RS61453B1 - Amidi pirola kao inhibitori alfa v integrina - Google Patents

Description

Opis

POLJE NA KOJE SE PRONALAZAK ODNOSI

[0001] Pronalazak se odnosi na supstituisane amide pirola kao inhibitore αv integrina, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i na njihovu upotrebu u terapiji, posebno u lečenju ili profilaksi bolesti, poremećaja, i stanja za koje je inhibitor αv integrina indikovan kod čoveka.

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0002] Integrini pripadaju velikoj familiji α/β heterodimernih transmembranskih proteina koji učestvuju u ćelijskoj adheziji za širok spektar proteina ekstracelularnog matriksa, interakciji ćelija-ćelija, ćelijskoj migraciji, proliferaciji, preživljavanju, i u održavanju integriteta tkiva (Barczyk i ostali Cell and Tissue Research 2010, 339, 269; Srichai, M. B.; Zent, R. in Cell-Extracellular Matrix Interactions in Cancer, 2010). Kod sisara postoji 24 α/β integrin heterodimera poznatih iz različitih kombinacija 18 alfa i 8 beta subjedinica. Transformišući faktor rasta- β (TGF-β) ima centralnu ulogu u pokretanju brojnih patoloških procesa u osnovi fibroze, ćelijskog rasta, i autoimunih bolesti. Alfa V (αv) integrini, koji uključuju αVβ1, αVβ3, αVβ5, αVβ6, i αVβ8, učestvuju u kritičnoj putanji koja vodi do konverzije latentnog TGF-β u njegov aktivni oblik (Henderson, N. C.; Sheppard, D. Biochim, Biophys. Acta 2013, 1832, 891). Stoga, antagonizam takve αv integrin-posredovane aktivacije latentnog TGF-β obezbeđuje održiv terapijski pristup da interveniše u TGF-β-vođenim patološkim stanjima (Sheppard, D. Eur. Resp. Rev.2008, 17, 157; Goodman, S. L.; Picard, M. Trends Pharmacol. Sciences 2012, 33(7), 405; Hinz, B. Nature Medicine 2013, 19(12), 1567; Pozzi, A.; Zent, R. J. Am. Soc. Nephrol.2013, 24(7), 1034). Svih pet αv integrina pripadaju malom podskupu (8 od 24) integrina koji prepoznaju motiv arginin-glicin-asparaginske kiseline (RGD) koji je prisutan u njihovim nativnim ligandima kao što je fibronektin, vitronektin, i peptid povezan sa latencijom (LAP).

[0003] Eksprimiranje podtipova αv integrina značajno varira. Na primer, αvβ6 je eksprimiran na epitelnim ćelijama na vrlo niskim nivoima u zdravom tkivu ali je značajno povišen tokom inflamacije i zarastanja rana. αvβ3 i αvβ5 su eksprimirani na osteoklastima, endotelu, čelijama glatkog mišića, i solidnog tumora, kao i na pericitima i podocitima, dok je αvβ1 eksprimiran na aktiviranim fibroblastima i mezangijskim ćelijama.

[0004] Fibrotična stanja koja predstavljaju glavne nezadovoljene medicinske potrebe su idiopatska plućna fibroza (IPF), fibroza jetre i bubrega, nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), nealkoholni steatohepatitis (NASH), kao i sistemska skleroza. Dva leka, pirfenidon i nintedanib, koji deluju pomoću mehanizama kojima ne posreduje integrin, nedavno su odobreni za lečenje IPF. Pronalazak se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju ili antagoniziraju dejstvo jednog ili više αv integrina u lečenju patoloških stanja, kao što su fibroza i kancer, posredovani ovim integrinima.

[0005] Mnogo selektivnih ili neselektivnih malih molekula, peptidnih, i inhibitora na bazi antitela αv integrina zabeleženi su u literaturi (Kapp, T. G. i ostali Expert Opin. Ther. Patents 2013, 23(10), 1273; O'Day, S. i ostali Brit. J. Kancer 2011, 105(3), 346; Pickarski, M. i ostali Oncol. Rep.2015, 33, 2737; Wirth, M. i ostali Eur. Urol.2014, 897; Henderson, N. C. i ostali Nature Medicine 2012, 19(12), 1617; Horan, G. S. i ostali Am. J. Resp. Crit. Care Med.2008, 177, 56; Puthawala, K. i ostali Am. J. Resp. Crit. Care Med.2008, 177, 82; Reed, N. I. i ostali Sci. Transl. Med.2015, 7(288), 288ra79; Anderson, N. A. i ostali WO 2014/154725 A1, WO 2016/046225 A1, WO 2016/046226 A1, WO 2016/046230 A1, WO 2016/046241 A1).

SUŠTINA PRONALASKA

[0006] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja sa formulom (I) kao i njihov podrod i vrste, uključujući stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, i solvate istih, koji su korisni kao inhibitori αv integrina.

[0007] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje procese i intermedijere za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0008] U drugom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska ili stereoizomere, tautomere, farmaceutski prihvatljive soli, ili solvate tog jedinjenja.

[0009] U drugom aspektu, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u terapiji, ili samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa.

[0010] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa disregulacijom integrina koji sadrže αvkod pacijenta kod kojeg postoji potreba za takvim lečenjem administriranjem terapijski efikasne količine jedinjenja, ili stereoizomera, tautomera, ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata tog jedinjenja pacijentu. Bolest, poremećaj, ili stanje mogu biti povezani sa patološkom fibrozom. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se koristiti samostalno, u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja predmetog pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, npr., jednim do dva, druga terapijska agensa.

[0011] Ostale karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska biće očigledne iz sledećeg detaljnog opisa i patentih zahteva.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0012] Predmetna prijava obezbeđuje jedinjenja, uključujući sve stereoizomere, solvate i farmaceutski prihvatljivu so i njihove solvatne oblike, u skladu sa formulom I. Predmetna prijava takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje u skladu sa formulom I, ili ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja, i opciono najmanje jedan dodatni terapijski agens. Dodatno, predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja, i opciono u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapijskim agensom za upotrebu u lečenju pacijenta koji pati od bolesti modulisanom αv integrinom ili poremećaja kao što je na primer, idiopatska plućna fibroza (IPF), fibroza jetre i bubrega, nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), nealkoholičarski steatohepatitis (NASH), srčana fibroza, i sistemska skleroza.

I. JEDINJENJA PRONALASKA

[0013] U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje, inter alia, jedinjenje sa formulom (I):

ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja, pri čemu:

A je kovalentna veza, O, S, NH, -O-(C1-3alkilen)-, -S-(C1-3alkilen)-, ili -NH-(C1-

3alkilen)-, gde je svaki C1-3alkilen nezavisno supstituisan sa 0, 1, ili 2 R<7a>;

X je odsutan ili je C1-5linearni alkilen supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<7b>;

Y je C(O) ili C(R<6a>R<6b>);

R<1>je segment mimetika arginina odabran iz grupe koja se sastoji od

jedna od zvezdica u svakom segmentu mimetika arginina je tačka vezivanja za X i druge dve zvezdice su vodonik;

R<e>je OH, amino, amido, karbamat, sulfonamid, C1-4alkil, halo, C1-4haloalkil, ili C3-

6cikloalkil;

R<f>= H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3;

R<g>= CH3, CH2CH3, CH2CCl3, fenil, 4-fluorofenil, 4-metoksifenil, benzil,

r je ceo broj 0, 1, 2, ili 3;

R<2>je vodonik ili C1-6alkil;

R<3>je vodonik, C1-6alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, karbociklilalkil, 6- do 10-očlani aril, arilalkil, 3- do 14-očlani heterociklil, heterociklilalkil, 5- do 14-očlani heteroaril, heteroarilalkil, pri čemu je svaki alkil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril, sam ili kao deo druge grupe, nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<8>;

R<3a>je vodonik; ili alternativno, R<3a>i R<3>, zajedno sa atomom ili atomima za koji su vezani, formiraju 3- do 6-očlani karbociklični ili heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid;

R<4>je vodonik, C1-10alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, karbociklilalkil, 3- do 10-očlani heterociklil, heterociklilalkil, 6- do 10-očlani aril, arilalkil, 5- do 14-očlani heteroaril, heteroarilalkil, NR<a>R<b>, OR<a>, S(O)nR<10>, C(O)NR<a>R<b>, NHC(O)OR<a>, NHC(O)NR<a>R<b>, NHC(O)R<10>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<10>, NHS(O)nNR<a>R<b>, ili NHS(O)nR<10>; pri čemu je svaki alkil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril, sam ili kao deo druge grupe, nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<9>;

n je ceo broj 1 ili 2;

R<5>je vodonik, R<5a>, ili strukturni segment odabran od

L<1>i L<2>su svaki nezavisno C1-4alkilen;

R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno C1-6alkil, fenil, benzil, ili 5- do 7-očlani heterociklil; pri čemu je alkil, fenil, i heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<5d>;

R<5c>je C1-6alkil ili 5- do 7-očlani karbociklil; pri čemu je alkil, fenil, i heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<5d>;

R<5d>, u svakom slučaju, je nezavisno halo, OH, alkoksi, okso, ili alkil; ili alternativno, dva susedna R<5d>, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju karbociklil segment; R<6a>i R<6b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil;

R<7a>i R<7b>su svaki nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, ili sulfonamid;

R<8>je svaki nezavisno halo, cijano, OH, NR<a>R<b>, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkilsulfonil (npr., - S(O)2R'), sulfonamid (npr., -S(O)2NR'R"), 3 do 6-očlani karbociklil, 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; ili alternativno, dva R<8>na susednim pozicijama, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju karbociklil ili heterociklil; pri čemu aril i heteroaril su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid;

R<9>u svakom slučaju je nezavisno halo, cijano, OH, NR<a>R<b>, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkilsulfonil (npr., -S(O)2R'), sulfonamid (npr., -S(O)2NR'R"), 3 do 6-očlani karbociklil, 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; ili alternativno, dva R<9>na susednim pozicijama, zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju karbociklil ili heterociklil; pri čemu su aril i heteroaril svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-

6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid;

R<10>je C1-6alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, 3- do 10-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu su alkil, karbociklil, heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<11>;

R<11>je halo, cijano, hidroksil, amino, amino, amido, karbamat, sulfonamid, C1-6alkil, alkoksi, 3- do 10-očlani karbociklil, 3- do 10-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu aril, alkil, cikloalkil, heteroaril, i cikloheteroalkil su svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<12>;

R<a>, R<b>, i R<c>, u svakom slučaju, su nezavisno vodonik, C1-10alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, ili 3- do 10-očlani heterociklil; pri čemu su alkil, karbociklil, heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<13>; i

R<12>i R<13>, u svakom slučaju, su nezavisno halo, cijano, OH, amino, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, 3 do 6-očlani karbociklil, ili 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu su aril i heteroaril svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih odhalo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid.

[0014] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), C(R<6a>R<6b>) je CHR<6b>, dok u drugom tehničkom rešenju, C(R<6a>R<6b>) je CH2.

[0015] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<c>je vodonik ili C1-6alkil.

[0016] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), Y je C(O).

[0017] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), X je C2-4linearni alkilen.

[0018] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<1>je odabran od strukturne formule odabrane od grupe koja se sastoji od

[0019] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<3>i R<4>nisu oba vodonik.

[0020] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<4>je vodonik; i R<3>je 3- do 10-očlani karbociklil, 6- do 10-očlani aril, 3- do 14-očlani heterociklil, 5- do 14-očlani heteroaril, pri čemu su karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<8>.

[0021] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<3>je vodonik; i R<4>je NR<a>R<b>, OR<a>, S(O)nR<10>, C(O)NR<a>R<b>, NHC(O)OR<a>, NHC(O)NR<a>R<b>, NHC(O)R<10>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<10>, NHS(O)nNR<a>R<b>, ili NHS(O)nR<10>.

[0022] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od vodonika,

�

[0023] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<3>je odabran od grupe koja se sastoji od vodonika,

[0024] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<4>je odabran od vodonika i sledećeg strukturnog segmenta

[0025] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<5>je H ili R<5a>; i R<5a>je metil, etil, izopropil, n-butil, izopentil, ili strukturni segment odabran od

[0026] U jednom tehničkom rešenju sa formulom (I), R<2>je H; i R<5>je H.

[0027] U bilo kom tehničkom rešenju sa formulom (I), jedinjenje je odabrano iz bilo kog primera kako su opisani u ovoj specifikaciji, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljiva so ili solvat tog jedinjenja.

II. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE, TERAPIJSKE KORISNOSTI, I KOMBINACIJE

[0028] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje kompoziciju koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja.

[0029] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja.

[0030] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži farmaceutski prihvatljiv nosač i terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalazak ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja.

[0031] Ovde je takođe opisan proces za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska kao i intermedijera za pravljenje jedinjenja predmetnog pronalaska.

[0032] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju kao što je definisano iznad koja dalje sadrži jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa.

[0033] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja, ili stanja koje je povezano sa disregulacijom αv integrina kod pacijenta kome je to potrebno.

[0034] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat tog jedinjenja za upotrebu u izazivanju antagonizujućeg efekta integrinskog receptora kod pacijenta. U jednom tehničkom rešenju, antagonizujući efekat integrinskog receptora je antagonizujući efekat bilo kom od αvβ6, αvβ1, αvβ3, αvβ5, i αvβ8; ili kombinaciji jednog ili više αvβ6, αvβ1, αvβ3, αvβ5, i αvβ8. Na primer, antagonizujući efekat integrinskog receptora može biti αvβ6, αvβ1, αvβ3, αvβ5, i αvβ8 antagonizujući efekat.

[0035] U nekim tehničkim rešenjima, bolest, poremećaj, ili stanje je povezano sa fibrozom, uključujući plućnu, fibrozu jetre, renalnu, srčanu, kožnu, okularnu, i fibrozu pankreasa.

[0036] U drugim tehničkim rešenjima, bolest, poremećaj, ili stanje je povezano sa poremećajima ćelijske proliferacije, kao što je kancer. U nekim tehničkim rešenjima, kancer uključuje rast solidnog tumora ili neoplaziju. U drugim tehničkim rešenjima, kancer uključuje metastaze tumora. U nekim tehničkim rešenjima, kancer je bešike, krvi, kosti, mozga, grudi, centralnog nervnog sistema, grlića materice, debelog creva, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, larinksa, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne ili nazalne sluznice, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa, ili tiroidne žlezde. U drugim tehničkim rešenjima, kancer je karcinom, sarkom, limfom, leukemija, melanom, mezoteliom, multipli mijelom, ili seminom.

[0037] Primeri bolesti, poremećaja, ili stanja povezanih sa aktivnošću αv integrina koji se mogu sprečiti, modulisati, ili lečiti prema predmetnom pronalasku obuhvataju, ali nisu ograničeni na, odbacivanje transplantata, fibrotične poremećaje (npr., idiopatska plućna fibroza (IPF), intersticijsku bolest pluća, fibrozu jetre, fibrozu bubrega, fibrozu kože, sistemsku sklerozu), inflamatorne poremećaje (npr., akutni hepatitis, hronični hepatitis, nealkoholni steatohepatitis (NASH), psorijazu, sindrom razdražljivih creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD)), osteoporozu, kao i ćelijske proliferativne poremećaje (npr., kancer, mijelom, fibrom, hepatokarcinom, leukemija, Kaposijev sarkom, solidni tumori).

[0038] Fibrotični poremećaji, inflamatorni poremećaji, kao i ćelijski proliferativni poremećaji koji su pogodni za sprečavanje ili lečenje pomoću jedinjenja predmetnog pronalaska obuhvataju, ali nisu ograničeni na, idiopatsku plućnu fibrozu (IPF), intersticijsku bolest pluća, nespecifičnu intersticijku pneumoniju (NSIP), uobičajenu intersticijsku pneumoniju (UIP), fibrozu izazvanu zračenjem, familijarnu plućnu fibrozu, fibrozu disajnih puteva, hroničnu bolest pluća (COPD), dijabetesnu nefropatiju, fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, IgA

1

nefropatiju, nefropatiju izazvanu lekovima ili transplatacijom, autoimunu nefropatiju, lupus nefritis, fibrozu jetre, fibrozu bubrega, hroničnu bubrežna bolest (CKD), dijabetesnu bolest bubrega (DKD), fibrozu kože, keloidu, sistemsku sklerozu, sklerodermu, fibrozu izazvanu virusom, nealkoholna masna bolest jetre (NAFLD), alkoholni ili nealkoholni steatohepatitis (NASH), akutni hepatitis, hronični hepatitis, cirozu jetre, primarni sklerozirajući holangitis, hepatitis izazvan lekovima, bilijarnu cirozu, portalnu hipertenziju, neuspeh regeneracije, hipofunkciju jetre, poremećaj krvotoka jetre, nefropatiju, pneumoniju, psoriajazu, sindrom nervoznih creva (IBS), inflamatornu bolest creva (IBD), abnormalnu sekreciju pankreasa, benignu hiperplaziju prostate, neuropatsku bolest bešike, tumor kičmene moždine, herniju intervertebralnog diska, stenozu kičmenog kanala, srčanu insuficijencija, srčanu fibrozu, vaskularnu fibrozu, perivaskularnu fibrozu, bolest stopala i usta, kancer, mijelom, fibrom, hepatokarcinom, leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, Kapošijev sarkom, solidne tumore, cerebralni infarkt, cerebralno krvarenje, neuropatski bol, perifernu neuropatiju, starosnu degeneraciju makule (AMD), glaukom, okularnu fibrozu, ožiljke na rožnjači, dijabetesnu retinopatiju, proliferativnu vitreoretinopatiju (PVR), ožiljavajući pemfigoid ožiljavanje kod filtracione operacije glaukoma, Kronovu bolest ili sistemski eritematozni lupus; formiranje keloida usled abnormalnog zarastanja rane; fibrozu koja se javlja nakon transplatacije organa, mijelofibrozu, i fibroidu. U jednom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje najmanje jedno od jedinjenja predmetnog pronalaska, samo, ili, opciono, u kombinaciji sa drugim jedinjenjem predmetnog pronalaska i/ili najmanje jedan drugi tip terapijskog agensa za upotrebu u lečenju fibrotičkog poremećaja, inflamatornog poremećaja, ili ćelijsko-proliferativnog poremećaja.

[0039] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji.

[0040] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji za lečenje fibrotičkog poremećaja, inflamatornog poremećaja, ili ćelijsko-proliferativnog poremećaja istih.

[0041] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje prvi i drugi terapijski agens, pri čemu je prvi terapijski agens jedinjenje predmetnog pronalaska za upotrebu u lečenju fibrotičkog poremećaja, inflamatornog poremećaja, ili ćelijsko-proliferativnog poremećaja.

[0042] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje kombinovanu pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u terapiji.

[0043] U drugom tehničkom rešenju, pronalazak obezbeđuje kombinovanu pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i dodatnog terapijskog agensa(agenasa) za istovremenu, odvojenu ili sekvencijalnu upotrebu u lečenju fibrotičkog poremećaja, inflamatornog poremećaja, ili ćelijskog-proliferativnog poremećaja.

[0044] Jedinjenja pronalaska mogu biti korišćena u kombinaciji sa dodatnim terapijskim agensom(agensima), kao što je jedan ili više anti-fibrotičkih i/ili anti-inflamatornih terapijskih agenasa.

