[go: up one dir, main page]

KR20010085776A - 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제 - Google Patents

신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20010085776A
KR20010085776A KR1020017003079A KR20017003079A KR20010085776A KR 20010085776 A KR20010085776 A KR 20010085776A KR 1020017003079 A KR1020017003079 A KR 1020017003079A KR 20017003079 A KR20017003079 A KR 20017003079A KR 20010085776 A KR20010085776 A KR 20010085776A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
substituted
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1020017003079A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100818845B1 (ko
Inventor
쿤 당
스리니바스 라오 카시브하트라
케이 라쟈 레디
마크 디. 에리온
엠.라미 레디
아툴 아가르왈
Original Assignee
마크 디. 에리온
메타베이시스 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 마크 디. 에리온, 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 마크 디. 에리온
Publication of KR20010085776A publication Critical patent/KR20010085776A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100818845B1 publication Critical patent/KR100818845B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65324—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/6541—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/65517—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

신규한 화학식 (I) 및 (X)의 FBPase 억제제는 상승된 혈액의 글루코스와 관련된 당뇨병 및 기타 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
<화학식 X>

Description

신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제 {Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-Bisphosphatase}
<관련 출원>
본 출원은 출원 일련 번호 제60/135,504호 (제1998년 9월 9일 출원)와 동 제60/111,077호 (1998년 12월 7일 출원)의 연속되는 일부분이며, 이들의 전문을 본원에서 참고로 인용하였다.
본 발명은 프럭토스-1,6-비스포스파타제의 억제제인 포스포네이트 기를 가지는 신규한 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 및 당뇨병, 및 글루코오스신합성의 억제, 혈액의 글루코스 수치의 조절, 글리코겐 축적의 감소, 또는 인슐린 수치의 감소가 유용한 기타 질환의 치료에 있어서 용도에 관한 것이다.
본 발명의 배경 기술에 대한 하기의 설명은 본 발명을 이해하는 데 도움을 주기 위한 것으로, 본 발명에 대한 선행 기술을 수용하거나 기술하기 위한 것이 아니다. 모든 인용된 공보는 본원에서 전문을 참고 문헌으로 인용한다.
진성 당뇨병 (또는 당뇨병)은 오늘날 세계에서 가장 널리 퍼진 질병 중 하나이다. 당뇨병 환자는 두 가지 그룹, 즉 유형 I 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병과유형 II 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)으로 나뉘어 왔다. NIDDM은 모든 당뇨병의 약 90%에 달하며, 미국에서만 성인 1,200 내지 1400 만명으로 추정된다 (인구의 6.6%). NIDDM은 급속 과혈당증과 혈장내 글루코스 수치의 과대한 식후 증가 모두를 특징으로 한다. NIDDM은 망막변증, 신증 및 신경변증과 같은 미세혈관 질환, 및 관상동맥심질환과 같은 거대혈관 질환을 포함하는 다양한 장기간 합병증과 연관된다. 동물 모델에 있어서 많은 연구들은 장기간 과혈당증과 합병증 사이의 원인 관계를 제시한다. 다이아베이츠 컨트롤 앤드 컴플리케이션 트라이얼 (Diabetes Control and Complications Trial)(DCCT) 및 스톡홀름 프로스펙티브 스터디 (Stockholm Prospective Study)의 결과는 보다 철저한 혈당 조절로 인슐린 의존성 당뇨병이 실질적으로 이러한 합병증의 발달 및 진행에 대하여 상당히 적은 위험이 있다는 것을 나타냄으로써 최초로 인간에 있어서의 이들의 관계를 입증하고 있다. 보다 철저한 조절은 또한 NIDDM 환자에게 유용할 것으로 기대된다.
NIDDM 환자를 치료하는 데 사용되는 현재 치료법은 생활형태의 위험 인자와 제약의 개입 모두를 조절하는 것을 상술한다. NIDDM에 대한 최우선적 치료는 전형적으로 과반수의 NIDDM 환자들이 과체중 또는 비만 (67%)이기 때문에, 그리고 체중 감소는 인슐린 분비, 인슐린 민감도를 개선시키고 정상혈당을 유도할 수 있기 때문에 철저하게 조절된 식이 요법 및 운동 요법이다. 혈액내 글루코스의 정상화는, 순응도가 낮고, 반응이 적기 때문에 이러한 환자의 30% 미만에서 발생한다. 이에 식이 요법만으로 조절되지 않는 과혈당증인 환자는 경구 당뇨병 약제 또는 인슐린으로 치료된다. 최근까지, 술포닐우레아는 NIDDM에 이용가능한 경구 당뇨병 약제의 유일한 종류였다. 술포닐우레아 치료는 70%의 환자에서만 그리고 치료 10 년 후 40%에서만 혈액 글루코스를 저하시키는 데 효과적이다. 이에 식이 요법과 술포닐우레아에 반응하는 데 실패한 환자들은 적절한 혈당 조절을 얻기 위하여 매일 인슐린을 주입하는 치료를 받는다.
술포닐우레아가 NIDDM 환자들에 대한 주요 치료법임에도 불구하고, 4 가지의 요인이 그의 전반적인 성공을 제한한다. 첫째, 상기 언급된 바와 같이 대다수의 NIDDM 인구가 술포닐우레아 치료법 (예를 들어, 제1 부전)에 적절하게 반응하지 않거나, 내성 (예를 들어, 제2 부전)이 생긴다. 이는 상기 환자들이 상당히 저하된 인슐린 분비를 가지기 때문에 진행성 NIDDM인 NIDDM 환자들에 있어서 특히 그렇다. 둘째, 술포닐우레아 치료법은 심한 저혈당증 발병의 위험을 증가시키는 것과 연관된다. 셋째, 만성 인슐린과잉혈증은 비록 이들의 관련성이 논박의 여지가 있고 증명되지는 않았지만, 증가된 뇌혈관 질환과 관련되어 왔다. 마지막으로, 술포닐우레아는 말초 인슐린 민감성을 악화시키고, 이로인해 질환의 진행을 가속시킬 수 있는 체중 증가와 관련이 있다.
또한, 영국 다이아베츠 프로스펙티브 스터디로부터의 결과는 술포닐우레아, 메트포르민, 또는 이 둘의 조합의 최대한 치료를 받은 환자들이 6 년 간의 연구 기간 동안에 정상 급속 혈당을 유지시킬 수 없었다는 것을 보여 준다 [U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158 (1995)]. 이러한 결과는 또한 대체 치료법에 대한 가장 큰 필요 사항으로 제시된다.
피루빈산염과 다른 3-탄소 전구체로부터 발생하는 글루코겐신합성은 11 개의효소를 필요로 하는 고도로 조절된 생합성 경로이다. 7 개의 효소는 가역 반응에 촉매로 사용되며, 글루코오스신합성과 당분해작용 모두에 통상적이다. 4 개의 효소, 즉 피루빈산염 카르복실라제, 포스포에놀파이루베이트 카르복시키나제, 프럭토스-1,6-비스포스파타제 및 글루코스-6-포스파타제는 글루코오스신합성에 유일한 반응에 촉매로 사용된다. 경로를 통한 전체 흐름은 당 분해 방향에서 상응하는 단계를 촉진하는 상기 효소들의 특이 활성 및 기질 이용성에 의해 조절된다. 규정식 요소 (글루코오스, 지방)와 호르몬 (인슐린, 글루카곤, 글루코코르티코이드, 에피네프린)은 유전자 발현과 후전위 기작을 통한 글루코오스신합성과 당분해작용 경로에 있어서 효소 활성을 배위적으로 조절한다.
글루코오스신합성에 특이적인 4 개의 효소 중 프럭토스-1,6-비스포스파타제 (이후 "FBPase")는 효율 및 안전성 고려 사항을 기준으로 한 글루코오스신합성 억제제에 대해 가장 적합한 타겟이다. 연구들은 성질이 대사 흐름이 당분해작용 또는 글루코오스신합성의 방향으로 진행하는 지를 결정하는 데 반응가능한 중요한 조절점 (대사 스위치)으로서 FBPase/PFK 주기를 사용한다는 것을 나타낸다 (Claus, et al., Mechanisms of Insulin Action, Belfrage, P. editor, pp. 305-321, Elsevier Science 1992, Regen, et al. J.Theor. Biol., 11;635-658 (1984), Pilkis, et al. Annu. Rev. Biochem, 57:755-783 (1988)]. FBPase는 세포 내에서 프럭토스-2,6-비스포스페이트에 의해 억제된다. 프럭토스-2,6-비스포스페이트는 효소의 기질 부위에 결합된다. AMP는 효소 상의 알로스테릭 부위에 결합된다.
또한, FBpase의 합성 억제제가 또한 보고되어 있다. 맥니엘 (McNiel)은 프럭토스-2,6-비스포스페이트 동족체가 기질 부위에 결합함으로써 FBPase를 억제한다는 것을 개시한다 (J.Am. Chem. Soc., 106:7851-7853 (1984); 미국 특허 제4,968,790호 (1984)). 그러나, 이러한 화합물은 상대적으로 약하고, 불량한 세포 투과력 때문에 간세포에서 아마도 글루코오스 생산을 억제하지 않는다.
그루버 (Gruber)는 몇몇 뉴클레오시드가 FBPase의 억제를 통하여 전체 동물에 있어서 혈액내 글루코오스를 저하시킬 수 있음을 개시하였다. 이러한 화합물은 상응하는 모노포스페이트에 대한 인산화를 먼저 수행함으로써 그들의 활성을 나타낸다 (유럽 특허 제0 427 799 B1호).
그루버 등의 미국 특허 제5,658,889호에는 FBPase가 당뇨병을 치료하는 AMP 부위의 억제제로서의 용도가 개시되어 있다. 국제 공개 제98/39344호, 동 제39343호, 및 동 제98/39342호는 당뇨병을 치료하는 특정 FBPase의 억제제를 개시한다.
<발명의 요약>
본 발명은 포스페이트 기를 함유하고, 강력한 FBPase 억제제인 신규한 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 화합물의 이러한 유형의 화합물의 제조 및 시험관내 및 생체내에서 이러한 화합물의 FBPase 억제 활성에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 글루코오스신합성의 억제에 반응하는 질환 및 저하되는 혈액내 글루코오스 수치에 반응하는 질환의 치료 또는 예방 방법으로서 이러한 FBPase 억제제의 임상적인 용도에 관한 것이다.
또한, 화합물은 과잉 글리코겐 축적 질환 및 아테롬성동맥경화증, 심근허혈 손상을 포함하는 뇌혈관 질환과 같은 질환, 및 인슐린과잉혈증 및 과혈당증에 의해악화되는 콜레스테롤과잉혈증, 지질과잉혈증과 같은 대사성 장애와 같은 질환에 유용하다.
또한, 본 발명은 신규한 화합물 및 하기에 화학식 I 및 X로 특정화된 바와 같이 이들을 사용하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 범위에서 화학식 I 및 X의 화합물의 전구약이 포함된다.
상기 화합물이 비대칭 중심을 가질 수 있기 때문에, 본 발명은 상기 화합물의 라세미체 혼합물 뿐 아니라 각각의 입체이성질체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 산 부가 염을 포함하는 화학식 I 및 X의 화합물의 제약상 허용가능한(하거나) 유용한 염을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 및 X의 화합물의 전구약을 포함한다.
<정의>
본 발명에 따라서, 그리고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기의 용어들은 달리 부가하여 나타내지 않는 한 하기의 의미로 정의된다.
본원의 화학식 I 및 X에서 사용되는 X 및 X2기 명명은 포스포네이트에 결합된 기를 기술하며, 헤테로방향족 고리에 결합된 기가 말단에 있다. 예를 들어, X가 알킬아미노일 때, 하기 구조와 같다.
(헤테로방향족 고리)-NR-알크-P(O)(OR1)2
이와 같이, 헤테로방향족 고리의 A, B, C, D, E, A'', B'', C'', D'', E'', A2, L2, E2및 J2기 및 다른 치환기들은 헤테로방향족 고리에 결합된 기로 말단을 이루는 것으로 기술되어 있다. 일반적으로, 치환기들은 이 용어가 결합점에서 기들로 말단을 이룬다는 것을 일컫는다.
용어 "아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자 및 공액된 pi 전자 시스템을 가지는 한 개 이상의 고리를 가지는 방향족 기를 말하며, 이는 카르보시클릭 아릴, 헤테로시클릭 아릴 및 비아릴 기를 포함하고, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴기는 페닐 및 푸란-2,5-디일을 포함한다.
카르보시클릭 아릴 기는 방향족 고리 상의 고리 원자가 탄소 원자인 기이다. 카르보시클릭 아릴 기는 모노시클릭 카르보시클릭 아릴기와 폴리시클릭 또는 임의로 치환된 나프틸기와 같은 융합된 화합물을 포함한다.
헤테로시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 중에 고리 원자의 잔기로서 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가지고, 고리 원자의 나머지가 탄소 원자인 기이다. 적합한 헤테로 원자는 산소, 황, 질소 및 셀렌듐을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 기는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥시드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함하며, 모두 임의로 치환된다.
용어 "환" 또는 "환식"은 존재하는 아릴 또는 헤테로아릴 기에 추가의 시클릭 잔기가 형성되는 것을 말한다. 새롭게 형성된 고리는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 포화 또는 불포화일 수 있으며, 0 내지 3 개를 N, O 및 S의 군으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있는 2 내지 9 개의 새로운 원자를 포함한다. 환은 새롭게 형성된 고리의 일부로서 X 군으로부터 원자를 도입할 수 있다. 예를 들어, "L2및 E2는 함께 환식 시클릭 기를 형성한다"는 어구는 하기 식을 포함한다.
용어 "비아릴"은 융합된 고리 계와 다른 아릴 기로 치환된 아릴 기 모두를 포함하는 한 개보다 많은 방향족 고리를 포함하는 아릴 기를 나타낸다. 상기 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 비아릴 기는 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
용어 "알리시클릭"은 지방족 및 시클릭 화합물의 특성을 조합한 화합물을 의미한다. 그러한 시클릭 화합물은 방향족, 시클로알킬 및 가교된 시클로알킬 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클릭 화합물은 헤테로사이클을 포함한다. 시클로헥세닐에틸 및 시클로헥실에틸은 적합한 알리시클릭 기이다. 그러한 기는 임의로 치환될 수 있다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 기를 포함하며, 이들 치환기는 독립적으로 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 알리시클릭, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 구아니디노, 아미디노, 할로, 저급 알킬티오, 옥소, 아실알킬, 카르복시 에스테르, 카르복실, -카르복스아미도, 니트로, 아실옥시, 아미노알킬, 알킬아미노아릴, 알킬아릴, 알킬아미노알킬, 알콕시아릴, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 포스포노, 술포닐, -카르복스아미도알킬아릴, -카르복스아미도아릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알킬아미노알킬카르복시-, 아미노카르복스아미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬, 및 아릴알킬옥시알킬로부터 선택된다. "치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 바람직하게는 아릴 및 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 말한다. 바람직하게는 이러한 치환기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬, 할로, 히드록시, 및 아미노로 이루어지는 군으로부터 선택된다. R5기를 기재할 때 "치환된"은 환을 포함하지 않는다.
용어 "아르알킬"은 아릴 기로 치환된 알킬기를 말한다. 적합한 아르알킬 기는 벤질, 피콜릴 등을 포함하며, 임의로 치환될 수 있다. 용어 "-아르알킬-"은 -아릴-알킬렌-의 2가 기를 말한다. "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬렌 기를 말한다.
용어 "-알킬아릴-"은 "알크"가 알킬렌 기인 -알크-아릴- 기를 말한다. "저급 -알킬아릴-"은 알킬렌이 저급 알킬렌인 기를 말한다.
용어 "저급"은 유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 각각 10 개 이하, 바람직하게는 6 개 이하, 그리고 유리하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자와 같은 정의를 본원에서 의미한다. 상기 기는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭일 수 있다.
용어 "아릴아미노" (a) 및 "아르알킬아미노" (b) 각각 (a)에서 R은 아릴이고, R'는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴이고, (b)에서 R은 아르알킬이고, R'는 수소 또는 아르알킬, 아릴, 알킬인 -NRR' 기를 말한다.
용어 "아실"은 R이 알킬 및 아릴인 -C(O)R을 말한다.
용어 "카르복시 에스테르"는 R이 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭이며, 모두 임의로 치환되는 -C(O)OR을 말한다.
용어 "카르복실"은 -C(O)OH를 말한다.
용어 "옥소"는 알킬 기 중의 =O를 말한다.
용어 "아미노"는 R 및 R'가 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭으로부터 선택되며, H를 제외한 모두가 임의로 치환되며, R 및 R'이 시클릭 고리 계를 형성할 수 있는 -NRR'를 말한다.
용어 "카르보닐아미노" 및 "-카르보닐아미노-"는 R이 각각 독립적으로 수소 또는 알킬인 RCONR- 및 -CONR-을 말한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 -F, -Cl, -Br 및 -I를 말한다.
용어 "-옥시알킬아미노-"는 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 알킬인 -O-알크-NR-을 말한다.
용어 "-알킬아미노알킬카르복시-"는 "알크"가 알킬렌기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-NR-알크-C(O)-O- 기를 말한다.
용어 "-알킬아미노카르보닐-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-NR-C(O)-기를 말한다.
용어 "-옥시알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기인 -O-알크- 기를 말한다.
용어 "-알킬카르복시알킬-"은 각각의 알크가 독립적으로 알킬렌기인 -알크-C(O)-O-알크 기를 말한다.
용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 포화 지방족 기를 말한다. 알킬 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알킬 기는 메틸, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함한다.
용어 "시클릭 알킬" 또는 "시클로알킬"은 시클릭인 알킬 기를 말한다. 적합한 시클릭 기는 노르보닐 및 시클로프로필을 포함한다. 그러한 기들은 치환될 수 있다.
용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릭 알킬"은 1 개 이상, 바람직하게는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 10 개의 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 6 개의 원자의 시클릭 기를 말한다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 고리에서 질소 원자를 통하여 또는 탄소 원자를통하여 결합될 수 있다. 적합한 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 모르폴리노, 모르폴리노에틸, 및 피리딜을 포함한다.
용어 "포스포노"는 R이 -H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 -PO3R2를 말한다.
용어 "술포닐" 또는 "술포닐"은 R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭인 -SO3R을 말한다.
용어 "알케닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 불포화 기를 말한다. 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 기는 알릴을 포함한다. "1-알케닐"은 이중 결합이 첫번째와 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알케닐 기를 말한다. 1-알케닐 기가 다른 기에 결합되는 경우, 예를 들어, W 치환기가 시클릭 포스프(오르아미드)에이트에 결합된 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합되어 있는 것이다.
용어 "알키닐"은 1 개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 기를 포함하는 불포화 기를 말한다. 알키닐 기는 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐 기는 에티닐을 포함한다. "1-알키닐"은 삼중 결합이 첫번째와 두번째 탄소 원자 사이에 존재하는 알키닐 기를 말한다. 1-알키닐 기가 다른 기에 결합되는 경우, 예를 들어 W 치환기가 시클릭 포스프(오르아미드)에이트에 결합되는 경우, 이는 첫번째 탄소에 결합되어 있는 것이다.
용어 "알킬렌"은 2 가 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 지방족 기를 말한다.
용어 "-시클로알킬렌-COOR3"은 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 1 개의 헤테로 원자가 있는 고리에서 4 또는 6 개의 원자를 포함하는 2 가 시클릭 알킬 기 또는 헤테로시클릭 기를 말한다. 시클릭 알킬 또는 헤테로시클릭 기는 -COOR3로 치환된다.
용어 "아실옥시"는 R이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 알리시클릭인 -O-C(O)R의 에스테르 기를 말한다.
용어 "아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭으로부터 선택되는 NR2-알크 기를 말한다.
용어 "-알킬(히드록시)-"는 알킬 쇄에서 -OH가 밖으로 나온 것을 말한다. 이 용어가 X 기일 때, -OH는 인 원자에 대하여 α 위치에 있다.
용어 "알킬아미노알킬-"은 각각의 "알크"가 독립적으로 선택된 알킬렌이고, R이 H 또는 저급 알킬인 알킬-NR-알크- 기를 말한다. "저급 알킬아미노알킬-"은 각각 알킬렌 기가 저급 알킬렌인 기를 말한다.
용어 "아릴아미노알킬-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 알리시클릭인 아릴-NR-알크- 기를 말한다. "저급 아릴아미노알킬-"에 있어서, 알킬렌 기는 저급 알킬렌이다.
용어 "알킬아미노아릴-"은 "아릴"이 2 가 기이고, R이 H, 알킬, 아르알킬 및 알리시클릭인 알킬-NR-아릴- 기를 말한다. "저급 아킬아미노아릴-"에 있어서, 알킬렌 기는 저급 알킬이다.
용어 "알킬옥시아릴-"은 알킬옥시 기로 치환된 아릴 기를 말한다. "저급 알킬옥시아릴-"에 있어서, 알킬 기는 저급 알킬이다.
용어 "아릴옥시알킬-"은 아릴옥시 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "아르알킬옥시알킬-"은 "알크"는 알킬렌 기인 아릴-알크-O-알크 기를 말한다. "저급 아르알킬옥시알킬-"은 알킬렌 기가 저급 알킬렌인 기를 말한다.
용어 "-알콕시-" 또는 "-알킬옥시-"는 "알크"는 알킬렌 기인 -알크-O- 기를 말한다. 용어 "알콕시-"는 알킬-O- 기를 말한다.
용어 "-알콕시알킬-" 또는 "-알킬옥시알킬-"은 각각의 "알크"는 독립적으로 선택된 알킬렌 기인 -알크-O-알크 기를 말한다. "저급 -알콕시알킬-"에 있어서, 각각의 알킬렌은 저급 알킬렌이다.
용어 "알킬티오-" 및 "-알킬티오-"는 "알크"가 알킬렌 기일 때 각각 알킬-S- 및 -알크-S- 기를 말한다.
용어 "-알킬티오알킬-"은 각각의 "알크"가 독립적으로 선택된 알킬렌 기인 -알크-S-알크- 기를 말한다. "저급 -알킬티오알킬-"에 있어서, 각각의 알킬렌은 저급 알킬렌이다.
용어 "알콕시카르보닐옥시-"는 알킬-O-C(O)-O-를 말한다.
용어 "아릴옥시카르보닐옥시-"는 아릴-O-C(O)-O-를 말한다.
용어 "알킬티오카르보닐옥시-"는 알킬-S-C(O)-O-를 말한다.
용어 "-알콕시카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌이고, R1이 -H, 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬인 -알크-O-C(O)-NR1을 말한다.
용어 "-알킬아미노카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌이고, R1이 독립적으로 선택되는 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭인 -알크-NR1-C(O)-NR1을 말한다.
용어 "아미도" 또는 "카르복스아미도"는 R 및 R1이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭인 NR2-C(O)- 및 RC(O)-NR1-을 말한다. 용어는 우레아, -NR-C(O)-NR-을 포함하지 않는다.
용어 "카르복스아미도알킬아릴" 및 "카르복스아미도아릴"은 "아르"가 아릴이고, "알크"가 알킬렌이며, R1및 R이 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 알리시클릭인 아릴-알크-NR1-C(O)- 및 -NR1-C(O)-알크-를 말한다.
용어 "-알킬카르복스아미도-" 또는 "-알킬카르보닐아미노-"는 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-C(O)N(R)-을 말한다.
용어 "-알킬아미노카르보닐-"은 "알크"가 알킬렌 기이고, R이 H 또는 저급 알킬인 -알크-NR-C(O)-를 말한다.
용어 "아미노카르복스아미도알킬-"은 R이 알킬 기 또는 H이고, "알크"가 알킬렌 기인 NR2-C(O)-N(R)-알크 기를 말한다. "저급 아미노카르복스아미도알킬-"은 "알크"가 저급 알킬렌인 기를 말한다.
용어 "티오카르보네이트"는 쇄 또는 시클릭 기 중에서 -O-C(S)-O-를 말한다.
용어 "히드록시알킬"은 한 개의 -OH로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "할로알킬"은 I, Cl, Br, F 군으로부터 선택된 한 개의 할로로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "시아노"는 -C≡N을 말한다.
용어 "니트로"는 -NO2를 말한다.
용어 "아실알킬"은 "알크"가 알킬렌인 알킬-C(O)-알크-를 말한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 말한다.
용어 "-1,1-디할로알킬-"은 1 위치에 할로겐이 인 원자에 대하여 α로 결합된 X 기를 말한다.
용어 "퍼할로"는 각각의 C-H 결합이 지방족 또는 아릴 기 상에 C-할로 결합으로 치환될 수 있는 기를 말한다. 적합한 퍼할로알킬 기는 -CF3및 -CFCl2를 포함한다.
용어 "구아니디노"는 각각의 R 기가 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 알리시클릭의 군으로부터 선택되는 군으로부터 선택되고, -H를 제외한 모두가 임의로 치환되는 -N=C(NR2)2뿐 아니라 -NR-C(NR)-NR2모두를 말한다.
용어 "아미디노"는 R기가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 알리시클릭으로부터 선택되고, -H를 제외한 모두가 임의로 치환되는 -C(NR)-NR2를 말한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물 및 유기 또는 무기 산 또는 염기의 조합으로부터 유도된 화학식 I의 화합물의 염 및 그의 전구약을 포함한다. 적합한 산은 HCl을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이 용어 "전구약"은 생물계에 투여될 때, 자발적인 화학 반응, 효소 촉매 화학 반응 및(또는) 대사적 화학 반응의 결과로 "약물" 물질 (생리학적으로 활성 화합물)을 생성하는 임의의 화합물을 말한다. 표준 전구약은 생체내에서 분해되는, FBPase 억제제와 연관된 관능기, 예를 들어, HO-, HS-, HOOC-, R2N-에 결합된 기를 사용하여 형성된다. 표준 전구약은 알킬, 아릴, 아르알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬 뿐 아니라 히드록실, 티올 및 아민의 에스테르 (결합된 기는 아실기, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 포스페이트 또는 술페이트임)인 카르복실레이트 에스테르이나 이에 제한되지 않는다. 또한, 포스폰산의 표준 전구약은 화학식 I 및 X에서 R1으로 표현될 수 있다. 제시된 기들은 예시용이며, 철저하게 규명해 내지는 않았으며, 당업계에 숙련자들은 기타의 공지된 다양한 전구약을 제조할 수 있다. 화학식 I 및 X의 화합물의 상기 전구약은 본 발명의 범위 이내에 있다. 전구약은 임의 형태의 화학적 변형을 하여 생물학적으로 활성이거나 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체인 화합물을 제조한다. 특정 경우에 있어서, 전구약은 약물 그 자체 보다는 통상적으로 생물학적으로 활성이 적고, 향상된 경구 생체이용성, 약물동력학적 반감기 등을 통하여 효능 및 안전성을 개선시킨다.
본원에서 사용된 용어 "전구약 에스테르"는 하기의 기 및 이러한 기들의 조합이나 이에 제한되지 않는다.
[1] 아실옥시알킬 에스테르는 문헌 (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-325 (1983))에서 잘 기술되어 있고, 화학식 A로 표현된다.
상기 식에서, R, R' 및 R''는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴 및 알리시클릭 (국제 특허 공개 제90/08155호 및 동 제90/10636호 참조)이다.
[2] 다른 아실옥시알킬 에스테르는 알리시클릭 고리가 화학식 B에서 나타낸 바와 같이 형성되는 것이 가능하다. 이러한 에스테르는 탈에스테르화로 시작하여 이어서 일련의 제거 반응의 선결된 순서를 통하여 세포 내에 인-함유 뉴클레오티드를 생성하는 것으로 보인다 (예를 들어, Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)).
상기 식에서, R은 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오,아릴티오, 알킬아미노, 아릴아미노, 시클로알킬, 또는 알리시클릭이다.
[3] 화학식 A에서 나타낸 바와 같이 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르로 공지된 이러한 이중 에스테르의 다른 종류 (여기서, R은 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬아미노, 및 아릴아미노이고, R' 및 R''는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 및 알리시클릭임)는 -락탐 항체의 영역으로 연구되어 왔다 (Tatsuo Nishimura et al. J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499 참조). 보다 최근에는 캐시 (Cathy, M. S) 등 (AAPS Western Regional Meeting, April, 1997의 요약)은 (9-[(R)-2-포스포노메톡시]프로필)아데닌 (PMPA) 상의 이러한 알킬옥시카르보닐옥시메틸 에스테르 전구약은 개에게서 30% 미만의 생체이용성을 가진다는 것을 보였다.
[4] 또한, 아릴 에스테르는 포스포네이트 전구약으로 사용되어 왔다 (예를 들어, Erion, DeLambert et al., J. Med. Chem. 37:498, 1994, Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38:1372, 1995). 페닐 뿐 아니라 단일 및 다중-치환 페닐 프로에스테르는 동물과 인간에서 수행된 연구에서 모 포스폰산을 생성한다 (화학식 C). Y가 포스포네이트에 대하여 오르토인 카르복실릭 에스테르인 다른 접근이 기술되어 있다 (Khamnei and Torrence, J. Med. Chem; 39:4109-4115 (1996)).
상기 식에서, Y는 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 및 알리시클릭이다.
[5] 또한, 벤질 에스테르는 모 포스폰산을 생성한다고 개시되어 있다. 임의의 경우에 있어서, 파라-위치에서 사용되는 치환기는 가수분해를 가속시킬 수 있다. 4-아실옥시 또는 4-히드록시 기가 있는 벤질 동족체 [화학식 D, X=H, OR 또는 O(CO)R 또는 O(CO)OR]는 효소의 작용, 예를 들어 옥시다제, 에스테라제 등을 통하여 보다 쉽게 4-히드록시 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 종류의 전구약의 예는 문헌 [Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992), Brook et al. 국제 특허 공개 제91/19721호]에 개시되어 있다.
상기 식에서, X 및 Y는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 알콕시, 아실옥시, 히드록시, 시아노, 니트로, 퍼할로알킬, 할로, 또는 알킬옥시카르보닐이며,
R' 및 R''는 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 할로겐 및 알리시클릭이다.
[6] 티오-함유 포스포네이트 프로에스테르는 간세포에 FBPase 억제제를 전달시키는 데 유용한 것으로 개시되어 있다. 이러한 프로에스테르는 화학식 E에서 나타낸 바와 같이 보호된 티오에틸 잔기를 함유한다. 포스포네이트의 산소 중 1 개 이상이 에스테르화될 수 있다. 탈에스테르화를 일으키는 메커니즘이 유리 티오레이트의 생성을 필요로 하기 때문에, 다양한 티올 보호기가 가능하다. 예를 들어,디술피드는 환원효소-매개된 방법으로 환원된다 (Puech et al., Antiviral Res., 22; 155-174 (1993)). 또한, 티오에스테르는 에스테라제-매개 가수분해 후 유리 티오레이트를 발생시킬 수 있다 (Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39:4958 (1996)). 또한, 시클릭 동족체가 가능하며, 단리된 쥐 간세포에 포스포네이트를 방출시키는 것으로 알려졌다. 하기에 나타낸 시클릭 디술피드는 앞서 기술되지 않았으며, 신규한 것이다.
상기 식에서, Z는 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 또는 알킬티오이다.
적합한 전구약의 다른 실시예는 빌러 (Biller) 및 마그닌 (Magnin)(미국 특허 제5,157,027호), 세라피노우스카 (Serafinowska) 등 (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)), 스타레트 (Starrett) 등 (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)), 마틴 (Martin) 등 (J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987), 알렉산더 (Alexander) 등 (Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994), 유럽 특허 출원 공보 제0 632 048 A1호에 예시된 프로에스테르 종류를 포함한다. 기술된 몇몇 구조적 종류가 임의로 치환되며, 오메가 위치에서 결합된 융합된 락톤 (화학식 E-1 및 E-2), 하기와 같이 포스포러스 산소에 메틸렌을 통하여 결합된 임의로 치환된 2-옥소-1,3-디옥솔렌 (화학식 E-3)을 포함한다.
상기 식에서, R은 -H, 알킬, 시클로알킬, 또는 알리시클릭이며,
Y는 -H, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, 알콕시, 아실옥시, 할로겐, 아미노, 알리시클릭, 및 알콕시카르보닐이다.
화학식 E-3의 전구약은 "임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함)"의 예이다.
[7] 프로필 포스포네이트 프로에스테르는 또한 간세포로 FBPase 억제제를 전달시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 프로에스테르는 화학식 F에서 나타낸 바와 같이 프로필 기의 3 위치에서 히드록실 및 히드록실 기 유도체를 함유할 수 있다. R 및 X 기는 화학식 F에서 나타낸 바와 같이 시클릭 고리 계를 형성할 수 있다. 포스포네이트의 산소 중 1 개 이상은 에스테르화될 수 있다.
상기 식에서, R은 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고,
X는 수소, 알킬카르보닐옥시, 알킬옥시카르보닐옥시이며,
Y는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알킬아미노, 알킬티오, 할로겐, 수소, 히드록시, 아실옥시, 아미노이다.
[8] 포스포르아미데이트 유도체는 화학식 G에서 나타낸 바와 같이 포스포네이트 전구약으로 예시되어 왔다 (에를 들어, McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42; 393 및 본원에서 인용된 참고 문헌).
또한, 시클릭 포스포르아미데이트는 비-시클릭 포스포르아미데이트와 비교하여 아주 높은 안정성을 가지기 때문에 포스포네이트 전구약으로 연구되어 왔다 (예를 들어, Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37:1857).
다른 유형의 뉴클레오타이드 전구약은 화학식 H에서 나타낸 바와 같이 S-아실-2-티오에틸 에스테르와 포스포르아미데이트의 조합으로 보고되어 왔다 (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981).
다른 전구약은 예를 들어, 문헌 [McGuigan et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 3:1207-1210 (1993)]에 개시된 바와 같이 비스(트리클로로에틸)에스테르 및 페닐 및 문헌 [Meier, C. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett,. 7:99-104 (1997)]에서 개시된 벤질 결합된 뉴클레오타이드 에스테르와 같은 치환된 에틸로 문헌에 보고되어 있다.
구조식은 R6=R6, V=W, W'=H이고, V와 W는 둘다 점선 위 또는 점선 아래에 있을 때, 인-산소 이중 결합을 통하여 대칭을 이루는 평면을 가진다. 각각의 -NR6는 -O-로 치환되는 구조식과 동일하다.
용어 "시클릭 1',3'-프로판 에스테르", "시클릭 1,3-프로판 에스테르', "시클릭 1',3'-프로파닐 에스테르" 및 '시클릭 1,3-프로파닐 에스테르"는 하기를 말한다.
어구 "V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환된, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성함"은 하기를 포함한다.
및
상기 (좌측)에 나타낸 구조식은 5원 시클릭 기를 형성하는 추가의 3 개의 탄소 원자를 가진다. 상기 시클릭 기는 산화될 열거된 치환을 가져야만 한다.
어구 "V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성함"은 하기를 포함한다.
어구 "V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환됨"은 하기를 포함한다.
상기 구조는 새로운 6-원 고리 상에 Y로부터 3 개의 원자인 아실옥시 치환기 및 임의의 치환기 -CH3를 가진다. 하기 위치에 각각 1 개 이상의 수소를 가져야 한다: Z에 결합된 탄소, "3"으로 표시된 탄소에 대해 알파 탄소 양 쪽, 및 상기 "OC(O)CH3"에 결합된 탄소.
어구 "W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 0 내지2 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 함"는 하기를 포함한다.
상기 구조는 V=아릴 및 W 및 W'에 대하여 스파이로-융합된 시클로프로필기를 가진다.
용어 "시클릭 포스포(오르아미드)에이트"는 하기를 말한다.
상기 식에서, Y는 독립적으로, -O- 또는 -NR6-이다. V에 결합된 탄소는 C-H 결합을 가져야 한다. Z에 결합된 탄소는 또한 C-H 결합을 가져야 한다.
용어 "간"은 본 발명의 포스프(오르아미드)에이트 에스테르를 산화시키는 것으로 알려진 CYP3A4 동종효소 또는 임의의 다른 P450 동종효소를 함유하는 간 및 유사 조직 및 세포를 말한다. 실시예 F를 기준으로 하여, 본 발명자들은 화학식 VI 및 VIII의 전구약이 시토크롬 P450 동종효소 CYP3A4에 의해 선택적으로 산화될 수 있음을 발견하였다. 데와지에르 (DeWaziers) 등 (J.Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990))에 따라서, CYP3A4는 인간의 하기 조직에 위치한다 (면역블롯팅과효소 측정법으로 결정).
조직 간 활성의 %
간 100
십이지장 50
공장 30
회장 10
결장 5 미만 (단지 P450 동종효소만 발견)
위 5 미만
식도 5 미만
신장 검출 안됨
이에, "간"은 보다 바람직하게는 간, 십이지장, 공장, 회장, 결장, 위, 식도 및 신장에 관한 것이다. 가장 바람직하게는 간은 간 기관에 관한 것이다.
용어 "증강"은 특정 능력을 증가시키거나 개선시키는 것을 말한다.
용어 "간 특이성"은 약물 또는 전구약으로 치료되는 동물에서 측정되는 바와 같이 하기 비율로 언급된다.
비율은 특정 시간에서 조직 수치를 측정함으로써 결정될 수 있거나, 또는 3 회 이상의 시간 점에서 측정된 값을 기준으로 한 AUC로 표현될 수 있다.
용어 "증가된 또는 증강된 간 특이성"은 모 약물로 치료된 동물과 비교하여 전구약으로 치료된 동물의 간 특이성 비율의 증가를 말한다.
용어 "증강된 경구 생체이용성"은 소화관으로부터 모 약물 또는 전구약 (본 발명의 것이 아님)의 투여가 50% 이상으로 흡수가 증가된 것을 말한다. 보다 바람직하게는 100% 이상이다. 경구 생체이용성의 측정은 통상적으로 전신 투여에 따른 측정과 비교하여 경구 투여에 따른 혈액, 조직, 또는 뇨에서의 전구약, 약물 또는약물 대사물질을 측정하는 것을 말한다.
용어 "모 약물"은 동일한 생물학적으로 활성인 화합물을 전달시키는 임의의 화합물을 말한다. 모 약물의 형태는 R5-X-P(O)(OH)2및 에스테르와 같은 표준 전구약이다.
용어 "약물 대사물질"은 생물학적으로 활성 약물을 포함할 수 있는 모 약물로부터 생체내 또는 시험관내에서 생산되는 임의의 화합물을 말한다.
용어 "약역학적 반감기"는 약물 또는 전구약의 투여 후 측정되는 약리학적 반응의 절반이 감소되는 것을 측정한 시간을 말한다. 약물동력학적 반감기는 바람직하게는 반감기가 증가될 때 50% 이상으로 증가된다.
용어 "약동학적 반감기"는 약물 또는 전구약 투여 후 혈장내 또는 조직내의 약물 농도의 절반이 감소되는 것을 측정한 시간을 말한다.
용어 "치료학적 지수"는 사망, 독성을 나타내는 마커의 발현, 및(또는) 약물학적 부작용과 같은 원하지 않는 반응을 생산하는 투여량에 대하여 치료학적으로 유용한 반응을 나타내는 약물 또는 전구약의 투여량의 비율을 말한다.
용어 "지속된 전달"은 생물학적으로 활성 약물의 적합한 혈액내 수치가 치료 효과를 가지는 기간의 증가를 말한다.
용어 "약물 내성을 경과함"은 신체의 원하는 부위에 약물의 생물학적으로 활성 형태를 생성하고 유지시키는 데 중요한 생화학적 경로 및 세포 활성의 변화로 인한 치료학적 유효량의 약물의 손실 또는 부분적인 손실 (약물 내성)을 말하며,별법의 경로 및 세포 활성을 이용하여 이러한 내성을 경과시키는 약제의 능력을 말한다.
용어 "생물학적으로 활성 약물 또는 약제"는 생물학적 효과를 생성하는 화학적 물질을 말한다. 이에, 활성 약물 또는 약제는 R5-X-P(O)(OH)2로서 생물학적으로 활성인 화합물을 포함한다.
용어 "치료학적 유효량"은 질환 또는 질병을 치료하는 데 유리한 효과를 가지는 양을 말한다.
<화학식 I의 바람직한 화합물>
적합한 알킬 기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 아릴 기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 아르알킬기는 2 내지 약 21 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 아실옥시 기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 알킬렌 기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 알리시클릭 기는 3 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 헤테로아릴 기는 1 내지 약 20 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 독립적으로 질소, 산소, 인, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 가지는 기를 포함한다. 적합한 헤테로알리시클릭 기는 2 내지 약 20 개의 탄소 원자, 바람직하게는 독립적으로 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로 원자를 가지는 기를 포함한다.
방법 청구항에 있어서, 하기의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염이 바람직하다.
및
식 중에서,
G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고,
G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3,퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐- 기가 아니되,
X는 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않고,
Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
이며,
여기서,
V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 탄소 원자에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나,
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH,-CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 정수 2 또는 3이며,
q는 정수 1 또는 2이되,
단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니고,
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
2) A 및 B 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개가 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
상기 화합물을 사용하는 방법에 있어서, 바람직한 R5기는 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)을 포함한다.
R5가 하기 화학식인 화합물이 가장 바람직하다.
식 중에서,
A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
C''는 -H, 알킬, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모두 임의로 치환되고,
R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
R5가 하기 화학식인 화합물이 특히 바람직하다.
식 중에서,
A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
방법에 있어서, 바람직한 X 기는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐아미노-, -알킬아미노- 및 -알케닐- (모두 임의의 치환됨)을 포함한다.
화합물 및 방법 청구항에 있어서, 신규한 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염이 바람직하다.
<화학식 I>
R5는및로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
식 중에서,
G는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며,
G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐-기가 아니되,
X는 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않고,
Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
이며,
여기서,
V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 탄소 원자에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나,
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH,-CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 정수 2 또는 3이며,
q는 정수 1 또는 2이되,
단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니고,
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9과 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
2) A 및 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개는 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합 기, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
바람직한 R5기는 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)을 포함한다.
한 측면에 있어서,
A가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR4, -SR4, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B와 D가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
다른 바람직한 측면에 있어서, R5는이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, R5는이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, R5는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
및
식 중에서,
A''는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B''와 D''는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R5가
및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다.
또한, R5가
및로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
또한, R5가 및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 보다 바람직하다.
바람직한 X 기는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의의 치환됨)을 포함한다.
보다 바람직한 X 기는 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, 및 -알콕시알킬-을 포함한다.
특히 바람직한 X 기는 -헤테로아릴- 및 -알콕시카르보닐-이다. 푸란-3,5-디일, -메틸아미노카르보닐- 및 메틸옥시카르보닐-이 특히 바람직하다.
또한, X가 화학식 II, III 또는 IV에서 나타낸 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다.
X가 화학식 II 및 IV에서 나타낸 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다.
바람직한 A 기는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -COR3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, 치환기 없음 및 -NHAc을 포함한다. 보다 바람직한 A 기는 -NH2, -CONH2, 할로, -CH3, -CF3, -CH2-할로, -CN, -OCH3, -SCH3, 치환기 없음 및 -H를 포함한다. 특히 바람직한 A 기는 -NH2, -Cl, -Br, 치환기 없음 및 -CH3을 포함한다.
바람직한 A'' 기는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -COR3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc를 포함한다. 보다 바람직한 A'' 기는 -NH2, -CONH2, 할로, -CH3, -CF3, -CH2-할로, -CN, -OCH3, -SCH3, 및 -H를 포함한다. 특히 바람직한 A'' 기는 -Cl, -NH2, -Br 및 -CH3를 포함한다.
바람직한 B 기는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음이고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환된다. 보다 바람직한 B 기는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -NR9 2, -OR3, 치환기 없음 및 -SR3을 포함한다. 특히 바람직한 B 기는 -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 알킬, 알리시클릭, 할로, 헤테로아릴, 치환기없음 및 -SR3를 포함한다.
바람직한 B'' 기는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 및 할로이며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환된다. 보다 바람직한 B'' 기는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -SR3, -NR9 2, 및 -OR3를 포함한다. 특히 바람직한 B'' 기는 -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 알킬, 알리시클릭, 할로, 헤테로아릴 및 -SR3를 포함한다.
바람직한 D 기는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음이고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환된다. 보다 바람직한 D 기는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -NR9 2, 치환기 없음 및 -SR3을 포함한다. 특히 바람직한 D 기는 -H, -C(O)OR3, 저급 알킬, 알리시클릭, 치환기 없음 및 할로를 포함한다.
바람직한 D'' 기는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬,알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 및 할로이며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환된다. 보다 바람직한 D'' 기는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -NR9 2, 및 -SR3를 포함한다. 특히 바람직한 D'' 기는 -H, -C(O)OR3, 저급 알킬, 알리시클릭 및 할로를 포함한다.
바람직한 E 기는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음이며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 E 기는 -H, C1-C6 알킬, 저급 알리시클릭, 할로겐, -CN, -C(O)OR3, -SR3, -CONR4 2및 치환기 없음을 포함한다. 특히 바람직한 E 기는 -H, -Br, -Cl 및 치환기 없음을 포함한다.
바람직한 E'' 기는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로이며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 E'' 기는 -H, C1-C6 알킬, 저급 알리시클릭, 할로겐, -CN, -C(O)OR3, -SR3및 -CONR4 2을 포함한다. 특히 바람직한 E'' 기는 -H, -Br 및 -Cl을 포함한다.
한 바람직한 측면에 있어서,
A''는 -NH2, -CONH2, 할로, -CH3, -CF3, -CH2-, 할로, -CN, -OCH3, -SCH3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며,
B''는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR3, -OR3및 -NR9 2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
D''는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR9 2, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, 및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
E''는 -H, -C1-C6 알킬, 저급 알리시클릭, 할로, -CN, -C(O)OR3및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노-로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모두 임의로 치환되고,
Y 기가 모두 -O-일 때, R1이 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y 기 한 개는 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 임의로 치환된 아릴이고, 다른 Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 -C(R4)2COOR3및 -C(R2)2C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -O- 또는 -NR6-일 때, R1과 R1은 함께
이며,
식 중에서,
V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 정수 2 또는 3이되,
a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니며,
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R6는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 한 측면에 있어서, R5가이고,
X가 메틸렌옥시카르보닐 및 푸란-2,5-디일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이다.
Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -O- 또는 -NR6-일 때, 적어도 한 개의 Y는 -O-이고, R1과 R1은 함께
이며,
V는 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, Z,W' 및 W는 H이며,
R6는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물이 보다 바람직하다.
하기의 화합물 및 그의 염이 가장 바람직하다.
1) A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -CH2-CH(CH3)2이다.
2) A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -COOEt이다.
3) A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -SMe이다.
4) A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -SCH2CH2SCH3이다.
5) A''가 -NH2이고, X가 메틸렌옥시카르보닐이며, B''가 -CH(CH3)2이다.
다른 특히 바람직한 측면에 있어서, R5는이고,
X는 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이고, A''는 -NH2이며, 적어도 한 개 이상의 Y 기는 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이다.
Y가 -O-일 때, R1은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되거나,
Y가 -NR6-일 때, R1은 각각 독립적으로 -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께이며,
여기서,
V는 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물이 특히 바람직하다. 또한, B''가 -SCH2CH2CH3인 화합물이 특히 바람직하다.
다른 특히 바람직한 측면에 있어서, R5는이며,
A''는 -NH2이고, E''와 D''는 -H이고, B''는 n-프로필 및 시클로프로필이며, X는 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기는 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이다. R1이 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -NR6-일 때, R1이 각각 독립적으로 -C(R2)2C(O)OR3및 -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께이며,
여기서,
V는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물이 특히 바람직하다.
다른 특히 바람직한 측면에 있어서, R5는이며,
A''는 -NH2이고, D''는 -H이고, B''는 n-프로필 및 시클로프로필이며, X는 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기는 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이다.
Y가 -O-일 때, R1은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
Y가 -O-이고, 그에 상응하는 R1은 페닐인 반면, 다른 Y가 -NH-이고, 그에 상응하는 R1은 -CH(Me)C(O)OEt이거나, 또는
한 개 이상의 Y는 -O- 일 때, R1과 R1은 함께이며,
여기서,
V는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염이 바람직하다.
<화학식 X>
상기 식에서,
G''는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
A2, L2, E2및 J2는 -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, 할로, -COR11, -SO2R3, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시알킬, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 및 저급 알리시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는
L2와 E2또는 E2와 J2는 함께 환식 시클릭 기를 형성하며,
X2는 R5를 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3 개의 원자를 통하여 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이되,
단, X2가 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않으며,
Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y가 -O일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로서 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께이며,
V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 탄소 원자에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나,
V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 정수 2 또는 3이며,
q는 정수 1 또는 2이되,
단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 G''기는 -S-이다.
바람직한 A2, L2, E2및 J2기는 -H, -NR4 2, -S-C≡N, 할로겐, -OR3, 히드록시,-알킬(OH), 아릴, 알킬옥시카르보닐, -SR3, 저급 퍼할로알킬, 및 C1-C5 알킬이거나, L2와 E2는 함께 환식 시클릭기를 형성한다. 보다 바람직한 A2, L2, E2및 J2기는 -H, -NR4 2, -S-C≡N, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 C1-C5 알킬이거나, L2와 E2는 함께 환식 시클릭기를 형성한다. 특히 바람직한 J2기는 -H 및 저급 알킬이다. 특히 바람직한 A2는 -NH2, -H, 할로 및 C1-C5 알킬이다.
특히 바람직한 화합물은 L2및 E2가 독립적으로 -H, -S-C≡N, 저급 알콕시, C1-C5 알킬, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, L2와 E2는 함께 추가의 4 개의 탄소 원자를 함유하는 환식 시클릭기를 형성한다.
바람직한 X2는 -알킬, -알케닐, -알키닐, -알킬렌-NR4, -알킬렌-O-, 알킬렌-S-, -C(O)-알킬렌, 및 -알킬렌-C(O)-이다. 보다 바람직한 X2는 -알킬렌-O-, -알킬렌-S-, 및 -알킬-이다. 특히 바람직한 X2는 -메틸렌옥시-이다.
한 측면에 있어서, A2는 -H, -NH2, -CH3, -Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되며,
L2는 -H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 히드록시, -알킬렌-OH이거나, 또는 E2와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
E2는 H, 저급 알킬, 할로겐, SCN, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, L2와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭 기를 형성하며,
J2는 H, 할로겐과 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
G''는 -S-이고,
X2는 -CH2O-이며,
적어도 한 개의 Y 기는 -O-인 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약이 바람직하다. 또한, A2는 NH2이고, G''는 -S-이고, L2는 -Et이며, E2는 -SCN이고, J2는 -H인 화합물이 특히 바람직하다. Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(R2)2-COOR3인 화합물이 바람직하다. R1이 -CHR3COOR3이고, 이에 상응하는 -NR6-*CHR3COOR3일 때, 바람직하게는 L-배열을 가진다.
또한, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et인 화합물이 보다 바람직하다.
화학식 I 및 X의 화합물에 있어서, 바람직하게는 Y 기 모두는 -O-이거나, 또는 Y 기 한 개는 -O-이고, Y 기 한 개는 -NR6-이다. Y 기 한 개만이 -NR6-일 때, 바람직하게는 W 및 W'에 가장 가까운 Y는 -O-이다. Y 기 모두가 -O-인 전구약이 가장 바람직하다.
다른 특히 바람직한 측면에 있어서, Y 기 모두는 -O-이고, R1및 R1이 함께
이고, V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐이다. 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐 및 3,5-디클로로페닐이 특히 바람직하다.
다른 특히 바람직한 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 페닐이거나, -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3, 및 -CH3로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐인 반면에, 다른 Y는 -NR6-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(R2)COOR3이며, R2는 각각 독립적으로 -H, -CH3, 및 -CH2CH3로부터 선택된다.보다 바람직한 R6는 -H이고, -NH-에 결합된 R1은 -CH(Me)CO2Et이다.
일반적으로, 화학식 I 및 X의 바람직한 치환기, V, Z, W 및 W'는 한 개 이상의 하기 특성으로 나타나는 것으로 선택된다.
(1) 이러한 반응이 속도 결정 단계일 수 있고, 그러므로 약물 제거 과정으로 완결되어야 하기 때문에 산화 반응을 증가시킨다;
(2) 수용액 중에서 및 다른 비-p450 효소의 존재시 안정성을 증가시킨다;
(3) 경구 생체이용성 뿐 아니라 세포 투과력을 제한할 수 있는 특성 때문에 예를 들어, 치환기가 없거나, 또는 고분자량 물질의 세포 투과력을 증가시킨다;
(4) β-제거 반응 후 한 개 이상의 하기 특성을 가지는 고리가 열린 생성물을 생산함으로써 초기 산화에 이은 β-제거를 증진시킨다;
(a) 재고리화되지 않음;
(b) 제한된 공유 수화를 수행함;
(c) 양성자 제거를 보조함으로써 β-제거를 증진시킴;
(d) 안정한 부가물, 예를 들어 티올을 초기 히드록실화된 생성물로 형성하는 첨가 반응 또는 고리가 열린 후 생성된 카르보닐에 친핵성 첨가를 방해시킴;
(e) 반응 중간체 (예를 들어, 고리가 열린 케톤)의 대사를 제한함;
(5) 한 개 이상의 하기 특성이 있는 무독성 및 비-돌연변이유발성 부산물을 생성시킨다. 모든 특성은 마이클 첨가 반응을 제한하는 치환기, 예를 들어
a) 이중 결합 극성화를 감소시키는 전자 공여 Z 기,
b) β-탄소에 친핵성 첨가를 입체적으로 차단키는 W 기,
c) 제거 반응 후 재호변이성질체화 반응 (에놀- > 케토) 또는 가수분해 (예를 들어, 에나민)을 통하여 이중 결합을 제거하는 Z 기,
d) α,β-불포화 케톤에 첨가되어 고리를 형성하는 기를 함유하는 V 기,
e) 이중 결합에 마이클 첨가를 통하여 안정한 고리를 형성하는 Z 기, 및
f) 한 개 이상의 하기 특성
(i) 간에 한정됨
(ii) 탈산소화 반응 (예를 들어 케톤 환원)에 민감함
에 의해 부산물의 탈산소화를 증가시키는 기
를 사용함으로써 감소될 수 있다.
(6) 약리학적으로 활성인 생성물을 생산할 수 있다.
다른 측면에 있어서, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
이며,
여기서,
V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
p는 정수 2 또는 3이며,
q는 정수 1 또는 2이되,
단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H는 아니며,
b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
c) Y 기는 모두 -NR6-은 아니며,
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
Y 기 모두가 -O-일 때, R1이 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3, 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며,
Y가 -NR6-일 때, 상기 -NR6-기에 결합된 R1은 -C(R4)2-COOR3, 및 -C(R2)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되며, 다른 Y 기가 -O-일 때, 상기 -O-에 결합된 R1은 임의로 치환된 아릴, -C(R2)2OC(O)R3및 -C(R2)2OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.
다른 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 페닐이고, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 페닐이고, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(Me)2CO2Et이다.
또다른 바람직한 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 4-NHC(O)CH3-페닐이고, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2COOEt이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은2-CO2Et-페닐이고, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et이다.
다른 바람직한 측면에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 2-CH3-페닐이고, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et이다.
또다른 측면에서, Y기 모두가 -O-이고, R1이 아릴 또는 -(CR2)2-아릴인 화합물이 바람직하다.
Y기 모두가 O-이고, 한 개 이상의 R1이 -C(R2)2-OC(O)R3및 -C(R2)2-OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 또한 바람직하다.
또다른 측면에서, Y기 모두가 -O-이고, 한 개 이상의 R1이 -알킬-S-S-알킬히드록실, -알킬-S-C(O)R3및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시이거나, R1과 R2가 함께 시클릭기를 형성하는 -알킬-S-S-알킬-인 화합물이 바람직하다.
한 측면에서, Y기 모두가 -O-이고, R1이 H인 화합물이 특히 바람직하다.
또다른 측면에서, Y기 모두가 -O-이고, R=이 -CH2OC(O)OEt인 화합물이 특히 바람직하다.
한 개 이상의 Y가 -O-이고, R1과 R2가 함께 하기 화학식을 형성하는 화합물이더욱 바람직하다:
식중, V, W 및 W'는 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나,
V와 W는 함께 추가 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 시클릭기를 형성하며, 이 때, 임의로 치환된 시클릭기는 인에 결합된 Y로부터의 3 개의 원자인 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되고,
Z와 W는 함께 추가 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어 1 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
W와 W'는 함께 추가 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어 0 내지 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 시클릭기를 형성하고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
p는 2 또는 3의 정수이되,
단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H은 아니며,
b) Z가 -R2인 경우, V, W 및 W'중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬 또는 알리시클릭이 아니고,
c) Y기 모두 -NR6-은 아니고,
R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 한 개의 Y가 -O-이고, R1이 임의로 치환된 아릴이고, 다른 한 개의 Y가 -NR6-이고, -NR6-상의 R1은 -C(R4)2COOR3및 -C(R2)2C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 더욱 바람직하다. -O-에 결합된 R1이 페닐이고 -NH-에 결합된 R1이 -CH(Me)CO2Et이고, -NH*CH(Me)CO2Et가 L 배열인 화합물이 특히 바람직하다.
-O-에 결합된 R1이 페닐, 및 -NHAc-, -F, -Cl, -Br, -COOEt 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기로 치환된 페닐이고, -NR6에 결합된 R1이 -C(R2)2COOR3(여기서, R2및 R3는 독립적으로 -H, -CH3또는 -Et임)인 화합물이 특히 바람직하다. 그러한 화합물 중에, -O-에 결합된 R1이 -NHAc 또는 -COOEt로 치환된 페닐인 경우, 바람직하게는 임의의 -NHAc는 4-위치에 있고, 임의의 -COOEt는 2-위치에 있다. 치환된 페닐상의 치환기가 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH3CH3또는 -CH3인 화합물이 더욱 바람직하다.
화학식 VI의 더욱 바람직한 V기는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는, Y가 -O-이다. 특히 바람직한 아릴 및 치환된 아릴기는 페닐, 및 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐을 포함한다. 특히 바람직한 것은 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐 및 3-브로모페닐이다.
