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KR20010021901A - 피라진 유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

피라진 유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

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KR20010021901A
KR20010021901A KR1020007000465A KR20007000465A KR20010021901A KR 20010021901 A KR20010021901 A KR 20010021901A KR 1020007000465 A KR1020007000465 A KR 1020007000465A KR 20007000465 A KR20007000465 A KR 20007000465A KR 20010021901 A KR20010021901 A KR 20010021901A
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KR
South Korea
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methyl
bis
pyridine
pyrazine
hydroxymethyl
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Ceased
Application number
KR1020007000465A
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English (en)
Inventor
바쉬아르데스조르쥬
카리쟝-크리스토프
에베르미셸
필로셰브루노
미나니세르쥬
Original Assignee
자끄 사비나
아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자끄 사비나, 아방티 파르마 소시에테 아노님 filed Critical 자끄 사비나
Publication of KR20010021901A publication Critical patent/KR20010021901A/ko
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 피라진 유도체, 이의 입체 이성체 및 이의 염, 화학식 1의 신규 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R은 질소원자를 나타내고, R1은 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며 R2는 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고, R1과 R4는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R3는 각각 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3는 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R1및 R4는 각각 수소원자를 나타내며, R5는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
alk는 알킬 라디칼을 나타내며,
알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.

Description

피라진 유도체, 제조방법 및 이를 함유하는 약제{PYRAZINE DERIVATIVES, PREPARATION AND MEDICINES CONTAINING THEM}
본 발명은 활성성분으로 화학식 1의 화합물, 입체 이성체 또는 이러한 화합물의 무기산 또는 유기산과의 염을 함유하는 약제, 화학식 1의 신규 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1에서, R은 질소원자를 나타내고, R1은 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며 R2는 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고, R1과 R4는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R3는 각각 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3는 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나,
R은 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R1및 R4는 각각 수소원자를 나타내며, R5는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며, alk는 알킬 라디칼을 나타낸다.
전술한 정의 및 후술되는 정의에서, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
비대칭 탄소원자를 함유하는 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태를 갖는다. 이들 입체이성체는 본 발명의 일부를 구성한다.
바람직한 약제는 하기 화합물 중에서 선택된 화학식 1의 화합물을 함유하는 것들이다:
N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디카복사미드,
N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,6-디카복사미드,
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N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
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N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
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N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
2,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피라진,
2,6-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피라진,
2,5-비스[(2R)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,5-비스[(2S)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,6-비스[(2R)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,6-비스[(2S)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피라진,
2,6-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피라진,
2,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피라진,
2,6-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피라진,
2,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피라진,
2,6-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피라진,
2,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,6-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
2,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)-메틸옥시메틸]피라진,
2,6-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피라진,
2,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피라진,
2,6-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피라진,
2,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
2,6-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
3,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
2,5-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
2,6-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
3,5-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
2,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
2,6-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
3,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
2,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
2,6-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
3,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
2,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
2,6-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
3,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
2,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
2,6-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
3,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
2,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
2,6-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
3,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
2,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
2,6-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
3,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,5-피라진,
비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,6-피라진,
비스-[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,5-피라진,
비스-[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,6-피라진,
비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,5-피라진,
비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,6-피라진,
비스-[N-메틸-(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,5-피라진,
비스-[N-메틸-(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,6-피라진,
비스-[N-메틸-(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,5-피라진,
비스-[N-메틸-(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,6-피라진,
비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,5-피라진,
비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,6-피라진,
비스-[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)]-2,5-피라진,
비스-[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)]-2,6-피라진,
비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,5-피라진,
비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,6-피라진,
비스-[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,5-피라진,
비스-[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,6-피라진,
비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,5-피라진,
비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,6-피라진,
비스-{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,5-피라진,
비스-{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,6-피라진,
비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,5-피라진,
비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,6-피라진,
비스-{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,5-피라진,
비스-{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,6-피라진,
비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,5-피라진,
비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,6-피라진,
비스-{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,5-피라진,
비스-{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,6-피라진,
비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,5-피리딘,
비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,6-피리딘,
비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-3,5-피리딘,
비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,5-피리딘,
비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,6-피리딘,
비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-3,5-피리딘,
비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,5-피리딘,
비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,6-피리딘,
비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-3,5-피리딘,
비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,5-피리딘,
비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,6-피리딘,
비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-3,5-피리딘,
비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,5-피리딘,
비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,6-피리딘,
비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-3,5-피리딘,
비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,5-피리딘,
비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,6-피리딘,
비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-3,5-피리딘,
비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-2,5-피리딘,
비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-2,6-피리딘,
비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-3,5-피리딘,
비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,5-피리딘,
비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,6-피리딘,
비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-3,5-피리딘,
비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,5-피리딘,
비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,6-피리딘,
비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-3,5-피리딘,
비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,5-피리딘,
비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,6-피리딘,
비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-3,5-피리딘,
비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,5-피리딘,
비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,6-피리딘,
비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-3,5-피리딘,
비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,5-피리딘,
비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,6-피리딘,
비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-3,5-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,5-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,6-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-3,5-피리딘,
비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,5-피리딘,
비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,6-피리딘,
비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-3,5-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,5-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,6-피리딘,
비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-3,5-피리딘,
또는 이들 화합물의 입체이성체 또는 이러한 화합물과 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염.
특히 바람직한 약제는 R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며, 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2또는 -C(CH2OH)3를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 -CH(CH2OH)2라디칼을 나타내거나,
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며, R2및 R4가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내거나,
R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6를 나타내며, R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2를 나타내며, alk가 알킬 라디칼을 나타내는 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염을 함유하는 것들이다.
한층 더 바람직한 약제는 활성성분으로, 하기 화합물 중에서 선택된 화학식 1의 화합물을 함유하는 것들이다:
N,N′-비스[(트리스(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
비스{N-[2(R,S)-3-디하이드록시-1-프로필]-N-메틸}피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2-메톡시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2-하이드록시에틸옥시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
2,5-비스[N,N′-(3-메톡시-1-프로필아미도)]피리딘,
2,6-비스(2-메톡시에틸옥시메틸)피리딘,
N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디메탄아민,
2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘-2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염.
R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내고 (a)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6(여기에서, R5는 수소원자를 나타내고 R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 0이다)를 나타내거나, R5가 1개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0이다)를 나타내거나, (b)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6(여기에서, R5는 수소원자를 나타내고 R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 4이다)를 나타내거나, (c)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6(여기에서, R5는 1개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고 R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 0이다)를 나타내거나, (d)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-OR6(여기에서, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내고 m은 0이다)를 나타내는 화학식 1의 화합물이 기재되어 있지만 이들에 대한 어떠한 약리학적 활성도 언급되어 있지 않다[참조문헌:J. Rammo et al., Liebigs Ann., 11, 1757 (1995); I.O. Kady et al., Tetrahedron Letters, 36, 23, 4031 (1995); S. Kumar et al., Tetrahedron Letters, 37, 12, 2071 (1996); T. Izumi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 3565 (1988)].
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내고 R5가 수소원자이고 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 n이 0이며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물이 일본 특허 JP 63-8143에 기재되어 있다.
공지 화합물에 대해 어떠한 약리학적 활성도 기재되어 있지 않다.
화학식 1의 기타 화합물은 신규하며 천연 형태로 본 발명의 일부를 구성한다.
화학식 1의 바람직한 화합물은 R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내고, 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내고, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk-, -CH(CH2OH)2또는 -C(CH2OH)3를 나타내거나,
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내며, R2및 R3각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 -CH(CH2OH)2라디칼을 나타내거나,
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며, R2및 R4각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내거나,
R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6를 나타내며, R1및 R4각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2를 나타내며, alk가 알킬 라디칼을 나타내는 것들, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염이다.
한층 더 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화합물이다:
N,N′-비스[(트리스(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
비스{N-[2(R,S)-3-디하이드록시-1-프로필]-N-메틸}피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2-메톡시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(2-하이드록시에틸옥시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
N,N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
2,5-비스[N,N′-(3-메톡시-1-프로필아미도)]피리딘,
2,6-비스-(2-메톡시에틸옥시메틸)피리딘,
N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디메탄아민,
2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘-2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘 및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.
R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며, 치환체 R3및 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며 R2가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 유도체 또는 이러한 이산의 반응성 유도체를 화학식 3의 아민 HNRcRd(여기에서, Rc는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며 alk는 알킬 라디칼을 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 각각 라디칼 -CH2-(CHOH)a-CH2OH(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH(CH2OH)2, -CH2OH 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타낸다)에 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기식에서,
치환체 Ra 또는 Rb 중 하나는 카복실 라디칼을 나타내고,
다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
화학식 2의 이산이 사용될 경우, 공정은 카보디이미드(예를 들면, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 N,N′-카보닐디이미다졸과 같은 펩타이드 화학에 사용되는 커플링제의 존재하에, 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산), 아미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매 중 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행된다. 디에스테르가 사용될 경우, 공정은 유기 매질 중, 임의로 질소질 유기 염기(예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)와 같은 산 수용체의 존재하, 전술한 용매, 또는 이들 용매의 혼합물 중, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서, 또는 2-상 수성-유기 매질 중 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염기(나트륨 하이드록사이드 또는 칼륨 하이드록사이드)의 존재하 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 카보네이트 또는 비카보네이트의 존재하에 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.