[0045] U jednom tehničkom rešenju, dodatni terapijski agens(i) primenjen u kombinovanim farmaceutskim kompozicijama ili kombinovanim primenama, odabrani su od jednog ili više, poželjno jednog do tri, od sledećih terapijskih agenasa: inhibitori TGFβ sinteze (na primer, pirfenidon), inhibitori vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), faktor rasta izveden iz trombocita (PDGF) i receptor kinaze za faktor rasta fibroblasta (FGF) (na primer, nintedanib), humanizovano anti-αvβ6 monoklonsko antitelo (na primer, 3G9), humani rekombinanti pentraksin-2, rekombinantni humani serumski Amiloid P, rekombinantno humano antitelo protiv TGFβ-1, -2, i -3, antagonisti endotelinskog receptora (na primer, macitentan), interferon gama, inhibitor c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) (na primer, 4-[[9-[(3S)-tetrahidro-3-furanil]-8-[(2,4,6-trifluorofenil)amino]-9H-purin-2-il]amino]-trans-cikloheksanol, 3-pentilbenzensirćetna kiselina (PBI-4050), derivat tetra-supstituisanog porfirina koji sadrži mangan (III), monoklonsko antitelo usmereno na eotaksin-2, interleukin-13 (IL-13) antitelo (na primer, lebrikizumab, tralokinumab), bispecifično antitelo usmereno na interleukin 4 (IL-4) i interleukin 13 (IL-13), tahikinin NK1 receptorski agonist (na primer, Sar<9>, Met(O2)<11>-Supstanca P), Cintredekin Besudotox, humani rekombinanti DNK-izveden, IgG1 kapa monoklonsko antitelo za faktor rasta vezivnog tkiva, i potpuno humano IgG1 kapa antitelo, selektivni za CC-hemokin ligand 2 (na primer, karlumab, CCX140), antioksidansi (na primer, N-acetilcistein), inhibitori fosfodiestaraze 5 (PDE5) (na primer, sildenafil), agensi za lečenje opstruktivnih bolesti disajnih puteva kao što su muskarinski antagonisti (na primer, tiotropijum, ipatropijum bromid), adrenergični β2 agonisti (na primer, salbutamol, salmeterol), kortikosteroidi (na primer, triamcinolon, deksametazon, flutikazon), imunosupresivni agensi (na primer, takrolimus, rapamicin, pimekrolimus), i terapijski agensi korisno za lečenje fibrotičkih stanja, kao što je idiopatska plućna fibroza (IPF), fibroza jetre i bubrega, nealkoholna masna bolest jetre (NALFD), nealkoholičarski steatohepatitis (NASH), srčana fibroza, i sistemska skleroza. Terapijski agensi korisni za lečenje takvih fibrotičkih stanja uključuju, ali nisu ograničeni na, FXR agoniste (na primer OCA, GS-9674, i LJN452), LOXL2 inhibitore (na primer simtuzumab), LPA1 antagoniste (na primer SAR 100842), PPAR

1

modulatore (na primer, elafibrinor, pioglitazon, i saroglitazar, IVA337), SSAO/VAP-1 inhibitore (na primer, PXS-4728A i SZE5302), ASK-1 inhibitore (na primer GS-4997), ACC inhibitore (na primer, CP-640186 i NDI-010976), FGF21 agonist (na primer, LY2405319 i BMS-986036), inhibitore kaspaze (na primer, emrikasan), NOX4 inhibitore (na primer, GKT137831), MGAT2 inhibitor (na primer, BMS-963272), i konjugate žučne/masne kiseline (na primer aramhol). αv inhibitori različitih tehničkih rešenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćeni u kombinaciji sa jednim ili više terapijski agenasa kao što su CCR2/5 inhibitori (na primer, cenikrivirok), inhibitori Galektin-3 (na primer, TD-139, GR-MD-02), antagonisti leukotrienskih receptora (na primer, tipelukast, montelukast), SGLT2 inhibitori (na primer, dapagliflozin, remogliflozin), GLP-1 agonisti (na primer, liraglutid i semaglutid), FAK inhibitori (na primer, GSK-2256098), inverzni agonisti CB1 (na primer, JD-5037), CB2 agonisti (na primer, APD-371 i JBT-101), autotaksin inhibitori (na primer, GLPG1690), inhibitori prolil t-RNK sintetaze (na primer, halofugenon), FPR2 agonisti (na primer, ZK-994), i THR agonisti (na primer, MGL:3196). U drugom tehničkom rešenju, dodatni terapijski agens(i) korišćeni u kombinovanim farmaceutskim kompozicijijama ili kombinovanim upotrebama, odabrani su od jednog ili više, poželjno jedan do tri, agenasa imunonkologije, kao što je Alemtuzumab, Atezolizumab, Ipilimumab, Nivolumab, Ofatumumab, Pembrolizumab, i Rituksimab.

[0046] Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu se administrirati za bilo koju od ovde opisanih upotreba na bilo koji pogodan način, na primer, oralno, kao što su tablete, kapsule (od kojih svaka uključuje formulacije sa kontinuiranim ili odloženim oslobađanjem), pilule, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi, i emulzije; sublingvalno; bukalno; parenteralno, kao što je poput subkutanog, intravenskog, intramuskularnog, ili intrasternalnog ubrizgavanja, ili tehnikama infuzije (npr., kao što su sterilni vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije koji se mogu ubrizgati); nazalno, uključujući administriranje na nosne membrane, kao što je pomoću spreja za inhalaciju; topikalno, kao što je u obliku kreme ili masti; ili rektalno kao što je u obliku supozitorija. Ona mogu biti administrirana sama, ali uopšteno biće administrirana sa farmaceutskim nosačem koji je odabran na osnovu odabrane rute administriranja i standardne farmaceutske prakse.

[0047] Termin "farmaceutska kompozicija" označava kompoziciju koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutski prihvatljivim nosačem. "Farmaceutski prihvatljiv nosač" odnosi se na medijum koji je generalno prihvaćen u oblasti za isporuku biološki aktivnih agenasa životinjama, posebno, sisarima, uključujući, t.j., adjuvans, ekscepijens ili nosač, kao što su razblaživači, agensi za

1

konzervisanje, sredstva za punjenje, agensi za regulisanje protoka, agensi za raspadanje, agensi za vlaženje, agensi za emulgovanje, agensi za suspendovanje, agensi za zaslađivanje, agensi za korekciju ukusa, parfemi, antibakterijski agensi, agensi protiv gljivica, agensi za podmazivanje i agensi za raspodelu, u zavisnosti od prirode načina administriranja i oblika doziranja. Farmaceutski prihvatljivi nosači formulisani su prema brojnim faktorima koji spadaju u ovir delokruga onih sa prosečnim znanjem iz oblasti. Oni uključuju, bez ograničenja: tip i prirodu aktivnog agensa koji se formuliše; subjekat kome treba administrirati kompoziciju koja sadrži agens; nameravanu rutu administracije kompozicije; I terapijsku indikaciju koja je ciljana. Farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju i vodene i nevodene tečne medijume, kao i razne čvrste i polu-čvrste dozne oblike. Takvi nosači mogu da uključe više različitih sastojaka i aditiva pored aktivnog agensa, takvi dodatni sastojci uključeni su u formulaciju iz različitih razloga, npr., stabilizacija aktivnog agensa, veziva, itd., koji su dobro poznati stručnjacima u oblasti. Opisi pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača, i faktori koji su umešani u njihov odabir, pronađeni su u mnoštvu lako dostupnih izvora kao što su, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje (1990).

[0048] Termini "tretiranje" ili "lečenje" kao što je ovde korišćeno odnose se na pristup za postizanje korisnih ili željenih rezultata, uključujući kliničke rezultate, korišćenjem jedinjenja ili kompozicije predmetnog pronalaska. Za svrhu ovog predmetnog pronalaska, korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan ili više od sledećeg: smanjenje ozbiljnosti i/ili učestalosti jednog ili više simptoma koji su rezultat bolesti, poremećaja ili stanja; smanjenje obima ili uzrokovanja regresije bolesti, poremećaja ili stanja; stabilizacija bolesti, poremećaja ili stanja (npr., sprečavanje ili odlaganje pogoršanja bolesti, poremećaja ili stanja); odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poremećaja ili stanja; poboljšanje uslova bolesti, poremećaja ili stanja; smanjenje doze jednog ili više drugih lekova potrebnih za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja; i/ili povećanje kvaliteta života.

[0049] Režim doziranja za jedinjenja predmetnog pronalaska će, naravno, varirati u zavisnosti od poznatih faktora, kao što su farmakodinamičke karakteristike određenog agensa i njegov način i ruta administriranja; vrste, starost, pol, zdravlje, zdravstveno stanje, i težina primaoca; priroda i obim simptoma; vrsta istovremenog lečenja; učestalost lečenja; ruta administriranja, funkcija bubrega i jetre pacijenta, i željeni efekat.

[0050] Kao opšte smernice, dnevna oralna doza svakog aktivnog sastojka, kada se koristi za naznačene efekte, kretaće se između oko 0.01 do oko 5000 mg dnevno, poželjno između oko 0.1 do oko 1000 mg dnevno, i najpoželjnije između oko 0.1 do oko 250 mg dnevno. Intravenozno, najpoželjnije doze će se kretati od oko 0.01 do oko 10 mg/kg/minut tokom

1

infuzije sa konstantnom brzinom. Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska mogu biti administrirana u jednoj dozi dnevno, ili ukupna dnevna doza može biti administrirana u podeljenim dozama od dva, tri, četiri puta dnevno.

[0051] Jedinjenja su tipično administrirana u primesi sa pogodnim farmaceutskim razblaživačima, eksipijensima, ili nosačima (ovde zajednički nazvani kao farmaceutski nosači) odgovarajuće odabrani u odnosu na predviđeni oblik adminitracije, npr., oralne tablete, kapsule, eliksiri, i sirupi, i konzistentni sa konvencionalnim farmaceutskim praksama.

[0052] Dozni oblici (farmaceutske kompozicije) pogodni za administriranje mogu da sadrže od oko 1 miligram do oko 2000 miligrama aktivnog sastojka po doznoj jedinici. U ovim farmaceutskim kompozicijama aktivan sastojak obično će biti prisutan u količini od oko 0.1-95% mase na osnovu ukupne mase kompozicije.

[0053] Tipična kapsula za oralno administriranje sadrži najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska (250 mg), laktozu (75 mg), i magnezijum stearat (15 mg). Smeša je propuštena kroz sito od 60 meša i pakovano u želatinastu kapsulu Br.1.

[0054] Tipičan preparat za ubrizgavanje je proizveden aseptičnim stavljanjem najmanje jednog od jedinjenja predmetnog pronalaska (250 mg) u bočicu, aseptičnim sušenjem zamrzavanjem i zapivanjem. Za upotrebu, sadržaji bočice pomešani su sa 2 mL fiziološkog rastvora, da se dobije preparat za ubrizgavanje.

[0055] Pronalazak uključuje u okviru svog obima farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapijski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja predmetnog pronalaska, samog ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem. Opciono jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti korišćena sama, ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima pronalaska, ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno sa jednim do tri, drugih terapijskih agensom(agenasa), npr., FXR agonistima ili drugim farmaceutski aktivnim materijalom.

[0056] Prethodni drugi terapijski agensi, kada su upotrebljeni u kombinaciji sa jedinjenjima predmetnog pronalaska mogu biti korišćena, na primer, u onim količinama naznačenim u Physicians' Desk Reference, kao u ovde navedenim patentima, ili kako je drugačije određeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti.

[0057] Posebno kada se daje kao jedna dozna jedinica, postoji potencijal za hemijsku interakciju između kombinovanih aktivnih sastojaka. Iz ovog razloga, kada su jedinjenje predmetnog pronalaska i drugi terapijski agens kombinovani u jednoj doznoj jedinici oni su formulisani tako da iako su aktivni sastojci kombinovani u jednoj doznoj jedinici, fizički kontakt između aktivnih sastojaka je minimiziran (odnosno, smanjen). Na primer, jedan aktivni sastojak može biti enterički obložen. Enteričkim oblaganjem jednog od aktivnih sastojaka,

1

moguće je ne samo minimizirati kontakt između kombinovanih aktivnih sastojaka, već je takođe, moguće kontrolisati oslobađanje jedne od ovih komponenata u gastrointestinalnom traktu tako da jedna od ovih komponenata nije oslobođena u želucu već se oslobađa u crevima. Jedan od aktivnih sastojaka može takođe biti obložen sa materijalom koji utiče na kontinuirano oslobađanje kroz gastrointestinalni trakt i takođe služi za minimiziranje fizičkog kontakta između kombinovanih aktivnih sastojaka. Dalje, komponenta sa kontinuiranim oslobađanjem može biti dodatno enterički obložena tako da oslobađanje ove komponente se dešava samo u crevima. Još jedan pristup bi uključivao formulaciju kombinovanog proizvoda u kojem je jedna komponenta obložena sa polimerom sa kontinuiranim i/ili enteričkim oslobađanjem, a druga komponenta je takođe obložena sa polimerom kao što je hidroksipropil metilceluloza sa stepenom niskog viskoziteta (HPMC) ili drugim odgovarajućim materijalima koji su poznati u stanju tehnike, kako bi se dalje razdvajale aktivne komponente. Oblaganje polimerom služi da se formira dodatna barijera za interakciju sa drugom komponentom.

[0058] Ovi kao i drugi načini minimiziranja kontakta između komponenti kombinovanih proizvoda predmetnog pronalaska, bilo da su administrirani u jednom doznom obliku ili administrirani u odvojenim oblicima ali u isto vreme i na isti način, biće lako očigledni poznavaocima oblasti, koji su potkrepljeni predmetnom objavom.

[0059] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sama ili u kombinaciji sa jednim ili više, poželjno sa jednim do tri, dodatna terapijska agensa. Pod "administriranje u kombinaciji" ili "kombinovana terapija" podrazumeva se da jedinjenje predmetnog pronalaska i jedan ili više, poželjno jedan do tri, dodatna terapijska agensa su administrirana istovremeno sisarima koji se leče. Kada se administrira u kombinaciji, svaka komponenta može biti administrirana u isto vreme ili sekvencijalno u bilo kom redosledu u različitim vremenskim tačkama. Stoga, svaka komponenta može biti administrirana odvojeno ali dovoljno blisko na vreme tako da se dobije željeni terapijski efekat.

[0060] Jedinjenja predmetnog pronalaska su takođe korisna kao standardna ili referentna jedinjenja, na primer kao standard kvaliteta ili kontrola, u analizama ili testovima koji uključuju αv integrine. Takva jedinjenja mogu biti dobijena u komercijalnom kitu, na primer, za upotrebu u farmaceutskom istraživanju koje uključuje aktivnost αv integrina. Na primer, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti korišćeno kao referenca u testu da se uporedi njegova poznata aktivnost sa jedinjenjem sa nepoznatom aktivnošću. Ovo bi osiguralo osobi koja vrši eksperiment da je test pravilno izveden i pruža osnovu za poređenje, posebno ako je test jedinjenje derivat referentnog jedinjenja. Kada se razvijaju novi testovi ili protokoli, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena da se testira njihova efikasnost.

1

[0061] Ovde je takođe opisan proizvodni artikal. Kao što je ovde korišćeno, proizvodni artikal predviđeno je da obuhvati, ali nije ograničen na, kitove i pakovanja. Proizvodni artikal pronalaska, sadrži: (a) prvo pakovanje; (b) farmaceutsku kompoziciju smeštenu unutar prvog pakovanja, pri čemu kompozicija, sadrži: prvi terapijski agens, koji sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv oblik soli; i, (c) uputstvo za upotrebu navodi da farmaceutska kompozicija može biti korišćena za lečenje dislipidemija i njihovih posledica. U drugom tehničkom rešenju, uputstvo za upotrebu navodi da farmaceutska kompozicija može biti korišćena u kombinaciji (kao što je prethodno definisano) sa drugim terapijskim agensom za lečenje fibroze i njene posledice. Proizvodni artikal može dalje da sadrži: (d) drugo pakovanje, gde su komponente (a) i (b) smeštene unutar drugog pakovanja i komponenta (c) je smeštena unutar ili izvan drugog pakovanja. Smešten unutar prvog i drugog pakovanja znači da određeno pakovanje drži proizvod u okviru svog opsega.

[0062] Primarno pakovanje je posuda koja se koristi za držanje farmaceutske kompozicije. Ovo pakovanje može služiti za proizvodnju, skladištenje, dostavu, i/ili individualnu/grupnu prodaju. Primarno pakovanje obuhvata bocu, teglu, bočicu, posudu, špric, tubu (npr., za pripremu kreme), ili bilo koje drugo pakovanje koje se koristi da se proizvede, drži, skladišti, ili distribuira farmaceutski proizvod.

[0063] Sekundarno pakovanje je ono koje se upotrebljava za držanje primarnog pakovanja i, po izboru, uputstvo za upotrebu. Primeri sekundarnog pakovanja uključuju, ali nisu ograničeni na, kutije (npr., kartonske ili plastične), kolete, tetrapake, kese (npr., papirne ili plastične kese), kesice, i vreće. Uputstvo za upotrebu može biti fizički pričvršćeno za spoljašnju stranu primarnog pakovanja pomoću lepljive trake, lepka, spajalice, ili nekim drugim načinom vezivanja, ili biti priloženo unutar sekundarnog pakovanja bez bilo kakvog fizičkog načina vezivanja za primarno pakovanje. Alternativno, uputstvo za upotrebu se nalazi na spoljnoj strani sekundarnog pakovanja. Kada se nalazi na spoljnoj strani sekundarnog pakovanja, poželjno je da je uputstvo za upotrebu fizički pričvršćeno pomoću lepljive trake, lepka, spajalice ili nekim drugim načinom vezivanja. Alternativno, može biti u blizini ili dodirivati spoljašnost sekundarnog pakovanja bez fizičkog vezivanja.

[0064] Uputstvo za upotrebu je nalepnica, etiketa, oznaka, itd. koja iznosi informaciju koja se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja se nalazi unutar primarnog pakovanja. Informacije koje se navode će uobičajeno biti određene od strane regulatorne agencije koja reguliše oblast u kojoj se proizvod izrade treba prodati (npr., the United States Food and Drug Administration – Američka uprava za hranu i lekove). Poželjno, uputstvo za upotrebu posebno navodi indikacije za koje je farmaceutska kompozicija odobrena. Uputstvo za upotrebu može biti

2

napravljeno od bilo kog materijala na kome se može pročitati informacija sadržana u njemu ili na njemu. Poželjno, uputstvo za upotrebu je materijal koji se može štampati (npr., papir, plastika, karton, folija, samolepljivi papir ili plastika, itd.) na kome su željene informacije dostupne (npr., štampane ili nanete).