또한, V가 모노시클릭 헤테로아릴, 및 적어도 1 개의 질소 원자를 함유하는 모노시클릭 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우가 특히 바람직하다. 상기 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이 각각 4-피리딜 및 3-브로모피리딜인 경우가 가장 바람직하다.
V와 Z가 함께 추가 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어 1 개의 헤테로원자를 임의로 함유하며, 인에 결합된 Y에 대한 베타 및 감마 위치의 아릴기에 융합되어 있는 시클릭기를 형성하는 경우가 또한 바람직하다. 그러한 화합물에서, 바람직하게는 상기 아릴기는 임의로 치환된 모노시클릭 아릴기이고, Z와 아릴기의 감마 위치사이의 연결기는 O, CH2, CH2CH2, OCH2및 CH2O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, V와 W는 함께 추가 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 함유하는 임의로 치환된 시클릭기를 형성하며, 이 때, 임의로 치환된 시클릭기는 인에 결합된 Y로부터의 3 개의 원자인 상기 추가 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 일치환된 경우가 바람직하다. 그러한 화합물 중에, V와 W가 함께 -CH2-CH(OH)-CH2-, -CH2-CH(OCOR3)-CH2- 및 -CH2-CH(OCO2)R3)-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되는 시클릭기를 형성하는 경우가 더욱 바람직하다.
또다른 바람직한 V기는 1-알켄이다. p450 효소에 의한 산화는 벤질 및 알릴 탄소에서 일어나는 것으로 공지되어 있다.
한 측면에서, Z가 -CHR2OH, -CHR2OCOR3및 -CHR2OCO2R3로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우 바람직한 V기는 -H이다.
또다른 측면에서, V가 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 경우, 바람직한 Z기는 -OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -NR2 2, -OCOR2, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)pOR2및 -(CH2)p-SR2를 포함한다. 더욱 바람직한 Z기는 -OR2, -R2, -OCOR2, -OCO2R3, -CH3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)pOR2및 -(CH2)p-SR2를 포함한다. 가장 바람직한 Z기는 -OR2, -H, -OCOR2, -OCO2R3및 -NHCOR2를 포함한다.
바람직한 W 및 W'기는 H, R3, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 포함한다. 바람직하게는, W 및 W'는 동일한 기이다. 더욱 바람직하게는, W 및 W'가 H인 경우이다.
한 측면에서, 하기 화학식 VI의 전구약이 바람직하다.
V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 화학식 VI의 더욱 바람직한 V기는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이다. 바람직하게는 Y는 -O-이다. 특히 바람직한 아릴 및 치환된 아릴기는 페닐 및 치환된 페닐을 포함한다. 특히바람직한 헤테로아릴기는 모노시클릭 치환 및 비치환된 헤테로아릴기를 포함한다. 특히 바람직한 기는 4-피리딜 및 3-브로모피리딜이다.
한 측면에서, 화학식 VI의 화합물은 바람직하게는 H, 알킬, 알리시클릭, 히드록시, 알콕시, 또는 OC(=O)R, OC(=O)OR, 또는 NHCOR인 Z기를 갖는다. 바람직한 것은 Z가 마이클 첨가반응을 진행시키는 부산물인 비닐아릴케톤의 경향을 감소시키는 기이다. 바람직한 Z기는 마이클 첨가반응을 진행시키는 α,β-불포화 카르보닐 화합물의 경향을 감소시키기 위한 것으로 공지된 비닐기에 전자를 공여하는 기이다. 예를 들어, 유사한 위치에서 아크릴아미드상의 메틸기는 돌연변이 유발 활성을 초래하지 않는 반면 비치환된 비닐 유사체는 고도로 돌연변이 유발성이다. 다른 기, 예를 들어, Z=OR, NHAc 등이 유사한 기능을 할 수 있다. 또한, 다른 기, 특히, 제거반응후 재호변이성질체화 반응이 신속히 진행될 수 있는 Z=OH, -OC(O)R, -OCO2R 및 NH2와 같이 이중 결합이 완전히 제거되는 기는 마이클 첨가반응을 방지할 수 있다. 특정 W 및 W'기는 β-탄소에 대한 부가 반응을 방해하거나 불안정하게 하기 때문에 상기 역할에서 또한 유리하다. 또다른 바람직한 Z기는 제거 반응후 α,β-불포화 이중 결합에 부가될 수 있는 친핵성 기를 함유하는 기, 즉, (CH2)pSH 또는 -(CH2)nOH(여기서, p는 2 또는 3임)이다. 또다른 바람직한 기는 제거 반응후 α,β-불포화 이중 결합에 부가될 수 있는 V에 결합된 기이다.
또다른 측면에서, 하기 화학식 VII의 전구약이 바람직하다:
식중, Z는 -CHR2OH, -CHR2OCOR3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3및 -CHR2OC(S)OR3로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 기는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3및 -CHR2OCO2R3를 포함한다.
또다른 측면에서, 하기 화학식 VIII의 전구약이 바람직하다:
식중, Z'는 -OH, -OC(O)R3, -OCO2R3및 -OC(O)SR3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
D4및 D3는 -H, 알킬, OR2, -OH 및 -OC(O)R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, D4및 D3중 적어도 한 개는 -H이다. 바람직하게는 Y는 -O-이다.
한 바람직한 실시 양태에서, W' 및 Z는 -H이고, W 및 V 양쪽은 포스포네이트 전구약 잔기:가 대칭면을 갖도록 하는 동일한 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
바람직하게는 Y는 -O-이다.
또다른 바람직한 실시 양태에서, W 및 W'는 H이고, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 -H, OR2및 -NHCOR2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직한 것은 Z가 -H인 화합물이다.
바람직하게는, 경구 생체이용성은 5% 이상이다. 더욱 바람직하게는, 경구 생체이용성은 10% 이상이다.
p450 산화 반응은 인 또는 방향족 기를 갖는 탄소에서 발생할 수 있는 입체 화학에 민감할 수 있다. 본 발명의 전구약는 인 주위로 2 개의 이성질체 형태를 갖는다. 바람직한 것은 산화 및 제거 반응을 모두 할 수 있는 입체 화학이다. 바람직한 것은 시스-입체 화학이다.
화학식 VIII의 바람직한 화합물은 제거 반응을 통해 상응하는 R5-X-PO3 2-, R5-X-P(O)(NHR6)2또는 R5-X-P(O)(O-)(NHR6)로 분해되는 불안정한 중간체를 생성하는 산화 반응을 수행할 수 있는 Z'기를 활용한다. 특히 바람직한 Z'기는 OH이다. D4및 D3기는 바람직하게는 수소, 알킬, -OR2및 -OC(O)R3이고, D4및 D3기중 적어도 한 개는 H이다.
바람직한 화합물의 예중에서, 하기 전구약이 바람직하다:
아실옥시알킬 에스테르;
알콕시카르보닐옥시알킬 에스테르;
아릴 에스테르;
벤질 및 치환된 벤질 에스테르;
디술피드 함유 에스테르;
치환된 (1,3-디옥솔렌-2-온)메틸 에스테르;
치환된 3-프탈리딜 에스테르;
시클릭-[5-히드록시시클로헥산-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;
시클릭-[2-히드록시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;
시클릭-(1-아릴프로판-1,3-디일);
모노아릴 에스테르 N-치환된 모노 포스포르아미데이트;
비스 오메가 치환된 락톤 에스테르; 및 상기 에스테르들의 가능한 배합으로부터 얻어지는 모든 혼합된 에스테르.
하기 화합물이 더욱 바람직하다:
비스-피발로일옥시메틸 에스테르;
비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르;
시클릭-[1-(3-클로로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3,5-디클로로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[2-히드록시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[2-아세톡시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[2-메틸옥시카르보닐옥시메틸프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-페닐프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(2-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[5-히드록시시클로헥산-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;
비스-벤조일티오메틸 에스테르;
비스-벤조일티오에틸 에스테르;
비스-벤조일옥시메틸 에스테르;
비스-p-플루오로벤조일옥시메틸 에스테르;
비스-6-클로로니코티노일옥시메틸 에스테르;
비스-5-브로모니코티노일옥시메틸 에스테르;
비스-티오펜카르보닐옥시메틸 에스테르;
비스-2-푸로일옥시메틸 에스테르;
비스-3-푸로일옥시메틸 에스테르;
디페닐 에스테르;
비스-(4-메톡시페닐) 에스테르;
비스-(2-메톡시페닐) 에스테르;
비스-(2-에톡시페닐) 에스테르;
모노-(2-에톡시페닐) 에스테르;
비스-(4-아세트아미도페닐) 에스테르;
비스-(4-아세톡시페닐) 에스테르;
비스-(4-히드록시페닐) 에스테르;
비스-(2-아세톡시페닐) 에스테르;
비스-(3-아세톡시페닐) 에스테르;
비스-(4-모르폴리노페닐) 에스테르;
비스-[4-(1-트리아졸로페닐)] 에스테르;
비스-(3-N,N-디메틸아미노페닐) 에스테르;
비스-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일) 에스테르;
비스-(3-클로로-4-메톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-브로모-4-메톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-시아노-4-메톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-클로로-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-브로모-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-시아노-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(4-클로로) 벤질 에스테르;
비스-(4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3,5-디메톡시-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(3-메틸-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(벤질) 에스테르;
비스-(3-메톡시-4-아세톡시) 벤질 에스테르;
비스-(6'-히드록시-3',4'-디티아)헥실 에스테르;
비스-(6'-아세톡시-3',4'-디티아)헥실 에스테르;
(3,4-디티아헥산-1,6-디일)에스테르;
비스-(5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;
비스-(5-에틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;
비스-(5-tert-부틸-1,3-디옥솔렌-2-온-4-일)메틸 에스테르;
비스-3-(5,6,7-트리메톡시)프탈리딜 에스테르;
비스-(시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(에틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(메틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(이소프로필티오카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(페닐옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(벤질옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(페닐티오카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(p-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(m-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(o-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(o-메틸페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(p-클로로페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(1,4-비페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-[(2-프탈이미도에틸)옥시카르보닐옥시메틸]에스테르;
비스-(N-페닐-N-메틸카르바모일옥시메틸)에스테르;
비스-(2,2,2-트리클로로에틸)에스테르;
비스-(2-브로모에틸)에스테르;
비스-(2-요오도에틸)에스테르;
비스-(2-아지도에틸)에스테르;
비스-(2-아세톡시에틸)에스테르;
비스-(2-아미노에틸)에스테르;
비스-(2-N,N-디메틸아미노에틸)에스테르;
비스-(2-아미노에틸)에스테르;
비스-(메톡시카르보닐메틸)에스테르;
비스-(2-아미노에틸)에스테르;
비스-[N,N-디(2-히드록시에틸)]카르바모일메틸에스테르;
비스-(2-아미노에틸)에스테르;
비스-(2-메틸-5-티아졸로메틸)에스테르;
비스-(비스-2-히드록시에틸카르바모일메틸)에스테르,
O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et),
O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH(Me)CO2Et),
O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-페닐-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et),
O-페닐-[N-(메톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et).
하기 화합물이 가장 바람직하다:
비스-피발로일옥시메틸 에스테르;
비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르;
시클릭-[1-(3-클로로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3,5-디클로로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3-브로모-4-플루오로페닐)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-(2-히드록시메틸프로판-1,3-디일)에스테르;
시클릭-(2-아세톡시메틸프로판-1,3-디일)에스테르;
시클릭-(2-메틸옥시카르보닐옥시메틸프로판-1,3-디일)에스테르;
시클릭-(2-시클로헥실카르보닐옥시메틸프로판-1,3-디일)에스테르;
시클릭-[페닐프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(2-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(3-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]디에스테르;
시클릭-[5-히드록시시클로헥산-1,3-디일]디에스테르 및 히드록시 보호된 형태;
비스-벤조일티오메틸 에스테르;
비스-벤조일티오에틸 에스테르;
비스-벤조일옥시메틸 에스테르;
비스-p-플루오로벤조일옥시메틸 에스테르;
비스-6-클로로니코티노일옥시메틸 에스테르;
비스-5-브로모니코티노일옥시메틸 에스테르;
비스-티오펜카르보닐옥시메틸 에스테르;
비스-2-푸로일옥시메틸 에스테르;
비스-3-푸로일옥시메틸 에스테르;
디페닐 에스테르;
비스-(2-메틸페닐) 에스테르;
비스-(2-메톡시페닐) 에스테르;
비스-(2-에톡시페닐) 에스테르;
비스-(4-메톡시페닐)에스테르;
비스-(3-브로모-4-메톡시벤질)에스테르;
비스-(4-아세톡시벤질)에스테르;
비스-(3,5-디메톡시-4-아세톡시벤질)에스테르;
비스-(3-메틸-4-아세톡시벤질)에스테르;
비스-(3-메톡시-4-아세톡시벤질)에스테르;
비스-(3-클로로-4-아세톡시벤질)에스테르;
비스-(시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(에틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(메틸옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(이소프로필티오카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(페닐옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(벤질옥시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(페닐티오카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(p-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(m-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(o-메톡시페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(o-메틸페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(p-클로로페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-(1,4-비페녹시카르보닐옥시메틸)에스테르;
비스-[(2-프탈이미도에틸)옥시카르보닐옥시메틸]에스테르;
비스-(6-히드록시-3,4-디티아)헥실 에스테르;
시클릭-(3,4-디티아헥산-1,6-디일)에스테르;
비스-(2-브로모에틸)에스테르;
비스-(2-아미노에틸)에스테르;
비스-(2-N,N-디아미노에틸)에스테르;
O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-*CH(Me)CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-*CH(Me)CO2Et),
O-페닐-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-페닐-[N-(1-메톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-C(Me)2CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(1-에톡시카르보닐-1-메틸)에틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-C(Me)2CO2Et).
상기 전구약에서, 탄소상의 별표(*)는 L-배열을 가리킨다.
O-페닐-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Et),
O-페닐-[N-(메톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh)(NH-CH2CO2Me),
O-(3-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(2-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(4-클로로페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et),
O-(4-아세트아미도페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et),
O-(2-에톡시카르보닐페닐)-[N-(에톡시카르보닐)메틸]포스포르아미데이트(-P(O)(OPh-2-CO2Et)(NH-CH2CO2Et).
R5가 티아졸릴, 옥사졸릴, 셀레나졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴인 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약이 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식 (i) 내지 (iv)이다.
바람직한 화합물은 하기 방식에 따라 상기 화학식 (i) 내지 (iv)의 A, B, X 및 Y' 잔기에 부여된 표시 번호에 의해 표 1에 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 A, B, X 및 Y'에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다. 하기 용어가 사용된다:Pr-c는 시클로프로필이고, Pr-n은 n-프로필이고, Pr-i는 이소프로필이고, Bu-n은 n-부틸이고, Bu-I는 이소부틸이고, Bu-c는 시클로부틸이고, Bu-s는 sec-부틸이고, Bu-t은 tert-부틸이고, 헥실-c는 시클로헥실이다.
변수 A는 7 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
A기가 하기 번호로 부여되어 있다.
변수 B는 각각 9 개의 상이한 치환기를 기재한 4 개의 군으로 나뉘어진다.
변수 B에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 3군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 4군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 X는 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
X 기가 하기 번호로 부여되어 있다:
X 기의 방향은 화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)에서 헤테로사이클로부터 인 원자로 향하도록 정의된다.
변수 Y'는 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
Y'기가 하기 번호로 부여되어 있다:
따라서, Y'로서 -S-를 갖는 화학식 (i)의 표 1에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 티아졸릴을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 변수 B에 대해 1군을 사용하여 2.6.1.1로서 명명된 화합물은 A로서 -NH2를, B로서 -Pr-c를, X로서 푸란-2,5-디일 및 Y'로서 -S-를 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 화합물 3.27로서 실시예 3에서 제조된 2-아미노-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸이다. 유사하게는, Y'로서 -O-를 갖는 화학식 (i)의 표 1에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 옥사졸릴을 갖는 화합물이다. 예를 들어, 변수 B에 대해 1군을 사용하여 화학식 (i)의 표 1에서 2.4.1.2로서 명명된 화합물은 실시예 10에서 화합물 10.2로서 제조된 2-아미노-5-프로필-4-[2-(포스포노)푸라닐]옥사졸의 구조를 갖는다. 유사하게는, Y'로서 -Se-를 갖는 화학식 (i)의 표 1에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 셀레나졸릴을 갖는 화합물이다. 따라서, 변수 B에 대해 1군을 사용하여 화학식 (i)의 표 1에서 2.3.1.3으로서 명명된 화합물은 실시예 3에서 화합물 3.72로서 제조된 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀레나졸의 구조를 갖는다.
마찬가지로, 변수 B에 대해 2군을 사용하여 화학식 (i)의 표 1에서 2.8.1.1으로서 명명된 화합물은 실시예 3에서 화합물 3.26으로서 제조된 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 구조를 갖는다. 변수 B에 대해 3군을 사용하여 화학식 (i)의 표 1에서 2.9.1.1으로서 명명된 화합물은 화합물 3.1로서 실시예 3에서 제조된 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 구조를 갖는다.
변수 B에 대해 4군을 사용하여 화학식 (i)의 표 1에서 2.6.1.1으로서 명명된 화합물은 실시예 6에서 화합물 6.3으로서 제조된 2-아미노-5-(2-티에닐)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸이다.
화학식 (i), (ii), (iii) 및 (iv)의 화합물에서 변수 B에 대해 1 내지 4군을 사용하여 표 1에 명명된 화합물의 몇몇 예시적 실시 양태가 하기 표 2에 기재되어 있다.
R5가 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐인 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약이 바람직하다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식 (v) 내지 (ix)이다.
바람직한 화합물은 방식(A.B.X.D.E)에 따라 상기 화학식 (v) 내지 (ix)의 A, B, X, D 및 E에 부여된 표시 번호에 의해 표 3에 기재되어 있다. 화학식 (vi)의 화합물에 대해, D는 존재하지 않으며 번호 0으로서 표시되고, 화학식 (vii)의 화합물에 대해, E는 존재하지 않으며 번호 0으로서 표시되고, 화학식 (viii)의 화합물에 대해, B는 존재하지 않으며 번호 0으로서 표시된다. 예를 들어, 화학식 (vi)의 표 3에 명명된 모든 화합물은 A.B.X.0.E로서 부여되어 있고, 화학식 (vii)의 표 3에 명명된 모든 화합물은 A.B.X.D.0으로서 부여되어 있고, 화학식 (viii)의 표 3에 명명된 모든 화합물은 A.0.X.D.E로서 부여되어 있고, 화학식 (ix)의 표 3에 명명된 모든 화합물은 0.B.X.D.E로서 부여되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 A, B, X, D 및 E에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 A는 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
A기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B는 각각 8 개의 상이한 치환기를 기재한 4 개의 군으로 나뉘어진다.
변수 B에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 3군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 4군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 X는 각각 4 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다.
변수 X에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
X 기의 방향은 화학식 (v), (vi), (vii), (viii) 및 (ix)에서 헤테로사이클로부터 인 원자로 향하도록 정의되어 있다.
변수 X에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 D는 각각 8 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다.
D기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 D에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 E는 각각 4 개의 상이한 치환기를 기재한 3 개의 군으로 나뉘어진다.
변수 E에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 E에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 E에 대한 3군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
따라서, 각각의 변수 A, B, X, D 및 E의 1군으로부터 2.4.1.1.1로서 명명된 치환기를 갖는 화학식 (v)의 표 3에 명명된 화합물은 A로서 -NH2, B로서 -Pr-n, X로서 푸란-2,5-디일, D로서 -H 및 E로서 -H를 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 실시예 15에서 화합물 15.14로서 제조된 2-아미노-5-프로필-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘이다. 화학식 (v)의 표 3에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 피리디닐을 갖는 화합물이다. 유사하게는, 각각의 변수 A, B, X, D 및 E의 1군의 치환기를 사용하여 화학식 (v)의 표 3에서 2.1.1.1.3로서 명명된 화합물은 2-아미노-3-에틸-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘의 구조를 가지며 실시예 15에서 화합물 15.12로서 제조되었다.
화학식 (vi)의 표 3에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 피라지닐을 갖는 화합물이다. 화학식 (vi)의 표 3에 명명된 바람직한 피라지닐 화합물중 한 개는 2.1.1.0.4이다. 각 변수의 1군을 사용한 2.1.1.0.4는 2-아미노-3-프로필-6-[2-(포스포노)푸라닐]피라진의 구조를 가지며, 실시예 17에서 화합물 17.3으로서 제조되었다. 유사하게는, 화학식 (vii)의 표 3에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 피리미디닐을 갖는 화합물이다. 모든 1군의 변수를 사용하여 표 3에서 2.4.1.1.0으로서 명명된 화학식 (vii) 화합물은 2-아미노-5-프로필-6-[2-(포스포노)푸라닐]피리미딘의 구조를 가지며 실시예 16에서 화합물 16.1로서 제조되었다. 유사하게는, 화학식 (viii)의 표 3에 명명된 화합물은 화학식 I에서 R5로서 피리미디닐을 갖는 화합물이다. 따라서, 1군의 변수를 사용하여 표 3에서 1.0.1.1.1로서 명명된 화합물은 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘의 구조를 가지며 실시예 16에서 화합물 16.5로서 제조되었다.
화학식 (v), (vi), (vii), (viii) 및 (ix)의 화합물에서 변수 B에 대해 1 내지 4군, 변수 X에 대해 1 내지 2군, 변수 D에 대해 1 내지 2군 및 변수 E에 대해 1 내지 3군을 사용하여 표 3에서 명명된 화합물의 몇몇 예시적 실시 양태가 하기 표 4에 기재되어 있다.
또한, 표 3에 표시된 번호는 화학식 X의 바람직한 벤조티아졸 및 벤조옥사졸 화합물을 가리킨다. 이러한 바람직한 화합물은 하기 화학식 (x) 및 (xi)이다.
화학식 (x) 및 (xi)의 바람직한 화합물은 방식(B.X.A.D.E)에 따라 상기 화학식 (x) 내지 (xi)의 B, X, A, D 및 E에 부여된 표시 번호에 의해 표 3에 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 B, X, A, D 및 E에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 B는 각각 8 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다.
표 3에서 화학식 (x) 및 (xi)의 변수 B에 대한 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
화학식 (x) 및 (xi)에 대해 표 3에서 변수 B에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 B에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 X는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
X 기의 방향은 화학식 (x) 및 (xi)에서 헤테로사이클로부터 인 원자로 향하도록 정의된다.
변수 A는 하기 번호로 부여된 4 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 D는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 E는 하기 번호로 부여된 4 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
따라서, 변수 B에 대해 1군을 사용하여 표 3에서 1.1.2.1.1로서 명명된 화학식 (x)의 화합물은 B로서 -H, X로서 -OCH2-, A로서 -NH2, D로서 -H 및 E로서 -H를 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 실시예 34에서 화합물 34.2로서 제조된 2-아미노-4-포스포노메톡시벤조티아졸이다. 유사하게는, 변수 B에 대해 1군을 사용하여 표 3에서 1.2.2.1.1로서 명명된 화학식 (x)의 화합물은 B로서 -H, X로서 -SCH2-, A로서 -NH2, D로서 -H 및 E로서 -H를 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 실시예 46에서 화합물 46.1로서 제조된 2-아미노-4-포스포노메틸티오벤조티아졸이다.
마찬가지로, 변수 B에 대해 2군을 사용하여 표 3에서 8.1.2.1.1로서 명명된 화학식 (x)의 화합물은 실시예 37에서 화합물 37.4로서 제조된 2-아미노-7-에톡시카르보닐-4-포스포노메톡시벤조티아졸이다.
화학식 X의 바람직한 화합물의 예가 또한 표 5에 명명된 화합물의 제약상 허용되는 염 및 전구약을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 표 1에 표시된 번호는 하기 화학식 (xii) 및 (xiii)로 나타낸 화학식 I의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
상기 화학식 (xii) 및 (xiii)에서, Ar은 헤테로아릴을 포함한 아릴을 나타내고, R25로 치환되어 있다. 화학식 (xii) 및 (xiii)의 바람직한 화합물은방식(X.R5. R25.Ar)에 따라 상기 화학식 (xii) 및 (xiii)에서 X, R5, R25및 Ar에 부여된 번호로 나타낸 표 1에 기재되어 있다.
변수 X는 하기 번호로 부여된 7 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R5는 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R25는 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 Ar는 하기 번호로 부여된 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
각각의 번호가 화학식 (xii) 또는 (xiii)의 표 1에 기재된 화학식 (xii) 또는 (xiii)의 표 1에 명명된 화합물은 부분입체이성질체 혼합물 또는 단일 입체이성질체로서 생물학적 활성이기 때문에 입체화학을 표현하지 않고 나타낸다.
X, R5, R25및 Ar에 대한 변수를 사용하여 표 1에서 1.2.2.2로서 명명된 화학식 (xii)의 화합물은 X로서 푸란-2,5-디일, R5로서 4-(2-아미노-5-이소부틸)티아졸릴, R25로서 클로로 및 Ar로서 3-클로로페닐을 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 실시예 19에서 화합물 19.46(주 이성질체) 및 19.45(부 이성질체)로서 제조된 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸의 부분 입체이성질체이다.
또한, 표 3에 표시된 번호는 하기 화학식 (xiv) 및 (xv)에 나타낸 화학식 I의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
상기 화학식 (xiv) 및 (xv)의 화합물에서, Ar은 아릴 및 헤테로아릴을 나타내고, R25로 치환되어 있다. 화학식 (xiv) 및 (xv)의 바람직한 화합물은 방식(R5.R23.Ar.R25.X)에 따라 상기 화학식 (xiv) 및 (xv)에서 R5, R23, Ar, R25및 X에 부여된 번호로 나타낸 표 3에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 R5, R23, Ar, R25및 X에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여된다.
변수 R5는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R23은 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 Ar은 하기 번호로 부여된 4 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 R25는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 X는 하기 번호로 부여된 4 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
따라서, R5, R23, Ar, R25및 X에 대한 변수를 사용하여 표 3에서 2.7.2.2.1로서 명명된 화학식 (viv)의 화합물은 R5로서 4-(2-아미노-5-이소부틸)티아졸릴, R23으로서 -CH(Me)CO2Me, Ar로서 3-클로로페닐, R25로서 클로로 및 X로서 푸란-2,5-디일을 특정하는 것이며, 이러한 화합물은 실시예 31에서 화합물 31.6으로서 제조된 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스포노]푸라닐}티아졸이다.
또한, 표 3에 표시된 번호는 하기 화학식 (xvi) 및 (xvii)에 나타낸 화학식 I의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
상기 화학식 (xvi) 및 (xvii)의 화합물에서, Ar은 헤테로아릴을 포함하는 아릴을 나타내고, R24및 R25로 치환되어 있다. 화학식 (xvi) 및 (xvii)의 바람직한 화합물은 방식 (R24.R25.Ar.R5.R23)에 따라 상기 화학식에서 R24, R25, Ar, R5및 R23에 부여된 번호로 나타낸 표 3에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 R24, R25, Ar, R5및 R23에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 R24는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R25는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 Ar은 각각 4 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다. 변수 Ar에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 Ar에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 R5는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 R23은 각각 4 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다.변수 R23에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 R23에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 R5는 하기 번호로 부여된 8 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 X는 하기 번호로 부여된 4 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
또한, 하기 전구약 화학식 (xi)에 나타낸 화학식 I의 화합물의 바람직한 전구약의 예가 표 6에 명명되어 있다.
R5-X-P'
화학식 (xix)의 바람직한 화합물은 방식(P'.R5.X.)에 따라 상기 화학식 (xix)에서 P', R5및 X에 부여된 번호로 나타낸 표 6에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 P', R5및 X에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 P'은 각각 7 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다. 변수 P'에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 P'에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 R5는 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 X는 하기 번호로 부여된 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
또한, 표 1에 표시된 번호는 하기 화학식 (xx)에 나타낸 화학식 X의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
상기 화학식 (xx)에서, Ar은 헤테로아릴을 포함하는 아릴을 나타내고, R25로치환되어 있다. 화학식 (xx)의 바람직한 화합물은 방식 (Ar'.R25.R23.Ar)에 따라 Ar', R25, R23및 Ar에 부여된 번호로 나타낸 표 1에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 Ar', R25, R23및 Ar(여기서, R25는 Ar에 결합된 치환기임)에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 Ar'은 하기 번호로 부여된 7 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R25는 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 R23은 하기 번호로 부여된 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 Ar은 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
또한, 표 6에 표시된 번호는 하기 화학식 (xxi)에 나타낸 화학식 X의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
상기 화학식 (xxi)에서, Ar은 헤테로아릴을 포함하는 아릴을 나타내고, R25로 치환되어 있다. 화학식 (xxi)의 바람직한 화합물은 방식 (Ar'.R25.Ar)에 따라 Ar', R25및 Ar에 부여된 번호로 나타낸 표 6에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 Ar', R25및 Ar에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 Ar'은 하기 번호로 부여된 7 개의 상이한 치환기로부터 선택된다:
변수 R25는 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 Ar은 하기 번호로 부여된 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
또한, 표 6에 표시된 번호는 하기 화학식 (xxii)에 나타낸 화학식 X의 화합물의 바람직한 전구약을 나타낸다.
화학식 (xxii)의 바람직한 화합물은 방식(P'.R'.R")에 따라 P', R' 및 R"에 부여된 번호로 나타낸 표 6에서 기재되어 있다. 각각의 잔기에 대해, 구조식이 P', R' 및 R"에 대해 하기 표에 나타낸 번호에 부여되어 있다.
변수 P'은 각각 7 개의 상이한 치환기를 기재한 2 개의 군으로 나뉘어진다. 변수 P'에 대한 1군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다.
변수 P'에 대한 2군의 치환기가 하기 번호로 부여되어 있다:
변수 R'은 하기 번호로 부여된 9 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
변수 R"은 하기 번호로 부여된 6 개의 상이한 치환기로부터 선택된다.
섹션 1
화학식 Ⅰ의 화합물들의 합성
본 발명에 의한 화합물의 합성은 전형적으로 하기 일반적인 단계의 일부 또는 전체를 포함한다: (1) 포스포네이트 전구약의 제조; (2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호; (3) 헤테로사이클의 변형; (4) 포스포네이트 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링; (5) 헤테로사이클의 구축; (6) 존재하는 포스포네이트기에 의한 헤테로사이클 구축을 위한 폐환반응 및 (7) 유용한 중간체의 제조. 이들 단계는 R5가 5-원 헤테로방향족 고리인 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 하기 반응식으로 예시된다. R5가 6-원 헤테로방향족 고리 또는 기타 헤테로방향족고리인 화학식 Ⅰ의 화합물은 유사한 방법으로 제조된다. 본 방법은 또한, Y기 모두가 -O가 아닌 화학식 Ⅰ의 화합물에 일반적으로 적용가능하다.
(1) 포스포네이트 전구약의 제조
전구약은 합성의 상이한 단계에서 도입될 수 있다. 이들 전구약의 대부분은 그들의 경향 때문에 화학식 2의 포스폰산으로부터 주로 만들어진다. 유리하게는, 이들 전구약은 초기 단계에서 유도될 수 있되, 단, 다음 단계에서 반응 조건을 견딜 수 있어야 한다.
화학식 2의 화합물은 친핵성 치환 반응 조건 하에 친전자성기 (예를 들어 알킬 할라이드, 알킬 술포네이트 등)로 알킬화되어, 포스포네이트 에스테르를 수득할 수 있다. 예를 들면, R1이 아실옥시알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물이, 적절한 용매, 예를 들어 1,1-디메틸 포름아미드 ("DMF") (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857) 중에서, 적절한 염기 (예, N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복사미딘, 트리에틸아민, 후니그(Hunig's) 염기 등)의 존재 하에, 적당한 아실옥시알킬 할라이드 (예, Cl, Br, I; Elhaddadi, et al Phosphorus Sulfur, 1990, 54 (1-4): 143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62)에 의한 화학식 2의 화합물의 직접적인 알킬화를 통해 합성될 수 있다. 이들 아실옥시알킬 할라이드의 카르복실레이트 성분에는 아세테이트, 프로피오네이트, 이소부티레이트, 피발레이트, 벤조에이트, 및 기타 카르복실레이트가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절하게는, 추가의 변형, 예를 들어 니트로기의 산화가 이들 아실옥시알킬 포스포네이트 에스테르의 형성 후에 도모될 수 있다. 예를 들면, A가 NO2기인 화학식 3의 화합물이 적절한 환원 조건 (Dickson, et al, J. Med. Chem., 1996, 39: 661; Iyer, et al, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12: 118) 하에, A가 H2N-기인 화학식 3의 화합물로 전환될 수 있다. 이들 방법은 R1이 3-프탈리딜, 2-옥소-4,5-디데히드로-1,3-디옥솔란메틸, 또는 2-옥소테트라히드로푸란-5-일기인 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 전구약의 또다른 형태의 합성으로 발전될 수 있다 (Biller et al., US 제5,157,027호; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995,38: 1372; Starrett, et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1). N,N-디메틸포름아미드 디알킬 아세탈은 또한 알킬레이트 포스폰산에 사용될 수 있다 (Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853). R1이 시클릭 카르보네이트, 락톤 또는 프탈리딜기인 화학식 Ⅰ의 화합물이 또한 적절한 염기 (예, NaH 또는 디이소프로필에틸아민, Biller et al., US 제5,157,027호; Serafinowska et al., J. Med. Chem.1995, 38: 1372; Starrett, et al., J. Med. Chem. 1994, 37:1857; Martin et al.,J. Pharm. Sci. 1987, 76: 180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; EPO 0632048A1)의 존재 하에 적절한 할라이드에 의한 유리 포스폰산의 직접적인 알킬화를 통해 합성될 수 있다.
별법으로, 이들 포스포네이트 전구약은 또한 알콜 (Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853)과 상응하는 디클로로포스포네이트의 반응에 의해 합성될 수 있다. 예를 들면, 염기 (예, 피리딘, 트리에틸아민 등)의 존재 하의 디클로로포스포네이트와 치환된 페놀 및 아르알킬 알콜의 반응은 R1이 아릴기(Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39:4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38: 1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 498) 또는 아릴알킬기(Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38: 2345)인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다. 디술피드 함유 전구약 (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22: 155) 또한 정상적인 조건 하에 디클로로포스포네이트 및 2-히드록시에틸 디술피드로부터 제조될 수 있다. 디클로로포스포네이트 또한 전구약로서 다양한 포스포르아미드 제조에 유용하다. 예를 들면, 디클로로포스포네이트의 암모니아로의 처리는 모노포스폰아미드 및 디포스폰아미드 양자 모두를 수득하며; 디클로로포스포네이트의 1-아미노-3-프로판올로의 처리는 시클릭 1,3-프로필포스폰아미드를 수득하며; 클로로포스포네이트 모노페닐 에스테르의 적절한 염기의 존재 하 아미노산 에스테르로의 처리는 치환된 모노페닐 모노포스폰아미데이트를 수득한다.
상기 반응성 디클로로포스포네이트는 상응하는 포스폰산과 염소화제 (티오닐 클로라이드: Starrett, et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, 옥살릴 클로라이드: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261, 및 오염화인: Quast et al., Synthesis, 1974, 490)로부터 생성될 수 있다. 별법으로, 디클로로포스포네이트는 또한 상응하는 디실릴 포스포네이트 에스테르 (Bhongle et al., Synth.Commun., 1987, 17, 1071) 또는 디알킬 포스포네이트 에스테르 (Still et al., Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485)로부터 생성될 수 있다.
클로로포스포네이트 모노페닐 에스테르는 상기 기재된 디클로로포스포네이트 합성법을 사용하여 모노페닐 포스포네이트 에스테르로부터 제조될 수 있으며, 모노페닐 포스포네이트 에스테르는 상응하는 포스포네이트 에스테르로부터 염기 (예, 수산화나트륨) 가수분해를 통해 쉽게 제조될 수 있다. 별법으로, 디클로로포스포네이트의 1당량 페놀로의 처리 후, 적절한 염기 (예, 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 아민 (예, 알라닌 에틸 에스테르)를 첨가함으로써, 또한 모노페닐 모노포스폰아미데이트를 수득할 수 있다. 치환된 페놀 또는 기타 아릴-OH가 페놀 대신에 사용되는 경우, 이들 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 전구약로서 다양한 모노아릴 모노포스폰아미데이트의 합성에 유용하다.
또한, 이들 전구약은 미쓰노부 반응 (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52, 6331), 및 기타 커플링 반응 (예, 카르보디이미드 사용: Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59: 1853; Casara et al.,Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi et al., Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189, 및 벤조트리아졸릴옥시트리스 (디메틸아미노)포스포늄 염: Campagne et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743)을 사용하여 제조될 수 있다.
R1은 또한, 다음 반응 단계와 양립가능한 한 합성의 초기 단계에 도입될 수 있다. 예를 들면, R1이 아릴기인 화학식 Ⅰ의 화합물이 2-푸라닐 헤테로사이클의 금속화 (예, LDA 사용) 후, 디아릴 클로로포스페이트로 음이온을 트랩핑함으로써 제조될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학적으로 결합된 혼합 에스테르를 포함하는 혼합 포스포네이트 에스테르(예, 페닐 및 벤질 에스테르, 또는 페닐 및 아실옥시알킬 에스테르), 예를 들어 문헌 [Meier et al.Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7: 99]에 의해 보고된 페닐 및 벤질 결합된 전구약일 수 있다.
시클릭 프로필 포스포네이트 에스테르는 치환된 1,3-프로판디올과 상응하는 디클로로포스포네이트의 반응 또는 적절한 커플링제 (예, DCC, EDCI, pyBOP: Hoffmann,Synthesis, 1988, 62)를 사용한 커플링 반응 중 하나에 의해 합성될 수 있다. 1,3-프로판디올에 유용한 이들 방법 중 일부가 하기에 논의된다.
1,3-프로판디올의 합성
다양한 방법이, (ⅰ) 1-치환된, (ⅱ) 2-치환된, (ⅲ) 1,2- 또는 1,3-고리화 1,3-프로판디올과 같은 1,3-프로판디올 제조에 사용될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물의 전구약 부분 상의 치환기 (예, 1,3-프로판디올기 상의 치환기)는 이들 디올의 합성 동안 또는 화학식 2의 화합물의 합성 후에 도입 또는 변형될 수 있다.
(ⅰ) 1-치환된 1,3-프로판디올
본 발명의 화합물 합성에 유용한 1,3-프로판디올은 다양한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 1-히드록시프로판-3-알에 아릴 그리냐드를 첨가하여 1-아릴-치환된 1,3-프로판디올을 수득한다 (경로 a). 이 방법은 다양한 아릴 할라이드의 1-아릴치환된-1,3-프로판디올 (Coppi et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911)로의 전환에 적절하다. 아릴 할라이드의 1-치환된 1,3-프로판디올로의 전환은 또한 핵 반응 (예, 1,3-디옥스-4-엔에 의한 커플링) 후, 환원 및 연속 가수분해 반응 (Sakamoto et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845)을 사용하여 수득될 수 있다. 다양한 방향족 알데히드 또한 알케닐 그리냐드 첨가 반응 후, 붕화수소화-산화 반응을 사용하여 1-치환된-1,3-프로판디올로 전환될 수 있다 (경로 b).
카르복실산 유도체 (예, tert-부틸 아세테이트)와 알데히드의 에놀레이트 (예, 리튬, 붕소, 주석 에놀레이트)간의 알돌 반응, 및 이들 반응 (예, 에반스 알돌 반응)은 키랄 1,3-프로판디올의 비대칭 합성에 특히 유용하다. 예를 들면, t-부틸 아세테이트와 방향족 알데히드의 메탈 에놀레이트의 반응 후, 에스테르의 환원 (경로 e)은 1,3-프로판디올을 수득한다 (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). 별법으로, 공지된 방법을 사용한 신나밀 알콜의 에폭시화 (예, 샤프리스 에폭시화 및 기타 비대칭 에폭시화 반응) 후, 환원 반응 (예, Red-Al 사용)은 다양한 1,3-프로판디올을 수득한다 (경로 c). 거울이성질체적으로 순수한 1,3-프로판디올은 3-히드록시-케톤의 비대칭 환원 반응 (예, 키랄 보란 환원)을 통해 수득할 수 있다 (Ramachandran et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 761). 별법으로, 다양한 방법 (예, 효소법 또는 화학법)을 사용한 라세믹 1,3-프로판디올의 분해 또한 거울상이성질체적으로 순수한 1,3-프로판디올을 수득할 수 있다. 1-헤테로아릴 치환기 (예, 피리딜, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐)와 프로판-3-올은 N-옥시드 형성 반응 후, 아세트 무수물 조건하에서 재배열 반응을 사용하여, 산소화하여 1-치환된 1,3-프로판디올을 수득할 수 있다 (경로 d) (Yamamoto et al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).
(ⅱ) 2-치환된 1,3-프로판디올:
화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용한 각종 1,3-프로판디올이 통상의 화학법 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989)을 사용하여 다양한 기타 1,3-프로판디올 (예, 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올)로부터 제조될 수 있다.
예를 들면, 공지된 조건 하에 트리알콕시카르보닐메탄의 환원은 완전한 환원 (경로 a)을 통해 트리올, 또는 에스테르기의 한 개의 선택적인 가수분해 후, 2 개의 잔여 기타 에스테르기의 환원을 통해 비스(히드록시메틸)아세트산을 수득한다.니트로트리올 또한 환원 제거 (경로 b)를 통해 트리올을 수득하는 것으로 공지되어 있다 (Latour et al., Synthesis, 1987, 8, 742). 또한, 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올은 공지된 화학법 (Greene et al., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990)을 사용하여, 아실 클로라이드 또는 알킬 클로로포르메이트 (예, 아세틸 클로라이드 또는 메틸 클로로포르메이트)를 사용하여, 모노 아실화 유도체 (예, 아세틸, 메톡시카르보닐)로 전환될 수 있다 (경로 d). 기타 작용기 조작이 또한 알데히드로 2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올의 한 개의 히드록실메틸기의 산화 후, 아릴 그리냐드를 첨가시켜 (경로 c) 1,3-프로판디올을 제조하는데 사용될 수 있다. 알데히드 또한 환원 아민화 반응 (경로 e)을 통해 알킬 아민으로 전환될 수 있다.
(ⅲ) 고리화 1,3-프로판 디올:
V 및 Z 또는 V 및 W가 4 개의 탄소를 통하여 결합되어 고리를 형성하는 화학식 Ⅰ의 화합물이 1,3-시클로헥산디올로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 시스, 시스-1,3,5-시클로헥산트리올은 (섹션 (ⅱ)에 기재된 바와 같이) 변형되어, R1및 R1이 함께(식 중, V 및 W는 3 개의 원자를 통하여 결합되어 히드록시기로 치환된 탄소원자 6 개를 함유하는 시클릭기를 형성)인 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 유용한 다양한 기타 1,3,5-시클로헥산트리올을 수득할 수 있다. 이러한 변형은 시클릭 포스포네이트 1,3-프로판디올 에스테르의 형성 이전 또는 이후에 수행될 수 있다. 다양한 1,3-시클로헥산디올이 딜즈-알더 반응 (예, 피론을 디엔으로서 사용: Posner et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295)을 사용하여 또한 제조될 수 있다. 2-히드록시메틸시클로헥산올 및 2-히드록시메틸시클로펜탄올이 R1및 R1이 함께(식 중, V 및 Z는 2 또는 3 개의 원자를 통하여 결합되어 탄소원자 5 또는 6 개를 함유하는 시클릭기를 형성)인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용하다. 1,3-시클로헥산디올 유도체는 또한 기타 시클로 첨가 반응 방법학을 통해 제조될 수 있다. 예를 들면, 니트릴 옥시드 및 올레핀의 시클로 첨가 반응으로부터의 시클로 부가물은 공지된 화학법 (Curran et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023)을 사용하여, 1,3-프로판디올 (1,3-시클로헥산디올, 2-히드록시메틸시클로헥산올 및 2-히드록시메틸시클로펜탄올을 포함)으로 부가 전환될 수 있는 2-케토에탄올 유도체로 전환될 수 있다. 별법으로, 1,3-시클로헥산디올에 대한 전구체가 퀸산으로부터 제조될 수 있다 (Rao et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).
(2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호
R1이 H인 화학식 Ⅰ의 화합물은 공지된 포스페이트 및 포스포네이트 에스테르 절단 조건 하에 포스포네이트 에스테르로부터 제조될 수 있다. 실릴 할라이드는 일반적으로 다양한 포스포네이트 에스테르의 절단에 사용되며, 생성된 실릴 포스포네이트 에스테르의 연속 중간 가수분해는 목적 포스폰산을 수득한다. 필요시, 산 스캐빈저 (예, 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔, 2,6-루티딘 등)가 산 불안정 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 상기 실릴 할라이드에는 클로로트리메틸실란 (Rabinowitz, J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), 및 브로모트리메틸실란 (McKenna, et al., Tetrahedron Lett., 1977, 155) 및 요오도트리메틸실란 (Blackburn, et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870)이 있다. 별법으로, 포스포네이트 에스테르는 강한 산성 조건 (예, Hbr 또는 HCl: Moffatt et al., US 특허 제3,524,846호, 1970) 하에 절단될 수 있다 . 이들 에스테르는 또한 할로겐화제 (예, 오염화인, 염화티오닐, BBr3: Pelchowicz et al., J. Chem. Soc.,1961, 238)로에스테르를 처리한 후, 수성 가수분해하여 제조된 디클로로포스포네이트를 통해 절단되어 포스폰산을 수득한다. 아릴 및 벤질 포스포네이트 에스테르는 수소첨가분해 조건 (Lejczak et al., Synthesis, 1982, 412, Elliott et al., J. Med. Chem., 1985, 28: 1208; Baddiley et al., Nature, 1953, 171: 76) 또는 금속 환원 조건 (Shafer et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118)하에 절단될 수 있다. 전기화학 (Shono et al., J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) 및 열분해 (Gupta et al., Synth. Commun., 1980, 10: 299)조건 또한 다양한 포스포네이트 에스테르 절단에 사용되어 왔다.
(3) 존재하는 헤테로사이클의 변형
개시된 화합물에 포함되는 헤테로사이클의 합성이 다양한 검토로 연구 및 기술된다 (섹션 4 참고). 화학식 4의 화합물의 합성 전에 이들 헤테로사이클에 존재하는 목적 치환기를 갖는 것이 유리하지만, 일부 경우에, 목적 치환기가 연속 반응과 양립하지 않고, 따라서 존재하는 헤테로사이클의 변형이 통상의 화학법 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991)을 사용한 합성 개요의 후기에 요구된다. 예를 들면, A, A" 또는 B가 할로 또는 시아노기인 화학식 Ⅰ의 화합물이 디아조늄기로의 전환 및 각종 구리 (Ⅰ) 염 (예, CuI, CuBr, CuCl, CuCN)과의 반응에 의해 상응하는 아민기로부터 제조될 수 있다. 할로겐 또한 다양한 헤테로사이클의 직접적인 할로겐화에 의해 유도될 수 있다. 예를 들면, 5-치환된-2-아미노티아졸이 각종 시약 (예, NIS, NBS, NCS)을 사용하여 2-아미노-5-할로티아졸로 전환될 수 있다. 헤테로아릴 할라이드 또한 유용한 중간체이며, 스즈끼, 핵 또는 스틸 반응 (Farina et al., Organic Reactions, Vol.50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki,Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985)와 같은 커플링 반응의 도움으로 전이 금속을 통해 기타 치환기 (예를 들어, A, A", B, B", C", D, D", E 및 E")로 쉽게 전환될 수 있다. A가 카르바모일기인 화학식 Ⅰ의 화합물 또한 다양한 아민과의 아미노분해를 통해 이들의 상응하는 알킬 카르복실레이트 에스테르로부터 제조될 수 있으며, 알킬 카르복실레이트의 통상의 에스테르 작용기 변형이 A가 -CH2OH기 또는 -CH2-할로기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하다. 헤테로사이클 (예, 2-브로모티아졸, 5-브로모티아졸)의 다양한 친핵성기 (예, HSMe, HOMe 등)에 의한 치환 반응이 상기 A, A", B 및 B"와 같은 치환기를 도입하는 또다른 방법을 나타낸다. 예를 들면, 2-클로로티아졸의 메탄티올로에 의한 치환이 상응하는 2-메틸티오티아졸을 수득한다.
필요시, 헤테로사이클 (예, 이미다졸, 1,2,4-트리아졸 및 1,2,3,4-테트라졸) 내에서 질소 원자의 알킬화가, 예를 들면, 표준 알킬화 반응 (알킬 할라이드, 아르알킬 할라이드, 알킬 술포네이트 또는 아르알킬 술포네이트 사용) 또는 미쓰노부 반응(알콜 사용)을 사용하여 쉽게 수행될 수 있다.
(4) 포스포네이트 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링
본 발명에 개시된 실행가능한 화합물은 포스포네이트 디에스테르 성분에 의한 헤테로사이클 커플링을 수반하는 수렴성 합성 경로를 통해 유리하게 제조될 수 있다.
스틸 또는 스즈끼 반응과 같은 전이 금속 촉매된 커플링 반응이 화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 특히 적절하다. 팔라듐 촉매된 반응 조건 (Farina et al., Organic Reactions, Vol.50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419) 하의, 헤테로아릴 할라이드 또는 트리플레이트 (예, 2-브로모피리딘) 및 M-PO3R' (여기서, M은 2-(5-트리부틸스타닐)푸라닐 또는 2-(5-보로닐)푸라닐기) 사이의 반응은 X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 이들 반응의 커플링 짝의 특성은 또한 역으로 될 수 있음이 도모된다 (예, 할로-X-P(O)(O-알킬)2에 의한 트리알킬스타닐 또는 보로닐 헤테로사이클의 커플링). 오르가노스탄 및 알케닐 할라이드 또는 알케닐 트리플레이트간의 기타 커플링 반응 또한, X가 알케닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 사용될 수 있는 것으로 보고되어 있다. 핵 반응이 X가 알키닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 사용될 수 있다 (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). 이들 반응은 특히 다수의 할로겐화 헤테로사이클의 이용가능성이 제공된 화학식 Ⅰ의 화합물의 R5로서 다양한 헤테로방향족의 합성에 적절하며, 이들 반응은 특히 평행 반응 (예, 고체상 합성(Bunin, B.A., The Combinatorial Index; Academic Press; San Diego, 1998) 또는 용액상 (Flynn, D.L. et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367) 중에서의 조합 반응)에적절하며, 다량의 조합 라이브러리를 생성한다. 예를 들면, 에틸 5-요오도-2-푸라닐포스포네이트가 적절한 커플링 반응 조건 하에 왕 수지에 커플링될 수 있다. 수지 커플링된 5-요오도-2-[5-(O-에틸-O-왕 수지)포스포노]푸란은 평행 방법으로, 오르가노보란 및 오르가노틴에 의한 전이 금속 촉매된 (상기 기재된 바와 같은) 스즈끼 및 스틸 반응을 수행하여, X가 푸란-2,5-디일인 화학식 3의 화합물의 라이브러리를 제공할 수 있다.
치환 반응은 포스포네이트 디에스테르 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링에 유용하다. 예를 들면, 시아누르 클로라이드가 디알킬 머캅토알킬포스포네이트 또는 디알킬 아미노알킬 포스포네이트로 치환될 수 있어, R5가 1,3,5 트리아진이며, X가 알킬티오 또는 알킬아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 알킬화 반응은 또한 포스포네이트 디에스테르 성분에 의한 헤테로사이클의 커플링에 사용된다. 예를 들면, 헤테로방향족 티올 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-티올)이 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2)로 알킬화될 수 있어, X가 알킬티오기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 또다른 양태에서, 헤테로방향족 카르복실산 (예, 티아졸-4-카르복실산)의 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2)에 의한 알킬화 반응이 X가 알콕시카르보닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하는 한편, 헤테로방향족 티오카르복실산 (예, 티아졸-4-티오카르복실산)의 디알킬 메틸포스포네이트 유도체 (예, ICH2P(O)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2)에 의한 알킬화 반응은 X가 알킬티오카르보닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다. 할로알킬 헤테로사이클 (예, 4-할로알킬티아졸)의 포스포네이트기 (디에틸 히드록시메틸포스포네이트)를 함유하는 친핵성기에 의한 치환은 X가 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용하다. 예를 들면, X가 -CH2OCH2-기인 화학식 Ⅰ의 화합물은 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 및 적절한 염기 (예, 수소화나트륨)를 사용하여 2-클로로메틸피리딘 또는 4-클로로메틸티아졸로부터 제조될 수 있다. 치환 반응을 위한 친핵성기 및 친전자성기의 특성을 역으로 하는 것이 가능하며, 즉 할로알킬- 및/또는 술포닐알킬포스포네이트 에스테르가 친핵성기 (예, 2-히드록시알킬피리딘, 2-머캅토알킬피리딘 또는 4-히드록시알킬옥사졸)을 함유하는 헤테로사이클로 치환될 수 있다.
공지된 아미드 결합 형성 반응 (예, 아실 할라이드법, 혼합 무수물 법, 카르보디이미드법) 또한 포스포네이트 디에스테르 성분에 의해 헤테로방향족 카르복실산을 커플링하여, X가 알킬아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 티아졸-4-카르복실산의 디알킬 아미노알킬포스포네이트 또는 디알킬 히드록시알킬포스포네이트에 의한 커플링은 R5가 티아졸이며, X가 알킬아미노카르보닐 또는 알콕시카르보닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 별법으로, 커플링 짝의 특성은 역으로 되어, X가 알킬카르보닐아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 2-아미노티아졸은 이들 반응 조건 하에, (RO)2P(O)-알킬-CO2H (예, 디에틸포스포노아세트산)에 의해커플링되어 R5가 티아졸이며, X가 알킬카르보닐아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다. 이들 반응은 또한 고체상 또는 용액상 중에서 조합 화학법을 통한 화합물 라이브러리의 평행 합성에 유용하다. 예를 들면, HOCH2P(O)(OEt)(O-수지), H2NCH2P(O)(OEt)(O-수지) 및 HOOCCH2P(O)(OEt)(O-수지) (공지된 방법에 따라 제조)가 상기 기재된 반응을 사용하여, 다양한 헤테로사이클로 커플링되어 X가 -C(O)OCH2- 또는 -C(O)NHCH2- 또는 -NHC(O)CH2-인 화학식 3의 화합물의 라이브러리를 수득한다.
재배열 반응이 또한 본 발명에서 보호되는 화합물 제조에 사용될 수 있다. 예를 들면, 디알킬 히드록시알킬포스포네이트 또는 디알킬 아미노알킬포스포네이트의 존재 하에 티아졸-4-카르복실산의 커티우스 재배열 반응은 X가 알킬아미노카르보닐아미노 또는 알콕시카르보닐아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다. 이들 반응은 또한 화학식 3의 화합물의 다양한 라이브러리의 조합 합성에 적용될 수 있다. 예를 들면, 헤테로시클릭 카르복실산과 HOCH2P(O)(OEt)(O-수지) 또는 H2NCH2P(O)(OEt)(O-수지)의 커티우스 재배열 반응은 X가 -NHC(O)OCH2- 또는 -NHC(O)NHCH2-인 화학식 Ⅰ의 화합물의 라이브러리를 생성할 수 있다.
X가 알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물에 있어서, 포스포네이트기가 미카엘리스-아부조프 반응 (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81:415), 미카엘리스-벡커 반응 (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348:55) 및 친전자성기 (예를 들어 알데히드, 케톤, 아실 할라이드, 이민 및 기타 카르보닐 유도체)에 인의 첨가 반응과 같은 기타 통상의 포스포네이트 형성 방법을 사용하여 도입될 수 있다.
포스포네이트 성분은 또한 리튬화 반응을 통해 도입될 수 있다. 예를 들면, 적절한 염기를 사용한 2-에티닐피리딘의 리튬화 후, 이와 같이 생성된 음이온을 디알킬 클로로포스포네이트로 트랩핑하여, R5가 피리딜이고, X가 1-(2-포스포노)에티닐기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다.
(5) 헤테로사이클의 구축
존재하는 헤테로사이클이 화학식 Ⅰ의 합성에 유용하지만, 필요시, 헤테로사이클은 본 발명의 화합물을 생성하도록 구축될 수 있으며, 일부 경우에, 특정 화합물 제조에 바람직하다. 헤테로사이클의 구축은 다양한 반응 조건을 사용하는 문헌 (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman hall, London, 1995; Boger, Weinreb, Hetero Diels-Alder Methology In Organic Synthesis; Academic Press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wiley, New York, 1984; Katritzsky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry; Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York) 에 잘 기재되어 있다. 본 발명의 화합물 제조에 유용한 일부 방법은 하기 논의되는 실시예로서 주어진다.
(ⅰ) 티아졸 고리계의 구축
본 발명에 유용한 티아졸은 다양하게 기재된 고리 형성 반응 (Metzger, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979)을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 티오아미드(예, 티오아세트아미드, 티오우레아) 및 α-할로카르보닐 화합물 (예를 들어, α-할로케톤, α-할로알데히드)의 고리화 반응이 티아졸 고리계 구축에 특히 유용하다. 예를 들면, 티오우레아와 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란 간의 고리화 반응은 R5가 티아졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하며; 티오우레아와 브로모피루베이트 알킬 에스테르 간의 고리화 반응은 R5가 티아졸이며, X가 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐아미노 또는 알콕시아카르보닐아미노기인 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 유용한 2-아미노-4-알콕시카르보닐티아졸을 수득한다. 티오아미드는 문헌 (Trost,Comprehensive organic synthesis, Vol. 6,; Pergamon press, New York, 1991, pp 419-434)에 보고된 반응을 사용하여 제조될 수 있으며, α-할로카르보닐 화합물은 종래의 반응 (Larock, Comprehensive organic tranformations, VCH, New York, 1989)을 통해 쉽게 수득가능하다. 예를 들면, 아미드는 라베슨 시약 또는 P2S5을 사용하여 티오아미드로 전환될 수 있으며, 케톤은 다양한 할로겐화 시약 (예, NBS, CuBr2)을 사용하여 할로겐화될 수 있다.
(ⅱ) 옥사졸 고리계의 구축
본 발명에 유용한 옥사졸은 문헌 (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986)의 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이소시아나이드 (예, 토실메틸이소시아나이드)와 카르보닐 화합물 (예, 알데히드 및 아실 클로라이드)의 반응이 옥사졸 고리계를 구축하는데 사용될 수 있다 (van Leusen et al., Tetrahedron Lett., 1972, 2369). 별법으로, 아미드 (예, 요소, 카르복사미드) 및 α-할로카르보닐 화합물의 고리화 반응이 옥사졸 고리계의 구축에 통상 사용된다. 예를 들면, 요소 및 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 반응은 R5가 옥사졸이고, A가 아미노기이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하다. 아민과 이미데이트의 반응 또한 옥사졸 고리계 구축에 사용된다 (Meyers et al., J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111).