화학식 2의 유도체 및 이의 반응성 유도체는 시판되고 있거나 문헌[참조:W.J. Schut, H,I.X. Mager and W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 80, 391 (1961) and H.I.X. Mager and W. Berends, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 77,827 (1958)]에 기재된 방법을 적용하거나 변형함으로써 또는 예를 들면 셀레늄 옥사이드를 사용하여, 물-피리딘 혼합물 중, 60 내지 100℃의 온도에서 상응하는 디메틸 유도체의 산화에 의해 수득될 수 있다. 디에스테르는 바람직하게는 저급(C1-4) 지방족 알콜을 사용하여, 산(바람직하게는 황산)의 존재하에, 반응매질의 비점에서 이산의 에스테르화에 의해 수득된다.
상응하는 디메틸 유도체는 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:"The Pyrazines" G.B. Barlin, Chapter 4, pp. 68-77 in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", edited by A. Weissberger and E.C. Taylor -1982- Interscience Publishers]에 기재된 방법을 적용하거나 변형하여 수득될 수 있다.
화학식 3의 아민은 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volume XI/1 pp. 1-1037 - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1957)]에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해 수득될 수 있다.
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 이산 또는 이러한 이산의 반응성 유도체를 화학식 3의 아민 HNRcRd[여기에서, Rc는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며 alk는 알킬 라디칼을 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 각각 라디칼 -CH2-(CHOH)n-CH2OH(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH(CH2OH)2, -CH2OH 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타낸다]에 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
상기식에서,
Re 및 Rh는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고,
Rf 및 Rg 각각은 수소원자를 나타내거나,
Re 및 Rg는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고 Rf 및 Rh 각각은 수소원자를 나타내거나,
Rf 및 Rg는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고 Re 및 Rh 각각은 수소원자를 나타낸다.
이러한 반응은 화학식 2와 3의 반응에 대해 전술한 조건하에서 수행된다.
화학식 4의 유도체는 시판되고 있거나 문헌[참조:H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903) and Mont. Chem., 35, 781 (1914)]에 기재된 방법의 적용이나 변형 또는 예를 들면 과망간산칼륨을 사용하여 20 내지 100℃의 온도에서 상응하는 디메틸 유도체의 산화에 의해 수득될 수 있다. 디에스테르는 바람직하게는 저급(C1-4) 지방족 알콜을 사용하여, 산(바람직하게는 황산)의 존재하에 반응매질의 비점에서 이산의 에스테르화에 의해 수득될 수 있다.
R이 질소원자를 나타내고 R1이 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내며 다른 하나가 R1과 동일하며 R2가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 5의 유도체를 화학식 6의 유도체 R6OH(여기에서, R6는 화학식 1에서와 동일하고 하이드록실 작용기는 사이클릭 아세탈 형태로 임의로 보호된다)에 작용시켜 제조될 수 있다.
상기식에서,
Ri 또는 Rj 중 하나는 -CH2Cl 라디칼을 나타내고,
다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
이러한 반응은 일반적으로, 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산) 또는 아미드(디메틸포름아미드)와 같은 불활성 용매 중, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서 R6OH에 상응하는 알칼리 금속(바람직하게는 나트륨 또는 칼륨) 알콕사이드의 작용에 의해 수행된다. 알칼리 금속 알콕사이드는 염기(나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 또는 메톡사이드)를 상응하는 알콜 R6OH에 작용시켜 수득될 수 있다.
화학식 5의 유도체는 시판되고 있거나 문헌[참조:"The Pyrazines" G.B. Barlin, Chapter 5, pp. 114-116 in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", edited by A. Weissberger and E.C. Taylor -1982- Interscience Publishers]에 기재된 방법에 의해 , 특히 N-클로로석신이미드와 같은 할로겐화제를 사용하여, 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중, 알킬 퍼옥사이드(예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드)의 존재하에, 40℃ 내지 반응매질의 비점 온도에서 상응하는 디메틸 유도체의 할로겐화에 의해 수득될 수 있다.
화학식 6의 유도체 R6OH는 시판되고 있거나 문헌[참조: Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volume VI/1A part 1, pp. 1-653 - 4th Edition - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1979), Volume VI/1A, part 2, pp. 771-1516 - 4th Edition - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1980) and Volume VI/1B, pp. 1-976 - 4th Edition - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1984)]에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해 수득될 수 있다.
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 Re 및 Rh가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내고 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체를 R6가 화학식 1에서와 동일하고 하이드록실 작용기가 사이클릭 아세탈 형태로 임의로 보호되는 화학식 6의 유도체 R6OH에 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 화학식 5와 6의 반응에 대해 전술한 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
Re 및 Rh가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내고 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내고 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체는 문헌[참조:"Pyridine and its Derivatives Supplement (Part Two)' in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" edited by A. Weissberger and E.C. Taylor - 1974, pp. 456-475 - Interscience Publishers]에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해, 및 특히 N-클로로석신이미드와 같은 할로겐화제를 사용하여, 사염화탄소와 같은 불활성 용매 중, 알킬 퍼옥사이드(예를 들면, 벤조일 퍼옥사이드)의 존재하에, 40℃ 내지 반응매질의 비점 온도에서 상응하는 디메틸 유도체의 할로겐화에 의해 수득될 수 있다.
R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 치환체 Ri 및 Rj 중 하나가 -CH2Cl 라디칼을 나타내고 다른 하나가 수소원자를 나타내는 화학식 5의 유도체를 Rc 및 Rd가 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 3의 아민 HNRcRd에 작용시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산) 또는 염소화 용매(예를 들면, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)과 같은 불활성 용매 중 0℃ 내지 반응매질의 비점 온도에서, 임의로 질소질 유기 염기(예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)와 같은 산 수용체의 존재하에 수행된다.
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R2및 R4가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 Re 및 Rh가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체를 Rc 및 Rd가 전술한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 3의 아민 HNRcRd에 작용시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 화학식 5와 화학식 3의 반응에 대해 전술한 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내며 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 7의 유도체를 R6가 화학식 1에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 8의 산 HOOC-R6또는 이러한 산의 반응성 유도체, 특히 이러한 산의 할라이드에 작용시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
R5는 화학식 1에서와 동일한 의미를 가지며,
치환체 Rk 또는 Rl 중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 라디칼 NHR5를 나타내며 R5는 화학식 1에서와 동일한 의미를 갖는다.
이러한 반응은 카보디이미드(예를 들면, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드) 또는 N,N′-카보닐디이미다졸과 같은 펩타이드 화학에 사용되는 커플링제의 존재하에, 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산), 아미드(디메틸포름아미드) 또는 염소화 용매(예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름)와 같은 불활성 용매 중 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서, 질소질 유기 염기(예를 들면, 트리알킬아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔)와 같은 산 수용체의 존재하, 전술한 용매, 또는 이들 용매의 혼합물 중, 0℃ 내지 반응 혼합물의 비점 온도에서 수행된다. 화학식 8의 산 클로라이드가 사용될 경우, 공정은 일반적으로 테트라하이드로퓨란 중 0 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행된다.
화학식 7의 유도체는 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:"The Pyrazines" G.B. Barlin, Chapter 8, pp. 205-246 in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", edited by A. Weissberger and E.C. Taylor -1982- Interscience Publishers]에 기재된 방법을 적용하거나 변형하여 수득될 수 있다.
화학식 8의 유도체 HOOC-R6는 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volume VIII - Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1952)]에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해 수득될 수 있다.
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 NR5-CO-R6를 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 Re 및 Rh가 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내고 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내며 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체를 R6가 화학식 1에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 8의 유도체 HOOC-R6또는 클로라이드와 같이 이러한 산의 반응성 유도체에 작용시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 반응은 화학식 7과 화학식 8의 반응에 대해 전술한 동일한 조건하에서 수행된다.
Re 및 Rh가 동일하고 각각 -NHR5를 나타내고 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 라디칼 -NHR5을 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내고 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체는 문헌[참조:"Pyridine and its Derivatives Supplement (Part Three)' in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds" edited by A. Weissberger and E.C. Taylor - 1974, pp. 41-256 - Interscience Publishers]에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해 수득될 수 있다.