III. DEFINICIJE

[0065] Kroz specifikaciju i priložene patentne zahteve, data hemijska formula ili ime obuhvata sve stereo i optičke izomere i njihove racemate gde takvi izomeri postoje. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi hiralni (enantiomerni i dijastereomerni) i racemski oblici su u okviru obima pronalaska. Mnogi geometrijski izomeri C=C dvostruke veze, C=N dvostruke veze, prstenasti sistemi, i slično mogu takođe biti prisutni u jedinjenjima, i svi tako stabilni izomeri su razmatrani u predmetnom pronalasku. Cis- i trans- (ili E- i Z-) geometrijski izomeri jedinjenja predmetnog pronalaska opisani su i mogu biti izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. Predmetna jedinjenja mogu biti izolovana u optičkim aktivnim ili racemskim oblicima. Optički aktivni oblici mogu biti pripremljeni pomoću rezolucije racemskih oblika ili pomoću sinteze od optički aktivnih polaznih materijala. Svi korišćeni procesi za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska i napravljenih intermedijera smatraju se delom predmetnog pronalaska. Kada su enantiomerni ili dijastereomerni proizvodi pripremljeni, oni se mogu odvojiti konvencionalnim metodama, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. U zavisnosti od uslova procesa krajnji proizvodi predmetnog pronalaska dobijeni su ili u slobodnom (neutralnom) ili u obliku soli. I slobodni oblik i soli ovih kranjih proizvoda u okviru su obima pronalaska. Ako se tako želi, jedan oblik jedinjenja može biti pretvoren u drugi oblik. Slobodna baza ili kiselina mogu biti pretvorene u so; so može biti pretvorena u slobodno jedinjenje ili drugu so; smeša izomernih jedinjenja predmetnog pronalaska može biti razdvojena na individualne izomere. Jedinjenja predmetnog pronalaska, slobodan oblik i njegove soli, mogu postojati u više tautomernih oblika, u kojima su atomi vodonika transponovani u druge delove molekula i hemijske veze između atoma molekula su zbog toga preraspoređene. Treba razumeti da su svi tautomerni oblici, onoliko koliko mogu da postoje, obuhvaćeni pronalaskom. Kao što je ovde korišćeno, "jedinjenje predmetnog pronalaska" ili "jedinjenja predmetnog pronalaska" znači jedno ili više jedinjenja obuhvaćenih bilo kojom od formula (I), (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIIa), (IIIb), (IVa) i (IVb), ili stereoizomer, tautomer, ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat istih.

[0066] Kao što je ovde korišćeno, termin "alkil" ili "alkilen" nameravano je da obuhvati razgranati i ravni lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju određeni broj ugljenikovih atoma. Na primer, "C1do C10alkil" ili "C1-10alkil" (ili alkilen), nameravano je da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, i C10alkil grupe. Dodatno, na primer, "C1do C6alkil" ili "C1-6alkil" označava alkil koji ima 1 do 6 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa najmanje jednim vodonikom zamenjen sa drugom hemijskom grupom. Primer alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metil (Me), etil (Et), propil (npr., n-propil i izopropil), butil (npr., n-butil, izobutil, t-butil), i pentil (npr., n-pentil, izopentil, neopentil). Kada je "C0alkil" ili "C0alkilen" korišćen, namenjeno je da označi direktnu vezu.

[0067] Ukoliko nije drugačije naznačeno, termin "niži alkil" kako je ovde upotrebljen sam ili kao deo druge grupe uključuje ugljovodonike pravog i razgranatog lanca koji sadrže 1 do 8 ugljenika, i termini "alkil" i "alk" upotrebljeni ovde sami ili kao deo druge grupe uključuje ugljovodonike pravog i razgranatog lanca koji sadrže 1 do 20 ugljenika, poželjno 1 do 10 ugljenika, poželjnije 1 do 8 ugljenika, u normalnom lancu, kao što je metil, etil, propil, izopropil, butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil, njihovi različiti izomeri razgranatog lanca, i slično kao i takve grupe uključujući 1 do 4 supstituenata kao što je halo, na primer F, Br, Cl ili I ili CF3, alkil, alkoksi, aril, ariloksi, aril(aril) ili diaril, arilalkil, arilalkiloksi, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkiloksi, hidroksi, hidroksialkil, acil, alkanoil, heteroaril, heteroariloksi, cikloheteroalkil, arilheteroaril, arilalkoksikarbonil, heteroarilalkil, heteroarilalkoksi, ariloksialkil, ariloksiaril, alkilamido, alkanoilamino, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol, haloalkil, trihaloalkil i/ili alkiltio.

[0068] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu gde je jedan ili više atoma ugljenika zamenjen sa heteroatomom, kao što je, O, N, ili S. Na primer, ako je atom ugljenika alkil grupe koja je vezana za roditeljski molekul zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S) rezultirajuće heteroalkil grupe su, redom, alkoksi grupa (npr., -OCH3, etc.), amin (npr., -NHCH3, -N(CH3)2, etc.), ili tioalkil grupa (npr., -SCH3). Ako je neterminalni atom ugljenika alkil grupe koji nije vezan za roditeljski molekul zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S) i dobijene heteroalkil grupe su, redom, alkil etar (npr., -CH2CH2-O-CH3, etc.), alkil amin (npr., -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, etc.), ili tioalkil etar (npr.,-CH2-S-CH3). Ako je terminalni atom ugljenika alkil grupe zamenjen sa heteroatomom (npr., O, N, ili S), dobijene heteroalkil grupe su, redom, hidroksialkil grupa (npr., -CH2CH2-OH), aminoalkil grupa (npr., -CH2NH2), ili alkil tiol grupa (npr., -CH2CH2-SH). Heteroalkil grupa može imati, na primer, 1 do 20 atoma ugljenika, 1 do 10 atoma ugljenika, ili 1 do 6 atoma ugljenika. C1-C6heteroalkil grupa označava heteroalkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika.

[0069] "Alkenil" ili "alkenilen" namenjeno je da obuhvati ugljovodonične lance ili prave ili razgranate konfiguracije koja ima specifičan broj atoma ugljenika i jednu ili više, poželjno jednu do dve, ugljenik-ugljenik dvostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkenil" ili "C2-6alkenil" (ili alkenilen), namenjeno je da uključi C2, C3, C4, C5, i C6alkenil grupe. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-pentenil, 3, pentenil, 4-pentenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 4-heksenil, 5-heksenil, 2-metil-2-propenil, i 4-metil-3-pentenil.

[0070] "Alkinil" ili "alkinilen" predviđeno je da obuhvati ugljovodonične lance ili ravne ili razgranate konfiguracije koja ima jednu ili više, poželjno jednu do tri, ugljenik-ugljenik trostruke veze koje se mogu javiti u bilo kojoj stabilnoj tački duž lanca. Na primer, "C2do C6alkinil" ili "C2-6alkinil" (ili alkinilen), predviđeno je da obuhvati C2, C3, C4, C5, i C6alkinil grupe; kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, i heksinil.

[0071] Kao što je ovde korišćeno, "arilalkil" (a.k.a. aralkil), "heteroarilalkil" "karbociklilalkil" ili "heterociklilalkil" odnosi se na aciklični alkil radikal u kome je jedan od atoma vodonika vezan za atom ugljenika, tipično terminalni ili sp<3>atom ugljenika, zamenjen sa aril, heteroaril, karbociklil, ili heterociklil radikal, redom. Tipične arilalkil grupe uključuju, ali nisu ograničene na, benzil, 2-feniletan-1-il, naftilmetil, 2-naftiletan-1-il, naftobenzil, 2-naftofeniletan-1-il i slično. Arilalkil, heteroarilalkil, karbociklilalkil, ili heterociklilalkil grupa može da sadrži 4 do 20 atoma ugljenika i 0 do 5 heteroatoma, npr., segment alkil može da sadrži 1 do 6 atoma ugljenika.

[0072] Termin "benzil", kao što je ovde korišćeno, odnosi se na metil grupu na kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen sa fenil grupom, pri čemu navedena fenil grupa može opciono biti supstituisana sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H, i CO2CH3. "Benzil" može takođe biti predstavljen formulom "Bn".

[0073] Termin "niži alkoksi", "alkoksi" ili "alkiloksi", "ariloksi" ili "aralkoksi" odnosi se na bilo koju od gore navedenih alkil, aralkil ili aril grupu koja je vezana za atom kiseonika. "C1do C6alkoksi" ili "C1-6alkoksi" (ili alkiloksi), predviđeno je da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkoksi grupe. Primer alkoksi grupa uključuje, ali nije ograničen na, metoksi, etoksi, propoksi (npr., n-propoksi i izopropoksi), i t-butoksi. Slično, "niži alkiltio", "alkiltio", "tioalkoksi", "ariltio", ili "aralkiltio" predstavlja alkil, aril, ili aralkil grupu kao što je definisano

2

iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika koji je vezan za sumporni most; Na primer metil-S- i etil-S-.

[0074] Termin "alkanoil" ili "alkilkarbonil" kao što je ovde korišćeno sam ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil vezan za karbonil grupu. Na primer, alkilkarbonil može biti predstavljen pomoću alkil-C(O)-. "C1do C6alkilkarbonil" (ili alkilkarbonil), predviđeno je da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6alkil-C(O)- grupe.

[0075] Termin "alkilsulfonil" ili "sulfonamid" kao što je ovde korišćeno sam ili kao deo druge grupe odnosi se na alkil ili amino vezan za sulfonil grupu. Na primer, alkilsulfonil može biti predstavljen pomoću -S(O)2R', dok sulfonamid može biti predstavljen pomoću -S(O)2NR<c>R<d>. R' je C1do C6alkil; i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano u nastavku za "amino".

[0076] Termin "karbamat" kao što je ovde korišćeno sam ili kao deo druge grupe odnosi se na kiseonik vezan za amido grupu. Na primer, karbamat može biti predstavljen pomoću N(R<c>R<d>)-C(O)-O-, i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano u nastavku za "amino".

[0077] Termin "amido" kao što je ovde korišćeno sam ili kao deo druge grupe odnosi se na amino vezan za karbonil grupu. Na primer, amido može biti predstavljen pomoću N(R<c>R<d>)-C(O)-, i R<c>i R<d>su isti kao što je definisano u nastavku za "amino".

[0078] Termin "amino" je definisan kao -NR'R", gde su R' i R" nezavisno H ili C1-6alkil; ili alternativno, R' i R", uzeti zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju 3- do 8-očlani heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa koje su odabrane od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, alkoksi, i aminoalkil. Kada su R<c>ili R<d>(ili oba) C1-6alkil, amino grupa može se takođe označiti kao alkilamino. Primeri alkilamino grupe uključuju, bez ograničavanja, - NH2, metilamino, etilamino, propilamino, izopropilamino i slično.

[0079] Termin"aminoalkil" odnosi se na alkil grupu na kojoj je jedan od atoma vodonika zamenjen amino grupom. Na primer, aminoalkil može biti predstavljen pomoću N(R<c>R<d>)-alkilen-. "C1do C6" ili "C1-6" aminoalkil" (ili aminoalkil), predviđeno je da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6aminoalkil grupe.

[0080] Termin"halogen" ili "halo" kao što je ovde korišćeno sam ili kao deo druge grupe odnosi se na hlorin, bromin, fluorin, i jodin, pri čemu se daje prednost hloru i fluoru.

[0081] "Haloalkil" predviđeno je da uključi razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koji ima određeni broj atoma ugljenika, supstituisanih sa jednim ili više halogena. "C1do C6haloalkil" ili "C1-6haloalkil" (ili haloalkil), predviđeno je da uključi C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkil grupe. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, trihlorometil, pentafluoroetil, pentahloroetil, 2,2,2trifluoroetil, heptafluoropropil, i heptahloropropil. Primeri haloalkila takođe uključuju "fluoroalkil" koji je predviđeno da obuhvati razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju određen broj atoma ugljenika, supstituisan sa 1 ili više atoma fluorina. Termin "polihaloalkil" kao što je ovde korišćeno odnosi se na "alkil" grupu kao što je definisano iznad koja uključuje od 2 do 9, poželjno od 2 do 5, halo supstituenata, kao što je F ili Cl, poželjno F, kao što je polifluoroalkil, na primer, CF3CH2, CF3ili CF3CF2CH2.

[0082] "Haloalkoksi" ili "haloalkiloksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika spojenih kroz kiseonični most. Na primer, "C1do C6haloalkoksi" ili "C1-6haloalkoksi", predviđeno je da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, i C6haloalkoksi grupe. Primeri haloalkoksi uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, i pentafluorotoksi. Slično, "haloalkiltio" ili "tiohaloalkoksi" predstavlja haloalkil grupu kao što je definisano iznad sa naznačenim brojem atoma ugljenika spojenih kroz sumporni most; Na primer trifluorometil-S-, i pentafluoroetil-S-. Termin "polihaloalkiloksi" kao što je ovde korišćeno odnosi se na "alkoksi" ili "alkiloksi" grupu kao što je definisano iznad koja uključuje od 2 do 9, poželjno od 2 do 5, halo supstituenata, kao što je F ili Cl, poželjno F, kao što je polifluoroalkoksi, na primer, CF3CH2O, CF3O ili CF3CF2CH2O.

[0083] "Hidroksialkil" predviđeno je da obuhvati razgranati i prav lanac zasićenih alifatičnih ugljovodoničnih grupa koje imaju određeni broj atoma ugljenika, supstituisanih sa 1 ili više hidroksila (OH). "C1do C6hidroksialkil" (ili hidroksialkil), predviđeno je da obuhvati C1, C2, C3, C4, C5, i C6hidroksialkil grupe.

[0084] Termin "cikloalkil" odnosi se na ciklizovanu alkil grupu, uključujući mono-, bi- ili policiklične prstenaste sisteme. "C3do C7cikloalkil" ili "C3-7cikloalkil" predviđeno je da obuhvati C3, C4, C5, C6, i C7cikloalkil grupe. Primer cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničene na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i norbornil. Razgranate cikloalkil grupe kao što je 1-metilciklopropil i 2-metilciklopropil uključene su u definiciju "cikloalkil".

[0085] Termin "cikloheteroalkil" odnosi se na ciklizovane heteroalkil grupe, uključujući mono-, bi- ili poli-ciklične prstenaste sisteme. "C3do C7cikloheteroalkil" ili "C3-7cikloheteroalkil" predviđeno je da obuhvati C3, C4, C5, C6, i C7cikloheteroalkil grupe. Primer cikloheteroalkil grupa uključuje, ali nije ograničen na, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil. Razgranate cikloheteroalkil grupe, kao što je gpiperidinilmetil, piperazinilmetil, morfolinilmetil, piridinilmetil, piridizilmetil, pirimidilmetil, i pirazinilmetil, uključene su u definiciju „cikloheteroalkil“.

2

[0086] Kao što je ovde korišćeno, termin“azaciklil“ odnosi se na cikloheteroalkil koji sadrži jedan ili više atoma azota u prstenu. Azaciklil grupe uzete kao primer uključuju, ali nisu ograničene na, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, i piperazinil.

[0087] Kao što je ovde korišćeno, „karbocikl“, „karbociklil“, ili „karbociklični „ namenjeno je da označi bilo koji stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-očlani monociklični ili 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, ili 13-očlani policiklični (uključujući biciklični ili triciklični) ugljovodonični prsten, od kojih bilo koji može biti zasićen ili delimično zasićen. Odnosno, termin „karbocikl“, „karbociklil“, ili „karbociklični“ uključuje, bez ograničenja, cikloalkil i cikloalkenil. Primeri takvih karbocikla uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklobutenil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheptenil, cikloheptil, cikloheptenil, adamantil, ciklooktil, ciklooktenil, ciklooktadienil, [3.3.0]biciklooktan, [4.3.0]biciklononan, [4.4.0]biciklodekan (dekalin), [2.2.2]biciklooktan, fluorenil, indanil, adamantil, i tetrahidronaftil (tetralin).Kao što je iznad prikazano, premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju karbocikla (npr., [2.2.2]biciklooktan). Poželjni karbocikli, sve dok nije drugačije naznačeno, su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, indanil, i tetrahidronaftil. Premošćeni prsten javlja se kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma ugljenika vezuju dva nesusedna atoma ugljenika. Poželjni mostovi su jedan ili dva atoma ugljenika. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti navedeni za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0088] Osim toga, termin „karbociklil“, uključujući „cikloalkil“ i „cikloalkenil“, kako je upotrebljen ovde sam ili kao deo druge grupe uključuje zasićene ili delimično nezasićene (koji sadrže 1 ili 2 dvostruke veze) ciklične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 do 3 prstenova, uključujući monociklični alkil, biciklični alkil i triciklični alkil, koji sadrže ukupno 3 do 20 ugljenika formirajući prstenove, poželjno 3 do 10 ugljenika, formirajući prsten i koji mogu biti fuzionisani u 1 ili 2 aromatična prstena kao što je opisano za aril, koji uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil i ciklododecil, cikloheksenil,

bilo koja od grupa može biti supstituisana sa 1 do 4 supstituenata kao što je halogen, alkil,

2

alkoksi, hidroksi, aril, ariloksi, arilalkil, cikloalkil, alkilamido, alkanoilamino, okso, acil, arilkarbonilamino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio i/ili bilo koji od alkil supstituenata.

[0089] Kao što je ovde korišćeno, termin „biciklični karbocikl“ ili „biciklična karbociklična grupa“ namenjeno je da označi stabilni 9- ili 10-očlani karbociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je benzo prsten fuzionisan u drugi prsten; i drugi prsten je 5- ili 6-očlani prsten ugljenika koji je zasićen ili delimično nezasićen. Biciklična karbociklična grupa može biti vezana za svoju viseću grupu na bilo kom atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Ovde opisana biciklična karbociklična grupa može biti supstituisana na bilo kom ugljeniku ako je dobijeno jedinjenje stabilno. Primeri biciklične karbociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, 1,2-dihidronaftil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, i indanil.

[0090] Kao što je ovde korišćeno, termin „aril“, kako je ovde upotrebljen sam ili kao deo druge grupe, odnosi se na monociklične ili policiklične (uključujući biciklične i triciklične) aromatične ugljovodonike, uključujući, na primer, fenil, naftil, antracenil, i fenantranil. Segmenti arila dobro su poznati i opisani su, na primer, u Lewis, R.J., ed., Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 13. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997). U jednom tehničkom rešenju, termin „aril“ označava monociklične i biciklične aromatične grupe koje sadrže 6 do 10 ugljenika u prstenastom delu (kao što je fenil ili naftil uključujući 1-naftil i 2-naftil). Na primer, „C6ili C10aril“ ili aril“ odnosi se na fenil i naftil. Sve dok nije drugačije naznačeno, „aril“, „C6ili C10aril“, „C6-10aril“, ili „aromatični ostatak“ mogu biti nesupstituisani ili supstituisani sa 1 do 5 grupa, poželjno 1 do 3 grupe, koje su odabrane od -OH, -OCH3, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -NO2, -NH2, -N(CH3)H, -N(CH3)2, -CF3, -OCF3, -C(O)CH3, -SCH3, -S(O)CH3, -S(O)2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CO2H, i -CO2CH3.

[0091] Kao što je ovde korišćeno, termin „heterocikl“, „heterociklil“, ili „heterociklična grupa“ namenjeno je da označi stabilan 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-očlani monociklik ili 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, ili 14-očlani policiklični (uključujući biciklični i triciklični) heterociklični prsten koji je zasićen, ili delimično nezasićen, i koji sadrži atome ugljenika i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih od grupe koja se sastoji od N, O i S; i uključujući bilo koju policikličnu grupu u kojoj bilo koji od iznad definisanih heterocikličnih prstenova je fuzionisan sa karbocikličnim ili aril (npr., benzen) prstenom. Odnosno, termin „heterocikl“, „heterociklil“, ili „heterociklična grupa“ uključuje naromatične prstenaste sisteme, kao što su heterocikloalkil i heterocikloalkenil. Heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (t.j., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2). Atom azota može biti supstituisan ili nesupstituisan (t.j., N ili NR gde R je H ili drugi supstituent, ako je definisano). Heterociklični prsten može biti vezan za

2

svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Heterociklični prstenovi opisani ovde mogu biti supstituisani na atomu ugljenika ili azota ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Azot u heterociklu može opciono biti kvaternizovan. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu pređe 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan sa drugim. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije više od 1. Primeri heterciklila uključuju, bez ograničenja, azetidinil, piperazinil, piperidinil, piperidonil, piperonil, piranil, morfolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, morfolinil, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuran.

