，向含有2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基)乙酸(4.8g，22.3mmol)、HOBt(3.62g，26.76mmol)和TEA(5.64g，55.75mmol，7.73mL)的DCM(100mL)中添加EDCI(5.13g，26.76mmol)。在20℃下搅拌混合物1小时，接着添加N-甲氧基甲基胺盐酸盐(2.39g，24.53mmol)。在20℃下搅拌混合物2小时，接着倾入H2O(50mL)中。分离有机层，用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤且经Na2SO4干燥。移除溶剂，得到3-[2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g，19.36mmol，86.8％产率)。在-78℃下，向含有此材料(5.5g)的THF(100mL)中逐滴添加溴(甲基)镁(3.55g，29.81mmol)的THF溶液；在-78℃下搅拌反应物3小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1，Rf＝0.5)指示反应完成。混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭，用EtOAc(100mL×2)萃取，合并的有机层接着经Na2SO4干燥且浓缩，得到21a-int。
化合物21b-int：21a-int(5g，23.44mmol)、2-氨基吡啶-3-甲醛(2.86g，23.44mmol)和L-脯氨酸(1.35g，11.72mmol)于EtOH(80mL)中的混合物在80℃-90℃下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.15)指示反应完成。浓缩混合物且将残余物倾入H2O(50mL)中，接着用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到21b-int。
化合物21c-int：含有21b-int(3.50g，11.69mmol)的HCl/MeOH(4N，40mL)在20℃下搅拌12小时。TLC(PE:EtOAc＝10:1，Rf＝0.15)指示反应完成。浓缩混合物，得到化合物21c-int。
化合物21d-int：向含有21c-int(200mg，1mmol)的DMSO(3mL)中添加(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(610.13mg，1.51mmol)、CuI(38.23mg，200.75umol)、Cs2CO3(654.09mg，2.01mmol)和L-脯氨酸(46.23mg，401.51umol)。混合物在90℃、在N2下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用H2O(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EA＝10:1，0:1)纯化残余物，得到21d-int。
化合物21e-int：向含有21d-int(170mg，356.72umol)的MeOH(10mL)中添加Pd/C(50mg)，接着将混合物在40℃、在H2下搅拌12小时；TLC显示起始物质完全耗尽。过滤混合物且真空浓缩，得到21e-int。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.19-7.37(m,1H),7.15(s,1H),6.98(br d,J＝8.16Hz,2H),6.42-6.48(m,2H),4.01(dt,J＝14.44,7.33Hz,1H),3.66-3.81(m,5H),3.27-3.36(m,2H),3.12(d,J＝1.10Hz,2H),2.96-3.05(m,2H),2.71(br t,J＝6.28Hz,2H),2.29-2.38(m,3H),1.94(dt,J＝11.42,5.65Hz,2H),1.43(s,9H)。
化合物21f-int：向含有21e-int(160mg，332.92umol)的DCM(5.00mL)中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL)，接着在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示反应完成。浓缩混合物，得到21f-int；LCMS(ESI+):m/z＝381.3(M+H)+,RT:0.59分钟。
化合物21g-int：向含有2,6-二氯苯甲酸(60.24mg，315.40umol)的DCM中添加HOBt(35.51mg，262.83umol)和EDCI(65.50mg，341.68umol)，接着搅拌混合物0.5小时。向混合物中添加化合物21f-int(100mg，262.83umol)和Et3N(66.49mg，657.08umol，91.08uL)且在25℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物添加至H2O(10mL)中且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×5)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1)纯化之后，获得21g-int；LCMS(ESI+):m/z＝553.2(M+H)+,RT:0.72分钟。
实施例21：向含有21g-int(70mg，126.47umol)的THF(5mL)/H2O(2mL)中添加LiOH.H2O(15.92mg，379.42umol)。此混合物在40℃下搅拌12小时，之后，LCMS显示反应完成。浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化，得到实施例21。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：20％；T＝10分钟时：40％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.88(s,1H),7.31-7.36(m,3H),7.16(d,J＝8.60Hz,2H),6.49(d,J＝8.38Hz,2H),4.82-4.83(m,1H),4.22(t,J＝7.61Hz,2H),3.99(s,1H),3.73-3.79(m,2H),3.45-3.49(m,2H),3.15(d,J＝5.73Hz,2H),2.91(dd,J＝14.00,9.15Hz,1H),2.83(t,J＝6.17Hz,2H),1.90-1.98(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝539.0(M+H)+,RT:2.2分钟；HPLC纯度:96.3％,RT:6.3分钟；手性SFC:外消旋物。
实施例22
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)氮杂环丁-1-基)苯基)丙酸的合成
化合物22a-int：向3-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.8g，24.09mmol)于EtOH(70mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(1.39g，12.05mmol)和2-氨基烟醛(2.94g，24.09mmol)。在70℃下搅拌混合物12小时，其后，LCMS显示反应完成。真空浓缩混合物且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化，得到22a-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 9.10-9.22(m,1H),8.17-8.30(m,2H),7.46-7.60(m,2H),4.39(br s,4H),4.03-4.29(m,1H),1.42-1.53(m,9H)。
化合物22b-int：含有22a-int(1.50g，5.26mmol，1.00当量)的HCl/EtOAc(50mL)在25℃下搅拌12小时。LCMS和TLC显示反应完成。浓缩混合物，得到22b-int；1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm9.11-9.27(m,1H),8.52-8.77(m,2H),7.67-7.89(m,2H),4.51-4.64(m,3H),4.10-4.33(m,1H),3.73-4.00(m,1H)。
化合物22c-int：向含有22b-int(500mg，2.70mmol)的DMSO(10mL)中添加(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.64g，4.05mmol)和Cs2CO3(1.76g，5.40mmol)、CuI(102.82mg，540.00umol)和L-脯氨酸(124.32mg，1.08mmol)。在90℃、在N2下搅拌混合物18小时；此后，LCMS显示反应完成。混合物用H2O(20mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，接着通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到22c-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 9.10(dd,J＝4.41,1.98Hz,1H),8.15-8.24(m,2H),7.62(d,J＝8.38Hz,1H),7.48(dd,J＝8.05,4.30Hz,1H),6.97(d,J＝8.38Hz,2H),6.49(d,J＝8.16Hz,2H),4.96(br d,J＝7.72Hz,1H),4.36-4.38(m,2H),4.26(br d,J＝2.87Hz,2H),3.71(s,3H),1.42(s,9H)。
化合物22d-int：向含有22c-int(300mg，648.59umol)的MeOH(7mL)中添加Pd/C(100mg)；混合物用N2脱气，接着用H2达到饱和。在40℃、在H2(50psi)下搅拌反应物12小时。TLC显示起始物质完全耗尽；过滤混合物且浓缩，得到22d-int；LCMS(ESI+):m/z＝467.3(M+H)+,RT:0.75分钟。
化合物22e-int：将22d-int添加至HCl/MeOH(10mL)中且在25℃下搅拌12小时。此后，LCMS显示反应完成。浓缩混合物，得到22e-int。
化合物22f-int：向含有2,6-二氯苯甲酸(175.13mg，916.88umol)的DMF(5mL)中添加EDCI(190.41mg，993.29umol)和HOBt(103.24mg，764.07umol)；此混合物搅拌0.5小时。将化合物22e-int(280mg，764.07umol)和Et3N(193.29mg，1.91mmol，264.78uL)添加至混合物中且在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。混合物用H2O(10mL)稀释且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20mL×5)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到22f-int；LCMS(ESI+):m/z＝539.2(M+H)+,RT:0.75分钟。
实施例22：向含有22f-int(100mg，185.37umol)的THF(5mL)中添加LiOH(13.32mg，556.12umol)和H2O(2mL)，接着在40℃搅拌混合物12小时。此后，LCMS显示反应完成。浓缩混合物，接着通过制备型HPLC纯化，得到实施例22。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：12％；10.5分钟时：34％)；柱：Boston Green ODS 150x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.36(m,3H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.4Hz,2H),4.81(br s,1H),4.16-4.23(m,2H),3.90(br d,J＝2.8Hz,2H),3.47-3.53(m,2H),3.27-3.28(m,1H),3.17(dd,J＝14.0,5.52Hz,1H),2.92(dd,J＝14.2,9.2Hz,1H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),1.92-2.00(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝525.0(M+H)+,RT:2.5分钟；HPLC纯度:90.5％,RT:6.2分钟；手性SFC纯度:87.3％,对映体过量值:74.5％,RT:1.3分钟。
实施例23
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(((1s,3R)-3-(吡啶-2-基氨基)环丁基)甲氧基)苯基)丙酸的合成
化合物23a-int：参见化合物18a-int的程序。
化合物23b-int：在0℃，向含有23a-int(0.4g，1.09mmol)的THF(20mL)中添加((1s,3s)-3-(羟基甲基)环丁基)(吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.09mmol)和PPh3(0.63mg，2.4mmol)，接着在0℃添加多份ADDP(0.6g，2.40mmol)。在30℃搅拌混合物12小时，接着浓缩。通过柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化粗产物，得到23b-int；LCMS(ESI+):m/z＝628.2(M+H)+,RT:0.91分钟。
化合物23c-int：含有23b-int(0.9g)的HCl/MeOH(50mL，4M)在15℃搅拌2小时。浓缩混合物，得到23c-int；LCMS(ESI+):m/z＝528.2(M+H)+,RT:0.75分钟。
实施例23：向含有23c-int(0.4g)的THF(10mL)/H2O(10mL)中添加LiOH.H2O(0.16g，3.78mmol)。在30℃搅拌混合物2小时，接着浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到实施例23。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：10％；T＝12分钟：30％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 2.03-1.97(m,2H)2.59-2.49(m,3H)3.21(t,J＝10.4Hz,2H)3.89(d,J＝5.2Hz,3H)5.12-5.07(m,1H)5.42(s,1H)6.38(d,J＝7.6Hz,1H)6.69-6.63(m,2H)6.77(d,J＝8.8Hz,2H)7.15(d,J＝8.8Hz,2H)7.28-7.22(m,3H)7.79-7.74(m,2H)9.67(s,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝514.0(M+H)+,RT:2.2分钟；HPLC纯度:95.3％,RT:6.2分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.4分钟。
实施例24
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-((E)-2-((1s,4R)-4-(吡啶-2-基氨基)环己基)乙烯基)苯基)丙酸的合成
化合物24a-int：在N2下，向吡啶-2-基((1s,4s)-4-乙烯基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.31mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加Pd(OAc)2(37.12mg，165.5umol)和PPh3(86.82mg，331.00umol)，接着向混合物中添加(S)-3-(4-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(2.37g，6.62mmol)和TEA(669.22mg，6.62mmol，916.74uL)；在70℃、在N2下搅拌混合物14小时。此后，LCMS显示反应完成。过滤混合物且浓缩，接着分配于水(50mL)与EtOAc(50mL)之间，有机层接着用饱和NH4Cl水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4(10g)干燥且浓缩。通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝5:1至1:1)纯化残余物，得到24a-int；1HNMR(400MHz,氯仿-d):δppm 8.48(dd,J＝10.58,4.41Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.23(d,J＝7.94Hz,2H),7.12-7.18(m,2H),7.00-7.06(m,3H),6.25-6.35(m,1H),4.00-4.11(m,1H),3.71-3.73(m,3H),3.27(d,J＝7.06Hz,1H),3.06(br.s.,1H),1.94-2.04(m,1H),1.57-1.92(m,8H),1.38-1.42(m,18H)。
化合物24b-int：向含有24a-int(150mg，258.74umol)的EtOAc(5mL)中添加HCl/EtOAc(4M，50mL)；在20℃搅拌混合物2小时，其后，LCMS显示反应完成。在减压下浓缩混合物且粗化合物24b-int不经进一步纯化即用于下一步骤中；LCMS(ESI+):m/z＝380.3,(M+H)+,RT:0.63分钟
化合物24c-int：向2,6-二氯苯甲酸(83.05mg，434.80umol)于DMF(8mL)中的溶液中添加HOBt(58.75mg，434.80umol)和EDCI(83.35mg，434.8umol)；在20℃搅拌混合物0.5小时。添加含有化合物24b-int(150mg，395.27umol)的DMF(2mL)和TEA(120mg，1.19mmol，164.37uL)；在20℃搅拌混合物5.5小时。LCMS显示反应完成。将H2O(50mL)和EtOAc(15mL)添加至混合物中，分离，有机层经Na2SO4干燥且浓缩。通过制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:2)纯化残余物，得到24c-int；LCMS(ESI+):m/z＝552.3,(M+H)+,RT:0.78分钟。
实施例24：向24c-int于THF(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(151.9mg，3.62mmol)。在60℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物以移除溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例24。
HPLC纯化方法：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：12％；T＝12分钟时：45％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.87-7.90(m,1H),7.80-7.82(m,1H),7.25-7.39(m,6H),7.10-7.13(m,1H),7.05(m,1H),6.85-6.87(m,1H),6.43(s,1H),6.26-6.28(m,1H),4.92(m,1H),3.83(m,1H),3.35(m,1H),3.25(m,1H),2.97-3.03(m,2H),2.44(m,1H),1.73-1.87(m,6H)；LCMS(ESI+):m/z＝538.1(M+H)+,RT:2.0分钟；HPLC纯度:98.7％,RT:7.0；手性SFC纯度:79.3％,对映体过量值:58.6％,RT:4.53。
实施例25
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(((1s,4R)-4-(吡啶-2-基氨基)环己基)甲氧基)苯基)丙酸的合成
化合物25a-int：向4-氨基环己烷甲酸甲酯(14g，68.67mmol，HCl盐)于2-氟吡啶(99.75g，1.03mol，88.27mL)中的混合物中添加DIEA(8.88g，68.67mmol，11.99mL)。在120℃下搅拌混合物16小时；LCMS显示反应完成。浓缩混合物且溶解于EtOAc(200mL)中，干燥且浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，得到25a-int；LCMS(ESI+):m/z＝235.1(M+H)+,RT:0.63分钟。
化合物25b-int：向含有25a-int(2g，8.11mmol)、TEA(2.46g，24.33mmol，3.37mL)、DMAP(99.08mg，811.00umol)的DCM(20mL)中添加Boc2O(1.95g，8.92mmol，2.05mL)。在15℃下搅拌混合物19小时；LCMS显示反应完成。混合物用H2O洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。此物质通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化，得到25b-int；1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ1.37(d,J＝0.88Hz,9H),1.46-1.64(m,4H),1.80(br d,J＝13.01Hz,2H),2.17(br d,J＝13.01Hz,2H),2.60(brs,1H),3.58(d,J＝0.88Hz,3H),4.03(td,J＝11.52,2.98Hz,1H),7.14-7.39(m,2H),7.85(br t,J＝7.72Hz,1H),8.32-8.49(m,1H)。
化合物25c-int：向含有25b-int(1.35g，3.84mmol)的THF(8mL)中添加LiBH4(250.91mg，11.52mmol)。在50℃下搅拌混合物16小时；LCMS显示反应完成。混合物用H2O(10mL)和EtOAc(15mL)淬灭且倾入混合物中。分离有机层，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝1:1)纯化粗物质，得到25c-int；LCMS(ESI+):m/z＝307.1(M+H)+,RT:0.93。
化合物25d-int：在0℃，向含有25c-int(350mg，950.54umol)、23a-int(270mg，837.14umol)、PPh3(373.98mg，1.43mmol)的THF(3mL)中添加DEAD(248.32mg，1.43mmol，258.67uL)。在45℃下搅拌混合物76小时；LCMS显示反应完成。将混合物浓缩成残余物且通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化，接着通过HPLC纯化，得到化合物25d-int；LCMS(ESI+):m/z＝656.3(M+H)+,RT:0.98分钟。
化合物25e-int：向含有25d-int(130.00mg，142.55umol)的DCM(5mL)中添加HCl/EtOAc(4M，1.07mL)。在30℃下搅拌混合物1小时；LCMS显示反应完成。浓缩混合物，得到25e-int；LCMS(ESI+):m/z＝556.3(M+H)+,RT:0.80分钟。