(ⅲ) 피리딘 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 피리딘은 다양한 공지된 합성 방법 (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984)을 사용하여 제조될 수 있다. 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물은 암모니아 또는 암모니아를 생성할 수 있는 화합물과 반응하여 피리딘으로 쉽게 탈수소화되는 1,4-디히드로피리딘을 제조할 수 있다. 불포화 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물 (예, 피릴륨 이온)이 암모니아와의 반응에 사용되는 경우, 피리딘이 직접적으로 생성될 수 있다. 1,5-디카르보닐 화합물 또는 이들의 등가물은 종래 화학법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 1,5-디케톤이 다수의 경로, 예를 들어 에놀레이트의 에논 (또는 전구체 마니히 염기 (Gill et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923))에의 마이클 첨가, 시클로펜텐 전구체의 오존분해, 또는 3-메톡시알릴 알콜과 실릴 에놀 에테르의 반응 (Duhamel et al., Tetrahedron, 1986, 42, 4777)을 통해 수득가능하다. 카르보닐 카본의 한 개가 산 산화 상태면, 이러한 종류의 반응은 2-할로피리딘 (Isler et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) 또는 2-아미노피리딘 (Vorbruggen et al., Chem. Ber., 1984, 117, 1523)으로 쉽게 전환될 수 있는 2-피리돈을 제조한다. 별법으로, 피리딘은 전형적인 한쯔슈 반응 (Bossart et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762)을 통해 알데히드, 1,3-디카르보닐 화합물 및 암모니아로부터 제조될 수 있다. 1,3-디카르보닐 화합물 (또는 이들의 등가물)과 3-아미노 에논 또는 3-아미노-니트릴의 반응 또한 피리딘 제조에 사용될 수 있다(예를 들어 구아레스치 합성, Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. Ⅳ, 1963, 210). 1,3-디카르보닐 화합물은 상응하는 1,3-디올 또는 알돌 반응 생성물에 대한 산화 반응을 통해 제조될 수 있다 (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). 시클로 첨가 반응은 또한 피리딘 합성, 예를 들면, 옥사졸 및 알켄 간의 시클로 첨가 반응 (Naito et al., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) 및 1,2,4-트리아진과 엔아민 간의 딜즈-알더 반응 (Borger et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179)에 사용되었다.
(ⅳ) 피리미딘 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 피리미딘 고리계는 쉽게 구입가능하다(Brown, The pyrimidines; Wiely, New York, 1994). 피리미딘 합성의 하나의 방법은 1,3-디카르보닐 성분 (또는 이의 등가물)과 N-C-N 단편과의 커플링을 포함한다. N-C-N 성분-요소 (Sherman et al., Org. Synth., Coll. Vol. Ⅳ, 1963, 247), 아미딘 (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) 또는 구아니딘 (Burgess, Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllen., J. Org. Synth., Coll. Vol.Ⅳ, 1963, 245)-의 선택은 피리미딘 생성물 내의 C-2에서 치환을 결정한다. 이 방법은 다양한 A기를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 특히 유용하다. 또다른 방법에서, 피리미딘은 1,3,5-트리아진과 엔아민 또는 인아민 간의 아자-딜즈-알더 반응과 같은 시클로 첨가 반응을 통해 제조될 수 있다 (Borger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 및 본원에서 인용된 문헌).
(ⅴ) 이미다졸 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 이미다졸은 각종 상이한 합성 방법학을 사용하여 쉽게 제조될 수 있다. 다양한 고리화 반응은 일반적으로 아미딘 및 α-할로케톤 (Mallick et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252) 또는 α-히드록시케톤 (Shi et al., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623)간의 반응, 요소 및 α-할로케톤간의 반응, 및 알데히드 및 1,2-디카르보닐 화합물의 아민 존재 하의 반응과 같은 이미다졸 합성에 일반적으로 사용된다.
(ⅵ) 이속사졸 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 이속사졸은 다양한 방법학 (예를 들어 니트릴 옥시드와 알킨 또는 활성 메틸렌 화합물의 시클로 첨가 반응, 1,3-디카르보닐화합물 또는 α, β-아세틸렌 카르보닐 화합물 또는 α, β-디할로카르보닐 화합물 등의 옥심화)을 사용하여 쉽게 합성되어, 이속사졸 고리계 (Grunanger et al., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991)를 합성하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 알킨과 5-디에틸포스포노-2-클로로옥시이미도푸란의 염기 (예, 트리에틸아민, 후니그 염기, 피리딘)의 존재 하의 반응은 R5가 이속사졸이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용하다.
(ⅶ) 피라졸 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 피라졸은 다양한 방법 (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), 예를 들어 히드라진과 1,3-디카르보닐 화합물 또는 1,3-디카르보닐 등가물 (예, 카르보닐기의 한 개가 엔아민 또는 케탈 또는 아세탈로 마스킹됨) 간의 반응, 및 아크릴로니트릴에 히드라진 첨가 후 고리화 반응 (Dorn et al., Org. Synth., 1973, Coll., Vol. Ⅴ,39)를 사용하여 쉽게 제조된다. 2-(2-알킬-3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-5-디에틸포스포노푸란과 히드라진의 반응은 R5가 피라졸이며, X가 푸란-2,5-디일기이고 B"가 알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 유용하다.
(ⅷ) 1,2,4-트리아졸 고리계의 구축
화학식 Ⅰ의 화합물 합성에 유용한 1,2,4-트리아졸은 다양한 방법학 (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981)을 통해 쉽게 구입가능하다. 예를 들면, 히드라진과 이미데이트 또는 티오이미데이트 간의 반응 (Sui et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), 1,3,5-트리아진과 히드라진 간의 반응 (Grundmann et al., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037), 및 아미노구아니딘과 카르복실 에스테르 간의 반응 (Ried et al., Chem. Ber., 1968, 101, 2117)이 1,2,4-트리아졸 합성에 사용된다.
(6) 포스포네이트에 의한 헤테로사이클 구축을 위한 폐환반응
화학식 4의 화합물은 또한 포스포네이트 성분을 함유하는 전구체로부터 헤테로사이클 구축을 위한 폐환 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 티오우레아와 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 고리화 반응은 R5가 티아졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 I의 화합물 합성에 유용하다. 본 발명의 옥사졸은 또한 폐환 반응을 사용하여 제조될 수 있다. 이 경우, 요소 및 5-디에틸포스포노-2-[(-2-브로모-1-옥소)알킬]푸란의 반응은 R5가 옥사졸이며, A가 아미노기이고, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 I의 화합물의 합성에 유용하다. 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드, 알킬아민, 1,2-디케톤 및 암모늄 아세테이트 간의 반응은 R5가 이미다졸이며, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 I인 화합물 합성에 유용하다. 이러한 종류의 폐환 반응은 또한 본 발명에 유용한 피리딘 또는 피리미딘 합성에 사용될 수 있다. 예를 들면, 염기의 존재 하에, 5-디에틸포스포노-2-[3-디메틸아미노-2-알킬)아크릴로일]푸란 및 시아노아세트아미드의 반응은 5-알킬-3-시아노-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-피리돈 (Jain et al.,Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307)을 수득한다. 이들 2-피리돈의 상응하는 2-할로피리딘 (헤테로사이클의 변형을 위한 섹션 3에 인용된 문헌 참조)으로의 연속적인 전환은 R5가 피리딘이고, A가 할로기이며, X가 푸란-2,5-디일기이고, B가 알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다. 염기의 존재 하의 5-디에틸포스포노-2-[3-디메틸아미노-2-알킬)아크릴로일]푸란 및 아미딘의 반응은 5-알킬-6-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]피리미딘을 수득하며, 이는 R5가 피리미딘이고, X가 푸란-2,5-디일기이며, B가 알킬기인 화학식 Ⅰ의 화합물이다.
(7) 고리화 반응에 유용한 다양한 전구체의 제조
본 발명의 화합물의 합성에 요구되는 중간체는 문헌에 존재하는 방법 또는 존재하는 방법의 변형을 사용하여 일반적으로 제조된다. 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 일부 중간체의 합성을 본원에서 기재한다.
각종 아릴 포스포네이트 디알킬 에스테르가 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 특히 유용하다. 예를 들면, X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물이 각종 푸라닐 전구체로부터 제조될 수 있다. 기타 전구체의 합성이 이들 반응 단계의 일부 또는 전체를 따를 수 있고, 이들 반응의 일부 변형은 상이한 전구체를 요구할 수 있음이 도모된다. 5-디알킬포스포노-2-푸란카르보닐 화합물 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드, 5-디에틸포스포노-2-아세틸푸란)이 X가 푸란-2,5-디일기인 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 적절하다. 이들 중간체는 종래의 화학법, 예를 들어 리튬화 반응, 카르보닐기의 보호, 및 카르보닐기의 탈보호를 사용하여 푸란 또는푸란 유도체로부터 제조된다. 예를 들면, 공지된 방법을 사용한 푸란의 리튬화 (Gschwend Org. React. 1979, 26:1) 후에, 포스포릴화제 (예, CiPO3R2)의 첨가는 2-디알킬포스포노-푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)을 수득한다. 이 방법은 2-치환된 푸란 (예, 2-푸로산)에 제공되어 5-디알킬포스포노 2-치환된 푸란 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸로산)을 수득할 수 있다. 기타 아릴 포스포네이트 에스테르 또한 이들 접근 또는 이 접근의 변형을 사용하여 제조될 수 있음이 도모된다. 별법으로, 기타 방법, 예를 들어 아릴 할라이드 또는 트리플레이트의 전이 금속 촉매된 반응 (Balthazar et al., J. Org. Chem., 1980, 45: 5425; Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu et al., Synthesis, 1987, 726)이 아릴 포스포네이트 제조에 사용된다. 아릴 포스포네이트 에스테르는 또한 음이온성 재배열 조건 하에 아릴 포스페이트로부터 제조될 수 있다 (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel et al., Synthesis, 1991, 691). 디알킬 포스포네이트의 알칼리 금속 유도체와의 N-알콕시아릴 염은 헤테로아릴-2-포스포네이트 에스테르를 위한 또다른 일반적인 합성법을 제공한다 (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35: 4114).
이들 작용성기 (예, 알데히드)를 생성하는 공지된 기타 방법이 잘 도모될 수 있지만 (예, 알데히드 합성을 위한 Vilsmeier-Hack 반응, 또는 Reimer-Teimann 반응), 두번째 리튬화 단계가 아릴 포스포네이트 디알킬 에스테르 상에 두번째 기, 예를 들어 알데히드기, 트리알킬스타닐 또는 할로기를 혼입하는데 사용될 수 있다.두번째 리튬화 단계에서, 리튬화 방향족 고리는 목적 작용기 (예, DMF를 사용한 알데히드, HCO2R 등에 의해)을 직접적으로 생성하는 시약 또는 공지된 화학법을 사용하여 목적 작용기로 연속적으로 변형되는 기를 생성하는 시약 (예, 알콜, 에스테르, 니트릴, 알켄이 알데히드로 변형될 수 있음)으로 처리된다. 예를 들면, 정상적인 조건 (예, THF 중의 LDA) 하의 2-디알킬포스포노푸란 (예, 2-디에틸포스포노푸란)의 리튬화 후, 이와 같이 발생된 음이온을 친전자성기 (예, 트리부틸틴 클로라이드 또는 요오딘)으로 트랩핑하여, 5-작용성-2-디알킬포스포노푸란 (예, 5-트리부틸스타닐-2-디에틸포스포노푸란 또는 5-요오도-2-디에틸포스포노푸란)을 생성한다. 또한, 이들 연속 반응이 역으로 될 수 있는데, 즉, 알데히드기가 우선 혼입된 후, 포스포릴화 반응이 일어날 수 있다. 반응의 순서는 반응 조건 및 보호기에 의존한다. 포스포릴화 전에, 다수의 공지된 방법 (예, 아세탈, 아미날로서 알데히드의 보호; 케탈로서 케톤의 보호)을 사용하여 이들 작용기의 일부를 보호하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 보호된 작용기는 포스포릴화 후, 탈마스킹된다 (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York). 예를 들면, 2-푸르알데히드의 1,3-프로판디올 아세탈로서 보호 후, 리튬화 단계 (예를 들면, LDA 사용) 및 디알킬 클로로포스페이트 (예, 디에틸 클로로포스페이트)를 사용한 음이온의 트랩핑, 및 정상적인 탈보호 조건 하 아세탈 작용성의 연속적인 탈보호가 5-디알킬포스포노-2-푸르알데히드 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드)를 제조한다. 또다른 실시예는 하기 단계를 포함하는 5-케토-2-디알킬포스포노푸란의 제조이다: 프리델-크라프트 반응 조건 하에 푸란의 아실화로 2-푸란케톤 수득, 케탈(예, 1,3-프로판디올 시클릭 케탈)로서 케톤의 연속 보호 후, 상기한 바와 같은 리튬화 단계로 1,3-프로판디올 시클릭 케탈로서 케톤이 보호된 5-디알킬포스포노-2-푸란케톤 수득, 및 예를 들면, 산성 조건 하에 케탈의 최종 탈보호로 2-케토-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-아세틸-5-디에틸포스포노푸란)을 수득한다. 별법으로, 2-케토푸란은 2-트리알킬스타닐푸란 (예, 2-트리부틸스타닐푸란) 및 아실 클로라이드 (예, 아세틸 클로라이드, 이소부티릴 클로라이드) 간에 팔라듐 촉매된 반응에 의해 합성될 수 있다. 2-트리알킬스타닐푸란 (예, 2-트리부틸스타닐-5-디에틸포스포노푸란) 내에 존재하는 포스포네이트기를 갖는 것이 유리하다. 2-케토-5-디알킬포스포노푸란은 또한 5-디알킬포스포노-2-푸로산 (예, 5-디에틸포스포노-2-푸로산)으로부터 산의 상응하는 아실 클로라이드로의 전환 후, 그리냐드 시약의 첨가에 의해 제조될 수 있다.
상기 기재된 중간체의 일부는 기타 유용한 중간체의 합성에 또한 사용될 수 있다. 예를 들면, 2-케톤-5-디알킬포스포노푸란이 피라졸, 피리딘 또는 피리미딘 제조에 유용한 1,3-디카르보닐 유도체로 부가 전환될 수 있다. 2-케토-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-아세틸-5-디에틸포스포노푸란)과 디알킬포름아미드 디알킬 아세탈 (예, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈)의 반응은 2-(3-디알킬아미노-2-알킬-아크릴로일)-5-디알킬포스포노푸란 (예, 2-(3-디메틸아미노아크릴로일)-5-디에틸포스포노푸란)으로서 1,3-디카르보닐 등가물을 수득한다.
푸란 유도체의 합성을 위한 상기 기재된 방법들은 아릴 포스포네이트 에스테르 (예, 티에닐 포스포네이트 에스테르, 페닐 포스포네이트 에스테르 또는 피리딜 포스포네이트 에스테르)와 같은 다양한 기타 유용한 중간체의 합성에 직접적으로 또는 일부 변형하여 적용가능하다.
적용가능한 경우, 상기 기재된 합성 방법이 고체상 또는 용액 중에서 평행 합성에 적용가능하여 본 발명에 포함되는 FBPase 억제제의 신속한 SAR(구조 활성 관계) 조사를 제공하며, 이들 반응의 제공된 방법 발전이 성공적이다.
섹션 2
화학식 X의 화합물들의 합성
본 발명에 포함되는 화합물들의 합성은 전형적으로 (1) 포스포네이트 전구약의 제조; (2) 포스포네이트 에스테르의 탈보호; (3) 헤테로사이클의 구축; (4) 포스포네이트 성분의 도입; (5) 아닐린 유도체의 합성의 일반 단계를 포함한다. 단계 (1) 및 (2)는 섹션 1에서 논의되었으며, 단계 (3), 단계 (4) 및 단계 (5)에 대한 논의는 하기 주어진 바와 같다. 이들 방법은 또한 모든 Y기가 -O-가 아닌 화학식 X의 화합물 제조에 일반적으로 적용가능하다.
(3) 헤테로사이클의 구축
ⅰ. 벤조티아졸 고리계:
G"가 S인 화학식 3의 화합물, 즉 벤조티아졸은 문헌들에서 보고된 다양한 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법 중 두 가지가 하기에 논의되는 실시예로서 주어진다. 하나의 방법은 상업적으로 구입가능한 벤조티아졸 유도체를 변형하여 벤조티아졸 고리 상의 적절한 작용기를 제공하는 것이다. 또다른 방법은 다양한 아닐린 (예, 화학식 4의 화합물)의 고리화로 벤조티아졸 고리의 티아졸 부분을 구축하는 것이다. 예를 들면, G"=S, A=NH2, L2, E2, J2=H, X2=CH2O 및 R'=Et인화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입가능한 4-메톡시-2-아미노 티아졸로부터 연속적인 2단계: 티올 (예, EtSH) (McOmie, J. F. W.; et al., Org. Synth., Collect. Vol.V, 412, 1973)의 존재 하에, AlCl3또는 BBr3(Node M.; et al., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980)과 같은 시약에 의한 4-메톡시-2-아미노벤조티아졸의 4-히드록시-2-아미노벤조티아졸로의 변환 후, 극성 비양자성 용매 (예, DMF) 중에서, 적절한 염기 (예, NaH)의 존재 하에 디에틸포스포노메틸 트리플루오로메틸술포네이트 (Phillion, D.P,; et al., Tetrahedron Lett., 27, 1477-1484, 1986)에 의한 페놀기의 알킬화로 목적 화합물을 제공하는 것에 의해 제조될 수 있다.
몇가지 방법이 다양한 아닐린을 벤조티아졸로 전환하는데 사용될 수 있다 (Sprague, J. M.; Land, A. H. Heterocycle, Compd. 5, 506-12, 1957). 예를 들면, 2-아미노벤조티아졸 (A=NH2인 화학식 3)이 다양한 통상의 방법을 사용하여, W2=H인 화학식 4의 화합물의 고리화에 의해 제조될 수 있다. 하나의 방법은 KSCN과 CuSO4의 메탄올 내 혼합물로 적절히 치환된 아닐린을 처리함으로써 치환된 2-아미노벤조티아졸 (Ismail, I. A.,; Sharp, D.E; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980)을 수득하는 것을 포함한다. 별법으로, 2-아미노벤조티아졸 또한 아세트산 중에서 KSCN의 존재 하에 Br2의 처리에 의해 제조될 수 있다 (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 이 반응은 또한 연속적인 2 단계로 수행될 수 있다. 예를 들면, CHCl3중에서 Br2에 의한 치환된 페닐티오우레아의 처리는 치환된 2-아미노벤조티아졸을 수득한다 (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-아미노벤조티아졸은 또한 Ni 촉매 (NiCl2(PPh3)2) 존재 하에 오르토 요오도 아닐린을 티오우레아에 의해 축합함으로써 제조될 수 있다 (Takagi, K. Chem. Lett. 265-266, 1986).
벤조티아졸은 친전자성 방향족 치환을 수행하여 6-치환된 벤조티아졸 (Spargue, J.M.; Land, A. H. Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957)을 수득할 수 있다. 예를 들면, AcOH와 같은 극성 용매 중에서, 브롬에 의한 G"=S, A=NH2,L2,E2,J2=H, X2=CH2O, 및 R'=Et인 화학식 3의 브롬화가 E2=Br인 화학식 3의 화합물을 제공하였다.
또한, A가 할로, H, 알콕시, 알킬티오 또는 알킬인 화학식 3의 화합물이 상응하는 아미노 화합물로부터 제조될 수 있다 (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon Press, New York, 1991).
ⅱ. 벤족사졸:
G"=O인 화학식 3의 화합물, 즉 벤족사졸은 적절한 시약 (예, 시아노겐 할라이드 (A=NH2; Alt, L.O.; et al., J. Heterocyclic Chem. 12, 775, 1975) 또는 아세트산 (A=CH3; Saa, J.M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) 또는 트리알킬 오르토포르메이트 (A=H; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990))에 의한 오르토아미노페놀의 고리화에 의해 제조될 수 있다.
(4) 포스포네이트 성분의 도입:
화학식 4의 화합물 (여기서, X2=CH2O, R'=알킬)은 상이한 방법 (예, 알킬화 및 친핵성기 치환 반응 사용)으로 제조될 수 있다. 전형적으로 M'=OH인 화학식 5의 화합물은 극성 비양자성 용매 (예, DMF, DMSO) 내에서 적절한 염기 (예, NaH)로 처리되고, 생성 페녹시드 음이온은 적절한 친전자성기, 바람직하게는 존재하는 포스네이트 성분 (예, 디에틸 요오도메틸포스포네이트, 디에틸 트리플루오로메틸술폰메틸 포스포네이트, 디에틸 p-메틸톨루엔술포노메틸포스포네이트)로 알킬화될 수 있다. 알킬화 방법은 또한 페놀기가 존재하는 화학식 5의 화합물에 대한 전구체 화합물에 적용가능하며, 포스포네이트 함유 성분으로 알킬화될 수 있다. 별법으로, 화학식 4의 화합물은 또한 화학식 5의 화합물 (여기서, 할로기, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로가 니트로기의 오르토 위치에 존재)에 대한 전구체 화합물의 친핵성기 치환으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 4의 화합물 (여기서, X2=CH2O 및 R'=Et)은 DMF 중에서 NaOCH2P(O)(OEt)2로 처리함으로써 2-클로로-1-니트로벤젠 유도체로부터 제조될 수 있다. 유사하게, X2= -알킬-S- 또는 -알킬-N-인 화학식 4의 화합물 또한 제조될 수 있다.
(5) 아닐린 유도체의 합성:
다수의 합성 밥법이 아닐린 유도체의 합성으로 보고되어 있으며, 이들 방법은 화학식 X의 화합물을 생성할 수 있는 유용한 중간체의 합성에 적용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 알케닐 또는 아릴기가 전이 금속 촉매된 반응을 통해 벤젠 고리로 도입될 수 있으며 (Kasibhatla, S.R.,et al. WO98/39343 및 본원에서 참고로 인용된 문헌); 아닐린은 환원 반응 (예, 10 % Pd/C 존재 하의 수소첨가 반응, 또는 HCl 중에서 SnCl2를 사용한 환원 반응 (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984))으로 이들의 상응하는 니트로 유도체로부터 제조될 수 있다.
섹션 3
치환된 1,3-히드록시아민 및 1,3-디아민의 합성:
천연 발생 화합물의 이들 작용기의 도처에 편재하는 특성 때문에 다수의 합성방법이 치환된 1,3-히드록시아민 및 1,3-디아민 제조에 이용가능하다. 이들 방법의 일부는 1. 치환된 1,3-히드록시아민의 합성; 2. 치환된 1,3-디아민의 합성 및 3. 키랄 치환된 1,3-히드록시아민 및 1,3-디아민의 합성으로 정리할 수 있다.
ⅰ. 치환된 1,3-히드록시아민의 합성:
상기 섹션에서 기재된 1,3-디올은 이탈기에 대한 히드록시 작용기를 전환시키고, 무수 암모니아 또는 요구되는 1차 또는 2차 아민으로 처리함으로써 히드록시 아민 또는 상응하는 디아민으로 선택적으로 전환될 수 있다 (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207: Gao, et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 4081). 유사한 변형 또한 미쓰노부형 반응 조건 (Hughes, D.L., Org. React., 1992, 42)에서 알콜로부터 직접적으로 수득될 수 있다. 전구약 부분의 3-아릴-3-히드록시-프로판-아민을 위한 일반적인 합성 방법은 아릴 에스테르와 알킬 니트릴의 알돌형 축합 후, 생성 치환된 벤조일아세토니트릴 (Shih et al., Heterocycles, 1986, 24, 1599)의 환원을 포함한다. 상기 절차는 또한 치환된 알킬니트릴을 사용하여, 2-치환된 아미노프로판올의 형성에 적용될 수 있다. 또다른 접근에서, 전구약기의 3-아릴-3-아미노-프로판-1-올 형은 암모늄 아세테이트의 존재 하에 말론산의 축합 후, 생성 치환된 아미노산의 환원에 의해 아릴 알데히드로부터 합성될 수 있다. 이들 방법 모두 아릴기의 광범위한 다양한 치환을 유도한다 (Shih, et al., Heterocycles., 1978, 9, 1277). 또다른 접근으로, 화합물의 스티렌 형으로부터 발생된 1-아미노-1-아릴 에틸 디아니온의 -치환된 오르가노리튬 화합물이 카르보닐 화합물로 첨가되어 카르보닐 화합물의 변형에 의한 각종 W,W' 치환을 수득한다 (Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1979, 44, 4798).
ⅱ. 치환된 1,3-디아민의 합성:
치환된 1,3-디아민이 여러 기질로부터 합성된다. 아릴글루타로니트릴은 아미드로의 가수분해 및 호프만 재배열 조건 (Bertochio, et al., Bull. Soc. Chim. Fr, 1962, 1809)에 의해 1-치환된 디아민으로 변형될 수 있다. 반면, 말로니트릴 치환이 친전자성기 도입 후, 상응하는 디아민으로의 수소화 환원에 의해 여러가지 Z 치환을 가능하게 한다. 또다른 접근으로, 신남알데히드가 히드라진 또는 치환된 히드라진과 반응하여, 촉매적 수소첨가시 치환된 1,3-디아민을 생성하는 상응하는 피라졸린을 수득한다 (Weinhardt, et al., J. Med. Chem., 1985, 28, 694). 1,3-치환의 높은 트랜스-부분입체선택성 또한 피라졸린 상에 아릴 그리냐드 첨가 후 환원에 의해 수득가능하다 (Alexakis et al., J. Org. Chem., 1992, 576, 4563). 1-아릴-1,3-디아미노프로판이 또한 3-아미노-3-아릴아크릴로니트릴의 디보란 환원에 의해 제조된 다음, 니트릴 치환된 방향족 화합물로부터 제조된다 (Dornow, et al., Chem. Ber., 1949, 82, 254). 상응하는 1,3-카르보닐 화합물로부터 수득된 1,3-디아민의 환원은 활성화기 V 및/또는 Z의 광범위한 부분을 허용하는 1,3-디아민 전구약 부분의 또다른 공급원이다 (Barluenga, et al., J. Org. Chem., 1983, 48, 2255).
ⅲ. 키랄 치환된 1,3-히드록시아민 및 1,3-디아민의 합성.
거울상이성질체적으로 순수한 3-아릴-3-히드록시프로판-1-아민이 클로로프로피오페논의 CBS 거울상선택적 촉매 반응 후, 할로기의 배치에 의해 합성되어, 요구되는 2차 또는 1차 아민을 제조한다 (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). 전구 약물 부분의 키랄 3-아릴-3-아미노 프로판-1-올 형은 키랄적으로 순수한 올레핀 및 아릴알데히드의 치환된 니트론의 1,3-이극성 첨가 후, 생성 이속사졸리딘의 환원에 의해 수득될 수 있다 (Koizumi et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). 치환된 이속사졸리딘을 형성하기 위한 1,3-극성 첨가물에 키랄 도입은 또한 키랄 포스핀 팔라듐 착체에 의해 수득가능하며, 아미노 알콜 (Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017)의 거울상선택적 형성을 생성한다. 별법으로, 임의의 순수한 1-아릴 치환된 아미노알콜이 목적 아민에 의해 상응하는 키랄 에폭시 알콜을 선택적 개환반응시켜 수득된다 (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).
1,3-이치환된 아미노알콜의 부분입체선택적 합성 방법을 위한 여러가지 방법이 공지되어 있다. 예를 들면, (E)-N-신남일트리클로로아세트아미드의 히포클로러스산으로의 처리는 높은 부분입체선택성으로 에리트로-클로로-히드록시-페닐프로판아민으로 쉽게 가수분해되는 트랜스-디히드로옥사진을 생성한다 (Commercom et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). 1,3-아미노알콜의 부분입체선택적 형성 또한 광학적으로 순수한 3-히드록시 케톤의 환원 아민화에 의해 수득된다 (Haddad et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5981). 또다른 접근으로, 3-아미노케톤이 선택적인 수소화 환원에 의해 높은 입체선택성으로 1,3-이치환된 아미노알콜로 변형된다 (Barluenga et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).
상기 언급한 모든 방법은 상응하는 V-Z 또는 V-W 고리화 키랄 아미노알콜 제조에 적용될 수 있다. 또한, 상기 광학적으로 순수한 아미노알콜은 또한 상기 섹션에서 미리 기술한 방법에 의해 광학적으로 순수한 디아민을 수득하는 공급원이다.
제형
본 발명의 화합물은 약 0.01 ㎎/㎏/투여 내지 약 100 ㎎/㎏/투여, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏/투여 내지 약 10 ㎎/㎏/투여의 전체 1일 투여량으로 경구 투여된다. 활성 성분의 방출 속도를 조절하기 위해 서방성 제제를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 투여는 편의에 따라 다양하게 분리된 투여량으로 투여될 수 있다. 기타 방법이 사용되는 경우 (예, 정맥 내 투여), 화합물은 피검 조직에 0.05 내지 10㎎/㎏/시, 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎎/㎏/시의 속도로 투여된다. 이러한 속도는 이들 화합물이 하기하는 바와 같이 정맥 내 투여되는 경우 쉽게 유지될 수 있다.
본 발명의 목적으로, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형으로 경구, 비경구, 흡인 스프레이, 국소, 또는 직장을 포함하는 여러가지 방법에 의해 투여될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 비경구에는 다양한 주입 기법에 의한 피하, 정맥내, 근육내 및 동맥내 주사가 있다. 본원에서 사용된 동맥 내 및 정맥 내 주사에는 카테터를 통한 투여가 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 목적 투여 방법에 적절한 임의의 형태일 수 있다. 경구 용도로 사용되는 경우, 예를 들면, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도 목적의 조성물은 제약 조성물의 제조 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 식감이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 제제를 사용할 수 있다. 정제의 제조에 적절한 비독성 제약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물 내에 활성 성분을 함유하는 정제 또한 허용가능하다. 이들 부형제는 예를 들면, 비활성 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘 또는 나트륨, 락토스, 인산 칼슘 또는 나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는미세캡술화를 포함하는 공지된 기법으로 코팅되어 위장관 내에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들면, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 피넛유, 액상 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁제는 수성 현탁제 제조에 적절한 부형제와의 혼합물 내에 활성 물질을 함유한다. 상기 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 천연 포스파티드 (예, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합생성물 (예, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합생성물 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)를 포함한다. 수성 현탁제는 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필-p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제 및 하나 이상의 감미제, 예를 들어 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 식물성유, 예를 들어 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유 중에, 또는 미네랄유, 예를 들어 액상 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁제는 증점제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 바와 같은 감미제 및 착향제가 식감이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가하여 보존할 수 있다.
수 첨가에 의한 수성 현탁제 제조에 적절한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제, 및 현탁화제는 상기 예시된 것들이다. 부가 부형제, 예를 들면, 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수 중 유(oil-in-water) 에멀젼 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스유, 미네랄유, 예를 들어 액상 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 에멀젼화제는 천연 고무, 예를 들어 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 천연 포스파티드, 예를 들어 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 에틸렌 옥시드와 이들 부분 에스테르의 축합생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 점활제, 보존제, 착향제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 올리아긴성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 상기한 현탁화제를 사용하여 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올 등의 용액과 같은 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중의 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 상쾌한 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 마찬가지로 지방산, 예를 들어 올레산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주 및 특정 투여 방법에 따라 다양하다. 예를 들면, 인간에 대한 경구 투여 목적의 서방성 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95 %일 수 있는 담체 물질의 적절량 및 편의량으로 배합된 활성 물질 대략 1 내지 1000 ㎎을 함유할 수 있다. 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제약 조성물을 제조하는 것이 또한 바람직하다. 예를 들면, 정맥 내 주입 목적의 수용액은 약 30 ㎖/hr의 속도로 적절한 부피의 주입이 발생할 수 있도록, 용액의 ㎖ 당 활성 성분 약 3 내지 330 ㎍을 함유해야 한다.
주지한 바에 따라, 경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 분리 단위, 예를 들어 각각 활성 성분의 소정량을 함유하는 캡슐, 샤셰 또는 정제; 분말 또는 과립;수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 거환약, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유 흐름 형태로 활성 성분을 적절한 기계 내에서 압축할 수 있고, 임의로 결합제 (예, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 포비돈, 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산화제와 혼합된다. 성형된 정제는 적절한 기계 내에서 비활성 액체 희석제로 보습된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어될 수 있으며, 목적 방출 프로필을 제공하기 위해 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 다양한 비율로 사용하여 느린 또는 조절된 활성 성분의 방출을 제공할 수 있다. 정제는 임의로 장 코팅으로 제공될 수 있어, 위 외의 소화관의 일부에서 방출을 제공한다. 상기 화합물이 산 가수분해에 민감한 경우, 화학식 Ⅰ 및 X의 화합물이 특히 유리하다.
구강을 통한 국소 투여에 적절한 제형은 활성 성분을 착향된 베이스, 통상, 수크로스 및 아카시아 또는 트라간트 내에 함유하는 로젠지; 활성 성분을 비활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 내에 함유하는 파스틸; 활성 성분을 적절한 액체 담체 내에 함유하는 구강청정제를 포함한다.
직장 투여용 제형은 예를 들면, 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는적절한 베이스를 이용한 좌약으로서 제공될 수 있다.
질 투여에 적절한 제형은 적절하게 당 분야에 공지된 담체를 활성 첨가제 외에 첨가하여 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이 제형으로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적절한 제형에는 산화방지제, 완충액, 정균제 및 목적 수용체의 혈액과 제형화 등장인 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 등장 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁제가 있다. 제형은 단위 투여 또는 다중 투여 밀봉된 용기, 예를 들면, 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에, 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용수를 첨가하기만 하면 되는 동결건조 상태로 저장될 수 있다. 주사용액 및 현탁액은 상기한 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제공될 수 있다.
바람직한 단위 투여 형태는 프럭토스 1,6-비포스파타제 억제제 화합물의 1일 투여 또는 단위, 1일 부-투여 또는 이의 적절한 분획을 포함하는 것들이다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 투여량은 사용된 특정 화합물의 활성; 처리될 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이요법; 투여 시간 및 경로; 배설율; 미리 투여된 기타 약물; 및 치료를 수행하는 특정 질병의 심도를 포함하는 다양한 인자에 의존하는 것으로 이해될 뿐만 아니라, 당업자에게 잘 공지되어 있다.
이용
FBPase 억제제는 당뇨병, 저혈당을 처리하는데 사용될 수 있거나 글루코스신합성을 억제하는데 사용될 수 있다.
FBPase 억제제는 또한 과잉의 글리코겐 저장 질병의 치료에 사용될 수 있다. 과잉 간성 글리코겐 저장물은 일부 글리코겐 저장 질병을 갖고 있는 환자에게서 발견된다. 간접적인 경로가 글리코겐 합성에 상당한 영향을 주기 때문에 (Shulman, G.I. Phys. Rec. 72: 1019-1035 (1992)), 간접적인 경로의 억제 (글루코스신합성 환류)가 글리코겐 과생성을 감소시킨다.
FBPase 억제제는 또한 증가된 인슐린 수준과 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 증가된 인슐린 수준은 심혈관 합병증 및 아테롬성경화의 위험 증가와 관련된다 (Folsom et al., Stroke,25: 66-73 (1994); Howard, G. et al., Circulation 93: 1809-1817 (1996)). FBPase 억제제는 간성 글루코스 섭취에 의한 식후 글루코스 수준을 감소시킬 것이 기대된다. 이러한 효과는 비 당뇨병 (또는 예비 당뇨, 즉, 간성 글루코스 생성(이하, HGO)을 증가시키지 않거나, 또는 혈당 수준을 촉진)인 개체에게서 후발생된다. 증가된 간성 글루코스 섭취량은 인슐린 분비를 감소시킴으로써, 증가된 인슐린 수준으로부터 야기되는 질병 또는 합병증의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 양태의 하나는 시클릭 포스프(오르아미드)에이트의 효과적인 전환을 일으키는 신규 시클릭 1,3-프로파닐 에스테르 방법학론적 사용을 나타낸다. p450 효소에 의한 화합물을 함유하는 포스포네이트는 간 및 이들 특정 효소를 함유하는 기타 조직에서 다량으로 발견된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 이 전구약 방법학론은 또한 본 발명의 시클릭포스프(오르아미드)에이트가 모약물을 분해하는 효소의 작용을 저해할 수 있기 때문에, 약동학적 반감기를 연장시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태에서, 이 전구약 방법학론은 다양한 신규 전구약의 상이한 속도로 간에서 서서히 산화되기 때문에, 모약물의 지속적인 운반을 달성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 신규 시클릭 1,3-프로파닐에스테르 방법학론은 또한 본 발명의 시클릭 1,3-프로파닐에스테르를 산화시키는 경향이 있는 p450이소자임의 풍부한 양을 함유하는 간에 특정 약물의 분포를 증가시킬 수 있어, 유리 포스프(오르아미드)에이트를 제조한다.
본 발명의 또다른 양태에서, 시클릭 포스프(오르아미드)에이트 전구약은 약물의 경구적 생체내이용율을 증가시킬 수 있다.
이들 양태는 하기에 더욱 상세히 기술된다.
간 특이성의 증거는 실시예 E에 기재된 전구약의 경구 투여 및 정맥내 투여 후 모두에서 생체내에서 나타날 수 있다.
약물은 또한 하기 나타내는 화학식 Ⅵ 내지 Ⅷ의 약물의 투여 후 간에서 검출될 수 있다.
<화학식 Ⅵ>
<화학식 Ⅶ>
<화학식 Ⅷ>
화학식 Ⅵ, Ⅶ 및 Ⅷ의 전구약이 특히 바람직하다.
절단 메카니즘은 하기 메카니즘에 의해 진행될 수 있다. 또한, 이들 메카니즘의 증거는 절단 부산물 분석에 의해 나타난다. Y가 -O-인 화학식 Ⅵ의 전구약은 페닐 비닐 케톤을 발생하는 한편, 화학식 Ⅷ의 전구약은 페놀을 발생하는 것으로 나타난다 (실시예 H).
본 발명의 에스테르가 상기 메카니즘으로 한정되는 것은 아니나, 일반적으로, 각 에스테르는 미소체 산화에 민감한 기 또는 분자 (예, 알콜, 벤질 메틸 양성자)를 함유하여, 포스프(오르아미드)에이트 이산의 β-제거에 의해 수용액 내에서 모화합물을 파괴하는 중간체를 생성한다.
1. 화학식 I의 화합물의 합성
<실시예 1>
5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 (1)의 제조
단계 A. THF (테트라히드로푸란) 중 2-푸르알데히드 디에틸 아세탈 (1 mmole)의 용액을 -79 ℃에서 nBuLi (1 mmole)으로 처리하였다. 1 시간 후, 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmole)을 첨가하고 반응물을 40 분 동안 교반하였다. 추출 및 증발시켜 갈색 오일을 얻었다.
단계 B. 생성된 갈색 오일을 90 ℃에서 4 시간 동안 80% 아세트산으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다. 별법으로 이 알데히드를 하기한 바와 같이 푸란으로부터 제조할 수 있다.
단계 C. 디에틸 에테르 중 푸란 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃에서 0.5 시간 동안 TMEDA (N,N,N'N'-테트라메틸에틸렌디아민) (1 mmole) 및 nBuLi (2 mmole)으로 처리하였다. 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmole)를 반응 혼합물에 첨가하고 1 시간 더 교반하였다. 추출 및 증류하여 디에틸 2-푸란포스포노에이트를 투명한 오일로 얻었다.
단계 D. THF 중 디에틸 2-푸란포스포노에이트 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃에서 20 분 동안 LDA (1.12 mmole, 리튬 NN-디이소프로필아미드)로 처리하였다. 메틸 포르메이트 (1.5 mmole)를 첨가하고 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다. 바람직하게는 이 알데히드를 하기한 바와 같이 2-푸르알데히드로부터 제조할 수 있다.
단계 E. 톨루엔 중 2-푸르알데히드 (1 mmole) 및 N,N'-디메틸에틸렌 디아민 (1 mmole)의 용액을 환류하면서 생성된 물을 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)을 수집하였다. 2 시간 후에 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 증류하여 푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘)을 투명한 무색 오일로 얻었다. mp 59 - 61 ℃ (3 mm Hg).
단계 F. THF 중 푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘) (1 mmole) 및 TMEDA (1 mmole)의 용액을 -40 내지 -48 ℃에서 nBuLi (1.3 mmole)으로 처리하였다. 반응물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 -55 ℃로 냉각시키고 THF 중 디에틸클로로포스페이트 (1.1 mmole)의 용액으로 처리하였다. 25 ℃에서 12 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물 증발시키고 추출하여 5-디에틸포스포노푸란-2-(N,N'-디메틸이미다졸리딘)을 갈색 오일로 얻었다.
단계 G. 물 중 5-디에틸포스포노푸란-2-(N,N'-디메틸- 이미다졸리딘) (1 mmole)의 용액을 진한 황산으로 pH = 1이 될 때까지 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로 화합물 1을 얻었다.
<실시예 2>
5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]푸란 및 6-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]피리딘의 제조.
단계 A. 톨루엔 중 푸란 (1.3 mmole)의 용액을 56 ℃에서 3.5 시간 동안 4-메틸 펜탄산 (1 mmole), 트리플루오로아세트산 무수물 (1.2 mmole) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.1 mmole)로 처리하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 수성 중탄산 나트륨 (1.9 mmole)으로 켄칭하고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 추출, 증발 및 증류하여 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란을 갈색 오일로 얻었다 (bp 65 - 77 ℃, 0.1 mmHg).
단계 B. 벤젠 중 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸)푸란 (1 mmole)의 용액을 환류 온도에서 60 시간 동안 에틸렌 글리콜 (2.1 mmole) 및 p-톨루엔술폰산 (0.05 mmole)으로 처리하면서 딘-스타크 트랩을 통해 물을 제거하였다. 트리에틸 오르토포르메이트 (0.6 mmole)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 더 가열하였다. 추출 및 증발시켜 2-(2-푸라닐)-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란을 오렌지색 액체로 얻었다.
단계 C. THF 중 2-(2-푸라닐)-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란 (1 mmole)의 용액을 -45 ℃에서 TMEDA (1 mmole) 및 nBuLi (1.1 mmole)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물 -5 내지 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물 -45 ℃로 냉각시키고, -45 ℃에서 THF 중 디에틸 클로로포스페이트의 용액으로 캐뉼라하였다. 반응 혼합물을 서서히 1.25 시간에 걸쳐 주위 온도로 가온하였다. 추출 및 증발시켜 2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란을 검은색 오일로 얻었다.
단계 D. 메탄올 중 2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-2-[(3-메틸)부틸]-1,3-디옥솔란 (1 mmole)의 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 1 N 염산 (0.2 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 증류하여 5-디에틸포스포노-2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (2.1)을 밝은 오렌지색 오일로 얻었다 (bp 152 - 156 ℃, 0.1 mmHg).
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(2.2) 5-디에틸포스포노-2-아세틸푸란: bp 125 - 136 ℃, O.1 mmHg.
(2.3) 5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)부틸]푸란: bp 130 - 145 ℃, 0.08 mmHg.
별법으로 이 화합물을 하기 방법을 사용하여 제조할 수 있다:
단계 E. 벤젠 중 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmole, 단계 A와 같이 제조됨)의 용액을 환류 온도에서 6 시간 동안 N,N-디메틸 히드라진 (2.1 mmole) 및 트리플루오로아세트산 (0.05 mmole)로 처리하였다. 추출 및 증발시켜 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 N,N-디메틸 히드라존을 갈색 액체로 얻었다.
단계 F. 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 N,N-디메틸 히드라존 단계 C의 방법으로 처리하여 2-[(4-메틸-1-옥소)펜틸]-5-디에틸포스포노푸란 N,N-디메틸 히드라존을 갈색 액체로 얻고, 이를 25 ℃에서 6 시간 동안 에탄올-물 중 염화 구리 (II) (1.1 당량)으로 처리하였다. 추출 및 증류하여 화합물 2.1를 밝은 오렌지색 오일로 얻었다.
임의의 5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)알킬]푸란은 하기 방법을 사용하여 제조한다:
단계 G. 클로로포름 중 화합물 1 (1 mmole) 및 1,3-프로판디티올 (1.1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 보론 트리플루오라이드 에테레이트 (0.1mmole)로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-1,3-디티안을 밝은 황색 오일로 얻었다. .
THF 중 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-1,3-디티안 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 nBuLi (1.2 mmole)로 처리하였다. -78 ℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 시클로프로판메틸 브로마이드로 처리하고 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)2-시클로프로판메틸-1,3-디티안을 오일로 얻었다.
아세토니트릴-물 중 2-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐)-2-시클로프로판메틸-1,3디티안 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (2 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-디에틸포스포노-2-(2-시클로프로필아세틸)푸란을 밝은 오렌지색 오일로 얻었다.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(2.4) 5-디에틸포스포노-2-(2-에톡시카르보닐아세틸)푸란
(2.5) 5-디에틸포스포노-2-(2-메틸티오아세틸)푸란
(2.6) 6-디에틸포스포노-2-아세틸피리딘
<실시예 3>
4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸, 4-[2-(6-포스포노)피리딜]티아졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀렌아졸의 제조.
단계 A. 에탄올 중 화합물 2.1 (1 mmole)의 용액을 환류 온도에서 3 시간 동안 브롬화 구리 (II)(2.2 mmole)로 처리하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여과하고여액을 증발 건조시켰다. 생성된 검은색 오일을 크로마토그래피로 정제하여 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란을 오렌지색 오일로 얻었다.
단계 B. 에탄올 중 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmole) 및 티오우레아 (2 mmole)의 용액을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물 증발 건조시키고 생성된 황색 포말을 포화 중탄산 나트륨 및 물 (pH = 8)에 현탁하였다. 생성된 황색 고체를 여과를 통해 수집하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 C. 메틸렌 클로라이드 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 8 시간 동안 브로모트리메틸실란 (1 mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 물에 현탁시켰다. 여과를 통해 생성된 고체를 수집하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (3.1)을 회백색 고체로 얻었다. 융점은 250 ℃를 초과하였다. C11H15N204PS + 1.25 HBr에 대한 계산치: C: 32.75; H: 4.06; N: 6.94. 실측치: C: 32.39; H: 4.33; N: 7.18.
상기 방법에 따라서, 또는 어떠한 경우에는 통상의 화학적 방법을 사용하는 이와 같은 방법을 약간 변경하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(3.2) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C12H16NO4PS + HBr + 0.1CH2Cl2에 대한 계산치: C: 37.20; H: 4.44; N: 3.58. 실측치: C: 37.24; H: 4.56; N: 3.30.
(3.3) 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H6NO4PS + 0.65 HBr에 대한 계산치: C: 29.63; H: 2.36; N: 4.94. 실측치: C: 29.92; H: 2.66; N: 4.57.
(3.4) 2-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 235 - 236 ℃.C8H8NO4PS + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 38.48; H: 3.43; N: 5.61. 실측치: C: 38.68; H: 3.33; N: 5.36.
(3.5) 2-페닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C17H18NO4PS + HBr에 대한 계산치: C: 45.96; H: 4.31; N: 3.15. 실측치: C: 45.56; H: 4.26; N: 2.76.
(3.6) 2-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 194 - 197 ℃. C1OH12NO4PS에 대한 계산치: C: 43.96; H: 4.43; N: 5.13. 실측치: C: 43.70; H: 4.35; N: 4.75.
(3.7) 5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 164 - 166 ℃.C11H14NO4PS에 대한 계산치: C: 45.99; H: 4.91; N: 4.88. 실측치: C: 45.63; H: 5.01; N: 4.73.
(3.8) 2-아미노티오카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 189 - 191 ℃. C8H7N204PS2에 대한 계산치: C: 33.10; H: 2.43; N: 9.65. 실측치: C: 33.14; H: 2.50; N: 9.32.
(3.9) 2-(1-피페리딜)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸.C16H23N204PS + 1.3 HBr에 대한 계산치: C: 40.41; H: 5.15; N: 5.89. 실측치: C: 40.46; H; 5.36; N: 5.53.
(3.10) 2-(2-티에닐)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C15H16NO4PS2+ 0.75 H20에 대한 계산치: C: 47.05; H: 4.61; N: 3.66. 실측치: C: 47.39; H: 4.36; N: 3.28.
(3.11) 2-(3-피리딜)-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C16H17N204PS + 3.75 HBr에 대한 계산치: C: 28.78; H: 3.13; N: 4.20. 실측치: C: 28.73; H: 2.73; N: 4.53.
(3.12) 2-아세트아미도-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 179 - 181 ℃. C13H17N205PS + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 44.76; H: 5.06; N: 8.03. 실측치: C: 44.73; H: 5.07; N: 7.89.
(3.13) 2-아미노-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H7N204PS에 대한 계산치: C: 34.15; H: 2.87; N: 11.38. 실측치: C: 33.88; H: 2.83; N: 11.17.
(3.14) 2-메틸아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 202 - 205 ℃. C12H17N204PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 44.30; H: 5.58; N: 8.60. 실측치: C: 44.67; H: 5.27; N: 8.43.
(3.15) 2-(N-아미노-N-메틸)아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 179 -181 ℃. C12H18N304PS + 1.25 HBr에 대한 계산치: C: 33.33; H: 4.49; N: 9.72. 실측치: C: 33.46; H: 4.81; N: 9.72.
(3.16) 2-아미노-5-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 200 - 220 ℃.C8H9N204PS + 0.65 HBr에 대한 계산치: C: 30.72; H: 3.11; N: 8.96. 실측치: C: 30.86; H: 3.33; N: 8.85.
(3.17) 2,5-디메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 195 ℃ (분해). C9H1ON04PS + 0.7 HBr에 대한 계산치: C: 34.22; H: 3.41; N: 4.43. 실측치: C: 34.06; H: 3.54; N: 4.12.
(3.18) 2-아미노티오카르보닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C12H15N204PS2+ 0.1 HBR + 0.3 EtOAc에 대한 계산치: C: 41.62; H: 4.63; N: 7.35. 실측치: C: 41.72; H: 4.30; N: 7.17.
(3.19) 2-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 163 - 165 ℃. C1OH1ON06PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 38.47; H: 3.55; N: 4.49. 실측치: C: 38.35; H: 3.30; N: 4.42.
(3.20) 2-아미노-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸.. Anal.Caled. forClOH13N204PS + 1HBr: C: 32.53; H: 3.82; N: 7,59. 실측치: C: 32.90; H: 3.78; N: 7.65.
(3.21) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp > 250 ℃. C9H11N204PS에 대한 계산치: C: 39.42; H: 4.04; N: 10.22. 실측치: C: 39.02; H: 4.15; N: 9.92.
(3.22) 2-시아노메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 204 - 206 ℃.C9H7N204PS에 대한 계산치: C: 40.01; H; 2.61; N: 10.37. 실측치: C: 39.69; H: 2.64; N: 10.03.
(3.23) 2-아미노티오카르보닐아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 177 - 182 ℃. C12H16N304PS2+ 0.2 헥산 + 0.3 HBr에 대한 계산치: C: 39.35; H: 4.78; N: 10.43. 실측치: C: 39.61; H: 4.48; N: 10,24.
(3.24) 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 235 - 237 ℃. C10H13N204PS + 0.3 H20에 대한 계산치: C: 40.90; H: 4.67; N: 9.54. 실측치: C: 40.91; H: 4.44; N: 9.37.
(3.25) 2-아미노-5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 248 - 250 ℃. C10H11N206PS + 0.1 HBr에 대한 계산치: C: 36.81; H: 3.43; N: 8.58. 실측치: C: 36.99; H: 3.35; N: 8.84.
(3.26) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 181 - 184 ℃. C8H9N204PS2+ 0.4 H20에 대한 계산치: C: 32.08; H: 3.30; N: 9.35. 실측치: C:32.09; H: 3.31; N: 9.15.
(3.27) 2-아미노-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H11N204PS + 1 H20 + 0.7 HBr에 대한 계산치: C: 32.91; H: 3.80; N: 7.68. 실측치: C: 33.10; H: 3.80; N: 7.34.
(3.28) 2-아미노-5-메탄술피닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp > 250 ℃.C8H9N205PS2+ 0.35 NaCl: C: 29.23; H: 2.76; N: 8.52. 실측치: C: 29.37; H: 2.52; N: 8.44,
(3.29) 2-아미노-5-벤질옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C15H13N206PS + 0.2 H20에 대한 계산치: C: 46.93; H: 3.52; N: 7.30. 실측치: C: 46.64; H: 3.18; N: 7.20.
(3.30) 2-아미노-5-시클로부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H13N2O4PS + 0.15 HBr + 0.15 H20에 대한 계산치: C: 41.93; H: 4.30; N: 8.89. 실측치: C: 42.18; H: 4.49; N: 8.53.
(3.31) 2-아미노-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C10H11N204PSBr + 0.73 HBr + 0.15 MeOH + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 33.95; H: 3.74; N: 7.80; S: 8.93; Br: 16.24. 실측치: C: 33.72; H: 3.79; N: 7.65; S: 9.26; Br: 16.03.
(3.32) 2-아미노-5-[(N,N-디메틸)아미노메틸]-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C10H16N304Br2PS + 0.8 CH2Cl2: C: 24.34; H: 3.33; N: 1.88. 실측치: C: 24.23; H: 3.35; N: 7.64.
(3.33) 2-.아미노-5-메톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 227 ℃ (분해). C9H9N206PS + O.1 H2O + 0.2 HBr: C: 33.55; H: 2.94; N: 8.69. 실측치: C: 33.46; H: 3.02; N: 8.49.
(3.34) 2-아미노-5-에틸티오카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 245 ℃ (분해). C10H11N205PS2에 대한 계산치: C: 35.93; H: 3.32; N: 8.38. 실측치: C: 35.98; H: 3.13; N: 8.17.
(3.35) 2-아미노-5-프로필옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 245 ℃ (분해). C11H13N206PS: C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. 실측치: C: 39.77; H: 3.72; N: 8.19.
(3.36) 2-아미노-5-벤질-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C14H13N204PS + H2O에 대한 계산치: C: 47.46; H: 4.27; N: 7.91. 실측치: C: 47.24; H: 4.08; N: 7.85.
(3.37) 2-아미노-5-[(N,N-디에틸)아미노메틸]-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C12H20N304Br2PS + 0.1 HBr + 1.4 MeOH: C; 29.47; H: 4.74; N: 7.69. 실측치: C: 29.41; H: 4.60; N: 7.32.
(3.38) 2-아미노-5-[(N,N-디메틸)카르바모일)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H12N305PS + 1.3 HBr + 1.O H20 + 0.3 아세톤에 대한 계산치: C: 28.59; H: 3.76; N: 9.18. 실측치: C: 28.40; H: 3.88; N: 9.01.
(3.39) 2-아미노-5-카르복실-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C8H7N206PS + 0.2 HBr + 0.1 H20: C: 31,18; H: 2.42; N: 9.09. 실측치: C: 31.11; H: 2.42; N: 8.83.
(3.40) 2-아미노-5-이소프로필옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. Mp240 ℃ (분해). C11H13N206PS에 대한 계산치: C: 39.76; H: 3.94; N: 8.43. 실측치: C: 39.42; H: 3.67; N: 8.09.
(3.41) 2-메틸-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H1204PNS + 0.75 HBr + 0.35 H20에 대한 계산치: C: 36.02; H: 4.13; N: 4.06. 실측치: C: 36.34; H: 3.86; N: 3.69.
(3.42) 2-메틸-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H12NO4PS + 0.3 HBr + 0.5 CHCl3: C: 37.41; H: 3.49; N: 3.79. 실측치: C: 37.61; H: 3.29; N: 3.41.
(3.43) 2-메틸-5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H13N2O6PS에 대한 계산치: C: 41,64; H: 3.81; N: 4.40. 실측치: C: 41.61; H: 3.78; N: 4.39.
(3.44) 2-[(N-아세틸)아미노l-5-메톡시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H13N206PS + 0.15 HBr: C: 38.36; H: 3.85; N: 8.13, 실측치: C: 38.74; H: 3.44; N: 8.13.
(3.45) 2-아미노-5-(4-모르폴리닐)메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디히드로브로마이드. C12H18Br2N305PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 27.33; H: 3.49; N: 7.97. 실측치: C: 27.55; H: 3.75; N: 7.62.
(3.46) 2-아미노-5-시클로프로필메톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸.Mp 238 ℃ (분해). C12H13N2O6PS에 대한 계산치: C: 41.86; H: 3.81; N: 8.14. 실측치: C: 41.69; H: 3.70; N: 8.01.
(3.47) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 N,N-디시클로헥실암모늄염. Mp > 250 ℃. C8H9N204PS2+ 1.15 C12H23N에 대한 계산치: C: 52.28; H: 7.13; N: 8.81. 실측치: C: 52.12; H: 7.17; N: 8.81.
(3.48) 2-[(N-단실)아미노]-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C23H26N306PS2+ 0.5 HBr: C: 47.96; H: 4.64; N: 7.29. 실측치: C: 48.23; H: 4.67; N: 7.22.
(3.49) 2-아미노-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C9H8N2F3OPS: C: 32.94, H: 2.46, N: 8.54. 실측치: C: 32.57, H: 2.64, N: 8.14.
(3.50) 2-메틸-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C9H1ON04PS2에 대한 계산치: C: 37.11; H: 3.46; N: 4.81. 실측치: C: 36.72; H: 3.23; N: 4.60.
(3.51) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 암모늄염. C8H12N304PS2에 대한 계산치: C: 31.07; H: 3.91; N: 13.59. 실측치: C: 31.28; H: 3,75; N: 13.60.
(3.52) 2-시아노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H9N204PS에 대한 계산치: 42.26; H: 3.19; N: 9.86. 실측치: C: 41.96; H: 2.95; N: 9.76.
(3.53) 2-아미노-5-히드록시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C8H9N205PS에 대한 계산치: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. 실측치: C: 34.57; H: 3.00; N: 10.04.
(3.54) 2-시아노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C12H13N204SP + 0.09 HBr에 대한 계산치: C: 46.15; H: 4.20; N: 8.97. 실측치: C: 44.81; H: 3.91; N: 8.51.
(3.55) 2-아미노-5-이소프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C10H14BrN204PS2에 대한 계산치: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. 실측치: C: 30.10; H: 3.20; N: 6.70.
(3.56) 2-아미노-5-페닐티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C13H11N204PS2에 대한 계산치: C: 44.07; H: 3.13; N: .91. 실측치: C: 43.83; H: 3.07; N: 7.74.
(3.57) 2-아미노-5-tert-부틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H15N204PS2+ 0.6CH2CH2: C: 36.16; H: 4.24; N: 7.27. 실측치: C: 36.39; H: 3.86; N: 7.21.
(3.58) 2-아미노-5-프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 히드로브로마이드. C10H14BrN204PS2에 대한 계산치: C: 29.94; H: 3.52; N: 6.98. 실측치: C: 29.58; H: 3.50; N: 6.84.
(3.59) 2-아미노-5-에틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C9H11N204PS2+ 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 33.11; H: 3.47; N: 8.58. 실측치: C: 33.30; H: 3.42; N: 8.60.
(3.60) 2-[(N-tert-부틸옥시카르보닐)아미노]-5-메톡시메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C14H19NO2PS에 대한 계산치: C: 43.08; H: 4.91; N: 7.18. 실측치: C: 42.69; H: 4.58; N: 7.39.
(3.61) 2-히드록실-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H6NO5PS에 대한 계산치: C: 34.02; H: 2.45; N: 5.67. 실측치: C: 33.69; H: 2.42; N: 5.39.
(3.62) 2-히드록실-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C9H10NO5PS에 대한 계산치: C: 39.28; H: 3.66; N: 5.09. 실측치: C: 39.04; H: 3.44; N: 4.93.
(3.63) 2-히드록실-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C1OH12NO5PS + O.1 HBr에 대한 계산치: C: 40.39; H: 4.10; N: 4.71. 실측치: C: 40.44; H: 4.11; N: 4.68.
(3.64) 2-히드록실-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H14NO5PS에 대한 계산치: C: 43.57; H; 4.65; N: 4.62. 실측치: C: 43.45; H: 4.66; N: 4.46.
(3.65) 5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H10NO6PS에 대한 계산치: C: 39.61; H: 3.32; N: 4.62. 실측치: C: 39.60; H: 3.24; N: 4.47.
(3.66) 2-아미노-5-비닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C9HN204PS + 0.28 HCl에 대한 계산치: C: 37.66; H: 3.26; N: 9.46. 실측치: C: 37.96; H: 3.37; N: 9.10.
(3.67) 2-아미노-4-[2-(6-포스포노)피리딜]티아졸 히드로브로마이드.
(3.68) 2-메틸티오-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C12H16NO4PS2에 대한 계산치: C: 43.24; H: 4.84; N: 4.20. 실측치: C: 43.55; H: 4.63; N: 4.46.
(3.69) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(3-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H15N204PS + 0.1 H2O에 대한 계산치: C: 43.45; H: 5.04; N: 9.21. 실측치: C: 43.68; H: 5.38; N: 8.98.
(3.70) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀렌아졸. C10H15N204PSe + 0.14 HBr + 0.6 EtOAc에 대한 계산치: C: 38.93; H: 4.86; N: 6.78. 실측치: C: 39.18; H: 4.53; N: 6.61.
(3.71) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]셀렌아졸. C8H9N204PSSe + 0.7 HBr + 0.2 EtOAc에 대한 계산치: C: 25.57; H: 2.75; N: 6.78. 실측치: C: 25.46; H: 2.49; N: 6.74.
(3.72) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐)셀렌아졸. C9H11N204PSe + HBr에 대한 계산치: C: 26.89; H: 3.01; N: 6.97. 실측치: C: 26.60; H: 3.16; N: 6.81.