R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CH2-O-R6(여기에서, R6는 라디칼 -alk-O-alk를 나타낸다)를 나타내고 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 화학식 9의 유도체를 화학식 10의 유도체 Hal-alk-O-alk(여기에서, alk는 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)에 작용시켜 제조할 수 있다.
상기식에서,
치환체 Rm 또는 Rn 중 하나는 -CH2OH 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
이러한 반응은 일반적으로 테트라하이드로퓨란 같은 불활성 용매 중 20℃에서 수행된다.
화학식 9의 유도체는 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:"The Pyrazines" G.B. Barlin in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", edited by A. Weissberger and E.C. Taylor -1982- Interscience Publishers]에 기재된 방법에 의해 수득될 수 있다.
유도체 Hal-alk-O-alk는 시판되고 있거나 특히 문헌[참조:Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Volume V/4 Georg Thieme Verlag - Stuttgart (1960)]에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다.
R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내고 R6가 라디칼 -alk-O-alk을 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 화학식 1의 화합물은 Re 및 Rh가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체를 alk가 알킬 라디칼을 나타내고 Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소원자를 나타내는 화학식 10의 유도체 Hal-alk-O-alk에 작용시켜 제조할 수 있다.
이러한 반응은 화학시 9와 화학식 10의 반응에 대해 전술한 바와 동일 조건하에서 수행된다.
Re 및 Rh가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rg 각각이 수소원자를 나타내거나, Re 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내고 Rf 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내거나, Rf 및 Rg가 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh 각각이 수소원자를 나타내는 화학식 4의 유도체는 문헌[참조:Tsuda et al., Pharm. Bull. 1, 142 (1953); Momenteau et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 61 (1985); Dawson et al. J. Med. Chem. 26, 1282 (1983); Mathes et al. Chem. Ber. 86, 584 (1953); Baker et al. J. Chem. soc. 3594(1958); Boekelheide et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954)]에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물의 각종 입체이성체는 각종 중간체의 상응하는 입체이성체로부터 수득된다.
당업자는 전술한 본 발명에 따른 공정을 수행하기 위해서는, 부반응을 피하도록 하이드록실 작용기에 대한 보호그룹을 도입하는 것이 필요할 수도 있음을 이해한다. 이러한 그룹은 분자의 나머지에는 영향을 미치지 않으면서 제거시킬 수 있는 것들이다. 하이드록실 작용기에 대한 보호그룹의 예로는, 트리알킬실릴(예를 들면, 트리에틸실릴) 및 벤질을 들 수 있다. 이러한 공정에 사용될 수 있는 다른 보호그룹도 문헌[참조:W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, 1991, John Wiley & Sons and P.J. Kocienski, Protecting groups, edited by Thieme Verlag (1994)]에 기술되어 있다.
전술한 각종 공정에 의해 수득되는 반응 혼합물은 표준 물리적 방법(예를 들면, 증발, 추출, 증류, 크로마토그래피 또는 결정) 또는 화학적 방법(예를 들면, 염 형성)에 따라 처리된다.
화학식 1의 화합물은 임의로, 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 유기용매 중 산의 작용에 의해 무기산 또는 유기산과의 부가염으로 전환시킬 수 있다.
약학적으로 허용되는 염의 예로는 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스-β-옥시나프토에이트, 하이드로클로라이드, 설페이트, 나이트레이트 및 포스페이트 같은 무기산 또는 유기산과의 부가염을 들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 392 mg 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 485 mg의 용액을 환류온도에 근접한 온도에서 90분간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃의 온도로 냉각하고 이어서 에탄올 10 cm3을 2분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 가열한다. 형성되는 백색 고체를 여과하여 비등 에탄올 10 cm3으로 2회 및 디에틸 에테르 10 cm3으로 2회 연속 세척한다. N,N′-비스[(트리스(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드 650 mg이 융점 260℃ 이상인 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼 (250 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 3.76 (d, J = 5.5 Hz, 12H: 6 x OCH2); 4.90 (t, J = 5.5 Hz, 6H: 6 x OH); 8.25 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(6에서); 9.26 (s, 2H: 2 x CONH)].
2,5-디메톡시카보닐피라진은 문헌[참조:W.J. Schut, H.I.X. Mager and W. Berends, Rec. Tray. Chim. Netherlands, 80, 391 (1961)]에 따라 수득될 수 있다.
실시예 2
에탄올 5 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 392 mg 및 N-메틸글루카민 780 mg의 용액을 환류온도에 근접한 온도에서 3 시간 가열한 다음 반응 혼합물을 고온 상태에서 여과한다. 백색 고체를 비등 에탄올 10 cm3으로 2회 세척한다. N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디카복사미드 1000 mg이 융점 152℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, 403 K의 온도에서, δ(ppm): 3.14 (s, 6H: 2 x NCH3); 3.45 내지 4.28(mts, 16H:8 x CHO - 2 x CH2O 및 2 x CH2N); 8.78 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 3
에탄올 5 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 392 mg 및 2-아미노-1,3-프로판디올 364 mg의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 3 시간 가열한다. 반응 혼합물을 고온 상태에서 여과한다. 백색 고체를 비등 에탄올 10 cm3으로 3회 세척한다. N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드 530 mg이 융점 218℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 3.45 내지 3.65(mt, 8H:4 x CH2O); 4.02(mt, 2H: 2 x NCH); 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 4H: 4 x OH); 8.48 (d, J = 9 Hz, 2H: 2 x CONH); 9.25 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 4
에탄올 5 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 490 mg 및 3-아미노-1,2-프로판디올 0.40 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 3 시간 가열한다. 반응 혼합물을 고온 상태에서 여과한다. 백색 고체를 비등 에탄올 15 cm3으로 3회 세척한다. N,N′-비스(2,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드 416 mg이 융점 234℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 3.20 내지 3.60(mt, 8H:2 x OCH2및 2 x NCH2); 3.68(mt, 2H: 2 x OCH); 4.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H: OH(2β에서) 및 OH(5β에서)); 8.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H: 2 x CONH); 9.23 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 5
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 디에탄올아민 0.48 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도로 3 시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하여 형성된 백색 고체를 여과하고 에탄올 2 cm3으로 세척한다. N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드 600 mg이 융점 143℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(250 MHz, (CD3)2SO-d6, 403 K의 온도에서, δ(ppm): 3.50 내지 3.80(mt, 16H:4 x NCH2CH2O); 4.32(mt, 4H: 4 x OH); 8.76 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 6
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 525 mg의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 90분 가열한다. 반응 혼합물을 고온 상태에서 여과한다. 백색 고체를 비등 에탄올 5 cm3으로 세척한다. N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드 200 mg이 융점 208℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.34(s, 6H: 2 x CH3); 3.55 및 3.66 (2 dd, J = 11 및 5.5 Hz, 8H: 4 x OCH2); 5.01 (t, J = 5.5 Hz, 4H: 4 x OH); 8.22 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)]; 9.20 (s, 2H: 2 x CONH)].
실시예 7
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 3-메틸아미노-1,2-프로판디올 525 mg의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 2 시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하여 수득된 용액을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 에탄올 5 cm3에 취한다. 현탁액을 환류시키고 고온 상태에서 여과한다. 여액을 냉각한 후, 형성된 백색 고체를 여과한 다음 에탄올 10 cm3으로 2회 세척한다. 비스{N-[2(R,S)-3-디하이드록시-1-프로필]-N-메틸}피라진-2,5-디카복사미드 230 mg이 융점 158℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, 393 K의 온도에서, δ(ppm): 3.12(s, 6H: 2 x CONCH3); 3.30 내지 3.65(비분할, 다중, 8H: NCH2(2α에서)-NCH2(5α에서) - OCH2(2γ에서) 및 OCH2(5γ에서); 3.82 (비분할, 다중, 2H; CH 2β 및 CH 5β); 3.98 및 4.29(2개의 비분할, 다중, 각각 2H: 4 x OH); 8.77 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 8
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 2-메톡시에틸아민 0.430 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 형성되는 백색 고체를 여과한 다음 에탄올 5 cm3으로 2회 세척한다. N,N′-비스-(2-메톡시에틸)피라진-2,5-디카복사미드 150 mg이 융점 165℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 3.29(s, 6H: 2 x OCH3); 3.51 (mt, 8H: 2 x NCH2CH2O); 8.99 (mt, 2H: 2 x CONH); 9.22 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 9
에탄올 3 cm3중의 2,5-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 2-(2-아미노에톡시)에탄올 0.720 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 4시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 형성되는 백색 고체를 여과한 다음 에탄올 5 cm3으로 2회 세척한다. N,N′-비스-(2-하이드록시에틸옥시에틸)피라진-2,5-디카복사미드 150 mg이 융점 125℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 3.35 내지 3.65 (mt, 16H: 2 x NCH2CH2OCH2CH2O); 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 2H: 2 x OH); 9.00 (t, J = 6 Hz, 2H: 2 x NHCO); 9.20 (s, 2H; =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 10
에탄올 5 cm3중의 2,6-디메톡시카보닐피라진 500 mg 및 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 525 mg의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 3시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 형성되는 백색 고체를 여과한 다음 에탄올 5 cm3으로 2회 세척한다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드 260 mg이 융점 169℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm): 1.34(s, 6H: 2 x CH3); 3.61 및 3.69 (2 dd, J = 11 및 5.5 Hz, 8H: 4 x CH2O); 4.88 (t, J = 5.5 Hz, 4H: 4 x OH); 8.16 (s, 2H: 2 x CONH); 9.35 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서)].