实施例25：向含有25e-int(80mg，97.14umol)的THF(3mL)中添加LiOH.H2O(4.08mg，97.14umol)。在50℃下搅拌混合物14小时；LCMS显示反应完成。通过制备型HPLC纯化混合物，得到实施例25。
HPLC纯化方法：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：10％；T＝12分钟时：45％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.72-7.99(m,2H),7.27-7.41(m,3H),7.22(d,J＝8.60Hz,2H),7.13(d,J＝9.26Hz,1H),6.81-6.90(m,3H),4.87-4.93(m,1H),3.81-3.93(m,3H),3.22(dd,J＝14.22,5.18Hz,1H),2.95(dd,J＝14.11,9.48Hz,1H),2.01(br s,1H),1.74-1.89(m,6H),1.54-1.73(m,2H)；LCMS(ESI+):m/z＝542.1(M+H)+,RT:2.6分钟；HPLC纯度:97.9％,RT:6.8分钟；手性SFC纯度:79.2％,对映体过量值:68.3％,RT:3.2分钟。
实施例26
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-((2-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)丁-2-基)氨基)苯基)丙酸的合成
化合物26a-int：向(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(5g，12.59mmol)和3-甲基丁-2-烯-1-醇(3.25g，37.76mmol，3.78mL)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Fe(AcAc)3(1.33g，3.78mmol)和PhSiH3(2.72g，25.18mmol)；在60℃下搅拌此混合物1小时。添加Zn金属(16.46g，251.76mmol)，随后添加HCl(10mL)；在60℃下加热反应物1小时。当LCMS指示反应完成时，通过在减压下蒸发来移除溶剂。将残余物倾入饱和NaHCO3(50mL)和DCM(100mL)中且过滤，接着用DCM(100mL)洗涤。分离有机层且经Na2SO4干燥，接着浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化粗产物，得到化合物26a-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 1.25-1.32(m,8H)1.76(br t,J＝5.62Hz,1H)1.87(br s,2H)3.19(br d,J＝5.51Hz,2H)3.76(s,2H)3.86-3.98(m,3H)5.08-5.20(m,1H)6.28(br d,J＝7.94Hz,1H)6.80(br d,J＝7.94Hz,2H)7.00-7.08(m,2H)7.30-7.37(m,3H)。
化合物26b-int：26a-int(1g，2.21mmol)、4-硝基-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺(1g，2.21mmol)、PPh3(1.39g，5.29mmol)和DEAD(1.38g，7.94mmol，1.44mL)于THF(100mL)中在0℃-20℃下搅拌12小时；LCMS指示反应完成。蒸发混合物且通过制备型HPLC纯化，得到26b-int；LCMS(ESI+):m/z＝714.1(M+H)+,RT＝0.82分钟。
实施例26：26b-int(300mg，419.81umol)和巯基乙酸(193.36mg，2.10mmol，143.23uL)和LiOH(50.27mg，2.10mmol)于DMF(10mL)中在50℃下搅拌3小时；LCMS指示反应完成。将混合物倾入H2O(50mL)中，用TBME(50mL×2)洗涤且浓缩水层。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到实施例26。
HPLC纯化方法：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：10％；12分钟时：45％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d):δppm 7.92(t,J＝7.91Hz,1H),7.86(d,J＝6.65Hz,1H),7.58(d,J＝8.41Hz,2H),7.34-7.39(m,5H),7.04(d,J＝9.03Hz,1H),6.91(t,J＝6.78Hz,1H),5.01(dd,J＝10.23,4.58Hz,1H),3.47-3.52(m,2H),3.40(d,J＝5.02Hz,1H),3.07(dd,J＝14.18,10.16Hz,1H),2.06-2.13(m,2H),1.49(d,J＝5.40Hz,6H)；LCMS(ESI+):m/z＝515.1(M+H)+,RT:1.7分钟；HPLC纯度:100％,RT:4.1分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.2分钟。
实施例27
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(3-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
化合物27a-int：向戊-4-炔-1-醇(4.67g，55.52mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加咪唑(4.91g，72.17mmol)，接着在0℃逐滴添加叔丁基氯二苯基硅烷(15.56g，56.63mmol，14.55mL)于DCM(30mL)中的溶液。当TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.5)指示反应完成时，在25℃下搅拌混合物12小时。将混合物倾入HCl溶液(0.5N，50mL)中，用H2O(50mL)稀释，接着用DCM(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到化合物27a-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.70(dd,J＝7.89,1.75Hz,4H)7.38-7.46(m,6H)3.78(t,J＝6.14Hz,2H)2.37(td,J＝7.02,2.63Hz,2H)1.93(t,J＝2.63Hz,1H)1.76-1.84(m,2H)1.09(s,9H)。
化合物27b-int：在N2下，向化合物27a-int(17.5g，54.26mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加2-氯吡啶-3-甲酰氯(9.55g，54.26mmol)和CuI(516.69mg，2.71mmol)，随后添加Pd(PPh3)2Cl2(1.90g，2.71mmol)。将混合物冷却至0℃，接着在N2下添加TEA(5.49g，54.26mmol，7.52mL)。允许反应混合物在搅拌下历时12小时升温至25℃，其后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.25)指示反应完成。用EtOAc(100mL)洗脱混合物，过滤。滤液用H2O(100mL)、盐水(100mL)洗涤且经Na2SO4干燥。过滤混合物且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物27b-int(16.50g，35.71mmol，65.81％产率)；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.52(dd,J＝4.60,1.97Hz,1H),8.22(dd,J＝7.67,1.97Hz,1H),7.65(dd,J＝7.67,1.53Hz,4H),7.32-7.41(m,6H)3.78(t,J＝5.92Hz,2H)2.70-2.71(m,1H)2.67(t,J＝7.02Hz,1H)1.89(quin,J＝6.47Hz,2H)1.06(s,9H)。
化合物27c-int：在20℃下，向化合物27b-int(17.5g，37.87mmol)和(4-甲氧基苯基)甲胺(5.20g，37.87mmol，4.91mL)于DMF(200mL)中的混合物中添加K2CO3(10.47g，75.74mmol)。接着在100℃下搅拌反应混合物。16小时之后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.2)指示反应完成。将混合物倾入H2O(200mL)中，接着用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化残余物，得到化合物27c-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.74(dd,J＝7.83,1.87Hz,1H)8.69(dd,J＝4.41,1.76Hz,1H)7.59-7.65(m,4H)7.32-7.45(m,7H)6.91(d,J＝8.60Hz,2H)6.78(d,J＝8.82Hz,2H)3.71-3.77(m,5H)2.79-2.87(m,2H)1.84-1.94(m,2H)1.03(s,9H)。
化合物27d-int：将NaBH4(13.31g，351.83mmol)以多份添加至化合物27c-int(16.50g，29.32mmol)于EtOH(250mL)中的溶液中。在25℃下搅拌混合物12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.25)指示反应完成。将混合物倾入H2O(100mL)中且真空浓缩。混合物用EtOAc(200mL×3)萃取，合并的有机物接着用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到化合物27d-int；LCMS(ESI+):m/z＝567.5(M+H)+,RT:0.899分钟。
化合物27e-int：化合物27d-int(12.00g，21.17mmol)和Pd/C(500mg)于MeOH(60mL)和AcOH(20.00mL)中的混合物用N2脱气三次且接着用H2脱气三次。混合物在40℃下、在H2(50psi)氛围下氢化12小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.35)指示反应完成。过滤混合物以移除催化剂，接着通过在真空下蒸馏来浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到化合物27e-int；LCMS(ESI+):m/z＝551.5(M+H)+,RT＝0.943分钟。
化合物27f-int：向化合物27e-int(2g，3.63mmol)于THF(30mL)中的混合物中添加TBAF(1M，20mL)。在20℃下搅拌混合物16小时，接着将EtOAc(50mL)倾入混合物中。混合物用H2O(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩成残余物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物27f-int；LCMS(ESI+):m/z＝313.2(M+H)+,RT＝0.62分钟；手性SFC:外消旋物。HPLC纯化方法：Shimadzu LC-8A制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.09％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：5％；20分钟时：35％)；柱：Luna C18 250×50 10u；流速：80mL/min；监测器波长：220和254nm。
化合物27g-int：在0℃，向化合物27f-int(150mg，480.14umol)、(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(176.79mg，480.14umol)和三丁基膦(145.71mg，720.21umol，177.70uL)的混合物中添加ADDP(181.72mg，720.21umol)。此混合物在45℃下搅拌16小时，之后，反应完成(通过LCMS)。将EtOAc(50mL)倾入混合物中且混合物用H2O(3×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到残余物。通过TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化此粗产物，得到27g-int；LCMS(ESI+):m/z＝662.2(M+H)+,RT＝2.26分钟。
实施例27：向27g-int(140mg，211.29umol)于DCM(3mL)中的混合物中添加TFA(24.1mg，211.29umol，15.64uL)。在30℃下搅拌混合物16小时，接着移除溶剂。将残余物溶解于MeCN(1.5mL)中，接着添加H2O(1.5mL)和HCl(1N，633.87umol，22.66uL)和AcOH(纯净，422.58umol，24.17uL)。在70℃下搅拌此混合物16小时，移除溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例27。
HPLC纯化方法：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(梯度％B：T＝0时：20％；3.1分钟时：50％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.63-7.74(m,2H),7.35(s,3H),7.22(d,J＝8.60Hz,2H)6.71-6.92(m,3H),4.90-4.92(m,1H),3.96-4.11(m,2H),3.70(br s,1H),3.13-3.25(m,1H),2.78-3.00(m,3H),2.03-2.15(m,1H),1.66-1.98(m,5H).LCMS(ESI+):m/z＝527.7(M+H)+,RT＝2.273分钟；HPLC纯度:98.7％,RT:4.9分钟；手性SFC:指示两种非对映异构体。
实施例28
(+/-)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)氮杂环丁-1-基)丙酸的合成
化合物28a-int：在10℃，在N2下，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(0.17g，0.82mmol)于甲苯(5mL)中的混合物中添加NaOH/H2O(0.79g，9.84mmol，50％纯度)和TBAB(0.07g，0.21mmol)。在10℃下搅拌混合物30分钟，接着添加2-(3-氯丙基)-2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷(0.2g，1.22mmol)且在60℃下搅拌16小时。通过LCMS检测到所需产物。将以此规模并行运行的九批产物合并在一起且移除溶剂。用H2O(20mL)稀释残余物，接着用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝6:1至1:1)纯化此物质，得到化合物28a-int；LCMS(ESI+):m/z＝336.1(M+H)+,RT＝0.81分钟。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.28-7.39(m,5H),5.10(s,2H),4.20-4.28(m,1H),4.11-4.18(m,2H),3.86-3.99(m,6H),3.37(t,J＝5.51Hz,2H),1.70(br s,4H),1.32(s,3H)。
化合物28b-int：在20℃下，向28a(1.00g，2.98mmol)于MeOH(20mL)中的混合物中添加Pd/C(30.00mg，0.3mmol，10％)。在H2(15psi)、20℃下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.27)显示化合物73a-int完全耗尽。反应物用N2净化，经由垫过滤，接着浓缩，得到化合物28b-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 4.23-4.39(m,1H),3.88-4.00(m,5H),3.55-3.76(m,4H),3.36(br t,J＝5.95Hz,2H),1.72(br d,J＝5.73Hz,4H),1.33(s,3H)。
化合物28c-int：向(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-碘丙酸甲酯(1.01g，3.06mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物中添加28b(0.56g，2.78mmol)和DIEA(0.9g，6.96mmol)。在70℃下搅拌此混合物16小时，接着LCMS指示存在所需产物且反应完成。移除溶剂且将残余物倾入水(20mL)中且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝6:1至1:1)纯化残余物，得到化合物28c-int；LCMS(ESI+):m/z＝403.2(M+H)+,RT＝1.5分钟；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.38-5.47(m,1H),4.17-4.24(m,1H),4.00-4.08(m,1H),3.87-4.00(m,4H),3.74(s,2H),3.52-3.66(m,2H),3.28-3.37(m,2H),2.75-3.02(m,4H),1.72-1.87(m,4H),1.57-1.71(m,4H),1.44(s,9H),1.31(s,3H)。
化合物28d-int：在20℃下，向28c-int(0.78g，1.94mmol)于丙酮(20mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加TsOH·H2O(73.81mg，0.39mmol)。在20℃搅拌混合物16小时，其后，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2，Rf＝0.37)指示28c-int耗尽。添加NaHCO3溶液以将pH调节至8；移除溶剂。将此残余物倾入水(30mL)中且用DCM(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2，Rf＝0.37)纯化，得到28d-int。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(B梯度：T＝0时的2％至T＝10分钟时的32％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 5.40(br s,1H),4.21(br s,1H),4.03(t,J＝5.92Hz,1H),3.74(s,3H),3.51-3.65(m,2H),3.31(t,J＝6.14Hz,2H),2.75-3.01(m,4H),2.51(t,J＝7.02Hz,2H),2.15(s,3H),1.81(q,J＝6.69Hz,2H),1.45(s,9H)。
化合物28e-int：在N2下，向含有28d-int(0.35g，0.98mmol)和2-氨基烟醛(0.16g，1.27mmol)的MeOH(3mL)中添加L-脯氨酸(56.21mg，0.49mmol)。在80℃下搅拌混合物48小时，接着TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2，Rf＝0.05)显示新产物且28d-int完全耗尽。移除溶剂，得到残余物且将此物质倾入水(30mL)中，接着用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1至1:5)纯化。获得150mg 28e-int，通过制备型HPLC进一步纯化，得到纯28e-int。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(B梯度：T＝0时的2％至T＝10分钟时的32％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 9.27(br s,1H),8.43(br d,J＝8.38Hz,1H),8.30(br d,J＝8.16Hz,1H),7.69(br s,1H),7.57(br d,J＝7.72Hz,1H),6.14(br s,1H),4.38-4.59(m,3H),3.88(br s,1H),3.78(s,3H),3.69(br d,J＝8.38Hz,1H),3.57-3.65(m,1H),3.52(br s,2H),3.24(br t,J＝6.06Hz,2H),2.15-2.26(m,3H),1.43(s,9H)；LCMS(ESI+):m/z＝445.2(M+H)+；RT:1.05分钟。
化合物28f-int：在N2下，向含有28e-int(80.00mg，0.18mmol)的MeOH(10mL)中添加Pd/C(10.00mg，10％)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在H2(50psi)下、在50℃下搅拌5小时。LCMS显示起始物质完全耗尽且具有所需MS。反应物用N2净化，接着经由硅藻土垫过滤且浓缩，得到28f-int，其直接用于下一步骤。LCMS(ESI+):m/z＝449.3(M+H)+；RT:1.1分钟。
化合物28g-int：含有28f-int(74mg，0.16mmol)的HCl/EtOAc(30mL，4N)在20℃下搅拌16小时。LCMS显示存在28g-int且反应完成；移除溶剂，得到28g-int，其不经进一步加工即用于下一步骤；LCMS(ESI+):m/z 349.2(M+H)+,RT:0.56分钟。
化合物28h-int：在0℃，在N2下，向2,6-二氯苯甲酸(0.1g，0.52mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加DMF(3.83mg，52.35umol)，接着在0℃逐滴添加乙二酰二氯(0.20g，1.57mmol)且反应混合物在0℃至20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.77)显示起始物质完全耗尽。且移除溶剂，得到2,6-二氯苯甲酰氯(0.11g，0.37mmol，70％产率)，其直接用于下一步骤。在0℃，在N2下，向含有28g(65mg，0.17mmol，HCl盐)和DIEA(87.3mg，0.68mmol)的DCM(10mL)中逐滴添加2,6-二氯苯甲酰氯(88.43mg，0.42mmol)于DCM(5mL)中的溶液。在0℃-20℃下搅拌反应混合物16小时，其后，LCMS指示存在28h-int且28g-int耗尽。移除溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到纯28h-int；LCMS(ESI+):m/z 521.3(M+H)+,RT:1.1分钟。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(B梯度：T＝0时的20％至T＝12分钟时的40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
实施例28：在20℃下，向含有28h-int(10mg，19.18umol)的THF(3mL)和H2O(1mL)中添加LiOH.H2O(2.41mg，57.54umol)且在20℃搅拌此混合物2小时。LCMS显示反应完成，接着添加1N HCl以将溶液调节至pH 7且移除溶剂且通过制备型HPLC纯化残余物，得到