<실시예 4>
5-할로-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조.
단계 A. 클로로포름 중 2-아미노-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (실시예 3의 단계 B와 같이 제조함) (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 N-브로모숙신이미드 (NBS) (1.5 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-티아졸을 갈색 고체로 얻었다.
단계 B. 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-포스포노)-푸라닐]티아졸 (4.1)을 황색 고체로 얻었다. mp > 230 ℃. C7H6N204PSBr에 대한 계산치: C: 25.86; H: 1.86; N: 8.62. 실측치: C: 25.93; H: 1.64; N: 8.53.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(4.2) 2-아미노-5-클로로-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H6N204PSCl에 대한 계산치: C: 29.96; H: 2.16; N: 9.98. 실측치: C: 29.99; H: 1.97; N: 9.75.
(4.3) 2-아미노-5-요오도-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H6N204PSI에 대한 계산치: C: 22.42; H: 2.28; N: 6.70. 실측치: C: 22.32; H: 2.10; N: 6.31.
(4.4) 2,5-디브로모-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C7H4NO4PSBr2에 대한 계산치: C: 21.62; H: 1.04; N: 3.60. 실측치: C: 21.88; H: 0.83; N: 3.66.
<실시예 5>
2-할로-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조.
단계 A. 아세토니트릴 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]티아졸 (실시예 3의 단계 B와 같이 제조함) (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 브롬화 구리 (II) 브로마이드 (1.2 mmole) 및 이소아밀 니트라이트 (1.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-브로모-5-이소부틸-4-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 갈색 고체로 얻었다.
단계 B. 2-브로모-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-브로모-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸(5.1)을 황색의 흡습성 고체를 얻었다. C11H13NO4PSBr에 대한 계산치: C: 36.08; H: 3.58; N: 3.83. 실측치: C: 36.47; H: 3.66; N: 3.69.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(5.2) 2-클로로-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸: C11H13NO4PSCl에 대한 계산치: C: 41,07; H: 4.07; N: 4.35. 실측치: C: 40.77; H: 4.31; N: 4.05.
(5.3) 2-브로모-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸: C8H7NO4PS2Br에 대한 계산치: C: 26.98; H: 1.98; N: 3.93. 실측치: C: 27.21; H: 1.82; N: 3.84.
<실시예 6>
다양한 2- 및 5-치환된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조
단계 A. DMF 중 2-브로모-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole, 실시예 5의 단계 A와 같이 제조함)의 용액을 100 ℃에서 질소 대기하에 트리부틸(비닐)주석 (5 mmole) 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드 (0.05 mmole)로 처리하였다. 5 시간 후에 냉각시킨 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피하여 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 황색 고체로 얻었다.
단계 B. 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐)티아졸 (6.1)을 황색 고체로 얻었다. C13H16NO4PS + 1 HBR + 1 H20에 대한 계산치: C: 39.43; H: 4.38; N: 3.54. 실측치: C: 39.18; H: 4.38; N: 3.56.
또한, 이 방법을 사용하여 그의 상응하는 할라이드로부터 다양한 5-치환된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸을 제조할 수 있다.
단계 C. 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 2-트리부틸스타닐푸란을 커플링 짝으로 사용하는 단계 A와 같이 처리하여 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 D. 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (6.2)을 얻었다. mp 190 - 210 ℃. C11H9N2O5PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 39.74; H: 2.80; N: 8.43. 실측치: C: 39.83; H: 2.92; N: 8.46.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(6.3) 2-아미노-5-(2-티에닐)-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸. C11H9N2O4PS2+ 0.3 EtOAc + 0.11 HBr에 대한 계산치: C: 40.77; H: 3.40; N: 7.79. 실측치: C: 40.87; H: 3.04; N: 7.45.
<실시예 7>
2-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조.
단계 A. 에탄올 중 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole, 실시예 6의 단계 A와 같이 제조함)의 용액을 수소 1기압 대기하에 12 시간 동안 탄소상 팔라듐 (0.05 mmole)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-에틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 황색 포말로 얻었다.
단계 B. 2-에틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-에틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (7.1)을 황색 고체로 얻었다. C13H18NO4PS + 1 HBR에 대한 계산치: C: 39.41; H: 4.83; N: 3.53. 실측치: C: 39.65; H: 4.79; N: 3.61.
<실시예 8>
4-포스포노메톡시메틸티아졸의 제조.
단계 A. DMF 중 디에틸 히드록시메틸포스포노에이트 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 수소화 나트륨 (1.2 mmole)로 처리한 후 2-메틸-4-클로로메틸티아졸 (1 mmole)을 처리하고 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-메틸-4-(디에틸포스포노메톡시메틸)티아졸을 얻었다.
단계 B. 2-메틸-4-디에틸포스포노메톡시메틸티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-메틸-4-포스포노메톡시메틸티아졸 (8.1)을 얻었다. C6H1ON04PS + 0.5 HBr + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 26.43; H: 4.25; N: 5.14. 실측치: C: 26.52; H: 4.22; N: 4.84.
단계 C. 2-메틸-4-디에틸포스포노메톡시메틸티아졸을 실시예 4의 단계 A와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 5-브로모-2-메틸-4-포스포노메톡시메틸티아졸 (8.2)을 얻었다. C6H9NO4PSBr + 0.5 HBr에 대한 계산치: C: 21.04; H: 2.80; N: 4.09, 실측치: C: 21.13; H: 2.69; N: 4.01.
단계 D. CH2Cl2(10 mL) 중 에틸 2-[(N-Boc)아미노]-4-티아졸카르복실레이트 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 DIBAL-H (1M, 5 mL)로 처리하였다. 반응물을 -60 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고, NaF/H2O (1 g/1 mL)의 현탁액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 2-[(NBoc)아미노]-4-히드록시메틸티아졸을 고체로 얻었다.
단계 E. DMF (10 mL) 중 2-[(N-Boc)아미노]-4-히드록시메틸티아졸 (1 mmole)의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 및 NaH (1.1 mmole)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 포스포노메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.1 mmole)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 크로마토그래피하여 2-[(N-Boc)아미노]-4-디에틸포스포노메톡시메틸티아졸을 고체로 얻었다.
단계 F. 2-[(N-Boc)아미노]-4-디에틸포스포노메톡시메틸티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-4-포스포노메옥시메틸티아졸 (8.3)을 고체로 얻었다. C5H9N204PS + 0.16 HBr + 0.1 MeOH에 대한 계산치: C: 25.49; H: 4.01; N: 11.66. 실측치: C: 25.68; H: 3.84; N: 11.33.
<실시예 9>
2-카르바모일-[4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조.
단계 A. 포화 메탄올 암모니아 용액 중 2-에톡시카르보닐-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-카르바모일-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 백색 고체로 얻었다.
단계 B. 2-카르바모일-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-카르바모일-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (9.1)을 고체로 얻었다. mp 185 - 186 ℃. C12H15N205PS에 대한 계산치: C: 43.64; H: 4.58; N: 8.48. 실측치: C: 43.88; H: 4.70; N: 8.17.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(9.2) 2-카르바모일-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 195 - 200 ℃. C8H7N205PS + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 34.48; H: 2.71; N: 10.05. 실측치: C: 34.67; H: 2.44; N: 9.84.
또한, 2-에톡시카르보닐-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 다른 2-치환된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸로 전환할 수 있다.
단계 C. 메탄올 중 2-에톡시카르보닐-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 소듐 보로하이드라이드 (1.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-히드록시메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 D. 2-히드록시메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-히드록시메틸-4-[2-(5포스포노)푸라닐]티아졸 (9.3)을 얻었다. mp 205 - 207 ℃. C8H8NO5PS + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 36.16; H:3.22; N: 5.27. 실측치: C: 35.98; H: 2.84; N: 5.15.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(9.4) 2-히드록시메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp 160 - 170 ℃. C12H16NO5PS + 0.75 HBr에 대한 계산치: C: 38.13; H:,4.47; N: 3.71. 실측치: C: 37.90; H: 4.08; N: 3.60.
단계 E. 메틸렌 클로라이드 중 2-히드록시메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 삼불화인 (1.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-브로모메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 F. 2-브로모메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-티아졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-브로모메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (9.5)을 얻었다. mp 161 - 163 ℃. C12H15BrNO4PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 35.99; H: 3.84; N: 3.50. 실측치: C: 36.01; H: 3.52; N: 3.37.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(9.6) 2-브로모메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. mp > 250 ℃. C8H7BrNO4PS에 대한 계산치: C: 29.65; H: 2.18; N: 4.32. 실측치: C: 29.47; H: 1.99; N: 4.16.
단계 G. 메틸렌 클로라이드 중 2-히드록시메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 2 시간 동안 티오닐 클로라이드 (1.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-클로로메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 H. 2-클로로메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-티아졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-클로로메틸-5-이소부틸-4-[2-(5포스포노)푸라닐]티아졸 (9.7)을 얻었다. mp 160 - 162 ℃. C12H15ClN04PS + 0.45 HBr에 대한 계산치: C: 38.73; H: 4.18; N: 3.76. 실측치: C: 38.78; H: 4.14; N: 3.73.
단계 I. DMF 중 2-브로모메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 포타슘 프탈이미드 (1.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-프탈이미도메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 J. 에탄올 중 2-프탈이미도메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)을 25 ℃에서 12 시간 동안 히드라진 (1.5 mmole)으로 처리하였다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 K. 2-아미노메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-티아졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (9.8)을 얻었다. mp 235 - 237 ℃. C12H17N204PS + 0.205 HBr에 대한 계산치: C: 43.30; H: 5.21; N: 8.41. 실측치: C: 43.66; H: 4.83; N: 8.02.
상기 방법에 따라서, 또는 어떠한 경우 상기 방법을 약간 변경하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(9.9) 2-카르바모일-5-시클로프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C11H11N2O5PS + 0.15HBr에 대한 계산치: C: 40.48; H: 3.44; N: 8.58. 실측치: C: 40.28; H: 3.83; N: 8.34.
(9.10) 2-카르바모일-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸. C10H11N2O5PS + 0.75H2O에 대한 계산치: C: 38.04; H: 3.99; N:8.87. 실측치: C: 37.65; H: 3.93; N: 8.76.
<실시예 10>
4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸의 제조
단계 A. t-BuOH 중 5-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmole)을 72 시간 동안 환류하며 우레아 (10 mmole)로 처리하였다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸 및 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.
단계 B. 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 (10.1)을 얻었다. mp 250 ℃ (분해). C11H11N2O5P에 대한 계산치: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. 실측치: C: 45.80; H: 5.15; N: 9.55.
단계 C. 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-히드록시-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 (10.14). mp 205 ℃ (분해). C11H11N2O5P에 대한 계산치: C: 46.16; H: 5.28; N: 9.79. 실측치: C: 45.80; H: 4.90; N: 9.73.
별법으로 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸을 하기와 같이 제조할 수 있다.
단계 D. 아세트산 중 4-디에틸포스포노-2-[(2-브로모-4-메틸-1-옥소)펜틸]푸란 (1 mmole)을 100 ℃에서 4 시간 동안 아세트산 나트륨 (2 mmole) 및 아세트산 암모늄 (2 mmole)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-옥사졸, 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸 및 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 얻었다.
단계 E. 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸, 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]옥사졸 및 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 하기 화합물을 얻었다:
(10.18) 2-메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. mp > 230 ℃; C12H17BrNO5P + 0.4 H20에 대한 계산치: C: 38.60; H: 4.81; N: 3.75. 실측치: C: 38.29; H: 4.61 ; N: 3.67.
(10.19) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C12H17BrNO5P에 대한 계산치: C: 39.36; H: 4.68 ; N: 3.83. 실측치: C:39.33; H: 4.56; N: 3.85.
(10.21) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 하이드로겐 브로마이드. C12H18BrN204P + 0.2 NH4Br에 대한 계산치: C: 37.46 ; H: 4.93; N: 8.01. 실측치: C: 37.12; H: 5.11; N: 8.28,
별법으로 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸을 하기와 같이 제조할 수 있다:
단계 F. 에탄올 중 5-디에틸포스포노-2-(브로모아세틸)푸란 (1 mmole)의 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 트리플루오로아세트아미딘 (2 mmole)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 오일로 얻었다.
단계 G. 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-트리플루오로메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 (10.22)을 얻었다. mp 188 ℃ (분해); C8H6F3N204P + O.5 HBr에 대한 계산치: C: 29.79; H: 2.03; N: 8.68. 실측치: C: 29.93; H: 2.27; N: 8.30.
별법으로 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]-이미다졸을 하기와 같이 제조할 수 있다:
단계 H. 빙초산 중 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 (1 mmole), 암모늄 아세테이트 (1.4 mmole), 3,4-부탄디온 (3 mmole) 및 이소부틸아민 (3 mmole)의 용액을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸을 황색 고체로 얻었다.
단계 I. 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-이미다졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 4,5-디메틸-1-이소부틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 (10.23)을 얻었다; C13H19N204P + 1.35 HBr에 대한 계산치: C: 38.32; H: 5.03; N: 6.87. 실측치: C: 38.09; H: 5.04; N: 7.20.
상기 방법에 따라서, 또는 어떠한 경우 상기 방법을 약간 변경하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(10.2) 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 250 ℃ (분해); C10H13N2O5P에 대한 계산치: C: 44.13; H: 4.81; N: 10.29. 실측치: C: 43.74; H: 4.69; N: 9.92.
(10.3) 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C9H11N205P + 0.4 H20에 대한 계산치: C: 40.73; H: 4.48; N: 10.56. 실측치: C: 40.85; H: 4.10; N: 10.21.
(10.4) 2-아미노-5-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C8H9N205P + O.1 H20에 대한 계산치: C: 39.07; H: 3.77; N: 11.39. 실측치: C: 38.96; H: 3.59; N: 11.18.
(10.5) 2-아미노-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C7H7N205P + 0.6 H20에 대한 계산치: C: 34.90; H: 3.43 ; N: 11.63. 실측치: C: 34.72; H: 3.08; N: 11.35.
(10.6) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C11H16N205BrP + 0.4 H20에 대한 계산치: C: 35,29; H: 4.52; N: 7.48. 실측치: C: 35.09; H: 4.21; N: 7.34.
(10.7) 2-아미노-5-페닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C13H11N205P에 대한 계산치: C: 50.99; H: 3.62; N: 9.15. 실측치: C: 50.70; H: 3.43 ; N: 8.96.
(10.8) 2-아미노-5-벤질-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C14H13N205P + 1.1 H20에 대한 계산치: C: 49.45; H: 4.51; N: 8.24. 실측치: C: 49.35; H: 4.32; N: 8.04.
(10.9) 2-아미노-5-시클로헥실메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C14H19N205P + O.3 H20에 대한 계산치: C: 50.70; H: 5.96; N: 8.45. 실측치: C: 50.60; H: 5.93; N: 8.38.
(10.10) 2-아미노-5-알릴-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C10H11N205P + 0.4 HBr + 0.3 H20에 대한 계산치: C: 39.00; H: 3.93; N: 9.10. 실측치: C: 39.31; H: 3.83; N: 8.76.
(10.11) 5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C11H14NO5P에 대한 계산치: C: 48.72; H: 5.20 ; N: 5.16. 실측치: C: 48.67; H: 5.02; N: 5.10.
(10.12) 2-아미노-5-부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C11H15N205P + 0.2 H20에 대한 계산치: C: 45.59; H: 5.36; N: 9.67. 실측치: C: 45.32; H: 5.29; N: 9.50.
(10.13) 5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸-2-온. C11H14NO6P + 0.39 HBr에 대한 계산치: C: 41.45; H: 4.55; N: 4.39. 실측치: C: 41,79; H: 4.22; N: 4.04.
(10.15) 5-시클로헥실메틸-2-히드록시-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸. C14H19N205P + 0.05 HBr에 대한 계산치: C: 50.90; H:5.81; N:8.48. 실측치: C: 51.06; H: 5.83; N: 8.25.
(10.16) 5-부틸-2-히드록시-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]. C11H15N205P + 0.2 H20에 대한 계산치: C: 45.59; H: 5.36; N: 9.67. 실측치: C: 45.77; H: 5.34; N: 9.39.
(10.17) 5-벤질-2-히드록시-4-[2-(5-포스포노)푸라닐)이미다졸. C14H13N205P에 대한 계산치: C: 52.51; H: 4.09; N: 8.75. 실측치: C: 52.29; H: 4.15; N: 8.36.
(10.20) 2-메틸-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 하이드로겐 브로마이드. C11H16BrN204P + O.5 H20에 대한 계산치: C: 36.69; H: 4.76; N: 7.78. 실측치: C: 36.81; H: 4.99; N: 7.42.
(10.24) 2-아미노-5-(2-티에닐메틸)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C12H11N205PS + 0.9 HBr에 대한 계산치: C: 36.12; H: 3.01; N: 7.02. 실측치: C: 36.37; H: 2.72; N: 7.01.
(10.25) 2-디메틸아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C13H20BrN205P + 0.05 HBr에 대한 계산치: C: 39.11; H: 5.06; N: 7.02.실측치: C: 39.17; H: 4.83; N: 6.66.
(10.26) 2-이소프로필-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C14H20NO5P + 0.8 HBr에 대한 계산치: C: 44.48; H: 5.55; N: 3.71. 실측치: C: 44.45; H: 5.57; N: 3.73.
(10.27) 2-아미노-5-에톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 245 ℃ (분해). C10H11N207P에 대한 계산치: C: 39.75; H: 3.67; N: 9.27. 실측치: C: 39.45; H: 3.71; N: 8.87.
(10.28) 2-메틸아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C12H18BrN205P + 0.7 H20에 대한 계산치: C: 36.60; H: 4.97; N: 7.11. 실측치: C: 36.50; H: 5.09; N: 7.04.
(10.29) 2-에틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C13H19BrNO5P에 대한 계산치: C: 41.07; H: 5.04; N: 3.68. 실측치: C: 41.12; H: 4.84; N: 3.62.
(10.30) 2-에틸아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸 하이드로겐 브로마이드. C13H20BrN205P에 대한 계산치: C: 39.51; H: 5.10; N: 7.09. 실측치: C: 39.03; H: 5.48; N: 8.90.
(10.31) 2-비닐-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C13H16NO5P + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 49.18; H: 5.16; N: 4.41. 실측치: C: 48.94; H: 5.15; N:4.40.
(10.32) 2-아미노-5-펜틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C12H17N205P + O.5 H20에 대한 계산치: C: 46.61; H: 5.87; N: 9.06, 실측치: C: 46.38; H: 5.79; N: 9.07.
(10.33) 5-펜틸-2-히드록시-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸. C12H17N205P에 대한 계산치: C: 48.00; H: 5.71; N: 9.33. 실측치: C: 48.04; H: 5.58; N: 9.26.
(10.45) 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 196 ℃ (분해). C8H9N205PS에 대한 계산치: C: 34.79; H: 3.28; N: 10.14. 실측치: C: 34.60; H: 2.97; N: 10.00.
(10.35) 2-아미노-5-벤질옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 230 ℃ (분해). C15H13N207P + O.7 H20에 대한 계산치: C: 47.81; H: 3.85; N: 7.43. 실측치: C: 47.85; H: 3.88; N: 7.21.
(10.36) 2-아미노-5-이소프로필옥시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 221 ℃ (분해). C11H13N207P + 0.9 H20에 대한 계산치: C: 39.75; H: 4.49; N: 8.43. 실측치: C: 39.72; H: 4.25; N: 8.20.
(10.37) 2-아미노-5-메톡시카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 240 ℃ (분해). C9H9N207P + 0.3 H20 + O.1 아세톤: C; 37.31; H: 3.43; N: 9.36. 실측치: C: 37.37; H: 3.19; N: 9.01.
(10.38) 2-아미노-5-[(N-메틸)카르바모일-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp235 ℃ (분해). C9H10N306P에 대한 계산치: C: 37.64; H: 3.51; N: 14.63. 실측치: C: 37.37; H: 3.22; N: 14.44.
(10.39) 2-아미노-5-에틸티오카르보닐-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. mp 225 ℃ (분해). C10H11N206PS에 대한 계산치: C: 37.74; H: 3.48; N: 8.80. 실측치: C: 37.67; H: 3.27; N: 8.46.
(10.40) 2-아미노-5-이소프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C1OH13N205PS + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 37.48; H: 4.15; N: 8.74. 실측치: C: 37.39; H: 4.11; N: 8.56.
(10.41) 2-아미노-5-페닐티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C13H11N2O5PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 43.55; H: 3.16; N: 7.81. 실측치: C: 43.82 H: 3.28; N: 7.59.
(10.42) 2-아미노-5-에틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C9H11N205PS + 0.85 HBr: C: 30.11; H: 3.33; N: 7.80. 실측치: C: 30.18; H: 3.44; N: 7.60.
(10.43) 2-아미노-5-프로필티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C10H13N205+ H2O에 대한 계산치 : C: 37.27; H: 4.69; N: 8.69; H20: 5.59. 실측치: C: 37.27; H: 4.67; N: 8.60; H20: 5.66.
(10.44) 2-아미노-5-tert-부틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸. C11H15N205PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 39.03; H: 4.54; N: 8.28. 실측치: C: 39.04; H:4.62; N: 8.06.
(10.34) 4,5-디메틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸. C9H11N204P + 1.25 H20에 대한 계산치: C: 40.84; H:5.14; N: 10.58. 실측치: C: 41.02; H: 5.09; N: 10.27.
<실시예 11>
N-알킬화된 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]옥사졸의 제조.
단계 A. DMF 중 탄산 세슘 (1.5 mmole) 및 2-메틸-5-이소부틸-4-(2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이미다졸 (1 mmole)의 현탁액을 25 ℃에서 16 시간 동안 요오도메탄 (1.5 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 1,2-디메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]이미다졸 및 1,2-디메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]이미다졸을 얻었다.
단계 B. 1,2-디메틸-4-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-이미다졸 및 1,2-디메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]-이미다졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 하기 화합물을 얻었다:
(11.1) 1,2-디메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]이미다졸 하이드로겐 브로마이드. C13H20N204PBr + 0.8 H20에 대한 계산치: C: 39.67; H: 5.53; N: 7.12. 실측치: C: 39.63; H: 5.48 ; N: 7.16.
<실시예 12>
2-[2-(6-포스포노)피리딜]피리딘의 제조.
단계 A. 디클로로메탄 중 2,2'-비피리딜 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (2 mmole)으로 처리하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2,2'-비피리딜-N-옥시드를 얻었다.
단계 B. (Redmore, D., J. Org. Chem., 1970, 35, 4114) 2,2'-비피리딜-N-옥시드 메틸 에테르 (1 mmole, 디에틸 포스페이트 중 디메틸 술페이트 및 2,2'-비피리딜-N-옥시드로부터 제조됨) 용액을 -30 ℃의 디에틸 포스페이트 중 n-부틸 리튬 (1 mmole)의 용액에 -30 ℃에서 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-[2-(6-디에틸포스포노)피리딜]피리딘을 얻었다.
단계 C. 2-[2-(6-디에틸포스포노)피리딜]피리딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-[2-(6-포스포노)피리딜]피리딘 (12.1)을 얻었다. mp 158 - 162 ℃. C10H9N203P + 0.5 H20 + O.1 HBr에 대한 계산치: C: 47.42; H: 4.02; N: 11.06. 실측치: C: 47.03; H: 3.67; N: 10.95.
<실시예 13>
4,6-디메틸-2-(포스포노메톡시메틸)피리딘의 제조.
단계 A. 사염화 탄소 중 2,4,6-콜리딘 (1 mmole)의 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 NBS (5 mmole) 및 디벤조일 퍼옥시드 (0.25 mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 크로마토그래피하여 2-브로모메틸-4,6-디메틸피리딘을 얻었다.
단계 B. 톨루엔 중 디에틸 히드록시메틸포스포노에이트 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 수소화 나트륨 (1.1 mmole)으로 처리하고 15 분 후 2-브로모메틸-4,6-디메틸피리딘 (1 mmole)을 첨가했다. 3 시간 후 반응 혼합물을 추출 및 크로마토그래피하여 2-디에틸포스포노메틸-4,6-디메틸피리딘을 얻었다.
단계 C. 2-디에틸포스포노메틸-4,6-디메틸피리딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 4,6-디메틸-2-(포스포노메톡시메틸)피리딘 (13.1)을 얻었다. mp 109 - 112 ℃. C9H14NO4P + 1.O H20 + 0.5 HBr에 대한 계산치: C: 37.32; H: 5.74; N: 4.84. 실측치: C: 37.18; H: 5.38; N: 4.67.
하기 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다:
(13.2) 2-아미노-4-메틸-5-프로필-6-포스포노메톡시메틸피리미딘. mp 153 - 156 ℃. C1OH18N304P + 1.25 H20 + 1.6 HBr에 대한 계산치: C: 28.11; H: 5.21; N: 9.84. 실측치: C: 28.25; H: 4.75; N: 9.74.
<실시예 14>
디에틸 5-트리부틸스타닐-2-푸라노포스포네이트 (14)의 제조.
THF 중 디에틸 2-푸란포스포노에이트 (1 mmole, 실시예 1의 단계 C와 같이 제조됨)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 THF 중 리튬 N-이소프로필-N-시클로헥실아미드의 용액에 -78 ℃에서 15 분에 걸쳐 캐뉼라하였다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 THF 중 트리부틸주석 클로라이드 (1 mmole)의 용액에 -78 ℃에서 20 분에 걸쳐 캐뉼라하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 화합물 (14)를 밝은 황색 오일로 얻었다.
<실시예 15>
6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘의 제조.
단계 A. 에탄올 중 2,6-디클로로피리딘 (120 mmole)의 용액을 160 - 165 ℃의 밀봉된 관에서 60 시간 동안 암모니아 수용액 (28%, 과량)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-아미노-6-클로로피리딘을 백색 고체로 얻었다.
단계 B. p-크실렌 중 2-아미노-6-클로로피리딘 (1 mmole) 및 화합물 14 (1 mmole)의 용액을 환류 온도에서 12 시간 동안 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.05 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-아미노-6-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 밝은 황색 고체로 얻었다.
단계 C. 2-아미노-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘 (15.1)을 얻었다. mp 186 - 187 ℃. C9H9N204P + 0.4 HBr에 대한 계산치: C: 39.67; H: 3.48; N; 10.28. 실측치: C: 39.95; H: 3.36; N: 10.04.
단계 D. 아세트산 중 2-아미노-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 0.5 시간 동안 아세트산 중 브롬 (1N, 1 mmole)의 용액으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-5-브로모-6-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 및 2-아미노-3,5-디브로모-6-[2-(5디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 E. 2-아미노-5-브로모-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 및 2-아미노-3,5-디브로모-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 하기 화합물을 얻었다:
(15.2) 6-아미노-3-브로모-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C9H8BrN204P + 0.7 H20 + 0.9 HBr + 0.12 PhCH3에 대한 계산치: C: 28.44; H: 2.73; N: 6.74. 실측치: C: 28.64; H: 2.79; N: 6.31.
(15.3) 6-아민-3,5-디브로모-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 233 - 235 ℃. C9H7Br2N204P + 1.2 HBr에 대한 계산치: C: 21.84; H: 1.67; N: 5.66. 실측치: C: 21.90; H: 1.52; N: 5.30.
단계 F. DMF 중 2-아미노-3,5-디브로모-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 (1 mmole)의 용액을 85 ℃에서 4 시간 동안 트리부틸(비닐)주석 (1.2 mmole) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.2 mmole)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-3,5-비스(비닐)-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 G. 에틸 아세테이트 중 2-아미노-3,5-비스(비닐)-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 수소 1기압 대기하에 12 시간 동안 탄소상 팔라듐 (10 %)으로 처리하였다. 여과, 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-3,5-디에틸-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 H. 2-아미노-3,5-디에틸-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-3,5-디에틸-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘 (15.4)을 얻었다. mp 217 - 218 ℃. C13H17N204P + 0.7 H20 + 1.O HBr에 대한 계산치: C: 40.06; H: 5.02; N: 7.19. 실측치: C: 40.14; H: 4.70; N: 6.87.
단계 I. 48 % 히드로브롬산 (4.4 mmole) 2-아미노-6-피콜린 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 브롬 (3 mmole)으로 처리하였다. 이어서, 아질산 나트륨 (2.5 mmole)의 수용액을 첨가하고 반응 혼합물 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 수산화 나트륨 (9.4 mmole)의 수용액을 첨가하고 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2,3-디브로모-6-피콜린 및 2,3,5-트리브로모-6-피콜린을 얻었다.
단계 J. 2,3-디브로모-6-피콜린 실시예 15의 단계 B와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 5-브로모-2-메틸-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘 (15.5)를 얻었다. mp 207 - 208 ℃. C10H9BrNO4P + 0.6 HBr에 대한 계산치: C: 32.76; H: 2.64; N: 3.88. 실측치: C: 32.62; H: 2.95; N: 3.55.
상기한 방법에 따라서 또는 통상적인 화학 방법을 사용하는 이 방법을 약간 변경하여 하기 화합물을 제조하였다.
(15.6) 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 220 - 221 ℃. C9H8NO4P + 0.1 H20 + 0.45 HBr에 대한 계산치: C: 41.05; H: 3.31; N: 5.32. 실측치: C: 41.06; H: 3.10; N: 5.10.
(15.7) 2-아미노-3-니트로-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 221 - 222 ℃.C9H8N306P + 0.55 HBr + 0.02 PhCH3에 대한 계산치: C: 33.12; H; 2.65; N: 12.68. 실측치: C: 33.22; H: 2.43; N: 12.26.
(15.8) 2,3-디아미노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 150 - 153 ℃. C9H1ON304P + 1.5 HBr + 0.05 PhCH3에 대한 계산치: C: 29.46; H: 3.15; N: 11.02. 실측치: C: 29.50; H: 3.29; N: 10.60.
(15.9) 2-클로로-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 94 - 96 ℃. C9H7ClN04P + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 38.63; H: 2.61; N: 5.01. 실측치: C: 38.91; H: 3.00; N: 5.07.
(15.10) 3,5-디클로로-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 180 - 181 ℃. C9H6Cl2NO4P + 0.7 HBr에 대한 계산치: C: 31.61; H: 2.01; N: 3.94. 실측치: C: 31.69; H: 2.09; N: 3.89.
(15.11) 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 253 - 254 ℃. C1OH6ClF3NO4P에 대한 계산치: C: 36.67; H: 1.85; N: 4.28. 실측치: C: 36.69; H: 1.89; N: 4.30.
(15.12) 2-아미노-3-에틸-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 220 - 221 ℃. C11H13N204P + 0.6 HBr + 0.2 H20에 대한 계산치: C: 41.24; H: 4.40; N: 8.74. 실측치: C: 41.02; H: 4.57; N: 8.68.
(15.13) 6-아미노-3-에틸-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C11H13N204P + 1.O HBr +0.3 H20에 대한 계산치: C: 37.27; H: 4.15; N: 7.90. 실측치: C: 37.27; H: 4.19; N: 7.51.
(15.14) 6-아미노-3-프로필-2-[2-(5-포스포노)푸라닐] 피리딘. mp 252 - 253 ℃. C12H15N204P + 1.O HBr + 1.O H20 + 0.32 PhCH3에 대한 계산치 : C: 41.65; H: 5.05; N: 6.82. 실측치: C: 41.97; H: 5.19; N: 6.83.
(15.15) 2,4-디메틸-3-브로모-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. mp 232 - 233 ℃. C11H11BrNO4P + 0.45 HBr에 대한 계산치: C: 35.85; H: 3.13; N: 3.80. 실측치: C: 35.98; H: 3.10; N: 3.71.
(15.16) 2-클로로-4-아미노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C9H8N2O4PCl + HBr + 0.5 H20 + MeOH에 대한 계산치: C: 30.99; H: 3.38; N: 7.23. 실측치: C: 31.09; H: 3.21; N: 6.96.
(15.17) 3-히드록실-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C9H8NO5P + 1.1 HBr + 0.3 CH3Ph에 대한 계산치: C: 37.26; H: 3.24; N: 3.91. 실측치: C: 37.66; H: 3.55; N: 3.84.
(15.19) 2-아미노-3-시클로프로필-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C12H13N204PCl + HBr + 0.4 H20에 대한 계산치: C: 39.13; H: 4.05; N: 7.61. 실측치: C: 39.06; H: 3.85; N: 7.37,
(15.20) 2-아미노-5-시클로프로필-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C12H13N204P + HBr + 0.7 CH3Ph에 대한 계산치: C: 47.69; H: 4.64; N: 6.58. 실측치: C: 47.99; H: 4.62; N: 6.91.
(15.21) 5-아미노-2-메톡시-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C10H11N205P + 0.2 H20에 대한 계산치: C: 43.87; H: 4.20; N: 10.23. 실측치: C: 43.71; H: 3.77; N: 9.77.
(15.22) 2-메틸-5-시아노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C11H9N204P + 0.75 HBr + 0.5 H2O + 0.5 MePh에 대한 계산치: C: 45.84; H: 3.91; N: 7.37. 실측치: C: 45.93; H: 3.56; N: 7.36.
(15.23) 2-아미노-3,5-비스(시아노)-4-메틸-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C12H9N404P + 0.7 H20에 대한 계산치: C: 45.49; H: 3.31; N: 17.68. 실측치: C: 45.48; H: 3.06; N: 17.51.
(15.24) 2-클로로-4-시아노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘. C1OH6N204PCl에 대한 계산치: C: 42.20; H: 2.13; N: 9.84. 실측치: C: 41.95; H: 2.10; N: 9.47.
<실시예 16>
2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘 및 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘의 제조.
단계 A. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 중 5-디에틸포스포노-2-[(1-옥소)펜틸]푸란의 용액을 환류 온도에서 12 시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 디에틸 5-(2-프로필-3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-2-푸란포스포노에이트를 얻었다.
단계 B. 에탄올 중 디에틸 5-(2-프로필-3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-2-푸란포스포노에이트 (1 mmole)의 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 구아니딘 하이드로겐 클로라이드 (1.2 mmole) 및 소듐 에톡시드 (1 mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 HCl (2 N)로 중화하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 공동 증발시켜 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-에틸포스포노)-푸라닐]피리미딘을 황색 고체로 얻었다.
단계 C. 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-에틸포스포노)푸라닐]피리미딘 (1 mmole) 및 티오닐 클로라이드를 2 시간 동안 환류하며 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 25 ℃에서 12 시간 동안 과량의 피리딘 및 에탄올로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-5프로필-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘을 얻었다.
단계 D. 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘 (16.1)을 얻었다. mp 258 - 259 ℃. C11H14N304P + 1.33 H20에 대한 계산치: C: 43.01; H: 5.47; N: 13.68. 실측치: C: 43.18; H: 5.31; N: 13.30.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(16.2) 2-아미노-5-이소부틸-4-(2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 218 - 220℃. C12H16N304P + 0.75 HBr + 0.3 PhCH3에 대한 계산치: C: 43.92; H: 5.01; N: 10.90. 실측치: C: 44.02; H: 4.62; N: 10.69.
별법으로 하기 방법에 따라 다른 4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘을 제조할 수 있다:
단계 E. 화합물 2.2를 실시예 16의 단계 A와 같이 처리하여 디에틸 5-(3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-2-푸란포스포노에이를 오렌지색 고체로 얻었다.
단계 F. 디에틸 5-(3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-2-푸란포스포노에이트 (1 mmole), 소듐 에톡시드 에탄올 용액 (2 mmole) 및 구아니딘 히드로클로라이드 (1.1 mmole)의 용액을 55 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아이스 배스에서 냉각시키고 1N HCl로 중화하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 2-아미노-4-[2-(5-디에틸포스포노)-푸라닐]피리미딘을 황색 고체로 얻었다.
단계 G. 2-아미노-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-4-[2-(5-포스포노)푸라닐)-피리미딘 (16.3)을 얻었다. mp > 230 ℃. C8H8N304P + 0.75 H20 + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 35.48; H: 3.61; N: 15.51. 실측치: C: 35.42; H: 3.80; N: 15.30.
단계 H. 메탄올 및 클로로포름 중 2-아미노-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 1 시간 동안 NBS (1.5 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘을 황색 고체로 얻었다.
단계 I. 2-아미노-5-브로모-4-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리미딘을 실시예 15의 단계 F 및 G와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-에틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘 (16.4)을 얻었다. mp > 225 ℃. C1OH12N304P + 1.4 H20 + 0.2 HBr + 0.25 PhCH3에 대한 계산치: C: 42.30; H: 5.14; N: 12.59. 실측치: C: 42.74; H: 4.94; N: 12.13.
상기한 방법에 따라서 또는 통상적인 화학 반응을 사용하는 이 방법을 약간 변경하여 하기 화합물을 제조하였다:
(16.5) 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 194 - 196 ℃. C8H7N204P + O.1 H20 + 0.55 HBr에 대한 계산치: C: 35.27; H: 2.87; N: 1O.28. 실측치: C: 35.26; H: 2.83; N: 9.89.
(16.6) 2-아미노-6-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 238 - 239 ℃. C9H1ON304P + O.9 HBr에 대한 계산치: C: 32.96; H: 3.35; N: 12.81. 실측치: C: 33.25; H: 3.34; N: 12.46.
(16.7) 2-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 228 - 229 ℃. C9H9N204PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 38.44; H: 3.58; N: 9.96. 실측치: C: 38.19; H: 3.25; N: 9.66.
(16.8) 2-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 206 - 212 ℃. C9H9N204P + 0.9 H20 + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 34.05; H: 3.30; N: 8.82. 실측치: C:34.02; H: 3.06; N: 8.75.
(16.9) 4,6-디메틸-5-브로모-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. mp 251 - 252 ℃. C1OH10BrN204P에 대한 계산치: C: 36.06; H: 3.03; N: 8.41. 실측치: C: 35.89; H: 2.82; N: 8.11.
(16.10) 2-아미노-5-클로로-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. C8H7ClN304P + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 33.76; H: 2.83; N: 14.76. 실측치: C: 33.91; H: 2.86; N: 14.20.
(16.11) 2-아미노-6-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. C9H9N304PS + HBr에 대한 계산치: C: 29.36; H: 3.01; N: 11.41. 실측치: C: 29.63; H: 3.02; N: 11.27.
(16.12) 2-아미노-5-브로모-6-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. C9H9N3O4PSBR + 0.8 HBr + 0.2 MePh에 대한 계산치: C: 27.80; H: 2.56; N: 9.35. 실측치: C: 27.74; H: 2.40; N: 8.94.
(16.13) 2-아미노-(4-모르폴리노)-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. Mp > 230 ℃. C12H15N405P + HBr + 0.05 MePh에 대한 계산치: C: 36.02; H: 4.01; N: 13.61. 실측치: C: 35.98; H: 4.04; N: 13.33.
(16.14) 6-아미노-4-클로로-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리미딘. Mp > 230 ℃. C9H7N304PCl + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 33.76; H: 2.83; N: 14.76. 실측치: C:33.83; H: 2.54; N: 14.48.
<실시예 17>
2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진 및 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]트리아진의 제조.
단계 A. 실시예 16에 기재된 방법을 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진 및 2-[2-(5-포스포노)푸라닐]트리아진 동족체의 합성에 적용하거나 또는 어떠한 경우 통상의 화학적 방법을 사용하는 이 방법을 약간 변경하여 적용할 수 있다. 따라서, 하기 화합물을 제조하였다:
(17.1) 2,5-디메틸-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. mp 212 - 213 ℃. C10H11N204P + 0.75 HBr에 대한 계산치: C: 38.15; H: 3.76; N: 8.90. 실측치: C: 38.41; H: 3.93; N: 8.76.
(17.2) 2-클로로-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. mp 204 - 205 ℃. C8H6ClN204P + 0.3 HBr + 0.02 PhCH3에 대한 계산치: C: 34.10; H: 2.27; N: 9.77. 실측치: C: 34.36; H: 2.07; N: 9.39.
(17.3) 2-아미노-3-프로필-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. mp 227 - 228 ℃. C11H14N304P + 0.7 HBr에 대한 계산치: C: 38.87; H: 4.36; N: 12.36. 실측치: C: 39.19; H: 4.36; N: 11.92.
(17.4) 2-아미노-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. mp 235 - 236 ℃. C8H8N304P + 1.15 H20 + 0.03 PhCH3에 대한 계산치: C: 37.26; H: 4.01; N: 15.88. 실측치:℃;37.09; H: 3.67; N: 15.51.
(17.5) 2-아미노-3-브로모-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. C8H7N304PBr + 1.5 HBr: C: 23.97; H: 2.01; N: 10.48. 실측치: C: 24.00; H: 2.00; N: 10.13.
(17.6) 3-메틸티오-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. C9H9N204PS + 0.3 H2O에 대한 계산치: C: 38.94; H: 3.49; N: 10.09. 실측치: C: 38.99; H: 3.11 ; N: 9.67.
(17.7) 6-아미노-3-메틸티오-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. C9H1ON304PS + 1.5 H20 + 1.7 HBr + 0.25 MePh에 대한 계산치: C: 27.19; H: 3.54; N: 8.85. 실측치: C: 27.10; H: 3.85; N: 8.49.
(17.8) 6-아미노-5-메틸티오-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진.C9H1ON304PS + 1.1 HBr + 0.05 MePh에 대한 계산치: C:29.49; H: 3.04; N: 11.03. 실측치: C: 29.23; H: 2.79; N: 10.87.
(17.9) 6-아미노-5-메톡시카르보닐-3-클로로-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진. C10H9N3O6PCl + 0.3 HBr + 0.04 MePh에 대한 계산치: C: 34.15; H: 2,68; N: 11.62. 실측치: C: 34,20; H: 2.90; N: 11.21.
(17.10) 6-아미노-3-메틸티오-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진 암모늄 염. C9H13N404PS + 0.8 HBr에 대한 계산치: C: 29.30; H: 3.77; N: 15.18. 실측치: C: 29.03; H: 3,88; N: 15.08.
(17.11) 2-아미노-4-페닐-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]트리아진. C13H11N4O4P + HBr +0.1 EtOAc에 대한 계산치: C: 39.45; H: 3.16; N: 13.73. 실측치: C: 39.77; H: 3.26; N: 13.48.
<실시예 18>
X가 메톡시카르보닐, 메틸티오카르보닐, 메틸아미노카르보닐 및 메틸카르보닐아미노인 동족체의 제조.
4-포스포노메톡시카르보닐티아졸 및 4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸의 제조.
단계 A. 1,4-디옥산 (5 mL) 중 2-아미노-4-에톡시카르보닐티아졸 (1 mmole)의 용액을 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.2 mmole), TMEDA (0.1 mmole) 및 DMAP (0.1 mmole)으로 실온에서 처리하였다. 반응물을 20 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 추출하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-에톡시카르보닐 티아졸을 황색 고체로 얻었다.
단계 B. EtOH:H20 (10 mL)의 2:1 혼합물 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-에톡시카르보닐티아졸 (1 mmole)의 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 NaOH (3N, 3 mmole)로 처리하고 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고 3N HCl을 사용하여 pH 5로 중화하고 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-카르복실티아졸을 백색 고체로 얻었다.
단계 C. CH2Cl2(5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-카르복실티아졸 (1 mmole)의 현탁액을 실온에서 티오닐 클로라이드 (4 mmole)로 처리하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고 및 0 ℃의 CH2Cl2(5 mL) 중 디에틸 (히드록시메틸)포스포노에이트 (1.5 mmole) 및 피리딘 (2 mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 추출하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 짙은 황색 오일로 얻었다.
별법으로 하기 방법에 예시된 바와 같이 혼합 무수물 방법을 사용하여 에스테르 결합을 형성할 수 있다.
피리딘 (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-카르복실티아졸 (1 mmole)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 (2 mmole)로 처리한 후, 디에틸 (히드록시메틸)포스포노에이트 (2 mmole)로 처리하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 짙은 황색 오일로 얻었다.
단계 D. 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸 (1 mmole) 및 아니솔 (0.1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피하여 2-아미노-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 고체로 얻었다.
단계 E. 2-아미노-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸 (18.1)을 고체로 얻었다. Mp > 240 ℃ (분해). C5H7N2O5PS에 대한 계산치 : C: 25.22; H: 2.96; N:11,76. 실측치: C: 25.30; H: 2.86; N: 11.77.
단계 F. CH2Cl2(5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸 (1 mmole)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 브롬 (2 mmole)으로 처리하였다. 증발 및 추출하여 2-[N-Boc(아미노)]-5-브로모-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 오렌지색 오일로 얻고, 이를 실시예 18의 단계 D와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-브로모-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸 (18.2)을 고체로 얻었다. Mp > 230 ℃ (분해). C5H6N205PSBr에 대한 계산치: C: 18.94; H: 1.91; N: 8.84. 실측치: C: 19,08; H: 1.76; N: 8.67.
단계 G. DMF (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-5-브로모-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸 (1 mmole) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.1 mmole)의 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 트리부틸(비닐)주석 (2.5 mmole)으로 처리하고 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc로 취하고 5 mL의 물 중 2 mmole의 NaF로 1 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-[N-Boc(아미노)]-5-비닐-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 황색 고체로 얻었다.
단계 H. MEOH (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-5-비닐-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐 티아졸 (1 mmole) 및 10 % Pd/C (0.5 mmole)의 현탁액을 H2대기 (풍선)하에 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 여과 및 증발시켜 2-[N-Boc(아미노)]-5-에틸-4-디에틸포스포노메톡시카르보닐티아졸을 황색 고체로 얻고, 이를 실시예 18의단계 D와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-5-에틸-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸 (18.3)을 고체로 얻었다. Mp > 230 ℃ (분해). C7H11N2O5PS에 대한 계산치: 31.58; H: 4.16; N: 10.52. 실측치: C: 31.80; H: 4.04; N: 10.18.
단계 I. 무수 THF (2 mL) 중 N-[비스(메틸티오)메틸렌]글리신 메틸 에스테르 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃에서 무수 TBF (10 mL) 중 t-BuOH (1.4 mmole)의 용액에 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 무수 TBF (2 mL) 중 에틸 이소티오시아네이트 (1 mmole)의 용액을 가하고 반응물을 -78 ℃에서 30 분 동안 및 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-메틸티오-5-(N-에틸아미노)-4-메톡시카르보닐티아졸을 황색 고체로 얻고, 이를 실시예 18의 단계 B 및℃와 같이 처리하고, 이어서 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-메틸티오-5-(N-에틸아미노)-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸 (18.4)을 고체로 얻었다. Mp > 200 ℃ (분해). C8H13N205PS2+ 0.1 HBr: C: 29.99; H: 4.12; N: 8.74. 실측치: C: 29.71; H: 4.10; N: 8.60.
II. 4-포스포노메틸티오카르보닐티아티아졸의 제조.
단계 J. CH2Cl2(5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-티아졸카르복실레이트 산 클로라이드 (1 mmole) 및 피리딘 (2 mmole) 1mmole의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 H2S(g)를 10 분 동안 용액에 버블링하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 3N HCl로 세척하였다. 유기상을 분리, 건조 및 농축시켜 2-[N-Boc(아미노)]-4-티아졸티오카르복실산을 황색 고체로 얻었다.
단계 K. DMF (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-티아졸티오카르복실산 (1 mmole)의 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 NaH (2 mmole)을 소량으로 처리하였다. 10 분 후, 반응물을 THF (5 mL) 중 디에틸포스포노메틸 트리플레이트 용액으로 처리하였다. 반응물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, H20로 켄칭하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-디에틸포스포노메틸티오카르보닐티아졸ㅇ,ㄹ 짙은 오일로 얻고, 이를 실시예 18의 단계 D와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-4포스포노메틸티오카르보닐티아졸 (18.5)을 고체로 얻었다. Mp > 230 ℃ (분해). C5H7N204PS2에 대한 계산치: C: 23.62; H: 2.78; N: 11.02. 실측치: C: 23.77; H: 2.61; N: 10.73.
4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸, 3-[N-포스포노메틸)-카르바모일]이소티아졸 및 2-[N-포스포노메틸)카르바모일]피리딘의 제조.
단계 L. DMF (5 mL) 중 2-[N-Boc(아미노)]-4-티아졸카르복실산 (1 mmole)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI, 1.5 mmole) 및 1-히드록실벤조트리아졸 히드레이트 (HOBt, 1.5 mmole)로 처리한 후 디에틸 아미노메틸포스포노에이트 (1.5 mmole)을 첨가하였다. 반응물을 증발, 추출 및 크로마토그래피하여 2-[N-Boc(아미노)]-4-[(N-디에틸포스포노메틸)카르바모일]티아졸을 백색 고체로 얻고, 이를 실시예 18의 단계 D와같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 2-아미노-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸 (18.6)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. Mp > 245 ℃ (분해). C5H8N304PS + 1.05 HBr에 대한 계산치: C: 18.64; H: 2.83; N: 13.04. 실측치: C: 18.78; H: 2.43; N: 12.97.
2-[(N-포스포노아세틸)아미노]티아졸 및 2-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘의 제조.
단계 M. DMF (5 mL) 중 2-아미노-4,5-디메틸티아졸 히드로클로라이드 (2 rmnole) 및 포스포노아세트산 (1 mmole)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 EDCI (1.5 mmole), HOBT (1.5 mmole) 및 트리에틸아민 (2 mmole)으로 처리하였다. 반응물을 증발, 추출 및 크로마토그래피하여 2-[(N-디에틸포스포노아세틸)아미노]-4,5-디메틸티아졸을 황색 고체로 얻고, 이를 실시에 18의 단계 D와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 4,5-디메틸-2-[(N-포스포노아세틸)아미노]티아졸 (18.7)을 밝은 갈색 고체로 얻었다. Mp > 250 ℃. C7H11N204PS에 대한 계산치: C: 33.60; H: 4.43; N: 11.20. 실측치: C: 33.62; H: 4.29; N: 10.99.
상기 방법에 따라서, 또는 어떠한 경우에는 통상의 화학적 방법을 사용하는 이와 같은 방법을 약간 변경하여, 하기 화합물을 제조하였다:
(18.8) 2-[(N-포스포노메틸)카르바모일]피리딘. 에 대한 계산치 C7H9N2O4P + HBr + 0.67 H20: C: 27.20; H: 3.70; N: 9.06. 실측치: C; 27.02; H: 3.71; N: 8.92.