[0092] Kao što je ovde korišćeno, termin „biciklični heterocikl“ ili „biciklična heterociklična grupa“ namenjeno je da označi stabilan 9- ili 10-očlani heterociklični prstenasti sistem koji sadrži dva fuzionisana prstena i sastoji se od atoma ugljenika i 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma nezavisno odabranih od grupe koja se sastoji od N, O i S. Od dva fuzionisana prstena, jedan prsten je 5- ili 6-očlani monociklični aromatični prsten koji sadrži 5-očlani prsten heteroarila, 6-očlani prsten heteroarila ili benzo ring, svaki fuzionisan za drugi prsten. Drugi prsten je 5- ili 6-očlani monociklični prsten koji je zasićen, delimično nezasićen, ili nezasičen, i sadrži 5-očlani heterocikl, 6-očlani heterocikl ili karbocikl (pod uslovom da prvi prsten nije benzo kada je drugi prsten karbocikl).

[0093] Biciklična heterociklična grupa može biti vezana za svoju viseću grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira stabilnom strukturom. Ovde opisana biciklična heterociklična grupa može biti supstituisana na atomu ugljenika ili azota ukoliko je dobijeno jedinjenje stabilno. Poželjno je da kada ukupan broj S i O atoma u heterociklu prelazi 1, tada ovi heteroatomi nisu susedni jedan sa drugim. Poželjno je da ukupan broj S i O atoma u heterociklu nije veći od 1. Primeri biciklične heterociklične grupe su, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidrohinolinil, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 2,3-dihidro-benzofuranil, hromanil, 1,2,3,4-tetrahidro-hinoksalinil, i 1,2,3,4-tetrahidro-hinazolinil.

[0094] Premošćeni prstenovi su takođe uključeni u definiciju heterocikla. Premošćeni prsten se dešava kada jedan ili više, poželjno jedan do tri, atoma (t.j., C, O, N, ili S) vezuju dva nesusedna atoma ugljenika ili azota. Primeri premošćenih prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, jedan atom ugljenika, dva atoma ugljenika, jedan atom azota, dva atoma azota, i ugljenik-azot grupu. Primećeno je da most uvek pretvara monociklični prsten u triciklični prsten. Kada je prsten premošćen, supstituenti recited za prsten mogu takođe biti prisutni na mostu.

[0095] Kao što je ovde korišćeno, termin „heteroaril“ namenjeno je da označi stabilne monociklične i policiklične (uključujući biciklične i triciklične) aromatične ugljovodonike koji

2

uključuju najmanje jedan član prstena heteroatoma kao što je sulfur, kiseonik, ili azot. Heteroaril grupe uključuju, bez ograničenja, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, furil, hinolil, izohinolil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, piroil, oksazolil, benzofuril, benzotienil, benztiazolil, izoksazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, indazolil, 1,2,4-tiadiazolil, izotiazolil, purinil, karbazolil, benzimidazolil, indolinil, benzodioksolanil, i benzodioksan. Heteroaril grupe su supstituisane ili nesupstituisane. Atom azota je supstituisan ili nesupstituisan (t.j., N ili NR pri čemu R je H ili drugi supstituentako je definisano). Heteroatomi azota i sumpora mogu biti opciono oksidovani (t.j., N→O i S(O)p, gde p je 0, 1 ili 2).

[0096] Primeri heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, akridinil, azocinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benztriazolil, benztetrazolil, benzisoksazolil, benzisotiazolil, benzimidazolinil, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinil, hromanil, hromenil, cinolinil, dekahidrohinolinil, 2H,6H-1,5,2-ditiazinil, furanil, furazanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, 1H-indazolil, imidazolopiridinil, indolenil, indolinil, indolizinil, indolil, 3H-indolil, izatinoil, izobenzofuranil, izohromanil, izoindazolil, izoindolinil, izoindolil, izohinolinil, izotiazolil, izotiazolopiridinil, izoksazolil, izoksazolopiridinil, metilendioksifenil, naftaridinil, oktahidroizohinolinil, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidinil, oksazolil, oksazolopiridinil, oksazolidinilperimidinil, oksindolil, pirimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatianil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirazinil, pirazolidinil, pirazolinil, pirazolopiridinil, pirazolil, piridazinil, piridooksazolil, piridoimidazolil, piridotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, 2-pirolidonil, 2H-pirolil, pirolil, hinazolinil, hinolinil, 4H-hinolizinil, hinoksalinil, hinuklidinil, tetrazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizohinolinil, tetrahidrohinolinil, 6H-1,2,5-tiadiazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tiantrenil, tiazolil, tienil, tiazolopiridinil, tienotiazolil, tienooksazolil, tienoimidazolil, tiofenil, triazinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, i ksantenil.

[0097] Primeri 5- do 10-očlanog heteroarila uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirazolil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, isoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, triazolil, benzimidazolil, 1H-indazolil, benzofuranil, benzotiofuranil, benztetrazolil, benzotriazolil, benzisoksazolil, benzoksazolil, oksindolil, benzoksazolinil, benztiazolil, benzisotiazolil, izatinoil, izohinolinil, oktahidroizohinolinil, izoksazolopiridinil, hinazolinil, hinolinil, izotiazolopiridinil,

2

tiazolopiridinil, oksazolopiridinil, imidazolopiridinil, i pirazolopiridinil. Primeri 5- do 6-očlanog heterociklusa uključuju, ali nisu ograničeni na, piridinil, furanil, tienil, pirolil, pirazolil, pirazinil, imidazolil, imidazolidinil, indolil, tetrazolil, isoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, oksazolidinil, tiadiazinil, tiadiazolil, tiazolil, triazinil, i triazolil.

[0098] Ukoliko nije drugačije naznačeno, „karbociklil“ ili „heterociklil“ uključuje jedan do tri dodatna prstena fuzionisana sa karbocikličnim prstenom ili heterocikličnim prstenom (kao što su aril, cikloalkil, heteroaril ili cikloheteroalkil prstenovi, na primer,

i mogu biti opciono supstituisani preko raspoloživih atoma ugljenika sa 1, 2, ili 3 grupe koje su odabrane od vodonik, halo, haloalkil, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi, alkenil, trifluorometil, trifluorometoksi, alkinil, cikloalkil-alkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, aril, heteroaril, arilalkil, ariloksi, ariloksialkil, arilalkoksi, alkoksikarbonil, arilkarbonil, arilalkenil, aminokarbonilaril, ariltio, arilsulfinil, arilazo, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilheteroaril, heteroariloksi, hidroksi, nitro, cijano, tiol, alkiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalkil, alkoksiariltio, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilaminokarbonil, arilaminokarbonil, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilkarboniloksi, arilkarboniloksi, alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, arilsulfinil, arilsulfinilalkil, arilsulfonilamino i arilsulfonaminokarbonil i/ili sa bilo kojim od ovde opisanih supstituenata alkila.

[0099] U skladu sa konvencijom koja je korišćena u stanju tehnike, veza koja pokazuje na podebljanu liniju, kao što je

kao što je ovde korišćeno u strukturnim formulama, prikazuje vezu koja je tačka vezivanja

ostatka ili supstituenta za jezgro ili osnovnu strukturu.

[0100] U skladu sa konvencijom koja je korišćena u oblasti, talasasta veza u strukturnoj formuli, kao što je

koristi se za prikaz stereogenog centra atoma ugljenika za koji su vezani X', Y', i Z' i namenjen je da predstavlja oba enantiomera na jednoj slici. Odnosno, strukturna formula sa takvom talasastom vezom označava svaki od enantiomera posebno, kao što je

kao i racemsku smešu istih.

[0101] Ovde se podrazumeva da ako se karbociklični ili heterociklični segment može vezati ili na bilo koji drugi način zakačiti za određeni supstrat kroz različite atome prstena bez označavanja određene tačke vezivanja, onda su sve moguće tačke namenjene, bilo kroz atom ugljenika ili, na primer, trovalentni atom azota. Na primer, termin "piridil" znači 2-, 3- ili 4-piridil, termin "tienil" znači 2- ili 3-tienil, i tako dalje.

[0102] Kada se tačkasti prsten koristi u strukturi prstena, ovo označava da struktura prstena može biti zasićena, delimično zasićena ili nezasićena.

[0103] Kada se pokaže da veza za supstituent prelazi vezu povezujući dva atoma u prstenu, tada se takav supstituent može vezati za bilo koji atom na prstenu. Kada je supstituent naveden bez navođenja atoma u kojem je takav supstituent vezan za ostatak jedinjenja date formule, tada takav supstituent može biti vezan preko bilo kog atoma u takvom supstituentu. Kombinacije supstituenata i/ili promenljive su dozvoljene samo ako takve kombinacije rezultiraju stabilnim jedinjenjima.

[0104] Obučeni poznavalac oblasti će prepoznati da supstituenti i drugi segmenti jedinjenja predmetnog pronalaska treba da budu odabrana kako bi s obezbedilo jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje može biti formulisano u prihvatljivo

1

stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju takvu stabilnost razmatrana su kao da su u okviru obima predmetnog pronalaska.

[0105] Termin "kontra-jon" koristi se za predstavljanje negativno naelektrisanih vrsta kao što su hlorid, bromid, hidroksid, acetat, i sulfat. Termin "metalni jon" odnosi se na jone alkalnih metala kao što su natrijum, kalijum ili litijum i jone zemnoalkalnih metala kao što su magnezijum i kalcijum, kao i cink i aluminijum.

[0106] Kao što je ovde navedeno, termin "supstituisan" znači da najmanje jedan atom vodonika je zamenjen sa ne-vodonik grupom, pod uslovom da se održavaju normalne valence i da supstitucija rezultira stabilnim jedinjenjem. Kada je supstituent keto (t.j., =O), onda su 2 vodonika na atomu zamenjena. Keto supstituenti nisu prisutni na aromatičnim segmentima. Kada se kaže da prstenasti sistem (npr., karbociklični ili heterociklični) bude supstituisan sa karbonil grupom ili dvostrukom vezom, nameravano je da karbonil grupa ili dvostruka veza budu deo (t.j., unutar) prstena. Dvostruke veze u prstenu, kao što je ovde korišćeno, su dvostruke veze koje su formirane između dva susedna atoma prstena (npr., C=C, C=N, ili N=N).

[0107] U slučajevima kada na jedinjenjima predmetnog pronalaska postoje atomi azota (npr., amini), oni se mogu pretvoriti u N-okside tretiranjem sa agensom za oksidovanje (npr., mCPBA i/ili vodonik peroksidi) da se dobiju druga jedinjenja ovog pronalaska. Stoga, prikazani i atomi azota za koje se traži zaštita smatrani su da pokrivaju oba prikazana azota i njegov N-oksid (N→O) derivat.

[0108] Kada se bilo koja varijabla javlja više od jednog puta u bilo kom konstituentu ili formuli za jedinjenje, njena definicija u svakom slučaju je nezavisna od definicije u svakom drugom slučaju. Stoga, na primer, ako se pokaže da je neka grupa supstituisana sa 0, 1, 2, ili 3 R grupama, tada će navedena grupa biti nesupstituisana kada je supstituisana sa 0 R grupom, ili biti supstituisana sa do tri R grupe, i u svakom slučaju R je nezavisno odabrano iz definicije R.

[0109] Takođe, kombinacije supstituenata i/ili varijabli dozvoljene su samo ako takve kombinacije rezultiraju u stabilna jedinjenja.

[0110] Kao što je ovde korišćeno, termin "tautomer" odnosi se na svaki od dva ili više izomera jedinjenja koja postoje zajedno u ekvilibrijumu, i lako se zamenjuju migracijom atoma ili grupe unutar molekula na primer, obučeni poznavalac oblasti bi lako razumeo da 1,2,3-triazol postoji u dva tautomerna oblika kao što je definisano iznad:

2

[0111] Dakle, ova objava ima za cilj da pokrije sve moguće tautomere čak i kada struktura prikazuje samo jedan od njih.

[0112] Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je ovde upotrebljena da uputi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne oblike koji su, u okviru u okviru zdravorazumne procene lekara, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i/ili drugog problema ili komplikacija, proporcionalno sa razumnim odnosom korist/rizik.

[0113] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti prisutna kao soli, koje su takođe u okviru ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljive soli su poželjne. Kao što je ovde korišćeno, "farmaceutski prihvatljive soli" odnose se na derivate jedinjenja stavljenih na uvid javnosti pri čemu je roditeljsko jedinjenje modifikovano pravljenjem kiseline ili njegovih baznih soli. Farmaceutski prihvatljive soli predmetnog pronalaska mogu se sintetisati iz roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli segment pomoću konvencionalnih hemijskih metoda. Generalno, takve soli mogu biti pripremljene reakcijom slobodnih kiselih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, nevodeni medijumi kao etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril su poželjni. Liste pogodnih soli su nađene u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).

[0114] Ako jedinjenja predmetnog pronalaska imaju, na primer, najmanje jedan bazni centar, ona mogu da formiraju kisele adicione soli. One su formirane, na primer, sa jakim neorganskim kiselinama, kao što su mineralne kiseline, na primer sumporna kiselina, fosforna kiselina ili halogena kiselina, sa organskim karboksilnim kiselinama, kao što su alkankarboksilne kiseline od 1 do 4 atoma ugljenika, na primer sirćetna kiselina, koji su nesupstituisani ili supstituisani, na primer, halogenom kao hlorosirćetna kiselina, kao što su zasićene ili nezasićene dikarboksilne kiseline, na primer oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, ftalna ili ili tereftalna kiselina, kao što su hidroksikarboksilne kiseline, na primer askorbinska, glikolna, mlečna, jabučna, vinska ili limunska kiselina, kao što su amino kiseline, (na primer asparaginska ili glutaminska kiselina ili lizin ili arginin), ili benzoeva kiselina, ili sa organskim sulfonskim kiselinama, kao što je (C1-C4) alkil ili arilsulfonske kiseline koje su nesupstituisane ili supstituisane, na primer halogenom, na primer metil- ili p-toluen- sulfonskom kiselinom. Takođe se mogu formirati odgovarajuće kisele adicione soli koje imaju, ako je poželjno, dodatno prisutan bazni centar. Jedinjenja predmetnog pronalaska koja imaju najmanje jednu kiselu grupu (na primer COOH) mogu takođe da formiraju soli sa bazama. Pogodne soli sa bazama su, na primer, soli metala, kao što su soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala, na primer soli natrijuma, kalijuma ili magnezijuma, ili soli sa amonijakom ili organskim aminom, kao što je morfolin, tiomorfolin, piperidin, pirolidin, mono, di ili tri-niži alkilamin, na primer etil, terc-butil, dietil, diizopropil, trietil, tributil ili dimetil-propilamin, ili mono, di ili trihidroksi niži alkilamin, na primer mono, di ili trietanolamin. Odgovarajuće unutrašnje soli mogu se dalje formirati. Soli koje su nepogodne za farmateuske upotrebe ali koje mogu biti upotrebljene, na primer, za izolaciju ili prečišćavanje slobodnih jedinjenja sa formulom I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, su takođe uključene.

[0115] Poželjne soli jedinjenja sa formulom I koje sadrže osnovnu grupu uključuju monohidrohlorid, hidrogensulfat, metansulfonat, fosfat, nitrat ili acetat.

[0116] Poželjne soli jedinjenja sa formulom I koje sadrže kiselu grupu uključuju soli natrijuma, kalijuma i magnezijuma i farmaceutski prihvatljive organske amine.

[0117] Dodatno, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu imati forme proleka. Bilo koje jedinjenje koje će biti pretvoreno in vivo da se dobije bioaktivni agens je prolek. Termin "prolek" kao što je ovde korišćeno obuhvata i prolekove zasnovane na ostatku karboksilne kiseline, t.j., "prolek estre", i prolekove zasnovane na segmentu mimetika arginina, t.j., "prolekove arginin mimetika". Takvi prolekovi su poželjno administrirani oralno pošto se hidroliza u mnogim slučajevima dešava uglavnom pod uticajem digestivnih enzima. Parenteralna administracija može biti korišćena gde je estar per se aktivan, ili u onim slučajevima kda se hidroliza javlja u krvi.

[0118] Jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže karboksi grupu koja može da formira fiziološki hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi, t.j., "prolek estri", hidrolizovani u telu da se dobiju jedinjenja predmetnog pronalaska per se. Primeri fiziološki hidrolizovanih estara jedinjenja predmetnog pronalaska uključuju C1do C6alkil, C1do C6alkilbenzil, 4-metoksibenzil, indanil, ftalil, metoksimetil, C1-6alkanoiloksi-C1-6alkil (npr., acetoksimetil, pivaloiloksimetil ili propioniloksimetil), C1do C6alkoksikarboniloksi-C1do C6alkil (npr., metoksikarbonil-oksimetil ili etoksikarboniloksimetil, gliciloksimetil, fenilgliciloksimetil, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)-metil), i druge korišćene dobro poznate fiziloški hidrolizirajuće estre, na primer, u oblasti penicilina i cefalosporina. Takvi estri mogu biti pripremljeni konvencionalnim tehnikama koje su poznate u stanju tehnike. "Prolek

4

estri" mogu biti formirani reagovanjem segmenta karboksilne kiseline jedinjenja predmetnog pronalaska sa ili alkilom ili aril alkoholom, halidom, ili sulfonatom korišćenjem procedura koje su poznate stručnjacima u oblasti. Primeri takvih prolek estara uključuju:

[0119] Jedinjenja predmetnog pronalaska sadrže segment arginin mimetika koji može da formira fiziološke hidrolizabilne estre koji služe kao prolekovi, tj., "prolekovi arginin mimetika", hidrolizom u telu da se dobiju jedinjenja predmetnog pronalaska per se. Reprezentativni primeri prolekova arginin mimetika uključuju:

gde, jedna od zvezdica u svakom od segmenta arginin mimetika je tačka vezivanja za roditeljski molekul i druge dve zvezdice su vodonik; R<f>= H, Me, Et, COOEt; R<g>= CH3, CH2CH3, CH2CCl3, fenil, 4-fluorofenil, 4-metoksifenil, benzil,

R<e>je OH, C1-4alkil, halo, haloalkil, ili C1-4cikloalkil; i r je ceo broj 0, 1, 2, ili 3.

[0120] Dalje, različite forme prolekova dobro su poznate u stanju tehnike. Za primere takvih derivata proleka, videti:

Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. i ostali, eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);

Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. i ostali, eds., A Textbook of Drug Design and Development, str.113-191, Harwood Academic Publishers (1991);

Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);

Bundgaard, H. i ostali, J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); i

Kakeya, N. i ostali, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

[0121] Priprema prolekova je veoma poznata u stanju tehnike i opisana u, na primer, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. i ostali, Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999).

[0122] Pronalazak je predviđeno da uključi sve izotope atoma koji se javljaju u jedinjenjima. Izotopi uključuju one atome koji imaju isti atomski broj ali različite masene brojeve. Kao opšti primer i bez ograničavanja, izotopi vodonika uključuju deuterijum i tricijum. Izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C. Jedinjenja obeležena izotopom predmetnog pronalaska mogu generalno biti pripremljena konvencionalnim tehnikama koje su poznate stručnjacima iz oblasti ili pomoću procesa koji su analogni onima koji su ovde opisani, korišćenjem odgovarajućeg reagensa obeleženog izotopom umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi. Takva jedinjenja imaju raznolikost potencijalne upotrebe, npr., kao standardi i reagensi u određivanju sposobnosti potencijalnog farmaceutskog jedinjenja koje se vezuje za ciljne proteine ili receptore, ili za snimanje jedinjenja ovog predmetnog pronalaska koja se vezuju za biološke receptore in vivo ili in vitro.