实施例28。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相：A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：ACN(B梯度：T＝0时的15％至T＝12分钟时的40％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.58(d,J＝7.28Hz,1H),7.39-7.49(m,3H),6.64(d,J＝7.50Hz,1H),4.72-4.77(m,1H),4.57(br dd,J＝10.69,5.40Hz,2H),4.38-4.46(m,1H),4.19(br dd,J＝10.03,4.30Hz,2H),3.79(dd,J＝13.01,7.50Hz,1H),3.63(dd,J＝12.79,5.29Hz,1H),3.54(t,J＝5.95Hz,2H),3.45-3.51(m,2H),2.78-2.87(m,4H),1.91-2.04(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z 506.9(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:97.5％,RT:4.8分钟；手性SFC纯度:51.8％,e.e.:3.7％,RT:3.9分钟。
实施例29
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-((2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)甲基)苯基)丙酸三氟乙酸盐的合成
化合物29a-int.向在冰浴中冷却至0℃的4-碘苯甲基溴化物(800mg，2.69mmol)于8.0mL无水DMF中的搅拌溶液中添加7-(2-羟乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(12H)-甲酸叔丁酯(825mg，2.96mmol)，随后添加氢化钠(60％于矿物油中，162mg，4.04mmol)且在环境温度下搅拌反应物1小时。反应混合物用水稀释，在乙醚中萃取，并且将有机物合并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在二氧化硅上经由0-40％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到化合物29a-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),4.44(s,2H),3.74(t,J＝6.9Hz,2H),3.64-3.58(m,2H),2.89(t,J＝7.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),1.80(quin,J＝6.3Hz,2H),1.38(s,9H)。
化合物29b-int.在氩气下，向具有搅拌棒和锌金属(140mg，2.15mmol)于1mL无水DMF中的密封小瓶中添加TMS-Cl(0.045mL，0.354mmol)。接着历时15分钟将反应物加热至50℃。使反应物冷却至环境温度，停止搅拌，以便锌粉沉降，并且通过注射器抽出溶剂。通过使用注射器将溶剂引入小瓶中和自小瓶中抽出溶剂，使用2x0.500mL无水DMF洗涤锌残余物。两次洗涤之后，上清液澄清。向活化锌中一次性添加含有Fmoc-碘丙胺酸甲酯(228mg，0.506mmol)的1.5mL无水DMF，并且混合物在55℃搅拌且加热15分钟。制备29a-int(250mg，0.506mmol)和二氯化钯双三苯基膦(10.7mg，0.015mmol)于1mL无水DMF中的单独溶液，密封且用氩气鼓泡5分钟。有机锌在氩气下转移至芳基碘化物与催化剂的混合物中，并且加热至55℃过夜。反应物接着冷却至环境温度，用5ml水稀释，在1x 5mLEtOAc中萃取，用3x 5ml盐水洗涤，合并有机物且经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在二氧化硅上通过0％-30％乙酸乙酯/己烷纯化，产生化合物29b-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87(d,J＝7.8Hz,3H),7.63(t,J＝6.5Hz,2H),7.43-7.35(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.23-7.16(m,4H),7.13-7.08(m,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),4.42(s,2H),4.27-4.18(m,3H),4.18-4.12(m,1H),3.72(t,J＝6.9Hz,2H),3.62(s,2H),3.61-3.56(m,2H),3.03(dd,J＝4.9,13.6Hz,1H),2.92-2.84(m,3H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.79(quin,J＝6.3Hz,2H),1.39(s,9H)。
化合物29c-int.向29b-int(90mg，0.130mmol)于DMF(3.38mL)和异丙醇(0.1mL)中的搅拌溶液中添加含1M TBAF的THF(0.267mL，0.267mmol)于DMF(2.77mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应物过夜，并且接着用EtOAc(10mL)稀释，用盐水洗涤(2x 10mL)，经硫酸镁干燥，过滤且浓缩。将残余物分配于乙腈与己烷之间，并且浓缩乙腈层，得到29c-int。
化合物29d-int.在0℃，向29c-int(57mg，121mmol)和TEA(24.6mg，0.243mmol)于1.7mL无水THF中的搅拌溶液中添加含有2,6-二氯苯甲酰氯(25.4mg，12.6mmol)的1.7mL无水THF。历经1小时将反应物温热至环境温度。反应物用水稀释，在乙酸乙酯中萃取，分离且有机物用0.1N HCl洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在硅胶上经由0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到化合物29d-int。
化合物29e-int.29d-int(44mg，0.685mmol)于4ml HCl的二噁烷溶液(3.0mL)中在环境温度下搅拌过夜，并且接着浓缩。将样品再溶解于甲醇中三次且浓缩，得到29d-int。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝542.2,观察值542.2)。
实施例29.29e-int(36mg，0.064mmol)与单水合氢氧化锂(5.85mg，139mmol)于0.5mL THF和0.25mL水中的溶液在环境温度下搅拌一小时。将反应物pH调节至pH 5-6。有白色固体沉淀物形成，用水洗涤，并且使用制备型HPLC纯化物质(流动相A：0.1％TFA/H2O，B：ACN；流速：20ml/min；梯度：0分钟10％B；5分钟10％B；20分钟95％B；32分钟95％B；35分钟10％B；柱：Phenomenex Gemini 5微米C18 110A，150×21.20mm 5微米尺寸)，随后冻干，得到呈白色固体状的实施例29。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.80(s,1H),7.68(br s,1H),7.59(d,J＝7.4Hz,1H),7.36-7.34(m,3H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝7.4Hz,1H),4.95-4.91(m,2H),4.54-4.45(m,2H),3.77-3.69(m,2H),3.66-3.63(m,1H),3.51-3.46(m,2H),3.27(br d,J＝5.1Hz,1H),3.00(dd,J＝9.5,14.1Hz,1H),2.93(t,J＝5.9Hz,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),1.99-1.91(m,2H).LCMS(+ESI,计算值M+H+＝528.1,观察值527.9)。
实施例30
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-((3-(吡啶-2-基氨基)丙氧基)甲基)苯基)丙酸三氟乙酸盐的合成
化合物30a-int.向4-碘苯甲基溴化物(4.0g，13.5mmol)于40mL无水DMF中的搅拌溶液中添加((3-羟基丙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.74g，14.8mmol)和氢化钠(60％，于矿物油中)(808mg，20.2mmol)，并且在环境温度下搅拌反应物一小时。反应混合物用水稀释，在乙醚中萃取，并且将有机物合并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在硅胶上经由0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到30a-int；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42-8.33(m,1H),7.74(ddd,J＝2.0,7.3,8.3Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(ddd,J＝0.9,4.9,7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),4.34(s,2H),3.97-3.88(m,2H),3.43(t,J＝6.2Hz,2H),1.90-1.77(m,2H),1.43(s,9H)。
化合物30b-int.在氩气下，向具有搅拌棒和锌金属(123mg，1.89mmol)于0.2mL无水DMF中的密封小瓶中添加TMS-Cl(0.039mL，0.310mmol)且接着历时15分钟将反应物加热至50℃。使反应物冷却至环境温度，停止搅拌，以便锌粉沉降，并且通过注射器抽出溶剂。通过使用注射器将溶剂引入小瓶和自小瓶抽出溶剂，用2x0.75mL无水DMF洗涤锌残余物。两次洗涤之后，上清液澄清。向活化锌中一次性添加含有Fmoc-碘丙胺酸甲酯(200mg，0.443mmol)的0.2mL无水DMF，并且混合物在55℃搅拌且加热15分钟。制备芳基碘化物1298.5(208mg，0.443mmol)和二氯化钯双三苯基膦(9.3mg，0.013mmol)于2mL无水DMF中的单独溶液，密封且用氩气鼓泡5分钟。在氩气下将有机锌转移至芳基碘化物与催化剂的混合物中，并且加热至55℃维持1小时。接着使反应物冷却至环境温度，用3ml水稀释，在1x 2mLEtOAc中萃取，用3x 3ml盐水洗涤，合并有机物且经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在二氧化硅上通过0％-30％乙酸乙酯/己烷纯化，得到呈白色固体状的30b-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39-8.33(m,1H),7.92-7.83(m,3H),7.77-7.70(m,1H),7.63(br t,J＝6.5Hz,2H),7.51(br d,J＝8.2Hz,1H),7.40(dt,J＝4.4,7.2Hz,2H),7.36-7.24(m,3H),7.23-7.14(m,3H),7.14-7.08(m,1H),4.32(s,2H),4.28-4.19(m,3H),4.20-4.11(m,1H),3.95-3.85(m,2H),3.62(s,3H),3.39(br t,J＝6.1Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.92-2.84(m,1H),1.85-1.73(m,2H),1.42(s,9H)。
化合物30c-int.向30b-int(80mg，0.120mmol)于DMF(3.38mL)和异丙醇(0.092mL)中的搅拌溶液中添加含1M TBAF的THF(0.246mL，0.246mmol)于DMF(6.0mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应物过夜，并且接着用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。将残余物分配于乙腈与己烷之间。乙腈层用己烷洗涤6次且浓缩，得到30c-int。
化合物30d-int.向30c-int(53mg，120mmol)和TEA(24.6mg，0.243mmol)于1.6mL无水THF中的搅拌溶液中添加含有2,6-二氯苯甲酰氯(16.9mg，0.120mmol)的1.6mL无水THF。历经1小时将反应物温热至环境温度。反应物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗残余物在4g二氧化硅上用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱来纯化，得到30d-int。
化合物30e-int.30d-int(49mg，0.795mmol)在40℃的4M HCl的二噁烷溶液中、在环境温度下搅拌1.5小时。浓缩混合物，溶解于MeOH中且再浓缩五次，得到30e-int的粗盐酸盐。
实施例30.30e-int(45mg，0.087mmol)于0.5mL THF、0.25mL甲醇和0.25mL水中的溶液与单水合氢氧化锂(11mg，261mmol)一起在50℃下搅拌一小时。将反应物pH调节至pH5-6且产物在DCM中萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。使用制备型HPLC(流动相A：0.1％TFA/H2O，B：ACN；流速：20ml/min；梯度：0分钟10％B；5分钟10％B；20分钟95％B；32分钟95％B；35分钟10％B；柱：Phenomenex Gemini 5微米C18 110A，150×21.20mm 5微米尺寸)纯化残余物，随后冻干，得到实施例30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.25-13.01(brs,1H),12.86-12.70(br s,1H),9.08(d,J＝8.3Hz,1H),8.66-8.49(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.84(br t,J＝7.9Hz,1H),7.47-7.37(m,3H),7.28-7.20(m,3H),6.98(br d,J＝8.9Hz,1H),6.82(br t,J＝6.6Hz,1H),6.61-6.44(br s,1H),4.71-4.62(m,1H),4.44(s,2H),3.51(br t,J＝6.0Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),3.16-3.08(m,1H),2.90(br dd,J＝9.7,14.0Hz,1H),1.92-1.82(m,2H).LCMS(+ESI,计算值M+H+＝502.1,观察值501.8)。
实施例31
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-((((1s,4R)-4-(吡啶-2-基氨基)环己基)氧基)甲基)苯基)丙酸三氟乙酸盐的合成
化合物31a-int.在0℃，向冰浴中的L-丝氨酸叔丁酯(2.5g，12.6mmol)和DIPEA(6.99mL，37.9mmol)于100mL DCM中的搅拌溶液中添加2,6-二氯苯甲酰氯(1.81mL，12.6mmol)。历经1小时将反应物温热至环境温度。反应物用100mL 10％柠檬酸水溶液稀释，分离且有机物用盐水(1x 100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到31a-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.45-7.39(m,1H),4.65(br.s,1H)4.42(td,J＝5.6,7.9Hz,1H),3.69(d,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
化合物31b-int.向31a-int(4.05g，12.1mmol)于50mL DCM中的搅拌溶液中添加三苯基膦(3.81g，14.5mmol)和咪唑(949mg，13.9mmol)，随后添加碘(3.54g，13.9mmol)。短暂的放热使反应物回流，并且橙色快速消散。搅拌0.5小时之后，反应物用1x 100mL水稀释，分离有机物且用1x 100mL 10％柠檬酸水溶液、1x 100mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到橙红色油状物，在硅胶上通过0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到31b-int。LCMS(+ESI,计算值M-叔丁基+2H+＝387.9,观察值387.8；计算值M-叔丁基+2H++CH3CN＝428.9,观察值428.8)。
化合物31c-int.向N-((1s,4s)-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)环己基)吡啶-2-胺(3.30g，8.20mmol)于33mL无水THF中的搅拌溶液中添加DMAP(100mg，0.820mmol)、Boc酸酐(2.15g，9.84mmol)和三乙胺(1.66g，16.4mmol)且反应物在环境温度下、在氩气下搅拌过夜。浓缩反应物且在硅胶上通过0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到31c-int。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48-8.40(m,1H),7.82(dt,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.61(dd,J＝1.9,7.5Hz,1H),7.57-7.51(m,4H),7.46-7.38(m,6H),7.29-7.26(m,1H),3.99-3.89(m,2H),2.46-2.35(m,2H),1.96-1.87(m,2H),1.45-1.38(m,1H),1.35-1.34(m,9H),1.34-1.31(m,1H),1.00-0.98(m,1H),0.98-0.95(m,1H),0.93-0.90(m,9H)。
化合物31d-int.在氩气下，向含有31c-int(4.4g，8.55mmol)的40mL THF中添加1.0M TBAF的THF溶液(13.2mL，13.2mmol)。反应物在50℃油浴中加热24小时。反应物用1x100mL水稀释且在1x100mL乙酸乙酯中萃取。有机层用1x100mL水、1x100mL盐水洗涤，并且接着经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在硅胶上通过0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到31d-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(dd,J＝1.8,4.9Hz,1H),7.81(dt,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.29(dd,J＝4.9,7.3Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),3.97(tt,J＝3.4,12.1Hz,1H),3.75(br d,J＝2.3Hz,1H),1.84-1.69(m,2H),1.65(br d,J＝14.0Hz,2H),1.55-1.39(m,4H),1.32(s,9H)。
化合物31e-int.在氩气下，向在冰浴中冷却至0℃的4-碘苯甲基溴化物(400mg，1.35mmol)和31d(197mg，0.674mmol)于3.5mL无水DMF中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％，于矿物油中)(24.2mg，1.01mmol)。反应物于冷浴中搅拌，温热至环境温度过夜。反应物用1x5mL水淬灭且在1x10mL乙酸乙酯中萃取。有机层用3x20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。粗残余物在二氧化硅上用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化，得到31e-int。LCMS(+ESI,计算值M-叔丁基+2H+＝453.1,观察值453.1；计算值M-Boc+2H+＝409.1,观察值409.0,计算值M+Na+＝531.1,观察值531.0)。
化合物31f-int.在氩气下，向具有搅拌棒和锌金属(43.6mg，0.670mmol)于0.3mL无水DMF中的密封小瓶中添加TMS-Cl(0.014mL，0.110mmol)。接着历时15分钟将反应物加热至50℃。使反应物冷却至环境温度，并且通过注射器抽出溶剂。通过使用注射器将溶剂引入小瓶中和自小瓶中抽出溶剂，使用2x 0.25mL无水DMF洗涤锌残余物。两次洗涤之后，上清液澄清。向活化锌中一次添加含有31b-int(140mg，0.315mmol)的1mL无水DMF，并且混合物在55℃搅拌且加热15分钟。制备31e-int(80mg，0.157mmol)和二氯化钯双三苯基膦(3.3mg，0.0047mmol)于1mL无水DMF中的单独溶液，密封且用氩气鼓泡5分钟。在氩气下将有机锌转移至芳基碘化物与催化剂的混合物中，并且加热至55℃维持1小时。接着使反应物冷却至环境温度，用3ml水稀释且在1x 2mL EtOAc中萃取。有机层用3x3ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且在二氧化硅上通过0％-30％乙酸乙酯/己烷纯化，得到31f-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.14-9.10(m,1H),8.49-8.44(m,1H),7.85-7.76(m,1H),7.48-7.40(m,3H),7.31-7.26(m,1H),7.24-7.23(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.17-7.12(m,2H),4.66-4.56(m,1H),4.33(s,2H),4.09-3.98(m,1H),3.08-3.02(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.97-2.89(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.79(br d,J＝12.8Hz,2H),1.55(br d,J＝11.8Hz,2H),1.45-1.39(m,2H),1.39-1.37(m,9H),1.33(s,9H)。