(18.9) 2-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘. C7H9N204P + HBr + 0.67 H20에 대한 계산치: C: 21.20; H: 3.70; N: 9.06. 실측치: C: 27.05; H: 3.59; N: 8.86.
(18.10) 4-에톡시카르보닐-2-[(N-포스포노아세틸)아미노]티아졸. C8H11N206PS에 대한 계산치: C: 32.66; H: 3.77; N: 9.52. 실측치: C: 32.83; H: 3.58; N: 9.20.
(18.11) 2-아미노-5-브로모-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일)티아졸. Mp 232 ℃ (분해). C5H7N304PSBr + 0.15 HBr + 0.1 헥산에 대한 계산치: C: 19.97; H: 2.56; N: 12.48. 실측치: C: 19.90; H: 2.29; N: 12.33.
(18.12) 2-아미노-5-(2-티에닐)-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸. Mp 245 ℃ (분해). C9H10N3O3N4PS2+ HBr + 0.1 EtOAc에 대한 계산치: C: 27.60; H: 2.91; N: 10.27. 실측치: C: 27.20; H: 2.67; N: 9.98.
(18.13) 4,5-디클로로-3-[(N-포스포노메틸)카르바모일]이소티아졸. Mp 189 - 191 ℃. C5H5N204PSCl2에 대한 계산치: C: 20.63; H: 1.73; N: 9.62. 실측치: C: 20.43; H: 1.54; N: 9.51.
(18.14) 2-아미노-5-브로모-4-{[N-(1-포스포노-1-페닐)메틸]카르바모일}티아졸. Mp > 250 ℃. C11H11N304PSBr에 대한 계산치: C: 33.69; H: 2.83; N: 10.71. 실측치: C: 33.85; H: 2.63; N: 10.85.
(18.15) 2-아미노-5-(2-티에닐)-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp > 230 ℃ (분해). C9H9N205PS2에 대한 계산치: C: 33.75; H: 2.83; N: 8.75. 실측치: C:33.40; H: 2.74; N: 8.51.
(18.16) 2-아미노-5-벤질-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp > 230 ℃ (분해). C12H13N205PS에 대한 계산치: C: 43.91; H: 3.99; N: 8.53. 실측치: C: 43.77; H: 4.03; N: 8.25.
(18.17) 2-메틸티오-5-메틸아미노-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. C7H11N205PS2+ 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 26.74; H: 3.59; N: 8.91. 실측치: C: 26.79; H: 3.89; N: 8.89.
(19.18) 2-아미노-5-에틸-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸. Mp 180 ℃ (분해). C7H12N304PS + HBr + 0.4 CH2Cl2에 대한 계산치: C: 23.49; H: 3.67; N: 11.18. 실측치: C: 23.73; H: 3.29; N: 11.42.
(18.19) 2-아미노-5-이소프로필-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸. Mp 247 - 250 ℃. C8H14N304PS에 대한 계산치: C: 34.41; H: 5.05; N: 15.05. 실측치: C: 34.46; H: 4.80; N: 14.68.
(18.20) 2-아미노-5-이소프로필-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp > 230 ℃. C8H13N2O5PS에 대한 계산치: C: 34.29; H: 4,68; N: 10.00. 실측치: C: 33.97; H: 4.49; N: 9.70.
(18.21) 2-아미노-5-페닐-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp > 230 ℃. C11H11N205PS에 대한 계산치: C: 42.04; H: 3.53; N: 8.91. 실측치: C: 42.04; H:3.40; N: 8.72.
(18.22) 2-아미노-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C5H7N206P + 0.09 HBr에 대한 계산치: C: 26.18; H: 3.12; N: 12.21. 실측치: C: 26.29; H: 3.04; N: 11.90.
(18.23) 2-아미노-6-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘. C7H1ON304P + 1.1 HBr + 0.25 MeOH에 대한 계산치: C: 26.54; H: 3.72; N: 12.80. 실측치: C: 26.79; H: 3.63; N: 12.44.
(18.24) 2-아미노-5-메틸-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]티아졸. Mp > 250 ℃. C6H1ON304PS + 0.06 EtOAc에 대한 계산치: C: 29.22; H: 4.12; N: 16.38. 실측치: C: 29.03; H: 3.84; N: 16.01.
(18.25) 2-아미노-3-브로모-6-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘. C7H9N3O4PBr + 1.25 HBr + 0.8 EtOAc에 대한 계산치: C; 25.43; H: 3.48; N: 8.72. 실측치: C: 25.58; H: 3.71; N: 8.56.
(18.26) 2-아미노-3,5-디브로모-6-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘. C7H8N304PBr2+ HBr + 0.5 EtOAc에 대한 계산치: C: 21.03; H: 2.55; N: 8.18. 실측치: C: 21.28; H: 2.55; N: 7.91.
(18.27) 2-아미노-5-메틸-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 230 ℃ (분해). C6H9N205PS에 대한 계산치: C: 28.58; H: 3.60; N: 11.11. 실측치: C: 23.38; H: 3.49; N: 11.10.
(18.28) 2-아미노-3,5-디에틸-6-[(N-포스포노아세틸)아미노]피리딘. C11H18N304P + H에 대하여 계산된 MS: 288. 실측치: 288.
(18.29) 2-아미노-3,5-디브로모-6-{[N-(2,2-디브로모-2-포스포노)아세틸]아미노}피리딘. C7H6N304PBr4+ 0.5 HBr + EtOAc에 대한 계산치: C: 19.56; H: 2.16; N: 6.22. 실측치: C: 19.26; H: 2.29; N: 5.91.
(18.30) 2-아미노-5-이소프로필-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C8H13N206P + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 34.27; H: 4.75: N: 9.99. 실측치: C: 34.47; H: 4.84; N: 9.83.
(18.31) 2-아미노-5-[1-(2-시클로헥실메틸)에티닐]-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 230 ℃ (분해). C14H19N205PS + 0.1 HBr에 대한 계산치: C: 45.89; H: 5.25; N: 7.64. 실측치: C: 45.85; H: 4.96; N: 7.44.
(18.32) 2-아미노-5-[1-(4-시아노)부티닐]-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 230 ℃ (분해). C10H10N3O5PS + 0.25 HBr에 대한 계산치: C: 35.80; H: 3.08; N: 12,53. 실측치: C: 35.92; H: 2.99; N: 12.20.
(18.33) 2-아미노-5-메틸-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C6H9N206P + 0.15 HBr에 대한 계산치: C: 29.03; H: 3.71; N: 11.28. 실측치: C: 28.98; H: 3.66; N: 11.21.
(18.34) 2-아미노-5-[1-(4-시아노)부틸]-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 230℃ (분해). C10H14N305PS에 대한 계산치: C: 37.62; H: 4.42; N: 13.16. 실측치: C: 37.23; H: 4.18; N; 12.79.
(18.35) 2-아미노-5-펜틸-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C10H17N206P에 대한 계산치: C: 41.10; H: 5.86; N: 9.59. 실측치: C: 41.16; H: 5.75; N: 9.50.
(18.36) 2-[N-Boc(아미노)]-4-[(2-포스포노)에톡시카르보닐]티아졸. C10H17N205PS에 대한 계산치: C: 37.50; H: 4.86; N: 7.95. 실측치: C: 37.10; H: 4.59; N: 7.84.
(18.37) 2-아미노-4-[(2-포스포노)에톡시카르보닐]티아졸 히드로브로마이드. C6H9N2O5PS + HBr에 대한 계산치: C: 21.63; H: 3.03; N: 8.41. 실측치: C: 22.01; H: 2.99; N: 8.15.
(18.38) 2-아미노-5-부틸-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C9H15N206P에 대한 계산치: C: 38.86; H: 5.43; N: 10.07. 실측치: C: 38.59; H: 5.43; N: 9.96.
(18.39) 2-아미노-5-[1-(1-옥소-2,2-디메틸)프로필]-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. C1OH15N206PS에 대한 계산치: C: 37.27; H: 4,69; N: 8.69. 실측치: C: 37.03; H: 4.69; N: 8.39.
(18.40) 2-아미노-5-프로필-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. C8H13N206P + 0.35 EtOAc + 0.05 HBr에 대한 계산치: C: 37.75; H: 5.34; N: 9.37. 실측치: C: 37.69; H: 5.21; N: 9.03.
(18.41) 2-아미노-5-프로필-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 134 ℃ (분해).C8H13N205PS에 대한 계산치: C: 34.29; H: 4.68; N: 10.00. 실측치: C: 33.90; H: 4.30; N: 9.61.
(18.42) 2-아미노-5-펜틸-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 130 ℃ (분해). C10H17N2O5PS에 대한 계산치: C: 38.96; H: 5.56; N: 9.09. 실측치: C: 38.69; H: 5.25; N: 8.85.
(18.43) 2-아미노-5-브로모-4-포스포노메틸티오카르보닐티아졸. Mp 230 ℃ (분해). C5H6N2O5PS2Br에 대한 계산치: C: 18.03; H: 1.82; N: 8.41. 실측치: C: 18.40; H: 1.93; N: 8.18.
(18.44) 2-아미노-5-(2-푸라닐)-4-포스포노메톡시카르보닐티아졸. Mp 230 ℃ (분해). C9H9N206PS에 대한 계산치: C: 35.53; H: 2.98; N: 9.21. 실측치: C: 35.78; H: 3.05; N: 8.11.
(18.45) 2-아미노-5-에틸-4-포스포노메톡시카르보닐옥사졸. Mp 141 ℃ (분해). C7H11N206P에 대한 계산치: C: 33.61; H: 4.43; N: 11.20. 실측치: C: 33.79; H: 4.47; N: 11.09.
(18.46) 5-메틸-4-[(N-포스포노메틸)카르바모일]이미다졸. C6H10N3O4P에 대한 계산치: C: 32.89; H: 4,60; N: 19.18. 실측치: C: 33.04; H: 4.65; N: 18.84.
<실시예 19>
전구약로서 다양한 포스포노에이트 디에스테르의 제조.
티오닐 클로라이드 (5 mL) 중 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 현탁액을 환류 온도에서 4 시간 동안 가온하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성된 황색 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 및 메틸렌 클로라이드 중 해당 벤질 알콜 (4 mmole) 및 피리딘 (2.5 mmole)의 용액으로 처리하였다. 25 ℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 추출 및 크로마토그래피하여 표제의 화합물을 얻었다. 하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(19.1) 2-메틸-5-이소부틸-4-(2-[5-비스(4-피발로일옥시벤질)포스포노]푸라닐)티아졸. C36H44NO8PS + 0.4 H20에 대한 계산치: C: 62.76; H: 6.55; N: 2.03. 실측치: C: 62.45; H: 6.44; N: 2.04,
(19.2) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(3,4-디아세톡시벤질)포스포노]푸라닐]티아졸. C34H36NO12PS + 0.8 H20에 대한 계산치: C: 56.09; H: 5.21; N: 1.92. 실측치: C: 55.90; H: 4.98; N: 1.94.
(19.3) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(4-아세톡시-3-메톡시벤질)포스포노]푸라닐}티아졸. C32H36NO10PS에 대한 계산치: C: 58.44; H: 5.52; N: 2.13. 실측치: C: 58.16; H: 5.34; N: 2.13.
(19.4) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(4-아세톡시-3-메틸벤질)포스포노]푸라닐}티아졸. C32H36NO8PS에 대한 계산치: C: 61.43; H: 5.80; N: 2.24. 실측치: C: 61.34; H: 5.89; N: 2.25.
(19.5) 2-아미노-5-이소부틸4-{2-[5-비스(3,4-디아세톡시벤질)포스포노]푸라닐}티아졸. C33H35N2012PS에 대한 계산치: C: 55.46; H: 4.94; N: 3.92. 실측치: C: 55.06; H: 4.96; N: 3.79.
(19.6) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(4-아세톡시벤질)포스포노]푸라닐}티아졸. C29H31N208PS에 대한 계산치: C: 58.19; H: 5.22; N: 4.68. 실측치: C: 57.82; H: 4.83; N: 4.50.
또한, 이 방법은 약물전구체로서 페닐 포스포노에이트 에스테르의 제조에도 유용하며, 하기 화합물이 제조된다.
(19.7) 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-디페닐포스포노)푸라닐]티아졸. C24H24NO4PS + 0.1 H20에 대한 계산치: C; 63.31; H: 5.36; N: 3.08. 실측치: C: 63.22; H: 5.34; N: 3.14.
(19.63) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디페닐포스포노)푸라닐]티아졸. Mp 128 - 129 ℃. C23H23N204PS에 대한 계산치: C: 60.78; H: 5.10; N: 6.16. 실측치: C: 60.68; H: 4.83; N: 6.17.
(19.64) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-페닐포스포노)푸라닐]티아졸. Mp > 250 ℃. C17H19N204PS에 대한 계산치: C: 53.96, H: 5.06; N: 7.40. 실측치: C: 53.81; H: 4.87; N: 7.41.
(19.65) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-비스(3-클로로페닐)포스포노)푸라닐]티아졸.C23H21N204PSCl2+ 0.5 H20에 대한 계산치: C: 51.89; H: 4.17; N: 5.26. 실측치: C: 51.55; H: 3.99; N: 5.22.
(19.67) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-비스(4-메톡시페닐)포스포노)푸라닐]티아졸. C25H27N206PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 57.35; H: 5.39; N: 5.35. 실측치: C: 57.11; H: 5.36; N: 5,75.
또한, 이 방법은 약물전구체로서 일부 티오-함유 포스포노에이트 에스테르의 제조에도 유용하며, 하기 화합물이 제조된다.
(19.8) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(2-메틸카르보닐티오에틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C20H28NO6PS3에 대한 계산치: C: 47.51; H: 5.58; N: 2.77. 실측치: C: 47.32; H: 5.56; N: 2.77.
(19.9) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(티오벤조일메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C28H28NO6PS3에 대한 계산치: C: 55.89; H: 4.69; N: 2.33. 실측치: C: 55.73; H: 4.72; N: 2.28.
또한, 이 방법은 아인산과 다양한 디올 (예를 들면, 1,3-프로판디올, 일부 1,3-프로판디올의 합성에 대한 실시예 21를 참조)의 커플링에 의해 약물전구체로서 시클릭 포스포노에이트 에스테르 (예를 들면, 시클릭 1,3-프로판디올 포스포노에이트 에스테르)의 제조에 유용하며, 하기 화합물이 제조된다.
(19.10) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(1-히드록시-3,5시클로헥실)포스포노]푸라닐}티아졸 (부 이성질체). C18H24NO5PS + 0.33 H20에 대한 계산치: C: 53.60; H: 6.16; N: 3.47. 실측치: C: 53.75; H: 6.53; N: 3.45.
(19.11) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(1-히드록시-3,5-시클로헥실)포스포노]푸라닐}티아졸 (주 이성질체). C18H24NO5PS에 대한 계산치: C: 54.40; H: 6.09; N: 3.52. 실측치: C: 54.44; H: 6.11; N: 3.63.
(19.12) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(2-히드록시메틸-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C16H22NO5PS + 0.3 CH2Cl2+ 0.5 H20에 대한 계산치: C: 48.24; H: 5.86; N: 3.45. 실측치: C: 47.94; H: 5.59; N: 3.57.
(19.13) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, (부 이성질체). C21H24NO4PS + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 59.77; H: 5.85; N: 3.32. 실측치: C: 59.76; H: 5.69; N: 3.38.
(19.14) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, (주 이성질체). C21H24NO4PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 59.14; H: 5.91; N: 3.28. 실측치: C: 59.27; H: 5.85; N: 3.38.
(19.15) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-[2-(메톡시카르보닐옥시메틸)-프로판-1,3-일)포스포노)푸라닐]티아졸 (부 이성질체). mp 170 - 173 ℃. C17H23N207PS에 대한 계산치: C: 47.44; H; 5.39; N: 6.51. 실측치: C: 47.28; H: 5.27; N: 6.47.
(19.16) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-[2-(메톡시카르보닐옥시메틸)-프로판-1,3-일]포스포노)푸라닐]티아졸 (주 이성질체). C17H23N207PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 46.47; H: 5.51; N: 6.38. 실측치: C: 46.38; H: 5.29; N: 6.20.
(19.17) 5-이소부틸-2-메틸-4-{2-[5-(1-(4-피리딜)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}-티아졸. C20H23N204PS + 2 H20 + 0.4 CH2Cl2에 대한 계산치: C: 50.16; H: 5.74; N: 5.74. 실측치: C: 50.36; H: 5.36; N: 5.80.
(19.18) 2-아미노-5-이소부틸-4-(2-{5-[1-(4-피리딜)-프로판-1,3-일]포스포노}푸라닐)티아졸. mp 101 - 106 ℃. C19H22N304PS + 0.75 H20에 대한 계산치: C: 52.71; H: 5.47; N: 9.71. 실측치: C: 52.59; H: 5.49; N: 9.65.
(19.20) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐)티아졸 (부 이성질체). C20H23N204PS + 0.33 HCl에 대한 계산치: C: 55.80; H: 5.46; N: 6.51. 실측치: C: 55.95; H: 5.36; N: 6.46.
(19.21) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸 (주 이성질체). C20H23N204PS + 0.33 HCl에 대한 계산치: C:55.80; H: 5.46; N: 6.51. 실측치: C: 55.17; H: 5.19; N: 6.44.
(19.22) 2-아미노-5-에틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸 (극성이 작은 이성질체). C18H19N204PS + 0.2 HCl + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 53.75; H: 4.94; N: 6.97. 실측치: C: 53.86; H: 4.70; N: 6.87.
(19.23) 2-아미노-5-에틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}-티아졸 (극성이 큰 이성질체). C18H19N204PS + 0.2 HCl + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 53.75; H: 4.94; N: 6.97 실측치: C: 53.92; H: 4.82; N: 6.92.
(19.24) 2-아미노-5-에틸-4-{2-[5-(1-{4-피리딜}-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C17H18N304PS + O.1 HCl + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 50.54; H: 4.76; N: 10.40. 실측치: C: 50.38; H: 4.53; N: 10.25.
(19.25) 2-메틸-4-{2-[5-(2-아세톡시메틸프로판-1,3-디일)포스포노]푸라닐}티아졸. C14H16NO6PS + 0.5 H2O에 대한 계산치: C: 45.90; H: 4.68; N: 3.82. 실측치: C: 45.50; H: 4.55: N: 3.45.
(19.26) 2-메틸-4-(2-{5-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]포스포노}푸라닐)티아졸. C16H15N204PS + 0.75 H20에 대한 계산치: C: 51.13; H: 4.42; N: 7.45. 실측치: C: 50.86; H: 4.72; N: 7.11.
(19.27) 2-아미노-5-메틸티오-4-(2-{5-[1-(4-피리딜)프로판-1,3-디일]포스포노}푸라닐)티아졸. C16H16N304PS2+ 0.4 HCl에 대한 계산치: C: 45.32; H: 3.90; N: 9.91. 실측치: C: 45.29; H: 3.80; N: 9.83.
(19.28) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-브로모페닐)프로판-1,3-디일)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C20H22N204PBrS에 대한 계산치: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 실측치: C: 48.51; H: 4.21; N: 5.33.
(19.29) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-(R)-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C17H17N204PS + HCl에 대한 계산치: C: 49.46; H: 4.39; N: 6.79. 실측치: C: 49.77; H: 4.13; N: 6.54.
(19.30) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C21H22N204PSBr + 0.25 HCl에 대한 계산치: C: 47.43; H: 4.43; N: 5.53. 실측치: C: 47.58; H: 4.16; N: 5.31.
(19.31) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(2-벤질-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C21H25N204PS에 대한 계산치: C: 58.32; H: 5.83; N: 6.48. 실측치: C: 57.98; H: 5.65; N: 6.47.
(19.32) 2-아미노-5-시클로프로필-4-{2-[5-(1-(4-피리딜)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C18H18N304PS + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 52.42; H: 4.64; N: 10.19. 실측치: C: 52.62; H: 4.51; N: 9.89.
(19.33) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(S)-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C21H24NO4PS: C: 60.42; H: 5.9; N: 3.36. 실측치: C: 60.10; H: 5.58; N: 3.32.
(19.34) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(S)-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C21H24NO4PS + 0.33 H2O에 대한 계산치: C: 59.57; H: 5.87; N: 3.31. 실측치: C: 59.45; H: 5.83; N: 3.30.
(19.35) 2-아지도-5-에틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주이성질체. C18H17N4O4PS + 0.25 H20 + 0.1 이소아밀 알콜 (C5H120)에 대한 계산치: C: 51.71; H: 4.39; N: 13.04. 실측치: C: 51.80; H: 4.20; N: 12.78.
(19.36) 2-아지도-5-에틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C18H17N404PS + 0.15 이소아밀 알콜 (C5H120)에 대한 계산치: C: 52.42; H: 4.41; N: 13.04. 실측치: C: 52.27; H: 4.47; N: 12.76.
(19.37) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(1-나프틸)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C24H25N204PS에 대한 계산치: C: 61.53; H: 5.38; N: 5.98. 실측치: C: 61.40; H: 5.12; N: 6.11.
(19.38) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(2-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C2OH22N204PSBr + 0.1 C5H5N: C: 48.73; H: 4.49; N: 5.82. 실측치: C: 48.63; H: 4.26; N: 5.70.
(19.39) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C20H22N204PSBr에 대한 계산치: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 실측치: C: 48.23; H: 4.30; N: 5.77,
(19.40) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C20H22N204PSBr에 대한 계산치: C: 48.30; H: 4.46; N: 5.63. 실측치: C: 48.20; H: 4.63; N: 5.41.
(19.41) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-플루오로-3-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C20H21N204PSBrF + 0.1 C5H5N에 대한 계산치: C: 47.06; H: 4.14; N: 5.62. 실측치: C: 47.00; H: 3.84; N: 5.48.
(19.42) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-플루오로-3-브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C20H21N204PSBrF에 대한 계산치: C: 46.61; H: 4.11; N: 5.44; P: 6.01. 실측치: C: 46.81; H: 4.23; N: 5,65; P: 5.65.
(19.43) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C21H22N204PSF3+ 0.1 H20에 대한 계산치: C: 51.66; H: 4.58; N: 5.74. 실측치: C: 51.54; H: 4.28; N: 5.46.
(19.44) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-트리플루오로메틸페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C21H22N2OPSF3+ 0.1 H2O에 대한 계산치: C: 51.66; H: 4.58; N: 5.74. 실측치: C: 51.48; H: 4.62; N: 5.81.
(19.45) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C20H22N204PSCl + 0.5 H20에 대한 계산치: C: 52.01; H: 5.02; N: 6.06. 실측치: C: 52.10; H: 4.92; N: 5.82.
(19.46) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C2OH22N204PSCl + 0.25 H20에 대한 계산치: C: 52.52; H: 4.96; N: 6.12. 실측치: C: 52.70; H: 4.79; N: 5.91.
(19.47) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C20H21N204PSCl2에 대한 계산치: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. 실측치: C: 49.47; H: 4.60; N: 5.89.
(19.48) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. C20H21N204PSCl2에 대한 계산치: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75; Cl: 14.55, 실측치: C: 49.26; H: 4.36; N: 5.71; Cl: 14.66.
(19.49) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(2-(4-메톡시벤질)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. Mp 185 - 188 ℃. C22H27N205PS에 대한 계산치: C: 57.13; H: 5.88; N: 6.06. 실측치: C: 56.86; H: 5.71; N: 5.73.
(19.50) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(2-메탄술포닐옥시메틸-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C16H23N207PS2+ 0.2 H20에 대한 계산치: C: 42.32; H: 5.19; N: 6.17, 실측치: C: 42.15; H: 4.94; N: 5.95.
(19.51) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(2-아지도메틸-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. Mp 187 - 189 ℃. C15H20N5O4PS에 대한 계산치: C: 45.34; H: 5.07; N: 17.62. 실측치: C: 45.09; H: 4.82; N: 17.72.
(19.52) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(2-아미노메틸-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸. C15H22N304PS + 0.3 H20 + 0.1 HCl에 대한 계산치: C: 47.36; H: 6.01; N: 11.04. 실측치: C: 47.55; H: 5.62; N: 10.64.
(19.53) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-tert-부틸페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. Mp 141 - 143 ℃. C24H31N204PS + 1.5 HCl에 대한 계산치: C: 54.47; H: 6.19; N: 5.29. 실측치: C: 54.44; H: 5.85; N: 4.92.
(19.54) 2-아미노-5-이소부틸-4-(2-[5-(1-(4-tert-부틸페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. Mp 178 ℃ (분해). C24H31N204PS + H20에 대한 계산치: C: 58.52; H: 6.75; N: 5.69. 실측치: C: 58.20; H: 6.31; N: 5.29.
(19.55) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. Mp 102 - 104 ℃. C20H22N2O4PSCl + H20 + 0.2 EtOAc에 대한 계산치: C: 51.14; H: 5.28; N: 5.73. 실측치: C: 50.86; H: 5.09; N: 5.34.
(19.56) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(2,4-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. Mp 173 - 174 ℃. C20H21N204PSCl2에 대한 계산치: C: 49.29; H: 4.34; N: 5.75. 실측치: C: 49.55; H: 4.32; N: 5.46.
(19.57) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1,3-(S,S)-디페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐)티아졸. Mp 105 - 107 ℃. C26H27N204PS + 0.5 H20 + 0.5 HCl: C: 59.85; H: 5.51; N: 5.37. 실측치: C: 59.83; H: 5.18; N: 5.27.
(19.58) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(4-클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. Mp 102 - 104 ℃. C20H22N204PSCl에 대한 계산치: C: 53.04; H: 4.90; N: 6.19. 실측치: C: 52.80; H: 4.70; N: 6.07.
(19.59) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐]티아졸, 부 이성질체. Mp 152 - 154 ℃. C20H21N2O4PSF2+ 0.5 H20 + 0.3 EtOAc에 대한 계산치: C: 51.98; H: 5.02; N: 5.72. 실측치: C: 51.67; H: 4.77; N: 5.42.
(19.60) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디플루오로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. Mp 94 - 95 ℃. C20H21N204PSF2에 대한 계산치: C: 52.86; H: 4.66; N: 6.16. 실측치: C: 52.68; H: 4.73; N: 5.90,
(19.61) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. Mp 113 - 115 ℃. C20H21N204PSBr2+ 0.3 EtOAc에 대한 계산치: C: 42.25; H: 3.91; N: 4.65. 실측치: C: 42.52; H: 3.91; N; 4.96.
(19.62) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디브로모페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐)티아졸, 부 이성질체. Mp 209 - 210 ℃. C20H21N204PSBr2에 대한 계산치: C: 41.69; H: 3.67; N: 4.86. 실측치: C: 41.93; H: 3.71; N: 4.74.
(19.66) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3-피리딜)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸 디히드로클로라이드. C19H22N3O4PS + 2 HCl + 2 H20에 대한 계산치: C: 43.19; H: 5.34; N: 7.95. 실측치: C: 43.10; H: 5.25; N: 7.85.
(19.68) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-옥소-1-포스파-2,5,8-트리옥사-3,4-벤조)시클로옥탄-1-일]푸라닐}티아졸. C19H21N205PS + 0.75 H20에 대한 계산치: C: 52.59; H: 5.23; N: 6.46. 실측치: C: 52.38; H: 4.85; N: 6.08
바람직하게는 하기와 같이 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 커플링 반응 조건을 사용하여 시클릭 1,3-프로판디올 포스포노에이트 에스테르를 제조하였다.
DMF:피리딘 (5:1, 10 mL) 중 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 현탁액을 DCC (2 mmole)로 처리한 후 3-(3,5-디클로로)페닐- 1,3-프로판디올 (1.1 mmole)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 증발시킨 후 칼럼 크로마토그래피하여 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-(3,5-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스포노]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. (19.48)을 고체로 얻었다.
또한, 이 방법은 아인산과 5-메틸-4-히드록시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 및 5-메틸-4-히드록시메틸-2-티오카르보닐-1,3-디옥솔렌 (실시예 23에 기재된 바와 같이 4,5-디메틸-2-옥소-1,3-디오솔렌으로부터 제조됨)의 커플링에 의해 (5-치환된 2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-치환된 2-티오카르보닐-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 포스포노에이트 약물전구체를 제조하는데 유용하다. 이 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조하였다.
(19.19) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(비스(5-메틸-2-티옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸)포스포노]푸라닐)티아졸. C22H24NO8PS3에 대한 계산치: C: 47.39; H: 4.34; N: 2.51. 실측치: C: 47.42; H: 4.30; N: 2.52.
별법으로, 이 화합물은 문헌 [Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(6), 2241]에보고된 바에 따라서 수소화 나트륨의 존재하에 25 ℃에서 아인산과 DMF 중 5-메틸-4-브로모메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌의 반응에 의해 제조될 수 있다.
또한, 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(3-프탈리딜-2-에틸)포스포노]푸라닐}-티아졸은 실시예 22에서 프탈리드-3-아세트산으로부터 제조된 2-(3-프탈리딜)에탄올을 사용하는 상기한 방법에 따라서 제조된다.
<실시예 20>
약물전구체로서 아실옥시알킬 및 알킬옥시카르보닐옥시알킬 포스포노에이트 디에스테르의 제조.
아세토니트릴 및 N,N,N-디이소프로필에틸아민 (5 mmole) 중 2-메틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 24 시간 동안 피발로일옥시메틸 요오다이드 (4 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-메틸-4-[2-(5-디피발로일옥시메틸포스포노)푸라닐]-티아졸 (20.1)을 얻었다. C20H28NO10PS에 대한 계산치: C: 50.59; H: 6.03; N: 2.65. 실측치: C: 50.73; H: 5.96; N: 2.96.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(20.2) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-이소부티릴옥시메틸-0-피발로일옥시메틸)포스포노]푸라닐)티아졸. C23H34NO8PS에 대한 계산치: C: 53.58; H: 6.65; N: 2.72. 실측치: C: 53.81; H: 6.83; N: 2.60.
(20.3) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(디피발로일옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C24H36NO8PS에 대한 계산치: C: 54.43; H: 6.85; N: 2.64. 실측치: C: 54.46;H:7.04; N: 2.55.
(20.4) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(디피발로일옥시메틸)포스포노]푸라닐]티아졸. C23H35N208PS에 대한 계산치: C: 52.07; H: 6.65; N: 5.28. 실측치: C: 52.45; H: 6.78; N: 5.01.
(20.5) 2-브로모-5-이소부틸-4-{2-[5-(디피발로일옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C23H33NO8PSBr에 대한 계산치: C: 47.00; H: 5.75; N: 2.32. 실측치: C: 47.18; H: 5.46; N: 2.30.
또한, 시클릭 아실옥시알킬 포스포노에이트 에스테르를 파쿠하의 방법 [Farquhar's procedure {파쿠하 (Farquhar, D.) 등의 문헌 (tetrahedron Lett. 1995, 36, 655)}]에 따른 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
(20.13) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-벤조일옥시프로판-1,3-디일)포스포노]푸라닐]티아졸, 극성이 큰 이성질체. C21H23N206PS + H에 대하여 계산된 MS: 463. 실측치: 463.
(20.14) 2-아미노-5-이소부틸-4-(2-[5-(1-벤조일옥시프로판-1,3-디일)포스포노]푸라닐)티아졸, 극성이 작은 이성질체. C21H23N206PS + H에 대하여 계산된 MS: 463. 실측치: 463.
또한, 알킬옥시카르보닐옥시알킬 포스포노에이트 에스테르는 하기한 바와 같이 상기 방법을 약간 변경한 방법에 따라서 제조하였다:
DMF 중 2-메틸-5-이소부틸-4-(2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 용액을 공지된 방법 [니시무라 (Nishimura) 등의 문헌 (J Antibiotics, 1987, 40(1), 81 - 90)]에 따라 클로로메틸 클로로포르메이트로부터 제조된 N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복사미딘 (5 mmole) 및 에틸프로필옥시카르보닐옥시메틸 요오다이드 (5 mmole)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하고, 증발시킨 후 크로마토그래피하여 2-메틸-5-이소부틸-4-{-2-[5-비스(에톡시카르보닐옥시메틸)포스포노]푸라닐)티아졸 (20.6)을 얻었다. C20H28NO10PS에 대한 계산치: C: 47.52; H: 5.58; N: 2.77. 실측치: C: 47.52; H: 5.67; N: 2.80.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(20.7) 2-메틸-5-이소부틸-4-{-2-[5-비스(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)포스포노]-푸라닐}티아졸. C22H32NO10PS에 대한 계산치: C: 49.53; H: 6.05; N: 2.63. 실측치: C: 49.58; H: 6.14; N: 2.75.
(20.8) 2-아미노-5-이소부틸-4-{-2-[5-비스(페녹시카르보닐옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C27H27N201OPS에 대한 계산치: C: 53.82; H: 4.52; N: 4.65. 실측치: C: 54.03; H: 4.16; N: 4.30.
(20.9) 2-아미노-5-이소부틸-4-{-2-[5-비스(에톡시카르보닐옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C19H27N201OPS에 대한 계산치: C: 45.06; H: 5.37; N: 5.53. 실측치: C: 45.11; H: 5.30; N: 5.43.
(20.10) 2-메틸-5-이소부틸-4-{-2-[5-비스(이소프로필티오카르보닐옥시메틸)-포스포노]푸라닐}티아졸. C22H32NO8PS3+ 0.2 EtOAc에 대한 계산치: C: 46.95; H: 5.81: N: 2.40. 실측치: C: 47.06; H: 5.86; N: 2.73.
(20.11) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(이소프로필옥시카르보닐옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C21H31N201OPS에 대한 계산치: C: 47.19; H: 5,85; N: 5.24. 실측치: C: 47.33; H: 5,66; N:5.57.
(20.12) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(벤조일옥시메틸)포스포노]푸라닐}티아졸. C28H28NO8PS + 0.2 CH2Cl2에 대한 계산치: C: 59.31; H: 5.40; N: 2.64. 실측치: C: 59.25; H: 5.27; N: 2.44.
(20.15) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(1-(1-에톡시카르보닐옥시)에틸)포스포노]푸라닐}티아졸. Mp 76 - 78 ℃. C21H31N2010PS에 대한 계산치: C: 47.19, H: 5.85; N: 5.42. 실측치: C: 48.06; H: 5.80; N: 5.16.
또한, 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(3-(5,6,7-트리메톡시)프탈리딜)포스포노]푸라닐}티아졸은 알킬화제로 3-브로모-5,6,7-트리메톡시프탈리드를 사용하는 이 방법에 따라 합성된다.
<실시예 21>
3-(2-피리딜)프로판-1,3-디올의 제조
단계 A. (J. Org. Chem., 1957, 22, 589) 아세트산 중 3-(2-피리딜)프로판올을 80 ℃에서 16 시간 동안 30% 과산화 수소로 처리하였다. 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 아세트산 무수물에 용해시키고 110 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 3-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 디아세테이트를 얻었다.
단계 B. 메탄올-물 (3: 1) 중 3-(2-피리딜)-1,3-프로판디올 디아세테이트 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 3 시간 동안 탄산 칼륨 (5 mmole)으로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 3-(2-피리딜)-1,3-프로판디올을 고체로 얻었다.
<실시예 22>
3-(2-히드록시에틸)프탈리드의 제조.
THF 중 프탈리드-3-아세트산 (1 mmole)의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 25 ℃에서 24 시간 동안 보론 디메틸술파이드 (1.5 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 2-(3-프탈리딜)에탄올을 밝은 황색 오일로 얻었다: Rf = 0.25, 50 % EtOAc - 헥산.
<실시예 23>
5-메틸-4-히드록시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌의 제조.
디옥산 중 4,5-디메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 (1 mmole) 및 이산화 셀레늄 (2.5 mmole)을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피하여 5-메틸-4-히드록시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌을 황색 오일로 얻었다. TLC: Rf = 0.5, 5% MeOH-디클로로메탄.
DMF 중 5-메틸-4-히드록시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 tert-부틸디메틸실란 (1.2 mmole) 및 이미다졸 (2.2 mmole)로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌을 얻었다.
톨루엔 중 5-메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌 (1 mmole) 및 로손의 시약 (Lawesson's reagent) (1.2 mmole)의 용액을 120 ℃로 12 시간 동안 가열하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-티오-1,3-디옥솔렌을 얻었다.
메탄올성 염화 수소 중 5-메틸-4-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-2-티오-1,3-디옥솔렌의 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 및 25 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-메틸-4-히드록시메틸-2-티오-1,3-디옥솔렌을 얻었다.
<실시예 24>
히드록시에틸디술피딜에틸포스포네이트 디에스테르의 제조.
티오닐 클로라이드 (5 mL) 중 2-메틸-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole)의 현탁액을 환류 온도에서 4 시간 동안 가온하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성된 황색 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중 2-히드록시에틸 디술파이드 (4 mmole), 피리딘 (2.5 mmole)의 용액으로 처리하였다. 25 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 추출 및 크로마토그래피하여 두 화합물: 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(6'-히드록시-3',4'-디술파이드)헥실포스포노]푸라닐}티아졸 및 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(3',4'-디술파이드)노나시클릭포스포노]-푸라닐]티아졸을 얻었다.
<실시예 25>
3-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라졸의 제조.
단계 A. 에탄올 중 디에틸 5-(2-이소부틸-3-N,N-디메틸아미노)아크릴로일-2-푸란포스포노에이트 (1 mmole, 실시예 17의 단계 A에 따라 제조됨)의 용액을 80 ℃에서 12 시간 동안 히드라진 (1.2 mmole)로 처리하였다. 증발 및 크로마토그래피하여 4-이소부틸-3-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라졸을 얻었다.
단계 B. 4-이소부틸-3-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라졸 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 4-이소부틸-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라졸 (25.1)을 얻었다. mp 210 - 215 ℃. C11H15N204P에 대한 계산치: C: 48.89; H: 5.60; N: 10.37. 실측치: C: 48.67; H: 5.55; N: 10.20.
단계 C. 4-이소부틸-3-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라졸 실시에 11의 단계 A와 같이 처리하여 1-메틸-4-이소부틸-3-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라졸을 얻었다.
단계 D. 1-메틸-4-이소부틸-3-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라졸을 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 1-메틸-4-이소부틸-3-{2-(5-포스포노)푸라닐]피라졸 (25.2)을 얻었다. C12H17N204P + 0.85 HBr + 0.75 H20에 대한 계산치: C: 39.32; H: 5.32; N: 7.64. 실측치: C: 39.59; H: 5.30; N: 7.47.
<실시예 26>
3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸의 제조.
단계 A. 에탄올 중 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 (1 mmole)의 용액을 25℃에서 12 시간 동안 히드록실아민 (1.1 mmole) 및 아세트산 나트륨 (2.2 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 옥심을 얻었다.
단계 B. DMF 중 5-디에틸포스포노-2-푸르알데히드 옥심 (1 mmole)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 N-클로로숙신이미드 (1.1 mmole)으로 처리하였다. 추출하여 5-디에틸포스포노-2-클로로옥시미도푸란.
단계 C. 디에틸 에테르 중 5-디에틸포스포노-2-클로로옥시미도푸란 (1 mmole) 및 에틸 프로피오네이트 (5 mmole)의 용액을 25 ℃에서 12 시간 동안 트리에틸아민 (2 mmole)으로 처리하였다. 추출 및 크로마토그래피하여 5-에톡시카르보닐-3-{2-(5-디에틸포스포노)푸라닐}이속사졸을 얻었다.
단계 D. 5-에톡시카르보닐-3-{2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]이속사졸 실시예 9의 단계 A와 같이 처리한 후 실시예 3의 단계 C와 같이 처리하여 5-카르바모일-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸 (26.1)을 얻었다. mp 221 - 225 ℃. C8H7N206P + 0.25 EtOH에 대한 계산치: C: 37.86; H: 3.18; N: 10.39. 실측치: C: 37.90; H: 3.02; N: 10.05.
하기 화합물을 이 방법으로 제조하였다:
(26.2) 5-에톡시카르보닐-4-메틸-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. mp 150 - 152 ℃. C11H12NO7P + 0.25 H20 + 0.15 HBr에 대한 계산치: C: 41.57; H: 4.01; N: 4.41. 실측치: C: 41.57; H: 4.20; N: 4.54.
(26.3) 4,5-비스(에톡시카르보닐)-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. C13H14NO9P에 대한 계산치: C: 43.47; H: 3.93; N: 3.90, 실측치: C: 43.26; H: 3.92; N: 3.97.
(26.4) 5-아미노-4-에톡시카르보닐-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. mp 190 ℃ (분해). C10H11N207P + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 37.25; H: 3.52; N: 8.69. 실측치: C: 37.56; H: 3.50; N: 8.85.
(26.5) 4,5-비스(카르바모일)-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. mp > 220 ℃. C9H8N307P에 대한 계산치: C: 35.90; H: 2.68; N: 13.95. 실측치: C: 35.67; H: 2.55; N: 13.62.
(26.6) 4-에톡시카르보닐-5-트리플루오로메틸-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. C11H9F3NO7P + 0.25 HBr: C: 35.20; H: 2.48; N: 3.73. 실측치: C: 35.25; H: 2.34; N: 3.98.
(26.7) 5-아미노-4-(2-푸릴)-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. mp > 220 ℃. C12H9N2O7P + O.1 AcOEt에 대한 계산치: C: 44.73; H: 2.97; N: 8.41. 실측치: C: 45.10; H: 2.58; N: 8.73.
(26.8) 4-아미노-5-시아노-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. C8H6N305P + O.1 H20 + 0.2 HBr에 대한 계산치: C: 35.18; H: 2.36; N: 15.39. 실측치: C: 35.34; H: 2.50; N: 15.08.
(26.9) 4-시아노-5-페닐-3-[2-(5-포스포노)푸라닐]이속사졸. C14H9N2O5P + 0.15 HBr에 대한 계산치: C: 51.21; H: 2.81; N: 8.53. 실측치: C: 51.24; H: 3.09; N; 8.33.
<실시예 27>
2-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸의 제조
단계 A.
실시예 6의 단계 A에 따라 디에틸 5-트리부틸스타닐-2-푸란포스포네이트 (14) 및 2-브로모-4-에톡시카르보닐티아졸을 처리하여 4-에톡시카르보닐-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 얻었다.
단계 B.
4-에톡시카르보닐-2-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]티아졸을 실시예 9의 단계 A의 방법에 이어서 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 4-카르바모일-2-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 (27.1)을 얻었다. 융점 239-240 ℃, C8H7N2O5PS+0.2H2O에 대한 계산치 C:34.59; H:2.68; N:10.08, 실측치 C: 34.65; H:2.69; N:9.84.
<실시예 28>
4-(3,3-디플루오로-3-포스포노-1-프로필)티아졸의 제조
단계 A.
염화메틸렌 (7 mL) 중의 3-(tert-부틸-디페닐실릴옥시)-1-프로판올 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 분말 분자체 (4A, 0.5 당량 중량/중량) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (1.5 mmole)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안교반하고, 디에틸 에테르 (7 mL)로 희석한 후 실온에서 30 분 동안 추가로 교반하였다. 여과, 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-프로판알을 얻었다.
단계 B.
-78 ℃에서 THF 중의 LDA 용액 (1.06 mmole)을 디에틸디플루오로메틸포스포네이트 (1 mmole)로 45 분 동안 처리하였다. 그 다음으로, 이 반응물을 3-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-1-프로판알 (1.07 mmole)의 THF 용액으로 처리하고 생성된 용액을 -78 ℃에서 4 시간 동안 추가로 교반하였다. 페닐 클로로티오포르메이트 (2.14 mmole)로 상기 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 추출 및 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-펜옥시티오카르보닐옥시-2,2-디플루오로부틸포스포네이트를 얻었다.
단계 C.
톨루엔 (1 mL) 중의 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-3-펜옥시티오카르보닐옥시
-2,2-디플루오로부틸포스포네이트 (1 mmole) 용액을 트리-n-부틸틴 히드라이드 (1.5 mmole) 및 AIBN (0.1 mmole)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로 디에틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디플루오로부틸포스포네이트를 얻었다.
단계 D.
메탄올 (1 mL) 중의 디에틸 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2,2-디플루오로부틸포스포네이트 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 염산 (4 N, 4 mmole)으로 처리하고, 생성된 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로 디에틸 4-히드록시-2,2-디플루오로부틸포스포네이트를 얻었다.
단계 E.
아세톤 (10 mL) 중의 디에틸 4-히드록시-2,2-디플루오로부틸포스포네이트 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 존스 시약 (10 mmole)으로 처리하였다. 이 반응물을 2-프로판올 (10 mL)로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시킨 후 추출하여 오일로 디에틸 3-카르복실-2,3-디플루오로프로필포스포네이트를 얻었다.
단계 F.
염화티오닐 (3 mL) 중의 디에틸 3-카르복실-2,3-디플루오로프로필포스포네이트 (1 mmole) 용액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고, 디에틸 에테르 (1 mL)에 녹인 잔류물을 0 ℃에서 디아조메탄 (10 mmole)의 에테르계 용액으로 30 분 동안 처리하였다. 아세트산 중의 HBr 용액 (30%, 1 mL)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 THF-EtOH (1:1,5 mL)에 녹인 후, 티오우레아 (1 mmole)로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 75 ℃까지 1 시간 동안 가열하였다. 증발 후 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 고체로 2-아미노-4-[1-(3-디에틸포스포노-3,3-디플루오로)프로필]티아졸을 얻었고, 이 고체를 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 고체로 2-아미노-4-[1-(3-포스포노-3,3-디플루오로)프로필]티아졸 (28.1)을 얻었다. C6H9N2O3PSF2+HBr에 대한 계산치 C:21.25; H: 2.97; N: 8.26, 실측치 C:21.24; H: 3.25; N: 8.21.
하기 화합물은 유사한 방식으로 제조되었다.
2-아미노-5-메틸티오-4-[1-포스포노-3,3-디플루오로)프로필]티아졸 (28.2). MS m/e 305 (M+H).
<실시예 29>
2-메틸티오-5-포스포노메틸티오-1,3,4-티아디아졸 및 2-포스포노메틸티오피리딘의 제조
단계 A.
THF (5 mL) 중의 2-메틸티오-1,3,4-티아디아졸-5-티올 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 수소화나트륨 (60%, 1.1 mmole)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음으로, 이 반응물을 0 ℃까지 냉각시키고 디에틸포스포노메틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.1 mmole)로 처리하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 포화된 염화암모늄으로 켄칭하였다. 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 오일로 2-메틸티오-5-디에틸포스포노메틸티오-1,3,4-티아디아졸을 얻었다.
단계 B.
2-메틸티오-5-디에틸포스포노메틸티오-1,3,4-티아디아졸을 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 황색 고체로 2-메틸티오-5-포스포노메틸티오-1,3,4-티아디아졸 (29.1)을 얻었다. C4H7N2O3PS3+0.2HBr에 대한 계산치 C: 17.50; H:2.64; N: 10.21, 실측치 C: 17.64; H: 2.56; N: 10.00.
별법으로, 2-포스포노메틸티오피리딘의 합성에 의해 예시된 하기 방법을 이용하여 포스포노메틸티오로 치환된 헤테로방향족을 제조하였다.
단계 C.
THF 중의 2,2'-디피리딜 디술피드 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 트리-n-부틸포스핀 (1 mmole) 및 디에틸 히드록시메틸포스포네이트로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로 2-디에틸포스포노메틸티오피리딘을 얻었다.
단계 D.
2-디에틸포스포노메틸티오피리딘을 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 황색 고체로 2-포스포노메틸티오피리딘 (29.2)를 얻었다. C6H8NO3PS+0.62HBr에 대한 계산치 C: 28.22; H: 3.40; N:5.49, 실측치 C: 28.48; H: 3.75; N: 5.14.
<실시예 30>
2-[(2-포스포노)에티닐]피리딘의 제조
단계 A.
THF (5 mL) 중의 2-에티닐피리딘 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 40 분 동안 LDA (1.2 mmole)로 처리하였다. 디에틸 클로로포스페이트 (1.2 mmole)를 이 반응물에 첨가하고 생성된 반응 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화된 염화암모늄으로 켄칭한 후 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 황색 오일로 2-[(2-디에틸포스포노)에티닐]피리딘을 얻었다.
단계 B.
2-[(2-디에틸포스포노)에티닐]피리딘을 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 갈색 고체로 2-[1-(2-포스포노)에티닐]피리딘 (30.1)을 얻었다. 융점 160 ℃ (분해). MS m/e 184 (M+H).
<실시예 31>
A. 전구약로서 다양한 포스포아미드의 제조
단계 A.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디클로리데이트 (실시예 19에서와 같이 생성됨) (1 mmole) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 디클로로메탄 (0.5 mL)과 피리딘 (0.3 mL) 중의 벤질 알콜 (0.9 mmole) 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF 중의 암모니아 (과량) 용액을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 황색 경질 고무로 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸 (31.1)을 얻고, 황색 경질 고무로 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸 (31.2)을 얻었다. (31.1) 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸: MS m/e 299 (M-H). (31.2) 2-메틸-5-이소프로필-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸: MS m/e 298 (M-H).
별법으로, 하기 방법에서 예시한 바와 같이 다른 포스포아미드를 제조하는 데 다른 방법을 이용하였다.
단계 B.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포노)푸라닐]티아졸 디클로리데이트 (실시예 19에서와 같이 생성됨) (1 mmole) 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고, 이 반응물에 암모니아 (과량)를 10 분 동안 버블링시켰다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 거품으로 2-아미노-5-메틸티오-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸 (31.3)을 얻었다. C8H11N4O2PS2+1.5HCl+0.2EtOH에 대한 계산치 C:28.48; H:3.90; N:15.82, 실측치 C:28.32; H:3.76; N:14.21.
아래에 기재한 방법, 또는 몇몇 경우에는 이들 방법을 다소 변형시킨 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(31.4) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포노모노아미도)푸라닐]티아졸. 융점 77-81 ℃. C11H16N3O3PS+H2O+0.8Et3N에 대한 계산치 C:47.41; H: 7.55; N:13.30, 실측치 C:47.04; H:7.55; N:13.67.
(31.5) 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-포스포로디아미도)푸라닐]티아졸. C11H17N4O2PS+0.5H2O+0.75HCl에 대한 계산치 C:39.24; H:5.61; N:16.64. 실측치 C:39.05; H:5.43; N: 15.82.
(31.28) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-디이소부틸)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. 융점 182-183 ℃. C19H33N4O2PS에 대한 계산치 C: 55.32; H: 8.06; N: 13.58, 실측치 C: 54.93; H: 7.75; N: 13.20.
(31.29) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-비스(에톡시카르보닐)-1-프로필)포스포로)디아미도]푸라닐}티아졸. C29H45N4O10PS에 대한 계산치 C: 51.78; H: 6.74; N: 8.33, 실측치 C: 51.70; H: 6.64; N: 8.15.
(31.30) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-(1-벤질옥시카르보닐)-1-에틸)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C31H37N4O6PS에 대한 계산치 C: 59.60; H: 5.97; N: 8.97, 실측치 C: 59.27; H: 5.63; N: 8.74.
(31.31) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-비스(2-메톡시카르보닐-1-아지르디닐)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C19H25N4O6PS+0.3CH2Cl2에 대한 계산치 C: 46.93; H: 5.22; N: 11.34, 실측치 C: 58.20; H: 5.26; N: 9.25.
(31.39) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(N,N'-2-(1-에톡시카르보닐)프로필)포스포로디아미도]푸라닐}티아졸. C23H37N4O6PS+0.6EtOAc+0.1CH2Cl2에 대한 계산치 C: 51.91; H: 7.18; N: 9.50, 실측치 C: 51.78; H: 7.17; N: 9.26.
위에 기재한 방법에 따라 화학식 I의 화합물의 모노페닐-모노포스폰아미드 유도체도 제조할 수 있다.
단계 C.
아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (4 mL) 중의 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-디페닐포스포노)푸라닐]티아졸 (실시예 19의 방법에 따라 제조함) (1 mmole) 용액을 실온에서 4 시간 동안 수산화리튬 (1N, 1.5 mmole)으로 처리하였다. 이 반응 용액을 증발시켜 건조하고 잔류물을 물 (10 mL)에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고 6 N HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 4에 맞추었다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 모아 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-페닐포스포노)푸라닐]티아졸 (19.64)을 얻었다.
단계 D.
염화티오닐 (3 mL) 중의 2-아미노-5-이소부틸-4-[2-(5-페닐포스포노)푸라닐]티아졸 (1 mmole) 현탁액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 반응 용액을 증발시켜 건조하고 잔류물을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 0 ℃에서 피리딘 (0.8 mL)과 디클로로메탄 (3 mL) 중의 L-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 mmole) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 오일로 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 (31.6)을 얻었다. C21H26N3O5PS에 대한 계산치 C: 54.42; H:5.65; N:9.07, 실측치 C: 54.40; H: 6.02; N: 8.87.
아래에 기재한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다.
(31.7) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. 융점 205 ℃ (분해). C17H20N3O3PS+0.3H2O+0.3HCl에 대한 계산치 C: 51.86; H:5.35; N:10.67, 실측치 C: 51.58; H: 4.93; N: 11.08.
(31.8) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-에톡시카르보닐메틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C21H26N3O5PS에 대한 계산치 C: 54.42; H:5.65; N:9.07, 실측치 C: 54.78; H: 5.83; N: 8.67.
(31.9) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-이소부틸)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. 융점 151-152 ℃. C21H28N3O3PS에 대한 계산치 C: 58.18; H: 6.51; N: 9.69, 실측치 C: 58.12; H: 6.54; N: 9.59.
(31.18) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-에톡시카르보닐-2-페닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C28H32N3O5PS에 대한 계산치 C: 60.75; H: 5.83; N: 7.59, 실측치 C: 60.35; H: 5.77; N: 7.37.
(31.19) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-에톡시카르보닐-2-메틸)프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C23H30N3O5PS에 대한 계산치 C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55, 실측치 C: 55.95; H: 5.80; N: 8.35.
(31.20) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1,3-비스(에톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C26H34N3O7PS+0.2CH2Cl2에 대한 계산치 C: 54.20; H: 5.97; N: 7.24, 실측치 C: 54.06; H: 5.68; N: 7.05.
(31.21) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-(3-클로로페닐)-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C21H25N3O5PSCl에 대한 계산치 C: 50.65; H: 5.06; N: 8.44, 실측치 C: 50.56; H: 4.78; N: 8.56.
(31.22) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-(4-클로로페닐)-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C21H25N3O5PSCl+1HCl+0.2H2O에 대한 계산치 C: 46.88; H: 4.95; N: 7.81, 실측치 C: 47.33; H: 4.71; N: 7.36.
(31.23) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-비스(에톡시카르보닐)메틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C24H30N3O7PS에 대한 계산치 C: 53.83; H: 5.65; N: 7.85, 실측치 C: 53.54; H: 5.63; N: 7.77.