2,6-디메톡시카보닐피라진은 문헌[참조:H.I.X. Mager and W. Berends, Rec. Trav. Chim. Netherlands, 77,827 (1958)]에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
실시예 11
피리딘-2,5-디카복실산 디클로라이드 3.61 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 3.50 g의 용액에 가한 다음 트리에틸아민 7 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사(12 g)를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획(분획 1 내지 20번)을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사(4.6 g)를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올 혼합물(9:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피하여 분획 100 cm3을 수집한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,5-카복사미드 1.4 g이 담황색 오일 형태로 수득된다(Rf = 0.15; 실리카상 박층 크로마토그래피; 용출제: 9:1 (용적 기준) 디클로로메탄/메탄올) [1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm): 1.30 및 1.34 (2s, 3H 각각: 2 x CH3); 3.45 내지 3.70 (mt, 8H: 4 x CH2O); 4.75 및 5.00 (2t, J = 5.5 Hz, 2H 각각: 4 x OH); 7.73(s, 1H: CONH); 8.10 (d. J = 8 Hz, 1H: =CH(3에서); 8.35 (dd, J = 8 및 2 Hz, 1H: =CH(4에서); 8.38 (s, 1H; CONH); 8.95 (d, J = Hz, 1H: =CH(6에서)].
실시예 12
피리딘-2,5-디카복실산 디클로라이드 3.61 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-1,3-프로판디올 3.07 g의 용액에 가한 다음 트리에틸아민 7 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사(11.6 g)를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 처음 50개의 분획에 대해 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준)을 사용하고, 그 뒤의 분획들에 대해 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획(분획 50 내지 70번)을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드 5.3 g이 크림-황색 오일 형태로 수득된다(Rf = 0.56; 실리카상 박층 크로마토그래피; 용출제: 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아(12:6:1, 용적 기준) [1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.55 (mt, 8H: 4 x CH2O); 4.00 (mt, 2H: 2 x NCH); 4.45 내지 5.05 (비분할, 다중, 4H: 4 x OH); 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H: =CH(3에서); 8.35 내지 8.50 (mt, 3H: 2 x CONH 및 =CH(4에서); 9.05 (광범위 s, 1H: =CH(6에서)].
피리딘-2,5-디카복실산 디클로라이드는 문헌[참조:H. Meyer and F. Staffen, Mont. Chem., 34, 517 (1913)]에 따라 수득될 수 있다.
실시예 13
피리딘-2,6-디카복실산 디클로라이드 2 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-1,3-프로판디올 2 g의 용액에 5분에 걸쳐 가한 다음 트리에틸아민 4.6 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 에탄올 100 cm3에 용해시키고 불용성 물질을 여과해 낸다. 고체(1.2 g)를 증류수 250 cm3에 용해시키고 용액을 동결건조시킨다(2.7 kPa에서 16 시간에 걸쳐 -36 내지 +25℃). N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드 750 mg이 크림색 고체 형태로 수득된다(Rf = 0.76; 실리카상 박층 크로마토그래피; 용출제: 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아(12:6:1, 용적 기준) [1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.63 (mt, 8H: 4 x CH2O); 4.00 (mt, 2H: 2 x NCH); 4.83 (mt, 4H:: 4 x OH); 8.10 내지 8.30 (mt, 3H: 피리딘의 방향족 H); 8.63 (d, J = 8 Hz, 2H: 2 x CONH)].
피리딘-2,6-디카복실산 디클로라이드는 문헌[참조:H. Meyer, Mont. Chem., 24, 195 (1903)]에 따라 수득될 수 있다.
실시예 14
피리딘-2,6-디카복실산 디클로라이드 2 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 2.3 g의 용액에 5분에 걸쳐 가한 다음 트리에틸아민 4.6 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한다. 상 침강이 일어난 후 형성된 오일상 고체를 분리해내고 메탄올 100 cm3에 취한 다음, 용액을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 에탄올 20 cm3로 연마한다. 고체를 여과해낸 다음 직경 3 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올 혼합물(9:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올 혼합물(19:1, 용적 기준) 10 cm3으로 연마한다. 고체를 여과하고 40℃에서 일정한 중량이 되게 건조시킨다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드 90 mg이 융점 184℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):1.34(s, 6H: 2 x CH3); 3.60 (dd, J = 11 및 6 Hz, 4H: 4 x CH2O의 4H); 3.68 (dd, J = 10 및 6 Hz, 4H: 4 x CH2O의 다른 4 x H); 4.92 (t, J = 6 Hz, 4H; 4 OH); 8.20 (s, 3H: 피리딘의 방향족 H); 8.24(s, 2H: 2 x CONH)].
실시예 15
피리딘-3,5-디카복실산 디클로라이드 2 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-1,3-프로판디올 2 g의 용액에 5분에 걸쳐 가한 다음 트리에틸아민 4.6 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 직경 3 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준), 이어서 메탄올을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사(1.48 g)를 에탄올 10 cm3으로 연마한다. 형성된 고체를 여과하고 에탄올 5 cm3으로 세척한 다음 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 건조시킨다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드 240 mg이 융점 196℃의 크림색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.55 (mt, 8H: 4 x CH2O); 4.01 (mt, 2H: 2 x NCH); 4.70 (t, J = 5.5 Hz, 4H: 4 x OH); 8.36 (d, J = Hz, 2H: 2 x CONH); 8.63 (t, J = 2 Hz, 1H: =CH(4에서); 9.11 (d, J = 2 Hz, 2H: =CH(2에서) 및 =CH(6에서)]
피리딘-3,5-디카복실산 디클로라이드는 문헌[참조:H. Meyer and H. Tropsch, Mont. Chem., 35, 781 (1914)]에 따라 수득될 수 있다.
실시예 16
피리딘-3,5-디카복실산 디클로라이드 2 g을 톨루엔 100 cm3중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 2.3 g의 용액에 5분에 걸쳐 가한 다음 트리에틸아민 6.2 cm3를 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 5시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 직경 3 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. N,N′-비스-[1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필]피리딘-3,5-디카복사미드가 수득된다.
실시예 17
벤조일 퍼옥사이드 110 mg 및 N-클로로석신이미드 4.43 g을 사염화탄소 50 cm3중의 2,5-디메틸피라진 1.80 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 24시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 여과한다. 사염화탄소 60 cm3중의 2-아미노-1,3-프로판올 3.42 g의 용액을 수득 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 4 시간 가열한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사를 직경 3.5 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피하여 분획 100 cm3을 수집한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 오렌지색 오일(1.0 g)을 비등 에탄올 15 cm3에 취한다. 혼합물을 동물성 목탄 500 mg으로 처리하고 고온 상태에서 여과한다. 여액을 20℃에서 2 시간 방치한다. 형성된 고체를 여과해 내고, 에탄올 2 cm3로 2회 세정한 다음 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 건조시킨다. N,N′-비스-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민 260 mg이 융점 132℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):2.56 (mt, 2H: 2 x NCH); 3.20 내지 3.50 (mt, 8H: 4 x OCH2); 3.90 (s, 4H: 2 x ArCH2N); 4.48 (t, J = 5 Hz, 4H: 4 x OH); 8.62 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(6에서)].
실시예 18
벤조일 퍼옥사이드 220 mg 및 N-클로로석신이미드 8.86 g을 사염화탄소 100 cm3중의 2,5-디메틸피라진 3.60 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 24시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 여과한다. 사염화탄소 130 cm3중의 디에탄올아민 24.11 cm3의 용액을 수득 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 4 시간 가열한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사를 직경 3.5 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피하여 분획 200 cm3을 수집한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 갈색 오일(1.0 g)을 에탄올 30 cm3및 2N 염산 에테르 용액 5 cm3, 이어서 디에틸 에테르 5 cm3에 취한다. 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 방치한다. 형성된 고체를 여과해 내고 디에틸 에테르 10 cm3로 2회 세정한다. 고체를 에탄올 30 cm3으로부터 재결정한다. N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민 400 mg이 융점 185℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CD3COOD-d4몇 방울 첨가와 함께 (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.39 및 3.85 (광범위 t 및 t 각각, J = 5 Hz, 8H 각각: 4 x NCH2CH2O); 4.74 (s, 4H: 2 x ArCH2N); 8.97 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(6에서). (CD3)2SO-d6에서의 스펙트럼의 경우, 다음과 같이 관찰됨: 5.20 내지 5.60(광범위 비분할. 다중, 4H: 4 x OH); 10.30 내지 10.50(비분할, 다중, 2H: 2 x NH+Cl-)].