实施例31.化合物31f-int(45mg，0.064mmol)在纯净甲酸(1mL)中搅拌过夜。在真空下移除溶剂，并且残余物自乙腈(2mL)中浓缩两次。使用制备型HPLC(流动相A：H2O，B：0.1％TFA/ACN；流速：20ml/min；梯度：0分钟10％B；5分钟10％B；20分钟95％B；32分钟95％B；35分钟10％B；柱：Phenomenex Gemini 5微米C18110A，150×21.20mm 5微米尺寸)纯化残余物且冻干，得到实施例31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.11(br s,1H),12.77(br s,1H),9.09(d,J＝8.3Hz,1H),8.67(br s,1H),7.95-7.75(m,1H),7.51-7.33(m,2H),7.32-7.16(m,3H),7.02(br d,J＝8.9Hz,1H),6.83(t,J＝6.6Hz,1H),4.79-4.56(m,1H),4.45(s,1H),3.77(br s,4H),3.68(br s,2H),3.60(br s,2H),3.35(br s,1H),3.26-3.03(m,1H),2.92(br dd,J＝9.7,14.0Hz,1H),2.77-2.52(m,1H),2.47-2.21(m,1H),2.07(s,1H),1.92(br d,J＝11.1Hz,1H),1.76-1.51(m,4H),1.12(br d,J＝17.9Hz,1H),0.85(br s,1H),0.40(br s,1H),0.07(br s,1H),-0.20(br d,J＝5.5Hz,1H).LCMS(+ESI,计算值M+H+＝542.2,观察值542.2)。
实施例32
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(((1s,3R)-3-(吡啶-2-基氨基)环丁氧基)甲基)苯基)丙酸三氟乙酸盐的合成
化合物32a-int.在0℃，向(1s,3s)-3-(吡啶-2-基氨基)环丁-1-醇(1.00当量；1.37g，8.34mmol)于DCM(41.1mL)中的溶液中添加咪唑(2.00当量；1.14g，16.7mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSCl)(1.30当量；2.98g，10.8mmol)且在0℃搅拌混合物过夜。接着浓缩反应混合物且通过快速色谱法、用0％-10％MeOH/DCM纯化，得到32a-int。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.93(s,1H),7.90(dd,J＝1.3,4.8Hz,1H),7.62(dd,J＝1.8,7.5Hz,4H),7.49-7.41(m,6H),6.44(dd,J＝5.5,6.6Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),4.01(quin,J＝7.2Hz,1H),3.75-3.61(m,1H),2.64-2.54(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.03-0.94(m,9H)。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝403.21,观察值403.6)。
化合物32b-int.向起始物质32a-int(1.00当量；3.30g，8.20mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.10当量；100mg，0.82mmol)、三乙胺(2.00当量；1.66g，16.4mmol)于THF(33mL)中的溶液中添加Boc酸酐(1.20当量；2.15g，9.84mmol)且在氩气下、在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物且通过使用0％-30％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法纯化，得到32b-int。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝503.27,观察值M-叔丁基+2H+＝447.1,M-Boc+H+＝403.1)。
化合物32c-int.向起始物质32b-int(1.00当量；2.30g，4.85mmol)于THF 23mL)中的溶液中添加1.0M氟化四丁铵(TBAF)于THF(5.03mL)中的溶液且在室温下搅拌混合物2小时。浓缩反应混合物且通过使用0％-50％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法纯化，得到32c-int。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝265.15,观察值M-叔丁基+2H+＝209.1,M-Boc+H+＝165.1)。
化合物32d-int.向1-(溴甲基)-4-碘苯(1.00当量；920mg，3.10mmol)于DMF(9.2mL)中的溶液中添加起始物质32c(1.10当量；901mg，3.41mmol)和氢化钠(1.00当量；74.4mg，3.10mmol)且在室温下搅拌混合物过夜。接着用水稀释反应混合物且用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，获得32d-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.40(m,1H),7.82(dt,J＝2.1,7.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.21(m,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),4.25(s,2H),4.16-4.06(m,1H),3.77-3.64(m,1H),2.57-2.51(m,2H),1.85-1.69(m,2H),1.41-1.21(m,9H)。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝481.09,观察值M-叔丁基+2H+＝425.7,M-Boc+H+＝381.0)。
化合物32e-int.在氩气下，向锌粉(4.26当量；116mg，1.77mmol)和无水DMF(0.2mL)的混合物中添加三甲基硅烷基氯化物(0.70当量；37.0μL，0.291mmol)。加热混合物至55℃且搅拌20分钟。接着允许反应混合物沉降，移除DMF。在氩气下用无水DMF洗涤活化锌粉末，直至其停止褐变。向活化锌粉中添加含有31b-int(2.00当量；370mg，0.833mmol)的200μL无水DMF。5分钟之后，将反应混合物加热至50℃且接着使其冷却至室温维持20分钟。将上述混合物的上清液添加至32d-int(1.00当量；200mg，0.416mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.030当量；8.77mg，12.5μmol)于无水DMF(200μL)中的溶液中。在50℃下搅拌反应混合物且通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。有机层经硫酸钠干燥，接着过滤且在真空下浓缩。通过使用0％-30％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法纯化产物，得到32e-int。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝670.24,观察值670.2,M-Boc+H+＝570.2)。
实施例32.32e-int(1.00当量；200mg，0.298mmol)和甲酸(2mL)的反应混合物在40℃下搅拌2小时。接着在真空下浓缩混合物。实施例32通过制备型HPLC纯化(流动相A：0.1％TFA/H2O，B：ACN；流速：20ml/min；梯度：0分钟1％B；5分钟1％B；18分钟65％B，20分钟95％B，32分钟95％B，柱：Phenomenex Gemini 5微米C18110A，150×21.20mm 5微米尺寸)。通过合并纯级分和冻干来获得实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.87(br,1H),12.69(br,1H),9.08(br d,J＝8.3Hz,1H),7.91(br d,J＝5.4Hz,1H),7.86-7.73(m,1H),7.47-7.35(m,4H),7.31-7.19(m,3H),6.97-6.85(m,2H),6.81(br s,1H),4.66(dt,J＝4.9,8.9Hz,1H),4.37(s,2H),3.87-3.69(m,2H),3.12(br dd,J＝4.7,14.1Hz,1H),2.91(br dd,J＝9.8,13.9Hz,1H),2.83-2.73(m,2H),1.98-1.84(m,2H)。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝514.12,观察值514.1)。
实施例33
(2S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(1-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)乙基)苯基)丙酸的合成
化合物33a-int.在0℃，向1-溴-1-(4-碘苯基)乙烷(1.00当量；500mg，1.61mmol)、7-(2-羟乙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(12H)-甲酸叔丁酯(1.00当量；448mg，1.61mmol)和18-冠-6(0.10当量；42.5mg，0.161mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加氢化钠(2.00当量；129mg，3.22mmol)。接着在55℃下加热反应混合物。在1小时后，将反应混合物冷却至0℃，用乙醚稀释，通过小心地添加饱和氯化铵淬灭。接着将混合物倾入水中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且在真空下浓缩，得到33a-int。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),4.43(q,J＝6.4Hz,1H),3.68-3.49(m,4H),2.92-2.75(m,2H),2.67(t,J＝6.6Hz,2H),1.85-1.72(m,2H),1.32(s,9H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝509.12,观察值M-叔丁基+2H+＝452.8,M-Boc+H+＝409.0)。
化合物33b-int.在氩气下，向锌粉(4.5当量；57.9mg，0.885mmol)与无水DMF(0.1mL)的混合物中添加三甲基硅烷基氯化物(0.75当量；18.7μL，0.148mmol)。加热混合物至55℃且搅拌20分钟。接着允许反应混合物沉降，移除DMF。在氩气下用无水DMF洗涤活化锌粉末，直至其停止褐变。向活化锌粉中添加含有31b-int(2.00当量；175mg，0.393mmol)的100μL无水DMF。5分钟之后，将反应混合物加热至50℃且接着使其冷却至室温维持20分钟。将上述混合物的上清液添加至33a-int(1.00当量；100mg，0.197mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.030当量；4.14mg，5.90μmol)于无水DMF(100μL)中的溶液中。在50℃下搅拌反应混合物且通过TLC和LCMS监测。反应完成后，反应混合物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯分配。有机层经硫酸钠干燥，接着过滤且在真空下浓缩。通过使用0％-70％乙酸乙酯/己烷的快速色谱法纯化产物33b-int。化合物通过制备型HPLC进一步纯化(流动相A：0.1％TFA/H2O，B：ACN；流速：20ml/min；梯度：0分钟10％B；5分钟10％B；35分钟60％B，37分钟90％B，47分钟90％B，50分钟10％B。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝698.27,观察值M-叔丁基+2H+＝642.2)。将制备操作所得的含有所需产物的级分合并，部分浓缩，并且以溶液形式用于下一步骤。
实施例33.33b-int(1.00当量；53mg，0.076mmol)和甲酸(2mL)的反应混合物在40℃下搅拌2小时。接着在真空下浓缩混合物且通过使用0％-30％水/乙腈的快速色谱法纯化。通过冻干获得实施例33。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.97-8.58(m,1H),8.35-8.03(m,1H),7.45-7.34(m,3H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.19-7.09(m,2H),7.01(br d,J＝7.3Hz,1H),6.37-6.27(m,1H),6.27-6.23(m,1H),4.57(br s,1H),4.38(q,J＝6.4Hz,1H),3.20(brs,2H),3.13(br dd,J＝4.8,13.9Hz,2H),2.92(br dd,J＝9.3,13.7Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.58(br t,J＝6.2Hz,2H),1.77-1.67(m,2H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(+ESI,计算值M+H+＝542.15,观察值542.1)。
实施例34
(2S)-2-[(4-氯丙基苯甲酰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例34
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例34，但其中用4-氯丙基苯甲酰氯代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
C30H34N3O4的m/z[M+H]:理论值:500.25；实验值:500.2。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.70-7.59(m,2H),7.53(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.83-6.75(m,2H),6.61(d,J＝7.4Hz,1H),4.85-4.76(m,1H),4.02(m,2H),3.49(t,J＝5.7Hz,2H),3.28(dd,J＝13.9,5.0Hz,1H),3.04(dd,J＝14.0,9.6Hz,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.81(t,J＝6.2Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.04-1.89(m,3H),1.05(m,2H),0.79-0.71(m,2H)。
实施例35
(2S)-2-[(3,5-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例35
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例35，但其中用3,5-二氯苯甲酰氯代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
C27H28Cl2N3O4的m/z[M+H]:理论值:528.14；实验值:528.1。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.68(d,J＝1.9Hz,2H),7.64(t,J＝1.9Hz,1H),7.56(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),6.85-6.78(m,2H),6.63(d,J＝7.4Hz,1H),4.84-4.76(m,1H),4.03(t,J＝5.8Hz,2H),3.54-3.46(m,2H),3.30-3.26(m,1H),3.01(dd,J＝14.0,10.2Hz,1H),2.94-2.85(m,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.21-2.10(m,2H),2.03-1.91(m,2H)。
实施例36
(2S)-2-[(2-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例36
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例36，但其中用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。
C27H28ClFN3O4的m/z[M+H]:理论值:512.17；实验值:512.2。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.58(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.45(m,1H),7.25-7.16(m,3H),7.03(dd,J＝8.3,3.0Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.65(d,J＝7.3Hz,1H),4.83(m,1H),4.05(t,J＝5.8Hz,2H),3.51(t,J＝5.7Hz,2H),3.32-3.23(m,1H),3.00-2.91(m,3H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H),2.18(m,2H),1.98(m,2H)。
实施例37
(2S)-2-((2,6-二氯苯甲酰基)氨基)-3-(3-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸的合成
化合物37a-int.在室温下，向(2S)-2-氨基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(100.mg，0.4300mmol)于DCM(2.1581mL)中的混合物中添加二异丙基乙胺(0.38mL，2.16mmol)，随后逐滴添加2,6-二氯苯甲酰氯(0.06mL，0.4300mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应物，接着将残余物分配于EtOAc(5.0mL)与1N HCl(2.0mL)之间。分离各层且有机层用饱和碳酸氢钠(2.0mL)洗涤，随后用盐水(2.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到37a-int。
化合物37b-int.在室温下，向(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(158.mg，0.4300mmol)与7-(3-羟基丙基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酸叔丁酯(100.37mg，0.3400mmol)于THF(1.4303mL)中的混合物中添加ADDP(129.92mg，0.5100mmol)。所得混合物用声波处理以有助于溶解，向反应混合物中逐滴添加三丁基膦(0.13mL，0.5100mmol)。新形成的混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示起始物质1d-int仍存在。添加额外的ADDP(129.92mg，0.5100mmol)且在60℃下加热反应物，并且向温热的混合物中逐滴添加三丁基膦(0.13mL，0.5100mmol)。反应物在60℃下再搅拌2小时且接着在环境温度下搅拌2天。反应物接着用EtOAc(10.0mL)稀释且用水(2.0mL)洗涤。浓缩有机层，得到略呈紫色的固体，用EtOAc(5.0mL)再处理，与硅胶混合，用旋转蒸发仪浓缩，通过combiflash(12g硅胶，0％-50％EtOAc/己烷，干燥负载)纯化。合并所需级分且浓缩成37b-int。C33H38Cl2N3O6的m/z[M+H]:理论值:642.21；实验值:642.7。
实施例37.7-(3-(3-((2S)-2-((2,6-二氯苯甲酰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢-2H-1,8-萘啶-1-甲酸叔丁酯(85.mg，0.1300mmol)在室温下用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.0mL)处理过夜。浓缩反应物，与EtOAc(3x1.0mL)共蒸发。所得残余物接着溶解于MeOH(2.0mL)与水(0.8mL)的混合物中且接着用氢氧化锂(19.01mg，0.7900mmol)处理。所得混合物在室温下搅拌1小时，随后将其浓缩。所得残余物接着再溶解于1:1AcOH:H2O(3.0mL)中，过滤且通过反相制备型HPLC(50g C18 Gold柱，10％-60％ACN/含有0.1％TFA的H2O)纯化。合并所需级分且冷冻干燥成实施例37。C27H28Cl2N3O4的m/z[M+H]:理论值:528.14；实验值:528.1
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.59(dt,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.19(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),6.92-6.84(m,2H),6.76(ddd,J＝8.4,2.6,1.1Hz,1H),6.67(d,J＝7.4Hz,1H),5.00(dd,J＝9.8,5.1Hz,1H),4.09(q,J＝5.7Hz,2H),3.50(q,J＝5.2Hz,2H),3.31-3.25(m,1H),3.00(dd,J＝14.2,9.9Hz,1H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),2.83(t,J＝6.3Hz,2H),2.26-2.17(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。
实施例38
(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-[4-顺式-(2-吡啶基氨基)环己氧基]苯基]丙酸的合成
化合物38a-int.2-氟吡啶(1g，10mmol)、4-反式-氨基环己醇(1.42g，12.36mmol)和三乙胺(2.15mL，15.45mmol)于异丙醇(5mL)中在100℃搅拌七天。蒸发反应混合物且通过combiflash色谱法(EtOAc/己烷＝20％-100％)纯化，得到38a-int。
化合物38b-int.在60℃下，向38a-int(300mg，1.56mmol)、38a(689mg，1.87mmol)和三丁基膦(631mg，3.12mmol)于THF(10mL)中的反应溶液中逐份添加1,1-(氮杂二羰基)二哌啶(787mg，3.12mmol)。反应混合物在60℃搅拌两小时。接着蒸发且通过combiflash色谱法(EtOAc/己烷＝20％-100％)纯化，得到38b-int。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.03(dd,J＝5.1,1.9Hz,1H),7.38(td,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.12(d,J＝10Hz,2H),6.83(d,J＝10Hz,2H),6.61(d,J＝10Hz,1H),6.52(m,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),5.15(m,1H),4.64(d,J＝8.0Hz,1H),4.45(br,1H),3.75(s,3H),3.71(m,1H),3.19(m,2H),2.00(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,4H)。LCMS[M+H+]:543。