(31.24) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-모르폴리닐)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C21H26N3O4PS에 대한 계산치 C: 56.37; H: 5.86; N: 9.39, 실측치 C: 56.36; H: 5.80; N: 9.20.
(31.25) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(1-(1-벤질옥시카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C27H30N3O5PS에 대한 계산치 C: 60.10; H: 5.60; N: 7.79, 실측치 C: 59.80; H: 5.23; N: 7.53.
(31.32) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-벤질옥시카르보닐메틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C26H28N3O5PS에 대한 계산치 C: 59.42; H: 5.37; N: 8.00, 실측치 C: 59.60; H: 5.05; N: 7.91.
(31.36) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-(4-메톡시페닐)-N-(1-(1-메톡시카르보닐)에틸)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C22H28N3O6PS+0.1CHCl3+0.1MeCN에 대한 계산치 C: 52.56; H: 5.62; N: 8.52, 실측치 C: 52.77; H: 5.23; N: 8.87.
(31.37) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-2-메톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C22H28N3O5PS+0.6H2O에 대한 계산치 C: 54.11; H: 6.03; N: 8.60, 실측치 C: 53.86; H: 5.97; N: 8.61.
(31.38) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(O-페닐-N-(2-(1-에톡시카르보닐)프로필)포스폰아미도)]푸라닐}티아졸. C23H30N3O5PS에 대한 계산치 C: 56.20; H: 6.15; N: 8.55, 실측치 C: 55.90; H: 6.29; N: 8.46.
적당한 염기 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민)의 존재 하에 1-아미노-3-프로판올과 디클로로포스포네이트의 반응은 포스포네이트의 전구약로서 시클릭 포스포아미데이트를 제조하는 데 이용될 수도 있다. 하기 화합물은 이 방식으로 제조되었다.
(31.10) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 부 이성질체. C21H25N2O3PS+0.25H2O+0.1HCl에 대한 계산치 C: 59.40; H: 6.08; N: 6.60, 실측치 C: 59.42; H: 5.72; N: 6.44.
(31.11) 2-메틸-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 주 이성질체. C21H25N2O3PS+0.25H2O에 대한 계산치 C: 59.91; H: 6.11; N: 6.65, 실측치 C: 60.17; H: 5.81; N: 6.52.
(31.12) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 주 이성질체. C20H24N3O3PS+0.25H2O+0.1CH2Cl2에 대한 계산치 C: 55.27;H: 5.72; N: 9.57, 실측치 C: 55.03; H: 5.42; N: 9.37.
(31.13) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 부 이성질체. C20H24N3O3PS+0.15CH2Cl2에 대한 계산치 C: 56.26; H: 5.69; N: 9.77, 실측치 C: 56.36; H: 5.46; N: 9.59.
(31.14) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 극성이 작은 이성질체. C17H18N3O3PS2+0.4HCl에 대한 계산치 C: 48.38; H: 4.39; N: 9.96, 실측치 C: 48.47; H: 4.21; N: 9.96.
(31.15) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸 극성이 큰 이성질체. C17H18N3O3PS2에 대한 계산치 C: 50.11; H: 4.45; N: 10.31, 실측치 C: 49.84; H: 4.19; N: 10.13.
(31.16) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(N-메틸-1-페닐-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C18H20N3O3PS2+0.25HCl에 대한 계산치 C: 50.21; H: 4.74; N: 9.76, 실측치 C: 50.31; H: 4.46; N: 9.79.
(31.17) 2-아미노-5-메틸티오-4-{2-[5-(1-페닐-1,3-프로필)-N-아세틸포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C22H26N3O4PS+1.25H2O에 대한 계산치 C: 54.82; H: 5.96; N: 8.72, 실측치 C: 55.09; H: 5.99; N: 8.39.
(31.26) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-옥소-1-포스파-2-옥사-7-아자-3,4-벤오시클로헵탄-1-일)]푸라닐}티아졸, 주 이성질체. 융점 233-234 ℃.C21H24N3O5PS+0.2CHCl3에 대한 계산치 C: 52.46; H: 5.03; N: 8.66, 실측치 C: 52.08; H: 4.65; N: 8.58.
(31.27) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(1-옥소-1-포스파-2-옥사-7-아자-3,4-벤오시클로헵탄-1-일)]푸라닐}티아졸, 부 이성질체. C21H24N3O5PS+H에 대해 계산된 MS: 462, 실측된 MS: 462.
(31.34) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(3-(3,5-디클로로페닐)-1,3-프로필)포스폰아미도]푸라닐}티아졸. C20H22N3O3PSCl2에 대한 계산치 C: 49.39; H: 4.56; N: 8.64, 실측치 C: 49.04; H: 4.51; N: 8.37.
(31.35) 2-아미노-5-이소부틸-4-{2-[5-(4,5-벤조-1-옥소-1-포스파-2-옥사-6-아자)시클로헥산-1-일]푸라닐}티아졸. C18H20N3O3PS+0.7H2O에 대한 계산치 C: 53.78; H: 5.37; N: 10.45, 실측치 C: 53.63; H: 5.13; N: 10.36.
실시예 32: 5-[2-(5-포스포노)푸라닐]테트라졸의 제조
단계 A.
0 ℃까지 냉각시킨 1 mL의 DMF 중의 테트라졸 (1 mmole)과 분말 K2CO3(1.5 mmole)의 혼합물에 벤질 클로로메틸 에테르 (1.2 mmole)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 에테르로 희석하였다. 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로 2-벤질옥시메틸테트라졸을 얻었다.
단계 B.
-78 ℃에서 3 mL의 디에틸 에테르 중의 2-벤질옥시메틸테트라졸 (1 mmole)과 TMEDA (2 mmole) 용액에 헥산 중의 n-BuLi (1 mmole)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 후 2 mL의 디에틸 에테르 중의 (n-Bu)3SnCl (1 mmole) 예비냉각 (-78 ℃) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 물 및 디에틸 에테르로 희석하였다. 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 무색 오일로 2-벤질옥시메틸-5-(트리부틸스타닐)테트라졸을 얻었다.
단계 C.
3 mL의 톨루엔 중의 5-요오도-2-디에틸포스포노푸란 (1 mmole), 2-벤질옥시메틸-5-(트리부틸스타닐)테트라졸 (1.05 mmole), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.03 mmole) 및 요오드화구리 (I) (0.07 mmole)의 혼합물을 110 ℃에서 20 시간 동안 환류시켰다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 오일로 2-벤질옥시메틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸을 얻었다.
단계 D.
10 mL의 에탄올 중의 2-벤질옥시메틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸 (1 mmole)과 6 M HCl (1 mL)의 혼합물을 70 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 용매를 증발시켜 농축하고 1 N NaOH로 염기성화시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 수층을 산성화시키고 EtOAc로 추출하였다. 이 EtOAc 추출물을 증발시켜 고체로 5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸을 얻고, 이 고체를 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 고체로 5-[2-(5-포스포노)푸라닐]테트라졸 (32.1)을 얻었다. 융점 186-188 ℃. C5H5N4O4P+1.5H2O에 대한 계산치 C, 24.70; H, 3.32; N, 23.05, 실측치 C, 24.57; H, 2.57; N, 23.05.
단계 E
단계 1: 5 mL의 DMF 중의 5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸 (1 mmole), 1-요오도-2-메틸프로판 (2 mmole) 및 분말 K2CO3(2 mmole)의 혼합물을 80 ℃에서 48 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2및 물로 희석하고 층을 분리하였다. CH2Cl2층을 증발시키고 크로마토그래피를 위한 다음 반응의 생성물과 혼합하였다.
단계 2: 단계 1의 수층을 EtOAc로 산성화시키고 추출하였다. 이 추출물을 증발시키고 잔류물을 80 ℃, 2 mL의 SOCl2에서 3 시간 동안 가열한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl25 mL 및 NEt30.3 mL에 용해시키고 0.5 mL의 EtOH을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 CH2Cl2및 물로 희석하였다. 이 유기 추출물을 단계 1로부터 얻은 추출물과 혼합하고 크로마토그래피를 수행하여 오일로 1-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸 및 2-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸을 각각 얻었다.
단계 3: 1-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸을 실시예 3의 단계 C의 방법에 따라 처리하여 고체로 1-이소부틸-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]테트라졸 (32.2)을 얻었다. 융점 200-202 ℃. C9H13N4O4P에 대한 계산치 C: 39.71; H:4.81; N: 20.58, 실측치 C: 39.64; H: 4.63; N: 20.21.
단계 F.
CH2Cl210 mL 중의 2-이소부틸-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]테트라졸 (1 mmole)과 TMSBr (10 mmole)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 10:1의 CH3CN:물에 용해시킨 후, 용매를 증발시키고 디시클로헥실아민 (2 mmole)을 첨가하여 아세톤으로부터 잔류물을 침전시켜 고체로 2-이소부틸-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]테트라졸 N,N-디시클로헥실 암모늄염 (32.3)을 얻었다. 융점 226-228 ℃. C9H13N4O4P+C12H23N에 대한 계산치 C: 55.62; H: 8.00; N: 15.44, 실측치 C: 55.55; H: 8.03; N:15.07.
<실시예 33>
2-(5-포스포노)푸라닐로 치환된 다양한 헤테로방향족 화합물의 고효율 합성
단계 A.
2-(5-디에틸포스포노)푸라닐로 치환된 다양한 헤테로방향족 화합물을 실시예 15의 단계 B와 유사한 방식으로 제조하고, 이들 화합물 중 일부를 표 33.1 및 표 33.2에 기재된 화합물의 고효율 합성에 이용하였다.
단계 B.
CH2Cl2(0.5 mL) 중의 2-클로로-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 (0.01 mmole)과 TMSBr (0.1 mL)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 증발시키고 9:1의 CH3CN:물 0.5 mL로 희석하였다. 증발시켜 2-클로로-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 C.
프로판올 (0.25 M, 0.4 mL) 중의 2-클로로-6-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피리딘 (0.01 mmole)과 새로 제조한 소듐 프로폭시드 용액의 혼합물을 85 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실시예 33의 단계 B에 따라 처리하여 2-프로필옥시-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 D.
에틸렌 글리콜 (0.2 mL) 중의 2-클로로-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘 (0.01 mmole)과 1-메틸피페라진 (0.2 mL)의 혼합물을 145 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 0.5 mL의 CH3CN 및 0.1 mL의 물로 더 희석한 후, 150 mg의 Dowex 12-100 포르메이트 수지를 첨가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 여과하고 수지를 DMF (210 분), CH3CN (210 분)에 이어서 9:1의 CH3CN:물 (110 분)로 세척하였다. 마지막으로, 수지를 9:1의 TFA:물과 함께 30 분 동안 교반하고 여과한 후 여액을 증발시켰다. 얻은 잔류물을 실시예 15의 단계 B에 따라 처리하여 2-[1-(4-메틸)피페라지닐]-6-[2-(5-포스포노)푸라닐]피리딘을 얻었다.
단계 E.
디옥산 (0.5 mL) 중의 3-클로로-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라진 (0.01 mmole), 5-트리부틸스타닐티오펜 (0.04 mmole), Pd(PPh3)4(0.001 mmole) 및CuI (0.002 mmole)의 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 용매를 증발시켰다. 0.5 mL의 CH2Cl2중의 생성된 잔류물과 TMSBr (0.1 mL)을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 0.5 mL의 9:1 CH3CN:물로 희석하였다. 이 용액에 150 mg의 Dowex 12-100 포르메이트 수지를 첨가하고 30 분 동안 교반한 후, 여과하였으며 상기 수지를 DMF (210 분), CH3CN (210 분)에 이어서 9:1의 CH3CN:물 (110 분)로 세척하였다. 마지막으로, 수지를 9:1의 TFA:물과 함께 30 분 동안 교반하고 여과한 후 여액을 증발시켜 3-(2-티에닐)-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진을 얻었다.
단계 F.
디옥산 (0.5 mL) 중의 3-클로로-5-[2-(5-디에틸포스포노)푸라닐]피라진 (0.01 mmole), 1-헥신 (0.04 mmole), 디이소프로필에틸아민 (0.1 mmole), Pd(PPh3)4(0.001 mmole) 및 CuI (0.002 mmole)의 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 가열한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 잔류물을 단계 B에 따라 처리하여 3-(1-헥신-1-일)-5-[2-(5-포스포노)푸라닐]피라진을 얻었다.
카르복시메틸포스포네이트 수지의 제조
단계 G.
톨루엔 (25 mL) 중의 트리메틸포스포노아세테이트 (30.9 mmol), 2-(트리메틸실릴) 에탄올 (10.4 mmol) 및 DMAP (3.1 mmol) 용액을 N2하에 48 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 이 용액을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물을 2-부타논 (30 mL) 중의 LiI (10.4 mmol)로 처리하고 N2하에 밤새 동안 환류시켰다. 이 용액을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl로 세척한 후 Na2SO4상에서 건조한 다음 진공 하에 농축하여 무색 오일로 SEM 보호된 카르복시 모노메틸포스포네이트를 얻었다.
단계 H.
커플링하기 위해 무수 THF (40 mL)와 혼합하고 20 분 동안 약하게 진탕한 후 캐뉼라로 과량의 용매를 제거하여 히드록시메틸폴리스티렌 (2.35 mmol)을 제조하였다. 이 과정을 3번 반복하였다. 그 다음으로, 팽창된 수지를 THF (40 mL) 및 DIPEA (21.2 mmol)에 현탁하였다. THF (15 mL) 중의 SEM 보호된 카르복시 모노메틸포스포네이트 (단계 G에서 제조됨) (7.1 mmol), DIAD (7.1 mmol) 및 트리스(4-클로로페닐)포스핀 (7.1 mmol) 용액을 15 분 동안 교반한 후 캐뉼라를 통해 상기 혼합물에 첨가하였다. N2의 블랑켓 하에 이 혼합물을 밤새 동안 진탕한 후, 진공 하에서 건조하기 전에 수지를 여과하고 THF (3 x 40 mL), DMF (3 x 40 mL) 및 THF (3 x 40 mL)로 세척하여 3.8 g의 커플링된 포스포네이트 수지를 얻었다.
단계 I.
THF 용액 (12 mL) 중의 1 M TBAF를 THF (100 mL) 중의 커플링된 포스포네이트 수지 (2.41 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하기 전에 밤새 동안 진탕하고 수지를 THF (3 x 40 mL)로 세척하여 테트라부틸암모늄염으로 소정의 카르복시메틸포스포네이트 수지를 얻었다.
헤테로방향족 아민에 카르복시메틸포스포네이트 수지의 커플링
단계 J.
DMF (1.45 mL) 중의 헤테로방향족 아민 (0.14 mmol), 수지 (0.014 mmol), PyBOP (0.14 mmol) 및 TEA (0.36 mmol)를 2 mL 웰에서 혼합하고 실온에서 48 시간 동안 진탕하였다. 그 다음으로, 처리된 수지를 여과하고 DMF (3 x) 및 CH2Cl2(3 x)로 세척하였다. 단리된 수지를 CH2Cl2(900 L)에 현탁하고 TMSBr (100 L)와 합한 후 6 시간 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 여과하고 수지를 무수 CH2Cl2(500 L)로 세척한 후, 여액을 진공 하에 농축하였다. CH3CN/H2O (9:1, 300 L) 용액을 상기 단리된 잔류물에 첨가하였다. 30 분 동안 진탕한 후, 용매를 제거하여 [{N-(포스포노)아세틸]아미노}로 치환된 소정의 헤테로방향족 동족체를 얻었다. 화합물 33.97-33.119 및 33.146-33.164를 이들 방법에 따라 합성하고 표 33.1 및 표 33.2에 기재하였다.
아미노메틸포스포네이트 수지의 제조
단계 K.
LiI (38.9 mmol)을 2-부타논 (150 mL) 중의 디메틸 프탈이미도메틸포스포네이트 (37 mmole) 용액에 첨가하였다. N2하에 밤새 동안 환류시킨 후, 용액을 EtOAc로 희석하고 1 N HCl로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조하고 진공 하에 농축하여 흰색 고체로 모노메틸 프탈이미도메틸포스포네이트를 얻었다.
단계 L.
단계 H에서 상기한 바와 같이, 모노메틸 프탈이미도메틸포스포네이트를 히드록시메틸폴리스티렌에 커플링시켜 수지-커플링된 프탈이미도메틸포스포네이트 모노메틸 에스테르를 얻었다.
단계 M: 무수 히드라진 (3 mL)을 DMF (7 mL) 중의 수지-커플링된 프탈이미도메틸포스포네이트 모노메틸 에스테르 (6.8 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 진탕한 후, 수지를 여과하고 DMF (3 x 10 mL) 및 CH2Cl2(3 x 10 mL)로 세척한 후 진공 하에 건조하여 소정의 수지-커플링된 아미노메틸포스포네이트 모노메틸 에스테르 832 mg을 얻었다.
수지-커플링된 아미노메틸포스포네이트 모노메틸 에스테르에 다양한 헤테로방향족 카르복실산의 커플링
단계 N: 2 mL 웰에서 DMF (0.5 mL) 중의 헤테로방향족 카르복실산 (0.2 mmol), 수지 (0.02 mmol), EDC (0.2 mmol) 및 HOBT (0.2 mmol)를 모으고 실온에서 24 시간 동안 진탕하였다. 그 다음으로, 처리된 수지를 여과하고 DMF (3 x) 및 CH2Cl2(3 x)로 세척하였다. 단리된 수지를 CH2Cl2(500 L)에 현탁하고 TMSBr (50 L)과 합한 후 6 시간 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 여과하고 수지를 무수 CH2Cl2(500 L)로 세척한 후, 여액을 진공 하에 농축하였다. CH3CN/H2O (9:1, 300 L) 용액을 상기 단리된 잔류물에 첨가하였다. 30 분 동안 진탕한 후, 용매를 증발시켜(N-포스포노메틸)카르바모일로 치환된 소정의 헤테로방향족 동족체를 얻었다. 화합물 33.120-33.145를 이들 방법에 따라 합성하고 표 33.2에 기재하였다.
하기 화합물을 상기 방법들 중 몇몇 또는 모두에 따라 제조하였다. 이들 화합물을 HPLC (하기와 같음) 및 질량 분광기 (APCI 음이온)로 특징규명하고 이들 특징규명 데이타를 표 33.1 및 표 33.2에 기재하였다.
UV 검출기를 280 nm에 맞추고 YMC ODS-Aq, Aq-303-5, 250 4.6 mm ID, S-5 ㎛, 120 A 컬럼을 이용하여 HPLC를 수행하였다.
HPLC 회수 프로그램: 1.5 mL/분 유속
시간 (분) %아세토니트릴 (A) %완충액a(B)
0 10 90
7.5 90 10
12.4 90 10
12.5 10 90
15 10 90
a완충액 = 95:5:0.1 물:메탄올:아세트산
섹션 2
화학식 X의 화합물의 합성
<실시예 34>
2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸의 제조
단계 A.
EtSH (10 mL) 중의 AlCl3(5 mmole) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 2-아미노-4-메톡시벤조티아졸 (1 mmole)로 처리하였다. 이 혼합물을 0-5 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발 및 추출하여 흰색 고체로 2-아미노-4-히드록시벤조티아졸을 얻었다.
단계 B.
DMF (5 mL) 중의 2-아미노-4-히드록시벤조티아졸 (1 mmole)과 NaH (1.3 mmole)의 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, 디에틸포스포노메틸 트리플루오로메틸술포네이트 (1.2 mmole)로 처리하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 추출 및 크로마토그래피로 정제하여 오일로 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시벤조티아졸을 얻었다.
단계 C.
AcOH (6 mL) 중의 2-아미노-4-(디에틸포스포노메틸옥시)벤조티아졸 (1 mmole) 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 AcOH (2 mL) 중의 브롬 (1.5 mmole)으로 처리하였다. 5 분 후, 이 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과하여 모으고 CH2Cl2로 세척하여 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸을 얻었다.
단계 D.
CH2Cl2(4 mL) 중의 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸 (1 mmole) 용액을 0 ℃에서 TMSBr (10 mmole)로 처리하였다. 실온에서 8 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물로 세척하여 흰색 고체로 2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모벤조티아졸 (34.1)을 얻었다. 융점 > 220 ℃ (분해). C8H8N2O4PSBr에 대한 계산치 C: 28.34; H: 2.38; N: 8.26, 실측치 C: 28.32; H:2.24; N: 8.06.
유사하게, 하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
(34.2) 2-아미노-4-포스포노메틸옥시벤조티아졸. 융점 > 250 ℃. C8H9N2O4PS+0.4H2O에 대한 계산치 C: 35.93; H: 3.69; N: 10.48, 실측치 C: 35.90; H: 3.37; N: 10.37.
<실시예 35>
2-아미노-4-포스포노메틸옥시-6-브로모-7-클로로벤조티아졸의 제조
단계 A.
클로로포름 (10 mL) 중의 1-(2-메톡시-5-클로로페닐)-2-티오우레아 (1 mmole) 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 클로로포름 (10 mL) 중의 브롬 (2.2 mmole)으로 처리하였다. 이 반응물을 10 ℃에서 20 분 동안, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0.5 시간 가열 환류하였다. 침전물을 여과 (CH2Cl2로 세척함)하여 모아 2-아미노-4-메톡시-7-클로로벤조티아졸을 얻었고, 이를 실시예 34의 단계 A, B, C 및 D에 따라 처리하여 2-아미노-4-포스포노메톡시-6-브로모-7-클로로 벤조티아졸 (35.1)을 얻었다. 융점 > 220 ℃ (분해). C8H7N2O4PSClBr에 대한 계산치 C: 25.72; H: 1.89; N: 7.50, 실측치 C: 25.66; H: 1.67; N: 7.23.
유사하게, 하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
(35.2) 2-아미노-4-포스포노메톡시-6-브로모-7-메틸벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C9H10N2O4PSBr에 대한 계산치 C: 30.61; H: 2.85; N: 7.93, 실측치 C:30.25; H: 2.50; N: 7.77.
(35.3) 2-아미노-4-포스포노메톡시-7-메틸벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C9H11N2O4PS+1.0H2O에 대한 계산치 C: 36.99; H: 4.48; N: 9.59, 실측치 C: 36.73; H: 4.23; N: 9.38.
(35.4) 2-아미노-4-포스포노메톡시-7-클로로벤조티아졸. 융점 > 220 ℃ (분해). C8H8N2O4PSCl+0.1H2O에 대한 계산치 C: 32.41; H: 2.79; N: 9.45, 실측치 C: 32.21; H: 2.74; N: 9.22.
<실시예 36>
2-아미노-4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸의 제조
단계 A.
3-아미노-2-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌을 실시예 34의 단계 B에 따라 처리하여 3-아미노-2-디에틸포스포노메틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나트탈렌을 얻었다.
단계 B.
실온에서 MeOH (10 mL) 중의 KSCN (16 mmole)과 CuSO4(7.7 mmole) 용액을 MeOH (5 mL) 중의 3-아미노-2-디에틸포스포노메틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 (1 mmole) 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 여과, 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 엷은 갈색 고체로 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
단계 C.
2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (36.1)을 얻었다. 융점 > 220 ℃ (분해). C12H15N2O4PS+0.5H2O에 대한 계산치 C: 45.86; H: 4.81; N: 8.91, 실측치 C: 44.68; H: 4.77; N: 8.73.
하기 화합물도 상기 방법에 따라 제조하였다.
(36.2) 2-아미노-4-포스포노메톡시-[1,2-d]나프토티아졸. 융점 > 240 ℃ (분해). C12H11N2O4PS+0.2HBr에 대한 계산치 C: 44.15; H: 3.46; N: 8.58, 실측치 C: 44.13; H: 3.46; N: 8.59.
(36.3) 2-아미노-5,7-디메틸-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸. 융점 > 240 ℃ (분해). C11H12N3O4PS2+0.2CH2Cl2에 대한 계산치 C: 37.13; H: 3.45; N: 11.60, 실측치 C: 37.03; H: 3.25; N: 11.65.
<실시예 37>
2-아미노-7-메톡시-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸의 제조
단계 A.
2-히드록시-5-메톡시니트로벤젠을 실시예 34의 단계 B에 따라 처리하여 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-메톡시니트로벤젠을 얻었다.
단계 B.
새로 제조한 메탄올계 HCl (10 mL) 중의 SnCl2(4 mmole) 용액을 MeOH (5 mL) 중의 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-메톡시니트로벤젠 (1 mmole)의 냉각 (0 ℃) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고 3 시간 동안 교반하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-메톡시아닐린을 얻었다.
단계 C.
2-디에틸포스포노메틸옥시-5-메톡시아닐린을 실시예 36의 단계 B에 따라 처리하여 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸옥시-6-티오시아노-7-메톡시벤조티아졸을 얻었고, 이를 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-7-메톡시-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (37.1)을 얻었다. 융점 > 170 ℃ (분해). C10H10N3O5PS2에 대한 계산치 C:34.58; H: 2.90; N: 12.10, 실측치 C: 34.23; H: 2.68; N: 11.77
유사하게, 하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
(37.2) 2-아미노-5,6-디플루오로-4-포스포노메톡시벤조티아졸. 융점 > 240 ℃ (분해). C8H7N2O4PSF2에 대한 계산치 C: 32.44; H: 2.38; N: 9.46, 실측치 C: 32.30; H: 2.26; N: 9.17.
(37.3) 2-아미노-5-플루오로-7-브로모-4-포스포노메톡시벤조티아졸. 융점 > 190 ℃ (분해). C8H7N2O4PSBrF에 대한 계산치 C: 26.91; H: 1.98; N: 7.84, 실측치 C: 27.25; H: 1.92; N: 7.54.
(37.4) 2-아미노-7-에톡시카르보닐-4-포스포노메톡시벤조티아졸. 융점 > 240 ℃ (분해). C11H13N2O6PS+0.2HBr+0.1DMF에 대한 계산치 C: 38.15; H: 3.94; N: 8.27, 실측치 C: 38.51; H: 3.57; N: 8.66.
<실시예 38>
2-아미노-7-브로모-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시 벤조티아졸의 제조
단계 A.
DMF (5 mL) 중의 2-플루오로-5-브로모니트로벤젠 (1 mmole) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, DMF (5 mL) 중의 디에틸히드록시메틸포스포네이트 (1.2 mmole)의 방금 제조된 나트륨염 용액으로 처리하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발, 추출 및 크로마토그래피를 수행하여 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-브로모니트로벤젠을 얻었다.
단계 B.
2-디에틸포스포노메틸옥시-5-브로모니트로벤젠을 실시예 37의 단계 B, 실시예 36의 단계 B 및 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-7-브로모-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (38.1)을 얻었다. 융점 > 250 ℃ (분해). C9H7N3O4PS2Br에 대한 계산치 C: 27.79; H: 1.78; N: 10.61, 실측치 C: 26.90; H: 1.58; N: 10.54.
유사하게, 하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
(38.2) 2-아미노-7-플루오로-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸.융점 > 136 ℃ (분해). C9H7N3O4PFS2+0.3HBr에 대한 계산치 C: 30.07; H: 2.05; N: 11.69, 실측치 C: 30.27; H: 2.01; N: 11.38.
<실시예 39>
2-아미노-7-히드록시메틸-6-티오시아노-4-포스포노메톡시벤조티아졸의 제조
단계 A.
2-클로로-5-포르밀니트로벤젠을 실시예 38의 단계 A에 따라 처리하여 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-포르밀니트로벤젠을 얻었다.
단계 B.
메탄올 (5 mL) 중의 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-포르밀니트로벤젠 (1 mmole) 용액을 실온에서 1 대기압의 수소 하에 탄소 (0.05 mmole) 상 10% 팔라듐으로 12 시간 동안 처리하였다. 여과 후 증발시켜 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-히드록시메틸아닐린을 얻었고, 이를 실시예 36의 단계 B에 이어서 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-7-히드록시메틸-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (39.1)을 얻었다. 융점 181-184 ℃. C10H10N3O5PS2+0.35H2O에 대한 계산치 C: 33.97; H: 3.05; N: 11.88, 실측치 C: 33.76; H: 2.66; N: 11.61.
<실시예 40>
2-아미노-6-브로모-7-플루오로-4-포스포노메톡시벤조티아졸의 제조
단계 A.
AcOH (8 mL) 중의 2-디에틸포스포노메틸옥시-4-브로모-5-플루오로아닐린 (1mmole, 실시예 4의 단계 B에서와 같이 제조함)과 KSCN (2 mmole) 용액을 10 ℃까지 냉각하고, AcOH (5 mL) 중의 브롬 (2 mmole) 용액으로 처리하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-아미노-7-플루오롤-6-브로모-4-디에틸포스포노메틸옥시벤조티아졸을 얻었고, 이를 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-6-브로모-7-플루오로-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (40.1)을 얻었다. C8H7N2O4PSBrF+0.1HBr에 대한 계산치 C: 26.31; H: 1.96; N: 7.67, 실측치 C: 25.96; H: 1.94; N: 7.37.
<실시예 41>
2-아미노-7-에틸-6-티오시아노-4-포스포노메톡시 벤조티아졸의 제조
단계 A.
DMF (5 mL) 중의 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-브로모니트로벤젠 (1 mmole, 실시예 37의 단계 A에서와 같이 제조함) 용액을 트리부틸(비닐)주석 (1.2 mmole) 및 팔라듐 비스(트리페닐포스핀)디클로라이드 (0.1 mmole)로 처리하고, 이 혼합물을 질소 하에 60 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 오일로 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐니트로벤젠을 얻었고, 이를 실시예 38의 단계 B, 실시예 36의 단계 B, 및 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-7-에틸-6-티오시아노-4-포스포노메톡시벤조티아졸 (41.1)을 얻었다. 융점 > 167 ℃ (분해). C11H12N3O4PS2에 대한 계산치 C: 38.26; H: 3.50; N: 12.17, 실측치 C: 37.87; H: 3.47; N: 11.93.
<실시예 42>
2-아미노-7-시클로프로필-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸의 제조
단계 A.
에테르 (8 mL) 중의 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-비닐니트로벤젠 (1 mmole, 실시예 40의 단계 A에서와 같이 제조함)과 Pd(OAc)2(0.1 mmole)의 현탁액을 0 ℃에서 에테르 중의 디아조메탄 (3.0 g의 1-메틸-3-니트로-1-니트로구아니딘으로부터 생성됨) 용액으로 처리하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 2-디에틸포스포노메틸옥시-5-시클로프로필니트로벤젠을 얻었고, 이를 실시예 37의 단계 B, 실시예 36의 단계 B, 및 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-7-시클로프로필-6-티오시아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸 히드로겐 브로마이드 (42.1)를 얻었다. C12H13N3O4PS2Br+0.1HBr에 대한 계산치 C: 27.76; H: 2.72; N: 8.09, 실측치 C: 27.54; H: 3.05; N: 7.83.
<실시예 43>
2-아미노-4-포스포노메톡시-6-클로로-7-메틸 벤조티아졸의 제조
단계 A.
2-메톡시-4-클로로-5-메틸아닐린을 실시예 34의 단계 A 및 B, 실시예 36의 단계 B, 및 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 2-아미노-4-포스포노메톡시-6-클로로-7-메틸벤조티아졸 (43.1)을 얻었다. 융점 > 250 ℃ (분해).C9H10N2O4PS2Cl+0.3H2O+0.4HBr에 대한 계산치 C: 31.20; H: 3.20; N: 8.09, 실측치 C: 31.37; H: 2.87; N: 7.89.
유사하게, 하기 화합물을 상기 방법에 따라 제조하였다.
(43.2) 2-아미노-7-페닐-6-티오사아나토-4-포스포노메톡시벤조티아졸. 융점 > 250 ℃ (분해). C15H12N3O4PS2+0.2H2O에 대한 계산치 C: 45.38; H: 3.15; N: 10.58, 실측치 C: 45.25; H: 3.21; N: 10.53.
<실시예 44>
2-브로모-4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸의 제조
단계 A.
CH3CN (4 mL) 중의 2-아미노-4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmole) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고, CuBr2(1.2 mmole)에 이어 이소아밀니트리트 (1.5 mmole)로 적가하였다. 생성된 어두운색 혼합물을 3.5 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 오일로 2-브로모-4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
단계 B.
2-브로모-4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 고체로 2-브로모-4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (44.1)을 얻었다. 융점 220-230 ℃.C12H13NO4PSBr에 대한 계산치 C: 38.11; H: 3.46; N: 3.70, 실측치 C: 37.75; H: 3.26; N: 3.69.
<실시예 45>
4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸의 제조
단계 A.
65 ℃에서 DMF (1 mL) 중의 이소아밀니트리트 (1.5 mmole) 용액을 DMF (3 mL) 중의 2-아미노-4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmole)로 처리하였다. 30 분 후, 냉각된 반응 용액을 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 오일로 4-디에틸포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었고, 이를 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 고체로 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (45.1)을 얻었다. 융점 215-220 ℃. C12H14NO4PS+1.3HBr에 대한 계산치 C: 35.63; H: 3.81; N: 3.46, 실측치 C: 35.53; H: 3.46; N: 3.40.
<실시예 46>
2-아미노-4-포스포노메틸티오 벤조티아졸의 제조
단계 A.
실시예 34의 단계 B에 따라 제조한 2-디에틸포스포노메틸티오아닐린을 실시예 36의 단계 B에 따라 처리하여 2-아미노-4-디에틸포스포노메틸티오벤조티아졸을 얻었다.
단계 B.
2-아미노-4-디에틸포스포노메틸티오벤조티아졸을 실시예 34의 단계 D에 따라 처리하여 거품으로 2-아미노-4-포스포노메틸티오벤조티아졸 (46.1)을 얻었다. C8H10N2O3PS2+0.4H2O에 대한 계산치 C: 35.63; H: 3.81; N: 3.46, 실측치 C: 35.53; H: 3.46; N: 3.40.
<실시예 47>
벤조티아졸의 다양한 전구약의 제조
단계 A.
DMF (10 mL) 중의 2-아미노-4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토
[1,2-d]티아졸 (1 mmole) 현탁액을 DCC (3 mmole)에 이어 3-(3,5-디클로로)페닐-1,3-프로판디올 (1.1 mmole)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 증발 후 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 고체로 2-아미노-4-{[3-(3,5-디클로로페닐)프로판-1,3-디일]포스포노메톡시}-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (47.1)을 얻었다. 융점 > 230 ℃. C21H21N2O4PSCl2에 대한 계산치 C: 50.51; H: 4.24; N: 5.61, 실측치 C: 50.83; H: 4.34; N: 5.25.
단계 B.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,
2-d]티아졸 디클로리데이트 (실시예 19에서와 같이 생성됨) (1 mmole) 용액을 0 ℃까지 냉각시키고 디클로로메탄 (0.5 mL)과 피리딘 (0.3 mL) 중의 벤질 알콜 (0.9mmole) 용액으로 처리하였다. 생성된 반응 용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, THF 중의 암모니아 (과량) 용액을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-포스포노모노아미도메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
별법으로, 하기 과정에 예시된 바와 같이 다른 포스포아미드를 제조하는 데 다른 방법을 이용한다.
단계 C.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,
2-d]티아졸 디클로리데이트 (실시예 19에서와 같이 생성됨) (1 mmole) 현탁액을 0 ℃까지 냉각시키고 이 반응물에 암모니아 (과량)를 10 분 동안 버블링시켰다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 증발시켜 건조하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-(포스포로디아미도)메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
화학식 X의 화합물의 모노페닐-모노포스폰아미드 유도체도 상기 방법에 따라 제조할 수 있다.
단계 D.
아세토니트릴 (9 mL) 및 물 (4 mL) 중의 4-디페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (실시예 19의 방법에 따라 제조함) (1 mmole) 용액을 실온에서 24 시간 동안 수산화리튬으로 처리하였다. 이 반응 용액을 증발시켜 건조하고 잔류물을 물에 녹인 후, 0 ℃까지 냉각시키고 6 N HCl을 첨가하여 상기 용액의 pH를 4에 맞추었다. 생성된 흰색 고체를 여과하여 모아 4-페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
단계 E.
염화티오닐 (3 mL) 중의 4-페닐포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토
[1,2-d]티아졸 (1 mmole) 현탁액을 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이 반응 용액을 증발시켜 건조하고 잔류물을 무수 디클로로메탄 (2 mL)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 0 ℃에서 피리딘 (0.8 mL)과 디클로로메탄 (3 mL) 중의 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.2 mmole) 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 4-[O-페닐-N-(1-에톡시카르보닐)에틸포스폰아미도]메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
단계 F.
DMF 중의 4-포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 (1 mmole) 용액을 N,N'-디시클로헥실-4-모르폴린카르복스아미딘 (5 mmole), 및 보고된 문헌 (Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40, 81)에 따라 클로로메틸 클로로포르메이트로부터 제조된 에틸프로필옥시카르보닐옥시메틸 요오다이드 (5 mmole)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 증발 및 크로마토그래피를 수행하여 4-비스(에톡시카르보닐옥시메틸)포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸을 얻었다.
4-(디피발로일옥시메틸)포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토[1,2-d]티아졸 및 4-비스(이소부티릴옥시메틸)포스포노메톡시-5,6,7,8-테트라히드로나프토
[1,2-d]티아졸도 유사한 방식으로 제조한다.
본 발명의 방법을 이용한 예로는 하기와 같은 것이 있다. 이들 예는 예시적이고 본 발명의 방법이 이들 예에 한정되지 않는다는 것을 이해해야 할 것이다.
명확하고 간결하게 하기 위해, 화학적 화합물은 아래 생물학적 예에서 합성 실시예 번호로 나타낸다.
하기 실시예 이외에도, 글루코스신합성을 억제하는 화합물을 확인하는 데 유용할 수 있는 검정법에는 하기 당뇨병 동물 모델이 포함된다.
i. 알록산 또는 스트렙토조토신과 같은 특정한 화학 세포독소에 의해 파괴되는 췌장 b-세포를 갖는 동물 (예를 들어, 스트렙토조토신-처리 마우스, 래트, 개 및 원숭이) [Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, I., Japanese Journal of Pharmacology 66, 331-336 (1994) (마우스); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 43, 564-571 (1994) (래트); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., et al., Diabetes 27, 1182-88 (1978) (개); 및 Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 19, 70-85 (1970) (원숭이)].
ii. 잭슨 실험실 (Bar Harbor)로부터 얻은 C57BL/Ks db/db, C57BL/Ks ob/ob 및 C57BL/6J ob/ob 종과, 옐로우 오베스, T-KK 및 뉴질랜드 오베스와 같은 다른 종과 같은 돌연변이 마우스 [Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 3, 238-248 (1967) (C57BL/Ks db/db); Coleman, D.L., Diabetologia 14, 141-148 (1978) (C57BL/6J ob/ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 73, 109-123 (1973) (옐로우 오베스); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 6, 317-323 (1970) (T-KK); 및 Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School 31, 29-31 (1953) (뉴질랜드 오베스)]
iii. 스트렙토조토신 또는 덱사메타손으로 당뇨병에 걸리게 한 주커 fa/fa 래트, 주커 당뇨병성 지방 래트, 및 위스타 쿄토 지방 래트와 같은 돌연변이 래트 [Stolz, K.J., Martin, R.J., Journal of Nutrition 112, 997-1002 (1982) (스트렙토조토신); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., Inman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical Investigation 90, 497-504 (1992) (덱사메타손); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 173, 68-75 (1983) (주커 당뇨병성 지방 래트); 및 Idida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 30, 1045-1050 (1981) (위스타 쿄토 지방 래트)]
iv. 차이니스 햄스터, 기니아 피그, 뉴질랜드 흰색 토끼, 및 래수스 원숭이 및 스퀴럴 원숭이와 같은 비인간 영장류와 같은 자연성 당뇨병에 걸린 동물 [Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings of the Nutrition Society 40, 237-245 (1981) (차이니스 햄스터); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 25, 434-443 (1976) (기니아 피그); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. et al., Journal of Heredity 71, 179-186 (1980) (뉴질랜드 흰색 토끼); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 29, 713-719 (1986) (래수스 원숭이); 및 Davidson, I.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 16, 395-401(1976) (스퀴럴 원숭이)]
v. 샌드 래트, 스피니 마우스, 몽골리안 게르빌, 및 코헨 슈크로스-유도 당뇨병성 래트와 같은 영양적으로 유도된 당뇨병에 걸린 동물.[Schmidt-Nielsen, K., Hainess, H.B., Hackel, D.B., Science 143, 689-690 (1964) (샌드 래트); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia 1, 162-171 (1965) (스피니 마우스); Boquist, L., Diabetologia 8, 274-282 (1972) (몽골리안 게르빌); 및 Cohen, A.M., Teitebaum, A., Saliternik, R., Metabolism 21, 235-240 (1972) (코헨 슈크로스-유도 당뇨병성 래트)]
vi. 유전학적 소인, 유전공학, 선별 육종, 또는 화학적 또는 영양학적 유도로부터 발생되는 손상된 내당력, 인슐린 저항성, 과혈당증, 비만증, 촉진된 글루코스신합성, 증가된 간글루코스 박출량 중 하나 또는 여러 가지를 앓고 있는 임의의 다른 동물.
<생물학적 실시예>
<실시예 A>
인간 간 FBPase의 억제
인간 간 FBPase-코딩 플라스미드로 형질전환된 대장균 균주 BL21을 Dr. EI-Maghrabi (State University of New York at Stony Brook)로부터 얻었다. 문헌 (M. Gidh-Jain et al., 1994, The Journal of Biological Chemistry 269, pp 27732-27738)에 기재된 바와 같이 재조합 대장균 배양물 10 리터로부터 효소를 전형적으로 정제하였다. 커플링 효소로 포스포글루코스 이소머라제 및 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제를 이용하여 NADP+및 페나진 페토술페이트 (PMS)를 통해 생성물 (프럭토스 6-포스페이트)의 형성을 디메틸티아졸디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT)의 환원에 커플링하는 반응에서 효소의 활성을 분광광도계로 측정하였다. 반응 혼합물 (200 μl)은 96-웰 마이크로 플레이트에서 만들어졌고, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl, 5 mM EGTA, 2 mM MgCl2, 0.2 mM NADP, 1 mg/ml BSA, 1 mM MTT, 0.6 mM PMS, 1 유닛/ml 포스포글루코스 이소머라제, 2 유닛/ml 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제, 및 0.150 mM 기질 (프럭토스 1,6-비스포스페이트)로 구성되어 있다. 억제제 농도는 0.01 μM부터 10 μM까지 다양하다. 순수한 hlFBPase 0.002 유닛을 첨가하여 반응을 개시하고 590 nm (Molecular Devices Plate Reader, 37 ℃)에서 7 분 동안 관찰하였다.
아래 표에는 제조된 여러 화합물에 대한 IC50값이 기재되어 있다. AMP에 대한 IC50은 1 μM이다.
화합물# IC50(hlFBPase), μM
3.1 0.025
3.2 0.1
3.25 0.014
3.26 0.015
3.58 82
3.67 2
3.69 1
3.70 0.04
6.3 0.044
10.1 0.12
10.27 0.038
10.43 0.07
15.20 0.04
15.14 0.032
16.1 0.06
17.6 0.62
17.11 0.78
18.3 0.05
18.11 0.33
18.20 0.039
18.25 2
25.2 0.4
28.2 2.8
41.1 0.022
래트 간 FBPase의 억제
래트 간 FBPase-코딩 플라스미드로 형질전환된 대장균 균주 BL21을 엠. 알. 이아이-마그라비 박사 (Dr. M.R. EI-Maghrabi, State University of New York at Stony Brook)로부터 얻었다. 문헌 (EI-Maghrabi, M.R., and Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176, 137-144)에 기재된 바와 같이 재조합 FBPase를 정제하였다. 효소 검정법은 인간 간 FBPase에 대해 위에서 기재한 바와 동일하다. 아래 표는 제조된 여러 화합물에 대한 IC50값을 나타낸다. AMP에 대한 IC50은 20 μM이다.
화합물# IC50(rlFBPase), μM
3.1 0.18
3.2 2.5
3.25 0.5
3.26 0.25
3.70 0.15
6.3 0.5
10.1 2
10.2 2.5
10.27 2.9
10.43 0.8
15.2 1.3
15.4 4.1
15.6 7
15.20 0.6
15.14 0.68
16.1 1.8
18.20 0.28
18.3 0.49
41.1 0.16
<실시예 B>
AMP 부위 결합
화합물이 hlFBPase의 알로스테릭 AMP 결합 부위에 결합하는지 알아보기 위해, 시험 화합물 농도 범위의 존재 하에 효소를 방사선표지된 AMP와 함께 인큐베이션하였다. 반응 혼합물은 25 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl 및 1 mM MgCl2를 함유한 완충액 중의 25 mM3H-AMP (54 mCi/mmole) 및 0-1000 mM 시험 화합물로 구성되어 있다. 마지막으로 1.45 mg의 균질한 FBPase (±1 nmole)를 첨가하였다. 1 분 동안 인큐베이션한 후, 제조자의 지시에 따라 이용된 원심분리성 초미세여과 유닛 ("울트라프리-MC", 밀리포어)으로 FBPase에 결합된 AMP를 비결합된 AMP로부터 분리하였다. 상기 유닛의 위 구역 (효소와 표지를 함유한 잔류물) 및 아래 구역 (비결합된 표지를 함유한 여액)으로부터 얻은 분취액 (100 ㎕)의 방사선활성을 베크만 액체 신틸레이션 카운터를 이용하여 정량하였다. 상기 효소에 결합된 AMP의 양은 잔류물의 총 카운트와 여액 (비결합된 표지)의 카운트를 비교하여 측정하였다.
<실시예 C>
AMP 부위/효소 선별성
FBPase에 대한 화합물의 선별성을 측정하기 위해, 5 가지 핵심 AMP 결합 효소에 대한 FBPase 억제제의 효과를 아래에 기재한 검정법을 이용하여 측정하였다.
아데노신 키나제: 문헌 (Spychala, J., Datta, N.S., Takabayashi, K., Datta, M., Fox, I.H., Gribbin, T., and Mitchell, B.S. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1232-1237)에 기재된 바와 같이 대장균 발현 시스템으로부터 인간 아데노신 키나제를 정제하였다. 본질적으로는 문헌 (Yamada, Y., Goto, H., Ogasawara, N. (1988) Biochim. Biophys. Acta 660, 36-43)에 기재된 바와 같되 다소 변형된 방법으로 활성을 측정하였다. 검정 혼합물에는 50 mM TRIS-말레이트 완충액, pH 7.0, 0.1% BSA, 1 mM ATP, 1 mM MgCl2, 1.0 μM[U-14C]아데노신 (400-600 mCi/mmol) 및 다양한 중복 농도의 억제제가 함유되어 있다. 음이온 교환 종이 (Whatman)에 흡착시켜14C-AMP를 비처리된14C-아데노신으로부터 분리하고 신틸레이션 카운팅으로 정량하였다.
아데노신 모노포스페이트 디아미나제: 본질적으로 문헌 (Smiley, K.L., Jr. Berry, A.J., and Suelter, C.H. (1967) J. Biol. Chem. 242, 2502-2506)에 기재된바와 같이 포스포셀룰로스 단계를 통해 돼지 심장 AMPDA를 정제하였다. AMPDA 활성의 억제를 37 ℃, 0.1 ml 검정 혼합물 (억제제, ∼0.005U AMPDA, 0.1% 소혈청 알부민, 10 mM ATP, 250 mM KCl 및 pH 6.5의 50 mM MOPS를 함유함)에서 측정하였다. 기질 AMP의 농도는 0.125 내지 10.0 mM이었다. 다른 완전한 반응 혼합물에 효소를 첨가하여 촉매를 개시하였고 HPLC 시스템에 주입하여 5 분 후 종결하였다. 5 분 동안 형성된 IMP의 양으로부터 활성을 측정하였다. 이소크래틱 완충액 시스템 (12.5 mM 인산칼륨, 30 mM KCl, pH 3.5)이 있는 베크만 울트라실-SAX 음이온 교환 컬럼 (4.6 mm X 25 cm)을 이용하는 HPLC로 AMP로부터 IMP를 분리하였고, 254 nm에서 분광광도측정계로 흡광도를 측정하여 검출하였다.
포스포프럭토키나제: 효소 (토끼 간)를 시그마로부터 구입하였다. 알도라제, 트리오세포스페이트 이소머라제 및 a-글리세로포스페이트 디히드로게나제의 작용을 통해 프럭토스 1,6-비스포스페이트의 형성이 NADH의 산화에 커플링되는 30 ℃, 반응에서 활성을 측정하였다. 반응 혼합물 (200 μl)은 96-웰 마이크로 플레이트에서 만들어졌고 340 nm (Molecular Devices Plate Reader)에서 읽었다. 상기 혼합물은 200 mM Tris-HCl, pH 7.0, 2 mM DTT, 2 mM MgCl2, 0.2 mM NADH, 0.2 mM ATP, 0.5 mM 프럭토스 6-포스페이트, 1 유닛 알도라제/ml, 3 유닛/ml 트리세포스페이트 이소머라제, 및 4 유닛/ml a-글리세로포스페이트 디히드로게나제로 구성되어 있다. 시험 화합물의 농도는 1 내지 500 μM 범위였다. 포스포프럭토키나제 0.0025 유닛을 첨가하여 반응을 개시하였고 15 분 동안 관찰하였다.
글리코겐 포스포릴라제: 효소 (토끼 근육)를 시그마로부터 구입하였다. 포스포글루코뮤타제 및 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제를 통해 글루코스 1-포스페이트의 형성이 NADP의 환원에 커플링되는 37 ℃, 반응에서 활성을 측정하였다. 검정은 96-웰 마이크로 플레이트 상에서 수행되었고 340 nm (Molecular Devices Plate Reader)에서 읽었다. 반응 혼합물은 20 mM 이미다졸, pH 7.4, 20 mM MgCl2, 150 mM 아세트산칼륨, 5 mM 인산칼륨, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 0.1 mM NADP, 1 유닛/ml 포스포글루코뮤타제, 1 유닛/ml 글루코스 6-포스페이트 디히드로게나제, 0.5% 글리코겐으로 구성되어 있다. 시험 화합물의 농도는 1 내지 500 μM 범위였다. 17 ㎍의 효소를 첨가하여 반응을 개시하였고 20 분 동안 관찰하였다.
아데닐레이트 키나제: 효소 (토끼 근육)를 시그마로부터 구입하였다. 100 mM 헤페스, pH 7.4, 45 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 mM KCl, 2 mg/ml BSA, 1 mM AMP 및 2 mM ATP를 함유하는 37 ℃, 반응 혼합물 (100 ㎕)에서 활성을 측정하였다. 4.4 ng의 효소를 첨가하여 반응을 개시하였고 17 ㎕의 과염소산을 첨가하여 5 분 후 종결하였다. 침전된 단백질을 원심분리로 제거하고 33 ㎕의 3 M KOH/3 M KHCO3을 첨가하여 상등액을 중화시켰다. 중화된 용액을 원심분리 및 여과로 맑게하고 YMC ODS AQ 컬럼 (25 X 4.6 cm)을 이용하는 HPLC로 ADP 카운트 (효소 활성)에 대해 분석하였다. 0.1 M KH2PO4, pH 6, 8 mM 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트부터 75% 아세토니트릴까지 농도구배를 주었다. 흡광도는 254 nm에서 관찰하였다.
아래 표는 화합물 10.1 및 3.1에 대한 선별성 데이타를 나타낸다.
10.1 3.1
(μM) (μM)
FBPase (억제) 0.1 0.025
아데노신 키나제 (억제) >>10 >>10
AMP 디아미나제 (억제) >>10 >>10
아데닐레이트 키나제 (억제) >500 >500
글리코겐 포스포릴라제 (활성화) >100 >100
포스포프럭토카나제 (활성화) >500 >500
<실시예 D>
래트 간세포에서 글루코스신합성의 억제
그로엔 (Groen, A.K., Sips, H.J., Vervoorn, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93)에 의해 변형된 방법 (Berry, M.N., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol., 43, 506-520)에 따라 하룻밤 동안 단식한 스프라그-다우리 래트 (250-300 g)로부터 간세포를 얻었다. 10 mM 락테이트, 1 mM 피루베이트, 1 mg/ml BSA 및 1 내지 500 μM 농도의 시험 화합물을 함유하는 크렙스-중탄산염 완충액 1 ml에서 간세포 (75 mg의 습윤 중량/ml)를 인큐베이션하였다. 빠르게 진탕하는 수조 (37 ℃)에 잠겨 있는 밀폐된 50-ml 팔콘 튜브에서 95% 산소, 5% 이산화탄소 대기 하에 인큐베이션을 수행하였다. 1 시간 후, 분취액 (0.25 ml)을 따서 에펜도르프 튜브에 옮긴 후 원심분리하였다. 그 다음으로, 제조자의 지시에 따라 시그마 글루코스 옥시다제 키트를 이용하여 글루코스 내용물에 대해 50 ㎕의 상등액을 검정하였다.
이 검정에서 선별 화합물에 대한 IC50은 아래 표에 나타내었다.
화합물 IC50글루코스 생산, μM
3.1 2.5
3.2 26
3.26 10
3.58 1.2
10.1 15
10.2 16
16.1 10
19.18 10
19.48 6.5
20.9 2.2
31.6 2.3
31.8 3
<실시예 E>
래트 간세포에서 글루코스 생성 억제 및 프럭토스 1,6-비스포스페이트 축적
실시예 D에 기재된 바와 같이 단리된 래트 간세포를 준비하고 실시예 D에 기재된 바와 동일한 조건 하에 배양하였다. 세포 현탁액의 분취액 (250 ㎕)을 제거하여 오일층 (0.8 ml 실리콘/광유, 4/1)을 통해 10% 과염소산층 (100 ㎕)에 넣어 반응을 종결하였다. 오일층을 제거한 후, 1/3 부피의 3 M KOH/3 M KHCO3를 첨가하여 산성 세포 추출물층을 중화시켰다. 철저히 혼합하고 원심분리한 후, 실시예 D에 기재된 바와 같이 글루코스 내용물에 대해 상등액을 분석하고, 프럭토스 1,6-비스포스페이트에 대해서도 상등액을 분석하였다. 글리세롤 3-포스페이트의 효소적 전환을 NADH의 산화에 커플링시킴으로써 프럭토스 1,6-비스포스페이트를 분광광도측정으로 검정하였고, 이를 340 nm에서 관찰하였다. 반응 혼합물 (1 ml)은 200 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.3 mM NADH, 2 유닛/ml 글리세롤 3-포스페이트, 2 유닛/ml 트리세포스페이트 이소머라제, 및 50 내지 100 ㎕의 세포 추출물로 구성되어 있다.37 ℃에서 30 분 동안 예비인큐베이션한 후, 1 유닛/ml의 알도라제를 첨가하고 안정한 값을 얻을 때까지 흡광도의 변화를 측정하였다. 이 반응에서 세포 추출물에 존재하는 프럭토스 1,6-비스포스페이트 1 몰 당 2 몰의 NADH가 산화되었다.
프럭토스 1,6-비스포스페이트 (FBPase의 기질)의 용량-의존성 축적에 의해 동반되는 글루코스 생산의 용량-의존성 억제는 글루코스신합성 경로에서 표적 효소인 FBPase가 억제됨을 나타낸다.
<실시예 F>
단식한 래트에 정맥내 투여 후 혈당 저하
스프라그 다우리 래트 (250-300 g)를 18 시간 동안 단식시킨 후, 생리수 또는 10 mg/kg의 FBPase 억제제를 정맥내 투여하였다. 억제제를 물에 용해시키고 용액을 NaOH로 중성에 맞추었다. 주사하기 전에, 그리고 주사한지 1 시간 후에 의식이 있는 동물의 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 얻었다. 제조자의 지시에 따라 헤모큐 인크사의 글루코스 분석기를 이용하여 혈당을 측정하였다.
아래 표는 생리수가 처리된 대조군 동물에 비해 화합물에 의해 나타난 % 글루코스 저하를 보인다.
화합물# 정맥내 글루코스 저하, %
3.1 65
3.2 55 (30 mg/kg)
3.25 76
3.26 73
3.58 82
3.71 72
6.3 24
10.1 51
10.43 61
15.20 24
18.2 80
18.3 75
35.3 65
41.4 80
여러 가지 화합물도 10 mg/kg 미만의 용량에서 시험되었다. 예를 들면, 화합물 3.26은 3 mg/kg에서 시험되었고 52%까지 혈당을 저하시키는 것으로 확인되었다.
<실시예 G>
래트에서 약물 농도 및 간 축적의 분석
스프라그 다우리 래트 (250-300 g)를 18 시간 동안 단식시킨 후, 생리수 (n=3) 또는 10 mg/kg의 10.1 또는 3.1 (n=3/군)을 정맥내로 투여하였다. 화합물을 물에 용해시키고 용액을 NaOH로 중성에 맞추었다. 주사 후 1 시간이 지나서 래트를 할로탄으로 마취하고 후부 정맥으로부터 혈액 샘플 (2 ml) 뿐만 아니라 간 생검 (약 1 g)을 채취하였다. 헤파린 처리된 주시기 및 바늘을 혈액 채취에 이용하였다. 간 샘플을 얼음으로 냉각된 10% 과염소산 (3 ml)에서 즉시 균질화하고 원심분리한 후 상등액을 1/3 부피의 3 M KOH/3 M KHCO3로 중화시켰다. 원심분리 및 여과 후, 10.1 내용물에 대해 50 ㎕의 중화된 추출물을 HPLC로 분석하였다. YMC ODS AQ컬럼 (250 X 4.6 cm)을 이용하였으며 10 mM 인산나트륨 (pH 5.5)부터 75% 아세토니트릴까지 농도구배를 주어 회수하였다. 310-325 nm에서 흡광도를 관찰하였다. 원심분리로 혈액 샘플로부터 혈장을 얻고 메탄올을 60% (v/v)까지 첨가하여 추출하였다. 메탄올 추출물을 원심분리 및 여과로 맑게한 후, 상기와 같이 HPLC로 분석하였다. 결과는 아래 표에 나타내었다.
화합물# 혈장 농도, μM 간 농도, nmoles/g
10.1 18±2.8 35.6±4.2
10.2 22±1.5
5.1 100±5.7 6.7±0.7
3.21 25±1
15.20 66.3±3.9 13.1±2.3
3.26 56±2
<실시예 H>
단식한 래트에 경구 투여 후 글루코스 저하
화합물을 18 시간 동안 단식한 스프라그 다우리 래트 (250-300 g, n=3/4/군)에 경구 섭식으로 투여하였다. 포스폰산을 탈이온수에서 제조하고, 용액을 수산화나트륨으로 중성에 맞추었다. 전구약을 폴리에틸렌 글리콜 (분자량 400)에 용해시켰다. 헤모큐 글루코스 분석기 (HemoCue Inc., 캘리포니아주 미션 비에조 소재)를 이용하여 투여하기 바로 전에, 그리고 투여한 후 1 시간 간격으로 혈당을 측정하였다. 아래 표는 생리수로 투여된 대조군 동물에 비해 최대 글루코스 저하가 달성된 것을 나타낸다.
화합물# % 글루코스 저하 용량, mg/kg 시점, 시간
3.26 70 30 2
3.27 61 60 3
10.1 55 90 3
10.2 36 90 3
19.42 26 30 3
19.48 63 30 2
19.46 53 30 2
20.9 67 90 3
31.6 60 10 3
<실시예 I>
포스폰산 및 그의 전구약의 경구 생체이용성의 측정
포스폰산을 물에 용해시키고 용액을 수산화나트륨으로 중성에 맞추었다. 전구약을 10% 에탄올/90% 폴리에틸렌 글리콜 (분자량 400)에 용해시켰다. 10-50 mg/kg 범위의 용량에서 화합물을 18 시간 동안 단식한 스프라그 다우리 래트 (220-250 g)에 경구 섭식으로 투여하였다. 그 후에, 래트를 대사 케이지에 넣고 24 시간 동안 소변을 채취하였다. 소변으로 분비되는 포스폰산의 양을 실시예 G에 기재된 바와 같이 HPLC로 측정하였다. 별개의 연구에서, 화합물 (전구약의 경우에는 적당한 어미 포스폰산을 정맥내 투여함)의 정맥내 (꼬리 정맥) 투여 후 소변 회수율을 측정하였다. 경구 투여로부터 24 시간 후 소변에서 화합물의 회수율을 정맥내 투여 후 24 시간이 지나 소변에서 화합물의 회수율과 비교함으로써 경구 생체이용성 (%)을 측정하였다.
선별 포스폰산, 및 포스폰산의 전구약의 경구 생체이용성을 아래 표에 나타내었다.
화합물# % 경구 생체이용성
3.1 4
3.26 18
3.27 32
10.1 21
10.2 22
19.42 10
19.9 18.5
19.17 16.2
19.48 12
20.1 46
20.3 17.5
20.4 11
20.9 17.4
31.6 19
31.8 14
<실시예 J>
주커 당뇨병성 지방 래트에서 혈당 저하 (경구)
제네틱스 모델 인크사 (인디아나 인디아나폴리스 소재)로부터 8 주된 주커 당뇨병성 지방 래트를 구입하여 권장받는 푸리나 5008 먹이를 주어 키웠다. 12 주가 되었을 때, 500과 700 mg/dl 사이의 혈당 농도를 나타내는 16 마리의 동물을 선별해서 통계학적으로 평균 혈당 농도가 동일한 두 개의 군 (n=8)으로 나누었다. 100 mg/kg 용량의 화합물 3.26을 1 pm에서 한 동물 군에 경구 섭식으로 투여하였다. 이 처리를 위한 약물 용액은 탈이온수에서 25 mg/ml로 제조하였고 5 N NaOH를 적가하여 중성으로 맞추었다. 두 번째 래트 군 (n=8)에 생리수를 경구 투여하였다. 약물 또는 생리수 투여 직전에, 그리고 투여 후 6 시간이 지난 시점에서 각 래트에서 혈당을 측정하였다. 이들 측정에 헤모큐 혈당 분석기 (HemoCue Inc., 캘리포니아주 미션 비에조 소재)를 제조자의 지시에 따라 사용하였다.
아래 표에 나타낸 바와 같이, 화합물 3.26 처리는 생리수로 처리된 대조군에비해 15.4%의 혈당 저하를 초래하였다 (p=0.01).
처리군 혈당, mg/dl
1 pm 7 pm
생리수 575±28 587±26
3.26 573±26 497±14
데이타는 화합물 3.26이 타입 II 당뇨병을 앓는 주커 당뇨병성 지방 래트 모델에서 효과적인 경구 글루코스 저하제임을 나타낸다.
<실시예 K>
주커 당뇨병성 지방 래트에서 혈당 저하 (정맥내)
푸리나 5008 먹이를 주어 키운 12 주된 주커 당뇨병성 지방 래트 (제네틱스 모델 인크사, 인디아나주 인디아나폴리스 소재)에게 연구 당일 오전 8시에 꼬리 동맥 및 꼬리 정맥 카테터를 장착하였다. 당일 나머지 동물에게 먹이를 주지 않았다. 오후 12시부터 꼬리 정맥 카테터를 통해 생리수, 또는 1, 3 또는 30 mg/kg/h의 화합물 3.26을 6 시간 동안 동물에 관주하였다. 관주 시작점에서, 그리고 그 후 시간 마다 꼬리 동맥 카테터로부터 혈액 샘플을 얻었다. 헤모큐 분석기 (HemoCue Inc., 캘리포니아주 미션 비에조 소재)를 제조자의 지시에 따라 사용하여 샘플에서 글루코스를 측정하였다.
6 시간이 지난 시점에서, 3 및 30 mg/kg/h의 3.26을 관주한 경우에는 생리수가 관주된 대조군에 비해 혈당이 각각 29% 및 39%로 상당히 감소하였다. 본 연구는 3.26이 주커 당뇨병성 지방 래트 (타입 II 당뇨병의 핵심 설치류 모델)에 정맥내 투여될 때 효과적인 글루코스 저하제임을 보인다.
<실시예 L>
주커 당뇨병성 지방 래트에서 FBPase 억제제에 의한 글루코스신합성의 억제
실시예 K에 기재된 바와 같이 3 mg/kg/h의 3.26 또는 생리수를 주커 당뇨병성 지방 래트 (n=3/군)에 6 시간 동안 관주한 후, 한 불러스의14C-중탄산염 (40 μCi/100 g 체중)을 꼬리 정맥 카테터를 통해 투여하였다. 20 분 후, 혈액 샘플 (0.6 mL)을 꼬리 동맥을 통해 채취하였다. 혈액 (0.5 mL)을 6 mL의 탈이온수에 희석하고 1 mL의 황산아연 (0.3 N) 및 1 mL의 수산화바륨 (0.3 N)을 첨가하여 단백질을 침전시켰다. 이 혼합물을 원심분리한 후 (20 분, 1000 X g), 생성된 상등액 5 mL를 1 g의 혼합된 베드 이온 교환 수지 (1 파트 AG 50W-X8, 100-200 메쉬, 수소 형태, 및 2 파트 AG 1-X8, 100-200 메쉬, 아세테이트 형태)와 합하여14C-중탄산염을14C-글루코스로부터 분리하였다. 슬러리를 실온에서 4 시간 동안 진탕한 후 정치하였다. 그 다음으로, 상등액의 분취액 (0.5 mL)을 5 mL의 신틸레이션 칵테일에서 카운팅하였다. 약물-처리된 래트에서 글루코스신합성의 억제율 (%)은 약물-처리된 동물로부터 얻은 샘플 중에서14C-글루코스의 평균 cpm을 생리수-주사된 동물로부터 얻은 샘플 중에서14C-글루코스의 평균 cpm으로 나눔으로써 계산되었다.
3.26이 관주된 래트에서 75%까지14C-글루코스의 생성이 억제됨을 확인하였다. 이 결과는 주커 당뇨병성 지방 래트 (실시예 K)에서 3.26의 글루코스 저하 활성이 글루코스신합성의 억제에 기인함을 보여준다.
<실시예 M>
스트렙토조토신-처리된 래트에서 혈당 저하
55 mg/kg의 스트렙토조토신 (Sigma Chemical Co.)을 복강내 주사하여 수컷 스프라그-다우리 래트 (250-300 g)에서 당뇨병을 유발하였다. 6일 후, 실시예 F에 기재된 바와 같이 혈당을 측정하였다. 혈당가 (오전 8시)가 350과 600 mg/dl 사이인 동물을 선별하여 두 개의 군으로 나누었다. 한 군은 화합물 (10-100 mg/kg)로 경구투여되고 두 번째 군은 동일한 부피의 생리수로 경구 투여되었다. 동물에게 먹이 공급을 중단하였다. 약물/생리수 투여로부터 2 및 4 시간 후에 다시 혈당을 측정하였다.
<실시예 N>
래트에서 전구약의 경구 흡수 측정
전구약 19.42, 19.48, 31.6 및 31.8을 먹이가 공급된 정상 래트에게 30 mg/kg씩 복강내 주사 및 경구 섭식으로 투여하였다 (n=3 마리 래트/화합물/투여 경로). 그 후에, 래트를 대사 케이지에 넣고 24 시간 동안 소변을 채취하였다. 어미 화합물인 3.1을 실시예 G에 기재된 바와 같이 역상 HPLC로 유리에서 정량하였다. 경구 투여 후 소변으로 분비된 어미 화합물의 양과 복강내 투여 후 소변으로 분비된 어미 화합물의 양을 비교하여 각 전구약에 대한 경구 흡수율 (%)을 계산하였다. 그 결과를 아래 표에 나타내었다.
화합물 % 분비율 (경구 투여시) % 분비율 (복강내 투여시) % 흡수율
19.42 8.1 15.4 52
19.48 11.6 11.3 100
31.6 16.5 38.9 43
31.8 12.3 28.4 43
시험된 4가지 모든 전구약은 경구 투여 후 용이하게 흡수되었다 (43-100%).
<실시예 O>
db/db 마우스에서 FBPase 억제제로의 처리가 간 글리코겐 농도의 정상화를 초래함
8 주된 Db/db 마우스 및 이들의 비당뇨병성 db/+ 자손을 얻고 (Jackson Labs., Bar Harbor, Maine) 11 주가 되었을 때 본 연구에 이용하였다. 연구 당일 오전 8시와 오후 2시에 db/db 마우스를 생리수 또는 화합물 3.26 (100 mg/kg)으로 경구 처리하였다. Db/+ 마우스를 동일한 스케줄에 따라 생리수로 처리하였다. 오후 6시에, 마우스를 할로탄으로 마취하고 동결-크램핑 기술로 간의 작은 단편 (0.5 g)을 잘라내었다. 그 다음으로, 간 샘플을 액체 질소에 담가 완전히 동결한 후, 5 부피의 냉각된 0.6 N 과염소산에서 균질화하였다. 문헌 (Keppler D 및 Decker K, Methods of Enzymatic Analysis, Bergmeyer, HU, Ed., Verlag Chemie international, Deerfield Beach, Fl, 1974)의 방법으로 균질화물에서 글리코겐 내용물을 효소학적으로 측정하였다. 마우스의 개별 군에서 측정된 예비처리 (오전 8시) 값에 대한 결과를 아래 표에 나타내었다.
처리군 간 글리코겐, μmol 글루코스/g
아침 8시 저녁 6시
db/db, 대조군 102±1.9 (n=3) 83.2±22.5 (n=7)
db/db, 3.26 34.4±(n=3)
db/+, 대조군 120.2±6.7 (n=3) 15.7±7.2 (n=3)
위 데이타는 연구 당일 동안 대조군 (생리수-처리됨) 당뇨병성 db/db 마우스에서 간 글리코겐 저장량이 별로 감소되지 않은 반면, 대조군 비당뇨병성 db/+ 마우스에서 상당한 글리코겐 변동이 있었음을 나타낸다. 3.26으로 db/db 마우스를 급성 처리시 비당뇨병성 db/+ 마우스의 글리코겐 저장량에 도달하는 수준까지 글리코겐 저장량이 감소되었다.