실시예 19
벤조일 퍼옥사이드 50 mg 및 N-클로로석신이미드 6.81 g을 사염화탄소 60 cm3중의 2,6-디메틸피라진 2.76 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 24시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 여과한다. 사염화탄소 100 cm3를 수득 용액에 가한 다음, 사염화탄소 50 cm3중의 2-아미노-1,3-프로판디올 9.30 g의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 6 시간 가열한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사(13 g)를 직경 5 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 처음 60개의 분획에 대해 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준) 및 후속 분획에 대해 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피하여 분획 100 cm3을 수집한다. 산물을 함유하는 분획(분획 61 내지 75번)을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 오렌지색 오일(4.7 g)을 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피하여 분획 100 cm3을 수집한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔사를 아세톤 및 디에틸 에테르 10 cm3로 연속 연마한다. 잔류 고체를 에탄올 10 cm3에 용해시킨다. 이소프로필 에테르 30 cm3를 수득 용액에 적가한 다음 혼합물을 20℃에서 48 시간 동안 방치한다. 형성된 오렌지색 고체를 여과해 내고 메탄올/이소프로필 에테르 혼합물(1:9, 용적 기준) 5 cm3로 3회 세정한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 건조시킨다. N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민 260 mg이 융점 87℃의 오렌지색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):2.58 (mt, 2H: 2 x NCH); 3.30 내지 3.50 (mt, 8H: 4 x CH2O); 3.92 (s, 4H: 2 x ArCH2N); 4.48 (비분할, 다중, 4H: 4 x OH); 8.58 (s, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서)].
실시예 20
에탄올 50 cm3중의 2,6-디클로로메틸피리딘 1.78 g, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 2.34 g 및 트리에틸아민 2.8 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 48시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사(6 g)를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 무색 오일(0.7 g)을 아세톤 및 디에틸 에테르 10 cm3로 연속 연마한다. 잔류 고체를 에탄올 50 cm3에 용해시킨다. 이소프로필 에테르 30 cm3를 수득 용액에 적가한 다음 혼합물을 20℃에서 48 시간 동안 방치한다. 형성된 백색 고체를 여과해 내고 디에틸 에테르 5 cm3로 5회 세정한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 건조시킨다. N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민 440 mg이 융점 97℃의 백색 고체 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):0.94 (s, 6H: 2 x CH3); 3.20 내지 3.40 (s, 8H: 4 x CH2O); 3.76 (s, 4H: 2 x ArCH2N); 4.49 (비분할, 다중, 4H: 4 x OH); 7.28(d, J = 8 Hz, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서); 7.67 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH(4에서)].
실시예 21
1N 염산 9 cm3중의 2,6-비스(2′,2′-디메틸-1′,3′-디옥솔란-4′-일메틸옥시메틸)피리딘 550 mg의 용액을 20℃에서 3 시간 교반한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사를 에탄올 3 x 30 cm3및 디에틸 에테르 50 cm3에 연속적으로 취하고 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 2,6-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리디늄 하이드로클로라이드 480 mg이 무색 오일 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.39 (d, J = 6 Hz, 4H: OCH22γ 및 OCH26γ); 3.45 내지 3.75 (2 mts, 2H 및 4H 각각: CH 2δ - CH 6δ - CH2O 2ε및 CH2O 6ε); 4.83(s, 4H: 2 x ArCH2O); 7.80(d, J = 8 Hz, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서); 8.35 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH(4에서)].
2,6-비스(2′,2′-디메틸-1′,3′-디옥솔란-4′-일메틸옥시메틸)피리딘은 다음과 같은 방식으로 제조될 수 있다: 칼륨 퍼옥사이드 4.95 g을 o-자일렌 125 cm3중의 (S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올 3.30 g의 용액에 가한 다음 반응 혼합물을 130℃에서 4 시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 2.20 g을 가한다. 반응 매질을 130℃에서 3 시간 가열한 다음 감압하(2.7 kPa) 60℃에서 농축한다. 오일상 잔사(6 g)를 증류수 150 cm3에 취한다. 이 용액을 디에틸 에테르 전체 180 cm3으로 추출한다. 합한 유기상을 증류수 총 180 cm3으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하(2.7 kPa) 60℃에서 농축한다. 오일상 잔사를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(4:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 2,6-비스(2′,2′-디메틸-1′,3′-디옥솔란-4′-일메틸옥시메틸)피리딘 1 g이 수득된다.
(S)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올은 문헌[참조:Baer, J. Biol. Chem. 128, 463 (1939)]에 따라 제조될 수 있다.
2,6-비스(클로로메틸)피리딘은 문헌[참조:W. Baker, J. Chem. Soc., 3584 (1958)]에 따라 제조될 수 있다.
실시예 22
톨루엔 50 cm3중의 2,6-디클로로메틸피리딘 1.78 g, 2-아미노-1,3-프로판디올 2.34 g 및 트리에틸아민 2.8 cm3의 용액을 환류온도 부근의 온도에서 9시간 가열한다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오일상 잔사(4 g)를 직경 4 cm의 실리카 칼럼(0.02-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피한다. 산물을 함유하는 분획을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 황색 오일(0.5 g)을 증류수 15 cm3에 용해시키고 용액을 여과한다. 여액을 동결건조시킨다(2.7 kPa에서 16 시간에 걸쳐 -36 내지 +25℃). N,N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민 120 mg이 수지 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):2.62 (mt, 2H: 2 x NCH); 3.38 및 3.45 (2dd, J = 11 및 6 Hz, 8H: 4 x CH2O); 3.89 (제한 AB, 4H: 2 x ArCH2N); 4.30 내지 4.70 (광범위 비분할, 다중: 4 x OH); 7.31(d, J = 8 Hz, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서); 7.71 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH(4에서)].
실시예 23
테트라하이드로퓨란 100 cm3중의 2,5-디아미노피리딘 하이드로클로라이드 4.15 g 및 트리에틸아민 12.82 cm3의 용액을 20℃에서 30분간 교반한다. 테트라하이드로퓨란 30 cm3중의 3-메톡시프로파노일 클로라이드 5.59 g 용액을 20분에 걸쳐 가하고 이어서 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 교반한다. 혼합물을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 페이스트성 잔사를 아세톤 100 cm3에 취한다. 형성된 고체를 여과해 내고 아세톤 총 300 cm3로 세정한다. 여액을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축하여 갈색 오일(1.8 g)을 수득하고 이를 실리카 칼럼(0.020-0.045 mm)상에서 처음 50개의 분획에 대해 용출제로 디클로로메탄/메탄올 혼합물(19:1, 용적 기준)을, 후속 분획에 대해 디클로로메탄/메탄올 혼합물(9:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피 정제하여, 분획 60 cm3을 수집한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 농축한다. 황색 오일을 에탄올 25 cm3에 용해시킨다. 이소프로필 에테르 100 cm3을 이 용액에 가하고 혼합물을 20℃에서 교반한다. 형성된 고체를 여과해내고 이어서 이소프로필 에테르 총 30 cm3로 세정한 다음 일정 중량이 되게 건조시켜 융점이 124℃인 베이지색 고체 형태의 2,5-비스-N,N′-(3-메톡시-1-프로필아미도)피리딘 0.35 g이 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):2.57 및 2.62(2t, J = 6 Hz, 2H 각각: COCH2); 3.24 및 3.26 (2s, 3H 각각: OCH3); 3.62 (mt, 4H: 2 x OCH2); 7.94 (dd, J = 9 및 2.5 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 8.03 (d, J = 9 Hz, 1H: 피리딘의 H3); 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H: 피리딘의 H6); 10.09 및 10.41 (2s, 1H 각각:CONH).