实施例38.化合物38b-int(100mg，0.18mmol)和氢氧化锂(60mg，2.5mmol)于甲醇(2mL)中在室温下搅拌三小时。蒸发反应混合物且通过反相combiflash色谱法(CH3CN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)＝10％-100％)纯化，得到实施例38-int。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.90(ddd,J＝8.9,6.9,1.7Hz,1H),7.82(dd,J＝6.5,1.6Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.26(m,2H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),6.95-6.85(m,3H),4.96-4.89(m,1H),4.62(br,1H),3.70(p,J＝7.9Hz,1H),3.25(m,1H),2.97(dd,J＝14.1,9.7Hz,1H),2.13(m,2H),1.93-1.74(m,6H)。LCMS[M+H+]:529。
实施例39
(2S)-2-[(2,6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-[4-反式-(2-吡啶基氨基)环己氧基]苯基]丙酸的合成
实施例39
通过用于制备实施例38的相同程序制备实施例39，其中用顺式-4-氨基环己醇代替反-4-氨基环己醇以与2-氟吡啶反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.90(t,J＝9Hz,1H),7.83(d,J＝5Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.25(d,J＝10Hz,1H),7.14(d,J＝10Hz,1H),7.06(d,J＝5Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),6.72(m,1H),4.93-4.88(m,1H),4.35(m,1H),3.67(m,1H),3.33(m,1H),2.97(m,1H),2.20(m,2H),1.63(m,6H)。LCMS[M+H+]:529。
实施例40
(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例40
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例40，但其中用1H-吲唑-6-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),6.81(d,J＝7.5Hz,2H),6.59(d,J＝7.2Hz,1H),4.10(t,J＝3.3Hz,2H),3.49(t,J＝3.5Hz,2H),3.16-2.99(m,1H),2.89(t,J＝3.2Hz,2H),2.77(t,J＝3.0Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),1.98-1.85(m,2H)；LCMS[M+H+]:500。
实施例41
(2S)-2-[(1-甲基吲唑-6-羰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例41
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例41，但其中用1-甲基吲唑-6-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.81(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),6.82(d,J＝7.5Hz,2H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(s,3H),4.10(t,J＝3.9Hz,2H),3.49(t,J＝3.5Hz,2H),3.17-3.00(m,1H),2.90(t,J＝3.0Hz,2H),2.78(t,J＝3.0Hz,2H),2.22-2.06(m,2H),2.02-1.86(m,2H)；LCMS[M+H+]:514。
实施例42
(2S)-2-(1H-吲唑-5-羰基氨基)-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例42
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例42，但其中用1H-吲唑-5-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.61(d,J＝5.5Hz,1H),7.50(d,J＝5.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,2H),6.81(d,J＝7.4Hz,2H),6.60(d,J＝7.1Hz,1H),4.02(t,J＝3.8Hz,2H),3.49(t,J＝3.5Hz,2H),3.16-3.04(m,1H),2.89(t,J＝3.0Hz,2H),2.77(t,J＝3.0Hz,2H),2.22-2.06(m,2H),2.02-1.86(m,2H)；LCMS[M+H+]:500。
实施例43
(2S)-2-[(1-甲基吲唑-5-羰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例43
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例43，但其中用1-甲基吲唑-5-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,1H),7.63(d,J＝5.9Hz,1H),7.51(d,J＝5.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),6.81(d,J＝7.6Hz,2H),6.61(d,J＝7.1Hz,1H),4.12(s,3H),4.01(t,J＝3.1Hz,2H),3.49(t,J＝3.5Hz,2H),3.16-2.99(m,1H),2.89(t,J＝3.0Hz,2H),2.77(t,J＝2.9Hz,2H),2.22-2.06(m,2H),1.99-1.87(m,2H)；LCMS[M+H+]:514。
实施例44
(2S)-2-[(2-甲基吲唑-6-羰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例44
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例44，但其中用2-甲基吲唑-6-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),7.42(d,J＝5.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,2H),6.81(d,J＝7.2Hz,2H),6.61(d,J＝7.1Hz,1H),4.27(s,3H),4.03(t,J＝3.8Hz,2H),3.48(t,J＝3.7Hz,2H),3.10-3.00(m,1H),2.89(t,J＝3.1Hz,2H),2.77(t,J＝3.0Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.90(m,2H)；LCMS[M+H+]:514。
实施例45
(2S)-2-[(2-甲基吲唑-5-羰基)氨基]-3-[4-[3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基]苯基]丙酸的合成
实施例45
通过用于制备实施例1的相同程序制备实施例45，但其中用2-甲基吲唑-5-甲酸代替苯甲酸以与中间体1f-int反应。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.71-7.57(m,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,2H),6.80(d,J＝7.5Hz,2H),6.60(d,J＝7.2Hz,1H),4.26(s,3H),4.02(t,J＝3.8Hz,2H),3.49(t,J＝3.8Hz,2H),3.15-2.98(m,1H),2.89(t,J＝3.0Hz,2H),2.77(t,J＝2.9Hz,2H),2.22-2.05(m,2H),2.02-1.86(m,2H)；LCMS[M+H+]:514。
实施例46
(2S)-2-((2,6-二氯苯甲酰基)氨基)-3-(4-((1-((2-吡啶基氨基)甲基)环丙基)甲氧基)苯基)丙酸的合成
化合物46a-int.在室温下，向18a-int(206.59mg，0.56mmol)和(1-((2-吡啶基氨基)甲基)环丙基)甲醇(100.mg，0.56mmol)于DMF(0.5mL)和THF(2.5mL)的混合物中的混合物中添加三丁基膦(0.28mL，1.12mmol)，随后缓慢添加ADDP(283.13mg，1.12mmol)。所得混合物接着在60℃下加热2小时。将反应物冷却至室温且用EtOAc(10mL)稀释。混合物接着与硅胶混合，浓缩，通过combiflash(干燥负载，0％-100％EtOAc/己烷)纯化。合并所需级分且浓缩，得到46a-int。C27H27Cl2N3O4的m/z[M+H]:理论值:528.14实验值:528.1。
实施例46.在室温下，将46a-int(42.6mg，0.08mmol)(8)溶解于甲醇(2mL)与水(1.6mL)的混合物中。向此搅拌的混合物中添加氢氧化锂(11.58mg，0.48mmol)。所得混合物在室温下搅拌1小时。接着浓缩反应物，再溶解于50％AcOH/H2O(3.0mL)中，过滤且通过反相制备型HPLC纯化(C18Gold可再用柱，30g，10％-70％ACN/含有0.1％TFA的H2O)。合并所需级分且冷冻干燥成实施例46。C26H25Cl2N3O4的m/z[M+H]:理论值:514.12,实验值:514.1。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.87-7.84(m,1H),7.74-7.73(m,1H),7.37-7.36(m,3H),7.21-7.20(m,2H),7.13-7.11(m,1H),6.84-6.8(m,3H),4.83-4.81(m,1H),3.9(s,2H),3.55-3.48(m,2H),3.23-3.19(m,1H),2.97-2.92(m,1H),0.82-0.77(m,4H)。
实施例47
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物47a-int：向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2g，10mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加P2S5(2.25g，10mmol)。在60℃下搅拌反应物12小时。TLC(PE:EA＝4:1，Rf＝0.6)指示反应完成。通过过滤移除沉淀物且真空浓缩滤液，得到化合物47a-int。
化合物47b-int：47a(2g)、碘甲烷(41.8ml)和二氯甲烷(50ml)的混合物在20℃搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物且倾入H2O(20mL)中。分离有机层，用饱和NaHCO3(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤，接着经Na2SO4干燥。过滤之后，在减压下移除溶剂，得到化合物47b-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 4.00(bs,2H),3.68-3.76(m,2H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),2.33(s,3H),1.46(s,9H)。
化合物47c-int：在20℃下，将含有(2S)-2-氨基戊-4-烯酸甲酯(45g，348.41mmol)的DCM(500mL)逐滴添加至含有TEA(88.14g，871.03mmol，120.74mL)和2,6-二氯苯甲酰氯(21g，100.26mmol，14.38mL)的DCM中。在20℃-40℃下搅拌混合物12小时且倾入H2O(500mL)中。分离有机层且用1N HCl(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤且经Na2SO4干燥。在减压下通过蒸发移除溶剂且真空干燥，得到47c-int。
化合物47d-int：在25℃下，在N2下，向化合物47c-int(13.3g，44.02mmol)和庚-6-烯-1-醇(5.03g，44.02mmol)于DCM(1.2L)中的混合物中一次性添加格鲁布斯II催化剂(5.61g，6.60mmol)。在40℃下搅拌混合物24小时。LC-MS显示43c-int完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。TLC(PE:EtOAc＝2/1，Rf＝0.2)指示47c-int完全耗尽，并且检测到一个具有较高极性的主要新斑点。浓缩反应混合物且通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10/1至2/1)纯化，得到47d-int。
化合物47e-int：在0℃，向含有47d-int(7g，18.03mmol)和PPh3(4.73g，18.03mmol)的DCM(70mL)中一次性添加CBr4(5.98g，18.03mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时。LC-MS显示43d-int完全耗尽；TLC(PE:EtOAc＝1/1，Rf＝0.8)指示43d-int耗尽；蒸发此物质，接着溶解于DMF中且添加NaN3(3个当量)。在50℃下加热反应物，直至起始溴化物耗尽；接着用水稀释反应物且用EtOAc(3x)萃取。合并的有机萃取物用水(5x)洗涤，干燥(Na2SO4)且蒸发。此物质通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10/1至6/1)纯化，得到47e-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 7.21-7.38(m,3H),6.26-6.41(m,1H),5.30-5.61(m,2H),4.81-4.98(m,1H),3.73-3.85(m,3H),3.30-3.44(m,2H),2.53-2.78(m,1H),1.97-2.19(m,3H),1.76-1.92(m,2H),1.30-1.52(m,3H)。
化合物47f-int：向化合物47e-int(3.5g，8.47mmol)于EtOAc(200mL)中的溶液中添加Pd/C(350mg)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在H2(20psi)下、在25℃下搅拌5小时。LC-MS显示47e-int完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。过滤反应混合物且浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到化合物47f-int。
化合物47g-int：向含有化合物47f-int(200mg，513.72umol)的THF(5mL)和H2O(1mL)中添加LiOH.H2O(43.11mg，1.03mmol)。在20℃搅拌混合物2小时。LC-MS显示43f-int完全耗尽且检测到47g-int。浓缩混合物且用HCl水溶液(1N)调节至pH 6。浓缩混合物，得到化合物47g-int。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物47h-int：向化合物47g-int(90mg，239.81umol)和47b-int(165.71mg，719.43umol)于EtOH(10mL)中的混合物中添加TEA(72.80mg，719.43umol，99.73uL)。在80℃下搅拌混合物12小时。LC-MS显示有约5％的47b-int剩余且检测到LC-MS上出现如果干个新峰，其中在47h-int是约17％。TLC(EtOAc/MeOH＝10/1)指示有一些47b-int剩余，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，EtOAc/MeOH＝10/1)纯化，得到化合物47h-int。
实施例47：含有47h-int(70.00mg，125.56umol)的HCl/EtOAc(15mL)在25℃下搅拌2小时。LC-MS显示47h-int完全耗尽且检测到实施例47。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到实施例47。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：5％；T＝10分钟：35％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.37-7.48(m,3H),4.63(dd,J＝9.48,4.63Hz,1H),4.10(br s,2H),3.60-3.64(m,2H),3.42(br s,2H),3.26(t,J＝7.17Hz,2H),1.90-2.00(m,1H),1.79(ddt,J＝13.75,9.34,6.86,6.86Hz,1H),1.63-1.71(m,2H),1.50-1.58(m,2H),1.40(br s,8H)；LCMS(ESI+):m/z＝457.2(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:79.1％,RT:4.8分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.6分钟。
实施例48
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物48a-int：向2-氨基乙醇(6.1g，0.1mol)于EtOH(250mL)中的溶液中添加K2CO3(6.9g，50mmol)和二硫化碳(15.2g，0.2mol)。将混合物加热至40℃且历经1小时缓慢添加H2O2(30％w/w，15.3mL，150mmol)。接着使反应物冷却至20℃，并且再搅拌4小时。添加饱和NH4Cl(10mL)且真空浓缩。用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到化合物48a-int，其不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物48b-int：向48a-int(5g，48mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加碘甲烷(14.2g，0.1mol)；在80℃下搅拌12小时。接着使反应物冷却至20℃且真空浓缩。将混合物倾入H2O(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，接着浓缩，得到48b-int，其不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物48c-int：向化合物47f-int(130mg，258.27umol)和48b-int(60.52mg，516.55umol)于EtOH(5mL)中的混合物中添加TEA(78.4mg，774.82umol，107.4uL)。在80℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示反应物完全耗尽且检测到48c-int的MS。TLC(EtOAc/MeOH＝10/1)指示反应完成。浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，EtOAc/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到化合物48c-int。
实施例48：向化合物48c-int(100mg，218.16umol)于THF(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(18.31mg，436.32umol)。在25℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示主峰是实施例48。用HCl水溶液(1N)将混合物调节至pH 6，接着真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例48。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：ACN(梯度％B：T＝0时：25％；T＝12分钟时：45％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.33-7.48(m,3H),4.75-4.84(m,2H),4.63(dd,J＝9.26,4.63Hz,1H),3.84-3.95(m,2H),3.24(t,J＝7.17Hz,2H),1.90-2.00(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.62(br d,J＝6.62Hz,2H),1.52(br d,J＝5.73Hz,2H),1.38(br d,J＝3.31Hz,8H)；LCMS(ESI+):m/z＝444.2(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:93.6％,RT:4.3分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.9分钟。
实施例49
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物49a-int：2-氨基乙醇(6.1g，0.1mol)和氯磺酸(11.7g，0.1mol)于CCl4(100mL)中的溶液在25℃搅拌12小时。在25℃下，向混合物中一次性添加含有CS2(7.6g，99.85mmol，6.03mL)以及NaOH(5g)的EtOH/H2O(20mL/10mL)。此混合物在40℃再搅拌4小时。添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)且接着浓缩溶液。用EtOAc(3×150mL)萃取混合物。合并的有机层经Na2SO4干燥，并且真空浓缩，得到49a-int。此物质不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物49b-int：向49a-int(5g，48mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加MeI(14.2g，0.1mol)；在80℃搅拌12小时。将反应物冷却至20℃且浓缩。将混合物倾入H2O(50mL)中，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到49b-int，其不经任何进一步纯化即直接用于下一步骤。
化合物49c-int：向化合物47f-int(70mg，0.16mmol)于EtOH(1mL)中的溶液中添加化合物49b-int(21mg，0.16mmol)。在80℃搅拌混合物1小时。浓缩混合物且通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化，得到49c-int。