[0123] "Stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" namenjeni su da označe jedinjenje koje je dovoljno robusno da preživi izolaciju do korisnog stepena čistoće iz reakcione smeše, i formulaciju u efikasni terapijski agens. Poželjno je da jedinjenje predmetnog pronalaska ne sadrži N-halo, S(O)2H, ili S(O)H grupu.

[0124] Termin "rastvarač" označava fizičko povezivanje jedinjenja ovog predmetnog pronalaska sa jednim ili više molekula rastvarača, bilo organskih ili neorganskih. Ovo fizičko vezivanje uključuje vezivanje vodonika. Molekuli rastvarača u rastvaraču mogu biti prisutni u uređenom rasporedu i/ili neuređenom rasporedu. Rastvarač može da sadrži ili stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu molekula rastvarača. "Rastvarač" obuhvata rastvarače u fazi rastvaranja i rastvarače koji se mogu izolovati. Primeri solvata uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrate, etanolate, metanolate, i izopropanolate. Metode solvacije opšte su poznate u stanju tehnike.

[0125] Skraćenice kao što je ovde korišćeno, definisane su kao što sledi: "1 x" za jednom, "2 x" za dva puta, "3 x" za tri puta, " °C" za stepene Celzijusa, "ekv" za ekvivalentan ili ekvivalentni, "g" za gram ili grame, "mg" za miligram ili miligrame, "L" za litar ili litre, "mL" za mililitar ili mililitre, "µL" za mikrolitar ili mikrolitre, "N" za normalan, "M" za molaran, "mmol" za milimol ili milimole, "min" za minut ili minute, "h" za sat ili sate, "rt" za sobnu temperaturu, "RBF" za posuda sa okruglim dnom, "atm" za atmosfera, "psi" za funte po kvadratnom inču, "conc." za koncentrovan, "RCM" za prsten-zatvarajuću metatezu, "zas" ili "zasić " za zasićeno, "SFC" za superkritična fluidna hromatografija, "MW" za molekularnu masu, "mp" za tačka topljenja, "ee" za enantiomerni višak, "MS" ili "Mass Spec" za masena spektrometrija, "ESI" za elektrosprej jonizacionu masenu spektroskopiju, "HR" za visoka rezolucija, "HRMS" za masenu spektrometriju visoke rezolucije, "LCMS" za tečnu hromatografiju sa masenom spektrometrijom, "HPLC" za tečnu hromatografiju pod visokim pritiskom, "RP HPLC" za HPLC reverznih faza, "TLC" ili "tlc" za tankoslojnu hromatografiju, "NMR" za nuklearnu magnetnu rezonantnu spektroskopiju, "nOe" za spektroskopiju nuklearnog Overhauser-ovog efekta, "<1>H" za proton, "δ" za delta, "s" za singlet, "d" za dublet, "t" za triplet, "q" za kvartet, "m" za multiplet, "br" za širok signal, "Hz" za herc, i "α", "β", "R", "S", "E", i "Z" su stereohemijske oznake poznate obučenom poznavaocu oblasti.

Me

metil

Et

etil

Pr

propil

i-Pr

izopropil

Bu

butil

i-Bu

izobutil

t-Bu

terc-butil

Ph

fenil

Bn

benzil

Boc or BOC

terc-butiloksikarbonil

Boc2O

di-terc-butil dikarbonat

ACN

acetonitril

AcOH ili HOAc

sirćetna kiselina

AlCl3

aluminijum hlorid

AIBN

Azobisizobutironitril

BBr3

boron tribromid

BCl3

boron trihlorid

BEMP

2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3 -dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforin BOP reagens

benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat Burgess-ov reagens

1-metoksi-N-trietilamoniosulfonil-metanimidat

CBz

karbobenziloksi

DCM ili CH2Cl2

dihlorometan

CH3CN ili ACN

acetonitril

CDCl3

deutero-hloroform

CHCl3

hloroform

mCPBA ili m-CPBA

meta-hloroperbenzoeva kiselina

Cs2CO3

cezijum karbonat

Cu(OAc)2

bakar (II) acetat

Cy2NMe

N-cikloheksil-N-metilcikloheksanamin

DBU

1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en

DCE

1,2 dihloroetan

DEA

dietilamin

DMP ili Des-Martinov

1,1,1-tris(acetiloksi)-1,1-dihidro-1,2-beniziodoksol-3-(1H)-on Perjodinan DIC ili DIPCDI

diizopropilkarbodiimid

DIEA, DIPEA ili

diizopropiletilamin

Hunig-ova baza DMAP

4-dimetilaminopiridin

DME

1,2-dimetoksietan

DMF

dimetil formamid

DMSO

dimetil sulfoksid

cDNK

komplementarna DNK

Dppp

(R)-(+)-1,2-bis(difenilfosfino)propan

DuPhos

(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen

EDC

N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid

EDCI

N-(3-dimtilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidrohlorid

EDTA

Etilendiamintetrasirćetna kiselina

(S,S)-EtDuPhosRh(I)

(+)-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benzen(1,5-ciklooktadien)rodijum(I) trifluorometansulfonat

Et3N ili TEA

trietilamin

EtOAc

4

etil acetat

Et2O

dietil etar

EtOH

etanol

GMF

stakleni mikrofiber filter

Grubbs II

(1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro (fenilmetilen)(triicikloheksilfosfin)rutenijum

HCl

hlorovodonična kiselina

HATU

O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HEPES

4-(2-hidroksietil)piperaksin-1-etansulfonska kiselina

Hex

heksani

HOBt ili HOBT

1-hidroksibenzotriazol

H2O2

vodonik peroksid

IBX

2- jodoksibenzoeva kiselina

H2SO4

sumporna kiselina

Jones-ov reagens

CrO3u vodenoj H2SO4, 2 M

K2CO3

kalijum karbonat

K2HPO4

dvobazni kalijum fosfat

KOAc

kalijum acetat

K3PO4

kalijum fosfat

LAH

litijum aluminijum hidrid LG

odlazeća grupa

LiOH

litijum hidroksid MeOH

metanol

MgSO4

magnezijum sulfat MsCl

metansulfonil hlorid MsOH ili MSA Metilsulfonska kiselina NaCl

natrijum hlorid

NaH

natrijum hidrid NaHCO3

natrijum bikarbonat Na2CO3

natrijum karbonat NaOH

natrijum hidroksid Na2SO3

natrijum sulfit Na2SO4

natrijum sulfat

NBS

N-bromosukcinimid NCS

N-hlorosukcinimid amonijak

NH4Cl

amonijum hlorid

NH4OH

amonijum hidroksid

NH4COOH

amonijum format

NMM

N-metilmorfolin

OTf

triflat ili trifluorometansulfonat

Pd2(dba)3

tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum(0) Pd(OAc)2

paladijum(II) acetat

Pd/C

paladijum na ugljeniku

Pd(dppf)Cl2

[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferocen]dihloropaladijum(II) Ph3PCl2

trifenilfosfin dihlorid

PG

zaštitna grupa

POCl3

fosfor oksihlorid

PPTS

piridinijum p-toluensulfonat

i-PrOH ili IPA

izopropanol

PS

Polistiren

PtO2

platinasti oksid

4

sobna temperatura

SEM-Cl

2-(trimetisilil)etoksimetil hlorid

SiO2

silicijum oksid

SnCl2

kalaj(II) hlorid

TBAI

tetra-n-butilamonijum jodid

TFA

trifluorosirćetna kiselina

THF

tetrahidrofuran

TMSCHN2

trimetilsilildiazometan

T3P

anhidrid propan fosfonska kiselina

TRIS

tris (hidroksimetil) aminometan

pTsOH

p-toluensulfonska kiselina

TsCl

p-tolunesulfonil hlorid

IV. METODE PRIRPEME

[0126] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena na mnogo načina koji su dobro poznati obučenom poznavaocu oblasti organske sinteze korišćenjem metoda koje su opisane ispod, zajedno sa sintetskim metodama koje su poznate u oblasti sintetske organske hemije, ili njihovim varijacijama kao što razumeju oni koji su obučeni u oblasti. Poželjne metode uključuju, ali nisu ograničene na, one koje su opisane ispod. Sve reference koje su ovde navedene su ovim inkorporirane u svojoj celosti kao reference. Reakcije su izvedene u rastvaraču ili smeši rastvarača pogodnim za reagense i materijale koji su upotrebljeni i pogodne su za transformacije koje su izvršene. Obučeni poznavalac oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost prisutna na molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će nekada zahtevati odluku da se modifikuje redosled koraka sinteze ili da se odabere jedna posebna shema procesa u odnosu na drugu kako bi se dobilo željeno jedinjenje pronalaska. Restrikcije za supstituente koji su kompatibilni sa uslovima reakcije će biti lako razumljive obučenom poznavaocu oblasti i alternativne metode moraju onda biti primenjene. Takođe će biti prepoznato da je druga glavna okolnost u planiranju bilo kog puta sinteze u ovoj oblasti razuman izbor zaštitne grupe koja je primenjena za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima koja su opisana u ovom pronalasku. Posebno koristan pregled metoda sinteze koje mogu biti primenljive za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pronađene u Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989).

[0127] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pripremljena korišćenjem reakcija i tehnika opisanih u ovom odeljku. Reakcije su izvedene u rastvaračima pogodnim za reagense i materije koji su upotrebljeni i pogodne su za transformacije koje su izvršene. Takođe, u opisu ispod opisanih sintetskih metoda, treba shvatiti da su svi predloženi uslovi reakcije, uključujući rastvarač, reakciona atmosfera, reakciona temperatura, trajanje eksperimenta i proceduru obrade, izabrani da budu standardni uslovi za tu reakciju, što bi trebalo da bude lako prepoznato od strane obučenog poznavaoca iz oblasti. Obučeni poznavalac iz oblasti organske sinteze razume da funkcionalnost prisutna na raznim delovima molekula naznačenog molekula mora biti kompatibilna sa predloženim reagensima i reakcijama. Ne mogu sva jedinjenja sa formulom I koja spadaju u određenu klasu biti kompatibilna sa nekim od reakcionih uslova koji se zahtevaju u nekim od opisanih metoda. Takve restrikcije za supstituente koji su kompatibilni sa uslovima reakcije će biti lako razumljive obučenom poznavaocu oblasti i alternativne metode moraju onda biti primenjene. Posebno koristan pregled metoda sinteze koje mogu biti primenljive za pripremu jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti pronađene u Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York (1989).

OPŠTE SHEME

[0128] Pirolni analozi sa formulom (I') mogu biti pripremljeni u skladu sa opštim rutama koje su prikazane u Shemama 1 do 4 korišćenjem metoda koje su poznate u literaturi. U zavisnosti od određenog molekula sa formulom (I') koji je pripemljen, R<1>-X-A-, R<2>, R<3>, R<3a>, R<4>,R<a>, R<b>, i

4

R<c>mogu se ili potpuno ugraditi pre ili se razviti nakon sklapanja strukture pirol amida sa formulom (I'). Kao što je prikazano na Shemi 1, pirol estar 4 može biti sintetizovan od pirol estra 1 pomoću Suzuki reakcije ili Stille-ove reakcije kao što je opisano u Tetrahedron Lett.

2003, 44, 427 (Handy, i ostali). Alternativno pirol estar 4 može biti napravljen ili odgovarajućeg metil 1H-pirol-2-karboksilata pomoću sintetskih transformacija koje su poznate onima koji su stručni u oblasti ili pomoću ciklizacije vinamidinijum soli 2 i glicin estra 4 korišćenjem procedura Gupton i ostali J. Org. Chem. 1990, 55, 4735. Vinamidinijum so 2 je ili komercijalno dostupna ili može biti sintetizovana korišćenjem procedura Davies i ostali J. Org. Chem. 2001, 66, 251 (heksafluorofosfatne soli) ili procedure Arnold i ostali Collect. Czech. Chem. Commun. 1973, 38, 2633 (perhlorat soli). Pirol karboksilna kiselina 5 može biti sintetizovana pomoću saponifikacije pirol estra 4 sa bazom kao što je NaOH, KOH ili LiOH, u rastvaraču kao što je EtOH ili MeOH, što je praćeno zakiseljavanjem sa kiselinom kao što je HCl ili H2SO4. Jedinjenja sa formulom (I'), kada Y = CO i R<5>= H, mogu biti dobijena pomoću formiranje amidne veze između amino estra 6 sa pirol karboksilnom kiselinom 5 korišćenjem jedne od različitih procedura koje su pogodne za formiranje amida koje su poznate onima koji su stručni u datoj oblasti i naknadnom deprotekcijom nastalog karboksilnog estra. Amino estar 6 može biti pripremljen korišćenjem metoda koje su poznate u literaturi (Na primer, Hutchinson, J. H. i ostali J. Med Chem. 2003, 46, 4790; Henderson, N. C. i ostali Nature Medicine 2013, 19, 1617). Jedinjenja sa formulom (I'), kada Y = CR<6a>R<6b>; i R<5>= H, mogu biti pripremljeni alkiliranjem amino estra 6 sa pirolom 7 ili pomoću redukcionog aminiranjem pirol aldehid/ketona 8 i amino estra 6, što je praćeno deprotekcijom nastalog karboksilnog estra. Pirol 7 može biti napravljen od pirol estra 4, pirol karboksilne kiseline 5, ili pirol aldehid/ketona pomoću redukcije do alkohola pomoću pogodnog reagensa i konverzije u odlazeću grupu kao što je mezilat, tozilat, ili halid predtsvaljen pomoću 7. Transformacija iz pirol estra 4 ili pirol karboksilne kiseline 5 u pirol aldehid/keton 8 može biti postignuta primenom procedura koje du dobro poznate stručnjacima iz date oblasti.

4

[0129] Sinteze jedinjenja sa formulom (I') (Y = CO; R<5>= H; Formule 15, i 16) koje sadrže tetrahidronaftaridin kao mimetike arginina prikazane su u Shemi 2. Pirol estar 1 može biti pretvoren u estar ketona 11 kuplovanjem sa a) keton alken 9 ili b) hidroksilalkil alken 10 pod standardnim uslovima Hekovog kuplovanja (Felpin, F.-X.; Nassar-Hardy, L.; Le Callonnec, F.; Fouquet, E. Tetrahedron 2011, 67, 2815-2831) i naknadnom oksidacijom nastalog alkohola. Naftaridin estar 12 može biti formiran pomoću keton estra 11 sa 2-amino-3-formilpiridinom

4

pod Friedländer-ovim uslovima (Jose Marco-Contelles; Elena Perez-Mayoral; Abdelouahid Samadi; Maria do Carmo Carreiras; Elena Soriano (2009). "Recent Advances in the Friedlander Reaction". Chemical Reviews.109 (6): 2652-2671), ili kuplovanjem sa naftaridinil alkenom 13 pod standardnim uslovima Hekovog kuplovanja. Naftaridin amid 14 može biti dobijen kuplovanjem nastale karboksilne kiseline od deprotekcije naftaridin estra 12 sa amino estrom 6 koristeći jednu od raznovrsnih procedura formiranja amida koje su poznate stručnjacima iz oblasti. Tetrahidronaftaridinske kiseline 15 (glavna) i 16 (sporedna) mogu biti sintetizovane selektivnom redukcijom prstena 14 u prisustvu katalizatora kao što je PtO2i naknadnom protekcijom nastalog karboksilnog estra. Tetrahidronaftaridinske kiseline 15 i 16 mogu takođe biti pripremljene kondenzacijom aldehid estra 17 sa polaznim materijalom imajući unapred formirani naftaridinski prsten, kao što je metil naftaridin, u prisustvu sulfonamida, kao što je p-tosilamid (Yizhe Yan; Kun Xu; Yang Fang; i Zhiyong Wang. J. Org. Chem. 2011, 76, 6849-6855), i naknadno koristeći metodu sličnu onoj koja je korišćena za konverziju 12 u 15 i 16. Alternativno, 15 i 16 mogu biti sintetizovani selektivnom redukcijom prstena 12 ili 18 da se dobije tetrahidronaftaridin estri 19 (glavni) i 20 (sporedni) što je praćeno transformacijama sličnim onima koje su korišćene za konverziju 12 u 15 i 16.

4

�

[0130] Shema 3 opisuje primer sinteze jedinjenja sa formulom (I') (Y = CO; R<5>= H; Formula 25) sa 2-aminopiridinom kao mimetikom arginina. Amino estar 22 može biti pripremljen od pirol estra 1 kuplovanjem sa zaštićenim amino alkenom 21 pod Hekovim uslovima reakcije i naknadnom deprotekcijom. N-oksid 23 može biti formiran nukleofilnom supstitucijom 2-hloropiridin oksida sa amino estrom 22. Aminopiridinska kiselina 24 može biti napravljena redukcijom N-oksida 23 u prisustvu Pd/C što je praćeno deprotekcijom estra. Aminopiridinska kiselina 25 može biti dobijena formiranjem amidne veze između amino estra 6 sa aminopiridinskom kiselinom 24 i naknadnom deprotekcijom nastalog karboksilnog estra.

[0131] Primer sinteze jedinjenja sa formulom (I') (Y = CO; R<5>= H; Formula 29) sa 2-aminodihidroimidazolom kao mimetikom arginina prikazan je u Shemi 4. Aminodihidroimidazol estar 27 može se dobiti pomuću reakcije amino estra 22, opisanog ranije, sa odgovarajućim elektrofilom kao što je 2-(metiltio)-4,5-dihidro-1H-imidazol što je praćeno deprotekcijom estra. Aminodihidroimidazol kiselina 28 može biti pripremljena pomoću redukcije dvostruke veze aminodihidroimidazol estra 27 u prisustvu Pd/C što je praćeno deprotekcijom estra. Aminopiridinska kiselina 29 može biti dobijena stvaranjem amidne veze između amino estra 6 sa aminodihidroimidazol kiselinom 28 i naknadnom deprotekcijom nastalog karboksilnog estra.

PRIMERI

[0132] Sledeći primeri ponuđeni su kao ilustrativni, kao delimični obim i određena tehnička rešenja predmetnog pronalaska i nisu namenjena ograničavanju obima pronalaska. Skraćenice i hemijski simboli imaju svoja uobičajena i ustaljena značenja ukoliko nije drugačije naznačeno. Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovde opisana jedinjenja su pripremljena, izolovana i okarakterisana korišćenjem shema i drugih metoda koje su ovde stavljene na uvid javnosti ili mogu biti pripremljena korišćenjem istih.

[0133] Po potrebi, reakcije su izvedene u atmosferi suvog azota (ili argona). Za anhidrovane reakcije, upotrebljeni su DRISOLV® rastvarači iz EM. Za druge reakcije, rastvarači kvaliteta

1

reagensa ili HPLC kvaliteta su korišćeni. Ukoliko nije drugačije naznačeno, svi komercijalno dobijeni reagensi korišćeni su kao što su primljeni.