Claims (165)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R5는및로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
    G는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고, 최대 한 개의 G가 N이며,
    G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
    A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
    J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐-기가 아니되,
    X는 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않고,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭기를 형성하고, 상기 시클릭기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9과 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
    1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
    2) A 및 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개는 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
    3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합 기, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
    4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
    5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
    6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -COR3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR4, -SR4, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B와 D가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR3 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭,알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R5가인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R5가인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
    및
    식 중에서,
    A''는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''는 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, R5가
    및
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R5가 및
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R5가 및
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제4항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제5항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는화합물.
  13. 제3항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, 알콕시카르보닐-, 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, 및 -알콕시카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II, III 또는 IV의 화합물인 화합물.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
  16. 제6항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐- 및 -알콕시알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II 또는 IV의 화합물인 화합물.
    <화학식 II>
    <화학식 IV>
  19. 제17항에 있어서, A''가 -NH2, -CONH2, 할로, -CH3, -CF3, -CH2-할로, -CN, -OCH3, -SCH3, 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, A''가 -Cl, -NH2, -Br 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  21. 제17항에 있어서, B''가 각각 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR3, -NR9 2, 및 -OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, B''가 각각 -H, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C1-C6 알킬, 알리시클릭, 할로, 헤테로아릴 및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 제17항에 있어서, D''가 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -NR9 2및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, D''가 -H, -C(O)OR3, 저급 알킬, 알리시클릭, 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  25. 제17항에 있어서, E''가 -H, C1-C6 알킬, 저급 알리시클릭, 할로겐, -CN, -C(O)OR3, -SR3및 -CONR4 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  26. 제25항에 있어서, E''가 -H, -Br 및 -Cl로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, Y 기가 모두 -O-인 화합물.
  28. 제4항에 있어서, Y 기가 모두 -O-인 화합물.
  29. 제5항에 있어서, Y 기가 모두 -O-인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, Y 기 한 개는 -NR6-이고, Y 기 한 개는 -O-인 화합물.
  31. 제4항에 있어서, Y 기 한 개는 -NR6-이고, Y 기 한 개는 -O-인 화합물.
  32. 제5항에 있어서, Y 기 한 개는 -NR6-이고, Y 기 한 개는 -O-인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1이 독립적으로 -H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, 및 -알킬-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 -H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제33항에 있어서, Y 기 모두가 -O-일 때, R1은 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3, 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -NR6-일 때, 상기 -NR6-기에 결합된 R1은 -C(R4)2-COOR3, 및 -C(R2)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되며, 다른 Y 기가 -O-일 때, 상기 -O-에 결합된 R1은 임의로 치환된 아릴, -C(R2)2OC(O)R3및 -C(R2)2OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Y가 모두 -O-이고, R1이 H인 화합물.
  36. 제17항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1이 아릴 또는 -C(R2)2-아릴인 화합물.
  37. 제17항에 있어서, Y 기가 모두 -O-일 때, 한 개 이상의 R1이 -C(R2)2-OC(O)R3및 -C(R2)2-OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  38. 제17항에 있어서, Y 기가 모두 -O-일 때, 한 개 이상의 R1이 -알킬-S-S-알킬히드록실, -알킬-S-C(O)R3및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시이거나, 또는 R1과 R1이 함께 -알킬-S-S-알킬로서 시클릭 기를 형성하는 화합물.
  39. 제17항에 있어서, 한 개 이상의 Y가 -O-이고, R1및 R1이 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 -H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  40. 제34항에 있어서, Y 기 한 개가 -O-일 때, R1은 임의로 치환된 아릴이며, 다른 Y 기가 -NR6-일 때, 상기 -NR6-에 결합된 R1은 -C(R4)2COOR3및 -C(R2)2C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  41. 제40항에 있어서, -O-에 결합된 R1이 페닐, 및 -NHC(O)CH3, -F, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3, 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, -NR6-에 결합된 R1은 -C(R2)2COOR3이고, 각각의 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치환된 페닐의 치환기가 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH2CH3, 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  43. 제6항에 있어서,
    A''는 -NH2, -CONH2, 할로, -CH3, -CF3, -CH2-, 할로, -CN, -OCH3, -SCH3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, -CN, -SR3, -OR3및 -NR9 2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    D''는 -H, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR9 2, 알킬, 아릴, 알리시클릭, 할로, 및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    E''는 -H, -C1-C6 알킬, 저급 알리시클릭, 할로, -CN, -C(O)OR3및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    X는 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노- (모두 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y 기가 모두 -O-일 때, R1이 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y 기 한 개는 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 임의로 치환된 아릴이고, 다른 Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 -C(R4)2COOR3및 -C(R2)2C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y가 -O- 또는 -NR6-일 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 -H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  44. 제6항에 있어서, R5가이고,
    X가 메틸렌옥시카르보닐 및 푸란-2,5-디일로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염.
  45. 제44항에 있어서, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -C(R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y가 -O- 또는 -NR6-이고, 적어도 한 개의 Y는 -O-일 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V는 임의로 치환된 아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H이며,
    R6는 -H 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  46. 제45항에 있어서, A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -CH2-CH(CH3)2인 화합물.
  47. 제45항에 있어서, A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -COOEt인 화합물.
  48. 제45항에 있어서, A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -SMe인 화합물.
  49. 제46항에 있어서, A''가 -NH2이고, X가 메틸렌옥시카르보닐이며, B''가 -CH(CH3)2인 화합물.
  50. 제46항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1이 -H인 화합물.
  51. 제46항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1이 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  52. 제46항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  53. 제47항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  54. 제48항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  55. 제49항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물.
  56. 제52항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  57. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고 -NH-*CH(Me)CO2Et가 L-배열인 화합물.
  58. 제6항에 있어서, R5는이고,
    X는 푸란-2,5-디일 및 메틸렌옥시카르보닐이고, A''는 -NH2이고, 적어도 한 개 이상의 Y 기는 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염.
  59. 제58항에 있어서, Y가 -O-일 때, R1은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택된거나, 또는
    Y가 -NR6-일 때, R1이 각각 독립적으로 -C(R2)2C(O)OR3및 -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물.
  60. 제59항에 있어서, B''가 -SCH2CH2CH3이고, X가 푸란-2,5-디일인 화합물.
  61. 제60항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1이 -H-인 화합물.
  62. 제60항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고, -NH*CH(Me)CO2Et가 L-배열인 화합물.
  63. 제60항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1은 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  64. 제60항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이고,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 화합물.
  65. 제64항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  66. 제6항에 있어서, R5는이고,
    A''는 -NH2이고, E''와 D''는 -H이고, B''는 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X는 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기는 -O-인 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약.
  67. 제66항에 있어서, Y가 -O-일 때, R1은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택된거나, 또는
    Y가 -NR6-일 때, R1이 각각 독립적으로 -C(R2)2C(O)OR3및 -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물.
  68. 제6항에 있어서, R5는이고,
    A''는 -NH2이고, D''는 -H이고, B''는 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X는 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기는 -O-인 화합물및 그의 제약상 허용가능한 염 및 전구약.
  69. 제68항에 있어서, Y가 -O-일 때, R1은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 페닐, -CH2OC(O)-tBu, -CH2OC(O)Et 및 -CH2OC(O)-iPr로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y가 -NH6-일 때, R1은 각각 독립적으로 -C(R2)2C(O)OR3및 -C(R4)2COOR3로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    Y는 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    V는 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, Z, W' 및 W는 H인 화합물.
  70. 제약상 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 프럭토스-1,6-비스포스파타제 의존성 질환 또는 질병을 앓고 있는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 프럭토스-1,6-비스포스파타제 의존성 질환 또는 질병의 치료 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R5는및로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    G는 각각 독립적으로, C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고,
    G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
    A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
    J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐-기가 아니되,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
    1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
    2) A 및 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개는 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
    3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합 기, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
    4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
    5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
    6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
  71. 제70항에 있어서, R5가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴,1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  72. 제70항에 있어서, R5가 하기 식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    C''는 -H, 알킬, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모두 임의로 치환되고,
    R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2및 -OR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  73. 제70항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    및
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬,및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  74. 제73항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐아미노-, -알킬아미노- 및 -알케닐- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  75. 제74항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, 및 -알콕시알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  76. 제75항에 있어서, R5가이며,
    X가 메틸렌옥시카르보닐, 또는 푸란-2,5-디일로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 한 개의 Y가 -O-인 방법.
  77. 제75항에 있어서, R5가이며,
    X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이고, A''가 -NH2-이고, 적어도 한 개의 Y기가 -O-인 방법.
  78. 제75항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, E'' 및 D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  79. 제75항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  80. 제약상 유효량의 화학식 I의 FBPase 억제제 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R5가및로 이루어진 군으로부터선택되고,
    G는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고,
    G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
    A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
    J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐-기가 아니되,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는알리시클릭이 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
    1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
    2) A 및 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개는 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
    3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합 기, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
    4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
    5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
    6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
  81. 제80항에 있어서, R5가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  82. 제80항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    C''는 -H, 알킬, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모두 임의로 치환되고,
    R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2및 -OR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  83. 제80항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    및
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬,및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  84. 제83항에 있어서, R5가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, 및 -알킬아미노카르보닐아미노-, -알킬아미노-, 및 -알케닐- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  85. 제84항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, 및 -알콕시알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  86. 제85항에 있어서, R5가이며,
    X가 메틸렌옥시카르보닐 또는 푸란-2,5-디일로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 한 개의 Y가 -O-인 방법.
  87. 제85항에 있어서, R5가이며,
    X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이고, A''가 -NH2-이고, 적어도 한 개의 Y기가 -O-인 방법.
  88. 제85항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, E'' 및 D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  89. 제85항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  90. 제85항에 있어서, 상기 환자가 유형 I 당뇨병인 방법.
  91. 제85항에 있어서, 상기 환자가 유형 II 당뇨병인 방법.
  92. 제약상 유효량의 화학식 I의 FBPase 억제제 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 글리코겐 축적 질환을 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R5가및로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    G는 각각 독립적으로 C, N, O, S 및 Se로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 한 개의 G 만이 O, S 또는 Se일 수 있고,
    G'는 각각 독립적으로 C 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 두 개 이하의 G'가 N이며,
    A는 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, -S(O)R3, -SO2R3, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2, -NHAc, 및 치환기 없음 (null)으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    B와 D는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로, -NO2, 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H, -CN, 퍼할로알킬, -NO2, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E는 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -NO2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬, 할로 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되고,
    J는 -H 및 치환기 없음으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    X는 X가 2 개의 헤테로원자가 있는 우레아 또는 카르바메이트인 경우를 제외하고는 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함한 2 내지 4 개의 원자를 통하여 R5를 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 이는 R5와 인 원자 사이의 최단 경로로 측정되며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이며, 직접 카르보닐기에 또는 헤테로사이클의 고리에 결합되지 않는 경우, 결합 기에 N이 없으며, X는 2 개의 탄소 원자 -알킬, 또는 -알케닐-기가 아니되,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서, 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH,-CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니고,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택되나, 단
    1) G'가 N일 때, 각각 A, B, D, 또는 E는 치환기가 없으며,
    2) A 및 B, 또는 A, B, D 및 E 중 적어도 한 개는 -H 또는 치환기 없음으로 이루어지는 군으로부터 선택되지 않으며,
    3) R5가 6-원 고리일 때, X는 임의의 2 개 원자의 결합 기, 임의로 치환된 -알킬, 임의로 치환된 -알케닐, 임의로 치환된 -알킬옥시, 또는 임의로 치환된 -알킬티오가 아니며,
    4) G가 N일 때, 각각 A 또는 B는 할로겐 또는 헤테로 원자를 통하여 G에 직접적으로 결합되는 기가 아니며,
    5) R1은 비치환 C1-C10 알킬이 아니며,
    6) X가 -아릴-기가 아닐 때, R5는 두 개 이상의 아릴 기로 치환되지 않는다.
  93. 제92항에 있어서, R5가 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3,4-테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 및 1,3-셀레나졸릴 (이들 모두는 1 개 이상의 치환기를 함유함)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  94. 제92항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    및
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 아릴, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    C''는 -H, 알킬, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 아릴옥시알킬, 및 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 모두 임의로 치환되고,
    R4는 각각 독립적으로 -H, 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2및 -OR2로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  95. 제92항에 있어서, R5가 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
    및
    식 중에서,
    A''가 -H, -NR4 2, -CONR4 2, -CO2R3, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 퍼할로알킬, C1-C6 할로알킬, 아릴, -CH2OH, -CH2NR4 2, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR4 2및 -NHAc로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    B''와 D''가 각각 독립적으로 -H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알리시클릭, 아르알킬, 알콕시알킬, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬, 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환되며,
    E''는 -H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C6 알리시클릭, 알콕시알킬, -C(O)OR3, -CONR4 2, -CN, -NR9 2, -OR3, -SR3, C1-C6 퍼할로알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며, -H, -CN, 퍼할로알킬 및 할로를 제외한 모두는 임의로 치환될 수 있으며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 C1-C2 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
  96. 제95항에 있어서, X가 -알킬(히드록시)-, -알킬-, -알키닐-, -아릴-, -카르보닐알킬-, -1,1-디할로알킬-, -알콕시알킬-, -알킬옥시-, -알킬티오알킬-, -알킬티오-, -알킬아미노카르보닐-, -알킬카르보닐아미노-, -알리시클릭-, -아르알킬-, -알킬아릴-, -알콕시카르보닐-, -카르보닐옥시알킬-, -알콕시카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐아미노-, -알킬아미노-, 및 -알케닐- (모두 임의의 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, X가 -헤테로아릴-, -알킬카르보닐아미노-, -알킬아미노카르보닐-, -알콕시카르보닐-, 및 -알콕시알킬-로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  98. 제97항에 있어서, R5가이며,
    X가 메틸렌옥시카르보닐 또는 푸란-2,5-디일로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 적어도 한 개의 Y가 -O-인 방법.
  99. 제97항에 있어서, R5가이며,
    X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이고, A''가 -NH2-이고, 적어도 한 개의 Y기가 -O-인 방법.
  100. 제97항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, E'' 및 D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  101. 제97항에 있어서, R5가이며,
    A''가 -NH2이고, D''가 -H이고, B''가 n-프로필 또는 시클로프로필이며, X가 푸란-2,5-디일 또는 메틸렌옥시카르보닐이며, 적어도 한 개의 Y 기가 -O-인 방법.
  102. 제70항에 있어서, 상기 질환 및 질병이 아테롬성동맥경화증, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 고지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  103. 제70항에 있어서, 상기 FBPase 억제제가 심근허혈 손상을 예방하기 위해 투여되는 방법.
  104. 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    G''는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A2, L2, E2및 J2는 -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, 할로, -COR11, -SO2R3, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시알킬, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 및 저급 알리시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2또는 E2와 J2는 함께 환식 시클릭 기를 형성하며,
    X2는 R5를 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3 개의 원자를 통하여 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이되,
    단, X2가 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않으며,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자가 있는 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴,헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  105. 제104항에 있어서, G''가 -S-인 화합물.
  106. 제104항에 있어서, A2, L2, E2및 J2가 독립적으로 -H, -NR4 2, -S-C≡N, 할로겐, -OR3, 히드록시, -알킬(OH), 아릴, 알킬옥시카르보닐, -SR3, 저급 퍼할로알킬, 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2는 함께 환식 시클릭기를 형성하는 화합물.
  107. 제106항에 있어서, A2, L2, E2및 J2가 독립적으로 -H, -NR4 2, -S-C≡N, 할로겐, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2는 함께 환식 시클릭기를 형성하는 화합물.
  108. 제107항에 있어서, A2는 -NH2, -H, 할로 및 C1-C5 알킬인 화합물.
  109. 제107항에 있어서, L2및 E2는 독립적으로 -H, -S-C≡N, 저급 알콕시, C1-C5 알킬, 저급 알킬(히드록시), 저급 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2는 함께 추가의 4 개의 탄소 원자를 함유하는 환식 시클릭기를 형성하는 화합물.
  110. 제109항에 있어서, J2는 -H 및 C1-C5 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  111. 제104항에 있어서, X2는 -알킬, -알케닐, -알키닐, -알킬렌-NR4, -알킬렌-O-, 알킬렌-S-, -C(O)-알킬렌, 및 -알킬렌-C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  112. 제111항에 있어서, X2가 -알킬렌-O-, -알킬렌-S-, 및 -알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  113. 제112항에 있어서, X2가 -메틸렌옥시-인 화합물.
  114. 제104항에 있어서, Y 기가 모두 -O-인 화합물.
  115. 제104항에 있어서, Y 기 한 개가 -NR6-이고, Y 기 한 개는 -O-인 화합물.
  116. 제104항에 있어서, Y가 -O-일 때, -O-에 결합된 R1이 독립적으로, -H, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, 및 -알킬-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로, -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, -C(R4)2COOR3및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나, 또는
    Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께
    이며,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니며
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 -H, 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  117. 제116항에 있어서, Y 기 모두가 -O-일 때, R1은 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 벤질, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2OC(O)OR3, 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -NR6-일 때, 상기 -NR6-기에 결합된 R1은 -C(R4)2-COOR3, -C(R2)2COOR3, H로 이루어진 군으로부터 선택되며, 다른 Y 기가 -O-일 때, 상기 -O-에 결합된 R1은 임의로 치환된 아릴, -C(R2)2OC(O)R3및 -C(R2)2OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  118. 제116항에 있어서, Y가 모두 -O-이고, R1이 H인 화합물.
  119. 제116항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1이 아릴 또는 -C(R2)2-아릴인 화합물.
  120. 제116항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, 한 개 이상의 R1이 -C(R2)2-OC(O)R3및 -C(R2)2-OC(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  121. 제116항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, 한 개 이상의 R1이 -알킬-S-S-알킬히드록실, -알킬-S-C(O)R3및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시이거나, 또는 R1과 R1이 함께 -알킬-S-S-알킬로서 시클릭 기를 형성하는 화합물.
  122. 제116항에 있어서, 한 개 이상의 Y가 -O-이고, R1및 R1이 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -R2, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    c) Y 기는 모두 -NR6-가 아니며
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R6는 -H, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  123. 제112항에 있어서, R1은 시클릭 잔기가 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유하는 알리시클릭인 방법.
  124. 제117항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, R1은 임의로 치환된 아릴이며, 다른 Y는 -NR6-이고, -NR6-에 결합된 R1은 -C(R4)2COOR3, 및 -C(R2)2C(O)OR3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  125. 제124항에 있어서, -O-에 결합된 R1이 페닐, 및 -NHC(O)CH3, -Cl, -Br, -C(O)OCH2CH3, 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, -NR6-에 결합된 R1은 -C(R2)2COOR3이고, 각각의 R2는 독립적으로 -CH3, -CH2CH3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  126. 제125항에 있어서, 상기 치환된 페닐의 치환기가 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-C(O)OCH2CH3, 및 -CH3로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  127. 제104항에 있어서,
    A2는 -H, -NH2, -CH3, -Cl, 및 Br로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    L2는 -H, 저급 알킬, 할로겐, 저급 알킬옥시, 히드록시, -알킬렌-OH이거나, 또는 E2와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    E2는 H, 저급 알킬, 할로겐, SCN, 저급 알킬옥시카르보닐, 저급 알킬옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, L2와 함께 아릴, 시클릭 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릭 알킬을 포함하는 시클릭 기를 형성하며,
    J2는 H, 할로겐 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    G''는 -S-이고,
    X2는 -CH2O-이며,
    한 개 이상의 Y 기는 -O-인
    화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염.
  128. 제127항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 임의로 치환된 페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(R2)2-COOR3인 화합물.
  129. 제128항에 있어서, 다른 Y 기가 -NH-이고, 이에 상응하는 R1이 -CHR2COOR3이고, -NH*CHR2COOR3가 L-배열인 화합물.
  130. 제127항에 있어서, A2는 NH2이고, L2는 -Et이며, E2는 -SCN이고, J2는 -H인 화합물.
  131. 제130항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1는 -H인 화합물.
  132. 제130항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1는 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  133. 제130항에 있어서, Y 기가 모두 -O-이고, R1과 R1은 함께
    이고,
    V는 1 내지 3 개의 할로겐으로 치환된 화합물.
  134. 제133항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  135. 제130항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고, -NH*CH(Me)CO2Et는 L-배열인 화합물.
  136. 제약상 유효량의 화학식 (X)의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 프럭토스-1,6-비스포스파타제 의존성 질환 또는 질병을 앓고 있는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 동물의 프럭토스-1,6-비스포스파타제 의존성 질환 또는 질병의 치료 방법.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    G''는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A2, L2, E2및 J2는 -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, 할로, -COR11, -SO2R3, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시알킬, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5알케닐, C2-C5 알키닐, 및 저급 알리시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2또는 E2와 J2는 함께 환식 시클릭 기를 형성하며,
    X2는 R5를 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3 개의 원자를 통하여 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이되,
    단, X2가 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않으며,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나,
    또는 Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로서 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  137. 제약상 유효량의 화학식 (X)의 FBPase 억제제 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 당뇨병을 치료하는 방법.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    G''는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A2, L2, E2및 J2는 -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, 할로, -COR11, -SO2R3, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시알킬, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 및 저급 알리시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2또는 E2와 J2는 함께 환식 시클릭 기를 형성하며,
    X2는 R5를 N, O 및 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3 개의 원자를 통하여 인 원자에 결합시키는 임의로 치환된 결합 기이며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이되,
    단, X2가 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않으며,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나,
    또는 Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로서 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단, a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  138. 제약상 유효량의 화학식 (X)의 FBPase 억제제 및 그의 제약상 허용가능한 전구약 및 염을 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 글리코겐 축적 질환을 치료하는 방법.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    G''는 -O- 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    A2, L2, E2및 J2는 -NR4 2, -NO2, -H, -OR2, -SR2, -C(O)NR4 2, 할로, -COR11, -SO2R3, 구아니디닐, 아미디닐, 아릴, 아르알킬, 알킬옥시알킬, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR4 2, -CN, -S(O)R3, 퍼할로아실, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, C1-C5 알킬, C2-C5 알케닐, C2-C5 알키닐, 및 저급 알리시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 또는 L2와 E2또는 E2와 J2는 함께 환식 시클릭 기를 형성하며,
    X2는 R5를 N, O 또는 S로부터 선택된 0 또는 1 개의 헤테로원자를 포함하는1 내지 3 개의 원자를 통하여 인 원자에 결합되는 임의로 치환된 결합 기이며, 여기서 인에 결합된 원자는 탄소 원자이되,
    단, X2가 -COOR2, -SO3R1또는 PO3R1 2로 치환되지 않으며,
    Y는 독립적으로 -O-, 및 -NR6-로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    Y가 -O일 때, -O-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 알리시클릭 (여기서 시클릭 잔기는 카르보네이트 또는 티오카르보네이트를 함유함), 임의로 치환된 -알킬아릴, -C(R2)2OC(O)NR2 2, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -알킬-S-C(O)R3, -알킬-S-S-알킬히드록시, 및 -알킬-S-S-S-알킬히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    Y가 -NR6-일 때, -NR6-에 결합된 R1은 독립적으로 -H, -[C(R2)2]q-COOR3, -C(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR 및 -시클로알킬렌-COOR3로부터 선택되거나,
    또는 Y 중 한 개가 독립적으로 -O- 및 -NR6-로부터 선택될 때, R1과 R1은 함께 -알킬-S-S-알킬-로서 시클릭 기를 형성하거나, 또는 R1과 R1은 함께
    이며,
    여기서,
    V, W 및 W'는 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 알리시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 1-알케닐, 및 1-알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 1 개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 7 개의 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y 기 모두로부터 3 개의 원자인 상기 탄소 원자에 결합되는 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시 또는 아릴옥시카르보닐옥시로 치환되거나, 또는
    V와 Z는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 인에 결합된 Y에 대하여 베타 및 감마 위치에서 아릴 기와 융합되는, 임의로 1 개의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 기를 형성하고,
    V와 W는 함께 추가의 3 개의 탄소 원자를 통하여 결합되어, 6 개의 탄소 원자를 포함하는 임의로 치환된 시클릭 기를 형성하고, 상기 시클릭 기는 인에 결합된 Y로부터 3 개의 원자가 있는 상기 탄소 원자 중 한 개에 결합된 히드록시, 아실옥시, 알콕시카르보닐옥시, 알킬티오카르보닐옥시, 및 아릴옥시카르보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 개의 치환기로 치환되며,
    Z와 W는 함께 추가의 3 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 한 개의 헤테로 원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    W와 W'는 함께 추가의 2 내지 5 개의 원자를 통하여 결합되어, 임의로 0 내지 2 개의 헤테로원자를 함유하는 시클릭 기를 형성하며, V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야만 하고,
    Z는 -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2아릴, -CH(아릴)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C≡CR2)OH, -R2, -NR2 2, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH아릴, -(CH2)p-OR2, 및 -(CH2)p-SR2로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    p는 정수 2 또는 3이며,
    q는 정수 1 또는 2이되,
    단 a) V, Z, W, W'는 모두 -H가 아니며,
    b) Z가 -R2일 때, V, W 및 W' 중 적어도 한 개는 -H, 알킬, 아르알킬, 또는 알리시클릭이 아니며,
    R2는 R3및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R3는 알킬, 아릴, 알리시클릭 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R4는 각각 독립적으로 -H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R4와 R4는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R6는 -H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카르보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R9는 각각 독립적으로 -H, 알킬, 아르알킬, 및 알리시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R9및 R9는 함께 시클릭 알킬기를 형성하고,
    R11은 알킬, 아릴, -NR2 2, 및 -OR2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  139. 제45항에 있어서, A''가 -NH2이고, X가 푸란-2,5-디일이며, B''가 -SCH2CH2CH3인 화합물.
  140. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  141. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(Me)2CO2Et인 화합물.
  142. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-4-NHC(O)CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  143. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-4-NHC(O)CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(Me)2CO2Et인 화합물.
  144. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-2-CO2Et)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  145. 제45항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-2-CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  146. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  147. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(Me)2CO2Et인 화합물.
  148. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-4-NHC(O)CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  149. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-4-NHC(O)CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -C(Me)2CO2Et인 화합물.
  150. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-2-CO2Et)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  151. 제46항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -(페닐-2-CH3)인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  152. 제47항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -H인 화합물.
  153. 제47항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  154. 제48항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -H인 화합물.
  155. 제48항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  156. 제49항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -H인 화합물.
  157. 제49항에 있어서, Y 기는 모두 -O-이고, R1은 -CH2OC(O)OEt인 화합물.
  158. 제53항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  159. 제47항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고 -NH-*CH(Me)CO2Et는 L-배열인 화합물.
  160. 제54항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  161. 제48항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고 -NH-*CH(Me)CO2Et는 L-배열인 화합물.
  162. 제55항에 있어서, V는 3,5-디클로로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 및 3-브로모페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  163. 제49항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH(Me)CO2Et이고 -NH-*CH(Me)CO2Et는 L-배열인 화합물.
  164. 제60항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
  165. 제130항에 있어서, Y 기 한 개는 -O-이고, 이에 상응하는 R1은 -페닐인 반면, 다른 Y는 -NH-이고, 이에 상응하는 R1은 -CH2CO2Et인 화합물.
KR1020017003079A 1998-09-09 1999-09-03 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제 Expired - Lifetime KR100818845B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13550498P 1998-09-09 1998-09-09
US60/135,504 1998-09-09
US11107798P 1998-12-07 1998-12-07
US60/111,077 1998-12-07