实施例49：向49c-int(35mg，66.74umol)于THF(1mL)/H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(2.80mg，66.74umol)。在20℃搅拌混合物2小时，接着浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到实施例49。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：AcN(梯度％B：T＝0时：30％；T＝12分钟时：50％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 1.84-1.80(m,4H)2.96-2.90(m,1H)3.32-3.17(m,1H)3.54-3.52(m,2H)3.60-3.56(m,2H)4.01-3.97(m,4H)4.87-4.85(m,1H)6.81(d,J＝8.8Hz,2H)7.20(d,J＝8.8Hz,2H)7.36--7.30(m,3H)；LCMS(ESI+):m/z＝460.3(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:95.1％,RT:4.3分钟；手性SFC纯度:97.5％,对映体过量值:95％,RT:2.9分钟。
实施例50
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物50a-int：将异硫氰基甲烷(7.3g，0.1mol)、甘氨酸甲酯盐酸盐(12.5g，0.1mol)和TEA(14mL，0.1mol)于EtOH(100mL)中的混合物加热至80℃维持14小时。冷却至环境温度之后，在减压下移除溶剂。使残余物自EtOH(20mL)中结晶，得到50a-int。
化合物50b-int：在25℃下，向50a-int(1g，7.68mmol)于MeCN(10mL)中的混合物中添加MeI(1.64g，11.52mmol，717.17uL)。在40℃下搅拌混合物12小时。LC-MS显示50a-int耗尽且检测到50b-int。TLC(PE:EtOAc＝1/1，Rf＝0.3)指示反应完成。真空浓缩反应混合物且通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10/1至3/1)纯化残余物，得到50b-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 4.14(s,2H),3.04-3.10(m,3H),2.57(s,3H)。
化合物50c-int：47f-int(100mg，256.86umol)和50b(48.15mg，333.92umol)于吡啶(3mL)中的溶液在微波下、在120℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需产物。真空移除溶剂且残余物通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.4)纯化，得到50c-int；此产物直接用于下一步骤；LCMS(ESI+):m/z 485.1(M+H)+,RT:0.71分钟。
实施例50：50c-int(60mg，123.61umol)、HCl(0.1mL，2.5N，247.22umol)和AcOH(7.42mg，123.61umol)于H2O(3mL)中的溶液在70℃搅拌10小时。LCMS显示检测到实施例50。通过制备型HPLC纯化反应混合物，得到实施例50。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：15％；T＝15分钟时：45％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.35-7.46(m,3H),4.64(dd,J＝9.48,4.63Hz,1H),4.21(s,2H),3.38(t,J＝7.39Hz,2H),3.15(s,3H),1.90-2.01(m,1H),1.75-1.86(m,1H),1.66-1.75(m,2H),1.49-1.58(m,2H),1.41(br s,8H)；LCMS(ESI+):m/z 471.0(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:87.1％,RT:3.9分钟；手性SFC纯度:96.3％,对映体过量值:92.6％,RT:4.0分钟。
实施例51
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物51a-int：在0℃，向3-氨基丙-1-醇(5g，66.57mmol，5.15mL)和TEA(6.74g，66.57mmol，9.23mL)于MeOH(66mL)中的混合物中一次性添加CS2(7.6g，99.85mmol，6.03mL)。在20℃搅拌混合物0.5小时。以使得溶剂处于回流的速率添加30％H2O2(15.09g，133.14mmol，12.79mL)。接着将反应混合物冷却至20℃，过滤且在减压下浓缩。添加NaOH溶液(80mL，1N)以释放TEA，随后真空移除。用HCl水溶液(5N)中和混合物且用乙酸乙酯(100mLx 5)萃取水相。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到51a-int，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
化合物51b-int：在20℃下，向51a-int(2g，17.07mmol)于EtOH(6mL)中的混合物中一次性添加CH3I(3.15g，22.19mmol，1.38mL)。在90℃搅拌混合物1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.8)指示反应完成。浓缩反应混合物且通过柱色谱法(SiO2，PE:EtOAc＝10/1至8/1)纯化残余物，得到化合物51b-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 3.41(q,J＝6.40Hz,2H),3.20(t,J＝6.78Hz,2H),2.33-2.39(m,3H),2.06(quin,J＝6.68Hz,2H)。
化合物51c-int：向含有51b-int(200mg，513.72umol)和47f-int(67.4mg，513.72umol)的二噁烷(6mL)中添加TEA(155.95mg，1.54mmol，213.63uL)。在110℃搅拌混合物4小时；LC-MS显示反应物耗尽且检测到51c-int的MS。TLC(EtOAc/MeOH＝10/1，Rf＝0.4)检测到一个主要新斑点。浓缩反应混合物且通过制备型TLC(EtOAc/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到51c-int。
实施例51：向含有51c-int(100mg，211.69umol)的THF(5mL)和H2O(2mL)中添加LiOH.H2O(17.77mg，423.38umol)；在25℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示51c-int完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。浓缩混合物且用HCl水溶液(1N)调节至pH 6且真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例51。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：AcN(梯度％B：T＝0时：25％；T＝12分钟时：45％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.33-7.47(m,3H),4.56(dd,J＝8.27,4.74Hz,1H),3.21-3.30(m,6H),1.86-2.00(m,3H),1.71-1.84(m,1H),1.45-1.58(m,4H),1.26-1.42(m,7H),1.25-1.26(m,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝458.0(M+H)+,RT:2.5分钟；HPLC纯度:100％,RT:6.5分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.0分钟。
实施例52
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((4-甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物52a-int：2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸(4.01g，22.92mmol)、EDCI(4.79g，25mmol)、HOBt(3.38g，25mmol)和TEA(5.27g，52.08mmol)于DCM(100mL)中的混合物搅拌10分钟，接着添加2-(甲基氨基)乙酸乙酯(3.20g，20.83mmol)，所得混合物在15℃搅拌12小时。LCMS显示所需MS；TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.35)显示新斑点。浓缩混合物且通过二氧化硅柱色谱法(PE:EtOAc＝2:1)纯化残余物，得到52a-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm5.46(br s,1H),4.17-4.28(m,2H),4.04(d,J＝4.27Hz,2H),3.04(s,3H),1.44-1.46(m,9H),1.26-1.31(m,3H)。
化合物52b-int：化合物52a-int(3.9g，14.22mmol)于HCl/EtOAc(60mL)中的溶液在20℃搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0)显示反应完成；浓缩混合物，得到粗产物化合物52b-int(3g)。
化合物52c-int：52b-int(1.2g，6.89mmol)和K2CO3(2.86g，20.67mmol)于EtOH(20mL)中加热至80℃维持12小时。LCMS显示存在52c-int；接着过滤混合物且真空浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc/MeOH＝10:1(40mL)中。过滤混合物且真空浓缩滤液，得到52c-int；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 8.10(br s,1H),3.84(s,2H),3.73(s,2H),2.78(s,3H)。
化合物52d-int：52c-int(1.90g，14.83mmol)和劳森氏试剂(Lawesson'sReagent)(3.00g，7.42mmol)于甲苯(50mL)中加热至60℃维持1小时。LCMS显示产物52d-int；冷却后，过滤混合物，将滤饼溶解于DCM(100mL)中，接着过滤且浓缩滤液。通过二氧化硅柱色谱法(DCM:MeOH＝30:1)纯化，得到52d-int。
化合物52e-int：化合物52d-int(570mg，3.95mmol，1.00当量)、K2CO3(1.09g，7.9mmol)和CH3I(1.12g，7.90mmol，491.81uL)于CH3CN(10mL)中的混合物在20℃搅拌12小时。LCMS显示52e-int。过滤混合物且真空浓缩滤液；通过制备型TLC(EtOAc)纯化残余物，得到化合物52e-int；1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm 4.29(t,J＝2.82Hz,2H),4.03(t,J＝2.89Hz,2H),2.99(s,3H),2.37(s,3H)。
化合物52f-int：52e-int(200mg，513.72umol)和47f-int(81.28mg，513.72umol)于EtOH(5mL)中加热至80℃维持12小时。LCMS显示所需产物；浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到52f-int。
实施例52：52f-int(40mg，80.09umol)和LiOH.H2O(10.08mg，240.27umol)于THF(2mL)/H2O(500uL)中在20℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。真空浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例52。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：11％；T＝10分钟时：41％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.31-7.48(m,3H),4.63(dd,J＝9.48,4.63Hz,1H),4.39(s,2H),4.03(s,2H),3.23-3.29(m,2H),3.00(s,3H),1.89-2.00(m,1H),1.73-1.84(m,1H),1.62-1.73(m,1H),1.68(quin,J＝7.06Hz,1H),1.50-1.59(m,2H),1.40(br s,8H)；LCMS(ESI+):m/z＝485.1(M+H)+,RT:2.0分钟；HPLC纯度:95.4％,RT:5.6分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.7分钟。
实施例53
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((4-甲基-3-氧代-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物53a-int：在20℃下，向含有N-甲基乙烷-1,2-二胺(7.41g，100mmol，8.72mL)的EtOH(100mL)中逐滴添加乙二酸二乙酯(14.61g，100mmol，13.65mL)。在90℃下搅拌混合物13小时。在减压下移除溶剂且在真空下干燥。使残余物自EtOH(50mL)中再结晶，得到化合物53a-int。
化合物53b-int：在0℃，向劳森试剂(3.16g，7.81mmol)于无水甲苯(30mL)中的混合物中添加化合物53a(2g，15.6mmol)。将混合物加热至45℃-50℃维持1.5小时且在15℃搅拌3小时。LCMS显示所需产物。冷却后，过滤混合物且将滤饼溶解于DCM(100mL)中，接着搅拌30分钟。过滤此混合物，浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到53b-int。
化合物53c-int：53b-int(2g，13.9mmol)、CH3I(2.95g，20.8mmol)和K2CO3(2.11g，15.3mmol)于CH3CN(30mL)中在15℃搅拌12小时。LCMS显示存在53c-int。过滤混合物且浓缩滤液。将残余物溶解于DCM:MeOH＝10:1(40mL)中，接着过滤且浓缩滤液，得到53c-int；1HNMR(400MHz,氯仿-d):δppm 3.77-3.81(m,2H),3.39-3.43(m,2H),3.03(s,3H),2.23(s,3H)。
化合物53d-int：53c-int(200mg，513.72umol，1.00当量)和47f-int(81.28mg，513.72umol)于二噁烷(10mL)中加热至110℃维持12小时。LCMS显示存在53d-int；TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.2)显示新斑点。浓缩混合物且通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10/1)纯化残余物，得到53d-int。
实施例53：化合物53d-int(100mg，200.23umol)和LiOH.H2O(8.40mg，200.23umol)于THF(5mL)/H2O(1mL)中的混合物在20℃搅拌1小时。LCMS显示所需MS；浓缩混合物且通过制备型HPLC(TFA)纯化残余物，得到实施例53。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：25％；T＝12分钟时：55％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.30-7.50(m,3H),4.62(dd,J＝9.26,4.63Hz,1H),3.59-3.74(m,4H),3.33(s,2H),3.11(s,3H),1.87-2.01(m,1H),1.72-1.85(m,1H),1.60-1.71(m,2H),1.47-1.59(m,2H),1.38(br s,8H)；LCMS(ESI+):m/z＝485.2(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:90.6％,RT:5.8分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.6分钟。
实施例54
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-10-((5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基)癸酸的合成
化合物54a-int：在0℃，在N2下，经由加料漏斗向3-氨基丙-1-醇(5g，66.57mmol，5.15mL)于CCl4(15mL)中的混合物中逐滴添加氯磺酸(7.76g，66.57mmol，4.43mL)。在15℃搅拌12小时。浓缩混合物，得到粗产物，将其悬浮于MeOH(40mL)中，过滤，用MeOH湿磨且在高真空下干燥，得到3-氨基丙基硫酸氢盐(呈白色固体状)。在0℃，向所述白色固体(6g，38.6mmol)和CS2(2.8mL，46.4mmol)于50％(v/v)EtOH水溶液(18mL)中的悬浮液中缓慢添加NaOH(3.4g，85mmol)于50％(v/v)EtOH水溶液(8mL)中的溶液。反应物在回流下加热1小时，接着冷却至15℃，形成灰白色晶体。TLC(PE:EtOAc＝1/1，Rf＝0.2)指示3-氨基丙基硫酸氢盐完全耗尽且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。过滤灰白色晶体，用冰冷水洗涤且在高真空下干燥，产生54a-int。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物54b-int：在25℃下，向含有54a-int(2g，15.01mmol)的EtOH(6mL)中一次性添加CH3I(4.26g，30.02mmol，1.87mL)；此混合物在90℃搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1/1，Rf＝0.8)指示54a-int完全耗尽且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。过滤混合物且用EtOH(3mL)洗涤，得到化合物54b-int；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.61-3.70(m,2H),3.26-3.35(m,2H),2.62(s,3H),2.04(br d,J＝4.63Hz,2H)。
化合物54c-int：将50b-int(200mg，513.72umol)和43f-int(90.78mg，616.46umol)溶解于吡啶(2mL)中且在微波反应器中、在120℃下加热5小时。LCMS显示54b-int完全耗尽且检测到54c-int。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到54c-int。
实施例54：向含有54c-int(65mg，133.07umol)的THF(3mL)/H2O(1mL)中添加LiOH.H2O(11.17mg，266.14umol)。在25℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示54c-int耗尽且检测到一个实施例54主峰。用HCl水溶液(1N)将混合物调节至pH 6，接着浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到实施例54。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：10mM NH4HCO3/H2O；B：AcN(梯度％B：T＝0时：30％；T＝12分钟时：50％)；柱：YMC-Actus Triart C18 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.32-7.47(m,3H),4.62(dd,J＝9.15,4.74Hz,1H),3.51(br t,J＝5.51Hz,2H),3.20-3.29(m,4H),2.13-2.22(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.71-1.84(m,1H),1.57-1.68(m,2H),1.48-1.56(m,1H),1.48-1.49(m,1H),1.38(br s,8H)；LCMS(ESI+):m/z＝474.0(M+H)+,RT:2.5分钟；HPLC纯度:97.6％,RT:6.3分钟；手性SFC纯度:99.1％,对映体过量值:98.2％,RT:3.0分钟。
实施例55
(S)-3-(4-(4-((4-乙酰基-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)丙酸的合成
化合物55a-int：向哌嗪-2-酮(500mg，4.99mmol)和TEA(606.41mg，5.99mmol，830.70uL)于DCM(10mL)中的溶液中添加Ac2O(509.84mg，4.99mmol，467.74uL)；在20℃下搅拌12小时。浓缩混合物，得到粗物质55a-int；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.98(s,2H),3.54(m,2H),3.22(m,1H),3.20(m,1H),2.01(s,3H)。
化合物55b-int：向含有55a-int(370mg，2.6mmol)的DCM(10mL)中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(961.42mg，6.50mmol)；在20℃下搅拌混合物12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.24)显示新斑点。将混合物添加至冰水(10mL)中且用NaHCO3溶液调节至pH 7；用DCM(20mL×3)萃取。合并有机相，干燥且浓缩，得到55b-int。
化合物55c-int：参见18a-int的程序。
化合物55d-int：向含有55c-int(9g，24.4mmol)、(4-羟丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.09g，26.9mmol)和三丁基膦(5.93g，29.3mmol，7.24mL)的DCM(200mL)中添加ADDP(7.4g，29.3mmol)；在15℃搅拌此混合物12小时。TLC(PE:EtOAc＝2:1，Rf＝0.52)显示新斑点且LCMS证实55d-int存在。浓缩混合物且通过二氧化硅柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到55d-int。
化合物55e-int：55d-int(1g，1.85mmol)于HCl/EtOAc(20mL)中的溶液在20℃下搅拌30分钟。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应完成；浓缩混合物，得到55e-int(900mg)。