실시예 24
칼륨 카보네이트 6.91 g 및 테트라부틸암모늄 하이드로겐설페이트 8.75 g을 테트라하이드로퓨란 100 cm3중의 2,6-피리딘디메탄올 7.1 g의 용액에 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 20℃로 냉각시킨 다음 칼륨 하이드록사이드 6.60 g을 가하며 동시에 반응 혼합물의 온도를 30℃로 유지시킨다. 이 온도에서 15분 교반한 후, 테트라하이드로퓨란 10 cm3중의 2-브로모에틸 메틸 에테르 4.73 g 용액을 약 15분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 12 시간 교반하고 테트라하이드로퓨란 10 cm3중의 2-브로모에틸 메틸 에테르 4.73 cm3의 용액을 15분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 48 시간 교반한다. 수득되는 백색 현탁액을 여과한다. 고체를 테트라하이드로퓨란 총 750 cm3으로 세정한다. 합한 여액을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 수득된 잔류 오일(18 g)을 실리카 칼럼(0.020-0.045 mm)상에서 용출제로 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(9:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피 정제하여, 분획 50 cm3을 수집한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 농축한다. 수득된 오일(1.6 g)을 증류수 12 cm3에 용해시킨 다음 용액을 여과한다. 동결건조 후, 2,6-비스(2-메톡시에틸옥시메틸)피리딘 1.52 g이 유체 황색 오일 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):3.29 (s, 6H: 2 x OCH3); 3.53 및 3.66 (2 mts, 4 H 각각: OCH2CH2O); 4.57(s, 4H: 2 x ArCH2O); 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H: =CH(3에서) 및 =CH(5에서); 7.83 (t, J = 8 Hz, 1H: =CH(4에서)].
실시예 25
벤조일 퍼옥사이드 0.33 g 및 N-클로로석신이미드 13.30 g을 사염화탄소 150 cm3중의 2,5-디메틸피라진 5.40 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 24시간 가열한 다음 20℃로 냉각하고 여과한다. 사염화탄소 60 cm3중의 N-메틸글루카민 7.32 g의 용액을 수득 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류온도 부근의 온도에서 4 시간 가열한 다음 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔류 오일(10 g)을 실리카 칼럼(0.020-0.045 mm)상에서 처음 13개의 분획에 대해 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준) 및 후속 분획에 대해 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아(12:6:2, 용적 기준)를 사용하여 크로마토그래피 정제하여 분획 100 cm3을 수집한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 농축한다. 수득된 황색 오일(1.3 g)을 다시, 실리카 칼럼(0.020-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(24:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 분획 100 cm3을 수집한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 합하여 감압하에(2.7 kPa) 50℃에서 농축한다. 수득된 황색 오일(0.6 g)을 메탄올/메틸 에틸 케톤/아세톤 혼합물로부터 재결정한다. 고체를 여과해내고 이어서 일정 중량으로 건조시켜 베이지색 고체 형태의 N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디메탄아민 0.10 g을 수득한다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CD3COOD-d4몇 방울 첨가하에 (CD3)2SO-d6, δ(ppm):2.42 (광범위 s, 6H: NCH3); 2.72 및 2.83 (2 dd, J = 13 및 8 Hz 및 J = 13 및 4 Hz 각각, 2H 각각: NCH2); 3.40 및 3.59 (2 dd, J = 11 및 5.5 Hz 및 J = 11 및 2.5 Hz 각각, 2H 각각: OCH2); 3.40 내지 3.55 (mt, 4H: CH(ζ에서) 및 CH(η에서); 3.67 (d, J = 2.5 Hz, 2H: CH(ε에서); 3.88 (mt, 2H: CH(d에서)); 3.99 (제한 AB, 4H: ArCH2N); 8.71 (s, 2H: =CH)].
실시예 26
2,2-비스(아세톡시메틸)프로파노산 클로라이드 5 g을 톨루엔 20 cm3중의 2,6-디아미노피리딘 1.1 g의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 72 시간 교반한다. 수득된 황색 현탁액을 여과한다. 여액을 감압하에(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 잔류 오일(3.46 g)을 실리카 칼럼(0.020-0.045 mm)상에서 용출제로 클로로포름/메탄올/20% 수성 암모니아 혼합물(12:6:1, 용적 기준)을 사용하여 크로마토그래피 정제하여 분획 10 cm3을 수집한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축한다. 오렌지색 오일을 증류수 10 cm3에 취하고 용액을 여과한다. 동결건조 후, 2,6-비스-N,N′-(1,3-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로프-2-일아미도)피리딘-2,6-비스-N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸프로프-2-일아미도)피리딘 0.230 g이 황색 오일 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ(ppm):1.04 (s, 6H: 2 x CH3); 3.59 (s, 8H: 4 x CH2O); 5.00 내지 5.45 (비분할, 다중, 4H: 4 x OH); 7.78 (mt, 3H: 피리딘의 방향족 H); 9.89 (s, 2H: 2 x CONH)].
2,2-비스(아세톡시메틸)프로피온산 클로라이드를 문헌[참조:I. Henrik, J. Amer. Chem. Soc. 118, 6388-95 (1995)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 유리한 약리학적 특성을 보유한다. 이들은 저혈당제이다.
화학식 1의 화합물의 저혈당 활성은 하기 절차에 따라, 정상혈당 마우스에 글루코스 경구 투여에 대한 과혈당 반응에서 측정된다:
체중 22 내지 26 g의 스위스 알비노 마우스를 2 시간 절식시킨다. 이 기간 말미에, 혈당이 측정되고, 즉시 소정량의 글루코스(2 g/kg)를 경구 투여한다. 30분 후, 혈당을 다시 측정한다. 170 mg/dl 이상의 과혈당에 반응하는 마우스를 선발하여 본 발명에 따른 화합물의 저혈당 활성 검출에 사용한다. 몇 그룹에는 물 또는 메틸셀룰로스/트윈과 물 또는 비히클의 혼합물을 1일 1회 위 삽관법에 의해 투여한다. 처리는 4일간 지속한다. 4일째 되는 날, 최종 처리 후, 동물에 소정량의 글루코스(2 g/kg)를 투여하고 20 내지 40분 후 혈당을 측정한다. 글루코스 투여에 대한 과혈당 반응의 억제%를 비히클 처리 그룹에서 측정한 반응에 대하여 계산해낸다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 10% 이상의 혈당 억제%를 보유한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 독성이 낮다. 이의 LD50은 마우스에서 경구투여시 2000 mg/kg 이상이다.
인간의 치료에서, 이들 산물은 당뇨병, 특히 II형 당뇨병(NID 당뇨병), 비만-관련 당뇨병, 성숙-초기 당뇨병, 후다혈증성 당뇨병, 성인-초기 당뇨병 및 온화한 당뇨병의 예방과 치료에 유용하다. 이들은 인슐린 의존형 당뇨병(여기에서, 이들은 인슐린 투여량을 점진적으로 감소시키게 된다), 취약한 당뇨병 , 인슐린-내성 당뇨병에 대한 보완물로서, 혈당의 충분한 강하를 일으키지 않을 경우의 저혈당 설파미드에 대한 보완물로서 사용될 수 있다. 이러한 산물은 또한 과지방혈증, 지질 대사 장해, 이상지방혈증 및 비만 같은 당뇨병 합병증에도 사용될 수 있다. 이들은 또한 아테롬성동맥경화증 병변 및 이의 합병증(코로노패씨, 심근경색, 심근병, 좌심실 부전쪽으로 이들 3가지 합병증의 발생, 각종 동맥병, 궤양과 괴저쪽으로의 파행과 발생을 동반하는 하지 동맥염, 뇌혈관 부전 및 이의 합병증, 혈관 기원의 성 임포텐스), 당뇨성 망막증 및 모든 이의 증상(모세혈관 투과성의 증가, 모세혈관 확장 및 혈전증, 미세 동맥류, 동정맥 분류, 정맥 확장, 점상 및 반상 출혈, 삼출물, 부종반, 증식성 망막증의 증상: 혈관신생, 증식성 망막염 반흔, 초자체액의 출혈, 망막 분리), 당뇨성 백내장, 다양한 형태의 당뇨성 신경병(말초 다신경병 및 이의 증상, 예를 들면, 착감각증, 지각과민 및 통증, 일신경병, 신경근병, 자율신경병, 당뇨성 근위축), 족부에서의 당뇨병 증상(하지 및 족부 궤양), 두 가지 형태의 당뇨성 신장병- 확산형 및 결정형- 죽종증(죽종 플라크로부터 콜레스테롤 제거 촉진 HDL 지단백질의 증가, LDL 지단백질의 저하, LDL/HDL 비의 저하, LDL의 산화 억제, 혈소판 접착력의 감소), 과지방혈증 및 이상지방혈증(과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 지방산의 정상화, 요산혈증의 정상화, 아포단백질 A 및 B의 정상화), 백내장, 동맥 고혈압 및 이의 결과의 예방 및 치료에도 유용하다.
본 발명에 따른 약제는 본 발명에 따른 화합물 또는 순수한 형태 또는 불활성 또는 생리학적 활성일 수 있는 여타 약학적으로 적당한 산물과 배합되는 조성물 형태의 이러한 산물의 배합물로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 투여될 수 있다.
정제, 환제, 분말제(젤라틴 캡슐 또는 카세) 또는 입제가 경구 투여용 고체 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성성분은 아르곤 스트림하에서 전분, 셀룰로스, 슈크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합된다. 이들 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 또는 탈크와 같은 하나 이상의 윤활제, 염료, 코팅(당의정) 또는 바니시를 포함할 수 있다.