HPLC/MS I METODE PREPARATIVNE/ANALITIČKE HPLC KORIŠĆENE U KARAKTERIZACIJI ILI PREČIŠĆAVANJU PRIMERA

[0134] NMR (nuklearna magnetna rezonanca) spektri su tipično dobijeni na Bruker ili JEOL 400 MHz i 500 MHz instrumentima u navedenim rastvaračima. Svi hemijski pomaci su zabeleženi u ppm od tetrametilsilana sa rezonancom rastvarača kao unutrašnjim standardom.<1>HNMR spektralni podaci su tipično navedeni kao što sledi: hemijski pomak, višestrukost (s = singlet, br s = široki singlet, d = dublet, dd = dublet dubleta, t = triplet, q = kvartet, sep = septet, m = multiplet, app = očigledno), konstante kuplovanja (Hz), i integracija.

[0135] Termin HPLC odnosi se na Shimadzu instrument tečnu hromatografiju visokih performansi sa jednom od sledećih metoda:

Analitička HPLC Metoda #1: Phenomenex® Luna 5µ C18 4.6 x 50 mm, 4 min gradijent, 10% MeOH/90%H2O/0.1% H3PO4do 90% MeOH/10% H2O/0.1% H3PO4, 1 min zadržavanje; 4 mL/min, UV detekcija na 220 nm.

Analitička HPLC Metoda #2: YMC s5 Combiscreen ODS 6 x 50 mm, 4 min gradijent, 10% ACN/90%H2O/0.1% TFA do 90% ACN/10% H2O/0.1% TFA, 1 min zadržavanje; 4 mL/min, UV detekcija na 220 nm.

Intermedijer 1

Etil (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat, HCl

[0136]

2

[0137] Int-1A, Int-1B, i Int-1C pripremljeni su u skladu sa procedurom opisanom u: Hutchinson, J. H. i ostali, J. Med. Chem.2003, 46, 4790.

[0138] Int-1A. Etil (E)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)akrilat:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 225.1 [M+H]<+>.

[0139] Int-1B. Etil (S)-3-(benzil((S)-1-feniletil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 436.2 [M+H]<+>.

[0140] Int-1C. Etil (S)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.15 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]<+>.

[0141] Int-1D. Etil (S)-3-(terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat: u rastvor Int-1C (31.75 g, 132 mmol) u THF-u (189 mL) na 0 °C dodati su trietilamin (20.18 mL, 145 mmol) i (Boc)2O (30.6 mL, 132 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na sobnoj temperaturi i mešana tokom 18.5 h nakon čega je razblažena sa EtOAc. Reakciona smeša je isprana sa vodom, 10% limunskom kiselinom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan je i osušen pod vakuumom da se dobije Int-1D.

[0142] Int-1E. (S)-Etil 3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat: Int-ID je prečišćen pomoću preparativne hiralne SFC (Kolona: Whelko-RR (5 x 50 cm, 10 uM, #4080), BPR pritisak: 100 bara, temperatura: 35 °C, protok: 300 mL/min, mobilna faza: CO2/MeOH (70/30), talasna dužina detektora: 220 nm; program za razdvajanje: grupno ubrizgavanje; Ubrizgavanje: 4 mL sa vremenskim ciklusom: 2 minuta; Priprema uzorka: 44.4g/310 mL MeOH:DCM (9:1), 143.2 mg/mL; Propusnost: 16.3 g/hr) da se dobije Int-1E (41.1 g, 91%) kao bela čvrsta supstanca:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.09 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364 [M+Na]<+>. >99% ee. [α]D<20>-27.36°(c 1.54, CHCl3).

[0143] Int-1F. Etil (R)-3-((terc-butoksikarbonil)amino)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat: Iznad prikazano preparativno hiralno razdvajanje SFC-om dalo je Int-IF (1.5 g, 3%) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.95-6.86 (m, 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 - 2.69 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 9H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 364.1 [M+Na]<+>. 96.4% ee.

[α]D<20>+20.76°(c 1.54, CHCl3).

[0144] Intermedijer 1: Rastvor Int-1E (1.0 g, 2.93 mmol) u 4 M HCl u dioksanu (48 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je osušen na vazduhu pod vakuumom. Ostatak je zatim rastvoren u EtOH (10 mL), koncentrovan in vacuo i osušen pod vakuumom da se dobije Intermedijer 1 (0.801 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (br. s., 3H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]<+>. >99% ee.

[α]D<20>+11.82°(c 1.54, CHCl3).

Intermedijer 2

Etil (R)-3-amino-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat, HCl

4

[0146] Intermedijer 2: Korišćenjem procedure koja je opisana za sintezu Intermedijera 1, Int-1F (1.5 g, 4.39 mmola) i 4 M HCl u dioksanu (48 mL) dali su Intermedijer 2 (1.16 g, 95%) kao belu čvrstu supstancu:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 (br. s., 3H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 4.68 (br. s., 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 242.1 [M+H]<+>.96.4% ee. [α]D<20>-11.26°(c 1.54, CHCl3).

Intermedijer 3

Etil (S)-3-amino-3-(6-metoksipiridin-3-il)propanoat

[0147]

[0148] Intermedijer 3 je pripremljen korišćenjem procedure koja je opisana za Intermedijer 1.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 16.2, 8.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.132 min.; LCMS (ES): m/z 225.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 4

Etil (R)-3-amino-3-(3-bromo-5-(terc-butil)fenil)propanoat

[0149]

[0150] Intermedijer 4 je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u: Henderson, N. C. i ostali, Nature Medicine 201319, 1617.

Intermedijer 5

Metil 3-amino-3-(3,5-dichlorofenil)propanoat

Intermedijer 6

Metil (S)-3-amino-3-(3,5-dichlorofenil)propanoat

Intermedijer 7

Metil (R)-3-amino-3-(3,5-dichlorofenil)propanoat

[0151]

[0152] Int-5A: 3-Amino-3-(3,5-dihlorofenil)propionska kiselina: Smeša amonijum acetata (14.09 g, 183 mmol), 3,5-dihlorobenzaldehida (8.0 g, 45.7 mmol) i malonske kiseline (5.23 g, 50.3 mmol) u EtOH (90 mL) zagrevana je pod refluksom tokom 16 h. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, oprana sa EtOH (15 mL), i osušena (anhidrovanim MgSO4) da se dobije sirovi Int-5A (7.0 g, 66%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ES): m/z 234.3 [M+H]<+>.

[0153] Intermedijer 5: Smeši Int-5A (7.0 g, 29.9 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je SOCl2(5.02 mL, 68.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Čvrsta supstanca je uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan in vacuo da se dobije sirovi proizvod koji je rastvoren u EtOAc (150 mL). Organski sloj je opran sa zas. NaHCO3rastvorom, slanim rastvorom, osušen (anhidrovanim MgSO4), filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, CH2Cl2:MeOH, 100:0 do 95:5) da se dobije Intermedijer 5 (3.3 g, 46%) kao žuto ulje:<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.81 - 2.63 (m, 2H). LCMS (ES): m/z 248.3 [M+H]<+>.

[0154] Intermedijer 6: Intermedijer 5 (3.3 g) je prečišćen pomoću preparativne hiralne SFC (Kolona: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 mikrona, BPR pritisak: 150 bara, temperatura: 40 °C, protok: 80 mL/min, mobilna faza: CO2/MeOH (95/5)+ 0.1% DEA, talasna dužina detektora: 220 nm) da se dobije Intermedijer 6 (2.3 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.76 - 2.56 (m, 2H).

[0155] Intermedijer 7: Intermedijer 5 (3.3 g) je prečišćen pomoću preparativne hiralne SFC (Kolona: Chiralpak AD, 30 x 250 mm, 5 mikrona, BPR pritisak: 150 bara, temperatura: 40 °C, protok: 80 mL/min, mobilna faza: CO2/MeOH (95/5)+ 0.1% DEA, talasna dužina detektora: 220 nm) da se dobije Intermedijer 7 (1.31 g) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 16.0, 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 16.0, 8.7 Hz, 1H).

Intermedijer 8

(S)-Etil 3-amino-3-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)propanoat

[0156]

[0157] Intermedijer 8 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je opisana za Intermedijer 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 4.49 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.70-2.54 (m, 3H), 1.21 - 1.05 (m, 3H).<13>C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 171.13, 159.75, 146.24, 125.43, 124.37, 118.21, 106.80, 70.80, 59.62, 52.61, 44.12, 28.79, 14.02. LCMS (ES): m/z 236.0 [M+H]<+>. [α]D<25C>6.0 °(c 0.10 u CHCl3).

Intermedijer 9

Etil (S)-3-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)propanoat

[0158]

[0159] Int-9A je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Int-1A.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 209.0 [M+H]<+>.

[0160] Intermedijer 9: terc-Butil alkohol (300 mL) je prečišćen sa amonijakom održavajući temperaturu između 0 - 20 °C tokom 1 h. Terc-butil alkohol prečišćen amonijakom i Int-9A (20 g, 96 mmol) dodati su u autoklav od 1 L. Reakcija je zagrevana na 80 °C tokom 30 h. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je uklonjena iz autoklava i koncentrovana. Sirova čvrsta supstanca je triturisana sa dietil etrom i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću ISCO (5% metanol u hloroformu) da se dobije racemat (5.9 g). Racemat je dalje prečišćen pomoću SFC (Chiralpak IA (250 x 4.6)mm, 5u; % CO2: 80%; % Co rastvarač: 20%(0.2% DEA u Metanolu); ukupan protok: 120.0g/min; povratni pritisak: 100bara; Temperatura: 30°C; detekcija: UV na 220 nm) da se dobije Intermedijer 9 (2.3 g, 10%) kao prvo-eluirajući izomer.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.67 (dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 2H), 2.09 (br s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 226.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 10

(S)-Etil 3-amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoat

[0161]

[0162] Intermedijer 10 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je opisana za Intermedijer 9.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 2H), 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 2.68 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.09 (br s, 2H), 1.15-1.09 (m, 3H). LCMS (ES): m/z 210.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 11

(S)-Etil 3-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoat

[0163]

[0164] Intermedijer 11 je pripremljen u skladu sa procedurom koja je opisana za Intermedijer 9.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 4.24 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 6.90 Hz, 2H), 2.74 (q, J= 3.90 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 6.90 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 196.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 12

Etil 3-amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propanoat (racemat)

[0165]

[0166] Int-12A. 3-Amino-3-(2-metilpirimidin-5-il)propionska kiselina: Komercijalno dostupna smeša 2-metilpirimidin-5-karbaldehid (1.00 g, 8.19 mmol), malonska kiselina (1.28 g, 12.3 mmol) i amonijum acetat (1.58 g, 20.5 mmol) u EtOH (6.55 mL) zagrevana je na 80 °C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i precipitat je sakupljen filtracijom, opran sa hladnim EtOH i osušen pod vakuumom da se dobije Int-12A (1.08 g, 73%) kao prljavo bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (500 MHz, D2O) δ 8.79 (s, 2H), 4.75 - 4.73 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.70 (s, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.168 min.; LCMS (ES): m/z 182.1 [M+H]<+>.

[0167] Intermedijer 12: SOCl2(0.185 mL, 2.54 mmol) je na sobnoj temperaturi dodat kap po kap u rastvor Int-12A (0.200 g, 1.10 mmol) u EtOH (2.90 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u DCM, opran sa zas. NaHCO3, vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:MeOH, 100:0 do 90:10) da se dobije Intermedijer 12 (0.115 g, 50%) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.317 min.; LCMS (ES): m/z 210.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 13

Etil 3-amino-3-(2-metoksipirimidin-5-il)propanoat (racemat)

[0168]

[0169] Intermedijer 13 je pripremljen korišćenjem procedure koja je opisana za Intermedijer 12.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 2H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H),

1

4.01 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.490 min.; LCMS (ES): m/z 226.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 14

Etil 3-amino-3-(pirimidin-5-il)propanoat (racemat)

[0170]

[0171] Intermedijer 14 je pripremljen korišćenjem procedure koja je opisana za Intermedijer 12.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 1.25 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.318 min.; LCMS (ES): m/z 196.1 [M+H]<+>Intermedijer 15

(S)-Etil 3-amino-3-(hinolin-3-il)propanoat

[0172]

[0173] Int-15A. (S,E)-2-Metil-N-(hinolin-3-ilmetilen)propan-2-sulfinamid: U rastvor hinolin-

2

3-karbaldehida (25 g, 159 mmol) u DCM (700 mL) dodat je (S)-2-metilpropan-2-sulfinamid (19.28 g, 159 mmol) što je praćeno sa Ti(OEt)4(167 mL, 795 mmol). Reakcija je zagrevana na 40 °C preko noći. Reakcija je ohlađena na sobnoj temperaturi i kvenčovana sa vodom. Čvrste supstance su filtrirane kroz CELITE ® podlogu i oprane sa DCM. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću fleš hromatografije da se dobije Int-15A (40 g, 97%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).

[0174] Int-15B. (S)-Etil3-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-3-(hinolin-3-il)propanoat: u rastvor 1 N NaHMDS u THF-u (230 mL, 230 mmol) u THF-u (750 mL) na -78 °C dodat je etil acetat (22.56 mL, 230 mmol) kap po kap. Reakcija je mešana tokom 0.5 h i Int-15A (40 g, 154 mmol) u THF-u (500 mL) je dodat kap po kap. Reakcija je mešana tokom 1 h na -78 °C i kvenčovana sa zasićenim NH4Cl rastvorom. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je opran sa vodom, slanim rastvorom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovan. Sirova supstanca je prečišćena pomoću fleš hromatografije (2-3% metanol u DCM) da se dobije Int-15B (50 g, 93%) kao bledo žuta tečnost.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.91-9.02 (m, 1H), 8.38 - 8.25 (m, 1H), 7.93-8.03 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 12H). LCMS (ES): m/z 349.0 [M+H]<+>.

[0175] Intermedijer 15: u rastvor Int-15B (50 g, 143 mmol) u etanolu (500 ml) je dodat 4 M HCl u 1,4-dioksanu (200 mL). Reakcija je mešana na st tokom 2 h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi (150 mL) i opran sa MTBE (3 x 75 mL). Vodeni sloj je bazifikovan sa 10% rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa etil acetatom (3 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi oprani su sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, i koncentrovani. Sirova supstanca pomoću SFC (Whelk (RR) (250 x 30)mm, 5u; % CO2: 70%; % Co rastvarač: 30%(0.2% DEA u metanolu); ukupan protok: 130.0g/min; Povratni pritisak: 100 bara; Temperatura: 30°C; Detekcija: UV at 226 nm) da se dobije Intermedijer 15 (15 g, 43%) kao braon tečnost.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 4.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17 (br. s., 2H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 245.2 [M+H]<+>.99.3% ee.

Intermedijer 16

Etil 3-amino-3-(hinoksalin-2-il)propanoat (racemat)

[0176]

[0177] Int-16A. (E)-2-Metil-N-(hinoksalin-2-ilmetilen)propan-2-sulfinamid. Komercijalno dostupnom rastvoru hinoksalin-2-karbaldehida (0.500 g, 3.16 mmol) u DCM (14.0 mL) dodati su 2-metilpropan-2-sulfinamid (0.383 g, 3.16 mmol) i Ti(OEt)4(3.31 mL, 15.8 mmol). Reakciona smeša je refluksovana tokom 17 h nakon čega je ohlađena na sobnoj temperaturi i kvenčovana vodom. Posle filtracije reakcione smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnog pranja pogače sa DCM, organska faza filtrata je odvojena i oprana sa vodom, zas. slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, heksani:EtOAc, 100:0 do 50:50) da se dobije Int-16A (0.690 g, 84%) kao žuto-mrka čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29-8.17 (m, 2H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 1.27 (s, 9H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 2.132 min.; LCMS (ES): m/z 262.2 [M+H]<+>.

[0178] Int-16B. Etil 3-((terc-butilsulfinil)amino)-3-(hinoksalin-2-il)propanoat. Na -78 °C u rastvor NaHMDS (1M u THF-u, 0.574 mL, 0.574 mmol) u THF-u (1.87 mL) dodat je etil acetat (0.056 mL, 0.574 mmol) kap po kap i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 min. Rastvor Int-16A (0.100 g, 0.383 mmol) u THF-u (1.25 mL) je zatim dodat kap po kap i

4

reakcionoj smeši je omogućeno mešanje na -78 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je kvenčovana sa zas. NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze oprane su sa vodom, zas. slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (silika gel, DCM:MeOH, 100:0 do 90:10) da se dobije Int-16B (0.111 g, 83%) kao svetlo narandžasto ulje.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.07-8.14 (m, 1H), 7.99-8.07 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 2H), 6.17 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 4.97-5.14 (m, 1H), 4.05 (quin, J = 6.81 Hz, 2H), 3.10-3.26 (m, 1H), 2.94 (dd, J= 8.80, 15.68 Hz, 1H), 1.10-1.19 (m, 12H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.935 min.; LCMS (ES): m/z 350.1 [M+H]<+>.

[0179] Intermedijer 16: u rastvor Int-16B (0.111 g, 0.318 mmol) u EtOH (1.11 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 4M HCl u dioksanu (0.443 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1.5 h i zatim je rastvarač uklonjen in vacuo. Ostatak je rastvoren u vodi i opran sa dietil etrom (3x). Vodeni sloj je bazifikovan korišćenjem 10% vod. NaHCO3i zatim ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi oprani su sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4, koncentrovani i osušeni pod vakuumom da se dobije Intermedijer 16 (59.3 mg, 76%) kao žuto-mrko ulje koje nije dalje prečišćavano.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.90 - 7.74 (m, 2H), 4.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.983 min.; LCMS (ES): m/z 246.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 17

Etil (S)-3-amino-2-(((benziloksi)karbonil)amino)propanoat, HCl

[0180]

[0181] Intermedijer 17. Intermedijer 17 je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Patentu: PCT INT. Appl., 2000021932.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br. s., 3H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.38 (td, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.078 min.; LCMS (ES): m/z 267 [M+H]<+>.

Intermedijer 18

Etil (S)-3-amino-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoat

[0182]

[0183] Intermedijer 18 je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u: Pitts, J. W. i ostali, J.Med. Chem. 2000 43, 27.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 2H), 5.63 (br. s., 1H), 5.31 (s, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 3.82 (t, J = 4.68 Hz, 1H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 315 [M+H]<+>.

Intermedijer 19

(E)-4-(2-(1,8-Naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl

[0184]

[0185] Int-19A. 2-Metil-1,8-naftaridin: Int-19A je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Patentu: PCT INT. Appl., 2011150156.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.70 (s, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 0.303 min.; LCMS (ES): m/z 145.0 [M+H]<+>.

[0186] Int-19B. Etil (E)-4-(2-(1,8-naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-2-karboksilat: rastvor Int-19A (0.300 g, 2.08 mmol), komercijalno dostupan etil 4-formil-1H-pirol-2-karboksilat (0.348 g, 2.08 mmol), i 4-metilbenzenesulfonamid (0.356 g, 2.08 mmol) u toluenu (4.5 mL) je mešan pri refluksu tokom 21 h. Precipitat je sakupljen, triturisan sa DCM (2x) i čvrsta supstanca osušena je na vazduhu pod vakuumom da se dobije Int-19B (0.519 g, 94%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (br. s., 1H), 9.01 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.973 min.; LCMS (ES): m/z 294.0 [M+H]<+>.