化合物55f-int：向化合物55e-int(370mg，2.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三甲基氧鎓四氟硼酸盐(961.42mg，6.5mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1，Rf＝0.24)显示新产物。将混合物倾入冰水(10mL)中且用NaHCO3溶液调节至pH 7；用DCM(20mL×3)萃取。将合并的有机相干燥且浓缩，得到55f-int。
实施例55：55f-int(60mg，141.08umol)、51b(110.17mg，705.38umol)和TEA(28.55mg，282.15umol，39.11uL)于EtOH(5mL)中加热至80℃维持5小时。LCMS显示实施例55存在，接着浓缩混合物且通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到实施例55。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：5％；T＝11.5分钟时：35％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm7.28-7.43(m,3H),7.24(d,J＝8.60Hz,2H),6.78(d,J＝8.38Hz,2H),4.70(br t,J＝5.95Hz,1H),4.58(br s,3H),4.48-4.52(m,1H),3.99(br s,2H),3.75-3.82(m,2H),3.57(br t,J＝5.40Hz,2H),3.49(br d,J＝5.51Hz,1H),3.14-3.22(m,1H),3.00-3.09(m,1H),2.09-2.19(m,3H),1.83(br s,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝549.0(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:92.0％,RT:3.8分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.9分钟。
实施例56
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物56a-int：化合物47b-int(30mg，70.54umol)、55f-int(48.74mg，211.62umol)和TEA(14.28mg，141.08umol，19.56uL)于EtOH(5mL)中的混合物加热至80℃维持12小时。LCMS显示所需产物且浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到56a-int。
实施例56：当LCMS显示反应完成时，56a-int(27mg，44.44umol)于HCl/EtOAc(5mL)中的溶液在20℃搅拌2小时。浓缩混合物且通过制备型HPLC(TFA)纯化残余物，得到实施例56-int。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：1％；T＝11.5分钟时：35％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.34-7.38(m,3H),7.22(d,J＝8.77Hz,2H),6.84(d,J＝8.77Hz,2H),4.87-4.89(m,1H),4.02(s,4H),3.59(t,J＝5.70Hz,2H),3.32-3.38(m,4H),3.22(dd,J＝14.03,5.26Hz,1H),2.95(dd,J＝14.47,9.21Hz,1H),1.86(br s,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝507.2(M+H)+,RT:2.1分钟；HPLC纯度:98.065％,RT:2.7分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.8分钟。
实施例57
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物57a-int：55e-int(200mg，455.24umol，1.00当量)和50b-int(65.64mg，455.24umol)于吡啶(2mL)中的溶液在微波反应器中、在120℃搅拌3小时。LCMS显示存在所需产物。移除溶剂，得到57a-int。
实施例57：向58a-int(80mg，149.42umol)于H2O(800uL)中的溶液中添加HCl(12N，12.45uL)和AcOH(8.97mg，149.42umol，8.54uL)。在70℃下搅拌混合物12小时。LC-MS显示57a-int完全耗尽且检测到一个具有实施例57的所需MS的主峰。浓缩反应混合物且通过制备型HPLC纯化，得到实施例57。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：14％；T＝10.5分钟时：34％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.32-7.39(m,3H),7.22(d,J＝8.60Hz,2H),6.82-6.85(m,2H),4.87-4.89(m,1H),4.22(s,2H),4.00-4.05(m,2H),3.47(br t,J＝6.73Hz,2H),3.21(dd,J＝14.22,5.40Hz,1H),3.12-3.15(m,3H),2.96(dd,J＝14.22,9.15Hz,1H),1.85-1.93(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝521.0(M+H)+,RT:2.3分钟；HPLC纯度:97.2％,RT:5.5分钟；手性SFC:纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.8分钟。
实施例58
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((4-甲基-5-氧代-3,4,5,6-四氢吡嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物58a-int：将55e-int(200mg，455.24umol)、52e-int(79.23mg，500.76umol)和TEA(138.20mg，1.37mmol，189.31uL)于EtOH(5mL)中的混合物加热至80℃维持12小时。LCMS显示58a-int的所需MS；浓缩混合物，得到58a-int。
实施例58：58a-int(250mg，455umol)和LiOH.H2O(38.18mg，910umol)于THF(5mL)/H2O(1mL)中在20℃搅拌12小时。LCMS显示存在实施例58；用1N HCl将混合物调节至pH 7且浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例58。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：10％；T＝12分钟：30％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.29-7.37(m,3H),7.20(d,J＝8.60Hz,2H),6.80-6.84(m,2H),4.87-4.89(m,1H),4.36(s,2H),4.03(s,2H),4.00(s,2H),3.33(br d,J＝7.06Hz,2H),3.20(dd,J＝14.11,5.29Hz,1H),2.99(s,3H),2.93(dd,J＝14.11,9.26Hz,1H),1.82-1.89(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝535.0(M+H)+,RT:2.3分钟；HPLC纯度:96.4％,RT:7.3分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:2.9分钟。
实施例59
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物59a-int：向含有55e-int(200mg，420.35umol)和51b-int(55.15mg，420.35umol)的二噁烷(6mL)中添加TEA(127.61mg，1.26mmol，174.81uL)；在110℃搅拌混合物4小时。LC-MS显示55e-int完全耗尽。浓缩反应混合物，接着通过制备型HPLC纯化，得到59a-int。
实施例59：在20℃，向含有59a-int(100mg，191.42umol)的THF(5mL)和H2O(2mL)中一次性添加LiOH.H2O(16.06mg，382.84umol)。在20℃搅拌混合物2小时。LCMS显示59a-int完全耗尽且检测到一个具有实施例59的所需MS的主峰。浓缩混合物且用HCl水溶液(1N)调节至pH 6。浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例59。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：10％；T＝12分钟：70％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：20mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 12.69(br s,1H),9.03(br d,J＝8.16Hz,1H),7.35-7.46(m,3H),7.18(br d,J＝8.60Hz,2H),6.82(brd,J＝8.60Hz,2H),6.09(br s,1H),4.57-4.65(m,1H),3.94(br t,J＝6.06Hz,2H),3.23(br t,J＝6.84Hz,2H),3.18(br t,J＝5.73Hz,2H),3.01-3.11(m,3H),2.86(br dd,J＝13.67,9.48Hz,1H),1.73-1.82(m,2H),1.52-1.67(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝508.0(M+H)+,RT:2.7分钟；HPLC纯度:100％,RT:8.0分钟；手性SFC:纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.2分钟。
实施例60
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物60a-int：将55e-int(200mg，420.35umol)和54b-int(74.28mg，504.42umol)溶解于微波管中的吡啶(2mL)中。密封管在微波下、在120℃下加热5小时。LC-MS显示55e-int完全耗尽且检测到所需产物。浓缩反应混合物且通过制备型TLC(SiO2，EtOAc:MeOH＝10/1)纯化残余物，得到60a-int。
实施例60：向含有60a-int(100mg，185.70umol)的THF(5mL)和H2O(2mL)中添加LiOH.H2O(15.58mg，371.41umol)。在15℃搅拌混合物2小时。LCMS显示60a-int完全耗尽。浓缩混合物且用HCl水溶液(1N)调节至pH 6。浓缩混合物且通过制备型HPLC纯化残余物，得到实施例60。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0时：19％；T＝10分钟时：49％)；柱：Boston Green ODS 150 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.31-7.39(m,3H),7.22(d,J＝8.82Hz,2H),6.82-6.86(m,2H),4.89(d,J＝5.29Hz,1H),3.98-4.02(m,2H),3.52(br t,J＝5.40Hz,2H),3.35(br s,2H),3.19-3.27(m,3H),2.96(dd,J＝14.11,9.26Hz,1H),2.15-2.21(m,2H),1.80-1.85(m,3H),1.79-1.86(m,1H)；LCMS(ESI+):m/z＝524.0(M+H)+,RT:2.5分钟；HPLC纯度:98.6％,RT:6.1min；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:3.2分钟。
实施例61
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物61a-int：向含有55e-int(270mg，0.61mmol)的EtOH(5mL)中添加48b-int(72mg，0.61mmol)。在80℃搅拌混合物6小时，接着浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到61a-int。
实施例61：向含有61a-int(200mg，393umol)的THF(2mL)/H2O(2mL)中添加LiOH.H2O(16.5mg，393umol)。在20℃搅拌混合物2小时，接着浓缩且通过制备型HPLC纯化，得到实施例61。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度％B：T＝0：5％；T＝10分钟：35％)；柱：Luna C18 100 x 30 5u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 1.84-1.75(m,4H)3.01-2.95(m,1H)3.26-3.21(m,1H)3.40-3.45(m,4H)4.03-3.91(m,4H)4.80-4.75(m,1H)6.85(d,J＝8.8Hz,2H)7.24(d,J＝8.8Hz,2H)7.40-7.35(m,3H)；LCMS(ESI+):m/z＝494.0(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:91.8％,RT:5.8分钟；手性SFC纯度:100％,对映体过量值:100％,RT:6.0分钟。
实施例62
(S)-2-(2,6-二氯苯甲酰胺基)-3-(4-(4-((4,5-二氢噻唑-2-基)氨基)丁氧基)苯基)丙酸的合成
化合物62a-int：向含有55e-int(70mg，0.16mmol)的EtOH(1mL)中添加49b-int(21mg，0.16mmol)。在80℃搅拌混合物1小时，接着浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，得到62a-int。
实施例62：向含有62a-int(35mg，66.74umol)的THF(1mL)/H2O(1mL)中添加LiOH.H2O(2.8mg，66.74umol)；在20℃搅拌混合物2小时。浓缩反应物且通过制备型HPLC纯化，得到实施例62。
HPLC纯化条件：Gilson 281半制备型HPLC系统；流动相A：TFA/H2O＝0.075％v/v；B：AcN(梯度：T＝0时的％B：20％；T＝11.5分钟时：50％)；柱：Boston Green ODS 150 x 305u；流速：25mL/min；监测器波长：220和254nm。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm 7.36--7.30(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H),4.87-4.85(m,1H),4.01-3.97(m,4H),3.60-3.56(m,2H),3.54-3.52(m,2H),3.32-3.17(m,1H),2.96-2.90(m,1H),1.84-1.80(m,4H)；LCMS(ESI+):m/z＝510.0(M+H)+,RT:2.4分钟；HPLC纯度:99.5％,RT:5.9分钟；手性SFC纯度:99.2％,对映体过量值:98.4％,RT:3.3分钟。
实施例63(化合物98a)
(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸的合成
(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(98-a-int)的制备：(S)-2-氨基-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯双HCl盐(50mg，0.123mmol)、1H-吲唑-6-甲酸(24mg，0.147mmol)、HATU(70mg，0.184mmol)以及N,N-二异丙基乙胺(75uL，0.43mmol)于THF(5mL)中在室温下搅拌两小时。蒸发反应混合物且通过combiflash色谱法(2.0M NH3-MeOH/DCM＝0％-30％)纯化，得到(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(35mg，59％)。LCMS[M+H+]:478.3。
98a：(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸的制备：(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸乙酯(35mg，0.073mmol)和LiOH(50mg)于甲醇(5mL)中在室温下搅拌两小时。蒸发反应混合物且通过反相combiflash色谱法(CH3CN/水(0.1％TFA)＝10-100％)纯化，得到(2S)-2-(1H-吲唑-6-羰基氨基)-9-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)壬酸(25mg，72％)。LCMS[M+H+]:450.2；纯度:95.7％。
实施例64(化合物99a)
(S)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)丙酸
3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙酸乙酯(99-1b-int)的制备.
化合物99-1a-int：向2-氨基烟醛(50g，409.4mmol，1当量)于EtOH(600mL)中的混合物中添加4-氧代戊酸乙酯(59.02g，409.4mmol，58.44mL，1当量)和L-脯氨酸(23.57g，204.7mmol，0.50当量)。使反应物在80℃下回流12小时。TLC(石油醚:EtOAc＝0:1，Rf＝0.5)显示形成化合物99-1a-int。浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化，获得呈灰白色固体状的纯产物化合物99-1a-int(39.00g，169.37mmol，41.37％产率)；LCMS(ESI+):m/z＝231.0(M+H)+,RT＝0.723min。
化合物99-1b-int：在N2下，向化合物99-1a-int(39g，169.37mmol，1当量)于MeOH(500mL)中的溶液中添加Pd/C(12g)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在H2(50psi)下、在50℃下搅拌6小时。TLC(乙酸乙酯，Rf＝0.6)指示1a耗尽。通过过滤移除催化剂且用MeOH(2×500mL)洗涤。在减压下浓缩混合物，得到呈白色固体状的99-1b-int(36g，153.66mmol，91％产率)。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
7-(3-羟基丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(99-1d-Int)的制备.
化合物99-1c-int：在25℃下，将化合物99-1b-int(36g，153.66mmol，1当量)添加至Boc2O(300mL)中。反应混合物在50℃下搅拌12小时；此后，通过LCMS检测到所需产物且反应完成。通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的纯99-1c-int(47g，140.55mmol，91％产率)；LCMS(ESI+):m/z＝335.2(M+H)+,RT＝0.641min。
化合物99-1d-int：在0℃，向99-1c-int(20g，59.81mmol，1当量)于THF(200mL)中的溶液中添加LiBH4(2.61g，119.62mmol，2当量)。反应物在30℃下搅拌30分钟，接着在40℃下搅拌5小时。TLC(乙酸乙酯，Rf＝0.5)指示99-1c-int耗尽。通过LCMS检测到所需产物。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(500mL)中且用EtOAc(500mL)萃取。有机层用盐水(200mL)洗涤，经固体NaSO4干燥，接着在真空下浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到呈无色油状的99-1d-int(16g，54.73mmol，92％产率)；LCMS(ESI+):m/z＝335.2(M+H)+,RT＝0.695分钟。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.34(d,J＝7.45Hz,1H),6.86(d,J＝7.45Hz,1H),4.25(br s,1H),4.19-4.33(m,1H),3.75-3.82(m,2H),3.66-3.74(m,2H),2.92(t,J＝6.58Hz,2H),2.75(t,J＝6.58Hz,2H),1.92-1.99(m,4H),1.54-1.57(m,1H),1.56(s,8H),1.29(t,J＝7.02Hz,1H)ppm。
(S)-2-苯甲酰胺基-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)苯基)-丙酸的制备.
化合物99-1e-int：在0℃，在N2下，向99-1d-int(3g，10.26mmol，1当量)和(2S)-2-(苯甲氧基羰基氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(4.06g，12.31mmol，1.2当量)于无水THF(10mL)中的溶液中添加ADDP(6.47g，25.65mmol，2.5当量)。在0℃，向反应混合物中逐滴添加Bu3P(5.19g，25.65mmol，6.33mL，2.5当量)。添加之后，使反应混合物升温至20℃且搅拌2小时；接着将其加热至40℃且在此温度下再搅拌12小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝2:1，Rf＝0.2)指示有一些99-1d-int剩余，并且还检测到新产物斑点。LCMS证实形成所需产物(99-1e-int)。浓缩反应混合物，得到粗99-1e-int。使用柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)分离出99-1e-int(3.25g，5.38mmol，纯度50％)；LCMS(ESI+):m/z＝604.3(M+H)+；RT:2.36分钟。
化合物99-1f-int：向99-1e-int(3.00g，4.97mmol，1当量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，0.5g)。使悬浮液在真空下脱气且用H2净化若干次。混合物在30℃、在H2(15psi)下搅拌3小时。TLC(乙酸乙酯，Rf＝0.3)指示化合物99-1e-int耗尽；通过LCMS检测到所需产物(99-1f-int)。过滤反应混合物且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1至0:1)纯化，随后通过制备级HPLC(碱性条件)纯化，得到呈褐色油状的99-1f-int(1.1g，1.76mmol，33.02％产率，75％纯度)；LCMS(ESI+):m/z＝470.2(M+H)+；RT＝0.63分钟。
2,6-二氯-4-(1H-咪唑-5-基)苯甲酸的制备.