물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 경구 투여용 액체 조성물로서 사용될 수 있다. 이들 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 주사 가능한 유기 에스테르, 예를 들면, 에틸 올리에이트, 또는 기타 적당한 유기 용매가 용매 또는 비히클로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 강장제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방법으로, 예를 들면, 무균 여과, 조성물 중으로 멸균제 혼입, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시, 멸균수 또는 여타 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장용 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 점안제, 구강 세척제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.
투여량은 목적하는 효과, 처리 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 좌우되며; 이들은 일반적으로 성인의 경우 경구 경로를 통해 1일 150 내지 600 mg이며, 단위 투여량당 활성물질 50 내지 200 mg 범위이다.
일반적으로, 의사는 치료하고자 하는 개인의 연령, 체중 및 모든 기타 개인적 요인의 함수로서 적정 투여량을 결정하게 된다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예 A
통상의 기술에 따라, 활성 산물 50 mg 투여량을 함유하고 조성이 하기와 같은 젤라틴 캡슐을 제조한다:
-활성 산물 50 mg
-셀룰로스 18 mg
-락토스 55 mg
-콜로이드성 실리카 1 mg
-나트륨 카복시메틸 전분 10 mg
-탈크 10 mg
-마그네슘 스테아레이트 1 mg
실시예 B
통상의 기술에 따라, 활성 산물 50 mg 투여량을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 제조한다:
-활성 산물 50 mg
-락토스 104 mg
-셀룰로스 40 mg
-폴리비돈 10 mg
-나트륨 카복시메틸 전분 22 mg
-탈크 10 mg
-마그네슘 스테아레이트 2 mg
-콜로이드성 실리카 2 mg
-하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤
및 티타늄 옥사이드(72/3.5/24.5) 충분량
완성된 피막-코팅 1 정당 245 mg
실시예 C
활성 산물 50 mg을 함유하고 조성이 하기와 같은 주사액을 제조한다:
-활성 산물 50 mg
-벤조산 80 mg
-벤질 알콜 0.06 ml
-나트륨 벤조에이트 80 mg
-95% 에탄올 0.4 ml
-나트륨 하이드록사이드 24 mg
-프로필렌 글리콜 1.6 ml
-물 충분량 4 ml
본 발명은 또한 당뇨병 및 당뇨병 합병증의 치료 또는 예방에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한 화학식 1 화합물의 용도에 관한 것이다.

Claims (18)

  1. 활성성분으로 적어도 하나의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염을 함유하는 약제.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 질소원자를 나타내고, R1은 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며 R2는 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1과 R4는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R3는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3는 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R1및 R4는 각각 수소원자를 나타내며, R5는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
    alk는 알킬 라디칼을 나타내며,
    알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
  2. 하기 화합물 중에서 선택된 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제:
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디카복사미드,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-3,5-디카복사미드,
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    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-3,5-디카복사미드,
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    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3-디하이드록시-2-프로필)-N′-메틸-N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피라진-2,6-디메탄아민,
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    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피라진-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-N′-메틸-N′-(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
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    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3-디하이드록시-1-프로필)-N′-메틸-N′-(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
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    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)-N′-메틸-N′-(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)-N′-메틸-N′-(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸)피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]-N′-메틸-N′-[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]-N′-메틸-N′-(1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,5-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-2,6-디메탄아민,
    N-메틸-N-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]-N′-메틸-N′-[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸]피리딘-3,5-디메탄아민,
    2,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피라진,
    2,6-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피라진,
    2,5-비스[(2R)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,5-비스[(2S)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,6-비스[(2R)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,6-비스[(2S)-2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피라진,
    2,6-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피라진,
    2,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피라진,
    2,6-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피라진,
    2,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피라진,
    2,6-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피라진,
    2,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,6-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피라진,
    2,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)-메틸옥시메틸]피라진,
    2,6-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피라진,
    2,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피라진,
    2,6-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피라진,
    2,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
    2,6-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
    3,5-비스(2-하이드록시에틸옥시메틸)피리딘,
    2,5-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
    2,6-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
    3,5-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필옥시메틸)피리딘,
    2,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
    2,6-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
    3,5-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필옥시메틸)피리딘,
    2,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
    2,6-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
    3,5-비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸옥시메틸)피리딘,
    2,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
    2,6-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
    3,5-비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸옥시메틸)피리딘,
    2,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
    2,6-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
    3,5-비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필옥시메틸]피리딘,
    2,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
    2,6-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
    3,5-비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸옥시메틸]피리딘,
    2,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
    2,6-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
    3,5-비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸옥시메틸]피리딘,
    비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,5-피라진,
    비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,6-피라진,
    비스-[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,5-피라진,
    비스-[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,6-피라진,
    비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,5-피라진,
    비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,6-피라진,
    비스-[N-메틸-(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,5-피라진,
    비스-[N-메틸-(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,6-피라진,
    비스-[N-메틸-(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,5-피라진,
    비스-[N-메틸-(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,6-피라진,
    비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,5-피라진,
    비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,6-피라진,
    비스-[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)]-2,5-피라진,
    비스-[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)]-2,6-피라진,
    비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,5-피라진,
    비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,6-피라진,
    비스-[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,5-피라진,
    비스-[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,6-피라진,
    비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,5-피라진,
    비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,6-피라진,
    비스-{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,5-피라진,
    비스-{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,6-피라진,
    비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,5-피라진,
    비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,6-피라진,
    비스-{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,5-피라진,
    비스-{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,6-피라진,
    비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,5-피라진,
    비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,6-피라진,
    비스-{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,5-피라진,
    비스-{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,6-피라진,
    비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,5-피리딘,
    비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-2,6-피리딘,
    비스-N,N′-(2-하이드록시에틸아미도)-3,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-2,6-피리딘,
    비스[N-메틸(2-하이드록시에틸아미도)]-3,5-피리딘,
    비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,5-피리딘,
    비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-2,6-피리딘,
    비스(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)-3,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-2,6-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3-디하이드록시-1-프로필아미도)]-3,5-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,5-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-2,6-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3-디하이드록시-2-프로필아미도)]-3,5-피리딘,
    비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,5-피리딘,
    비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-2,6-피리딘,
    비스(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도)-3,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-2,5-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-2,6-피리딘,
    비스[N-메틸(2,3,4-트리하이드록시-1-부틸아미도]-3,5-피리딘,
    비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,5-피리딘,
    비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-2,6-피리딘,
    비스(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)-3,5-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,5-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-2,6-피리딘,
    비스[N-메틸(1,3,4-트리하이드록시-2-부틸아미도)]-3,5-피리딘,
    비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,5-피리딘,
    비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-2,6-피리딘,
    비스[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]-3,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-2,6-피리딘,
    비스{[N-메틸[2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시-1-프로필아미도]}-3,5-피리딘,
    비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,5-피리딘,
    비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-2,6-피리딘,
    비스[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]-3,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-2,6-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1,1-트리(하이드록시메틸)메틸아미도]}-3,5-피리딘,
    비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,5-피리딘,
    비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-2,6-피리딘,
    비스[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]-3,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,5-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-2,6-피리딘,
    비스{[N-메틸[1,1-디(하이드록시메틸)-1-에틸아미도]}-3,5-피리딘,
    또는 이들 화합물의 입체이성체 또는 이러한 화합물과 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염.
  3. 활성성분으로, R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며, 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2또는 -C(CH2OH)3를 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 -CH(CH2OH)2라디칼을 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며, R2및 R4가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6를 나타내며, R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2를 나타내며,
    alk가 알킬 라디칼을 나타내는 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염 중 적어도 하나를 함유하는 약제.
  4. 활성성분으로, 하기 화합물 중에서 선택된 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제:
    N,N′-비스[(트리스(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    비스{N-[2(R,S)-3-디하이드록시-1-프로필]-N-메틸}피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-메톡시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸옥시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    2,5-비스[N,N′-(3-메톡시-1-프로필아미도)]피리딘,
    2,6-비스(2-메톡시에틸옥시메틸)피리딘,
    N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디메탄아민,
    2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘-2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘 또는 이러한 화합물의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염.