[0187] Intermedijer 19: A 95:5 EtOH/H2O rastvor (421 mL) koji sadrži Int-19B (35.0 g, 95.0 mmol) i NaOH (11.5 g, 286 mmol) refluksovan je tokom 4 h nakon čega je EtOH uklonjen in vacuo. Posle sušenja na vazduhu pod vakuumom da se ukloni trag EtOH, ostatak je zakišeljen do pH ∼2 sa 1M vod. HCl. Precipitat je sakupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen pod vakuumom da se dobije Intermedijer 19 (14.2 g, 39%) kao sirova narandžasta čvrsta supstanca .<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.31 (br. s., 1H), 9.16 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.08 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H). HPLC vreme retencije HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.402 min.; LCMS (ES): m/z 266.0 [M+H]<+>.

Alternativna priprema Intermedijera 19.

[0188]

[0189] Int-19C. 1-(terc-Butil) 2-metil 4-bromo-1H-pirol-1,2-dikarboksilat: Int-19C je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u: Desplat, V. i ostali, Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry 201025, 204.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.58 (s, 9H). LCMS (ES): m/z 249.9 [M-tBu+H]<+>.

[0190] Int-19D.1-(terc-Butil) 2-metil (E)-4-(3-oksobut-1-en-1-il)-1H-pirol-1,2-dikarboksilat: rastvor Int-19C (0.100 g, 0.329 mmol), but-3-en-2-ona (0.027 mL, 0.329 mmol), trietilamina (0.124 mL, 0.888 mmol), paladijum acetata (8.3 mg, 0.037 mmol) i tri-o-tolilfosfina (17 mg, 0.055 mmol) u ACN (0.110 mL) degasiran je argonom i zatim je zagrevan na 90 °C tokom 17 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prešičćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, heksani:EtOAc, 100:0 do 75:25) da se dobije Int-19D (36.7 mg, 38 %) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.60 (s, 9H). HPLC vreme retencije HPLC vreme retencije (Metoda #1): 3.193 min.; LCMS (ES): m/z 294.1 [M+H]<+>.

[0191] Int-19E. 1-(terc-Butil) 2-metil (E)-4-(2-(1,8-naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-1,2-dikarboksilat, TFA: rastvor Int-19D (36 mg, 0.123 mmol), 2-aminonikotinaldehida (19.5 mg, 0.160 mmol) i L-prolina (4.58 mg, 0.115 mmol) u EtOH (0.366 mL) je mešan na 80 °C tokom 19 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću prep. HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.1 x 100 mm, 10 min gradijent, odvijanje 15 min, 10% do 100% Rastvarač B = 90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA, Rastvarač A = 10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA) da se dobije Int-19E (11.3 mg, 19%) kao narandžasto ulje. LCMS (ES): m/z 280.0 [M-Boc+H]<+>.

[0192] Intermedijer 19. Nakon procedure koja je opisana iznad, rastvor Int-19E (11.3 mg, 0.023 mmol) i NaOH (4.58 mg, 0.115 mmol) u EtOH (0.177 mL) i voda (9.32 µL) dali su Intermedijer 19 kao narandžastu čvrstu supstancu. LCMS (ES): m/z 266.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 20.

(E)-4-(2-(1,8-Naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl

[0193]

[0194] Int-20A. Metil 1-etil-4-formil-1H-pirol-2-karboksilat: Metil 1-etil-1H-pirol-2-karboksilat (0.430 g, 2.81 mmol) i AlCl3(0.749 g, 5.61 mmol) dodati su u rastvor 1:1 DCE (2.90 mL) i nitrometana (2.90 mL) na -20 °C.1,1-Dihlorodimetil etar (0.306 mL, 3.46 mmol) dodat je kap po kap i reakciona smeša je mešana na -20 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je sipana u led i faze su razdvojene. Vodeni sloj je ekstahovan sa DCM, organski slojevi su kombinovani i oprani sa vodom, zas. NH4Cl, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:EtOAc, 100:0 do 0:100) da se dobije Int-20A (0.439 g, 86 %) kao narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.48 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije HPLC vreme retencije (Metoda #1): 2.122 min.; LCMS (ES): m/z 182.1 [M+H]<+>.

[0195] Int-20B. Metil (E)-4-(2-(1,8-naftaridin-2-il)vinil)-1-etil-1H-pirol-2-karboksilat: Nakon procedure koja je opisana u Int-19B, rastvor Int-19A (0.349 g, 2.42 mmol), Int-20A (0.438 g, 2.42 mmol), i 4-metilbenzenesulfonamida (0.413 g, 2.21 mmol) u toluenu (5.23 mL) daje Int-20B (0.488 mg, 66%) kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.07 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 4.38 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 308.1 [M+H]<+>.

[0196] Intermedijer 20. Nakon procedure koja je opisana u Intermedijeru 19, rastvor Int-20B i NaOH (0.316 g, 7.89 mmol) u EtOH (12.2 mL) i vode (0.642 mL) daju Intermedijer 20 (0.387 g, 74%) kao narandžastu čvrstu supstancu. 50 mg ovog materijala prečišćeno je pomoću preparativne HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5u C18 21.2 x 100 mm, 10 min gradijent, 12 min tok, 5% do 100% Rastvarač B = 90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA, Rastvarač A = 10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA) da se dobije Intermedijer 20 kao narandžasta čvrsta supstanca kao TFA so.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br. s., 1H), 9.13 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (ES): m/z 294.0 [M+H]<+>.

Intermedijer 21.

(E)-4-(2-(1,8-Naftaridin-2-il)vinil)-1-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl

[0197]

[0198] Intermedijer 21 je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Intermedijeru 19 počevši od komercijalno dostupnog metil 4-formil-1-metil-1H-pirol-2-karboksilata. LCMS (ES): m/z 280.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 22.

(E)-4-(2-(1,8-Naftaridin-2-il)vinil)-5-metil-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl

[0199]

[0200] Intermedijer 22 je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Intermedijeru 19 počevši od Etil 4-formil-5-metil-1H-pirol-2-karboksilata koji je pripremljen u skladu sa procedurom opisanom u Patentu: PCT međ.prijva, 2005026149. LCMS (ES): m/z 280.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 23.

4-(1,8-Naftaridin-2-il)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl

[0201]

1

[0202] Int-23A. Metil 4-(1,8-naftaridin-2-il)-1H-pirol-2-karboksilat: u rastvor metil 4-acetil-1H-pirol-2-karboksilata (0.342 g, 2.05 mmol) i pirolidina (0.372 mL, 4.50 mmL) u DCM (1.71 mL) i MeOH (5.12 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 2-aminonikotinaldehid (0.250 g, 2.05 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Precipitat je sakupljen, opran sa MeOH i osušen pod vakuumom da se dobije Int-23A (0.345 g, 67%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br. s., 1H), 9.00 (dd, J = 4.3, 2.1 Hz, 1H), 8.44 - 8.30 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.515 min.; LCMS (ES): m/z 254.1 [M+H]<+>.

[0203] Intermedijer 23. Nakon procedure koja je opisana u Intermedijeru 19, Int-23A (0.100 g, 0.395 mmol) i NaOH (0.047 g, 1.19 mmol) u EtOH (3.75 mL) i voda (0.197 mL) dali su Intermedijer 23 (0.109 g, 100%) kao narandžastu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br. s., 1H), 9.17 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.91 - 8.81 (m, 1H), 8.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.13 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J= 1.9 Hz, 1H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.205 min.; LCMS (ES): m/z 240.1 [M+H]<+>.

Intermedijer 24.

4-(3-(1,8-Naftaridin-2-il)propil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl, 3 NaCl

[0204]

2

[0205] Int-24A. Etil (E)-4-(4-hidroksipent-1-en-1-il)-1H-pirol-2-karboksilat: nakon procedure koja je opisana u Int-1A, rastvor etil 4-bromo-1H-pirol-2-karboksilata (0.500 g, 2.29 mmol), pent-4-en-2-ola (0.829 mL, 8.03 mmol), trietilamina (0.863 mL, 6.19 mmol), paladijum acetata (58.0 mg, 0.258 mmol) i tri-o-tolilfosfina (0.116 g, 0.381 mmol) u ACN (22.7 mL) dali su Int-24A (0.201 g, 39%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.99 (br. s., 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 6.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 4.36 - 4.28 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.568 min.; LCMS (ES): m/z 224.2 [M+H]<+>.

[0206] Int-24B. Etil (E)-4-(4-oksopent-1-en-1-il)-1H-pirol-2-karboksilat: Des-Martinov perjodinan (0.456 g, 1.08 mmol) dodat je u rastvor Int-24A (0.200 g, 0.896 mmol) u DCM (8.37 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h zatim je razblažena sa dietil etrom. Nakon filtracije smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnim pranjem pogače sa dietil etrom, filtrat je koncentrovan in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, heksani:EtOAc, 100:0 do 70:30) da se dobije Int-24B (106 mg, 53%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.93 (br. s., 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.92 (dt, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.703 min.; 1.733 min LCMS (ES): m/z 222.2 [M+H]<+>.

[0207] Int-24C. Etil 4-(4-oksopentil)-1H-pirol-2-karboksilat: rastvor Int-24B (95 mg, 0.185 mmol) u EtOH (6.33 mL) dodat je PtO2(22 mg, 0.095 mmol). Suspenzija je hidrogenizovana (1 atm H2, balon) na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Nakon filtracije reakcione smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnog pranja pogače sa EtOH, filtrat je koncentrovan in vacuo i osušen pod vakuumom da se dobije Int-24C (82 mg, 77%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (br. s., 1H), 6.79 - 6.68 (m, 2H), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.47 (dt, J = 17.5, 7.5 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.86 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.788 min.; LCMS (ES): m/z 224.2 [M+H]<+>.

[0208] Int-24D. Etil 4-(3-(1,8-naftaridin-2-il)propil)-1H-pirol-2-karboksilat: u rastvor Int-24C (82 mg, 0.367 mmol) i pirolidina (36 µL, 0.441 mmol) u DCM (0.307 mL) i EtOH (0.921 mL) dodat je 2-aminonikotinaldehid (45 mg, 0.367 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 7 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:EtOAc, 100:0 do 25:75) da se dobije Int-24D (61.2 mg, 54%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.00 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (quin, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.140 min.; LCMS (ES): m/z 310.3 [M+H]<+>.

[0209] Intermedijer 24: A 95:5 EtOH/H2O rastvor (1.58 mL) koji sadrži Int-24D (61.2 mg, 0.198 mmol) i NaOH (23.7 mg, 0.593 mmol) refluksovan je tokom 2 h nakon čega je EtOH uklonjen in vacuo. Posle sušenja na vazduhu pod vakuumom da se ukloni trag EtOH, ostatak je zakišeljen do pH ∼2 sa 1M vod. HCl. Voda je uklonjena in vacuo i ostatak je osušen na vazduhu pod vakuumom da se dobije Intermedijer 24 (98 mg, 100%) kao sirova narandžasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br. s., 1H), 9.25 (br. s., 1H), 8.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.79 (br. s., 1H), 6.59 (br. s., 1H), 3.14 (br. s., 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.09 (br. s., 2H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.703 min.; LCMS (ES): m/z 282.2 [M+H]<+>.

Intermedijer 25-1

4

4-(2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl, 4 NaCl

[0210]

i

Intermedijer 25-2

4-(2-(1,2,3,4-Tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl, 4 NaCl

[0211]

[0212] Int-25A-1. Etil 4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksilat, TFA i Int-25A-2. Etil 4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksilat, TFA : u rastvor Int-19B (0.500 g, 1.69 mmol) u EtOH (22.6 mL) dodat je PtO2(77.0 mg, 0.339 mmol). Suspenzija je hidrogenizovana (1 atm H2, balon) na sobnoj temperaturi tokom 24 h. Beli precipitat koji je formiran rastvoren je u MeOH, filtriran kroz CELITE® podlogu i pogača je oprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan in vacuo i osušen na vazduhu pod vakuumom. Ostatak je prečišćen reverznom fazom ISCO hromatografije (50g kolona - HPC 18 vod silika gel kertridž, 24 min. tok i eluiran sa gradijentom od 10% ACN/H2O/TFA (5%/95%/0.05%) do 100% ACN/H2O/TFA (95%.5%/0.05%) da se dobije smeša Int-25A-1 i Int-25A-2 (0.544 mg, 77%) u približnom odnosu 5:1 kao bela čvrsta supstanca. HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.363 min.; LCMS (ES): m/z 300.2 [M+H]<+>.

[0213] Intermedijer 25-1 i Intermedijer 25-2. Korišćenjem procedure koja je korišćena da se pripremi Intermedijer 24, smeša Int-25A-1 i Int-25A-2 (0.544 g, 1.32 mmol) i NaOH (0.211 g, 0.526 mmol) u EtOH (6.26 mL) i voda (0.329 mL) dali su smešu Intermedijer 25-1 i Intermedijer 25-2 (0.713 g, 100%) u približnom odnosu 5:1 kao sirovu svetlo narandžastu čvrstu supstancu. HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.938 min.; LCMS (ES): m/z 272.2 [M+H]<+>.

Primer 1

(S)-3-(3-Fluoro-4-metoksifenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propionska kiselina

[0214]

i

Primer 2

(3S)-3-(3-Fluoro-4-metoksifenil)-3-(4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propionska kiselina

1A. Etil (S,E)-3-(4-(2-(1,8-naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-2-karboksamido)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)propanoat: u rastvor Intermedijera 19 (13.9 g, 37.0 mmol) i Intermedijera 1(10.3 g, 37.0 mmol) u DMF (185 mL) dodati su EDC (14.2 g, 73.9 mmol), HOBT (11.3 g, 73.9 mmol) i DIPEA (20.5 mL, 118 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h nakon čega je razblažena sa vodom (200 mL). Precipitat je sakupljen, opran sa vodom i osušen pod vakuumom da se dobije 1A (20.0 g, 100%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br. s., 1H), 9.00 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.78 (m, 3H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 1.12 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 2.440 min.; LCMS (ES): m/z 489.0 [M+H]<+>.

1B-1. Etil (S)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propanoat i 1B-2. Etil (3S)-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-3-(4-(2-(1,2,3,4,4a,8a-heksahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propanoat: u rastvor 1A (0.100 g, 0.205 mmol) u EtOH (5.53 mL) bio je dodat i PtO2(9.3 mg, 0.041 mmol). Suspenzija je hidrogenizovana (1 atm H2, balon) na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Nakon filtracije reakcione smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnog pranja pogače sa EtOH, filtrat je koncentrovan in vacuo i osušen pod vakuumom da se dobije smeša 1B-1 i 1B-2 (100 mg, 99%) kao sirova žuta gumasta pena u približnom odnosu 9:1. HPLC vreme retencije (Metoda #1): 2.253 min.; LCMS (ES): m/z 495.0 [M+H]<+>.

[0216] Primer 1: u rastvor smeše 1B-1 i 1B-2 (34.2 mg, 0.069 mmol) u EtOH (1.3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je 1M vod. NaOH (0.207 mL, 0.207 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom1 h nakon čega je EtOH uklonjen in vacuo. Nakon sušenja na vazduhu pod vakuumom da se ukloni trag EtOH, ostatak je zakišeljen do pH ∼2 sa 1M vod. HCl. Voda je uklonjena in vacuo i ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa10 mM amonijum acetat; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa10 mM amonijum acetat; Gradijent: 13-43% B tokom 25 minuta, zatim 4-minutno držanje na 43% B; Protok: 20 mL/min.) da se dobije Primer 1 (12 mg, 36%).<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.83 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.43 (br. s., 2H), 6.18 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.43 (br. s., 2H), 2.95 - 2.73 (m, 6H), 2.68 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.837 min.; LCMS (ES): m/z 467.1 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 2.55.

[0217] Primer 2: Prečišćavanje preparativnom HPLC koja je opisana u Primeru 1 daje Primer 2 (2.7 mg, 8%) kao smešu dijastereomera.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.17 - 9.93 (m, 1H), 9.48 (br. s., 1H), 8.81 - 8.54 (m, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 6.70 - 6.40 (m, 3H), 5.37 (br. s., 1H), 3.82 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.52 (br. s., 1H), 2.92 - 2.57 (m, 6H), 2.00 - 1.83 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H). HPLC vreme retencije (Metoda #1): 1.892 min.; LCMS (ES): m/z 467.1 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 3.75.

[0218] Primeri u sledećoj Tabeli 1 pripremljeni su sličan način kao u Primeru 1-1.<1>H NMR je izmereno na 500 MHz, DMSO-d6, ukoliko nije drugačije naznačeno.

Tabela 1.

Primer

Struktura i naziv Analitički i biološki podaci br.

1 Primer

Struktura i naziv Analitički i biološki podaci br.

2

i

= 50 β5 ani

O-32 (s, H), 70 H), 39 s., 71 Hz, H).

7.2 50

O-37 -7.3 H), 20 Hz, 4 -s., H), S):

4

Primer

Struktura i naziv Analitički i biološki podaci br.

Primer

(S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propionska kiselina

[0219]

i

Primer 24

(2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-Tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propionska kiselina

[0220]

[0221] 23-1A. Etil (S)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoat: u rastvor smeše intermedijera 25-1 i Intermedijera 25-2 (0.713 g, 1.32 mmol) i Intermedijera 18 (0.414 g, 1.32 mmol) u DMF (6.58 mL) dodati su EDC (0.505 g, 2.63 mmol), HOBT (0.403 g, 2.63 mmol) i DIPEA (0.506 mL, 2.90 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h nakon čega je razblažena sa vodom. Precipitat je sakupljen, opran sa vodom i osušen pod vakuumom da se dobije sirova braon čvrsta supstanca koja je prečišćena hiralnom preparativnom SFC (Instrument: Berger Multigram II Prep SFC; Kolona: Etil 2-Piridin 21 x 250 mm, 5 mikrona; Mobilna faza: 15% 10 mM NH4OAc u MeOH 3% H2O/85% CO2; Uslovi protoka: 45 mL/min, 100 Bara, 40°C; Talasna dužina detektora: 220 nm; Detalji ubrizgavanja: 0.5 mL ∼50 mg/mL u MeOH) da se dobije 23A-1 (0.135 g, 16%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 2.93 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.93 (quin, J = 5.9 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.952 min.; LCMS (ES): m/z 568.5 [M+H]<+>.

[0222] 23A-2. Etil (2S)-3-(4-(2-(1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)-2-((2,4,6-trimetilfenil)sulfonamido)propanoat: Prečišćavanje hiralnom preparativnom SFC opisano za 23A-1 takođe je dalo 23A-2 (36.6 mg, 5%) kao žutu čvrstu supstancu.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 - 7.62 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.82-6.73 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 7.8, 5.9 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 13.6, 8.1 Hz, 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.84 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.89 -1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.972 min.; LCMS (ES): m/z 568.5 [M+H]<+>.

[0223] Primer 23: u rastvor 23A-1 (50.0 mg, 0.078 mmol) u EtOH (1.41 mL) na sobnoj temperaturi je dodat 1M vod. NaOH (0.271 mL, 0.271 mmol) i reakciona smeša je mešana tokom 21 h nakon čega je EtOH uklonjen in vacuo. Nakon sušenja pod vakuumom da se ukloni trag EtOH, ostatak je zakišeljen do pH ∼2 sa 1M vod. HCl. Voda je uklonjena in vacuo i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: Luna-AXIA C18 5 um 30 x 100 mm, vreme gradijenta: 10 min, Zaustavno vreme: 15 min, početak %B: 20%; Finalno %B: 100% Rastvarač B = 90% MeOH-10% H2O-0.1%NH4OAc, Rastvarač A = 10% MeOH-90% H2O-0.1 NH4OAC; Zapremina ubrizgavanja: 2000 uL; Protok: 40 mL/min; Talasna dužina: 220 nm) da se dobije Primer 23 (15.2 mg, 36%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (br. s., 1H), 8.12 - 7.74 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 6.29 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.47 - 3.12 (m, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.75 (quin, J = 5.8 Hz, 2H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.608 min.; LCMS (ES): m/z 540.4 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 1.02; Humani αVβ3 IC50 (nM) = 5.36; Humani αVβ5 IC50 (nM) = 0.54; i Humani αVβ8 IC50 (nM) = 9.06.