化合物99-1g-int：2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1g，3.02mmol)、5-溴-1H-咪唑(666mg，4.53mmol)、Pd(dppf)Cl2(44.21mg，60.42μmol)、K2CO3(835.11mg，6.04mmol)和Boc2O(1.32g，6.04mmol，1.39mL)于二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物在90℃下搅拌10小时。此后，通过LCMS检测到所需偶联产物99-1g-int。反应混合物用水(20mL)稀释，接着用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，接着用盐水(30mL)洗涤且在真空下浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1，Rf＝0.3)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物99-1g-int(600mg)。
化合物99-1h-int：99-1g-int(600mg，2.21mmol，1当量)和LiOH.H2O(185.46mg，4.42mmol)于H2O(2mL)和THF(10mL)中的溶液在100℃下搅拌10小时。此后，通过LCMS检测到99-1h-int。反应溶液用柠檬酸调节至5-6个pH单位；接着在减压下蒸发溶液。粗99-1h-int通过制备级HPLC(TFA，Phenomenex Luna C18 250 x 50mm x 10μm；流动相：[溶液A：10mMNH4HCO3和B：AcN]；B％梯度：0％-5％，历经20分钟.)纯化，得到呈灰白色固体状的化合物99-1h-int(50mg，194.5μmol)。
实施例64(化合物99a)的制备：(S)-7-(3-(4-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯.
化合物99-1i-int：在0℃，在N2下，向99-1h-int(24mg，93.36μmol)和DMF(682.37mg，9.34μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加乙二酰氯(59.25mg，466.80μmol，40.86μL)；接着在25℃下搅拌此反应物1小时。此后，在真空下移除溶剂，得到酰氯，其直接用于下一步骤。
酰氯(25.72mg，93.35μmol)、99-1f-int(43.83mg，93.35μmol)和TEA(28.34mg，280.05μmol，38.82μL)于THF(10mL)中的溶液在25℃下搅拌10小时。通过LCMS检测到所需偶联产物99-1i-int。反应混合物用水(10mL)稀释，接着用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(15mL)洗涤且在减压下蒸发，得到呈黄色油状的99-1i-int(30mg)。此物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实施例64(化合物99a)，(S)-7-(3-(4-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：99-1i-int(30mg，42.34μmol)、AcOH(2.54mg，42.34μmol，2.42μL，1当量)和HCl(12M，10.6μL，3当量)于H2O(5mL)中的溶液在70℃下搅拌10小时；此后，根据LCMS，反应完成。在真空下移除溶剂且通过半制备级HPLC(TFA，Luna C18[100×30×5μ]；流动相A：水(0.1％TFA)和流动相B：AcN；B％梯度：15％-35％，历经12分钟)分离出产物，得到实施例64(化合物99a)：呈灰白色固体状的(S)-7-(3-(4-(2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基)苯氧基)丙基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(5.7mg，9.6μmol，23％产率)；LCMS(ESI+):m/z＝595(M+H)+,RT:1.95分钟.；HPLC纯度(15分钟.):94.2％,RT:3.31分钟.；手性纯度[SFC]:100％,RT:3.35分钟。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.38(s,1H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.58-7.56(d,J＝7.20Hz,2H),7.23-7.21(d,J＝8.80Hz,2H),6.81-6.79(d,J＝8.80Hz,2H),6.64-6.62(d,J＝7.2Hz,1H),4.89(dd,J＝9.48,4.85Hz,1H),4.02(t,J＝5.73Hz,2H),3.47-3.51(m,2H),3.20(m,1H),2.97(m,1H),2.90(t,J＝7.50Hz,2H),2.81(t,J＝6.28Hz,2H),2.16-2.17(m,2H)和1.94(m,2H)ppm。
生物学实施例
实施例B1-细胞粘附测定
为了测定效能，评估化合物抑制表达αvβ1的CHO细胞附着至TGFβ1LAP的能力。微量培养板在4℃下用2ug/ml TGFβ1LAP涂布过夜，并且在分析之前用2％BSA/PBS封闭30分钟。使细胞脱离且在PBS中洗涤。此后，将细胞以1.0X106个细胞/毫升再悬浮于DMEM中，向板中添加五十微升的细胞悬浮液和五十微升的化合物溶液。将板在增湿的5％二氧化碳中、在37℃下孵育一小时。通过58g翻转离心5分钟来移除非粘附细胞。使所附着的细胞固定且用0.5％结晶紫(存在于20％甲醇和1％甲醛中)染色且用PBS洗涤孔。将结晶紫溶解于含有2％Triton-X的PBS中。使用微板读数器(Tecan)，通过595nm处的吸光度评估各孔中的相对细胞数目。IC50值是通过使用四参数的非线性回归法测定(Graphpad Prism 7.01，Y＝最低点+(最高点-最低点)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率))。
针对示例性化合物对αvβ1整联蛋白的抑制作用所得的IC50值显示于表B-1中。所测试的化合物是根据合成实施例章节中所描述的程序制备的化合物样品，其中立体化学纯度如针对实施例或化合物编号1-62所指示在实施例中所指示。所测试的化合物在氨基酸支架的α碳处主要是S-构型，除了化合物123、124和125(它们在氨基酸支架的α碳处主要是R-构型)。表B-1中的“实施例或化合物编号”是指在实施例中针对实施例或化合物编号1-62所说明的化合物(实施例1-62的化合物在表1中标记为化合物1-62)。表B-1中的“实施例或化合物编号”是指如在表1或表2中针对实施例或化合物编号63-126所指示的化合物编号。
表B-1
实施例B2-固相整联蛋白αvβ1结合测定
微量培养板用含有重组人整联蛋白αvβ1(2ug/ml)的PBS(100微升/孔，4℃，过夜)涂布。移除涂布溶液，用PBS洗涤。培养板在37℃下用每孔200微升的封闭缓冲液(含有2％BSA的PBS)封闭1小时。添加测试化合物和重组纤连蛋白(2ug/ml)于结合和洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl，ph7.5；0.1％BSA，1mM MnCl2；150mM NaCl；0.02％Tween-20；1mM CaCl2；1mM MgCl2)中的稀释液。培养板在25℃下孵育2小时，洗涤，并且与生物素-抗纤连蛋白一起孵育1小时。通过过氧化物酶结合的链霉抗生物素蛋白检测到所结合的抗体。通过四参数逻辑回归法计算测试化合物的IC50值。
针对示例性化合物对αvβ1整联蛋白的抑制作用所得的IC50值显示于表B-2中。所测试的化合物是根据合成实施例章节中所描述的程序制备的化合物样品，其中立体化学纯度如实施例中所指示。所测试的化合物在氨基酸支架的α碳处主要是S-构型，除了化合物123、124和125(它们在氨基酸支架的α碳处主要是R-构型)。表B-2中的“化合物编号”是指如表1或表2中所指示的化合物编号。
固相测定
表B-2
实施例或化合物编号 αvβ1抑制IC<sub>50</sub>(nM)-范围
65 <50
75 250-1000
81 <50
87 <50
88 <50
89 <50
90 <50
91 <50
92 <50
93 <50
94 <50
95 <50
96 <50
97 <50
117 <50
118 <50
119 <50
121 <50
122 <50
123 >1000
124 >1000
125 >1000
126 50-250
本文中的所有参考文献，诸如公布、专利、专利申请和公开的专利申请，均以引用的方式整体并入本文。
尽管为了理解清楚的目的已经通过说明和实施例详细地描述了前述发明，但是对本领域的技术人员显而易见的是，可进行某些小的改变和改进。因此，描述和实施例不应被解释为限制本发明的范围。

Claims (58)

1.一种式(I)化合物，
或其盐，其中：
R1是C6-C14芳基或5至10元杂芳基，其中R1的所述C6-C14芳基和5至10元杂芳基独立地任选地被R10取代；
R2是
含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基、
含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基、
-NH-R3、
-R3-R10或
-R3-NR3aR3b，
其中R2的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
R3是含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基，或含有至少1个环氮原子的3至12元杂环基，其中R3的所述5至10元杂芳基和3至12元杂环基独立地任选地被R10取代；
-A-L-是-A1-L1-、-A2-L2-或A3；
A1是C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基或3至12元亚杂环基，其中A1的所述C3-C8亚环烷基、C3-C8亚环烯基、C6-C14亚芳基、5至10元亚杂芳基和3至12元亚杂环基独立地任选地被R10取代；
A2是C3-C8亚烷基或C3-C8亚烯基，其中A2的所述C3-C8亚烷基和C3-C8亚烯基独立地任选地被R9取代；
A3是C5-C10亚烷基或C5-C10亚烯基，其中A3的所述C5-C10亚烷基和C5-C10亚烯基独立地任选地被R9取代；
L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Y1-X1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-Y1-X1-、-O-Z-X1-Y1-、-O-Z-X1-Y1-X1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-、-Z-O-Y1-X1-、-X1-Z-O-Y1-、-X1-Z-O-Y1-X1-、-N(R4)-Z-、-N(R4)-Z-X1-、X2、-X2-Y1-、Y2或-Y2-X2-；
L2是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个X1独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X1的所述C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R10取代；
每个X2独立地是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，其中X2的所述C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基独立地任选地被R9取代；
每个Y1独立地是任选地被R10取代的C3-C6亚环烷基；
每个Y2独立地是任选地被R10取代的3至4元饱和亚杂环基；
每个Z独立地是-CR5aR5b-；
每个R3a、R3b、R4、R5a和R5b独立地是H或C1-C6烷基；
每个R9独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、-CN、-OR11、-SR11、-NR12R13、-NO2、-C＝NH(OR11)、-C(O)R11、-OC(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)NR12R13、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)OR12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)R11、-S(O)2R11、-NR11S(O)R12、-NR11S(O)2R12、-S(O)NR12R13、-S(O)2NR12R13、-P(O)(OR12)(OR13)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基或C6-C14芳基，其中每个R9独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-OR14、-NR14R15、-C(O)R14、-CN、-S(O)R14、-S(O)2R14、-P(O)(OR14)(OR15)、C3-C8环烷基、3至12元杂环基、5至10元杂芳基、C6-C14芳基或任选地被氧代、-OH或卤素取代的C1-C6烷基；
每个R10独立地是氧代或R9；
R11独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17、-P(O)(OR16)(OR17)或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
R12和R13各自独立地是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基或3至6元杂环基，其中所述C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C14芳基、5至6元杂芳基和3至6元杂环基独立地任选地被以下取代：卤素、氧代、-CN、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、-OH或氧代取代的C1-C6烷基；
或R12和R13与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代、-OR16、-NR16R17或任选地被卤素、氧代或-OH取代的C1-C6烷基；
R14和R15各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R14和R15与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基；并且
R16和R17各自独立地是氢、任选地被卤素或氧代取代的C1-C6烷基、任选地被卤素或氧代取代的C2-C6烯基或任选地被卤素或氧代取代的C2-C6炔基；
或R16和R17与它们所连接的原子一起形成任选地被以下取代的3至6元杂环基：卤素、氧代或任选地被氧代或卤素取代的C1-C6烷基；
其限制条件是所述化合物不是表1X中的化合物及其盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环C9-C14芳基或任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的稠合双环7至10元杂芳基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的吲唑基、任选地被R10取代的苯并咪唑基或任选地被R10取代的苯并噁唑基。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的苯基。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中R1是任选地被R10取代的5或6元单环杂芳基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是-A1-L1-。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C6-C14亚芳基。
9.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的C3-C8亚环烷基。
10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的5至10元亚杂芳基。
11.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是任选地被R10取代的3至12元亚杂环基。
12.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中A1是选自由以下组成的组：1,4-亚苯基、1,3-亚苯基、1,1-亚环丙基、1,2-亚环丙基、1,3-亚环丁基、1,4-亚环己基、1,3-亚氮杂环丁烷基、1,3-亚吡咯烷基和2,5-苯并[d]亚噁唑基。
13.如权利要求7至12中任一项所述的化合物或其盐，其中L1是-O-Z-、-O-Z-X1-、-O-Y1-、-O-Z-Y1-、-O-Z-X1-Y1-、-Z-O-Z-、-X1-Z-O-Z-、-Z-O-Z-X1-、-X1-Z-O-Z-X1-、-Z-O-Y1-或-X1-Z-O-Y1-。
14.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中Z是-CR5aR5b-，其中R5a和R5b各自是H。
15.如权利要求13所述的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：-O-(CH2)3-、-O-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)3-、-CH2-O-(CH2)2-、-CH(CH3)-O-(CH2)2-、-CH2-O-(CH2)3-、 其中波形线表示与母体分子的连接点。
16.如权利要求7至12中任一项所述的化合物或其盐，其中L1是-N(R4)-Z-或-N(R4)-Z-X1-。
17.如权利要求16所述的化合物或其盐，其中R4是H并且Z是-CR5aR5b-，其中R5a和R5b各自是H。
18.如权利要求17所述的化合物或其盐，其中L1是-NH-C(CH3)2-(CH2)2-。
19.如权利要求7至12中任一项所述的化合物或其盐，其中L1是X2或-X2-Y1-。
20.如权利要求19所述的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-CF2-(CH2)3-以及其中波形线表示与母体分子的连接点。
21.如权利要求7至12中任一项所述的化合物或其盐，其中L1是Y2或-Y2-X2-。
22.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中Y2是任选地被R10取代的4元饱和亚杂环基。
23.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中Y2是1,3-亚氮杂环丁烷基。
24.如权利要求21所述的化合物或其盐，其中L1是选自由以下组成的组：其中波形线表示与母体分子的连接点。
25.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是-A2-L2-或A3。
26.如权利要求25所述的化合物或其盐，其中A2是任选地被R9取代的C3-C8亚烷基。
27.如权利要求25所述的化合物或其盐，其中A3是任选地被R9取代的C5-C10亚烯基。
28.如权利要求25所述的化合物或其盐，其中所述-A-L-部分是选自由以下组成的组：-CH2(CH2)5CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH＝CH-(CH2)3CH2-以及其中波形线表示与母体分子的连接点。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的5至10元杂芳基或任选地被R10取代的含有至少2个环氮原子的3至12元杂环基。
30.如权利要求29所述的化合物或其盐，其中R2是选自由以下组成的组：5,6,7,8-四氢-萘啶基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基和2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。
31.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是-NH-R3。
32.如权利要求31所述的化合物或其盐，其中R3是任选地被R10取代的含有至少1个环氮原子的5至10元杂芳基。
33.如权利要求32所述的化合物或其盐，其中R3是选自由以下组成的组：4,5-二氢-1H-咪唑基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、4,5-二氢噻唑基、3,4,5,6-四氢吡嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基。
34.如权利要求31所述的化合物或其盐，其中R3是任选地被R10取代的吡啶基。
35.如权利要求34所述的化合物或其盐，其中R3是选自由以下组成的组：4,5-二氢-1H-咪唑基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、4,5-二氢噻唑基、3,4,5,6-四氢吡嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基。
36.如权利要求31所述的化合物或其盐，其中R2是-NR3a-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。
37.如权利要求36所述的化合物或其盐，其中R2是-NH-吡啶基，其中吡啶基任选地被R10取代。
38.如权利要求36所述的化合物或其盐，其中R2是
39.如权利要求36所述的化合物或其盐，其中R2是
40.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是-R3-NR3aR3b。
41.如权利要求40所述的化合物或其盐，其中R2是-R3-NHR3a。
42.如权利要求40所述的化合物或其盐，其中R3是任选地被R10取代的吡啶基。
43.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其盐，其中R2是
44.如权利要求42所述的化合物或其盐，其中R2是
45.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是选自表1中的化合物编号1-86或表2中的化合物编号87-126，或其盐。
46.一种药物组合物，其包含如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
47.一种治疗有需要的个体的纤维化疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求47所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。
49.如权利要求47或48所述的方法，其中所述纤维化疾病是与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪变性或感染相关的肝纤维化。
50.一种药盒，其包括如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.如权利要求50所述的药盒，其还包括用于治疗纤维化疾病的说明书。
52.如权利要求51所述的药盒，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。
53.如权利要求51或52所述的药盒，其中所述纤维化疾病是与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪变性或感染相关的肝纤维化。
54.一种抑制个体中的αvβ1整联蛋白的方法，所述方法包括施用如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
55.一种抑制细胞中的TGFβ活化的方法，所述方法包括向所述细胞施用如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
56.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗纤维化疾病的药剂中的用途。
57.如权利要求54所述的化合物的用途，其中所述纤维化疾病是肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、心脏纤维化、肾脏纤维化或胃肠纤维化。
58.如权利要求54或55所述的化合物的用途，其中所述纤维化疾病是与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪变性或感染相关的肝纤维化。
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