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077006087A Division KR20070053264A (ko) 1998-09-09 1999-09-03 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족억제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010085776A true KR20010085776A (ko) 2001-09-07
KR100818845B1 KR100818845B1 (ko) 2008-04-01

Family

ID=26808618

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017003079A Expired - Lifetime KR100818845B1 (ko) 1998-09-09 1999-09-03 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
KR1020077006087A Ceased KR20070053264A (ko) 1998-09-09 1999-09-03 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족억제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077006087A Ceased KR20070053264A (ko) 1998-09-09 1999-09-03 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족억제제

Country Status (21)

Country Link
US (4) US6489476B1 (ko)
EP (1) EP1112275B9 (ko)
JP (1) JP2002524463A (ko)
KR (2) KR100818845B1 (ko)
CN (1) CN1215076C (ko)
AT (1) ATE246197T1 (ko)
AU (1) AU761267C (ko)
BR (1) BR9913532A (ko)
CA (1) CA2343027A1 (ko)
CZ (1) CZ297264B6 (ko)
DE (1) DE69910045T2 (ko)
DK (1) DK1112275T3 (ko)
ES (1) ES2204170T3 (ko)
HK (1) HK1042496B (ko)
HU (1) HUP0103143A3 (ko)
NO (1) NO20011174L (ko)
NZ (1) NZ510308A (ko)
PL (1) PL205184B1 (ko)
PT (1) PT1112275E (ko)
SK (1) SK286080B6 (ko)
WO (1) WO2000014095A1 (ko)

Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
ATE246197T1 (de) * 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
US6756360B1 (en) * 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
EP1724276A1 (en) * 1999-03-05 2006-11-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing prodrugs
GB9923078D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Phytopharm Plc Sapogenin derivatives and their use
CN1740182A (zh) 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
ES2275654T5 (es) 2000-01-21 2012-06-07 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
AU2001245532B2 (en) * 2000-03-08 2005-08-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
BR0112212A (pt) * 2000-07-06 2003-12-30 Metabasis Therapeutics Inc Uma combinação de inibidores de fbpase e agentes antidiabéticos úteis para o tratamento de diabetes
US20070129334A1 (en) * 2001-10-30 2007-06-07 Conforma Therapeutics Corporation Orally Active Purine-Based Inhibitors of Heat Shock Protein 90
NZ536328A (en) * 2002-05-13 2007-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
NZ536327A (en) * 2002-05-13 2007-08-31 Metabasis Therapeutics Inc PMEA and PMPA cyclic producing synthesis
TW200409643A (en) * 2002-07-23 2004-06-16 Sankyo Co Preventive agents for diabetes mellitus
ATE442375T1 (de) * 2002-10-31 2009-09-15 Metabasis Therapeutics Inc Cytarabin-monophosphate prodrugs
US20040254228A1 (en) * 2002-12-20 2004-12-16 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
US20040122067A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Lin Zhao Treatment of chronic heart failure
BRPI0407403B1 (pt) * 2003-02-11 2022-07-19 Cancer Research Technology Ltd Compostos de isoxazol e composição farmacêutica
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7129049B2 (en) * 2003-12-22 2006-10-31 Regents Of The University Of Minnesota Method of detecting equine glycogen storage disease IV
CN1902196B (zh) * 2003-12-26 2010-12-29 协和发酵麒麟株式会社 噻唑衍生物
JP2007531773A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 レキシコン・ジェネティクス・インコーポレーテッド プロテインキナーゼ変調剤としての２−アミノメチルチアゾール−５−カルボキサミド
JP2007261945A (ja) * 2004-04-07 2007-10-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd チアゾール誘導体
US7582758B2 (en) * 2004-06-08 2009-09-01 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
CN101005847A (zh) * 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂
EP1857118A1 (en) * 2004-12-13 2007-11-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating diabetes
CN101115483A (zh) * 2004-12-15 2008-01-30 第一三共株式会社 含有FBPase抑制剂的药物组合物
WO2008134474A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods including cell death inducers and procaspase activation
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
FR2889190A1 (fr) * 2005-08-01 2007-02-02 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'imidazoles carboxamides comme inhibiteurs de fructose -1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1752450A1 (en) 2005-08-01 2007-02-14 Merck Sante Imidazole derivatives as fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
NZ566797A (en) 2005-09-14 2011-04-29 Takeda Pharmaceutical Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
BRPI0711769A2 (pt) 2006-05-19 2011-12-13 Univ Illinois compostos contendo fósforo incluindo ésteres trifenilmetilfosfonato para o tratamento de melanoma e outros cánceres
US20100076037A1 (en) 2006-11-02 2010-03-25 Chiang Lillian W Methods of Treating Neuropathic Pain with Agonists of PPAR-gamma
US8222870B2 (en) * 2007-03-07 2012-07-17 O2Micro, Inc Battery management systems with adjustable charging current
US20080218127A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-11 O2Micro Inc. Battery management systems with controllable adapter output
US7973515B2 (en) * 2007-03-07 2011-07-05 O2Micro, Inc Power management systems with controllable adapter output
CN106279283A (zh) * 2007-08-13 2017-01-04 症变治疗公司 新颖的葡糖激酶活化剂
EP2058308A1 (fr) 2007-11-12 2009-05-13 Merck Sante Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant.
US8111038B2 (en) * 2008-06-12 2012-02-07 O2 Micro, Inc Vehicle electronic systems with battery management functions
JP5764064B2 (ja) * 2008-09-26 2015-08-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病薬として有用な新規な環状ベンゾイミダゾール誘導体
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8563746B2 (en) 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
CA2743489A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
CN106946812B (zh) 2009-02-09 2020-10-09 伊利诺伊大学评议会 作为个性化抗癌药的胱天蛋白酶原活化化合物的设计、合成和评价
US20120046364A1 (en) 2009-02-10 2012-02-23 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use
EP3366686B9 (en) 2009-03-20 2021-08-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase 1 (dgat-1) and uses thereof
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
EP2464228B1 (en) 2009-08-13 2017-12-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
JP5734981B2 (ja) 2009-09-02 2015-06-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼｉｖ阻害剤としてのアミノテトラヒドロピラン
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
ES2445917T3 (es) 2010-02-03 2014-03-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
EP2571876B1 (en) 2010-05-21 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
US8742110B2 (en) 2010-08-18 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
EP2678021A4 (en) * 2011-02-24 2015-07-01 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical PHOSPHORUS COMPOUNDS AS A PROTEIN KINASE INHIBITOR
JP5728099B2 (ja) 2011-02-25 2015-06-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病剤として有用な新規環状アザベンゾイミダゾール誘導体
JP6047144B2 (ja) 2011-04-08 2016-12-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 置換シクロプロピル化合物、このような化合物を含有する組成物および処置方法
JP2014518890A (ja) 2011-06-02 2014-08-07 インターベット インターナショナル ベー． フェー． イミダゾール誘導体
US9006228B2 (en) 2011-06-16 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
WO2013048916A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
WO2013062838A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidinyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013068328A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Intervet International B.V. Bicyclo [2.2.2] octan-1-ylcarboxylic acid compounds as dgat-1 inhibitors
WO2013068439A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Intervet International B.V. 4-amino-5-oxo-7,8-dihydropyrimido[5, 4 -f] [1, 4] oxazepine compounds as dgat1 inhibitors
CA2855009C (en) 2011-11-15 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted cyclopropyl compounds useful as gpr119 agonists
WO2013074581A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Weihua Zhang Fructose-1,6-biphosphatases as new targets for diagnosing and treating breast cancer brain metastasis
US9073930B2 (en) 2012-02-17 2015-07-07 Merck Sharp & Dohme Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN104411710A (zh) 2012-04-16 2015-03-11 卡内克制药公司 作为ptp-1b抑制剂前体的稠合的芳族膦酸酯衍生物
US9315508B2 (en) 2012-07-23 2016-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating diabetes with dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9290517B2 (en) 2012-08-22 2016-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
US9868733B2 (en) 2012-08-22 2018-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
EP2888006B1 (en) 2012-08-22 2019-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives useful as ampk activators
WO2014031445A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888007B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
US9453038B2 (en) 2012-12-17 2016-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucokinase activator compounds, compositions containing such compounds, and methods of treatment
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3068768B1 (en) 2013-11-15 2019-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
WO2015112465A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Isoquinoline derivatives as mgat2 inhibitors
WO2015123352A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
SI3110418T1 (sl) 2014-02-25 2020-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Arilne, heteroarilne in heterociklične spojine za zdravljenje s komplementom posredovanih motenj
WO2015176267A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9994600B2 (en) 2014-07-02 2018-06-12 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
EP3177285B1 (en) 2014-08-08 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
CR20170164A (es) 2014-10-24 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Coagonistas de los receptores de glucagón y de glp-1
AP2017009828A0 (en) 2014-10-31 2017-03-31 Ngm Biopharmaceuticals Inc Compositions and methods of use for treating metabolic disorders
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
EP3303342B1 (en) 2015-05-27 2021-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
AR105808A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de amida para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035355A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ether compounds for treatment of medical disorders
WO2017035357A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Phosphonate compounds for treatment of medical disorders
AR105809A1 (es) 2015-08-26 2017-11-08 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos médicos
EP3340982B1 (en) 2015-08-26 2021-12-15 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035401A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
WO2017035361A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Disubstituted compounds for the treatment of medical disorders
WO2017035351A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of medical disorders
WO2017035409A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
MX2018003453A (es) * 2015-09-22 2019-07-04 Viking Therapeutics Inc Terapias conjuntas con inhibidores de produccion de glucosa.
WO2017062334A1 (en) 2015-10-05 2017-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody peptide conjugates that have agonist activity at both the glucagon and glucagon-like peptide 1 receptors
US20190382363A1 (en) 2015-11-30 2019-12-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl sulfonamides as blt1 antagonists
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017201683A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted tetrahydroisoquinoline compounds useful as gpr120 agonists
WO2018034918A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
WO2018034917A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease
US11008313B2 (en) 2016-09-20 2021-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline molecules as PCSK9 allosteric binders
US10947222B2 (en) 2016-11-18 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride O-acyltransferase 2
WO2018107415A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxy isoxazole compounds useful as gpr120 agonists
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
ES2933513T3 (es) 2017-03-01 2023-02-09 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos macrocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
JP7133561B2 (ja) 2017-03-01 2022-09-08 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 医学的障害の治療のためのアリール、ヘテロアリール及び複素環式医薬化合物
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors
CN111163767A (zh) 2017-08-02 2020-05-15 艾其林医药公司 治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
JOP20190150A1 (ar) 2018-06-21 2019-12-21 Merck Sharp & Dohme مركبات مناهضة لـ pcsk9
BR112021004263A2 (pt) 2018-09-06 2021-05-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. formas mórficas de danicopano
WO2020051532A2 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders
MX2021003425A (es) 2018-09-25 2021-07-16 Achillion Pharmaceuticals Inc Formas morficas de los inhibidores del factor d del complemento.
CN113195472A (zh) 2018-12-17 2021-07-30 艾其林医药公司 用于治疗补体介导的病症的靶向给药
KR102691198B1 (ko) 2019-03-28 2024-08-05 백동민 로봇청소기 및 그 제어방법
US20220177465A1 (en) 2019-04-04 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
WO2021041770A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Pcsk9 antagonist compounds
EP3842061A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled triazole co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842060A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled lactam co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
EP3842449A1 (en) 2019-12-23 2021-06-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Stapled olefin co-agonists of the glucagon and glp-1 receptors
US20230174521A1 (en) 2020-05-18 2023-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
WO2022076495A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
EP4387645A1 (en) 2021-08-19 2024-06-26 Merck Sharp & Dohme LLC Compounds for treating conditions related to pcsk9 activity
US20230406885A1 (en) 2022-06-15 2023-12-21 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic peptides for trapping interleukin-1 beta
WO2024118858A1 (en) 2022-12-02 2024-06-06 Merck Sharp & Dohme Llc Preparation of fused azole derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR34480E (ko) 1929-01-17 1929-06-19
US3551422A (en) 1968-03-27 1970-12-29 Stevens & Co Inc J P N-(oxymethyl) derivatives of phosphonopolyamino-s-triazines
US3822296A (en) * 1969-01-23 1974-07-02 Merck & Co Inc 1-trifluoromethyl-1,2-epoxyethyl-1-phosphonic acid and its salts
US3657282A (en) 1969-01-23 1972-04-18 Merck & Co Inc Carboxyepoxyethyl-1-phosphonic acid and derivatives
GB1343022A (en) 1970-04-19 1974-01-10 British Oxygen Co Ltd Phosphorus-containing guanamines
US4000305A (en) * 1972-09-27 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
GB1428137A (en) 1972-09-27 1976-03-17 Ici Ltd Prostanoic acid derivatives
US4092323A (en) 1975-09-16 1978-05-30 Imperial Chemical Industries Limited Hydrazine derivatives of pyridyl-ketones
GB1516347A (en) 1975-09-16 1978-07-05 Ici Ltd Process for the preparation of alkylphosphonate esters
DE2855659A1 (de) 1978-12-22 1980-07-03 Bayer Ag Benzimidazolyl-2-alkan-phosphonsaeuren
EP0033195B1 (en) 1980-01-10 1985-12-04 NYEGAARD &amp; CO. A/S Pyrimidine-2-sulphides and their s-oxides for use in medicine, pharmaceutical compositions containing them, processes for their preparation and such compounds when novel per se
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
IL77243A (en) 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4902679A (en) 1985-12-13 1990-02-20 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
EP0243173B1 (en) 1986-04-24 1991-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New diphosphonic acid compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS636089A (ja) 1986-06-27 1988-01-12 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd 石炭−水スラリ−用分散剤
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
DE3776880D1 (de) 1986-11-21 1992-04-02 Ciba Geigy Ag Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren.
JPS63250290A (ja) 1987-04-06 1988-10-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電子スチルカメラ
US4912175A (en) 1988-08-01 1990-03-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for in creasing polyamide molecular weight with P containing catalyst
US4943629A (en) * 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4968790A (en) 1988-08-12 1990-11-06 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphates
US5658889A (en) * 1989-01-24 1997-08-19 Gensia Pharmaceuticals, Inc. Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose
ATE114474T1 (de) * 1989-01-24 1994-12-15 Gensia Pharma Verfahren und verbindungen zur verabreichung von aica ribosiden und zur erniedrigung des blutglucose gehaltes.
MX21452A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE4029444A1 (de) 1989-09-19 1991-03-28 Ciba Geigy Ag Phosphonyl-enamine als pflanzenwuchsregulatoren
DE59107135D1 (de) * 1990-01-18 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Phoshponsäure- und Thionophosphonsäure-Derivate
US5116919A (en) 1990-12-05 1992-05-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing the relative viscosity of polyamides with reduced thermal degradation
FI89366C (fi) 1990-12-20 1993-09-27 Leiras Oy Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat
US5194616A (en) 1991-01-24 1993-03-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of 2-(pyridyl)ethyl bis-(trialkyl silyl)phosphonate derivatives
AU1554492A (en) 1991-04-27 1992-12-21 Japat Ltd. Triazole compounds
EP0528760A1 (en) 1991-08-09 1993-02-24 Japat Ltd Novel triazoles
US5142000A (en) 1991-08-28 1992-08-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for increasing polyamide molecular weight with organophosphonic acid or ester catalysts in the presence of alumina-containing titanium dioxide
US5302586A (en) * 1991-12-19 1994-04-12 G. D. Searle & Co. Phosphonomethyl-imidazo[1,2-a]pyrimidine-2-carboxylic acid compounds for treatment of neurotoxic injury
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
GB9202779D0 (en) 1992-02-10 1992-03-25 Ici Plc Novel compounds
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2787407B2 (ja) 1992-06-19 1998-08-20 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
AU683620B2 (en) * 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
GB2271113A (en) 1992-10-02 1994-04-06 Japat Ltd Triazolyl alkyl phosphates or phosphonates
DE4303648A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Basf Ag Verwendung von Aminovinylphosphonsäureestern als Lichtschutzmittel und Stabilisatoren für organisches Material
JPH06298779A (ja) 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
ATE199906T1 (de) 1993-06-29 2001-04-15 Mitsubishi Chem Corp Phosphonat-nukleotid ester-derivate
IT1266570B1 (it) 1993-07-30 1997-01-09 Zambon Spa Derivati della propanammide n-eteroaril sostituiti utili nel trattamento delle malattie cardiovascolari
AU691527B2 (en) 1993-09-17 1998-05-21 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5728650A (en) 1993-10-07 1998-03-17 Zeneca Limited Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same
GB9324143D0 (en) 1993-11-24 1994-01-12 Schering Agrochemicals Ltd Triazole phosphonate pesticides
DE19501843A1 (de) 1994-12-16 1996-06-20 Bayer Ag Substituierte Sulfonylharnstoffe
KR100324866B1 (ko) * 1995-12-27 2002-10-19 가부시키가이샤오쓰카세이야쿠코죠 포스폰산디에스테르유도체
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
JP2001515482A (ja) * 1997-03-07 2001-09-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの新規なベンズイミダゾールインヒビター
US6054587A (en) * 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
US6284748B1 (en) 1997-03-07 2001-09-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
US6312662B1 (en) * 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
EP1060182B1 (en) 1998-03-06 2012-12-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
EP1070084A4 (en) 1998-03-16 2001-09-12 Ontogen Corp PIPERAZINE AS INHIBITORS OF FRUKTOSE-1,6-BISPHOSPHATASE (FBPASE)
ATE246197T1 (de) * 1998-09-09 2003-08-15 Metabasis Therapeutics Inc Neue heteroaromatische fructose 1,6- bisphosphatase inhibitoren
PT1143955E (pt) 1998-12-24 2005-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Combinacao de inibidores de fbpase e sensibilizadores de insulina para o tratamento de diabete
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US6284672B1 (en) * 1999-03-02 2001-09-04 Advanced Micro Devices, Inc. Method of forming a super-shallow amorphous layer in silicon
CN1740182A (zh) 1999-12-22 2006-03-01 症变治疗公司 新的双氨基化膦酸酯前药
ES2275654T5 (es) 2000-01-21 2012-06-07 Novartis Ag Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos
AU2001245532B2 (en) 2000-03-08 2005-08-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel aryl fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
BR0112212A (pt) 2000-07-06 2003-12-30 Metabasis Therapeutics Inc Uma combinação de inibidores de fbpase e agentes antidiabéticos úteis para o tratamento de diabetes
CN101005847A (zh) 2004-08-18 2007-07-25 症变治疗公司 果糖1,6－双磷酸酶的新颖噻唑类抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070053264A (ko) 2007-05-23
AU1090500A (en) 2000-03-27
US20040058892A1 (en) 2004-03-25
DE69910045D1 (de) 2003-09-04
BR9913532A (pt) 2001-10-02
HK1042496A1 (en) 2002-08-16
HUP0103143A3 (en) 2003-01-28
PT1112275E (pt) 2003-12-31
US7312219B2 (en) 2007-12-25
HK1042496B (zh) 2006-01-27
US20070232571A1 (en) 2007-10-04
DK1112275T3 (da) 2003-11-24
KR100818845B1 (ko) 2008-04-01
CN1215076C (zh) 2005-08-17
US6489476B1 (en) 2002-12-03
EP1112275A1 (en) 2001-07-04
EP1112275B9 (en) 2004-03-10
NO20011174L (no) 2001-05-09
HUP0103143A2 (hu) 2002-04-29
AU761267B2 (en) 2003-05-29
SK3162001A3 (en) 2002-02-05
EP1112275B1 (en) 2003-07-30
CZ297264B6 (cs) 2006-10-11
ATE246197T1 (de) 2003-08-15
CN1326459A (zh) 2001-12-12
JP2002524463A (ja) 2002-08-06
WO2000014095A1 (en) 2000-03-16
US20080015195A1 (en) 2008-01-17
ES2204170T3 (es) 2004-04-16
CZ2001840A3 (cs) 2001-09-12
DE69910045T2 (de) 2004-04-22
NO20011174D0 (no) 2001-03-07
SK286080B6 (sk) 2008-03-05
AU761267C (en) 2007-08-09
NZ510308A (en) 2003-06-30
PL205184B1 (pl) 2010-03-31
CA2343027A1 (en) 2000-03-16
PL346520A1 (en) 2002-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100818845B1 (ko) 신규한 프럭토스 1,6-비스포스파타제의 헤테로방향족 억제제
KR100875335B1 (ko) 신규 비스아미데이트 포스포네이트 프로드러그
KR100689943B1 (ko) 당뇨병 치료용 ＦＢＰａｓｅ 억제제 및 인슐린 증감제의조합물
AU2003242500C1 (en) Novel Heteroaromatic Inhibitors of Fructose 1,6-bisphosphatase
MXPA01002542A (en) Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase
AU2006202624B2 (en) Novel bisamidate phosphonate prodrugs
EP1552850A2 (en) A combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20010309

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20040903

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20060131

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20061117

Patent event code: PE09021S01D

A107 Divisional application of patent
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20070316

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20070730

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20080204

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20080326

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20080326

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20110311

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20120918

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130312

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20130312

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140312

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20140312

Start annual number: 7

End annual number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160303

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20160303

Start annual number: 9

End annual number: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170220

Year of fee payment: 10

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20170220

Start annual number: 10

End annual number: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190227

Year of fee payment: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190227

Start annual number: 12

End annual number: 12

EXPY Expiration of term
PC1801 Expiration of term

Termination date: 20200303

Termination category: Expiration of duration