  5. 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 질소원자를 나타내고, R1은 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내며 다른 하나는 R1과 동일하며 R2는 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1과 R4는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며, R2및 R3는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3는 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R1및 R4는 각각 수소원자를 나타내며, R5는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
    alk는 알킬 라디칼을 나타내며,
    [단, (A)R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내고 (a)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6(여기에서, R5는 수소원자를 나타내고 R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 0이다)를 나타내거나, R5가 1개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0이다)를 나타내거나, (b)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6(여기에서, R5는 수소원자를 나타내고, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 4이다)를 나타내거나, (c)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6(여기에서, R5는 1개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타내고 R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 m은 0이다)를 나타내거나, (d)R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-OR6(여기에서, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내고 m은 0이다)를 나타내는 화합물, (B)R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내고 R5가 수소원자이고 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH를 나타내며 n이 0이며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내는 화합물은 제외],
    알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
  6. R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내고, 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내고, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk-, -CH(CH2OH)2또는 -C(CH2OH)3를 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6를 나타내며, R2및 R3각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 -CH(CH2OH)2라디칼을 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며, R2및 R4각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내거나,
    R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6를 나타내며, R1및 R4각각이 수소원자를 나타내며, R5가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2를 나타내며, alk가 알킬 라디칼을 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염.
  7. 하기 화합물 중에서 선택된 제 5 항에 따른 화학식 1의 화합물:
    N,N′-비스[(트리스(하이드록시메틸)메틸]피라진-2,5-디카복사미드,
    N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2,3-디하이드록시-1-프로필)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    비스{N-[2(R,S)-3-디하이드록시-1-프로필]-N-메틸}피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-메톡시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(2-하이드록시에틸옥시에틸)피라진-2,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-3,5-디카복사미드,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N,N′,N′-테트라키스(2-하이드록시에틸)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-비스(1,3-디하이드록시-2-프로필)피라진-2,5-디메탄아민,
    N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    N,N′-(1,3-디하이드록시-2-프로필)피리딘-2,6-디메탄아민,
    2,5-비스[N,N′-(3-메톡시-1-프로필아미도)]피리딘,
    2,6-비스-(2-메톡시에틸옥시메틸)피리딘,
    N-메틸-N-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]-N′-메틸-N′-[(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5-테트라하이드록시-1-헥실]피라진-2,5-디메탄아민,
    2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘-2,6-비스[N,N′-(1,3-디하이드록시-2-메틸-2-프로필아미도)]피리딘 및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.
  8. R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며, 치환체 R3및 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며 R2가 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 2의 유도체 또는 이러한 이산의 반응성 유도체를 화학식 3의 아민 HNRcRd[여기에서, Rc는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며 alk는 알킬 라디칼을 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 각각 라디칼 -CH2-(CHOH)a-CH2OH(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH(CH2OH)2, -CH2OH 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타내며, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다]와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 2
    상기식에서,
    치환체 Ra 또는 Rb 중 하나는 카복실 라디칼을 나타내고,
    다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
  9. R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며, R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 4의 이산 또는 이러한 이산의 반응성 유도체를 화학식 3의 아민 HNRcRd[여기에서, Rc는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며 alk는 알킬 라디칼을 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 각각 라디칼 -CH2-(CHOH)n-CH2OH(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH(CH2OH)2, -CH2OH 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타내고, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다]과 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 4
    상기식에서,
    Re 및 Rh는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고, Rf 및 Rg는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Re 및 Rg는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고 Rf 및 Rh는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Rf 및 Rg는 동일하고 각각 카복실 라디칼을 나타내고 Re 및 Rh는 각각 수소원자를 나타낸다.
  10. R이 질소원자를 나타내고 R1이 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내며 다른 하나가 R1과 동일하며 R2가 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 5의 유도체를 화학식 6의 유도체 R6OH(여기에서, R6는 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는다)와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 5
    상기식에서,
    Ri 또는 Rj 중 하나는 라디칼 -CH2Cl을 나타내고,
    다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
  11. R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 4의 유도체를 R6가 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 6의 유도체 R6OH와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 4
    상기식에서,
    Re 및 Rh는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내고, Rf 및 Rg는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Re 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Rf 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh는 각각 수소원자를 나타낸다.
  12. R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 5의 유도체를 Rc가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 라디칼 -CH2OH, -CH2-(CHOH)y-CH2OH(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타내는 화학식 3의 아민 HNRcRd와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법.
    화학식 5
    상기식에서,
    치환체 Ri 및 Rj 중 하나는 -CH2Cl 라디칼을 나타내고 다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
  13. R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R2및 R3가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R2및 R4가 각각 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2, -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내고 R1및 R4가 각각 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 4의 유도체를 Rc가 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내고 Rd가 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내거나, Rc 및 Rd는 동일하고 라디칼 -CH2OH, CH(CH2OH)2또는 -CH2-(CHOH)y-CH2OH(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 -CH2-CH(CH2OH)2를 나타내는 화학식 3의 아민 HNRcRd와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 제조방법.
    화학식 4
    상기식에서,
    Re 및 Rh는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rg는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Re 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Rf 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2Cl 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh는 각각 수소원자를 나타낸다.
  14. R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내며 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 7의 유도체를 R6가 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 8의 유도체 HOOC-R6또는 이러한 산의 반응성 유도체와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 7
    상기식에서,
    R5는 제 1 항에서와 동일한 의미를 가지며,
    치환체 Rk 또는 Rl 중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 라디칼 NHR5를 나타내며 R5는 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는다.
  15. R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 NR5-CO-R6를 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -NR5-CO-R6를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3가 동일하고 각각 -라디칼 NR5-CO-R6를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 4의 유도체를 R6가 제 1 항에서와 동일한 의미를 갖는 화학식 8의 유도체 HOOC-R6또는 이러한 산의 반응성 유도체와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 4
    상기식에서,
    Re 및 Rh는 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내고 Rf 및 Rg는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Re 및 Rg는 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내며 Rf 및 Rh는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Rf 및 Rg는 동일하고 각각 라디칼 -NHR5를 나타내며 Re 및 Rh는 각각 수소원자를 나타낸다.
  16. R이 질소원자를 나타내고, R1이 라디칼 -CH2-O-R6(여기에서, R6는 라디칼 -alk-O-alk를 나타낸다)를 나타내고 치환체 R3또는 R4중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나가 R1과 동일하며, R2가 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 9의 유도체를 화학식 10의 유도체 Hal-alk-O-alk(여기에서, alk는 알킬 라디칼을 나타내고 Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 나타낸다)와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 9
    상기식에서,
    치환체 Rm 또는 Rn 중 하나는 -CH2OH 라디칼을 나타내고, 다른 하나는 수소원자를 나타낸다.
  17. R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R4가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내고 R6가 라디칼 -alk-O-alk을 나타내며 R2및 R3각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내며 R2및 R4각각이 수소원자를 나타내거나, R이 CH 잔기를 나타내고, R2및 R3가 동일하고 각각 라디칼 -CH2-O-R6를 나타내며 R6가 라디칼 -alk-O-alk를 나타내며 R1및 R4각각이 수소원자를 나타내는 제 5 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법에 있어서,
    화학식 4의 유도체를 alk가 알킬 라디칼을 나타내고 Hal이 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 또는 염소원자를 나타내는 화학식 10의 유도체 Hal-alk-O-alk와 반응시키고,
    산물을 분리한 다음,
    임의로, 무기산 또는 유기산과의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
    화학식 4
    상기식에서,
    Re 및 Rh는 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rg는 각각 수소원자를 나타내거나,
    Re 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Rf 및 Rh은 각각 수소원자를 나타내거나,
    Rf 및 Rg는 동일하고 각각 -CH2OH 라디칼을 나타내며 Re 및 Rh는 각각 수소원자를 나타낸다.
  18. 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염의 용도.
    화학식 1
    상기식에서,
    R은 질소원자를 나타내고, R1은 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 치환체 R3또는 R4중 하나는 수소원자를 나타내고 다른 하나는 R1과 동일하며 R2는 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1과 R4는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R3는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고, R1및 R3는 동일하고 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R2및 R4는 각각 수소원자를 나타내거나,
    R은 CH 잔기를 나타내고 R2및 R3는 동일하며 각각 라디칼 -CO-NR5R6, -CO-N(CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2OH)2, -CO-N(CH2-CH(CH2OH)2)2, -CO-N(CH2-(CHOH)n-CH2OH)2(여기에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-O-R6, -NR5-CO-R6, -CH2-NR5R6, -CH2-N(CH2OH)2, -CH2-N(CH2-(CHOH)y-CH2OH)2(여기에서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -CH2-N(CH(CH2OH)2)2또는 -CH2-N(CH2-CH(CH2OH)2)2를 나타내며 R1및 R4는 각각 수소원자를 나타내며, R5는 수소원자 또는 알킬 라디칼을 나타내며, R6는 라디칼 -CH2-(CHOH)m-CH2OH(여기에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다), -alk-O-alk-CH2OH, -alk-O-alk, -CH(CH2OH)2, -C(CH2OH)3, -C(CH3)(CH2OH)2, -CH2-CH(CH2OH)2또는 -CH(CH2OH)-(CHOH)x-CH2OH(여기에서, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다)를 나타내며,
    alk는 알킬 라디칼을 나타내며,
    알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유한다.
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