[0224] Primer 24: Nakon procedure opisane u Primeru 23, 23-2A (30 mg, 0.050 mmol) i 1M vod. NaOH (0.174 mL, 0.174 mmol) u EtOH (0.904 mL) dobija se Primer 24 (7.4 mg, 26%) kao smeša dijastereomera.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.51 (br.

1

s., 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 6.32 (br. s., 1H), 3.80 (br. s., 1H), 3.44 - 3.35 (m, 5H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (dd, J= 13.1, 7.8 Hz, 1H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.635 min.; LCMS (ES): m/z 540.4 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 0.61; Humani αVβ1 IC50 (nM) = 3.03; Humani αVβ3 IC50 (nM) = 2.00; Humani αVβ5 IC50 (nM) = 0.23; i Humani αVβ8 IC50 (nM) = 11.87.

Primer 25

(S)-2-(((Benziloksi)karbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propionska kiselina, TFA

[0225]

[0226] 25A. 1-(terc-Butil) 2-etil (E)-4-(2-(1,8-naftaridin-2-il)vinil)-1H-pirol-1,2-dikarboksilat: u rastvor Int-19B (2.50 g, 8.52 mmol) u ACN (17.2 mL) dodati su DMAP (0.104

2

g, 0.852 mmol) i Boc2O (2.42 g, 11.1 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h zatim je kvenčovana zas. NH4Cl i razblažena sa EtOAc (50 mL). Organski sloj je odvojen i opran sa zas. NaHCO3, vodom i zas. slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4koncentrovan in vacuo, i ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:EtOAc, 100:0 do 50:50) da se dobije 25A (2.40 g, 72%) kao svetlo zelena čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (dd, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.84 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.06 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.973 min.; LCMS (ES): m/z 394.2 [M+H]<+>.

[0227] 25B.1-(terc-Butil) 2-etil 4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-1,2-dikarboksilat: u rastvor 25A (2.40 g, 6.10 mmol) u EtOH (81 mL) dodat je PtO2(0.277 g, 1.22 mmol). Suspenzija je hidrogenizovana (1 atm H2, balon) na sobnoj temperaturi tokom 3.5 h. Nakon filtracije reakcione smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnog pranja pogače sa EtOH, filtrat je koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:MeOH, 100:0 do 95:5) da se dobije 25B (1.46 g, 60%) kao narandžasto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.78 (br. s., 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 4H), 2.70 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (quin, J = 6.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 2.080 min.; LCMS (ES): m/z 400.3 [M+H]<+>.

[0228] 25C. 4-(2-(5,6,7,8-Tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksilna kiselina, HCl: rastvor NaOH (1.50 g, 37.5 mmol) u vodi (2.78 mL) je dodat kap po kap rastvoru 25B (5.00 g, 12.5 mmol) u EtOH (52.8 mL). Reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 2 h nakon čega je EtOH uklonjen in vacuo. Posle sušenja na vazduhu pod vakuumom da se ukloni trag EtOH, ostatak je zakišeljen do pH ∼6 sa 1M HCl. Precipitat je sakupljen filtracijom, opran sa vodom i osušen na vazduhu pod vakuumom. Ovaj materijal je rastvoren u 4M HCl u dioksanu (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 5 min. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je osušen na vazduhu pod vakuumom da se dobije HCl so od 25C (2.03 g, 53%) kao sirova narandžasta čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan in vacuo i zatim prečišćen reverzno faznom ISCO hromatografijom (50g kolona - HPC 18 Aq kertridž sa silika gelom, 24 min. tok) i eluiran je sa gradijentom od 10% ACN/H2O/TFA (5%/95%/0.05%) do 100% ACN/H2O/TFA (95%.5%/0.05%) da se dobije dodatni 25C (0.679 mg, 14%) kao TFA so.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.51 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.68 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.930 min.; LCMS (ES): m/z 272.1 [M+H]<+>.

[0229] 25D. Etil (S)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propanoat, TFA: u rastvor 25C (HCl so) (0.750 g, 2.44 mmol) i Intermedijera 17 (0.738 g, 2.44 mmol) u DMF (4.65 mL) dodati su BOP (1.62 g, 3.66 mmol) i DIPEA (2.13 mL, 12.2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovane organske faze oprane su sa vodom, zas. slanim rastvorom, osušene preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovane. Ostatak je prečišćen pomoću fleš hromatografije (silika gel, DCM:MeOH, 100:0 do 90:10) da se dobije 25D (1.1 g, 87%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (br. s., 1H), 7.97 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.35 (br. s., 1H), 6.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 2.69 (s, 4H), 2.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.815 min.; LCMS (ES): m/z 520.3 [M+H]<+>. Primer 25: 1M vod. NaOH (0.202 mL, 0.202 mmol) dodat je u rastvor od 25D (0.030 g, 0.058 mmol) u EtOH (1.05 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. EtOH je uklonjen in vacuo i sušenje na vazduhu pod vakuumom da se ukloni trag EtOH. Ostatak je rastvoren u ACN, zakišeljen do 1M vod. HCl i zatim ponovo koncentrisana in vacuo. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Phenomenex Luna AXIA 5u C1821.2 x 100 mm, 10 min gradijent, 15 min tok, 5% do 100% Rastvarač B = 90% MeOH-10% H2O-0.1%TFA, Rastvarač A = 10% MeOH-90% H2O-0.1%TFA) da se dobije Primer 25 (25 mg, 71%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br. s., 1H), 11.25 (br. s., 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.58 (dd, J = 10.7, 7.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.69 (br. s., 1H), 6.63 - 6.55 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (br. s., 2H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 1.88 - 1.74 (m, 2H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 1.423 min.; LCMS (ES): m/z 492.3 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 0.34; Humani αVβ3 IC50 (nM) = 1.50; Humani αVβ5 IC50 (nM) = 0.16; i Humani αVβ8 IC50 (nM) = 12.60.

Primer 26

(S)-2-(((Ciklopentiloksi)karbonil)amino)-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propionska kiselina

4

[0231] 26A. Etil (S)-2-amino-3-(4-(2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftaridin-2-il)etil)-1H-pirol-2-karboksamido)propanoat, 3 TFA: u rastvor iz Primera 25 (60.6 mg, 0.117 mmol) u EtOH (3.53 mL) dodati su TFA (0.468 mmol, 36 uL) i Pd/C (12.4 mg, 0.012 mmol). Suspenzija je hidrogenizovana (1 atm, H2, balon) na sobnoj temperaturi tokom 8 h. Nakon filtracije reakcione smeše kroz CELITE® podlogu i naknadnog pranja pogače sa EtOH, filtrat je koncentrovan i osušen pod vakuumom da se dobije 26A (59.4 mg, 72%) kao žuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 10.87 (br. s., 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.81 -3.75 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC vreme retencije (Metoda #2): 0.775 min.; LCMS (ES): m/z 386.3 [M+H]<+>. Primer 26. Smeši 26A (15 mg, 0.039 mmol) i NaHCO3(8.17 mg, 0.097 mmol) u THF-u (1.37 mL) i H2O (0.683 mL) dodat je ciklopentil karbonohloridat (6.94 mg, 0.047 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h. Rastvarač je uklonjen in vacuo i ostatak je rastvoren u EtOH (1.37 mL) i 1M vod. NaOH (0.136 mL, 0.136 mmol) je dodato. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći nakon čega je rastvarač uklonjen in vacuo i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC (Kolona: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-µm čestice; Mobilna faza A: 5:95 acetonitril: voda sa10 mM amonijum acetata; Mobilna faza B: 95:5 acetonitril: voda sa 10 mM amonijum acetata; Gradijent: 13-43% B tokom 25 minuta, zatim 4-minutno zadržavanje na 43% B; protok: 20 mL/min.) da se dobije Primer 26 (5 mg, 26%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.21 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.34 - 6.22 (m, 2H), 4.94 (dt, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 3.24 (br. s., 2H), 2.74 - 2.63 (m, 4H), 2.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 6H). LCMS (ES): m/z 470.3 [M+H]<+>. Humani αVβ6 IC50 (nM) = 0.28; Humani αVβ3 IC50 (nM) = 1.67; Humani αVβ5 IC50 (nM) = 0.09; i Humani αVβ8 IC50 (nM) = 8.78.

BIOLOŠKA PROCENA

[0232] Svi testovi vezivanja koristili su HTRF (homogeneous time resolved fluorescence -homogenu vremenski razloženu fluorescenciju) tehnologiju iz Cisbio International, stoga su svi testovi opisani kao HTRF testovi vezivanja. Rezulati testa za primere navedeni su iznad zajedno sa podacima o karakterizaciji. HTRF testovi vezivanja uspostavljeni su za sledeće integrine: humani αVβ6, humani αVβ1, humani αVβ3, humani αVβ5, i humani αVβ8. Svi testovi koristili su sledeći test pufer: 20 mM Tris, pH 7.4, 1 mM MgCl2, 1 mM MnCl2, 0.01% Tween 20, i 0.01% BSA. Alternativno, test zasnovan na SPA korišćen je za evaluaciju vezivanja receptora.

[0233] Nastavak opisuje komponente i reprezentativnu proceduru za test vezivanja humanog αVβ6 HTRF: Rekombinantni humani αVβ6 Integrin (R & D systems, 3817-AV) bio je biotinilizovan. Biotinilizovan humani αVβ6 Integrin dodat je u sud za testiranje u finalnoj koncentraciji od 1.25 nM. Fibronektin konjugovan FITC-om (Cytoskeleton, FNR02) je zatim dodat u finalnoj koncentraciji od 5 nM. Smeša je centrifugirana na 600 opm tri minuta korišćenjem Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 centrifuge i zatim je inkubirana na sobnoj tempertauri jedan sat. Streptavidin Terbium (Cisbio international 610STLB) je zatim dodat u finalnoj koncentraciji od 0.625 nM. Dobijena smeša je centrifugirana na 600 opm tri munuta korišćenjem Thermo Fisher Heraeus Multifuge X3 centrifuge i zatim je inkubirana na sobnoj temperaturi preko noći u mraku pre čitanja HTRF signala.

[0234] Test zasnovan na SPA (The scintillation proximity assay – test blizine scintilacije) sproveden je prema protokolu i procedurama sličnim onima opisanim u sledećoj referenci sa odgovarajućim modifikacijama agenasa i liganda koje se mogu lako razumeti od strane obučenog poznavaoca oblasti: Pachter JA, Zhang R, Mayer-Ezell R., "Scintillation proximity assay to measure binding of soluble fibronectin to antibody-captured αVβ1 integrin" Anal Biochem. 1995 Sep 1;230(1):101-7.

[0235] Druge karakteristike pronalaska treba da postanu očigledne tokom gornjih opisa tehničkih rešenja koje služe kao primer koja su data za ilustraciju pronalaska i nisu namenjena njihovom ograničavanju. Ovaj pronalazak obuhvata sve kombinacije poželjnih aspekata pronalaska koji su ovde navedeni. Podrazumeva se da bilo koje i sva tehnička rešenja predmetnog pronalaska mogu biti uzeta zajedno sa bilo kojim drugim tehničkim rešenjem ili tehniškim rešenjima da se opišu dodatna tehnička rešenja. Takođe se podrazumeva da je svaki pojedinačni element tehničkog rešenja svoje samostalno tehničko rešenje. Osim toga, bilo koji element tehničkog rešenja je namenjen kombinovanju sa bilo kojim i svim ostalim elementima iz bilo kog tehničkog rešenja da se opiše dodatno tehničko rešenje.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   pri čemu: A je kovalentna veza, O, S, NH, -O-(C1-3alkilen)-, -S-(C1-3alkilen)-, ili -NH-(C1- 3alkilen)-, gde je svaki C1-3alkilen nezavisno supstituisan sa 0, 1, ili 2 R<7a>; X je odsutan ili je C1-5linearni alkilen supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<7b>; Y je C(O) ili C(R<6a>R<6b>); L<1>i L<2>su svaki nezavisno C1-4alkilen; n je ceo broj 1 ili 2; r je ceo broj 0, 1, 2, ili 3; R<1>je segment mimetika arginina odabran iz grupe koja se sastoji od

   jedna od zvezdica u svakom segmentu mimetika arginina je tačka vezivanja za X i druge dve zvezdice su vodonik; R<2>je vodonik ili C1-6alkil; R<3>je vodonik, C1-6alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, karbociklilalkil, 6- do 10-očlani aril, arilalkil, 3- do 14-očlani heterociklil, heterociklilalkil, 5- do 14-očlani heteroaril, heteroarilalkil, pri čemu je svaki alkil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril, sam ili kao deo druge grupe, nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<8>; R<3a>je vodonik; ili alternativno, R<3a>i R<3>, zajedno sa atomom ili atomima za koji su vezani, formiraju 3- do 6-očlani karbociklični ili heterociklični prsten koji je opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; R<4>je vodonik, C1-10alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, karbociklilalkil, 3- do 10-očlani heterociklil, heterociklilalkil, 6- do 10-očlani aril, arilalkil, 5- do 14-očlani heteroaril, heteroarilalkil, NR<a>R<b>, OR<a>, S(O)nR<10>, C(O)NR<a>R<b>, NHC(O)OR<a>, NHC(O)NR<a>R<b>, NHC(O)R<10>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<10>, NHS(O)nNR<a>R<b>, ili NHS(O)nR<10>; pri čemu je svaki alkil, karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril, sam ili kao deo druge grupe, nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<9>; R<5>je vodonik, R<5a>, ili strukturni segment odabran od

   R<5a>i R<5b>su svaki nezavisno C1-6alkil, fenil, benzil, ili 5- do 7-očlani heterociklil; pri čemu je alkil, fenil, i heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<5d>; R<5c>je C1-6alkil ili 5- do 7-očlani karbociklil; pri čemu je alkil, fenil, i heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0 do 3 R<5d>; R<5d>, u svakom slučaju, je nezavisno halo, OH, alkoksi, okso, ili alkil; ili alternativno, dva susedna R<5d>, zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju karbociklil segment; R<6a>i R<6b>su svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil; R<7a>i R<7b>su svaki nezavisno halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, ili sulfonamid; R<8>je svako nezavisno halo, cijano, OH, NR<a>R<b>, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkilsulfonil, sulfonamid, 3 do 6-očlani karbociklil, 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; ili alternativno, dva R<8>na susednim pozicijama, zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju karbociklil ili heterociklil; pri čemu aril i heteroaril su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; R<9>u svakom slučaju je nezavisno halo, cijano, OH, NR<a>R<b>, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkilsulfonil, sulfonamid, 3 do 6-očlani karbociklil, 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; ili alternativno, dva R<9>na susednim 1 pozicijama, zajedno sa atomima za koji su vezani, formiraju karbociklil ili heterociklil; pri čemu su aril i heteroaril svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil su svaki nezavisno supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; R<10>je C1-6alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, 3- do 10-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu su alkil, karbociklil, heterociklil svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<11>; R<11>je halo, cijano, hidroksil, amino, amino, amido, karbamat, sulfonamid, C1-6alkil, alkoksi, 3- do 10-očlani karbociklil, 3- do 10-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu aril, alkil, cikloalkil, heteroaril, i cikloheteroalkil su svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<12>; R<12>i R<13>, u svakom slučaju, su nezavisno halo, cijano, OH, amino, C1-6alkil, alkoksi, alkilamino, haloalkil, haloalkoksi, haloaminoalkil, 3 do 6-očlani karbociklil, ili 3 do 6-očlani heterociklil, 6- do 10-očlani aril, ili 5- do 10-očlani heteroaril; pri čemu pri čemu aril i heteroaril su svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; i karbociklil i heterociklil su svaki nezavisno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od halo, cijano, hidroksil, amino, okso, C1-6alkil, haloalkil, hidroksialkil, aminoalkil, alkoksi, haloalkoksi, amido, karbamat, i sulfonamid; R<a>, R<b>, i R<c>, u svakom slučaju, su nezavisno vodonik, C1-10alkil, 3- do 10-očlani karbociklil, ili 3- do 10-očlani heterociklil; pri čemu alkil, karbociklil, heterociklil su svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<13>; R<e>je OH, amino, amido, karbamat, sulfonamid, C1-4alkil, halo, C1-4haloalkil, ili C3- 6cikloalkil; R<f>je H, CH3, CH2CH3, C(O)OCH2CH3; i R<g>je CH3, CH2CH3, CH2CCl3, fenil, 4-fluorofenil, 4-metoksifenil, benzil,

   1 1 ili farmaceutski prihvatljiva so istog,.
2. 2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde Y je C(O).
3. 3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde X je C2-4linearni alkilen.
4. 4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde je R<1>odabran od strukturne formule odabrane iz grupe koja se sastoji od

   1 2
5. 5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde R<4>je vodonik i R<3>je 3- do 10-očlani karbociklil, 6- do 10-očlani aril, 3- do 14-očlani heterociklil, 5- do 14-očlani heteroaril, pri čemu karbociklil, heterociklil, aril, i heteroaril su svaki nezavisno supstituisan sa 0, 1, 2, ili 3 R<8>.
6. 6. Jedinjenje iz patentnog zahteva 5 gde R<3>je odabran iz grupe koja se sastoji od vodonika,
7. 7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde je R<3>vodonik i R<4>je NR<a>R<b>, OR<a>, S(O)nR<10>, C(O)NR<a>R<b>, NHC(O)OR<a>, NHC(O)NR<a>R<b>, NHC(O)R<10>, OC(O)NR<a>R<b>, OC(O)R<10>, NHS(O)nNR<a>R<b>, ili NHS(O)nR<10>.
8. 8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 7 gde je R<4>odabran od vodonika i sledećih strukturnih segmenata:
9. 9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde R<5>je H ili R<5a>; i R<5a>je metil, etil, izopropil, n-butil, izopentil, ili strukturni segment odabran od 1
10. 10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 gde R<2>je H; i R<5>je H.
11. 11. Farmaceutska kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. 12. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim patentnim zahtevom 1 do 10 za primenu u terapiji.
13. 13. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u lečenju patološke fibroze, odbacivanja transplantata, kancera, osteoporoze, ili inflamatornih poremećaja.
14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 13 pri čemu je patološka fibroza plućna, jetre, renalna, srčana, kožna, okularna, ili fibroza pankreasa.
15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 13 pri čemu je patološka fibroza idiopatska plućna fibroza (IPF), bezalkoholni steatohepatitis (NASH), hronična bubrežna bolest, dijabetesna bolest bubrega, ili sistemska skleroza.
16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 13 pri čemu je kancer bešike, krvi, kosti, mozga, grudi, centralnog nervnog sistema, 1 4 grlića materice, debelog creva, endometrijuma, jednjaka, žučne kese, genitalija, genitourinarnog trakta, glave, bubrega, larinksa, jetre, pluća, mišićnog tkiva, vrata, oralne ili nazalne sluznice, jajnika, pankreasa, prostate, kože, slezine, tankog creva, debelog creva, želuca, testisa, ili tiroidne žlezde. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1